5 фторурацил эбеве инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 08.04.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Механизм действия

По-видимому, существует два механизма действия фторурацила, которые приводят к цитотоксическим эффектам. Одним из них является конкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы, фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридиловой кислоты, приводящее к образованию тимидиловой кислоты. Последующий дефицит тимидина приводит к ингибированию синтеза ДНК, вызывая таким образом гибель клеток. О втором механизме действия свидетельствует умеренное ингибирование РНК и включение фторурацила в РНК. Преобладающий механизм противоопухолевого действия, по-видимому, зависит, по крайней мере частично, от индивидуального внутриклеточного метаболизма опухоли.

Последствия угнетения образования ДНК и РНК наиболее значительны для тех клеток, которые наиболее быстро размножаются.

Фармакокинетика

После в/в введения фторурацил быстро выводится из плазмы (T_1/2 около 10–20 мин) и распределяется по тканям организма, включая спинномозговую жидкость и злокачественные выпоты, демонстрируя V_d, эквивалентный общему объему жидкости в организме. Концентрация фторурацила в плазме крови снижается до величин, которые ниже измеримых уровней, в течение 3 ч. Пероральное применение фторурацила показало заметную вариабельность его биодоступности — от 28 до 100%. При непрерывной в/в инфузии в течение 96 ч наблюдался постоянный уровень фторурацила в плазме крови и значительно меньшее его количество (от 50 до 1000 раз) обнаруживалось в костном мозге.

Фторурацил превращается в активные нуклеотидные метаболиты, 5-фторуридинмонофосфат и 5-фтордезоксиуридилат внутри самой клетки-мишени. Примерно 20% в/в дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 ч. Остальная часть метаболизируется главным образом в печени, где при ферментативном расщеплении образуются альфа-фтор-бета-аланин, диоксид углерода, мочевина и аммиак. Нелинейность фармакокинетики фторурацила связана с насыщаемостью ферментов, ответственных за  его деградацию.

Исследования на клеточных культурах

Механизм цитотоксичности, вызываемой фторурацилом, связан с прямым действием как на РНК, так и на ДНК, в зависимости от линии опухолевых клеток. Предварительная обработка лимфоцитов мыши фторурацилом предотвращала переход этих клеток из фазы G₁ в фазу S клеточного цикла, тем самым ингибируя репликацию их ДНК и вызывая многочисленные обрывы цепи ДНК. В нетоксичных концентрациях фторурацил проявлял способность синхронизировать и увеличивать долю клеток в чувствительной к нему S-фазе. Усиление цитотоксичности фторурацила было продемонстрировано в клетках Hela, синхронизированных методом двойного тимидинового блока и обработанных препаратом во время фазы синтеза ДНК. Противоопухолевая активность возрастала при увеличении времени воздействия. Метаболическое фосфорилирование фторурацила происходило быстрее в опухолевой ткани, чем в нормальной.

Исследования на животных

У крыс с пересаженной опухолью толстой кишки семидневная в/в инфузия фторурацила (от 25 до 35 мг/кг/сут) приводила к излечению от опухоли на 30–70%, в то время как ежедневные в/в болюсные инъекции (25 мг/кг/день) в течение 7 дней давали от 80 до 100% излечечения без видимой лекарственной токсичности. Зависимость эффекта от концентрации наблюдалась при 7-дневной инфузии фторурацила, где скорость излечения увеличилась с 30 до 80%, когда C_ss возрастала с 136 нг/мл при дозе 25 мг/кг/сут до 240 нг/мл при дозе 35 мг/кг/сут. Дальнейшее увеличение C_ss до 331 нг/мл при дозе 50 мг/кг/сут приводило к тяжелым токсическим реакциям. При используемых дозировках распределение фторурацила описывалось нелинейной кинетикой, выведение из крови зависело от способа введения, а также скорости инфузии, при этом клиренс увеличивался при более медленных скоростях введения.

Доклинические исследования

Острая токсичность

Подострая токсичность

Мышам вводили фторурацил путем в/в инъекции в дозах 33, 66, 134 и 200 мг/кг  ежедневно в течение 1, 2, 3 или 4 дней подряд. У групп по 5 мышей оценивали гематологические, гистологические и биохимические параметры в дни 1, 3, 6, 10, 14 и 21 после введения. Значения LD₁₀ для 1, 2, 3 и 4 последовательных суточных доз составляли 200, 162, 61 и 39 мг/кг/доза соответственно. Подсчет ретикулоцитов выявил подавление функции костного мозга в течение 2 дней после начальной дозы, за которым последовала дозозависимая задержка возврата к нормальному количеству ретикулоцитов. На 10-й день после введения произошло максимальное снижение уровня эритроцитов. Периферическая лейкопения характеризовалась как гранулоцитопенией, так и лимфопенией. Тяжесть и время восстановления зависели от дозы.

Введение фторурацила влияло на соотношение миелоидных и эритроидных клеток-предшественниц. Соотношение миелоидных и эритроидных клеток было выше нормы на 1-й день введения, но восстанавливалось примерно на 6-й день, что указывает на возобновление эритроидной и миелоидной пролиферации. Дозозависимая потеря массы тела от 6 до 22% достигала максимального снижения на 3-й день и не зависела от дозы. Все выжившие восстановили свой потерянный вес к 21-му дню.

Клинические эффекты химиотерапии  ничем не проявлялись. Повреждение ЖКТ было наиболее распространенным, вызванным ЛС поражением, выявленным при гистологическом исследовании. Однократная доза фторурацила вызвала кратковременный эпизод легкого изменения эпителия кишечника на 3-й день. После 3 последовательных доз токсичность явно зависела от дозы, что проявлялось степенью и тяжестью эпителиальной гиперплазии и атрофии ворсинок в тонкой кишке. Поражения наблюдались у 0, 20, 40, 80 и 100% животных, получавших 0, 33, 66, 134 и 200 мг/кг фторурацила соответственно в трех последовательных ежедневных дозах.

Кардиологические исследования

У анестезированных морских свинок с открытой грудной клеткой после в/в введения фторурацила наблюдались изменения ЭКГ, свидетельствующие об ишемии. Частота аномалий ЭКГ через 3 ч у семи животных, получавших дозу 60 мг/кг, составила 100%, в то время как у животных, получавших 30 мг/кг, — 44% (4 из 10 животных). При дозе от 10 до 20 мг/кг изменений ЭКГ не наблюдалось. Истощение высокоэнергетических фосфатных соединений миокарда желудочков, наблюдаемое в результате исследований биохимии тканей, отражает действие фторурацила на цикл трикарбоновых кислот.

Репродуктивная токсичность

Тератогенный эффект фторурацила изучали на куриных эмбрионах в течение первых четырех дней развития. Инъекция фторурацила в желточный мешок приводила к специфическим и воспроизводимым аномалиям развития, которые менялись в зависимости от продолжительности инъекции.

Тератологические эффекты наблюдались у плодов хомяка, когда самка получала однократную в/м инъекцию фторурацила (от 3 до 9 мг) между 8-м и 11-м днями беременности. Частота пороков развития была связана с дозой и продолжительностью введения. По мере развития органогенеза появление  эмбрионов с уродствами  наблюдалось при  более высоких дозах фторурацила. Общая частота пороков развития была самой высокой на 9-й день (78%). Фторурацил был высокотоксичен для эмбриона между 8-м и 11-м днями беременности с высокой скоростью резорбции на 9–11-й день.

В/в введение фторурацила в дозе 40 мг/кг беременным мышам-альбиносам на 10-й день беременности приводило к летальности эмбрионов в 96,3% случаев и порокам развития у выживших плодов в 100% случаев.

Клинические исследования

Не выявлено определенного влияния фторурацила на иммунные функции у 12 пациентов, страдавших диссеминированным раком, о чем свидетельствовали количество Т- или В-клеток, функция В-клеток, уровни Ig в сыворотке крови или титры ABO-антител. Однако фторурацил, по-видимому, влиял на функцию Т-клеток.

Паллиативное лечение колоректального рака и рака молочной железы; лечение рака желудка, поджелудочной железы, предстательной железы, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи — либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с лучевой терапией и/или другими химиотерапевтическими средствами.

Ниже перечислены основные схемы химиотерапии с применением фторурацила.

Рак молочной железы

Фторурацил + циклофосфамид + доксорубицин, циклофосфамид + эпирубицин, циклофосфамид + доксорубицин + винкристин + преднизон, циклофосфамид + метотрексат + фторурацил (при запущенных заболеваниях, а также в качестве вспомогательного средства).

Несколько исследований адъювантной химиотерапии продемонстрировали умеренное снижение риска рецидива у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы.

Наиболее распространенным режимом химиотерапии является комбинация циклофосфамид + метотрексат + фторурацил у пациентов, отрицательных по рецепторам эстрогенов, с добавлением тамоксифена у пациентов, положительных по рецепторам эстрогенов. Режим, включающий комбинацию фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид в качестве адъювантной химиотерапии, также оказался эффективным, хотя и с риском развития кардиотоксичности со стороны доксорубицина.

Рак желудка

Фторурацил + доксорубицин + митомицин.

Рак поджелудочной железы

Фторурацил + доксорубицин + митомицин, фторурацил + митомицин + стрептозотоцин.

Рак мочевого пузыря

Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин, фторурацил + доксорубицин + цисплатин, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид, фторурацил + метотрексат + циклофосфамид + винкристин.

Рак предстательной железы

Фторурацил в виде монотерапии, фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид.

Рак головы и шеи

Фторурацил + цисплатин, фторурацил + карбоплатин.

Рак яичника

Фторурацил + гексаметилмеламин + циклофосфамид + доксорубицин.

Колоректальный рак

Сравнение, проведенное у пациентов, получавших послеоперационную адъювантную химиотерапию и только лечебную хирургическую резекцию, показало улучшение показателей ответа и общее улучшение безрецидивной выживаемости в пользу адъювантной химиотерапии. Эффективные методы лечения включали комбинацию фторурацила и других химиотерапевтических средств (например, семустин и винкристин) и применение фторурацила с модуляцией кальция фолинатом у пациентов с раком толстой кишки стадии В и С по Дьюку.

Отсутствуют исследования, показывающие, что злокачественная меланома, карцинома почек, лейкозы и лимфомы, саркомы мягких тканей и костей, бронхогенная карцинома, опухоли головного мозга и метастазы в ЦНС в значительной степени отвечают на терапию фторурацилом.

Инъекция фторурацила не предназначена для профилактического применения.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Фторурацил обладает тератогенным действием на животных, и его не следует применять во время беременности, особенно в I триместре, если только потенциальная польза для пациентки не перевешивает риски.

Поскольку мутагенность фторурацила не оценивалась, необходимо учитывать ее возможные последствия для мужчин и женщин.

Неизвестно, выделяется ли фторурацил с грудным молоком. Поскольку фторурацил ингибирует синтез ДНК, РНК и белка, противопоказано кормление грудью во время его применения.

Основные токсические эффекты фторурацила проявляются на нормальных, быстро пролиферирующих тканях, особенно в костном мозге и слизистой оболочке ЖКТ. Часто отмечаются стоматит и эзофагофарингит (может привести к шелушению и изъязвлению), диарея, анорексия и рвота.

Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в комбинации с другими ЛС, которые, как известно, ассоциируются с этими побочными реакциями.

Инфекции и инвазии: инфекции, сепсис, септический шок, нейтропенический сепсис, пневмония, суперинфекция, инфекция мочевыводящих путей, флегмона. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в результате сепсиса и септического шока.

Гематологические эффекты: миелосупрессия почти постоянно сопровождает курс адекватной терапии фторурацилом. Снижение числа лейкоцитов обычно впервые наблюдается между 9-м и 14-м днем после первого курса лечения, причем максимальное снижение наблюдается в течение третьей недели, хотя иногда задерживается как минимум на 25 дней. К 30-му дню число лейкоцитов обычно находится в пределах нормы. Также могут возникать тромбоцитопения, гранулоцитопения и панцитопения. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода в случае гранулоцитопении и панцитопении.

Гемолитико-уремическое состояние низкой степени тяжести, усугубляемое переливаниями крови, было связано с длительной терапией комбинацией фторурацил + митомицин.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция и повышенная чувствительность. Сообщалось о некоторых случаях летального исхода у пациентов, получавших несколько режимов химиотерапии.

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.

Нарушения психики: спутанность сознания, дезориентация, эйфорическое настроение.

Со стороны сосудов: кровотечение, тромбофлебит. Сообщалось о некоторых смертельных случаях кровотечения.

Со стороны ЖКТ: анорексия и тошнота являются одними из самых ранних побочных эффектов во время курса терапии и обычно возникают в течение первой недели. За этими реакциями быстро следуют стоматит и диарея, которые являются надежными предупреждающими сигналами о том, что была введена достаточная доза. Также сообщалось о случаях развития эзофагита. Отмечался синдром Мэллори-Вейсса после в/в введения фторурацила в составе комбинированной химиотерапии. Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, язвы ЖКТ, мелены. Имеются случаи смертельного исхода в случае желудочно-кишечного кровотечения.

Дерматологические эффекты: алопеция и дерматит наблюдаются в значительном числе случаев, и пациенты должны быть проинформированы об этом последствии лечения. Алопеция обратима. Дерматит часто представляет собой зудящую пятнисто-папулезную сыпь, обычно появляющуюся на конечностях и реже на туловище. Обычно она обратима и поддается симптоматическому лечению. Также были отмечены сухость кожи и образование трещин.

Введение фторурацила было связано с возникновением синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Непрерывная инфузия фторурацила может увеличить частоту и тяжесть ладонно-подошвенной эритродизестезии. Этот синдром характеризуется ощущением покалывания в руках и ногах, которое может прогрессировать в течение следующих нескольких дней до боли при удержании предметов или ходьбе. Ладони и подошвы становятся симметрично опухшими и эритематозными с болезненностью дистальных фаланг, возможно, сопровождающейся шелушением. За прерыванием терапии следует постепенное разрешение в течение 5–7 дней. Сообщалось, что дополнительное пероральное применение пиридоксина предотвращает или устраняет такие симптомы.

Иногда может возникать реакция светочувствительности, проявляющаяся эритемой или повышенной пигментацией кожи, а также изменениями ногтей, включая исчерченность или выпадение ногтей и изменение цвета вен вблизи мест инъекций.

Неврологические эффекты: сообщалось о некоторых спорадических случаях развития лейкоэнцефалопатии с появлением различных неврологических симптомов, таких как снижение внимания, возбуждение и дезориентация, снижение памяти. Обычно лейкоэнцефалопатия разрешается благополучно в течение нескольких дней после прекращения применения фторурацила. Сообщалось о головной боли и нистагме.

Со стороны органа зрения: сообщалось о случаях светобоязни, нарушения зрения и приобретенного дакриостеноза.

Со стороны ССС: кардиогенный шок, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, стенокардия, нарушения ЭКГ, инфаркт миокарда. Следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения и с заболеваниями сердца в анамнезе.

Другие побочные реакции: боли в груди, которые варьируют от легкой стенокардии до очень сильной боли, неотличимой от боли при инфаркте миокарда. Это может повториться при последующих дозах фторурацила. Сообщалось о развитии лихорадки.

Менее чем у 1% пациентов, получающих фторурацил, может наблюдаться атаксия или другие проявления острого мозжечкового синдрома из-за нейротоксичности препарата, хотя частота увеличивается, когда используются высокие дозы или интенсивные ежедневные режимы. Дисфункция полностью обратима и может не возникнуть при повторном введении. Были отмечены глазодвигательные нарушения, связанные с нейротоксичностью и выражающиеся в первую очередь в виде слабости конвергенции и дивергенции.

Сообщалось о чрезмерном слезотечении, которое постепенно появляется после лечения фторурацилом и сохраняется на протяжении всего курса лечения.

Бривудин, соривудин или их химически родственные аналоги необратимо ингибируют дигидропиримидиндегидрогеназу, что приводит к значительному увеличению экспозиции фторурацила. Это может привести к усилению токсичности, связанной с фторпиримидином, с потенциально смертельным исходом. Поэтому следует использовать другую противовирусную терапию либо сделать интервал не менее 4 нед между применением бривудина, соривудина или их аналогов и началом лечения фторурацилом. В случае случайного введения аналогов нуклеозидов, которые ингибируют активность дигидропиримидиндегидрогеназы, пациентам, получающим фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация.

Различные пурины, пиримидины и антиметаболиты показали биохимическую модуляцию фторурацила в тест-системах in vitro. Пурины включают инозин, гуанозин, гуанозин-5′-фосфат и дезоксиинозин. Пиримидины включают тимидин, уридин и цитидин. Антиметаболиты включают метотрексат, тамоксифен, интерферон, L-аспартат, аллопуринол, гидроксикарбамид, дипиридамол и кальция фолинат. Синергические цитотоксические взаимодействия, такие как взаимодействие фторурацила с лейковорином, показали благоприятные терапевтические эффекты, особенно при раке толстой кишки. Однако комбинация ЛС может привести к усилению клинической токсичности фторурацила.

Фторурацил вызывает изменение спектрофотометрического спектра цитарабина, что, возможно, снижает его эффективность. Фторурацил в сочетании с метотрексатом изменяет спектры обоих веществ. Фторурацил физически несовместим с доксорубицином, эпирубицином и диазепамом. При смешивании фторурацила с этими ЛС образуется осадок. Рекомендуется проводить полную промывку в/в линии между инъекциями фторурацила и цитарабина, метотрексата, доксорубицина, эпирубицина или диазепама.

Лечение циметидином в течение нескольких недель до начала введения фторурацила может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови. Этот эффект, вероятно, обусловлен как ингибированием печеночных ферментов, так и уменьшением печеночного кровотока. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает фторурацил и циметидин, в некоторых случаях сообщалось о летальном исходе.

Метронидазол может усиливать токсичность фторурацила. Предполагается, что механизм взаимодействия заключается в снижении клиренса фторурацила при одновременном применении метронидазола. Следует избегать их одновременного применения, имеются сообщения о случаях летальных исходов.

У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать уровень фенитоина. В возможно, потребуется снизить дозу фенитоина. Сообщалось о токсичности, связанной с повышением концентрации фенитоина в плазме крови, при одновременном применении фенитоина и фторурацила или его аналогов. Официальные исследования лекарственного взаимодействия с фенитоином не проводились, но предполагается, что механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента CYP2C9 фторурацилом.

Сообщалось о повышении уровня МНО и эпизодах кровотечения при одновременном применении варфарина и фторурацила или его аналогов. В этих случаях фторурацил обычно назначался в качестве одного из компонентов противоопухолевой комбинированной схемы. У пациентов, получающих фторурацил, следует регулярно контролировать адекватный антикоагулянтный ответ на терапию варфарином и другими производными кумарина; имеются сообщения о случаях летальных исходов.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Сообщалось о повышении уровней общего T4 и T3 в сыворотке крови у пациентов с эутиреозом и прогрессирующей карциномой молочной железы, получавших фторурацил в рамках одной схемы применения. Эти уровни вовращались к значениям до лечения в течение 4 нед после окончания применения фторурацила.

Симптомы: суточные дозы фторурацила 30 мг/кг/сут (1,1–1,2 г/м²/сут) при 5-дневной непрерывной инфузии были переносимыми. При дозе 35 мг/кг/сут у семи из восьми пациентов развился тяжелый стоматит.

Лечение: применение фторурацила следует немедленно прекратить при появлении стоматита или эзофарингита, лейкопении или быстром снижении количества лейкоцитов, тромбоцитопении, непреодолимой рвоты, диареи, изъязвления ЖКТ и кровотечения или кровоизлияния.

Тошноту и рвоту можно облегчить с помощью противорвотных средств. Хроническая передозировка может привести к серьезной миелосупрессии. Для предотвращения передозировки следует проводить ежедневное гематологическое обследование. Триацетат уридина является специфическим антидотом для лечения передозировки фторурацила или лечения тяжелых ранних токсических состояний. Его следует вводить в течение 96 ч после окончания инфузии фторурацила. В случае, если триацетат уридина недоступен, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Переливание крови или тромбоцитов следует проводить при любых признаках кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет интеркуррентной инфекции, и при ее наличии следует незамедлительно назначить соответствующую антибактериальную терапию.

Фторурацил должен назначаться только врачом или применяться под наблюдением врача, который хорошо знаком с применением сильных антиметаболитов.

Фторурацил необходимо применять с особой осторожностью у пациентов групп высокого риска, которые недавно перенесли операцию, имели в анамнезе облучение в высоких дозах областей, содержащих костный мозг (в т.ч. таз, позвоночник, ребра), или ранее применяли другое химиотерапевтическое средство, вызывающее миелосупрессию, имеют широко распространенное поражение костного мозга метастазами опухолей, или у которых нарушена функция печени или почек. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают инфекции. Вирусные, бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, как локализованные, так и системные, могут быть связаны с применением фторурацила в монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными ЛС. Эти инфекции могут протекать в легкой форме, но могут быть тяжелыми, а иногда и смертельными.

Лечение фторурацилом может усилить некроз, вызванный радиацией.

Тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), связанная с применением фторурацила, объясняется дефицитом активности дигидропиримидиндегидрогеназы. В некоторых случаях сообщалось о летальном исходе. Отсутствие этого катаболического фермента, по-видимому, приводит к длительному выведению фторурацила. Особое внимание следует уделять статусу дигидропиримидиндегидрогеназы при оценке пациентов, испытывающих токсичность, связанную с фторурацилом. Ни одна доза не была доказана безопасной для пациентов с полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы.

Пациенты, получающие фенитоин одновременно с фторурацилом, должны регулярно проходить тестирование из-за возможности повышения уровня фенитоина в плазме крови.

Тяжелая токсичность и летальный исход более вероятны у пациентов групп высокого риска, но иногда отмечаются у пациентов, находящихся в относительно хорошем состоянии. Любая форма терапии, которая усиливает стресс пациента, нарушает усвоение питательных веществ или угнетает функцию костного мозга, увеличит токсичность фторурацила.

Фторурацил — цитотоксический препарат с небольшим запасом безопасности. Пациент должен быть проинформирован, что терапевтический ответ вряд ли наступит без каких-либо признаков токсичности.

Перед каждой дозой рекомендуется проводить дифференциальный подсчет лейкоцитов и тромбоцитов, а также контролировать гематологический статус во время терапии.

Следует рассмотреть вопрос о немедленной приостановке терапии фторурацилом при появлении любого из следующих признаков:

— стоматит или эзофагофарингит (при первых видимых признаках небольших изъязвлений на внутреннем краю губ);

— непреодолимая рвота;

— диарея (жидкий стул или частые дефекации);

— изъязвление ЖКТ;

— кровотечение любой локализации;

— лейкопения (число лейкоцитов <3500/мм³) или быстрое снижение количества лейкоцитов;

— гранулоцитопения (<1500 мм³);

— тромбоцитопения (число тромбоцитов <100000/мм³).

Применение фторурацила следует возобновить только тогда, когда у пациента исчезнут вышеуказанные признаки.

Фторурацил следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени и желтухой.

У некоторых пациентов могут возникнуть реакции светочувствительности после применения фторурацила, поэтому рекомендуется предупредить пациентов о необходимости избегать длительного воздействия солнечного света.

Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, у пациентов, получавших фторурацил в составе комбинированной терапии.

Иммунодепрессия/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом, получающим химиотерапевтические ЛС, включая фторурацил, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. У пациентов, получающих фторурацил, необходимо избегать применения живых вакцин. Могут вводиться убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.

ССС. Сообщалось о развитии кардиогенного шока, сердечной недостаточности, кардиомиопатии, миокардита, стенокардии, нарушениях ЭКГ, инфаркте миокарда и перикардите после применения фторурацила. Поэтому следует уделять внимание пациентам, которые испытывают боль в груди во время лечения, и с заболеваниями сердца в анамнезе.

Прозрачный раствор, бесцветный или желтоватого цвета, свободный от посторонних частиц.

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит:
активное вещество: фторурацил 50 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Противоопухолевые средства, антиметаболиты, аналоги пиримидинов.
Код ATX: L01BC02.

Фармакодинамика
Фторурацил является антиметаболитом и, будучи антагонистом пиримидина, ингибирует деление клеток, препятствуя синтезу ДНК. В исходном виде фторурацил не обладает противоопухолевой активностью; свою активность он приобретает в организме после ферментативного превращения в фосфорилированные формы: 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика
После внутривенного введения фторурацил распределяется по всему организму и обнаруживается преимущественно в костном мозге, слизистой оболочке кишечника и опухолевой ткани. Проходит через гематоэнцефалический барьер.
Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД). Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболической реакции. Дефицит ДПД может привести к повышенной токсичности фторурацила.
Объем распределения – 0,12 л/кг массы тела (после внутривенного введения дозы 15 мг/кг массы тела). Фторурацил претерпевает метаболические превращения в печени, сходные с метаболизмом урацила. Под действием ферментов фторурацил быстро превращается в активный метаболит – дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает таковой фторурацила. Кроме того, образуются нетоксичные продукты расщепления – двуокись углерода и мочевина. Период полувыведения фторурацила в альфа-фазе составляет 8-22 минуты, а в бета-фазе зависит от дозы и достигает примерно 20 часов. Выведение происходит главным образом через легкие в виде двуокиси углерода. В меньшей степени фторурацил выводится почками в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет около 170-180 мл/мин. У лиц со сниженной функцией почек вещество выводится медленнее.
Максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается примерно через 1,5-2 часа и составляет около 50 % концентрации в плазме.
Кинетика в особых клинических ситуациях: несмотря на то, что почками выводится небольшая часть препарата (около 15%), по причине поражения костного мозга при азотемии (вследствие почечной недостаточности) и потенциального воздействия на тромбоциты показана надлежащая коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности и реакции конкретного пациента. Следует также предусмотреть коррекцию дозы при печеночной недостаточности.

Адъювантная или паллиативная терапия:
— распространенного колоректального рака;
— распространенного рака желудка;
— распространенного рака поджелудочной железы;
— распространенного и (или) метастатического рака молочной железы;
— распространенных злокачественных опухолей головы и шеи;
— распространенного рака шейки матки.
Данный препарат применяется у взрослых.

— Гиперчувствительность к фторурацилу или любому из вспомогательных веществ препарата;
— миелосупрессия;
— серьезные отклонения от нормы показателей крови;
— кровотечение;
— тяжелая почечная и (или) печеночная дисфункция;
— острые, тяжелые инфекции (такие как опоясывающий лишай, ветряная оспа);
— стоматит;
— изъязвления полости рта и желудочно-кишечного тракта;
— псевдомембранозный энтероколит;
— общее тяжелое состояние;
— беременность, лактация;
— известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Фторурацил нельзя применять в сочетании с бривудином, соривудином и их аналогами, поскольку они являются мощными ингибиторами ДПД, расщепляющей фторурацил.
У пациентов с недостаточностью ДПД обычные дозы фторурацила провоцируют усиление выраженности нежелательных реакций. В случае развития серьезных нежелательных реакций может быть показан мониторинг активности ДПД. У пациентов с недостаточностью ДПД фторурацил применять нельзя.
На фоне лечения фторурацилом нельзя прививать живыми вакцинами. Следует избегать любого контакта с полиомиелитными вакцинами.

Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. На начальном этапе следует рассмотреть вопрос о госпитализации пациента. 5-Фторурацил Эбеве применяют в моно- или комбинированной терапии. Поскольку режим дозирования и способ применения могут значительно отличаться, следующие рекомендации носят исключительно ознакомительный характер. При выборе точной дозы необходимо руководствоваться протоколами лечения, доказавшими свою эффективность в лечении конкретной болезни.

Начальная терапия при ежедневном применении
Внутривенная инфузия: суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м²) вводят в течение 4 ч – до появления нежелательных реакций.
Внутривенная инъекция: дозу 12 мг/кг массы тела (480 мг/м²) вводят путем медленной внутривенной инъекции (2-3 мин) ежедневно в течение 3 дней; при отсутствии признаков токсичности возможно введение 6 мг/кг массы тела (240 мг/м²) на 5, 7 и 9-й дни.

Начальная терапия при еженедельном применении: 15 мг/кг (600 мг/м²) вводят медленно внутривенно один раз в неделю.

Поддерживающая терапия: вводят 5-10 мг/кг (200-400 мг/м²) внутривенно один раз в неделю после достижения ремиссии или устранения нежелательных реакций и повторного повышения лейкоцитов от 3 000 до 4 000/мкл, а тромбоцитов – от 80 000 до 100 000/мкл.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1,0 г.
Приведенные дозы рассчитаны для нормальной массы тела пациента. При наличии ожирения, отека или асцита доза должна быть соответствующим образом скорректирована.

Длительность лечения зависит от типа и течения заболевания; она определяется опытным специалистом или рассчитывается в соответствии с протоколом лечения.
При комбинированном применении фторурацила с другими цитостатиками, имеющими подобный профиль нежелательных реакций, или с лучевой терапией дозу следует соответственно уменьшить. Фторурацил может также вводиться путем 24-часовой непрерывной капельной инфузии.

Специальные рекомендации по дозированию
Рекомендуется снизить дозу на 1/3 или 1/2 при наличии любого из перечисленных состояний: кахексия, обширная операция, миелосупрессия (лейкоциты < 4 000/мкл, тромбоциты < 100 000/мкл), тяжелое нарушение функции печени или почек.

Пациенты с нарушением функции почек и печени. Применять с осторожностью и при необходимости уменьшить дозу.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется, однако рекомендован тщательный контроль состояния таких пациентов.

Способ применения
Для внутривенного введения.
Препарат используется только для внутривенного введения путем инъекции или инфузии после разбавления физиологическим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы.
Следует избегать внесосудистого попадания препарата.

Наиболее частыми и серьезными нежелательными реакциями являются токсическое действие на костный мозг и желудочно-кишечные нарушения.
Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: миелосупрессия (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), анемия, носовое кровотечение.
Часто: фебрильная нейтропения.
Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто: инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто: иммуносупрессия с повышением риска развития инфекции.
Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Нарушения со стороны эндокринной системы
Частота неизвестна: увеличение содержания общего тироксина (Т4) и общего трийодтиронина (Т3) в сыворотке без увеличения свободного Т4 и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза (клинически – эутиреоз).

Нарушения со стороны метаболизма и питания
Очень часто: гиперурикемия.

Психические нарушения
Редко: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы паркинсонизма, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.
Редко: периферическая нейропатия (при комбинации с лучевой терапией).
Очень редко: дисгевзия, (лейко-)энцефалопатия с такими симптомами, как атаксия, острый мозжечковый синдром, нарушение речи, дизартрия, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги или кома.
Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезного протока, нечеткость зрения, нарушения глазной моторики, воспаление зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, эктропион в результате образования рубцовой ткани, фиброз слезных желез.

Нарушения со стороны сердца
Очень часто: изменения ЭКГ, характерные для ишемии.
Часто: боль в грудной клетке по типу стенокардии.
Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.
Очень редко: остановка сердца и внезапная смерть.
Частота неизвестна: перикардит.

Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: артериальная гипотензия.
Редко: тромбофлебит.
Частота неизвестна: церебральная, кишечная и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: желудочно-кишечные заболевания (потенциально угрожающие жизни), такие как воспаление слизистой оболочки (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, (водянистая) диарея, тошнота и рвота.
Нечасто: обезвоживание, сепсис, а также изъязвления и кровотечения в желудочно- кишечном тракте, отторжение некротических масс.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит.
Очень редко: некроз печени (иногда со смертельным исходом).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: выпадение волос, замедленное заживание ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (так называемый синдром «кисть-стопа») с дизестезией, покраснением, отечностью, болью и шелушением кожи на ладонях и стопах.
Нечасто: дерматит, изменения кожи (сухость кожи, эрозии/трещины, эритема, зудящая макулопапулезная сыпь), экзантема, крапивница, светочувствительность, гиперпигментация кожи и поперечно-полосатая гиперпигментация или депигментация в участках прохождения вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная синяя пигментация, гиперпигментация, ониходистрофия, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и онихолизис.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: истощение, общая астения, повышенная утомляемость и снижение мотивации, лихорадка.

Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Миелосупрессия является дозоограничивающей нежелательной реакцией.
Степень тяжести миелосупрессии (от I до IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности, разработанной Национальным онкологическим институтом США) зависит от способа введения (в/в струйная инъекция или в/в непрерывная инфузия) и режима дозирования. Нейтропения возникает после каждого курса лечения с введением внутривенной струйной инъекции в обычной дозе (максимальное снижение содержания нейтрофилов: с 9-го по 14-20-й день лечения; нормализация, как правило, начинается после 30-го дня).

Нарушения со стороны сердца
Кардиотоксические эффекты развиваются главным образом во время первого курса лечения или через несколько часов после него. У пациентов с уже имеющейся ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией риск развития кардиотоксичности повышен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Степень (I-IV по Оценочной шкале общих критериев токсичности Национального онкологического института США) желудочно-кишечных нежелательных реакций зависит от режима дозирования и способа введения. При введении путем непрерывной внутривенной инфузии дозоограничивающим эффектом с большей вероятностью будет стоматит, чем миелосупрессия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Так называемый синдром «кисть-стопа» начинается с расстройств чувствительности на ладонях и подошвах с присоединением покраснения, отека, боли и шелушения кожи. Данный синдром после непрерывной внутривенной инфузии развивается очень часто, а после внутривенной струйной инъекции – часто.

Симптомы передозировки
Признаки и симптомы передозировки: тошнота, рвота, диарея, тяжелый мукозит, изъязвления и кровоизлияния в желудочно-кишечном тракте, миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).
Острая интоксикация включает психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных лекарственных средств, усиление токсичности алкоголя. При необходимости приема седативного препарата можно назначать диазепам в малых дозах (например, начиная с 5 мг) в/в под контролем систем кровообращения и дыхания. Для хронической интоксикации характерны миелосупрессия вплоть до агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы в желудочно-кишечном тракте, диарея, выпадение волос.

Лечение интоксикации

При развитии симптомов интоксикации введение фторурацила немедленно прекращают и начинают симптоматическую терапию.
Проводятся инфузии лейкоконцентрата или тромбоконцентрата, профилактика инфекций. Для восстановления объема циркулирующей крови и минерального баланса может быть полезным форсированный диурез. В большинстве случаев в гемодиализе необходимости нет. Требуется тщательный контроль для своевременного выявления поздних гематологических и желудочно-кишечных осложнений.
Выраженная миелосупрессия подлежит лечению в стационаре, которое включает (при необходимости) восполнение недостающих компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться перевод пациента в асептическую палату.
Функцию кроветворения следует контролировать в течение не менее 4 недель после передозировки. Если несмотря на возникновение нежелательных реакций со стороны сердца терапию фторурацилом необходимо продолжать, для предотвращения развития спазма коронарных артерий показано назначение вазодилататоров.

Возможны тошнота и рвота, нежелательные реакции со стороны нервной системы и нарушения зрения. По этой причине во время лечения фторурацилом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Приведенные ниже данные также относятся к недавно применявшимся лекарственным средствам.
Все лечебные мероприятия, отрицательно влияющие на физическое состояние пациента или на функции костного мозга (например, применение других цитостатиков), могут усиливать токсичность фторурацила.
Фторурацил может усиливать кожную токсичность лучевой терапии.
Фермент ДПД играет важную роль в расщеплении фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут приводить к резкому увеличению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме и вследствие этого увеличивать его токсичность. Поэтому промежуток между применением фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости показано определение активности фермента ДПД до начала терапии фторурацилом.
При случайном введении бривудина пациентам, получающим фторурацил, должны быть приняты эффективные меры для снижения токсичности фторурацила, предотвращения системных инфекций и дегидратации. Рекомендуется немедленная госпитализация.
Кальция фолинат может усиливать действие фторурацила. Вследствие данного взаимодействия может развиваться тяжелая, а в ряде случаев и смертельная диарея, особенно при внутривенном струйном введении фторурацила в дозе 600 мг/м2 площади поверхности тела один раз в неделю в сочетании с кальция фолинатом.
В случае сопутствующего применения фенитоина и фторурацила возможно повышение уровня фенитоина в плазме, что приводит к симптомам интоксикации фенитоином. Необходимо регулярное определение уровня фенитоина в плазме.
Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерфероны могут повышать уровень фторурацила в плазме и его токсичность.
У женщин, получающих тиазидные диуретики в сочетании с циклофосфамидом, метотрексатом или фторурацилом, возможно более выраженное снижение количества гранулоцитов, чем при проведении подобных циклов применения цитостатика без тиазидов.
Сопутствующее применение фторурацила и варфарина может привести к удлинению протромбинового времени; данный параметр следует тщательно контролировать. В единичных случаях у пациентов, получавших варфарин в сочетании с фторулацилом (отдельно или в комбинации с левамизолом), наблюдалось снижение протромбинового индекса.
Во время сопутствующего лечения фторурацилом и левамизолом часто наблюдаются гепатотоксические эффекты (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).
У пациентов с карциномой молочной железы, получающих комбинированную терапию циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, повышается риск возникновения тромбоэмболических осложнений.
В случае сопутствующего применения винорельбина и фторурацила/фолиниевой кислоты может развиться тяжелый мукозит с летальным исходом.
Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты могут давать повышенные или ложноположительные результаты.
Фторурацил не следует применять после и совместно с аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.
Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.
При длительном применении фторурацила в комбинации с митомицином наблюдалось развитие гемолитико-уремического синдрома.
При применении фторурацила в комбинации с другими препаратами для проведения химиотерапии (митомицином С или цисплатином) очень редко сообщали о случаях ишемического инсульта.

Общие замечания
Цитостатики могут снижать формирование антител после противогриппозной вакцинации.
Применение цитостатиков сопряжено с повышенным риском развития тяжелой инфекции после введения живой вакцины.

Несовместимость
Концентрат для приготовления раствора для инфузий может быть разбавлен только физиологическим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы. Не допускается смешивать фторурацил с другими веществами в растворе для инфузии. Нельзя разбавлять сильно забуференными растворами с pH < 8, поскольку фторурацил в такой среде выпадает в осадок. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.
Сообщалось о несовместимости фторурацила со следующими препаратами: фолиниевая кислота, карбоплатин, цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального введения питательных веществ, винорельбин, другие антрациклины.

Кальция фолинат

Фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. Показано, что фторурацил 50 мг/мл и кальция фолинат 20 мг/мл в 5%-ном водном растворе декстрозы или без него несовместимы при смешивании в различных пропорциях и хранении при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C в контейнерах из поливинилхлорида.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая оксалиплатин и иринотекан.

Беременность. Фторурацил может быть мутагенным и тератогенным, в связи с чем его нельзя использовать во время беременности. Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения наступает беременность, необходимо проведение генетической консультации.

Кормление грудью. Поскольку неизвестно, проникает ли фторурацил в грудное молоко, препарат нельзя использовать в период кормления грудью. Если введение препарата является совершенно необходимым, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность. Фторурацил может проявлять генотоксичность. Мужчинам во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможными серьезными расстройствами сперматогенеза вследствие терапии фторурацилом рекомендуется до начала лечения проконсультироваться по вопросу консервации спермы.

Терапия фторпиримидинами сопровождается кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти нежелательные реакции чаще встречаются у пациентов, получающих непрерывную инфузию фторурацила, а не болюсную инъекцию. Наличие ишемической болезни сердца в анамнезе может послужить фактором риска развития нежелательных реакций со стороны сердца. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов, которые испытывали боль в грудной клетке во время курсов лечения, или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Во время лечения фторурацилом регулярно контролируют функцию сердца. В случае тяжелой кардиотоксичности лечение прекращают.
Постмаркетинговые источники сообщали о случаях энцефалопатий (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанных с лечением фторурацилом. Признаками или симптомами энцефалопатии являются нарушенный психический статус, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если развивается какой-либо из этих симптомов, лечение прекращают и немедленно проверяют уровень аммиака в сыворотке. В случае повышенного уровня аммиака в сыворотке крови начинают терапию, снижающую его уровень.
Следует соблюдать осторожность при назначении фторурацила пациентам с почечной и (или) печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени может отмечаться повышенный риск развития гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии.
Пациенты с отсутствующей или низкой активностью ДПД (также после применения ингибиторов ДПД) подвергаются повышенному риску развития тяжелых, угрожающих жизни или смертельных нежелательных реакций, вызванных фторурацилом.
Хотя дефицит ДПД точно определить невозможно, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сочетанными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, варианты DPYD*2A, с.1679T>G, с.2846А>Т и c.l236G>A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие активности фермента ДПД (определенное лабораторно), имеют самый высокий риск опасной для жизни или смертельной токсичности и не должны получать терапию фторурацилом. При полном отсутствии у пациентов активности ДПД ни одна доза препарата не может считаться безопасной.

Для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой токсичности рекомендуется генотипирование этих аллелей. Не исключено, что другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелой токсичности.
Лечение пациентов с частичным дефицитом ДПД (например, с гетерозиготными мутациями в гене DPYD) и при преимуществах фторурацила, перевешивающих риски (принимая во внимание целесообразность другого химиотерапевтического режима без фторпиримидина), должно проводиться с особой осторожностью и частым контролем с коррекцией дозы в соответствии с токсичностью. Во избежание развития серьезной токсичности у этих пациентов можно предусмотреть снижение начальной дозы. Для рекомендации конкретной дозы у пациентов с частичной активностью ДПД, измеренной с помощью специального теста, данных недостаточно.
Сообщалось, что варианты DPYD*2A, с.1679T>G приводят к большему снижению активности фермента, чем другие варианты, ассоциированные с более высоким риском нежелательных реакций. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время не определено. Следовательно, при отсутствии серьезной токсичности доза может быть увеличена при тщательном наблюдении за пациентом. Пациенты с отрицательным тестом на вышеупомянутые аллели все еще могут иметь риск развития серьезных нежелательных реакций.
У пациентов с не выявленным дефицитом ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические варианты DPYD, может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся в виде острой передозировки. В случае острой токсичности 2-4-й степени лечение должно быть немедленно прекращено. Полную отмену препарата следует рассматривать на основе клинической оценки возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
О применении соривудина, бривудина или их аналогов, а также о сопутствующем применении фенитоина см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия».
Из-за возможного развития анафилактической реакции соблюдают осторожность и прибегают к профилактическим мерам перед введением фторурацила.
При повреждении стенок кишечника требуется симптоматическое лечение в зависимости от степени тяжести, например, восполнение жидкости в организме. Легкую диарею купируют противодиарейными средствами, однако при умеренной или тяжелой диарее потребуется применение других лекарственных препаратов.
До и во время терапии фторурацилом рекомендуются следующие обследования и анализы:
— ежедневный осмотр полости рта и глотки на предмет выявления повреждений слизистых;
— развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением количества тромбоцитов перед каждым введением фторурацила и каждые 2-3 дня в начале лечения;
— регулярное определение лабораторных показателей функции почек; регулярное определение показателей печеночных проб;
— определение мочевой кислоты;
— анализ кала на наличие скрытой крови.
Пациентов следует предупреждать о возможном развитии стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, из желудочно-кишечного тракта). При появлении первых признаков они должны проконсультироваться с врачом.
Лечение немедленно прекращают при наличии следующих симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, тяжелая диарея, тяжелая рвота, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80 000/мкл, нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и любые нежелательные реакции со стороны сердца. Лечение может быть возобновлено после исчезновения нежелательных реакций и при общем удовлетворительном состоянии пациента. При тяжелых токсических проявлениях со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца или нервной системы лечения возобновлять не рекомендуется.
При сопутствующем применении фторурацила с пероральными антикоагулянтами необходим тщательный контроль протромбинового индекса.

Следует соблюдать осторожность при назначении пациентам из группы риска, подвергавшимся воздействию высоких доз облучения на область малого таза, получавшим алкилирующие препараты, с обширными метастазами в костях и печени (сниженное выведение!) и (или) кахектичным пациентам.

В комбинации с метотрексатом для достижения оптимального эффекта метотрексат применяют не позднее чем за 24 часа до фторурацила (не наоборот!).

Фторурацил может проявлять мутагенность. Рекомендации для мужчин и женщин приведены в разделе «Фертильность, беременность и кормление грудью». При планировании беременности после лечения рекомендуется генетическое консультирование.

Дети и подростки
Данных о безопасности и эффективности лечения данной категории пациентов недостаточно.

Данный препарат содержит натрий в количестве не более 9,31 мг на мл; а в максимальной суточной дозе – в количестве 186,20 мг, что соответствует 9,31 % максимального рекомендуемого Всемирной организацией здравоохранения суточного потребления натрия взрослым человеком, равного 2 г.

Флаконы из коричневого стекла (класса I), укупоренные резиновыми пробками под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными крышками.
Размер упаковки: по 1 флакону по 250 мг/5 мл, 500 мг/10 мл, 1000 мг/20 мл или 5000 мг/100 мл в упаковке.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Не хранить в холодильнике и не замораживать!
Примечание: в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 60 °C при энергичном встряхивании, а затем охладить до температуры тела. Применять только прозрачный раствор без осадка.

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации
При работе с фторурацилом следует соблюдать общие руководящие принципы для цитостатиков. Должны быть приняты все меры для обеспечения работы в полностью асептических условиях. Работать следует в защитных перчатках, маске для лица и защитной одежде и по возможности в комнате с ламинарным потоком воздуха, специально предназначенной для этой цели. Необходимо избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Если такой контакт все же произошел, кожу (слизистые) необходимо тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться к врачу. Беременным сотрудницам работать с фторурацилом запрещено.
Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Только для однократного применения.

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается только по рецепту врача.

Производитель
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Мондзеештрассе 11, А-4866 Унтерах, Австрия.