Ацеллбия®
МНН: Ритуксимаб
Производитель: Биокад ЗАО
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Rituximab
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023205
Информация о регистрации в РК:
04.09.2017 — 04.09.2022
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Ацеллбия®
Международное непатентованное название
Ритуксимаб
Лекарственная форма
Концентрат
для приготовления раствора для инфузий,10
мг/мл
Состав
1
мл препарата
содержит
активное
вещество
— ритуксимаб – 10.0
мг,
вспомогательные
вещества: натрия цитрата дигидрат –
7.35
мг, полисорбат—80
– 0.70
мг, натрия хлорид – 9.00
мг, кислота хлороводородная – до рН 6.5,
вода для инъекций – до 1.0 мл.
Описание
Прозрачная,
от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты.
Антинеопластические препараты другие. Моноклональные антитела.
Ритуксимаб.
Код
АТХ L01XC02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Неходжкинская
лимфома
По
данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с
неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении
ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по
схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон)
неспецифический клиренс (CL1),
специфический клиренс (CL2)
(вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем
распределения в плазме (V1)
составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана
терминального периода полувыведения (Т1/2)
составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и
размер опухолевого очага влияет на CL2
ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м2
1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2
выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток
или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность
CL2 сохраняется и
после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-положительных
клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1
зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2)
и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%,
соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние
по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на
фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы
ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не
влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя
максимальная концентрация (Cmax)
возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243
мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550
мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно
пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных
В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении
медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной
концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами
опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы
ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после
последней инфузии.
Фармакокинетический
профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2)
в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же,
как и при монотерапии.
Хронический
лимфолейкоз
Средняя
максимальная концентрация (Cmax)
после пятой инфузии ритуксимаба в дозе
500 мг/м2
составила 408 мкг/мл, а период полувыведения – 32 дня.
Ревматоидный
артрит
После
двух последовательных инфузий в дозе 1000 мг с интервалом 14 дней
медиана терминального периода
полувыведения (Т1/2)
составила 20,8 дней, средний системный клиренс – 0,23 л/сутки,
а средний объем распределения – 4,6 л. Во всех исследованиях
фармакокинетические показатели ритуксимаба были прямо пропорциональны
дозе. Так, средний период полувыведения конечного периода Т1/2
составил от 15 до 16 дней для группы дозы
2 x 500 мг и от 17 до 21 дня для группы доз 2 × 1000 мг.
Средние значения максимальной концентрации Cmax
были на 16-19% выше после второй инфузии по сравнению с первой для
обеих доз. Фармакокинетические параметры при первом и втором курсе
ритуксимаба были сопоставимы.
В
группе пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами фактора
некроза опухоли (ФНО) альфа, при применении ритуксимаба в дозе 1000
мг двухкратно с интервалом 2 недели наблюдались аналогичные
показатели фармакокинетики, со средней максимальной концентрацией в
сыворотке 369 мкг/мл и средним значением Т1/2
19,2 дней.
Гранулематоз
с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит
По
данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех
еженедельных инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2
1 раз в неделю медиана Т1/2
составила 23 дня, средний клиренс – 0.313 л/сутки и объем
распределения – 4.5 л, что сопоставимо с фармакокинетическими
показателями у пациентов с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика
у отдельных групп пациентов
Пол:
у лиц мужского пола констатирован больший объем распределения и более
быстрый клиренс, чем у женщин, однако гендерные фармакокинетические
различия не считаются клинически значимыми, и корректировка дозы не
требуется.
Пациенты
с почечной и печеночной недостаточностью:
фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной
недостаточностью отсутствуют.
Фармакодинамика
Активным
компонентом препарата Ацеллбия®
является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека,
которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20.
Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но
отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках,
нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и
экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских
лимфомах. Экспрессированный на клетке СD20 после связывания с
антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной
мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в
виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с
антителом.
Ритуксимаб
связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует
иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные
механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую
цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и
индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий
В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых
химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число
В-клеток в периферической крови после первого введения препарата
снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с
гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев,
достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения
терапии, однако продолжительность периода восстановления количества
В-клеток может быть больше (среднее время восстановления составляет
23 месяца после индукционной терапии).
У
пациентов с ревматоидным артритом деплеция В-клеток в периферической
крови выявляется сразу после двух инфузий по 1000 мг с интервалом 14
дней. Количество В-лимфоцитов периферической крови начинает нарастать
через 24 недели с репопуляцией у большинства пациентов к 40 неделе
независимо от того, вводился ли ритуксимаб в виде монотерапии или в
сочетании с метотрексатом. У небольшого числа пациентов сохранение
деплеции В-лимфоцитов периферической крови наблюдалось в течение 2 и
более лет после последней инфузии ритуксимаба.
У
пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим
полиангиитом снижение числа B-лимфоцитов
до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых
еженедельных инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов
сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Большинство
пациентов (81%) демонстрируют восстановление В-клеток с количеством
более 10 клеток/мкл к 12 месяцу с увеличением показателя до 87%
пациентов к 18 месяцам после последней дозы ритуксимаба.
Антихимерные
антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской
лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.
Показания к применению
Препарат
Ацеллбия®
показан для лечения взрослых
пациентов со следующими заболеваниями:
—
Неходжкинская лимфома
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению для
лечения фолликулярной лимфомы III-IV стадии в комбинации с
химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению для
лечения фолликулярной лимфомы в качестве поддерживающей терапии после
ответа на индукционную терапию.
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению в качестве монотерапии при лечении фолликулярной
лимфомы III-IV стадии в случае выявлении химиоустойчивости или при
втором и последующих рецидивах после химиотерапии.
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению при
лечении CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской
лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид,
доксорубицин, винкристин, преднизолон).
—
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению в
комбинации с химиотерапией при лечении
рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза и у ранее
нелеченных пациентов.
Имеются
только ограниченные данные об эффективности и безопасности применения
препарата при лечении пациентов, ранее получавших моноклональные
антитела, включая ритуксимаб, или у пациентов с невосприимчивостью к
предшествующей химиотерапии в сочетании с ритуксимабом.
—
Ревматоидный артрит
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению в
сочетании с метотрексатом для лечения взрослых пациентов с тяжелым
активным ревматоидным артритом, при непереносимости или недостаточном
ответе на другие базисные противоревматические препараты, включая
один или несколько ингибиторов фактора некроза опухоли.
Было
показано, что применение ритуксимаба в сочетании с метотрексатом
приводит к уменьшению скорости прогрессирования повреждения суставов
по данным рентгенологического исследования, а также к улучшению
физических функций.
—
Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Препарат
Ацеллбия®
показан к применению в
сочетании с глюкокортикоидами у взрослых пациентов с тяжелыми формами
активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и
микроскопического полиангиита.
Способ применения и дозы
Введение
препарата Ацеллбия®
должно осуществляться под тщательным наблюдением опытного
медицинского работника при наличии необходимых условий для проведения
реанимационных мероприятий.
Перед
каждой инфузией препарата Ацеллбия®
необходимо проводить премедикацию (жаропонижающий препарат, например,
парацетамол, и антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
Пациентам
с неходжкинской лимфомой и хроническим
лимфолейкозом в состав премедикации
необходимо включить глюкокортикостероиды, если они не применяются в
составе схемы химиотерапии в сочетании с препаратом Ацеллбия®.
Пациентам
с ревматоидным артритом в
качестве премедикации следует ввести 100 мг метилпреднизолона
внутривенно за 30 мин до применения препарата Ацеллбия®,
чтобы избежать или уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций.
Пациентам
с гранулематозом с полиангиитом или
микроскопическим полиангиитом рекомендуется
вводить внутривенно по 1000 мг метилпреднизолона ежедневно в течение
от 1 до 3 дней до первого применения препарата Ацеллбия®
(последняя доза метилпреднизолона может быть введена в день первой
инфузии препарата Ацеллбия®).
После этого следует назначить преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки (но не
более 80 мг/сутки) перорально во время и после применения Ацеллбии®
с последующим снижением дозы вплоть
до полной отмены. Темп снижения дозы преднизолона определяется
конкретной клинической ситуацией и должен быть максимально быстрым по
возможности.
Необходимо
проверить маркировку препарата, чтобы убедиться, что пациенту будет
введен препарат, соответствующий сделанному назначению.
Неходжкинская
лимфома
Фолликулярная неходжкинская
лимфома
Комбинированная
терапия
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
в сочетании с химиотерапией для индукционной терапии ранее нелеченных
пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной
лимфомой составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела на один цикл, до 8 циклов.
В
случае химиотерапии с использованием глюкокортикоидных гормонов
препарат Ацеллбия®
следует применять в первый день каждого цикла химиотерапии после
внутривенного введения глюкокортикоидного компонента химиотерапии.
Поддерживающая
терапия
-
Ранее
нелеченные пациенты с фолликулярной лимфомой.
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
для применения в поддерживающей терапии у ранее не леченных пациентов
с фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию,
составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начинать поддерживающую
терапию следует через 2 месяца после последней дозы индукционной
терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или в
течение максимум двух лет (всего 12 инфузий).
-
Пациенты
с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
для применения в поддерживающей терапии у пациентов с
рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на
индукционную терапию, составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начинать поддерживающую
терапию следует через 3 месяца после последней дозы индукционной
терапии) до появления признаков прогрессирования заболевания или в
течение максимум двух лет (всего 8 инфузий).
Монотерапия
-
Пациенты
с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой.
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения у
взрослых пациентов с химиоустойчивой фолликулярной лимфомой III-IV
стадий или для лечения после второго и последующих рецидивов после
проведенной химиотерапии составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела, внутривенно один раз в неделю в течение
четырех недель.
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
для применения в качестве монотерапии для лечения пациентов с
рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, ответивших на
предшествующую монотерапию ритуксимабом, составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение четырех недель
путем внутривенной инфузии.
Диффузная
В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Препарат
Ацеллбия®
следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 в
первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения
глюкокортикостероидного компонента химиотерапии по схеме CHOP, 8
циклов. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в
комбинации с другими химиотерапевтическими схемами для лечения
диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы
не установлены.
Коррекция
дозы препарата во время лечения.
Не
рекомендуется снижать дозу препарата Ацеллбия®.
При комбинированном применении химиотерапии с препаратом Ацеллбия®
допустимо снижение доз компонентов химиотерапии по стандартным
схемам.
Хронический
лимфолейкоз
Для
снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с
хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) рекомендуется профилактическое
обеспечение достаточной гидратации и введение урикостатиков за 48
часов до начала терапии. У пациентов с ХЛЛ и уровнем лимфоцитов >
25 × 109/л
рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе
100 мг за короткое время до инфузии препарата Ацеллбия®
для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или
синдрома высвобождения цитокинов.
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
в комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших
лечение, и при рецидивирующем /рефрактерном лимфолейкозе) составляет
375 мг/м2 в 0
день первого цикла, затем 500 мг/м2 в
1 день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят
после введения препарата Ацеллбия®.
Ревматоидный
артрит
Курс
лечения препаратом Ацеллбия®
состоит из двух внутривенных инфузий в дозе 1000 мг каждая.
Рекомендуемый режим введения препарата Ацеллбия®:
первая инфузия внутривенно в дозе 1000 мг; повторная внутривенная
инфузия в дозе 1000 мг должна выполняться через 2 недели. Перед
каждой инфузией Ацеллбии®
должна проводиться премедикация.
Необходимость
в проведении дальнейших курсов должна быть оценена через 24 недели
после предыдущего курса.
Повторное
лечение в эти сроки следует проводить при сохранении остаточной
активности болезни, в противном случае повторное лечение следует
отложить до возобновления активности болезни.
Имеющиеся
данные об эффективности ритуксимаба показывают, что клинический
ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель начального
курса лечения. Необходимость продолжения терапии для пациентов, не
имеющих признаков благоприятного терапевтического эффекта в течение
этого периода времени, должна быть тщательно пересмотрена.
Гранулематоз
с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Рекомендуемая
доза препарата Ацеллбия®
составляет 375 мг/м2
площади поверхности тела в качестве внутривенной инфузии 1 раз в
неделю в течение четырех недель (всего 4 инфузии).
Рекомендуется
проводить профилактические меры против развития пневмоцистной
пневмонии (пневмонии, вызванной P.jirovecii)
пациентам с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим
полиангиитом во время и после лечения препаратом Ацеллбия®.
Особые
группы пациентов
Дети
Эффективность
и безопасность применения ритуксимаба у детей до 18 лет не
установлена. Данные отсутствуют.
Пожилые
пациенты
При
лечении пожилых пациентов (старше 65 лет) коррекция дозы препарата не
требуется.
Правила
приготовления и хранения раствора
Необходимое
количество препарата Ацеллбия®
набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации
(1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия
хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть
стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно
переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед
введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия
посторонних примесей или изменения окраски.
Врач
отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора
до его использования.
Так как
препарат Ацеллбия®
не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо
использовать немедленно. Соблюдение условий асептики имеет особое
значение, так как в состав препарата не входят бактериостатические
компоненты.
Приготовленный
инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 часов
при комнатной температуре или в течение не более 24 часов при
температуре от 2 до 8° С.
Способ
применения
Приготовленный
раствор препарата Ацеллбия®
вводят внутривенно капельно, через отдельный катетер. Вводить
препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя.
Для
выявления возможного возникновения синдрома высвобождения цитокинов
пациенты должны находиться под наблюдением.
При
возникновении у пациентов тяжелых реакций (затрудненное дыхание,
бронхоспазм, гипоксия) инфузию следует немедленно прекратить.
Пациенты с неходжкинской лимфомой должны быть
обследованы для выявления признаков синдрома лизиса опухоли, включая
выполнение соответствующих лабораторных анализов, а также проведение
рентгенографии грудной клетки для выявления инфильтративных изменений
в легких. Лечение не должно возобновляться до полного разрешения всех
симптомов, нормализации результатов лабораторных анализов и
изменений, выявленных при рентгенографии грудной клетки. При
соблюдении этих условий лечение может быть возобновлено, но скорость
инфузии первой дозы препарата должна быть уменьшена, по крайней мере,
в 2 раза. В случае повторного возникновения тяжелых нежелательных
реакций необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности продолжении
лечения, учитывая все особенности конкретного случая.
При
возникновении легких и умеренных инфузионных реакций в большинстве
случаев достаточно уменьшить скорость введения препарата. При
улучшении состояния пациента скорость введения препарата может быть
увеличена.
Первая
инфузия
Рекомендуемая
скорость первой инфузии препарата: 50 мг/ч; по прошествии первых 30
минут, скорость можно повышать на 50 мг/ч каждые 30 минут до
максимального значения 400 мг/ч.
Последующие
инфузии
Для
всех показаний к применению
Скорость
инфузии Ацеллбии®
для последующих доз может начинаться со 100 мг/ч, и увеличиваться на
100 мг/ч каждые 30 минут до максимального значения 400 мг/ч.
Только
при ревматоидном артрите
Альтернативный
ускоренный режим последующих инфузий
Если
у пациентов не наблюдалось проявления тяжелых инфузионных реакций при
первой инфузии Ацеллбии®
в дозе 1000 мг (стандартный режим коррекции скорости инфузии),
скорость инфузии препарата может быть увеличена при второй и
последующих инфузиях при той же концентрации препарата (4 мг/мл в
объеме 250 мл). Начальная скорость инфузии может составлять 250 мг/ч
первые 30 минут, затем возможно увеличение скорости введения до 600
мг/ч в течение следующих 90 минут. Если ускоренная инфузия
переносится хорошо, то этот режим введения может быть использован при
последующих инфузиях.
Пациентам,
имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том
числе аритмию, или при наличии серьезных инфузионных реакций в ходе
любого предыдущего лечения биопрепаратами, в том числе ритуксимабом,
увеличивать скорость инфузий не рекомендуется.
Побочные действия
Применение
при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Краткий
обзор профиля безопасности препарата
Профиль
безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и
хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических
исследований и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали
монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую
терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с
химиотерапией.
Наиболее
часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у
пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции,
возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота
связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими
инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.
Развитие
инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной
природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время
клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во
время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.
Наиболее
распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:
-
Инфузионные
реакции (в том числе синдром высвобождения цитокинов и синдром
лизиса опухоли)
-
Инфекции
-
Сердечно-сосудистые
нарушения.
Также
среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и
прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Список
побочных реакций в виде таблицы
Частота
возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в
качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в
таблице 1. В каждой частотной группе нежелательные эффекты
представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты
реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10),
часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000
до< 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000),
очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть
оценены на основе имеющихся данных).
НЛР,
выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для
которых частота не может быть оценена, перечислены как «неизвестно».
Таблица
1. НЛР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного
наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве
монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с
химиотерапией
|
Класс |
Очень |
Часто |
Нечасто |
Редко |
Очень |
Неизвестно |
|
Инфекции |
бактериальные + |
сепсис, + + + + + гепатит |
серьезные |
прогрессирующая |
||
|
Нарушения |
нейтропения, + нейтропения, + |
анемия, + + |
нарушения |
транзиторное |
поздняя |
|
|
Нарушения |
инфузионные |
гиперчувствительность |
анафилаксия |
синдром |
острая |
|
|
Нарушения |
гипергликемия, |
|||||
|
Психические |
депрессия, |
|||||
|
Расстройства |
парестезии, |
дисгевзия |
периферическая |
невропатия |
||
|
Заболевания |
нарушение конъюнктивит |
тяжелая |
||||
|
Нарушения |
звон |
потеря |
||||
|
Нарушения |
+инфаркт +фибрилляция +заболевание |
+левожелудочковая + +желудочковая + + |
тяжелые |
сердечная |
||
|
Нарушения |
гипертензия, |
васкулит |
||||
|
Нарушения |
бронхоспазм4, заболевания |
астма, |
интерстициальная |
дыхательная |
инфильтрация |
|
|
Желудочно-кишечные |
тошнота |
рвота, |
увеличение |
перфорация |
||
|
Заболевания |
зуд, |
крапивница, |
тяжелые |
|||
|
Нарушения |
гипертонус, мышечная боль |
|||||
|
Нарушения |
почечная |
|||||
|
Общие |
лихорадка, |
боль +утомляемость, + |
боль |
|||
|
Лабораторные |
снижение |
|||||
|
Для 1 2 3 4 5 6 7 |
Нежелательные
явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы
во время клинических исследований, однако встречались с той же или
меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом,
по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность,
нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное
расстройство, гипертермия.
Признаки
и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы
более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях,
и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение
первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки,
озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек,
бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость,
головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию,
артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и
признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие
как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев.
Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда,
фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая
тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных
заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная
недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца
(сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция
предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром
лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная
недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более
низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов
инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями.
На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у
<1% пациентов.
Описание
отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Ритуксимаб
вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом
снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только
у небольшого числа пациентов.
В
рандомизированных исследованиях случаи проявления локального
кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у
групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были
зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию
ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом
продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты
инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с
группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо
данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития
инфекций.
Кроме
того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи
проявления других тяжелых вирусных инфекций, в том числе новых
случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в
том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали
ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при
трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Примерами
таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные
герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого
герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
(ПМЛ)) и вирус гепатита С.
Случаи
ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования
заболевания и повторного лечения, были зафиксированы в клинических
исследованиях.
Были
зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых
были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с
цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим /
химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени
тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении
по схеме R-FC против 0% у пациентов, получающих терапию по схеме FC.
Прогрессирование
саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей
саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве
случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и
происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к
применению.
Гематологические
нежелательные реакции
Гематологические
нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были
легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения
наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов,
тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей
терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по
сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения
(10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с
большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения
развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не
отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с
химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении
3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по
сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%;
R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у
ранее не леченных пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по
сравнению с FC 1% у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ), по сравнению
с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более
высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших
ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами,
получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой
частотой инфекционных осложнений.
Исследования
у не получавших ранее лечения пациентов и у пациентов с
рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25%
пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была
затяжной (количество нейтрофилов ниже 1×109/л
в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или
проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л
после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов, не
имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после
лечения ритуксимабом в комбинации с FC.
Различий
в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи
проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели
после последней инфузии ритуксимаба.
В
исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по
классификации Binet
наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших
R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).
В
исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4
степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по
сравнению с 9% пациентов из группы FC.
В
исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с
макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение
сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что
может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и
сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM
обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.
Нежелательные
реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Реакции
со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в
клинических исследованиях отмечены у 18,8%
пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение
артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение
сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и
наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.
Частота
сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при
поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб
и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны
сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий,
инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда)
возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3%
больных, получавших ритуксимаб.
В
исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с
химиотерапией, частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени
тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия,
трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14
пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента,
1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с
инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими
состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на
фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой
систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте
других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести,
включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и
манифестацию ишемической болезни сердца.
В
исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и
4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в
группе R-FC, 3% FC), так и
при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза
(4% R-FC, 4% FC).
Дыхательная
система
Были
зафиксированы случаи развития
интерстициального заболевания легких, в том
числе некоторые – с летальным исходом.
Неврологические
расстройства
У
4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения,
включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми
факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения,
вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между
группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP
цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все
они проявились в период последующего наблюдения.
Общая
частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических
исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии
терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и
при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза
(3% в группе R-FC, 3% FC).
Зафиксированы
случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого
заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись
нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением
психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися
гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить
визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные
факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии /
обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе,
основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная
терапия и / или химиотерапия.
Желудочно-кишечные
расстройства
Перфорации
стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к
смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для
лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев
ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.
Концентрация
IgG
В
клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с
рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой, после
индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы
нормы (<7 г/л), и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не
получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана
уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в
то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не
изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет,
уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в
группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких
пациентов снизилась до 36%.
Зафиксировано
небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития
гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из
этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей
терапии иммуноглобулином.
О
последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов
детского возраста неизвестно.
Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки
Токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона,
в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень
редко.
Особые
категории больных — монотерапия
ритуксимабом
Старшая
возрастная группа (≥ 65 лет):
Частота
и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и
нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой
у более молодых пациентов (< 65 лет).
Массивное
опухолевое поражение
Зафиксирована
более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с
массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 %,
соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп
одинакова.
Повторная
терапия
Доля
пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при
проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).
Особые
категории больных – комбинированное
лечение ритуксимабом
Пожилые
пациенты (≥ 65 лет)
При
применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии
рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота
нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови
и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми
пациентами (< 65 лет).
Опыт
применения препарата при ревматоидном артрите
Краткий
обзор профиля безопасности препарата
Общий
профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита
определен на основании данных клинических исследований и
пострегистрационного наблюдения.
Профиль
безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со
среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих
разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе
пострегистрационных наблюдений, отражает ожидаемый профиль
нежелательных реакций, установленный из материалов клинических
исследований ритуксимаба.
Список
нежелательных реакций в виде таблицы
Нежелательные
реакции перечислены в таблице 2. Для оценки частоты реакций
используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000
до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000),
очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть
оценены на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе
нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Среди
нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще
всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией
инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций
уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции
наблюдались редко (0,5% пациентов) и, преимущественно, во время
начального курса.
В
периоде пострегистрационного наблюдения, помимо реакций, обнаруженных
в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были
зафиксированы случаи проявления ПМЛ и реакции по типу сывороточной
болезни.
Таблица
2. Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе
клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом
пациентов с ревматоидным артритом.
|
Класс |
Очень |
Часто |
Нечасто |
Редко |
Очень |
|
Инфекции |
Инфекции |
Бронхит, |
ПМЛ, |
||
|
Нарушения |
Нейтропения1 |
Поздняя |
Реакции |
||
|
Нарушения |
Стенокардия, |
Трепетание |
|||
|
Нарушения |
3Инфузионные (гипертензия, |
3Инфузионные (анасарка, |
|||
|
Общие |
|||||
|
Нарушения |
Гиперхолестеринемия |
||||
|
Расстройства |
Головная |
Парестезии |
|||
|
Заболевания |
Алопеция |
Токсический |
|||
|
Психические |
Депрессия, |
||||
|
Желудочно-кишечные |
Диспепсия, |
||||
|
Нарушения |
Артралгия |
||||
|
Лабораторные |
Снижение |
Снижение |
|||
|
1 2 3 4 5 |
Повторные
курсы
Профиль
НЛР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом,
сходен с профилем НЛР, возникших после первого применения. Частота
всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была
наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта
динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций
(наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения),
обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее
частыми в первые 6 месяцев лечения.
Инфузионные
реакции
Инфузионные
реакции оказались наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией
при введении ритуксимаба (таблица 2).
В
пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления
тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.
В
исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий
ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и
тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24
часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой
инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее
выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение
биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных
реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями.
Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.
Описание
некоторых нежелательных реакций
Инфекции
Общая
частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила
примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в
основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями
мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых
инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков,
составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных
инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не
наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию)
были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей
частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению
с контрольными группами.
Были
зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой
лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших
лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных
заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том
числе, по поводу системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.
У
пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании
с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи
реактивации гепатита B. У пациентов с РА, получавших ритуксимаб,
случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко.
Нежелательные
реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Частота
серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой
системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших
ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо.
В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано
увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных
реакций со стороны сердца.
Неврологические
нарушения
Зафиксированы
случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого
заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись
нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением
психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для
подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию
головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска
развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/обратимого заднего
лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание
пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нейтропения
Зафиксированы
случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из
которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести.
Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после
введения ритуксимаба. У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших
ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо,
развилась тяжелая нейтропения.
Случаи
нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в
ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они
сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.
Нарушения
со стороны кожи и подкожной клетчатки
Токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона,
некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.
Отклонения
лабораторных показателей
У
пациентов с РА, получавших ритуксимаб, описана гипогаммаглобулинемия
(уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG
или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных
заболеваний у пациентов.
Зафиксировано
небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития
гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из
этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей
терапии иммуноглобулином.
О
последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов
детского возраста информации нет.
Опыт
при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического
полиангиита
Сводная
таблица нежелательных явлений
Нежелательные
лекарственные реакции, приведенные в таблице 3, проявлялись у ≥ 5%
пациентов, получавших ритуксимаб.
Таблица
3. Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в течение 6
месяцев у ≥ 5% пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, и с большей
частотой, чем у пациентов группы сравнения в регистрационном
клиническом исследовании
|
Система Нежелательное |
Ритуксимаб |
|
Нарушения |
|
|
Тромбоцитопения |
7% |
|
Нарушения |
|
|
Диарея |
18% |
|
Диспепсия |
6% |
|
Запор |
5% |
|
Общие |
|
|
Периферические |
16% |
|
Нарушения |
|
|
Синдром |
5% |
|
Инфекции |
|
|
Инфекции |
7% |
|
Бронхит |
5% |
|
Опоясывающий |
5% |
|
Назофарингит |
5% |
|
Лабораторные |
|
|
Снижение |
6% |
|
Нарушения |
|
|
Гиперкалиемия |
5% |
|
Нарушения |
|
|
Мышечные |
18% |
|
Артралгия |
15% |
|
Боль |
10% |
|
Мышечная |
5% |
|
Скелетно-мышечные |
5% |
|
Боль |
5% |
|
Нарушения |
|
|
Головокружение |
10% |
|
Тремор |
10% |
|
Психические |
|
|
Бессонница |
14% |
|
Нарушения |
|
|
Кашель |
12% |
|
Одышка |
11% |
|
Носовое |
11% |
|
Заложенность |
6% |
|
Заболевания |
|
|
Акне |
7% |
|
Нарушения |
|
|
Гипертензия |
12% |
|
Приливы |
5% |
Описание
некоторых нежелательных реакций
Инфузионные
реакции
Инфузионная
реакция при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом
полиангиите определялась как любое нежелательное явление, возникшее в
популяции оценки безопасности в течение 24 часов после инфузии и
принятое исследователями, как связанное с инфузией. Среди пациентов,
получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные
реакции. Все
инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее
распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром
высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор.
Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением
глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.
Инфекции
У
пациентов, получавших ритуксимаб, общая частота инфекций составляла
примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной
первичной конечной точке. Инфекции были представлены, в основном,
инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и
инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени
тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100
пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе
ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.
Злокачественные
новообразования
Частота
развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом
с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших
ритуксимаб, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего
закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним
пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов
заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями
оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у
пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.
Сердечно-сосудистые
нежелательные реакции
Сердечно-сосудистые
события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95%
ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных
кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ
3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и
фибрилляция предсердий (3%).
Неврологические
нарушения
При
аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома
обратимой задней энцефалопатии/обратимого заднего
лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись
нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением
психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для
подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию
головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска
развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего
лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание
пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или
химиотерапия.
Реактивация
гепатита В
В
ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое
число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с
полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб.
Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.
Гипогаммаглобулинемия
Гипогаммаглобулинемия
(уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была
зафиксирована у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В группе
ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями
иммуноглобулинов на исходный момент, имели низкие уровни IgA, IgG и
IgM, соответственно. В группе циклофосфамида таких пациентов
оказалось 25%, 50% и 46%, соответственно.
У
пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения
частоты случаев инфекционных заболеваний или числа серьезных
инфекций.
Нейтропения
У
24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в
группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении
степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было
связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у
пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов
ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с
полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических
исследований не изучалось.
Заболевания
кожи и подкожной клетчатки
Токсический
эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона,
регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен
летальный исход.
Представление
данных о потенциальных нежелательных реакциях
Сообщение
о потенциальных нежелательных реакциях после регистрации
лекарственного средства является важным действием. Оно позволяет
продолжать мониторинг соотношения риска и пользы лекарственного
средства.
Контактные
данные для направления информации о потенциальных нежелательных
реакциях:
Представитель
компании «БИОКАД»
Республика
Казахстан, 050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, 62-11.
Тел.:
8(727) 397-31-51, адрес электронной почты: safety@biocad.ru,
biocad@biocad.ru.
Противопоказания
-
гиперчувствительность
к действующему веществу, к белкам мыши или к любому из
вспомогательных веществ -
пациенты
с выраженным иммунодефицитом -
острые,
тяжелые инфекционные заболевания -
тяжелая
сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской
кардиологической ассоциации) или тяжелые, неконтролируемые
заболевания сердца у пациентов с ревматоидным артритом,
гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом
С
осторожностью
Дыхательная
недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число
циркулирующих злокачественных клеток > 25 × 109/л
или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 ×
109/л),
тромбоцитопения (менее 75 × 109/л);
хронические инфекции.
Лекарственные взаимодействия
Данные
о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены.
У
пациентов с хроническим лимфолейкозом совместное применение с
ритуксимабом не влияло на фармакокинетические показатели флударабина
и циклофосфамида. Кроме того, не наблюдалось влияния флударабина и
циклофосфамида на фармакокинетические показатели ритуксимаба.
Совместное
назначение с метотрексатом не влияло на фармакокинетические
показатели ритуксимаба при применении у пациентов с ревматоидным
артритом.
У
пациентов с выявленными титрами антител к белкам мыши или
антихимерных антител могут наблюдаться аллергические реакции или
реакции гиперчувствительности при назначении других препаратов
моноклональных антител с диагностическими или лечебными целями.
Среди
пациентов с ревматоидным артритом частота клинически значимых
инфекций в ходе лечения ритуксимабом составила 6,01 на 100
пациенто-лет, а в ходе последующего лечения – 4,97 на 100
пациенто-лет.
Особые указания
Для
улучшения отслеживаемости применения биологических лекарственных
средств, торговое наименование введенного продукта следует четко
указать в карте пациента.
Прогрессирующая
многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Зафиксированы
очень редкие случаи развития ПМЛ с летальным исходом после лечения
ритуксимабом. Пациентов следует регулярно обследовать для выявления
случаев возникновения/обострения неврологических симптомов или
признаков, указывающих на развитие ПМЛ. В случае подозрения на
развитие ПМЛ лечение должно быть приостановлено до исключения этого
диагноза. Врач должен провести обследование пациента и установить,
связаны ли симптомы с дисфункцией нервной системы, и если да, то
оценить, могут ли наблюдаемые симптомы быть вызваны ПМЛ. При наличии
клинической необходимости следует проконсультироваться с неврологом.
При
возникновении сомнений следует провести МРТ-исследование,
предпочтительно с контрастным усилением, выполнить анализ
спинномозговой жидкости для выявления ДНК JC-вируса и повторить
неврологическое обследование.
Врач
должен быть особенно внимателен к симптомам, указывающим на ПМЛ,
которые пациент может не заметить (например, когнитивные,
неврологические или психиатрические проявления). Пациентам
рекомендуется информировать своего партнера или лицо, осуществляющее
уход, о получаемом лечении, поскольку они могут заметить
возникновение симптомов, которые пациент не в состоянии выявить
самостоятельно.
В
случае развития у пациента ПМЛ, лечение препаратом Ацеллбия®
необходимо прекратить и не возобновлять в дальнейшем.
У
пациентов с иммунодефицитом и ПМЛ при восстановлении функции иммунной
системы наблюдались случаи стабилизации или улучшения состояния.
Остается неизвестным, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановление
лечения препаратом Ацеллбия®
привести к аналогичной стабилизации или улучшению результата.
Неходжкинская
лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные
реакции
При
введении ритуксимаба наблюдались инфузионные реакции. Развитие
инфузионных реакций при введении препарата Ацеллбия®
может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других
медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может оказаться
клинически неотличимым от острых реакций гиперчувствительности.
Эта
группа реакций, включающая синдром высвобождения цитокинов, синдром
лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции
гиперчувствительности, описана ниже.
Имеются
сообщения о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом,
описанных в период пострегистрационного применения препарата
ритуксимаба для внутривенного введения. Реакции развивались в
пределах 30 мин – 2 часов после начала первой внутривенной
инфузии ритуксимаба. Для них были характерны проявления со стороны
легких, в некоторых случаях наблюдался быстрый лизис опухоли и
проявления синдрома лизиса опухоли, а также понижение артериального
давления, лихорадка, озноб, дрожь, крапивница, ангионевротический
отек и другие симптомы.
Тяжелая
степень выраженности синдрома высвобождения цитокинов характеризуется
тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а
также лихорадкой, ознобом, дрожью, крапивницей, ангионевротическим
отеком. Этот синдром может сопровождаться некоторыми проявлениями
синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия,
гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность,
повышенная активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), кроме того, его
проявления могут приводить к острой дыхательной недостаточности и
смерти. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться
интерстициальной инфильтрацией или отеком легких, видимым на
рентгенограмме грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение
одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с
легочной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией
легких находятся в группе риска и должны продолжать лечение с
повышенной осторожностью.
При
развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, инфузия препарата
должна быть немедленно прекращена, пациентам должно быть оказано
активное симптоматическое лечение. Первоначальное улучшение
симптоматики может сменяться резким ухудшением, поэтому пациенты
должны находиться под внимательным наблюдением до полного разрешения
синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации или до снятия этих
диагнозов. Последующее лечение пациентов после полного исчезновения
признаков и симптомов в редких случаях приводило к повторному
возникновению тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.
Больным
с высокой опухолевой нагрузкой или с большим числом циркулирующих
злокачественных клеток (≥25
× 109/л)
(например, при хроническом
лимфолейкозе), у которых риск крайне тяжелого синдрома высвобождения
цитокинов может быть особенно высок, препарат Ацеллбия®
следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным
наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с
меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время
первого цикла терапии и в каждый из последующих циклов, если перед
введением препарата Ацеллбия®
число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется на уровне >25
× 109/л.
Побочные
инфузионные реакции всех видов наблюдалось у 77% пациентов,
получавших ритуксимаб (включая синдром высвобождения цитокинов,
сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов). Эти
симптомы, как правило, разрешались при прекращении инфузий
ритуксимаба и терапии жаропонижающими и антигистаминными препаратами,
а также, в отдельных случаях, кислородом, физиологическим раствором
внутривенно, бронходилататорами и глюкокортикоидами. Сведения о
тяжелых реакциях см. выше, в разделе о синдроме высвобождения
цитокинов.
После
внутривенного введения белковых препаратов пациентам регистрировались
анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от
синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции
гиперчувствительности, как правило, возникают в течение нескольких
минут после начала инфузии. В связи с потенциальной возможностью
развития анафилактических реакций и других реакций
гиперчувствительности, при внутривенном введении препарата Ацеллбия®
необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин),
антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты. Клинические
проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям
синдрома высвобождения цитокинов (описано выше).
Сообщения
о проявлении реакций, связанных с гиперчувствительностью, встречаются
реже, чем сообщения о проявлении реакций, связанных с высвобождением
цитокинов.
Зафиксированы
случаи развития инфаркта миокарда, фибрилляции предсердий, отека
легких и острой обратимой тромбоцитопении.
Из-за
возможности развития гипотензии при введении препарата Ацеллбия®,
не менее чем за 12 часов до инфузии препарата Ацеллбия®
следует избегать приема антигипертензивных лекарственных средств.
Нарушения
со стороны сердца
Наблюдались
случаи возникновения стенокардии, аритмии, включая мерцание и
трепетание предсердий, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда
у пациентов, получавших ритуксимаб. Пациенты с заболеваниями сердца в
анамнезе и/или получающие кардиотоксичную химиотерапию, должны
находиться под тщательным наблюдением.
Гематологическая
токсичность
Хотя
монотерапия препаратом Ацеллбия®
не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью
подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 ×
109/л и/или
тромбоцитопении менее 75 × 109/л,
поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов
ограничен. Ритуксимаб применялся для лечения 21 пациента после
аутологичной трансплантации костного мозга и у пациентов других групп
риска с возможным нарушением функции костного мозга, без
возникновения явлений миелотоксичности. В ходе лечения препаратом
Ацеллбия®
необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической
крови, включая подсчет количеств нейтрофилов и тромбоцитов.
Инфекции
Серьезные
инфекционные заболевания, в том числе со смертельным исходом, могут
развиться у пациентов во время терапии препаратом Ацеллбия®.
Препарат Ацеллбия®
не следует назначать пациентам с тяжелой активной инфекцией
(например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции).
Врачи
должны проявлять осторожность при использовании препарата Ацеллбия®
для лечения пациентов с рецидивирующими или хроническими
инфекционными заболеваниями, а также с иными сопутствующими
заболеваниями, предрасполагающими к развитию серьезных инфекций.
У
пациентов, получавших ритуксимаб, были зафиксированы случаи
реактивации гепатита В, в том числе фульминантный гепатит с летальным
исходом. Большинство из этих пациентов также получали цитотоксическую
химиотерапию. Имеющаяся ограниченная информация, полученная из одного
исследования в популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным
хроническим лимфолейкозом, позволяет предположить, что лечение
ритуксимабом может также ухудшить исход инфекции первичного гепатита
B.
Перед назначением препарата Ацеллбия®
все пациенты должны пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор
тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с
местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат
Ацеллбия®
не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В.
Пациентам с любыми положительными серологическими маркерами гепатита
B
следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением
ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить
соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике
реактивации вируса гепатита B
в соответствии с местными стандартами.
При
применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и
хроническим лимфолейкозом в очень редких случаях наблюдались случаи
ПМЛ. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с
химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических
стволовых клеток.
Иммунизация
Безопасность
иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом
Ацеллбия®
пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом не
изучалась, вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется.
Возможна вакцинация таких пациентов инактивированными вакцинами,
однако поствакцинальный ответ может быть ослаблен. В
нерандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей
неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось
снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и
KHL-неоантигена
(КНL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не
получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 76% (критерий
оценки – более чем 2–кратное повышение титра антител),
соответственно). Предполагается, что те же данные могут быть получены
для пациентов с хроническим лимфолейкозом, учитывая схожесть
заболеваний, но клинических исследований в этом направлении не
проводилось.
Средняя
величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumoniae,
Influenza A, паротит, краснуха, ветряная оспа) по сравнению с уровнем
до лечения не изменялась, как минимум, в течение 6 месяцев после
терапии ритуксимабом.
Кожные
реакции
При
лечении ритуксимабом зарегистрированы случаи развития таких тяжелых
кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз (синдром
Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным
исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их связь с
Ацеллбией®
применение препарата следует прекратить и в дальнейшем не
возобновлять.
Ревматоидный
артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит
Пациенты
с ревматоидным артритом, не получавшие терапию метотрексатом
Использование
ритуксимаба для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не
получавших терапию метотрексатом, не рекомендовано, так как нет
достоверных данных о благоприятности отношения польза-риск для этой
группы больных.
Инфузионные
реакции
При
введении препарата Ацеллбия®
наблюдались инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций при
введении препарата Ацеллбия®
может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других
медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия®
необходимо проводить премедикацию жаропонижающим/болеутоляющим и
антигистаминным препаратами. Кроме того, перед каждой инфузией
препарата Ацеллбия®
больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию
глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных
реакций.
При
пострегистрационном наблюдении у больных с ревматоидным артритом были
зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. В
условиях клинических исследований с участием пациентов с ревматоидным
артритом большинство случаев инфузионных реакций были легкой или
средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались аллергические
реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы,
сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка.
Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого
курса лечения, чем после второй инфузии; с увеличением числа
выполненных курсов частота реакций снижалась. Инфузионные реакции
обычно разрешались после замедления или прерывания введения
ритуксимаба и назначения медикаментозной терапии (жаропонижающие,
антигистаминные средства и, при необходимости, кислород, внутривенное
введение солевых растворов, бронходилататоров,
глюкокортикостероидов). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами
с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также за теми, у кого
ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких.
При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и
необходимого лечения, введение ритуксимаба следует временно
приостановить или отменить. В большинстве случаев после полного
исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью,
составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100
мг/ч).
В
связи с возможностью развития реакций гиперчувствительности при
введении препарата Ацеллбия®,
необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин),
антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.
Отсутствуют
данные о безопасности применения ритуксимаба для лечения пациентов с
умеренно выраженной сердечной недостаточностью (класс III по
классификации NYHA) или тяжелыми неконтролируемыми
сердечно-сосудистыми заболеваниями. У пациентов с исходным наличием
ишемии сердца, получавших ритуксимаб, наблюдалось проявление
симптомов соответствующих состояний, например, стенокардия, а также
трепетание и мерцание предсердий. Пациенты с заболеванием сердца или
предшествующими сердечно-легочными побочными реакциями требуют
особого внимания в период лечения препаратом Ацеллбия®,
и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у них должен быть
учтен при рассмотрении возможности лечения. Во время введения
препарата за ними следует внимательно наблюдать.
Из-за
возможности развития гипотензии, не менее чем за 12 часов до инфузии
препарата Ацеллбия®
следует отказаться от приема антигипертензивных лекарственных
средств.
Инфузионные
реакции у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и
микроскопическим полиангиитом были схожи с наблюдавшимися в рамках
клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом.
Нарушения
со стороны сердца
В
связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и
фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта
миокарда, на фоне лечения ритуксимабом требуется тщательное
наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца в анамнезе.
Инфекции
С
учетом механизма действия препарата Ацеллбия®
и важной роли B-лимфоцитов
в поддержании нормального иммунного ответа можно предположить, что
пациенты имеют повышенный риск инфекций вследствие терапии препаратом
Ацеллбия®.
У
пациентов в ходе лечения ритуксимабом могут возникать серьезные
инфекционные заболевания, в том числе с летальным исходом. Препарат
Ацеллбия®
не следует назначать пациентам с активной тяжелой инфекцией или
выраженным иммунодефицитом (очень низкий уровень СD4+, CD8+ клеток).
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о назначении
препарата Ацеллбия®
пациентам с рецидивирующей или хронической инфекцией в анамнезе или
при наличии условий, предрасполагающих к развитию серьезных инфекций,
например, гипогаммаглобулинемии.
Рекомендуется определить уровень
иммуноглобулинов перед началом лечения препаратом Ацеллбия®.
Пациентов
с признаками инфекции, возникшими после терапии препаратом Ацеллбия®,
следует своевременно обследовать и лечить соответствующим образом.
Перед последующим курсом препарата Ацеллбия®
пациенты должны быть обследованы повторно, должен быть оценен риск
возникновения инфекционных заболеваний.
Очень
редкие случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
со смертельным исходом были зарегистрированы после использования
ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным артритом и
аутоиммунными заболеваниями, в том числе системной красной волчанкой
(СКВ) и васкулитом.
Гепатит
В
При
применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом,
гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом
наблюдались случаи реактивации гепатита В (в том числе с летальным
исходом). Перед назначением препарата Ацеллбия®
всем пациентам следует пройти скрининг на выявление вируса гепатита
B. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и
HBсAb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может
быть дополнен. Препарат Ацеллбия®
не следует применять для лечения пациентов с активным гепатитом В.
Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В
следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением
препарата Ацеллбия®;
в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий
мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации гепатита В в
соответствии с местными стандартами.
Отсроченная
нейтропения
Перед
каждым курсом препарата Ацеллбия®,
регулярно вплоть до истечения 6 месяцев после прекращения лечения, а
также в случае возникновения признаков инфекции, рекомендуется
измерять количество нейтрофилов.
Кожные
реакции
При
лечении ритуксимабом были зарегистрированы случаи развития таких
тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз
(синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с
летальным исходом. При выявлении данных реакций и подозрении на их
связь с препаратом Ацеллбия®
лечение следует прекратить и не возобновлять.
Иммунизация
Перед
применением препарата Ацеллбия®
следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно
соответствующим рекомендациям по иммунизации. Вакцинацию следует
завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата
Ацеллбия®.
Безопасность
иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом
Ацеллбия®
не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется
во время лечения препаратом Ацеллбия®,
или когда пул периферических В-клеток истощен. Возможна вакцинация
инактивированными вакцинами, однако частота ответа на такие вакцины
может снижаться.
Через
6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом у пациентов с
ревматоидным артритом наблюдалась сходная частота ответа на введение
столбнячного анатоксина (39% и 42%, соответственно) по сравнению с
терапией метотрексатом, также наблюдалось снижение частоты ответа на
введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% и 82%,
соответственно, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку),
КНL-неоантигена (47% и 93%, соответственно). В случае необходимости
вакцинации инактивированными вакцинами во время лечения препаратом
Ацеллбия®,
она должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного
курса терапии.
Количество
пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом и
имеющих положительный титр антител к Streptococcus
pneumonia, Influenza, паротиту, краснухе,
ветряной оспе и столбнячному анатоксину до и через 1 год после начала
терапии ритуксимабом, не изменялось.
Сопутствующая
и (или) последующая терапия с использованием других
противоревматических препаратов при ревматоидном артрите
Совместное
использование препарата Ацеллбия®
с противоревматическими препаратами, отличающимися от указанных в
разделе показаний и дозировки «Ревматоидный артрит», не
рекомендуется.
Объем
данных клинических исследований, необходимых для полной оценки
безопасности последовательного применения других противоревматических
препаратов (в том числе ингибиторов ФНО и других биопрепаратов) после
лечения ритуксимабом, ограничен. Имеющиеся сведения позволяют
заключить, что частота развития клинически значимых инфекций у
больных, ранее получавших ритуксимаб, а впоследствии получавших
терапию, изменяющую течение заболевания, остается неизменной. Однако
следует внимательно наблюдать за пациентами для выявления признаков
инфекции, если биологические агенты и (или) базисные препараты
используются вскоре после терапии препаратом Ацеллбия®.
Злокачественные
новообразования
Применение
иммуномодулирующих препаратов может увеличить риск возникновения
злокачественных новообразований. Данные, основанные на ограниченном
опыте применения ритуксимаба для лечения больных с ревматоидным
артритом, не позволяют утверждать о возможном повышении риска
развития злокачественных новообразований. Тем не менее, на данный
момент возможный риск развития солидных опухолей не может быть
исключен.
Фертильность,
беременность и лактация
Фертильность
Исследования
не выявили неблагоприятных воздействий ритуксимаба на репродуктивные
органы.
Контрацепция
у мужчин и женщин
В
связи с длительным периодом выведения ритуксимаба из организма
пациентов с истощенным пулом В-клеток, женщины с сохраненным
детородным потенциалом должны использовать эффективные методы
контрацепции в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания
лечения препаратом Ацеллбия®.
Беременность
Иммуноглобулины
G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Уровень
В-клеток у новорожденных, при назначении ритуксимаба женщинам во
время беременности в клинических исследованиях, не изучался. У
некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время
беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и
лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных
женщин не доказана. По этим причинам не рекомендуется назначать
препарат Ацеллбия®
беременным женщинам, кроме случаев, когда предполагаемая польза
превышает риск.
Грудное
вскармливание
Неизвестно,
выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что
иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются
с грудным молоком, грудное вскармливание не следует производить во
время и в течение 12 месяцев после лечения препаратом Ацеллбия®.
Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами
Неизвестно,
влияет ли препарат Ацеллбия®
на способность к управлению и работе с машинами и механизмами, хотя
фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не
дают оснований предполагать такое влияние.
Передозировка
Существует
ограниченный опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих
рекомендованные, в рамках клинических исследований у человека.
Максимальная доза 5000 мг (2250 мг/м2)
назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом в рамках
клинического исследования в нарастающих дозах, дополнительных данных
по безопасности не получено.
В
случае выявления передозировки следует немедленно прекратить инфузию
препарата и тщательно наблюдать за состоянием пациента.
При
пострегистрационном наблюдении сообщалось о пяти случаях
передозировки ритуксимабом. В трех случаях не сообщалось о
нежелательных явлениях. Среди осложнений передозировки наблюдались
гриппоподобные симптомы (доза ритуксимаба 1,8 г) и дыхательная
недостаточность с летальным исходом (доза ритуксимаба 2,0 г).
Форма выпуска и упаковка
Концентрат для приготовления
раствора для инфузий, 10 мг/мл.
По
10 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного
нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми
пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой
типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают
самоклеящуюся этикетку.
По
2 флакона (с объемом 10 мл) в контурную ячейковую упаковку из пленки
ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по
медицинскому применению на государственном и русском языках помещают
в пачку из картона.
По
1 флакону (с объемом 50 мл) вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в пачку из
картона.
Условия хранения
Хранить
в защищенном от света месте при
температуре от 2 до 8 °С.
Не
замораживать.
Хранить
в недоступном для детей месте.
Срок хранения
2 года
6 месяцев
Не
применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По
рецепту
Производитель/Упаковщик
ЗАО
«БИОКАД», Российская Федерация.
Юридический
адрес: Российская Федерация, 198515, г. Санкт-Петербург,
Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, литер А.
Адрес
местонахождения: Российская Федерация, 143422, Московская область,
Красногорский район, с. Петрово-Дальнее; телефон: +7(495) 992-66-28;
факс: +7(495)992-82-98; e—mail:
biocad@biocad.ru
Держатель
регистрационного удостоверения
ЗАО
«БИОКАД», Российская Федерация.
Наименование
и адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей
претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от
потребителей
Представитель
компании ЗАО «БИОКАД»
Республика
Казахстан, 050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, 62-11.
Тел.:
8(727) 397-31-51, адрес электронной почты: biocad_QANC@biocad.ru,
biocad@biocad.ru.
Наименование
и адрес организации на территории Республики Казахстан, ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства
Представитель
компании «БИОКАД»
Республика
Казахстан, 050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, 62-11.
Тел.:
8(727) 397-31-51, адрес электронной почты: safety@biocad.ru,
biocad@biocad.ru.
| Ацеллбия_каз.doc | 0.42 кб |
| Ацеллбия_рус.docx | 0.11 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% — < 10%, нечасто ≥ 0.1%- < 1%.
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после ионотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).
* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.
* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, СHОР или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: K-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.
Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрация иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (вес, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVPпри неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVPне наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CНОР составила 45,5%. Частота грибковых инфекции 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.
Со стороны системы крови
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CНOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).
Ритуксимаб и комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CНOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболии отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC(PML), вирусом гепатита С.
При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Ацеллбия — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-002420
Торговое наименование препарата
Ацеллбия®
Международное непатентованное наименование
Ритуксимаб
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Состав
1 мл концентрата содержит:
действующее вещество: ритуксимаб — 10,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат — 7,35 мг, полисорбат-80 — 0,70 мг, натрия хлорид — 9,00 мг, хлористоводородная кислота — до рН 6,5, вода для инъекций — до 1 мл.
Описание
Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — антитела моноклональные
Код АТХ
L01XC
Фармакодинамика:
Активным компонентном препарата Ацеллбия® является ритуксимаб — химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.
Фармакокинетика:
Неходжкинская лимфома
По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской
лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии
или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин,
винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CLI), специфический клиренс (CL2)
(вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в
плазме (VI) составляют 0,14 л/день,
0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя VI зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.
Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. По данным собственного сравнительного изучения фармакокинетики ритуксимаба у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности, показатель площади под кривой «концентрация-время» в группе препарата Ацеллбия® составил 16170,57 (мкг/мл)хч, при использовании препарата Мабтера® — 17608,42 (мкг/мл)хч, клиренс ритуксимаба — 43,87 мл/(чхкг) и 43,17 мл/(чхкг) соответственно. Максимальная концентрация Сmах препарата Ацеллбия® равнялась 172,19 мкг/мл, а время ее достижения Тmах — 31,17 ч, в группе препарата Мабтера® аналогичные показатели составили 190,68 мкг/мл и 37,47 часов соответственно. Период полувыведения (Т1/2) составил в группе препарата Ацеллбия® 49,60 ч, в группе препарата Мабтера® 48,95 ч. Отношение средних геометрических AUC0-168 препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® составило 80,13 — 118,18%, отношение средних геометрических Сmах препарата Ацеллбия® и препарата Мабтера® — 81,82 -115,82%, что свидетельствует об эквивалентности фармакокинетических свойств препаратов Ацеллбия® и Мабтера® при внутривенном введении пациентам.
Хронический лимфолейкоз
Средняя максимальная концентрация (Сmах) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Показания:
Неходжкинская лимфома
— Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, С020-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
— Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.
— Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.
— С020-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Хронический лимфолейкоз
— Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.
Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Ацеллбия® или к белкам мыши.
— Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
— Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
— Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 х 109/л или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 х 109/л), тромбоцитопения (менее 75 х 109/л); хронические инфекции.
Беременность и лактация:
Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Ацеллбия® женщинам во
время беременности не изучался.
У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана. В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ацеллбия® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли препарат Ацеллбия® с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Ацеллбия® не следует применять в период кормления грудью.
Способ применения и дозы:
Правила приготовления и хранения раствора
Необходимое количество препарата Ацеллбия® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Так как препарат Ацеллбия® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С. Приготовленный раствор препарата Ацеллбия® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу Ацеллбии® не рекомендуется. Если препарат Ацеллбия® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. Первоначальная терапия:
— монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;
— в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:
— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
— 8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
— 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
— 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия /после ответа на индукционную терапию):
— У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;
— При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ацеллбия® следует прекратить.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия®.
Хронический лимфолейкоз
Перед каждой инфузией препарата Ацеллбия® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия®.
Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 х 109/л рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Дозироавние в особых случаях
Пожилой возраст
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Побочные эффекты:
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто > 10%, часто > 1% — < 10%, нечасто > 0.1%- < 1%.
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани»: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкоэюных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*. Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).
* — частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R—CHOP, R—CVP, R—FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб. * — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
**длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкииской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.
Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лнмфоме; R—CHOP при диффузной В-крупиоклеточной неходжкинской лнмфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R- СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%
Со стороны системы крови
Монотерапия питуксимабом (в течении 4 недель)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1,1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при иеходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропення характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкипской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной пеходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R—CVP при неходжкинской лимфоме; R—CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R—FC при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и
нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (Р11Е8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Передозировка:
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Взаимодействие:
Данные о лекарственных взаимодействиях ритуксимаба ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Отсутствуют данные клинических исследований о наличии синергетического эффекта при применении препарата Ацеллбия® в комбинации с химиотерапией.
При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
При введении препарата Ацеллбия® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.
Особые указания:
Препарат Ацеллбия® вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин -2ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.
Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли. Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных С020-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 х 109/л), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 х 109/л) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ацеллбия® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 х 109/л.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 х 109/л и/или тромбоцитопении менее 75 х Ю9/л, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Препарат Ацеллбия® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.
Гепатит В. Перед назначением ритуксимаба всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ацеллбия® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Ацеллбия® следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL — гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 69% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Влияет ли препарат Ацеллбия® на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.
Форма выпуска/дозировка:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.
Упаковка:
По 10 мл, 30 мл или 50 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками.
По 2 флакона (по 10 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
По 1 флакону (по 30 мл или 50 мл препарата) вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года 6 месяцев.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ЗАО «БИОКАД»
Купить Ацеллбия в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
 |
Способ применения и дозировка Ацеллбия концентрат для приготовления инъекционного раствора 10мг/мл 10млПеред применением препарата следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата и дозировка соответствуют назначенным пациенту.Препарат всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога.Препарат Ацеллбия в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения!Препарат Ацеллбия вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!Правила приготовления и хранения раствора: необходимое количество препарата набирают в асептических, условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.Так как препарат не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12ч при комнатной температуре или в течение не более 24ч при температуре от 2 до 8°С.Коррекция дозы в ходе терапии: снижать дозу препарата не рекомендуется. Если препарат вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.Стандартный режим дозирования.Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.Первоначальная терапия: монотерапия у взрослых больных: 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель; в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение: 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон); 8- циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон); 8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами; 6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон + интерферон).Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию): у ранее нелеченых пациентов: 375мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить; при рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить.Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч.Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Ацеллбия не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ацеллбия. Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч.Хронический лимфолейкоз: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Ацеллбия.Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов более 25000/мкл рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч.Ревматоидный артрит: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Ацеллбия. Первоначальная терапия 1000мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 . недели, курс — 2 инфузии.Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-CОЭ (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее недель после предыдущего курса.Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000мг 1 раз в 2 недели, курс — 2 инфузии.Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Время проведения инфузии — 4 ч 15 мин.Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч. Время проведения инфузии — 3 ч 15 мин.Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий у патентов с ревматоидным артритом: если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата, альтернативное время проведения последующих инфузий препарата, разведенного до концентрации 4мг/мл (250мл раствора), составляет 120 мин: в течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250мг/ч, последующие 90 мин — со скоростью 600мг/ч.В случае хорошей переносимости можно также рекомендовать проведение инфузий продолжительностью 120 мин при последующих инфузиях и курсах.Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе ритуксимаба.Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).Рекомендуемый режим дозирования: терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Ацеллбия или непосредственно в день первой инфузии препарата Ацеллбия; метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1мг/кг/день (но не более 80мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата; Ацеллбия — 375мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать ее на 100мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400мг/ч.Во время и после завершения терапии препаратом у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii).Пожилой возраст: у пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется. |
 |
Побочное действие Ацеллбия концентрат для приготовления инъекционного раствора 10мг/мл 10млДля оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто — более 10%, часто — более 1%, но менее 10%, нечасто более 0,1%, но менее 1%.Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей, пневмония, сепсис, опоясывающий герпес, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий, инфаркт миокарда, кардиальная патология; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность, желудочковая и наджелудочковая тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия.Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса. Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция.Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме н хроническом лимфолейкозе.Ниже приведены тяжелые побочные реакции и дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.Инфекционные и Паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция).Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.Инфузионные реакции.Монотерапии ритуксимабом (в течение 4 недель): более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфоме.Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.Инфекции.Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель): ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: при терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе.При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе , за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%Со стороны системы крови.Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель): тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных.Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила менее 1%.Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией но следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе. Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченом хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии подсхеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе Анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести у 11% пациентов. Со стороны сердечно-сосудистой системы: монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель).Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у менее 1%, ишемия миокарда у менее 1%).Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе: частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC). Нервная система.Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP или диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; K-FC при хроническом лимфолейкозе.У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC). Концентрация IgG.Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: после индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (менее 7г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана концентрации IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана концентрации IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, концентрация IgG оставалась ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года концентрация IgG осталась ниже нижней границы у 36% пациентов.Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель).Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.Комбинированная терапия.Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии. Опыт применения препарата при ревматоидном артрите.Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с частотой не менее-2% и, как минимум, с 2% разницей по сравнению контрольной группой.Нарушения со стороны иммунной системы, общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции (часто — повышение и понижение артериального давления, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле, тахикардия, слабость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема), также нечасто наблюдались следующие клинически значимые инфузионные реакции: генерализованный отек, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей; часто — бронхит, синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в правом верхнем квадранте живота.Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, парестезии, головокружение, ишиас.Нарушения психики: часто — депрессия, тревога.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.Лабораторные и инструментальные данные: часто — гиперхолестеринемия.Повторная терапия. Профиль нежелательных реакций при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Профиль безопасности улучшался с каждым последующим курсом терапии и характеризовался уменьшением частоты инфузионных реакций, инфекций и обострений заболевания, которые наиболее часто встречались в течение первых 6 месяцев терапии.Инфузионные реакции: инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся нежелательной реакцией при применении препарата ритуксимаб. У 35% пациентов наблюдалась как, минимум одна инфузионная реакция, при этом серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, независимо от дозы. В большинстве случаев инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения, и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Не выявлено реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития.У 23% пациентов после первого введения ритуксимаба возникали следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чихание, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без повышением или понижением артериального давления. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений.При введении ритуксимаба в течение 120 мин пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, а также не было серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.Инфекции: при терапии ритуксимабом общая частота инфекций, которые преимущественно были легкой и умеренной степени тяжести (наиболее часто — инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей), составила 97 на 100 пациенто-лет. Частота тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, составила 4 на 100 пациенто-лет. Среди клинически значимых серьезных нежелательных явлений также наблюдалась пневмония (1,9%).Злокачественные заболевания: частота злокачественных заболеваний после назначения препарата ритуксимаб не превышает показатели в популяции, соответствующей по возрасту и полу, и составляет 0,8 на 100 пациенто-лет.Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы), не сопровождающаяся увеличением общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.При проведении первого курса терапии ритуксимабом, в том числе спустя несколько месяцев после завершения терапии, сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно преходящей и легкой или средней степени тяжести. При этом частота тяжелой нейтропении (3 и 4 степени) составила 0,94% по сравнению с 0,27% в группе, не получавших препарат. Учитывая то, что после проведения первого курса терапии препаратом ритуксимаб частота тяжелой нейтропении составила 1,06 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0,53 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапии, а после повторного применения частота тяжелой нейтропении составила 0,97 на 100 пациенто-лет по сравнению с 0,88 на 100 пациенто-лет при отсутствии такой терапий тяжелая нейтропения может рассматриваться как нежелательная реакция только в отношении первого курса терапии препаратом ритуксимаб. Время манифестации нейтропении было различным. Нейтропения не была связана с увеличением частоты серьезных инфекций, и в большинстве случаев после эпизодов нейтропении пациенты получали повторные курсы препарата ритуксимаб.Опыт применения ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите.Далее приведены нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой более 10% (очень часто) в сравнении с частотой нежелательных явлений при применении циклофосфамида (допускалась перекрестная замена препарата или замена на другую терапию на основе взвешенного клинического решения).Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции, включая наиболее часто встречавшиеся инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий герпес — 61,6% (в группе сравнения — 46,9%).Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота — 18,2% (в группе сравнения — 20,4%), диарея — 17,2% (в группе сравнения — 12,2%).Нарушения со стороны нервной системы: головная боль — 17,2% (в группе сравнения — 19,4%).Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы — 17,2% (в группе сравнения -15,3%), артралгия — 13,1% (в группе сравнения — 9,2%).Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 16,2% (в группе сравнения — 20,4%), лейкопения — 10,1% (в группе сравнения — 26,5%).Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки — 16,2% (в группе сравнения — 6,1%), слабость — 13-,1% (в группе сравнения — 21,4%).Нарушения со стороны иммунной системы: инфузионные реакции, включая наиболее часто встречавшиеся, синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла, «тремор — 12,1% (в группе сравнения -11,2%).Нарушения психики: бессонница — 14,1% (в группе сравнения — 12,2%).Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности аланинаминотрансферазы — 13,1% (в группе сравнения — 15,3%).Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 13,1% (в группе сравнения — 11,2%), носовое кровотечение 11,1% (в группе сравнения — 6,1%), диспноэ — 10,1% (в группе сравнения — 11,2%).Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления — 12,1% (в группе сравнения — 5,1%).Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 10,1% (в группе сравнения — 17,3%).Инфузионные реакции. Все инфузионные реакции, наблюдавшиеся во время инфузии ритуксимаба или в течение 24ч после нее, были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто наблюдались синдром высвобождения цитокинов, покраснение, раздражение горла и тремор. Применение ритуксимаба в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.Инфекции. Общая частота инфекций при применении ритуксимаба составила 210 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота серьезных инфекций при применении ритуксимаба составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%).Злокачественные заболевания. Частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении ритуксимаба соответствует показателям в популяции и составляет 2,05 на 100 пациенто-лет.Со стороны лабораторных показателей. Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы) IgA, IgG и IgM на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составила 27%, 5 8% Д-51.%.соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе ритуксимаба и у 23% пациентов в группе сравнения. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. Влияние ритуксимаба на развитие нейтропении при повторном применении не исследовалось.Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе.Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом.У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (Р11Е8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/RRLS можно с помощью методов визуализации голодного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь. Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.Пострегистрационное применение ритуксимаба при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите.Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом при постмаркетинговом применении ритуксимаба, а также являются ожидаемыми, либо наблюдались у пациентов с гранулематозом полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Инфекции: PML, реактивация вируса гепатита В.Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: реакции, напоминающие сывороточную болезнь; тяжелые инфузионные реакции, в ряде случаев с фатальным исходом.Со стороны кожи и ее придатков: очень редко — токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом.Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения (включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении), некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к фатальному исходу.Со стороны нервной системы у больных, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития PRES/PRLS. Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или другая сопутствующая терапия. |
 |
Особые указанияС осторожностью: дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток более 25000/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1500/мкл), тромбоцитопения (менее 75000/мкл); хронические инфекции.Применение при беременности и в период грудного вскармливания: иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Ацеллбия женщинам во время беременности не изучался.У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Ацеллбия не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.Эффективность и безопасность препарата у беременных женщин не доказана.В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат не следует применять в период грудного вскармливания.Препарат вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз.Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. У большинства больных в пределах 30 мин — 2ч после начала первой инфузии ритуксимаба появляется лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения ритуксимаба и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50мг/ч вместо 100мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.Побочное действие со стороны легких: гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно, нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов.Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в течение первых 1-2ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.Синдром быстрого лизиса опухоли: Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных CD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии ритуксимаба у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25000/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (более 25000/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется более 25000/мкл.Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы: в процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью-развития стенокардии, аритмии (трепетание, фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12ч до инфузии ритуксимаба следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.Контроль форменных элементов крови: хотя монотерапия ритуксимабом не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1500/мкл и/или тромбоцитопении менее 75000/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.Инфекции: препарат не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.Гепатит В: при назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечалась реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.Перед назначением ритуксимаба всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и HbcAb; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением ритуксимаба; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). При применении ритуксимаба у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.Кожные реакции: зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат следует отменить. Вопрос о возобновлении применения ритуксимаба должен решаться индивидуально с учетом соотношения пользы и риска для каждого конкретного пациента.Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL-неоантигена (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими ритуксимаб (16% против 81% и 4% против 69% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако, средняя величина тигра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza а, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом (при сравнении с титром антител до лечения). Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения ритуксимаба не установлены.Инфузионные реакции: развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Перед каждой инфузией препарата необходимо проводить премедикацию анальгетиком/антипиретиком и антигистаминным препаратом. Кроме того, перед каждой инфузией препарата больные с ревматоидным артритом должны получать премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.В большинстве случаев инфузионные реакции у больных с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе постмаркетингового периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с фатальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и лихорадка. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии ритуксимаба переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% больных, наиболее часто — во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата ритуксимаба и медикаментозной терапии антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, внутривенного введения 0,9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата следует временно приостановить или отменить.В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50мг/ч вместо 100мг/ч).Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите. Более низкая частота и тяжесть инфузионных реакций при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите могла быть связана с применением высоких доз глюкокортикостероидов.В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12ч до инфузии препарата следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.Инфекции: в связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.Гепатит В: при применении ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в том числе с фатальным исходом). Перед назначением препарата всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В.Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и HBcAb в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML). В период пострегистрационного применения ритуксимаба пациентами с аутоиммунными заболеваниями, в том числе с ревматоидным артритом, наблюдались фатальные случаи PML. Некоторые пациенты имели множественные факторы риска PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Случаи PML зарегистрированы и у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, не получающими ритуксимаба. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.Кожные реакции: зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.Перед применением препарата у больных с ревматоидным артритом следует изучить вакцинальный статус пациента и действовать согласно соответствующим рекомендациям. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба.Через 6 месяцев терапии ритуксимабом и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа анти гол к пневмококку), KHL-неоантигена* (KHL-гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом.После терапии ритуксимабом и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).В случае необходимой и вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcus pneumonia, influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии ритуксимабом не изменялось. Антихимерные антитела: появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Препарат не рекомендован для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т.к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории больных не подтверждено.Применение у детей. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена. При применении ритуксимаба у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.Утилизацию препарата следует проводить в соответствии с локальными требованиями.Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: влияет ли препарат на способность к управлению и работу с машинами и механизмами — неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние. |
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии:
очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% — < 10%, нечасто ≥ 0.l% — < 1%.
Ритуксимаб в терапии неходжкинских лимфом и ХЛЛ, как в режиме монотерапии/поддерживающей терапии, так и при комбинированном применении с химиотерапией.
Сообщения о побочных реакциях в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции, бронхит*; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В*1; редко – серьезные вирусные инфекции2, инфекции, вызванные Pneumocystis jirovecii; очень редко – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто — анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия; очень редко – транзиторное повышение содержания IgM в сыворотке крови; частота неизвестна – поздняя нейтропения3.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бронхоспазм4, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма; редко – интерстициальные заболевания легких7; очень редко – дыхательная недостаточность4; частота неизвестна – инфильтрация легких.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции4, ангионевротический отек; часто – реакции гиперчувствительности; редко – анафилактические реакции; очень редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь; частота неизвестна – инфузионно-опосредованная острая обратимая тромбоцитопения4.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто – боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, утомляемость*, дрожь*, полиорганная недостаточность*4; нечасто – боли в месте инфузии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто – увеличение живота; очень редко – перфорация желудочно-кишечного тракта7.
Нарушения со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда*4,6, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*; редко – тяжелые нарушения со стороны сердца4,6; очень редко – сердечная недостаточность4,6.
Нарушения со стороны сосудов: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия; очень редко – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса; очень редко – периферическая нейропатия, парез лицевого нерва5; нейропатия черепных нервов, утеря функций других органов чувств5.
Нарушения психики: нечасто – нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь, алопеция*; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, нарушения со стороны кожи*; очень редко – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – почечная недостаточность4.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит; очень редко – тяжелое снижение зрения5.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах; частота неизвестна – потеря слуха5.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).
* — частота указана только для побочных реакций ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС). Указана только наивысшая из частот, наблюдавшихся в клинических исследованиях.
1 Включая реактивацию и первичную инфекцию. Частота указана на основании применения режима R-FC для лечения рецидивирующего/рефрактерного ХЛЛ.
2 См. также подраздел «Инфекции» ниже.
3 См. также подраздел «Гематологические нарушения» ниже.
4 См. также подраздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о случаях с летальным исходом.
5 Признаки и симптомы нейропатии черепных нервов. Состояние развивалось в различные сроки вплоть до нескольких месяцев после завершения лечения ритуксимабом.
6 Наблюдались в основном у пациентов с исходно существовавшими заболеваниями сердца и/или получавших кардиотоксичную химиотерапию и чаще всего ассоциировались с инфузионными реакциями.
7 Включая случаи с летальным исходом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, нарушения чувствительности, пирексия.
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто – при первых инфузиях, обычно в течение первых 1-2 часов инфузии. Наиболее распространенными симптомами инфузионных реакций были лихорадка, озноб и дрожь. Кроме того, наблюдались приливы, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), бронхоспазм, тошнота, рвота, одышка, сыпь, крапивница, утомляемость, головная боль, боли, раздражение глотки, снижение артериального давления, тахикардия, повышение артериального давления, диспепсия, зуд, ринит, астения. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Тяжелые инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (такие как бронхоспазм, гипотензия) отмечались у 12% больных. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.
В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы с более высокой частотой в группах, проходящих лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.
Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С.
Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.
Были зафиксированы случаи реактивации гепатита B, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита B 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0% у пациентов, получающих терапию по схеме FC.
Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.
Гематологические нежелательные реакции
В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом в течение 4 недель гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4%, 3 и 4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с контрольными группами. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами лечения. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.
Исследования у не получавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1×109/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.
Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.
В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).
В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.
В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может быть связано с развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Сообщалось о случаях нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардии во время инфузии препарата.
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.
В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%) . Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).
Дыхательная система
Были зафиксированы случаи развития интерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.
Неврологические расстройства
У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).
Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.
Желудочно-кишечные расстройства
Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.
Концентрация IgG
В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.
О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводящие к смерти, регистрировались очень редко.
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом
Пожилой возраст (≥65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет). Массивное опухолевое поражение (диаметр одиночных очагов более 10 см): Зафиксирована более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп одинакова.
Повторная терапия: Доля пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).