Абемациклиб цена инструкция по применению отзывы пациентов

Содержание

Русское название

Абемациклиб

Английское название

Abemaciclib

Латинское название

Abemaciclibum (род. Abemaciclibi)

Химическое название

Брутто формула

C₂₇H₃₂F₂N₈

Фармакологическая группа вещества Абемациклиб

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Фармакология

Применение вещества Абемациклиб

Противопоказания

Повышенная чувствительность к абемациклибу; почечная недостаточность тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены); беременность и период грудного вскармливания; детский возраст.

Ограничения к применению

Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4; одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (следует избегать ввиду риска снижения эффективности абемациклиба).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Абемациклиб

Взаимодействие

Передозировка

Антидоты абемациклиба неизвестны. В случае передозировки следует проводить общую симптоматическую терапию.

Способ применения и дозы

Внутрь, 2 раза в день, примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.

Торговые названия с действующим веществом Абемациклиб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Зенлистик™	от 19565.00 до 19565.00

• Главная
• Аналитика
• Абемациклиб: первый ингибитор циклинзависимых киназ в адъювантной терапии рака молочной железы

Верзенио — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005715

Торговое наименование препарата:

Верзенио™

Международное непатентованное наименование:

Абемациклиб

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг содержит:
действующее вещество: абемациклиб – 50,00 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 – 49,00 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 – 14,00 мг; лактозы моногидрат – 14,00 мг; кроскармеллоза натрия – 7,000 мг; кремния диоксид – 2,000 мг; натрия стеарилфумарат – 4,000 мг;
оболочка таблетки: смесь красителей бежевая 85F97280 – 4,200 мг.
Смесь красителей бежевая 85F97280: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/пол и этилен гликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 100 мг содержит:
действующее вещество: абемациклиб – 100,0 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 – 98,00 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 – 28,00 мг; лактозы моногидрат – 28,00 мг; кроскармеллоза натрия – 14,00 мг; кремния диоксид – 4,000 мг; натрия стеарилфумарат – 8,000 мг;
оболочка таблетки: смесь красителей белая 85F18422 – 11,20 мг.
Смесь красителей белая 85F18422: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/ полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 150 мг содержит:
действующее вещество: абемациклиб – 150,0 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 – 147,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 – 42,00 мг; лактозы моногидрат – 42,00 мг; кроскармеллоза натрия – 21,00 мг; кремния диоксид – 6,000 мг; натрия стеарилфумарат – 12,00 мг;
оболочка таблетки: смесь красителей желтая 85F92473 – 12,60 мг.
Смесь красителей желтая 85F92473: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/ полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг содержит:
действующее вещество: абемациклиб – 200,0 мг;
вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 – 196,0 мг; микрокристаллическая целлюлоза 101 – 56,00 мг; лактозы моногидрат – 56,00 мг; кроскармеллоза натрия – 28,00 мг; кремния диоксид – 8,000 мг; натрия стеарилфумарат – 16,00 мг;
оболочка таблетки: смесь красителей бежевая 85F97280 – 16,80 мг.
Смесь красителей бежевая 85F97280: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.

Описание:

Таблетки 50 мг:
овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «50» на другой.
Таблетки 100 мг:
овальные таблетки от белового до почти белого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «100» на другой.
Таблетки 150 мг:
овальные таблетки желтого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «150» на другой.
Таблетки 200 мг:
овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «200» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ.

Код ATX:

L01XE50.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

Фармакодинамика

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.
Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.
При проведении анализа зависимости экспозиция – эффективность у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.

Фармакокинетика

Всасывание

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации Т_max, равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40-51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (С_max и площади под кривой «концентрация-время» AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58% CV, CV – коэффициент вариации) и 5,8 (65% CV) на основании С_max и AUC, соответственно.
Распределение

Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 747 л (68,6% CV).
У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.
Метаболизм

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома Р450 (CYP) ЗА с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.
Выведение

Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови – 24,8 ч (52,1% CV).
После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [¹⁴С] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% – почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.
Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).
Пациенты с нарушением функции печени

Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени экспозиция несвязанного абемациклиба увеличивалась в 2,69 раза, а период полувыведения – с 24 до 55 часов. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо уменьшить частоту дозирования до одного раза в день.
Пациенты с нарушением функции почек

Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.

Показания к применению

Верзенио™ показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы:
— в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;
— в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;
— в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.
У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к абемациклибу или любому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что препарат Верзенио™ при применении во время беременности может оказывать вред для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата у человека, отсутствуют. Следует сообщить беременной женщине о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания

Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Поскольку у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время приема препарата Верзенио™ и как минимум в течение 3 недель после завершения терапии.
Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Тестирование на беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что применение препарата Верзенио™ во время беременности может причинить вред плоду. Проведение теста на беременность рекомендуется женщинам детородного возраста до начала терапии препаратом Верзенио™.
Контрацепция у женщин

Применение препарата Верзенио™ во время беременности может причинить вред плоду. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции во время терапии препаратом Верзенио™ и в течение как минимум 3 недель после приема его последней дозы.
Бесплодие у мужчин

На основании данных исследований на животных, препарат Верзенио™ может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Способ применения и дозы

Рекомендуемые дозы и режим дозирования

В составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы рекомендуемая доза препарата Верзенио™ составляет 150 мг внутрь 2 раза в день.

• Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы для получения информации о рекомендуемой дозе препарата.
• Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в 1-й, 15-й и 29-й дни цикла и далее 1 раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта. При комбинированной терапии препаратом Верзенио™ и фулвестрантом в соответствии с существующими стандартами клинической практики женщинам в пери- и пременопаузе следует пройти курс лечения агонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата Верзенио™ составляет 200 мг внутрь 2 раза в день.
Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Препарат Верзенио™ можно принимать независимо от приема пищи. Необходимо принимать назначенные дозы препарата Верзенио™ примерно в одно и то же время каждый день.
При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приема препарата Верзенио™ необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжевывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования при развитии нежелательных реакции

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нежелательных реакций представлены в таблицах 1-5. Следует отменить прием препарата Верзенио™ при непереносимости дозы 50 мг 2 раза в день.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Верзенио™ при развитии нежелательных реакций.

Уровень снижения дозы	Доза Верзенио™ при комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы	Доза Верзенио™ при монотерапии
Рекомендуемая начальная доза	150 мг 2 раза в день	200 мг 2 раза в день
Первое снижение дозы	100 мг 2 раза в день	150 мг 2 раза в день
Второе снижение дозы	50 мг 2 раза в день	100 мг 2 раза в день
Третье снижение дозы	Не применимо	50 мг 2 раза в день

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Верзенио™ при гематологической токсичности¹.

Необходимо контролировать показатели общего анализа крови перед началом терапии Верзенио™, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев и затем в соответствии с клиническими показаниями.
Степень тяжести в соответствии с СТСАЕ	Коррекция дозы Верзенио™
1 или 2 степень	Коррекция дозы не требуется
3 степень	Временная отмена до восстановления показателя до ≤2 степени. Уменьшение дозы не требуется
Повторное развитие 3 степени или 4 степень	Временная отмена до восстановления показателя до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, сниженной до следующего уровня

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) – Общая терминология критериев нежелательных реакций.
¹ – В случае необходимости применения гемопоэтических ростовых факторов следует отменить терапию препаратом Верзенио™ как минимум на 48 часов после последнего введения гемопоэтических ростовых факторов до восстановления показателя до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня, если доза еще не была снижена ввиду токсичности, потребовавшей применение гемопоэтических ростовых факторов. Применение гемопоэтических ростовых факторов следует проводить согласно существующим стандартам лечения.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Верзенио™ при диарее.

При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов.
Степень тяжести в соответствии с СТСАЕ	Коррекция дозы Верзенио™
1 степень	Коррекция дозы не требуется
2 степень	Если токсичность не разрешается в течение 24 часов до ≤1 степени, временно отменить прием до выздоровления. Коррекция дозы не требуется
Сохранение или повторное развитие 2 степени после возобновления прежней дозы, несмотря на полный комплекс симптоматической терапии	Временная отмена до восстановления показателя до ≤1 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня
3 или 4 степень или диарея, требующая госпитализации	Временная отмена до восстановления показателя до ≤1 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня

Таблица 4. Коррекция дозы препарата Верзенио™ при гепатотоксичности.

Необходимо контролировать уровень АЛТ, ACT и общего билирубина перед началом терапии Верзенио™, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев и затем в соответствии с клиническими показаниями.
Степень тяжести в соответствии с СТСАЕ для показателей АЛТ и ACT	Коррекция дозы Верзенио™
1 степень (>ВГН – 3,0 х ВГН) 2 степень (>3,0-5,0 х ВГН) БЕЗ увеличения концентрации общего билирубина выше 2 х ВГН	Коррекция дозы не требуется
Сохранение или повторное развитие 2 степени или 3 степень (>5,0-20,0 х ВГН) БЕЗ увеличения концентрации общего билирубина выше 2 х ВГН	Временная отмена до восстановления исходной степени или 1 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня
Повышение уровня ACT и/или АЛТ >3 х ВГН с увеличением концентрации общего билирубина >2 х ВГН при отсутствии холестаза	Полная отмена препарата
4 степень (>20,0 х ВГН)	Полная отмена препарата

ACT – аспартатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, ВГН – верхняя граница нормы.

Таблица 5. Коррекция дозы препарата Верзенио™ при других проявлениях токсичности¹.

Степень тяжести в соответствии с СТСАЕ	Коррекция дозы Верзенио™
1 или 2 степень	Коррекция дозы не требуется
Сохранение или повторное развитие токсичности 2 степени, которая не снижается до исходного уровня или 1 степени в течение 7 дней, несмотря на полный комплекс симптоматической терапии	Временная отмена до восстановления исходной степени или до ≤1 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня
3 или 4 степень	Временная отмена до восстановления исходной степени или до ≤1 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня

¹ – Кроме случаев диареи, гематологической токсичности и гепатотоксичности.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы или фулвестранта для получения информации о коррекции дозы и другой информации по безопасности.

Коррекция дозы препарата Верзенио™ при применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Верзенио™ и кетоконазола, являющегося сильным ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении иного сильного ингибитора изофермента CYP3A у пациентов, которым показана начальная доза 200 мг 2 раза в день или 150 мг 2 раза в день, необходимо снизить дозу препарата Верзенио™ до 100 мг 2 раза в день. Если доза была снижена до 100 мг ввиду нежелательных реакций, необходимо дополнительно снизить дозу до 50 мг 2 раза в день. При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Верзенио™ следует увеличить (спустя по меньшей мере 3-5-кратный период полувыведения сильного ингибитора) до дозы, которую принимал пациент до начала применения сильного ингибитора изофермента CYP3A (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью).
У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) необходимо снижать частоту приема препарата Верзенио™ до 1 раза в сутки.
Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора ароматазы или фулвестранта для получения информации о коррекции дозы этих препаратов у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30-89 мл/мин). Фармакокинетика абемациклиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалась.
Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность Верзенио™ при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста

Из 900 пациентов, получавших препарат Верзенио™ в исследованиях MONARCH 1, MONARCH 2 и MONARCH 3, 38% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 10% были в возрасте 75 лет и старше. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) 3 или 4 степени тяжести у пациентов в возрасте 65 лет и старше в исследованиях MONARCH 1, MONARCH 2 и MONARCH 3 были нейтропения, диарея, утомляемость, тошнота, дегидратация, лейкопения, анемия, инфекции и повышение активности АЛТ. В целом, не было отмечено различий в безопасности или эффективности препарата Верзенио™ у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами.

Побочное действие

В составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота и снижение аппетита.
Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (< 1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции¹.
¹ – Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания».
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто – снижение числа лимфоцитов; нечасто – фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – дисгевзия, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: часто – повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны сосудов: часто – венозная тромбоэмболия².
² – Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и почечной вены.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд, сыпь; часто – сухость кожи.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – мышечная слабость.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомляемость, пирексия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT.
Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

Часто сообщалось о случаях развития нейтропении (41,5%) у пациентов, получавших препарат Верзенио™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом у 28,2% пациентов наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении – от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Диарея

Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Верзенио™, после чего снижалась. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи – от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение уровня аминотрансфераз

Часто сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ и ACT (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Верзенио™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение уровня АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением уровня АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения – 14 дней. У пациентов с повышением уровня ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения – от 13 до 15 дней. При повышении уровня АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение уровня креатинина

Было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Верзенио™ повышается уровень креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение уровня креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов (на основании лабораторных исследований). Сообщалось о случаях повышения уровня креатинина (все степени тяжести) у 78,4% пациентов, получавших монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом. Было показано, что абемациклиб повышает уровень креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола.
В клинических исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Верзенио™, и уровень креатинина оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня нистатина С.

В качестве монотерапии

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось с частотой ≥20% были: диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось с частотой ≥10% были:
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;
инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;
общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость¹, пирексия;
¹ – Включает астению, утомляемость;
нарушения со стороны крови и лимфатической системы:, нейтропения², анемия³, тромбоцитопения⁴, лейкопения⁵;
² – Включает нейтропению, снижение числа нейтрофилов;
³ – Включает анемию, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение числа эритроцитов;
⁴ – Включает снижение числа тромбоцитов, тромбоцитопению;
⁵ – Включает лейкопению, снижение числа лейкоцитов.
нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель;
нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия;
нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;
лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT.
Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение уровня креатинина

Было показано, что при применении абемациклиба повышается уровень креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2-0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Верзенио™, и уровень креатинина оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, нистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.

Передозировка

Антидоты препарата Верзенио™ не известны. В случае передозировки следует проводить общую симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Верзенио™

Верзенио™ подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4.
Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Верзенио™ отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза.
Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Верзенио™. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Верзенио™ (см. раздел «Способ применения и дозы») и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.
Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Верзенио™ приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77% на основании показателя AUC_0-∞. Следует избегать одновременного применения препарата Верзенио™ с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Влияние Верзенио™ на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.
У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р-гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC_0-∞ и на 35% на основании показателя С_max. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Верзенио™ на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.
На данный момент неизвестно, способен ли препарат Верзенио™ снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщинам, применяющим препарат данной группы, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Особые указания

Нейтропения

Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Верзенио™. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.
Инфекции/паразитарные заболевания

Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат Верзенио™ в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с эндокринной терапией. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.
Венозная тромбоэмболия

Венозная тромбоэмболия наблюдалась у 5,3% пациентов, получавших препарат Верзенио™ в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо в комбинации с фулвестрантом или ингибитором ароматазы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.
Повышение уровня аминотрансфераз

Сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ и ACT у пациентов, получавших препарат Верзенио™. В зависимости от степени повышения уровня АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»).
Диарея

Диарея является самой распространенной нежелательной реакцией. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи – от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи ≥2 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»).
Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного приема индукторов изофермента CYP3A4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Висцеральный криз

Данные об эффективности и безопасности препарата Верзенио™ у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют.
Лактоза

Не следует принимать данный препарат пациентам, имеющим редкие наследственные состояния непереносимости галактозы, абсолютного дефицита лактазы или глюкозно-галактозной мальабсорции.
Натрий

Каждая таблетка препарата Верзенио™ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приеме препарата возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По одному блистеру в обложку картонную. По одной обложке картонной вместе с инструкцией по медицинскому применению в упаковку картонную.

Хранение

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

24 месяца.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Название и адрес производителя

Производство готовой лекарственной формы:

Лилли дель Карибе, Инк
12,6 км 65 Инфантри Роуд, Каролина, Пуэрто-Рико

Упаковка и выпускающий контроль качества:

Эли Лилли энд Компани, США
Корпоративный Центр Лилли, Индианаполис, Индиана, 46285, США

Представительство в России/Организация, принимающая претензии потребителей:

Представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.»
123112, Москва, Пресненская наб., д. 10

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Введение

Получение новых данных о гетерогенности люминального метастатического рака молочной железы (ЭР+ HER2- мРМЖ) способствовало поиску терапевтических агентов, биологически направленных на различные жизненно важные сигнальные пути, приводящих в конечном итоге к необратимым изменениям клеточного цикла опухолевой клетки. Все большее внимание уделяется необходимости одновременного воздействия на несколько мишеней, что позволяет преодолевать резистентность, возникающую в результате перекрестного патогенетического взаимодействия между сигнальными путями, в т.ч. активации рецепторов тирозинкиназы и т. д. [1–4]. Изучается несколько важных вопросов, касающихся последовательности лечения, комбинаторных стратегий, что способствует дальнейшему расширению и совершенствованию клинического применения ингибиторов циклинзависимых киназ-4 и -6 (CDK4/6) в лечении больных гормонопозитивным РМЖ.

За последние 4 года FDA одобрено 3 низкомолекулярных ингибитора CDK4/6: рибоциклиб, палбоциклиб и абемациклиб, для комбинированной стратегии эндокринной терапии в качестве предпочтительного метода для лечения больных ЭР+ HER2-мРМЖ в отсутствие висцерального криза. Применение различных пероральных ингибиторов CDK4/6 уже сегодня позволяет значительно улучшить показатели выживаемости больных ЭР+ HER2- мРМЖ. Профиль токсичности препаратов данного класса хорошо известен и предсказуем [5–14].

Роль CDK4/6 в жизнедеятельности опухолевой клетки

Представления о причастности циклинзависимых киназ к процессам злокачественной трансформации подтверждаются экспериментами на лабораторных животных. При помощи генноинженерных процессов у ряда мышей был «повержен» ген CDK4, что привело к снижению их чувствительности к канцерогенам. Абемациклиб по своей структуре отличается от других ингибиторов CDK4/6 (таких, как рибоциклиб и палбоциклиб). По данным ферментных анализов абемациклиб проявляет активность в отношении комплекса циклин D1/CDK4, в 14 раз более высокую, чем в отношении комплекса циклин D3/CDK6 [15–17]. Как показали данные доклинических исследований, для пролиферации, индуцированной эстрогеновыми рецепторами (ЭР), требуется циклин D [18, 19], который экспрессирован в высокой степени клетками РМЖ более чем у 50% пациенток [20].

Регулирование клеточного цикла осуществляется десятками молекул, нарушение деятельности которых запускает процесс злокачественной трансформации [21]. Комплекс циклин D1-CDK4/6-RB1 является основным медиатором клеточной пролиферации, опосредованной передачей сигналов эстрогена [22–24]. Эстроген индуцирует экспрессию циклина D1 [25–27] и тем самым способствует активности CDK4/6 в клетках ЭР+ HER2- мРМЖ, приводя к гиперфосфорилированию RB1 и продвижению клеточного цикла [28]. CDK4/6 в комплексе с циклинами D-типа фосфорилируют белок ретинобластомы (Rb), что приводит к высвобождению фактора E2F, связанного с белком Rb. Фактор E2F в свою очередь способствует прохождению клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу [29, 30]. Прямое подавление CDK 4/6 приводит к разрыву этого пути и подавлению роста клеток РМЖ. Данные доклинических исследований показали, что краткосрочное ингибирование CDK4/6 вызывает временную остановку клеточного цикла в фазе G1, который возобновляется после отмены подавления [16]. Однако непрерывное длительное ингибирование CDK4/6 приводит к устойчивой остановке роста, инициации апоптоза и старению клеток [31].

Преклинические и клинические исследования CDK4/6 на дорегистрационном этапе

Абемациклиб является избирательным низкомолекулярным ингибитором CDK 4/6 для непрерывного приема внутрь 2 раза в сутки [15, 16, 32]. Доклинические данные показали новую потенциальную роль абемациклиба как стимулятора противоопухолевого иммунитета за счет повышения презентации антигенов и избирательного ингибирования пролиферации регуляторных Т-клеток. Это указывает на возможность участия в лечебном эффекте различных механизмов действия абемациклиба, приводящих к уменьшению размера опухоли [33]. Исследование IВ-фазы, включившее 47 пациенток с частотой клинического ответа 61,1%, дало начало разработке клинического исследования MONARCH-1 по оценке эффективности монотерапии абемациклибом больных, интенсивно предлеченных по поводу ЭР+ HER2- мРМЖ [34].

Воздействие абемациклиба на клетки РМЖ, экспрессирующие ЭР, приводило к снижению фосфорилирования Rb, остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению пролиферации клеток. Также отмечалась реакция старения, о чем свидетельствуют накопление β-галактозидазы, образование связанных со старением очагов гетерохроматина и уменьшение количества FOXM1-позитивных клеток.

В ксенотрансплантатной модели ЭР+ РМЖ монотерапия абемациклибом вызывала регресс опухолевого роста. Противоопухолевую активность абемациклиба in vivo оценивали у мышей, которым имплантировали ксенотрансплантат ZR-75-1 (модель люминального ЭР+ рака молочной железы человека). Дозозависимая противоопухолевая активность наблюдалась после применения абемациклиба в качестве единственного агента в дозе 75 мг/кг [17].

Исследования с применением ксенотрансплантатов на грызунах, проведенные другой группой исследователей, показали, что абемациклиб может преодолевать гематоэнцефалический барьер [35].

В исследовании I фазы с эскалацией дозы абемациклиба у больных мРМЖ (включая одну когорту пациенток с ГР+ мРМЖ, получавших абемациклиб в комбинации с фулвестрантом) был продемонстрирован фармакокинетический профиль препарата, свидетельствующий об отсутствии необходимости корректировки дозы в зависимости от массы тела пациенток, возраста или пола [36]. В исследование I фазы включали интенсивно предлеченных больных с висцеральными метастазами, получавших в среднем 7 линий предшествовавшей терапии. Активность абемациклиба была продемонстрирована в режиме монотерапии с частотой ответа 23% и медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) 5,8 месяца [15]. В данное исследование не закладывалась оценка противоопухолевого ответа в зависимости от гормонального статуса. Однако был отмечен более высокий уровень контроля заболевания у 81% пациенток с ГР+ РМЖ против 70% в общей когорте и против 33% в подгруппе с ГР- РМЖ. Аналогичные результаты в представленных группах также были отмечены в отношении медианы продолжительности ответа и медианы ВБП. Это исследование включило отдельную когорту пациенток с эскалацией дозы 1 раз в день и 2 раза в день с использованием схемы «3+3». Дозолимитирующая токсичность не наблюдалась у пациенток, получавших абемациклиб 1 раз в день в предписанной максимальной дозе 225 мг/день, поэтому максимальная переносимая доза не была достигнута. В группе пациенток, получавших абемациклиб 200 мг каждые 12 часов, у одной из 7 больных отмечена дозолимитирующая токсичность в виде усталости 3-й степени. У когорты пациенток, получавших абемациклиб в дозе 275 мг каждые 12 часов, об усталости 3-й степени сообщили двое из трех больных. Таким образом, рекомендованная исследовательская доза II фазы была установлена на уровне 200 мг каждые 12 часов [15].

Регистрационные клинические исследования Абемациклиба

MONARCH-2 – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по оценке фулвестранта в комбинации с абемациклибом и без такового у женщин с ГР+ HER2- мРМЖ и прогрессированием заболевания на фоне предшествовавшей эндокринной терапии

Впервые результаты исследования MONARCH-2 были опубликованы в 2017 г. В 2019 г. были представлены результаты в отношении общей выживаемости (ОВ). В исследование включали женщин в возрасте ≥18 лет с любым менопаузальным статусом (женщины в пре- и перименопаузе также получали агонист гонадотропин-рилизинг гормона) и оценкой общего состояния по критериям ECOG 0–1.

Основной первичной оценочной точкой был принят критерий ВБП, оцениваемый от даты рандомизации до объективного прогрессирования заболевания или смерти больного по любой причине. Второстепенные критерии включали частоту объективного ответа (ОО), длительность ремиссии и переносимость.

Медиана ВБП в группе абемациклиба в комбинации с фулвестрантом достигла 16,4 месяца против 9,3 в контрольной группе (относительный риск [ОР]=0,553; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,449–0,681; р<0,001. Слепой централизованный анализ показал сходные результаты (ОР=0,460; 95% ДИ: 0,363–0,584; p<0,001). Частота ОО составила 35,2% (95% ДИ: 30,8–39,6) в группе абемациклиба и 16,1% (95% ДИ: 11,3–21,0) в контрольной группе (p<0,001). В этот показатель были включены 14 случаев полного регресса (ПР; 3,1%) в группе абемациклиба и 1 случай ПР (0,4%) в контрольной группе (табл. 1). Ремиссия в обеих группах была продолжительной. Ремиссия длительностью 12 месяцев зарегистрирована у 67,8% пациентов в группе абемациклиба и 66,9% – в группе плацебо [5, 7].

Профиль токсичности препарата представлен в табл. 2. Диарея 1-й и 2-й степеней наблюдалась у 73,0% (322) пациенток в группе абемациклиба против 24,2% (54) – в группе плацебо. Диарея 3-й степени регистрировалась реже: 13,4% (n=59) в группе абемациклиба против 0,4% (n=1) в группе плацебо. В группе абемациклиба диарея обычно начиналась на первом цикле лечения (медиана срока наступления диареи составила 6 дней). В большинстве случаев диарею удавалось эффективно купировать применением противодиарейных лекарственных средств и модификацией дозы абемациклиба.

В группе абемациклиба у 14,5% пациенток с диареей 2-й степени и у 1,1% пациенток с диареей 3-й степени на начальном этапе отмечалось повторное появление диареи той же или более тяжелой степени тяжести. В большинстве случаев (70,1%) пациентам с диареей не требовалось изменения режима назначения абемациклиба (перерыв в дозировании, редукция дозы или отмена лечения) в связи с нежелательными явлениями. В группе абемациклиба частота возрастания уровня креатинина в сыворотке была на 25% выше, чем в группе плацебо. Показано, что применение абемациклиба приводило к повышению уровня креатинина в сыворотке в результате подавления его секреции почечными канальцами без ухудшения функции клубочков. Другие негематологические нежелательные явления (НЯ), часто отмечавшиеся в группе абемациклиба, включали тошноту, усталость и боль в животе (табл. 2).

На фоне лечения или в первые 30 дней после окончания терапии в группе абемациклиба в комбинации с фулвестрантом умерли 3,2% (14) пациенток (9 по причине НЯ) против 4,5% (10) в контрольной группе (2 по причине НЯ). НЯ, классифицируемые как связанные с исследуемым препаратом, отмечены в 0,7% случаев (3 летальных исхода): 2 – в результате сепсиса у больных с несоблюдением рекомендаций относительно применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и редукции дозы и 1 – в результате вирусной пневмонии у пациентки, получавшей глюкокортикостероиды по поводу компрессии спинного мозга [5, 7].

На основании результатов регистрационного исследовании MONARCH-2 в сентябре 2017 г. абемациклиб был зарегистрирован FDA в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин с ЭР+ HER2- местнораспространенным/метастатическим РМЖ и прогрессированием заболевания после эндокринной терапии [5, 38].

MONARCH-3: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы по изучению комбинации абемациклиба с нестероидными ингибиторами ароматазы (НИА) летрозолом или анастрозолом и монотерапии НИА (+плацебо) в 1-й линии лечения ЭР+ HER2- мРМЖ

В исследовании III фазы MONARCH-3 были рандомизированы 493 пациента для получения абемациклиба в комбинации с НИА (n=328) или плацебо в комбинации с нестероидными ИА (n=165; табл. 1). Предшествовавшую неоадъювантную или адъювантную эндокринную терапию получали 46,7% (230) пациенток, предшествовавшую неоадъювантную или адъювантную химиотерапию – 38,7% (191). На момент окончания регистрации данных для окончательного анализа ВБП было зарегистрировано 246 событий: 138 (42,1%) в группе абемациклиба и 108 (65,5%) в группе плацебо. Медиана периода последующего наблюдения составила 26,73 месяца. Медиана ВБП, по оценке исследователя, составила 28,18 месяца в группе абемациклиба и 14,76 в группе плацебо (ОР=0,540; 95% ДИ: 0,418–0,698; р=0,000002). Эти оценки ВБП согласовывались с независимой централизованной оценкой этого показателя (ОР=0,465; 95% ДИ: 0,339–0,636; p<0,000001). Анализ ВБП в подгруппах пациентов показал, что добавление абемациклиба к НИА было эффективным во всех подгруппах.

У пациенток, получавших абемациклиб, эффект обычно отмечался в первые восемь циклов лечения. Медиана длительности ремиссии была значительно больше в группе абемациклиба (27,39 месяца), чем в группе плацебо (17,46 месяца) [39].

Анализ периода отсутствия лечения (ПОЛ), проведенный в рамках исследования MONARCH-3, с распределением больных в две группы в зависимости от величины ПОЛ (<36 или ≥36 месяцев) показал, что у пациенток с более длительным ПОЛ отмечалась более продолжительная ВБП. Анализ в подгруппах, основанный на данных ПОЛ, показал, что у пациенток с ПОЛ <36 месяцев добавление абемациклиба к нестероидному НИА улучшало результаты лечения, а также увеличивало частоту ОО на 32,11% [37].

Профиль токсичности изучаемого режима подробно представлен в табл. 2.

В группе абемациклиба более продолжительное последующее наблюдение подтвердило, что диарея 1-й и 2-й степеней наблюдалась в 72,8% случаев, начиналась на первом цикле у 69,1% пациенток и успешно купировалась в большинстве случаев. Нейтропения отмечалась у 43,7% пациенток, причем у 23,9% – 3–4-й степеней. Если по данным промежуточного анализа у одного пациента отмечалась фебрильная нейтропения, то ко времени окончательного анализа новых случаев этого НЯ не отмечено (табл. 3).

В феврале 2018 г. абемациклиб был зарегистрирован FDA для применения в комбинации с НИА на основании данных исследования MONARCH-3 (NCT02246621). По данным промежуточного анализа исследования MONARCH-3 по применению абемациклиба в комбинации с НИА было получено статистически значимое увеличение ВБП и повышение частоты ОО у больных в первой линии терапии ЭР+ HER2- мРМЖ [6].

С целью определения статистически значимых прогностических факторов был проведен комбинированный анализ исследований MONARCH-2 и MONARCH-3. Анализ клинических факторов подтвердил прогностическую ценность следующих из них: метастатическое поражение только костей, метастазы в печени, степень злокачественности опухоли, статус рецепторов прогестерона, соматический статус, ПОЛ с момента окончания адъювантной эндокринотерапии и время от момента постановки диагноза до рецидива. Среди пациенток с неблагоприятными прогностическими факторами эффект добавления к терапии абемациклиба был максимальным. К таким факторам неблагоприятного прогноза относили метастазы в печени, отрицательный статус рецепторов прогестерона, агрессивное течение (ПОЛ <36 месяцев с момента окончания адъювантной эндокринотерапии и короткий период с момента постановки диагноза) [37].

MONARCH-1: исследование II фазы по оценке ингибитора CDK4/6 абемациклиба в режиме монотерапии пациентов с рефрактерным ЭР+ HER2- мРМЖ

В исследование были включены 132 пациентки с ЭР+ HER2-мРМЖ. У всех пациенток на момент включения в исследование определялись измеряемые опухоли в соответствии с требованием протокола (RECIST v. 1.1).

У большинства больных (90,2%) зарегистрированы метастазы во внутренние органы и у 50,8% ≥3 органов метастазирования; чаще всего органами метастазирования являлись печень и кости. Абемациклиб в режиме монотерапии показал противоопухолевую активность интенсивно предлеченных пациентов с ЭР+ HER2- мРМЖ. Частота ОО составила 19,7% (95% ДИ: 13,3–27,5); частота клинически значимого ответа – 42,4%. Подтвержденная ЧР отмечена у 26 из 132 пациентов, что соответствовало 19,7% (95% ДИ: 13,3–27,5); случаев ПР зарегистрировано не было (табл. 3).

Из 26 больных ЭР+ HER2- мРМЖ с ЧР 12 (46,2%) получали не менее двух режимов предшествовавшей химиотерапии по поводу метастатического заболевания, у 24 (92,3%) определялись метастазы во внутренние органы и у 12 (46,2%) было ≥3 органов метастазирования [32].

Медиана ВБП достигла 6,0 месяцев. Медиана длительности ремиссии составила 8,6 месяца, медиана времени до наступления эффекта – 3,7 месяца.

По данным исследования MONARCH-1, диарея отмечена у 90,2% (119) пациенток: 1-й степени – у 41,7% (55); 2-й – у 28,8% (38); реже наблюдалась диарея 3-й степени – 19,7% (26) пациенток. Медиана времени до начала диареи составила 7,0 дней. Важно отметить, что продолжительность диареи не была значительной: медиана продолжительности диареи 2-й степени составила 7,5 дней, 3-й степени – 4,5; диарея 4-й степени не зарегистрирована. Отмена лечения в связи с диареей потребовалась всего 1 (0,8%) пациентке. Повышение уровня креатинина в сыворотке чаще всего наблюдалось в течение первого цикла; далее он оставался повышенным, но стабильным в течение всего периода терапии и снижался через небольшое время в период последующего наблюдения (в первые 30 дней после окончания лечения по протоколу исследования). Снижение уровня нейтрофилов наблюдалось у 114 (87,7%) пациенток: нейтропения 1-й или 2-й степени – у большинства больных, нейтропения 3-й степени – у 22,3% и нейтропения 4-й степени – у 4,6% пациенток. Нейтропения обычно достигала минимума между 2-й и 4-й неделями от начала лечения и оставалась стабильной в течение всего периода терапии абемациклибом (табл. 2).

Таким образом, непрерывное применение абемациклиба в режиме монотерапии больных ЭР+ HER2- мРМЖ с неблагоприятным прогнозом, получавших интенсивное предшествовавшее лечение, показало не только обнадеживающую эффективность, но и удовлетворительную переносимость.

Абемациклиб – единственный ингибитор CDK4/6 был одобрен FDA в сентябре 2017 г. для применения в режиме монотерапии больных ЭР+ HER2- мРМЖ, получавших интенсивное предшествовавшее лечение, на основании регистрационного исследования MONARCH-1 [32, 38].

Алгоритм профилактики и лечения осложнений терапии абемациклибом

Необходимо проводить полный анализ крови до начала терапии абемациклибом и каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, а затем ежемесячно в течение следующих 2 месяцев терапии. Приостановка приема абемациклиба или снижение дозы рекомендуется пациентам, у которых развивается нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести.

При первых признаках диареи рекомендуется начать использовать лоперамид и увеличить потребление жидкости. В тяжелых случаях применение абемациклиба необходимо приостановить, затем возобновить в более низкой дозе. В клиническом исследовании MONARCH-1 многие пациентки (60,6%) получали препараты против диареи, в 94% случаев это был лоперамид [32].

Редукция дозы абемациклиба

По данным исследования MONARCH-1, редукция дозы в связи с НЯ потребовалась 65 (49,2%) пациенткам (46 больным – 1 редукция, 18 пациенткам – 2 и 1 пациентке – 3).

В большинстве случаев редукция дозы была обусловлена развитием диареи (n=27; 20,5%) или нейтропении (n=14; 10,6%). Пропуск дозы требовался 76 (57,6%) пациенткам, чаще всего по причине диареи (n=32; 24,2%) и нейтропении (n=21; 15,9). Отмена лечения в связи с НЯ потребовалась в небольшом числе случаев (n=10; 7,6%). Обычно период пропуска дозирования был непродолжительным. Медиана числа пропущенных доз составила 6,5% от назначенного режима, что соответствовало медиане относительной дозовой интенсивности 89,2%. Большинство пациенток, участвовавших в исследовании MONARCH-1, смогли продолжить лечение с использованием химиотерапии [32].

Исследование MONARCH-2 показало, что в группе пациенток, получавших абемациклиб в комбинации с фулвестрантом, отмена абемациклиба по причине НЯ потребовалась в 15,9% (70) наблюдения, отмена плацебо в связи с НЯ – 3,1% (7), причем у 2,9% пациенток исследуемое лечение было отменено из-за диареи. Редукция дозы в связи с НЯ проведена 42,9% (189) пациенткам в группе абемациклиба и 1,3% (3) больным, получавшим плацебо. Перерыв в применении абемациклиба требовался в 51,9% (229) случаев, в применении плацебо – в 11,7% (26) [7].

По данным анализа результатов исследования MONARCH-3, при увеличении времени последующего наблюдения и непрерывном применении абемациклиба частота модификации дозы в группе абемациклиба была выше, чем по данным промежуточного анализа. Не менее одной редукции дозы абемациклиба/плацебо в связи с НЯ потребовалось 46,5% (152) пациенток группы абемациклиба и 6,2% (10) – группы плацебо. Лечение каким-либо из исследуемых препаратов было отменено в связи с НЯ у 25,1% (82) пациенток группы абемациклиба и 4,3% (7) – группы плацебо. Полная отмена лечения по протоколу в связи с НЯ потребовалась 16,5% (54) пациенток группы абемациклиба и 3,1% (5) – в группе плацебо. Отмена лечения абемациклибом/плацебо с продолжением получения НИА в связи с НЯ потребовалась 9,5% (31) пациенток группы абемациклиба и никому в группе плацебо. В группе абемациклиба диарея купировалась модификацией дозы: ее редукция была проведена 16,7% пациенток; пропуск дозы в связи с диареей – 19% больных. Как правило, диарея не влияла на длительность лечения в группе абемациклиба: отмена терапии в связи с диареей потребовалась 1,8% (6) пациенток. У четверых из них до отмены терапии дозу не редуцировали. Следует отметить, что в группе абемациклиба у половины пациенток с отменой лечения в связи с НЯ редукцию дозы до этого не проводили. И наоборот, 74% (112 из 152) пациенток с редукцией дозы в связи с НЯ не потребовалась отмена лечения из-за токсичности [6, 39].

Выводы

• Абемациклиб – избирательный ингибитор CDK4/6 непрерывного перорального применения с активностью в отношении CDK4, в 14 раз выше, чем в отношении CDK6.
• Абемациклиб зарегистрирован в комбинации с эндокринотерапией в качестве первой линии лечения и после прогрессирования на фоне гормонотерапии. Абемациклиб – единственный ингибитор CDK4/6, зарегистрированный в качестве применения в режиме монотерапии после прогрессирования на фоне эндокринотерапии и предшествовавшей химиотерапии по поводу ЭР+ HER2- мРМЖ.
• Особенно важно, что значимая эффективность и удовлетворительная переносимость абемациклиба отмечены у пациенток с ЭР+ HER2- мРМЖ с неблагоприятными про-гностическими факторами: метастазами в печени, отрицательным статусом рецепторов прогестерона, агрессивным течением (ПОЛ<36 месяцев с момента окончания адъювантной эндокринотерапии; короткий период с момента постановки диагноза).

1. Gradishar W.J., Anderson B.O., Balassanian R., et al. National Comprehensive Cancer Network. Invasive Breast Cancer Version 1.2016 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14:324–54. Doi: 10.6004/jnccn.2016.0037.

2. Rugo H.S., Rumble R.B., Barton D.L., et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: American society of clinical oncology guideline. J Clin Oncol. 2016;34:3069–103. Doi: 10.1200/JCO.2016.67.1487.

3. Milani A., Geuna E., Mittica G., et al. Overcoming endocrine resistance in metastatic breast cancer: current evidence and future directions. World J Clin. Oncol. 2014;5:990–1001. Doi: 10.5306/wjco.v5.i5.990.

4. Семиглазов В.В., Криворотько П.В., Семиглазов В.Ф.и др. Международные рекомендации по лечению рака молочной железы: руководство для врачей. Под ред. В.Ф. Семиглазова. М.: МК, 2020. 232 с.

5. Sledge G.W. Jr, Toi M., Neven P., et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced Breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy J Clin Oncol. 2017;35: 2875–84. Doi: 10.1200/JCO.2017.73.7585.

6. Goetz M.P., Toi M., Campone M., Sohn J., et al. MONARCH 3: Abemaciclib as Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35:3638–46. Doi: 10.1200/JCO.2017.75.6155.

7. Sledge G.W., Toi M., et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH 2: a randomized clinical trial JAMA Oncol. 2019;6:116–24. Doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.

8. Finn R.S., Martin M., Rugo H.S., et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer N Engl J Med. 2016;375:1925–36. Doi: 10.1056/NEJMoa1607303.

9. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375:1738–48. Doi: 10.1056/NEJMoa1609709.

10. Turner N.C., Ro J., et al. Palbociclib in hormone-receptor-positive advanced breast cancer N Engl J Med. 2015;373:209–19. Doi: 10.1056/NEJMoa1505270.

11. Turner N.C., Slamon D.J., et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2018;379:1926–36. Doi: 10.1056/NEJMoa1810527.

12. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3 J Clin Oncol. 2018;36:2465–72. Doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.

13. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al.Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019. Published online Dec 11. Doi: 10.1056/NEJMoa1911149.

14. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M., et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial Lancet Oncol. 2018;19:904–15. Doi: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.

15. Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M., et al: Efficacy and safety of abemaciclib, an inhibitor of CDK4 and CDK6, for patients with breast cancer, non-small cell lung cancer, and other solid tumors. Cancer Discov. 2016;6:740–53. Doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0095.

16. Gelbert L.M., Cai S., Lin X., et al. Preclinical characterization of the CDK4/6 inhibitor LY2835219: In-vivo cell cycle-dependent/independent anti-tumor activities alone/in combination with gemcitabine. Invest New Drugs. 2014;32:825–37. Doi: 10.1007/s10637-014-0120-7.

17. Torres-Guzman R., Calsina B., Hermoso A., et al. Preclinical characterization of abemaciclib in hormone receptor positive breast cancer. Oncotarget. 2017;8(41):69493–69507. Published online 2017 May 10. Doi: 10.18632/oncotarget.17778.

18. Lukas J., Bartkova J., Bartek J. Convergence of mitogenic signalling cascades from diverse classes of receptors at the cyclin D-cyclin-dependent kinasepRb-controlled G1 checkpoint. Mol Cell Biol. 1996;16:6917–25. Doi: 10.1128/mcb.16.12.6917.

19. Altucci L., Addeo R., Cicatiello L., et al. 17betaEstradiol induces cyclin D1 gene transcription, p36D1-p34cdk4 complex activation and p105Rb phosphorylation during mitogenic stimulation of G(1)- arrested human breast cancer cells. Oncogene. 1996;12:2315–24.

20. Bartkova J., Lukas J., Muller H., et al. Cyclin D1 protein expression and function in human breast cancer. Int J Cancer. 1994;57:353–61. Doi: 10.1002/ijc.2910570311.

21. Стенина М.Б. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO#3s2. 2019;9:128–63.

22. Butt A.J., Musgrove E.A., Sutherland R.L., et al. Downstream targets of growth factor and oestrogen signalling and endocrine resistance: the potential roles of c-Myc, cyclin D1 and cyclin E. Endocr Relat Cancer. 2005;12(suppl 1):S47–S59. DOI: org/10.1677/erc.1.00993.

23. Musgrove E.A., Lee C.S., Buckley M.F., et al. Cyclin D1 induction in breast cancer cells shortens G1 and is sufficient for cells arrested in G1 to complete the cell cycle Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:8022–26. DOI: 10.1073/pnas.91.17.8022.

24. Nair B.C., Vadlamudi R.K. Regulation of hormonal therapy resistance by cell cycle machinery Gene Ther Mol Biol. 2008;12:395.

25. Thangavel С., Dean J.L., Ertel A., et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer Endocr Relat Cancer. 2011;18:333–45. Doi: 10.1530/ERC-10-0262.

26. Altucci L., Addeo R., Cicatiello L., et al. Estrogen induces early and timed activation of cyclin-dependent kinases 4, 5, and 6 and increases cyclin messenger ribonucleic acid expression in rat uterus. Endocrinology. 1997;138:978–84.

27. Geum D., Sun W., Paik S.K., et al. Estrogen-induced cyclin D1 and D3 gene expressions during mouse uterine cell proliferation in vivo: differential induction mechanism of cyclin D1 and D3 Mol Reprod Dev. 1997;46:450–58. Doi: 10.1210/endo.138.3.5002.

28. Roberts P.J., Bisi J.E., Strum J.C., et al. Multiple roles of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in cancer therapy. J Natl Cancer Inst. 2012;104:476–87. Doi: 10.1093/jnci/djs002.

29. Malumbres M., Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer. 2009;9:153–66. Doi: 10.1038/nrc2602.

30. Musgrove E.A., Caldon C.E., Barraclough J., et al. Cyclin D as a therapeutic target in cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11:558–72. Doi: 10.1038/nrc3090.

31. Lallena M.J., Boehnke K., Torres R., et al. In-vitro characterization of abemaciclib pharmacology in ER+ breast cancer cell lines. Cancer Res. 2015;75(15 suppl; abstract nr 3101). Doi: 10.1158/1538-7445.AM2015-3101.

32. Dickler M.N., Tolaney S.M., Rugo H.S., et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Published September 2017 CCR-17-0754. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0754.

33. Goel S., DeCristo M.J. et al. CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature. 2017;548:471–75. Doi: 10.1038/nature23465.

34. Patnaik A., Rosen L.S., Tolaney S.M., et al. LY2835219, a novel cell cycle inhibitor selective for CDK 4/6, in combination with fulvestrant for patients with hormone receptor positive (HR+) metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2014;32(suppl):abstr 534.

35. Raub T.J., Wishart G.N., Kulanthaivel P., et al. Brain exposure of two selective dual CDK4 and CDK6 inhibitors and the antitumor activity of CDK4 and CDK6 inhibition in combination with temozolomide in an intracranial glioblastoma xenograft. Drug Metab Dispos. 2015;43:1360–71. Doi: 10.1124/dmd.114.062745.

36. Tate S.C., Sykes A.K., Kulanthaivel P., et al. A population pharmacokinentic and pharmacodynamic analysis of abemaciclib in a phase I clinical trial in cancer patients. Clin Pharmacokinet. 2018;57:335–44.

37. Di Leo A., O’Shaughnessy J., Sledge G.W. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. Reprinted from an article originally published online in NPJ Breast Cancer on December 18, 2018. URL: www.nature.com/npjbcancer.

38. van Dam P.A., et al. Neoadjuvant endocrine treatment in early breast cancer: an overlooked alternative? Eur J Surg Oncol. 2016;42:333–42. Doi: 4010.1016/j.ejso.2015.10.015.

39. Johnston S., Martin M., Di Leo A., et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2019;5:5. https://doi.org/10.1038/s41523-018-0097-z.