Адипонектин в таблетках инструкция по применению

  • Архив журнала
    /
  • 2019
    /
  • №14

Значение адипокинов в клинической практике

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.14.40-46

А.Ф. Вербовой, И.А. Цанава

Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия

Распространенность ожирения во всем мире продолжает неуклонно расти и достигает размеров пандемии. В настоящий момент известно, что жировая ткань является не просто инертным депо энергии, а активным эндокринным органом, в котором вырабатывается масса биологически активных веществ. В данной обзорной статье рассматриваются функции некоторых гормонов жировой ткани (адипокинов) и возможности их терапевтического применения. Поиск путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов и их влияния на метаболизм и функционирование систем считается актуальной задачей современной медицины. Представляется перспективным создание синтетических препаратов адипонектина, активаторов рецептора лептина, препаратов, влияющих на лептинорезистентность.

Ключевые слова: ожирение, адипокины, адипонектин, лептин, резистин, висфатин

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. избыточная масса тела отмечалась более чем у 1,9 млрд взрослого населения планеты. Около 650 млн из них страдали ожирением. За последние 40 лет число лиц с ожирением увеличилось более чем втрое [1].

Ожирение уже давно перестало быть только косметической проблемой и в настоящее время рассматривается как хроническое обменное заболевание, ведущее к появлению ассоциированных с ним патологических состояний и увеличению смертности. На данный момент известно, что жировая ткань (ЖТ) – не просто инертное депо энергии, а представляет собой активный эндокринный орган, в котором вырабатывается масса биологически активных веществ. Среди них гормоны ЖТ или адипокины (лептин, адипонектин, резистин, висфатин), цитокины (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухоли-α [ФНО-α]), комплементарные факторы (адипсин, фактор В) и многие другие. Они участвуют в ауто- и паракринной регуляции в пределах ЖТ и могут затрагивать функции отдаленных органов (мышц, поджелудочной железы, печени, центральной нервной системы) [2].

Лептин

Одним из наиболее изученных гормонов ЖТ является лептин, который называют гормоном голода. Лептин участвует в регуляции аппетита, стимуляции термогенеза, усиливает окисление жирных кислот, способствует снижению концентрации глюкозы и массы тела [3]. Также этот адипокин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему. Доказано, что лептин влияет на функцию эндотелия сосудов, способствует процессам ангиогенеза и кальцификации сосудистой стенки, потенцирует агрегацию тромбоцитов и стабилизирует образование тромба. Кроме того, лептин оказывает влияние на фертильность, формирование костной ткани, регулирует функцию иммунитета [4–7].

Известно, что при избытке ЖТ содержание лептина в сыворотке крови увеличивается пропорционально степени ожирения. Так, в работе Ю.М. Яринич (2018) показано, что у лиц с ожирением III степени содержание лептина было выше, чем при ожирении I и II степеней. Несмотря на гиперлептинемию, на больных ожирением данный адипокин не оказывает свойственных ему эффектов [9]. Этот парадокс получил название «лептинорезистентность», возможно, он связан с нарушением прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер [10]. По данным Е.Н. Смирновой и С.Г. Шулькиной (2017), снижение уровня растворимых рецепторов лептина, зависимое от степени абдоминального ожирения, может служить причиной прогрессирования лептинорезистентности у больных метаболическим синдромом. Установлено, что этот феномен нередко сочетается с инсулинорезистентностью (ИР) [12]. Длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию матричной РНК инсулина. Лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы, стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [13]. В исследовании I. Osegbe et al. (2016) обнаружена прямая корреляция содержания лептина с выраженностью ИР у женщин при различных значениях индекса массы тела, хотя в данном случае этот адипокин не был прогностическим фактором снижения чувствительности к инсулину.

Лептин стимулирует активность симпатической нервной системы и способствует развитию артериальной гипертензии [15]. В работе G. Fruhbeck et al. (1998) показано, что он может оказывать двойное действие на уровень артериального давления: прессорное – через активацию симпатической нервной системы и депрессорное – через увеличение продукции оксида азота.

В проведенном Е.А. Поляковой и соавт. (2017) исследовании установлено, что уровень лептина сыворотки крови у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) выше, чем у обследованных без ИБС. Более того, при многососудистом атеросклеротическом поражении коронарных артерий концентрация этого адипокина была выше, чем при поражении одной или двух коронарных артерий. Значение экспрессии гена лептина в эпикардиальной ЖТ (ЭЖТ), непосредственно прилегающей к миокарду и коронарным артериям, было выше у больных ИБС по сравнению с обследованными без атеросклеротического поражения коронарных артерий. Авторы делают вывод, согласно которому изменение экспрессии гена лептина в ЭЖТ играет определенную роль в развитии коронарного атеросклероза у мужчин с ИБС. Не только уровень лептина, циркулирующего в крови, но и значение экспрессии гена лептина в ЭЖТ может играть роль в развитии распространенного, клинически значимого атеросклероза коронарных артерий [17]. У больных ИБС в адипоцитах ЭЖТ выявляется более высокая концентрация лептина, провоспалительных факторов (ФНО-α, ИЛ-1) и низкое содержание защитных регуляторных молекул (адипонектина, ИЛ-10) по сравнению с адипоцитами подкожной ЖТ [18].

Ранее другими авторами также было показано, что гиперлептинемия является значимым фактором риска атеросклероза и ИБС. S.G. Wannamethee et al. (2007) установили, что высокий уровень лептина сыворотки крови служит независимым предиктором инфаркта миокарда у больных артериальной гипертензией. По мнению авторов, ориентируясь на концентрацию лептина, можно прогнозировать риск инфаркта миокарда независимо от традиционных факторов риска [19]. Это можно объяснить тем, что лептин усиливает окислительный стресс, вызывая нарушение функции эндотелия, хроническое воспаление и пролиферацию гладкой мускулатуры. Кроме того, при гиперлептинемии ускорено формирование пенистых клеток [20]. В исследовании П.А. Лебедева и соавт. (2016) у больных в остром периоде инфаркта миокарда повышенный уровень лептина коррелировал с размерами некроза и системной воспалительной реакцией. Через месяц наблюдалось его снижение с 26,5±1,27 до 6,85±0,3 нг/мл [21].

Адипонектин

В отличие от лептина плазменная концентрация другого гормона ЖТ – адипонектина – снижается при ожирении, ИР, а также при повышении уровня глюкозы или инсулина [22–24]. При потере массы тела уровень этого адипокина в плазме крови, напротив, увеличивается [25]. Некоторые исследователи объясняют этот парадокс наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых ЖТ. Доказано, что таким ингибитором являются ФНО-α, а также ИТ-6, глюкокортикостероиды и катехоламины, повышение активности которых наблюдается при метаболическом синдроме [26].

Снижение концентрации адипонектина – прогностически неблагоприятный признак, т.к. его дефицит приводит не только к развитию ИР, но и к нарушению толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, увеличивает риск возникновения сахарного диабета 2 типа (СД2), сосудистых поражений и атеросклероза [22, 27, 28]. N. Wolfson et al. (2012) и A. Banerjee, V.K. Khemka (2017) показали взаимосвязь низкого уровня адипонектина с СД2 и нарушением толерантности к глюкозе. Этот факт позволяет предположить, что одной из функций адипонектина является препятствие развитию ИР. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальными клетками сосудов и скорости образования цитокинов макрофагами и адипоцитами позволяет относить его к антиатеротогенным эндогенным соединениям [31].

По данным С.А. Бутровой и соавт. (2006), гипоадипонектинемия у мужчин с абдоминальным ожирением ассоциируется с метаболическими нарушениями: у 42% больных выявлена гипертриглицеридемия, у 58% – гиперхолестеринемия, у 41% – низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и у 52% – ИР. Кроме того, установлено, что концентрация адипонектина достоверно снижена у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми людьми [33].

У пациентов с сочетанием СД2 и ИБС концентрация адипонектина отрицательно коррелирует с уровнем общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), коэффициентом атерогенности и положительно – с ЛПВП [34].

Исследование Т. Kacso et al. (2012), включившее 86 пациентов с СД2 и скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин, выявило более значимое прогрессирование нарушений функции почек у пациентов с гипоадипонектинемией по сравнению с группой контроля. Данные исследования С. Zoccali et al. (2003) демонстрируют положительную линейную зависимость между уровнями протеинурии и адипонектина у лиц с нефротическим синдромом. Причем эта взаимосвязь появляется на более ранних стадиях хронической болезни почек у пациентов с менее значимым уровнем протеинурии [36].

В исследовании Е.А. Кочетковой и соавт. (2018) у пациентов с идиопатической легочной гипертензией III–IV функциональных классов выявлены обратные связи между минеральной плотностью костной ткани и уровнем циркулирующих адипонектина, висфатина и эндотелина-1. При этом установлены положительные корреляции между концентрацией адипонектина, висфатина и уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови.

Висфатин

Висфатин синтезируется преимущественно в висцеральной ЖТ (в меньшей степени – в скелетных мышцах, печени и костном мозге), и в отличие от адипонектина его уровень возрастает пропорционально степени ожирения. Есть данные, будто этот адипокин участвует в ускорении атерогенеза, эндотелиальной дисфункции путем повышения продукции оксида азота, адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Уровень висфатина в перикардиальной ЖТ положительно коррелирует с развитием коронарного атеросклероза [38]. По данным П.Г. Кравчун и Т.Н. Габисония (2013), уровень висфатина в сыворотке крови статистически значимо выше у больных стабильной стенокардией с ожирением, чем без него, и коррелирует с показателями липидного обмена: прямо – с коэффициентом атерогенности, уровнями холестерина ЛПНП, триглицеридов и обратно – с содержанием холестерина ЛПВП.

В исследовании Z. Wang и T. Nakayama (2010) выявлено повышение продукции висфатина у лиц с нестабильными каротидными и коронарными атеросклеротическими бляшками, а также отрицательная связь между уровнем висфатина плазмы и эндотелиальной функцией.

Резистин

Резистин – «гормон ИР» – продуцируется адипоцитами, моноцитами и макрофагами. Его уровень возрастает при увеличении массы ЖТ. В литературе имеются указания на вовлеченность резистина в такие процессы, как воспаление, дисфункция эндотелия, тромбоз и ангиогенез [41, 42].

M. Degawa-Yamauchi et al. (2003) одними из первых получили данные о влиянии резистина на липидный обмен и сердечно-сосудистые заболевания в целом. Затем аналогичные результаты были опубликованы M. Melone et al. (2012). Так, авторы утверждают, что резистин играет роль в повышении уровня ЛПНП в сыворотке крови, таким образом участвуя в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [44]. В работе О.В. Гриценко и соавт. (2011) выявлена положительная взаимосвязь концентрации резистина с уровнями общего холестерина (r=0,24, р=0,004), триглицеридов (r=0,26, р=0,006) и липопротеина А (r=0,29, р=0,002).

Гиперрезистинемия ассоциируется с высокими уровнями аполипопротеинов А1 и В, ФНО-α, ИЛ-6 и липопротеинфосфолипазы А2, а также со степенью кальцификации коронарных артерий [46, 47]. В исследовании C. Menzaghi et al. (2017) также были получены данные, свидетельствующие о прямом воздействии резистина на экспрессию ИЛ-1α, -6, -8 и ФНО-α, что ассоциируется с развитием ИР, неспецифического воспаления и неблагоприятными кардиоваскулярными событиями. В исследованиях H. Wang (2009) и S. Chu (2008) были обнаружены высокие уровни резистина в сыворотке крови при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при остром коронарном синдроме, в связи с чем было предположено, что резистин высвобождается при отрыве атеросклеротического тромба. Аналогичные данные приводятся в другом исследовании, где обнаружено значительное увеличение концентрации резистина в плазме крови у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с больными стабильной стенокардией [51]. По данным R. Ohmori et al. (2005), у больных ИБС показатели резистина были более высокими по сравнению с пациентами без нее. Кроме того, уровень данного адипокина коррелировал со степенью тяжести поражения коронарного русла. В исследовании M.S. Burnett et al. (2006) пациенты с ранним развитием ИБС имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями по данным ангиографии. Этот факт свидетельствует в пользу того, что участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний [53].

Гиперрезистинемия является независимым фактором риска развития артериальной гипертензии у больных СД2. В работе Y. Takata et al. (2008) выявлена положительная корреляция уровня резистина и артериального давления у больных СД2. При нарушении толерантности к глюкозе также отмечается повышение концентрации резистина, а достоверная положительная корреляция этого адипокина с эндотелином может свидетельствовать о его роли в развитии эндотелиальной дисфункции [55].

Возможности терапевтического применения адипокинов и их коррекции

Поскольку роль адипокинов в развитии многих патологических процессов очевидна, учеными давно ведутся поиски лекарственных препаратов, которые могли бы повлиять на уровень того или иного адипокина.

В 2014 г. FDA одобрило к применению инъекционный синтетический лептин метрелептин, получивший статус орфанного препарата. Метрелептин применяется в качестве заместительной терапии пациентов с врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофией (ГЛД) для лечения осложнений дефицита лептина в дополнение к диете. ГЛД – это состояние, связанное с недостатком ЖТ. Поскольку гормон лептин вырабатывается ЖТ, у пациентов с ГЛД его уровень очень низкий. У пациентов с обоими типами ГЛД часто возникает резистентность к инсулину в молодом возрасте и как следствие – плохо компенсируемый СД, а также гипертриглицеридемия. Препарат противопоказан пациентам с ожирением и метаболическими нарушениями. Вопрос о безопасности метрелептина пока остается открытым. Сообщалось о случаях воникновения Т-клеточных лимфом у пациентов, получавших инъекции метрелептина [56].

В литературе появляются данные исследований, в которых изучается влияние различных лекарственных средств на содержание адипокинов в сыворотке крови.

Д.Г. Гусенбекова и соавт. (2015) в своем исследовании отметили, что у пациентов с СД2 на фоне лечения ингибитором дипептидилпептидазы-4 ситаглиптином в комбинации с метформином наблюдаются более выраженные повышение концентрации адипонектина и снижение содержания лептина по сравнению с показателями больных на монотерапии метформином. Повышение концентрации адипонектина и снижение уровня лептина у больных СД2 продемонстрированы и на фоне применения другого сахароснижающего препарата – ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина – в комбинации с метформином [58].

В исследовании В.М. Литвиненко (2018) также показано, что прием дапаглифлозина характеризовался повышением чувствительности к адипонектину HOMA-ADN.

Лептин усиливает окисление свободных жирных кислот при помощи повышения активности цАМФ-киназы, что приводит к снижению ИР. В свою очередь метформин является выраженным активатором цАМФ-зависимой протеинкиназы, что объясняет его способность уменьшать ИР. Наличие этого эффекта у метформина может быть обусловлено его влиянием на обмен лептина [26].

Изучается влияние не только сахароснижающих, но и гипотензивных препаратов на уровни адипокинов. Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, при этом превосходя другие средства, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что не только важно с позиции улучшения жирового обмена, но и служит дополнительным фактором ангиопротекции [59, 60]. Максимальная среди всех ингибиторов АПФ липофильность периндоприла в наибольшей степени обеспечивает подавление гиперактивации РААС, снижение продукции атерогенных адипокинов и воспаления [60, 61]. Применение фиксированной комбинации периндоприл+индапамид также позволяет значимо улучшать состояние адипокинового статуса, снижать интенсивность неинфекционного воспаления. В исследовании С.В. Недогоды и соавт. (2018) подтверждено снижение уровня лептина на 14,4% при применении комбинации периндоприл+индапамид (p<0,05).

В работе С.Д. Ошоровой и соавт. (2011) у больных артериальной гипертензией и ожирением на фоне приема ингбитора АПФ зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина.

Предпринимались попытки внедрить в клиническую практику препараты, повышающие уровень адипонектина, – блокаторов СВ1-эндоканнабиоидных рецепторов. Центральные рецепторы этого типа локализуются в головном мозге, их блокада приводит к снижению потребления пищи, а периферические – в адипоцитах и желудочно-кишечном тракте. При воздействии на рецепторы на уровне ЖТ происходит увеличение продукции адипонектина, снижается ИР, уровни триглицеридов, глюкозы крови, повышается содержание ЛПВП [64]. Однако вследствие выраженности побочных эффектов данные препараты не получили широкого клинического применения.

Также в литературе есть работы, в которых исследована динамика изменения содержания адипокинов на фоне хирургического лечения. После бариатрических операций в результате уменьшения объема ЖТ изменяется ее гормональная активность, в частности отмечается снижение уровня лептина, коррелирующего с потерей МТ, что объясняется нормализацией чувствительности к нему [65]. По данным В. Geloneze (2001), после комбинированной операции, вертикальной гастропластики и гастрошунтирования уровень лептина снижался с 73,9±8,7 дo 16,9±10,2 нг/мл в течение года и положительно коррелировал с динамикой индекса массы тела (r=0,78; p<0,001). В работе С. Hu et al. (2013) показано, что при дуодено-еюнальном шунтировании сывороточные уровни лептина и ИЛ-6 значительно уменьшились через 12 недель после операции, а уровень адипонектина – повысился.

Заключение

Таким образом, поиск путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов, их влияния на метаболизм и функционирование систем остается актуальной задачей современной медицины. Представляется перспективным создание синтетических препаратов адипонектина, активаторов рецептора лептина, препаратов, влияющих на лептинорезистентность.

Литература

1. Ожирение и избыточный вес. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень. 16.02.2018. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (cсылка активна на 12.03.2019).

2. Ожирение и нарушения липидного обмена. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

3. Simonds S.E., Cowley M.A. Leptin effects on DAT neurons to control energy homeostasis. Endocrinology. 2017;158(12):4126–28. Doi: 10.1210/en.2017-00820.

4. Lembo G., Vecchione C., Fratta L., et al. Leptin induces direct vasodilation through distinct endothelial mechanisms. Diabetes. 2000;49(2):293–97. Doi: 10.2337/diabetes.49.2.293.

5. Bouloumie A., Drexler H.C.A., Lafontan M.,Busse R. Leptin, the Product of Ob Gene, Promotes Angiogenesis. Circulation Research. 1998;83(10):1059–66. Doi: 10.1161/01.RES.83.10.1059.

6. Parhami F., Tintut Y., Ballard A., et.al. Leptin Enhances the Calcification of Vascular Cells:Artery Wall as a Target of Leptin. Circulation Research. 2001;88(9):954–60. Doi: 10.1161/hh0901.090975.

7. Bodary P.F., Westrick R.J., Wickenheiser K.J., et al. Effect of Leptin on Arterial Thrombosis Following Vascular Injury in Mice. JAMA. 2002;287(13):1706–09. Doi: 10.1001/jama.287.13.1706.

8. Яринич Ю.М. Роль адипоцитокинов у больных неалкогольной жировой болезнью печени с ожирением. Международный эндокринологический журнал. 2018;14(4):339–43. Doi: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140187.

9. Kataria M.A., Saini V., Yadav A. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance. Clin Chim Acta. 2013;417:80–4. Doi: 10.1016/j.cca.2012.12.007.

10. Myers M.G. Jr., Heymsfield S.B., Haft C., et al. Challenges and opportunities of defining clinical leptin resistance. Cell Metab. 2012;15(2):150–56. Doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.002.

11. Смирнова Е.Н., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом. Ожирение и метаболизм. 2017;14(1):30–4. Doi: 10.14341/omet2017130–34.

12. Никонова Л.В., Тишковский С.В., Гулинская О.В. и др. Метаболическая активность жировой ткани и ее роль в формировании инсулинорезистентности. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012;1(37):7–9

13. Балаболкин М.И, Клебанова Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа. Лечащий врач. 2010;11:27.

14. Osegbe I., Okpara H., Azinge E. Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women. Ann Afr Med. 2016;15(1):14–9.

15. Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H., et al. Pathophysiological role of leptin in obesityrelated hypertension. J Clin Invest. 2000;105:1243–52. Doi: 10.1172/JCI8341.

16. Fruhbeck G., Jebb S.A., Prentice A.M. Leptin: physiology and pathophysiology. Clin Physiol. 1998;18:399–419. Doi: 10.1046/j.1365–2281.1998.00129.x.

17. Полякова Е.А., Драганова А.С., Колодина Д.А. и др. Экспрессия гена лептина в эпикардиальной жировой ткани у мужчин с ишемической болезнью сердца. Артериальная гипертензия. 2017;23(6):488–97. Doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-6-488-497.

18. Груздева О.В., Акбашева О.Е., Дылева Ю.А. и др. Адипокиновый и цитокиновый профили эпикардиальной и подкожной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163(5):560–63. Doi: 10.1007/s10517-017-3860-5. [Gruzdeva O.V., Dyleva Y.A., Antonova L.V., et al. Adipokine and Cytokine Profiles of Epicardial and Subcutaneous Adipose Tissue in Patients with Coronary Heart Disease. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;163(5):608–11. Doi: 10.1007/s10517-017-3860-5.

19. Wannamethee S.G., Tchernova J., Whincup P., et al. Plasma leptin: associations with metabolic, inflammatory and haemostatic risk factors for cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2007;191(2):418–26. Doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.04.012.

20. Lee M.J., Yang R.Z., Karastergiou K., et al. Low expression of the GILZ may contribute to adipose inflammation and altered adipokine production in human obesity. Lipid Res. 2016;57(7):1256–63. Doi:10.1194/jlr.M067728.

21. Лебедев П., Матееску К., Вербовой А. и др. Анализ содержания резистина, адипонектина и лептина у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом ST. Врач. 2016;3:66–9.

22. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. 2005;26:439–51. Doi: 10.1210/er.2005-0005.

23. Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med. 2004;10:524–29. Doi: 10.1038/nm1029.

24. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;85(5):1930–5. Doi: 10.1210/jcem.86.5.7463

25. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3815–19. Doi: 10.1210/jcem.86.8.7741.

26. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические перспективы. Артериальная гипертензия. 2011;3:203–208.

27. Choi K.M., Lee J., Lee K.W., et al. Serum adiponectin concentrations predict the developments of type 2 diabetes and the metabolic syndrome in elderly Koreans. Clin Endocrinol. 2004;61:75–80. Doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02063.x.

28. Juonala M., Saarikoski L.A., Viikari J.S., et al. A longitudinal analysis on associations of adiponectin levels with metabolic syndrome and carotid artery intima-media thickness. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Atherosclerosis. 2011;217(1):234–39. Doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.03.016.

29. Wolfson N., Gavish D., Matas Z., et al. Relation of adiponectin to glucose tolerance status, adiposity, and cardiovascular risk factor load. Exp Diabetes Res. 2012;2012:250621. Doi: 10.1155/2012/250621.

30. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D., et al. Role of Serum Adiponectin and Vitamin D in Prediabetes and Diabetes Mellitus. Can J Diabetes. 2017;41(3):259–65. Doi: 10.1016/j.jcjd.2017.07.006.

31. Горшков И.П., Золоедов В.И. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома (обзор). Вестник новых медицинских технологий. 2010;1:132–34.

32. Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В., Мельниченко Г.А. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением. Ожирение и метаболизм. 2006;2:32–36.

33. Вербовой А.Ф., Осина А.С. Взаимосвязь адипонектина, эндотелина и инсулинорезистентности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2010;2:45–48

34. Вербовой А.Ф., Ворожцова Е.И., Орлова Т.Н.Метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и ИБС. Фарматека. 2012;9:60–64.

35. Kacso I.M., Bondor C.I., Kacso G. Plasma adiponectin is related to the progression of kidney disease in type 2 diabetes patients. Scand J Clin Lab Invest. 2012;72(4):333–39. Doi: 10.3109/00365513.2012.668928.

36. Zoccali C., Mallamaci F., Panuccio V., et al. Adiponectin is markedly increased in patients with nephrotic syndrome and is related to metabolic risk factors. Kidney Int. 2003;63(84):98–102. Doi: 10.1046/j.1523-1755.63.s84.49.x.

37. Кочеткова Е.А., Невзорова В.А., Угай Л.Г. и др. Вопросы адипокиновой регуляции при идиопатической легочной гипертензии и системной остеопении. Кардиология. 2018;58(2):17–23. Doi: 10.18087/cardio.2018.2.10078.

38. Spiroglou S.G., Kostopoulos C.G., Varakis J.N., Papadaki H.H. Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue: differential expression and relation to atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2010;17(2):115–30. Doi: 10.5551/jat.1735.

39. Кравчун П.Г., Габисония Т.Н. Изменения адипокинового профиля у больных стабильной стенокардией и ожирением. Вестник проблем биологии и медицины. 2013;1(2):158–61

40. Wang Z., Nakayama T. Inflammation, a link between obesity and cardiovascular disease. Mediators Inflamm. 2010;2010:1–18. Doi: 10.1155/2010/535918.

41. Espinola-Klein C., Gori T., Blankenberg S., Munzel T. Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Front Biosci. 2011;16(5):1663–74.

42. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q., Chen C. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease. Br J Pharmacol. 2012;165(3):622–32. Doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01369.x.

43. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E., et al. Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5452–55. Doi: 10.1210/jc.2002-021808.

44. Melone M., Wilsie L., Palyha O., et al. Discovery of a new role of human resistin in hepatocyte low-density lipoprotein receptor suppression mediated in part byproprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Am Coll Cardiol. 2012;59(19):1697–1705. Doi: 10.1016/j.jacc.2011.11.064.

45. Гриценко О.В., Чумакова Г.А., Козаренко А.А. и др. Особенности дислипидемии и дисапопротеинемии при метаболическом синдроме. Cardioсоматика. 2011;S1:32–3.

46. Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Стахнева Е.М. и др. Связь гормонов жировой ткани с липидным и углеводным обменом у мужчин с коронарным атеросклерозом. Атеросклероз и дислипидемии. 2015;4:46–51

47. Anderson P.D., Mehta N.N., Wolfe M.L., et al. Innate immunity modulates adipokines in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2272–79. Doi: 10.1210/jc.2006-2545.

48. Menzaghi C., Marucci A., Antonucci A., et al. Suggestive evidence of a multi-cytokine resistin pathway in humans and its role on cardiovascular events in high-risk individuals. Sci Rep. 2017;7:44337. Doi: 10.1038/srep44337.

49. Wang H., Chen D.Y., Cao J., et al. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome. Chinese Medical Sciences Journal. 2009;24(3):161–66. Doi: 10.1016/s1001-9294(09)60082-1.

50. Chu S., Ding W., Li K., et al. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome. Circulation J. 2008;72(8):1249–53. Doi: 10.1253/circj.72.1249.

51. Hu W.L., Qiao S.B., Hou Q., Yuan J.S. Plasma resistin is increased in patients with unstable angina. Chinese Med J. 2007;120(10):871–75. Doi: 10.1097/00029330-200705020-00004.

52. Ohmori R., Momiyama Y., Kato R., et al. Associations between serum resistin levels and insulin resistance, inflammation, and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2005;46(2):379–80. Doi: 10.1016/j.jacc.2005.04.022.

53. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):64–68. Doi: 10.1210/jc.2005–1653.

54. Takata Y., Osawa H., Kurata M., et al. Hyperresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes. Hypertension. 2008;51(2):534–39. Doi: 10.1161/hypertensionaha.107.103077.

55. Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена. Ожирение и метаболизм. 2011;3:57–60

56. U.S. Food & Drug Administration. FDA News Release, Feb. 25, 2014. URL: https://wayback.archive-it.org/7993/20170112023847/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm387060.htm. Accessed March 22, 2019.

57. Гусенбекова Д.Г., Аметов А.С., Бутаева С.Г. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: новые возможности эффективного гликемического контроля путем коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Фарматека. 2015;10(303):49–54.

58. Литвиненко В.М., Аметов А.С. Адипокиновый статус пациенток с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на фоне терапии дапаглифлозином. Сахарный диабет – пандемия XXI в. Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием. М., 2018. C. 289–90.

59. Ionescu D.D. PREFER Investigators. Anti-hypertensive efficacy of perindopril 5–10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Investig. 2009;29(12):767–76. Doi: 10.2165/11319700-000000000-00000.

60. Koz C., Baysan O., Yokusoglu M., et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit. 2009;15(7):PI41–5.

61. Nedogoda S., Ledyaeva A.A., Chumachok E.V., et al. Randomized Trial of Perindopril, Enalapril, Losartan And Telmisartan in Overweight or Obese Patients With Hypertension. Clin Drug Investig. 2013;33:553–61. Doi: 10.1007/s40261-013-0094-9.

62. Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В. и др. Возможности дополнительной ангиопротекции и коррекция метаболических нарушений при лечении фиксированной комбинацией периндоприл+индапамид пациентов с артериальной гипертензией, достигших целевого артериального давления. Российский кардиологический журнал. 2018;23(4):67–74. Doi: 10.15829/1560-4071-2018-4-67-74.

63. Ошорова С.Д., Романцова Т.И., Морозова Т.Е.Влияние антигипертензивной терапии на активность адипокинов и эндотелина-1 у больных артериальной гипертонией с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2011;2:26–31

64. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2006;46:101–22. Doi: 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141254.

65. Бабенко А.Ю., Неймарк А.Е., Анисимова К.А., Гринева Е.Н. Эффекты бариатрических операций на уровень гормонов, регулирующих массу тела. В чем основа успеха? Ожирение и метаболизм. 2014;11(4):3–11. Doi: 10.14341/OMET201443-11.

66. Geloneze B., Tambascia M.A., Repetto E.M., et al. Serum Leptin Levels After Bariatric Surgery Across a Range of Glucose Tolerance from Normal to Diabetes. Obes Surg. 2001;11(6):693–98. Doi: 10.1381/09608920160558623.

67. Hu C., Zhang G., Sun D., et al. Duodenal–Jejunal Bypass Improves Glucose Metabolism and Adipokine Expression Independently of Weight Loss in a Diabetic Rat Model. Obes Surg. 2013;23(9):1436–44. Doi: 10.1007/s11695-013-0976-1.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.А. Цанава, к.м.н. ассистент кафедры эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия; e-mail: ira.tsanava@gmail.com
Адрес: 443031, Россия, Самара, 8-я просека, массив «Сокольи горы», 15

ORCID:
А.Ф. Вербовой https://orcid.org/0000-0001-6123-5610
И.А. Цанава https://orcid.org/0000-0002-2891-3050 

Источник

Метаболический синдром (МС) представляет собой чрезвычайно актуальную проблему современной медицины и в силу высокой распространенности, и в силу значимого влияния его компонентов на риск сердечно-сосудистых осложнений. Распространенность его среди населения растет по мере увеличения числа лиц с избыточным весом и ожирением. В США избыточный вес и ожирение отмечается у двух третей населения, при этом у четверти населения отмечаются признаки МС. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% — ожирение [1, 4, 5]. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) МС является «пандемией XXI века», распространенность которого колеблется от 20% до 40%, увеличивается с возрастом и имеет некоторые этнические, половые и возрастные различия. Самая высокая частота МС после 60 лет [14, 28], однако в настоящее время отмечается рост встречаемости МС и среди подростков [11].

Различные медицинские школы и сообщества разрабатывают свои критерии для диагностики МС. Так, существуют критерии Американской ассоциации сердца (AHA), ВОЗ, Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), Международной федерации диабета (IDF) [6, 13, 18]. В нашей стране принято придерживаться критериев МС, разработанных экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3], согласно которым основным (облигатным) критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение — окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин. Помимо этого выделены дополнительные критерии:

  • артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт. ст.);
  • уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л;
  • уровень холестерина (ХС) липопро­теинов высокой плотности (ЛПВП) < 1,04 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин;
  • повышение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) > 3,0 ммоль/л;
  • гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л);
  • нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах ≥ 7,8 и ≤ 11,1 ммоль/л).

Для диагностики МС необходимо наличие у пациента центрального ожирения и как минимум двух дополнительных критериев.

Частота встречаемости в популяции полного кластера компонентов МС, как показали результаты крупного мета­анализа эпидемиологических исследований, включающего 22 561 мужчину и 18 495 женщин в возрасте 20–69 лет, является низкой и составляет в среднем 3,0% у мужчин и 3,4% у женщин. В то же время сочетание трех компонентов встречается значительно чаще — 12,1% и 11,9% для мужчин и женщин соответственно. Еще более частым явлением оказалось сочетание двух дополнительных (помимо ожирения) компонентов МС — у 25,8% мужчин и у 21,9% женщин, причем у большинства из них одним из дополнительных критериев была артериальная гипертензия (АГ) [28].

В международном исследовании INTERHEART было показано, что у лиц, имеющих МС, вне зависимости от выбранной совокупности и количества дополнительных критериев риск сердечно-сосудистых осложнений, в частности риск развития острого инфаркта миокарда, очень высок и сопоставим с таковым у больных сахарным диабетом (СД) [23].

Современные принципы тактики ведения больных АГ в соответствии с международными и национальными рекомендациями предполагают обязательную оценку общего сердечно-сосудистого риска. Система стратификации риска, учитывающая факторы риска, признаки субклинического поражения органов мишеней, СД, МС и ассоциированные клинические состояния, была разработана на основании результатов Фремингемского исследования («Фремингемская модель») [19]. МС был выделен наряду с СД в отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, поскольку было отмечено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у людей с МС существенно выше по сравнению с лицами без него [8, 16, 21, 23, 31]. У больных с АГ и МС сердечно-сосудистый риск всегда оценивается как высокий или очень высокий») [2, 19].

Все это требует проведения адекватной комплексной фармакотерапии, направленной как на оптимальную коррекцию всех имеющихся метаболических нарушений, так и на коррекцию повышенного уровня АД.

При выборе конкретного лекарственного средства (ЛС) из имеющегося широкого арсенала антигипертензивных классов препаратов надо стремиться следовать принципам персонализированной медицины, ориентированной на максимальное сближение возможностей лекарства и потребностей пациента. Для того чтобы обеспечить наибольшее соответствие терапии конкретному пациенту, необходимо учитывать современные достижения молекулярной биологии, проливающие свет на патофизиологические особенности возникновения и прогрессирования АГ в конкретной клинической ситуации.

Патофизиологические аспекты АГ при МС

В настоящее время известно, что МС характеризуется увеличением массы висцерального (абдоминального) жира, дисфункцией жировой ткани, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии [17].

Увеличение объемов адипоцитов и инфильтрация жировой ткани макрофагами приводят к высвобождению провоспалительных цитокинов и способствуют развитию резистентности к инсулину [20]. Инсулинорезистентность является основным посредником проявлений МС [22].

Накопление адипоцитов происходит в разных областях организма, однако исследования продемонстрировали, что отложение жира в области живота (по центральному, абдоминальному типу, т. е. в висцеральной жировой ткани) имеет важные метаболические последствия [29]. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, хорошо иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность бета-адренорецепторов (особенно бета3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую альфа2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение.

В настоящее время известно, что адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов) [27], участвующих в развитии многих взаимосвязанных патологических процессов, таких как резистентность тканей к инсулину, дисфункция эндотелия, атеросклероз [12]. Развитие сердечно-сосудистых осложнений обусловлено тем, что у лиц, страдающих МС, увеличивается предрасположенность к тромбообразованию за счет повышения активности активатора плазминогена и уровня адипокинов, а также отмечается развитие эндотелиальной дисфункции [7].

Большое значение приобретает эндотелиальная дисфункция, которая может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Одним из методов оценки выраженности эндотелиальной дисфункции является определение в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с эндотелиальной дисфункцией. К таким факторам (медиаторам повреждения эндотелия) относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли (ФНО)) и др. [9].

Одним из маркеров эндотелиальной дисфункции является эндотелин-1, который имеет прогностическое значение при сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме того, эндотелин-1 является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции, нарушения функционирования печени, снижения функции почек. Повышение уровня эндотелина-1 в плазме наблюдается при различных состояниях: ишемии, сепсис, высокая степень артериальной и легочной гипертензии [25].

Начальные стадии атеросклероза характеризуются адгезией циркулирующих лейкоцитов к эндотелию с последующей трансэндотелиальной миграцией. Этот процесс частично опосредован молекулами клеточной адгезии, такими как молекулы сосудистой адгезии (VCAM-1 — vascular cell adhesion moleсule-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1 — intercelluar cell adhesion moleсule-1), и Е-селектином, которые вырабатываются на мембране эндотелия в ответ на воздействие некоторых воспалительных цитокинов (интерлейкин-1, ФНО и интерферон) [26].

МС ассоциируется с хроническим субклиническим воспалительным процессом. В настоящее время известно, что адипоциты вырабатывают более 50 различных цитокинов (адипокинов), активирующих субклинический воспалительный процесс и эндотелиальную дисфункцию [24].

Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что уровень С-реактивного белка (СРБ) более 3 мг/л связан с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [30]. У лиц с МС отмечается повышение уровня маркеров хронического воспаления — высокочувствительный СРБ, фибриноген, уровень лейкоцитов и т. д. Увеличение синтеза гепатоцитами воспалительных белков стимулируется такими адипокинами, как интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО и др. [15].

Таким образом, висцеральная жировая ткань является эндокринным органом, секретирующим широкий спектр биологически активных веществ — адипокинов, оказывающих влияние на процессы прогрессирования атеросклероза, тромбообразования, инсулинорезистентность и пр. Среди них интерлейкины, ФНО-альфа, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, лептин, резистин, оментин и др., большинство из которых имеют негативные кардиометаболические эффекты [27, 28].

По данным метаанализа крупных исследований, наличие МС ассоциируется с субклиническим поражением жизненно важных органов. Это проявляется в снижении фильтрационной функции почек, микроальбуминурии, повышении жесткости артерий, гипертрофии миокарда левого желудочка, причем многие из этих нарушений проявляются даже независимо от наличия АГ [10].

Как уже отмечалось ранее, в соответствии с рекомендациями ВНОК/РМОАГ [2] больных АГ с МС следует относить к группе высокого или очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и терапевтическими целями (таблица) у них являются, помимо контроля АГ, коррекция инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, нарушений углеводного обмена и воздействие на гормоны жировой ткани. С патогенетической точки зрения в наибольшей степени всем этим требованиям отвечают два класса антигипертензивных ЛС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и бета-адреноблокаторы (БАБ).

Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфунк

В связи с этим чрезвычайно важно оценить возможные плейотропные эффекты различных антигипертензивных лекарственных средств — их влияние на адипокины, на маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у больных АГ в сочетании с МС.

Целью нашего исследования явилась оптимизация антигипертензивной терапии у больных АГ и МС на основе изучения влияния антигипертензивных ЛС на активность адипокинов, маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления.

Материал и методы. Было проведено открытое сравнительное исследование без применения плацебо по изучению антигипертензивных и плейотропных эффектов двух ЛС — иАПФ зофеноприла и БАБ небиволола у 81 больного АГ I–II степени и МС (мужчин — 38, женщин — 43) в возрасте от 29 до 79 лет (средний возраст 53,4 ± 11,6 года), нормальным уровнем креатинина сыворотки крови (0,7–1,4 мг/дл) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) более 60 мл/мин/1,73 м2. Все пять критериев МС имели 14 (17,3%) больных, четыре критерия — 27 (33,3%) больных, три критерия — 40 (49,4%) больных.

После «отмывочного периода» в 5–7 дней больных произвольным способом распределяли в одну из двух групп: принимавших зофеноприл в начальной дозе 15–30 мг один раз в день и принимавших небиволол в начальной дозе 2,5–5 мг один раз в день. Если при контрольном исследовании на фоне приема препарата достигался целевой уровень АД (систолическое АД (САД) < 140 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. или снижение АД не менее 10% от исходного), то дальнейшего увеличения дозы препарата не проводили, в противном случае дозу зофеноприла и небиволола увеличивали до 45–60 мг/сут и 7,5–10 мг/сут соответственно. При сохраняющейся АГ на фоне монотерапии исследуемыми препаратами и невозможности наращивания дозы к терапии добавляли диуретик (Гидрохлортиазид 12,5 мг или Индапамид-ретард 1,5 мг). Пациенты продолжали терапию сопутствующих заболеваний в прежнем объеме. Длительность лечения составила 12 недель.

Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку качества жизни с помощью стандартизированной анкеты «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», адаптированной с GQI (The Goeteborg quality of life Instrument), и по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисного измерения АД и СМАД. Лабораторные исследования включали биохимическое исследование крови (ХС, триглицериды, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и очень низкой плотности (ЛПОНП), калий, креатинин сыворотки крови, гликемия натощак и пероральный тест толерантности к глюкозе).

Активность адипокинов лептина и адипонектина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (диагностический набор Leptin ELISA, DBC для лептина и набор Biovendor Human Adiponectin ELISA для адипонектина). С целью оценки функции эндотелия определяли уровень активности эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа на диагностическом наборе Endothelin (1–21), Biomedica Gruppe. С целью оценки адгезивной функции эндотелия определяли уровень молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) с помощью иммуноферментного метода — ELISA. Концентрация СРБ определялась методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением в микропланшетном формате (Orion Diagnostics, Финляндия).

Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ SPSS 11.5 for Windows. Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М ± σ, где М — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Для показателей с негауссовским распределением количественные показатели представлены в виде медианы и процентилей Ме (25; 75) (Ме — медиана, 25, 75 — 25-й и 75-й процентили). Сравнение количественных показателей проводили при помощи рангового U образного критерия Манна–Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Антигипертензивная эффективность зофеноприла и небиволола по данным офисного измерения САД и ДАД через 12 недель терапии была сопоставимо одинакова (рис. 1). Частота сердечных сокращений (ЧСС) достоверно не изменилась в группе зофеноприла (72,5 ± 10,9 исходно и 69,0 ± 7,3 в мин через 12 недель, p > 0,05) и снизилась достоверно у больных, получавших небиволол (76,1 ± 9,6 исходно и 63,4 ± 6,2 в мин через 12 недель, p < 0,05).

Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфунк

Контроль биохимических показателей позволил судить о безопасности и благоприятном метаболическом профиле зофеноприла и небиволола. Так, по результатам перорального теста толерантности к глюкозе отмечена тенденция к уменьшению доли больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в обеих группах (50% исходно и 48,3% через 12 недель в группе зофеноприла; 44,8% исходно и 30,7% через 12 недель в группе небиволола). Не выявлено достоверной динамики показателей липидного обмена, уровня калия и креатинина сыворотки крови.

Ни один больной не выбыл из исследования в обеих группах из-за побочных эффектов.

У больных АГ с МС исходный уровень лептина составил 20,3 (13,4; 38,4) нг/мл и статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе контроля — 9,5 (3,2; 22,3) нг/мл (р = 0,003). Концентрация адипонектина составила 9,0 (5,9; 12,2) мкг/мл, что ниже аналогичного показателя в группе контроля 12,6 (6,5; 20,9) мкг/мл (р = 0,08). Исходный уровень эндотелина-1 составил 0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл, что превышает нормальные показатели — 0,26 фмоль/мл (р = 0,001) и данные, полученные в группе контроля, — 0,30 (0,25; 0,59) фмоль/мл (р = 0,044). Исходный уровень ICAM-1 составил 323,69,0 (236,76; 585,45) нг/мл, что было достоверно выше аналогичного показателя в группе контроля — 277,59 (218,51; 288,33) нг/мл (р = 0,03). Концентрация высокочувствительного СРБ составила 3,1 (1,6; 6,2) мг/л, что было достоверно выше аналогичного показателя в группе контроля 1,43 (0,22; 2,6) мг/л (р = 0,001).

Под влиянием зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина с 18,7 (12,8; 34,0) до 17,5 (12,5; 30,6) нг/мл (р = 0,001). При этом значимое снижение отмечено в подгруппе женщин без нарушений углеводного обмена (22,1 (19,2; 31,3) нг/мл до лечения и 18,6 (15,3; 29,3) нг/мл через 12 недель (р = 0,05)). Под влиянием небиволола активность лептина имела тенденцию к снижению (24,7 (14,3; 47,1) исходно и 23,8 (13,6; 40,3) нг/мл через 12 недель, р = 0,34) (рис. 2).

Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфунк

При лечении зофеноприлом выявлена тенденция к повышению уровня адипонектина с 10,4 (7,5; 14,1) до 13,6 (6,5; 17,7) мкг/мл (р = 0,12). Значимое повышение уровня адипонектина отмечено у женщин (12,2 (9,7; 15,2) до лечения и 13,9 (11,5; 16,9) мкг/мл через 12 недель, р = 0,03). Динамика активности у мужчин не достигла статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к повышению его уровня (8,9 (7,4; 13,3) до и 10,6 (6,3; 18,0) мкг/мл после терапии, р = 0,73). Концентрация адипонектина в группе больных, получавших терапию небивололом, имела тенденцию к снижению, при этом статистическая значимость выявлена в подгруппе мужчин (6,2 (5,3; 9,6) исходно и 4,8 (5,3; 9,6) мкг/мл через 12 недель, р = 0,001).

Отмечено снижение активности эндотелина-1 под влиянием зофеноприла с 0,38 (0,25; 1,03) до 0,34 (0,14; 0,88) фмоль/мл и небиволола с 0,37 (0,25; 0,89) до 0,27 (0,18; 0,83) фмоль/мл (р = 0,001) (рис. 3).

Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфунк

Таким образом, по влиянию на уровень эндотелина-1 бета1-адреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл: снижение концентрации эндотелина-1 составило = -0,1 и -0,04 фмоль/мл соответственно (р < 0,05). Эти данные имеют важное практическое значение и свидетельствуют о том, что бета1-адреноблокатор с дополнительными вазодилятирующими свойствами не только не ухудшает функцию эндотелия, но и превосходит препарат из группы ингибиторов АПФ, которые признаны лекарственными средствами с наибольшим влиянием на эндотелиальную дисфункцию.

В группе больных, достигших целевого уровня АД, выявлена положительная динамика активности изученных адипокинов под влиянием 12-недельной антигипертензивной терапии. Так, уровень лептина достоверно снизился с 30,6 ± 3,6 до 24,3 ± 2,2 нг/мл (р = 0,047), активность эндотелина-1 снизилась достоверно с 0,65 ± 0,09 до 0,5 ± 0,1 фмоль/мл (р = 0,001). Статистически значимой динамики активности адипонектина не выявлено.

В группе больных, не достигших целевого уровня АД, также отмечалось снижение активности лептина, повышение активности адипонектина и снижение уровня вазоконстриктора эндотелина-1, что свидетельствует о наличии положительных метаболических эффектов изученных препаратов, независимо от степени снижения АД.

Отмечено снижение активности СРБ (высокочувствительного) под влиянием зофеноприла с 3,35 (2,25; 6,31) до 2,9 (1,34; 4,38) мг/л (р = 0,05) и небиволола с 2,67 (1,95; 3,89) до 2,2 (1,18; 4,13) мг/л (р = 0,001) (рис. 4).

Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфунк

На фоне лечения у больных АГ с метаболическим синдромом отмечено снижение показателя экспрессии эндотелия — ICAM (молекулы межклеточной адгезии) под влиянием зофеноприла с 323,9 (242,25; 512,31) до 315,47 (187,31; 424,38) нг/мл и небиволола с 329,16 (271,33; 413,71) до 320,5 (218,18; 314,13) мг/мл (р = 0,001) (рис. 5).

Индивидуализированный выбор антигипертензивных лекарственных средств при метаболическом синдроме: влияние на адипокины, маркеры эндотелиальной дисфунк

Заключение

Таким образом, назначение иАПФ зофеноприла и бета-адреноблокатора небиволола больным АГ в сочетании с МС является патогенетически обоснованным и оправданным, т. к. данные препараты способны целенаправленно воздействовать на активность адипокинов, имеющих значение в развитии хронического воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции.

Литература

  1. Никитин Ю. П., Казека Г. Р., Симонова Г. И. Распространенность компонентов метаболического синдрома Х в неорганизованной городской популяции (эпидемиологическое исследование) // Кардиология. 2001; 9: 37–40.
  2. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7 (6), приложение 2.
  3. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009; 6 (Прил. 2).
  4. Симонова Г. И., Мустафина С. В., Печенкина Е. А., Рымар О. Д., Никитин Ю. П. Эпидемиологические предпосылки контроля нарушений углеводного обмена //Болезни сердца и сосудов. 2009, 2.
  5. Токарева З. Н., Мамедов М. Н., Деев А. Д., Евдокимова А. А., Оганов Р. Т. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой городской популяции // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9 (1), 10–14.
  6. Alberti K. G., Zimmet P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation // Diabet. Med. 1998. Vol. 15. P. 539–553.
  7. Alessi M. C., Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis // Thromb Haemost. 2008, Jun, 99 (6): 995 10 00.
  8. Canoy D., Boekholdt S. M., Wareham N. et al. Body fat distribution and risk of coronary heart disease in men and women in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition in Norfolk cohort: a population-based prospective study // Circulation. 2007; 116: 2933–2943.
  9. Chong A. A., Blann A. D., Lip G. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observations in relation to heart failure // QJMed. 2003; 96 (4): 253–267.
  10. Cuspidi C., Sala C., Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage: role of blood pressure. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008, Jun, 6 (5): 731–743.
  11. De Ferranti S. D., Osganian S. K. Epidemiology of paediatric metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus // Diab Vasc Dis Res. 2007, Dec, 4 (4): 285–296.
  12. Despres J. P., Lemieux I., Bergeron J., Pibarot P., Mathieu P., Larose E. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, Jun, 28 (6): 1039–1049.
  13. Einhorn D., Reaven G. M., Cobin R. H. et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome // Endocr Pract. 2003; 9: 237–252.
  14. Ford E. S., Giles W. H., Mokdad A. H. Increasing prevalence of the metabolic syndrome among u.s. Adults // Diabetes Care. 2004, Oct, 27 (10): 2444–2449.
  15. Festa A. et al. Subclinical Inflammation as Part of the Insulin Resistance Syndrome The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. 2000; 102: 42–47.
  16. Fujimoto W. Y., Bergstrom R. W., Boyko E. J. et al. Visceral adiposity and incident coronary heart disease in Japanese-American men. The 10 year follow-up results of the Seattle Japanese-American Community Diabetes Study // Diabetes Care. 1999; 22: 1808–1812.
  17. Goossens G. H. The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance // Physiol Behav. 2008, May 23, 94 (2): 206–218.
  18. Grundy S. M., Cleeman J. I., Daniels S. R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. 2005; 112 (17): 2735–2752.
  19. Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2007; 28: 1462–1536.
  20. Gustafson B., Hammarstedt A., Andersson C. X. et al. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, Nov, 27 (11): 2276–2283 [Medline].
  21. Lakka H. M. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. 2002; 288: 2709–2716.
  22. Lann D., LeRoith D. Insulin resistance as the underlying cause for the metabolic syndrome // Med Clin North Am. 2007, Nov, 91 (6): 1063–1077.
  23. Mente A., Yusuf S. et al. For the INTERHEART Investigators Metabolic Syndrome and Risk of Acute Myocardial Infarction // J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2390–2398.
  24. Serne E. H., de Jongh R. T., Eringa E. C. et al. Microvascular dysfunction: a potential pathophysiological role in the metabolic syndrome // Hypertension. 2007; 50 (1): 204–411.
  25. Shichiri M. et al. Plasma endothelin levels in hypertension and chronic renal failure // Hypertension. Vol 15, 493–496.
  26. Springer T. A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: The multistep paradigm // Cell. 1994; 76: 301–314.
  27. Trayhurn P., Wood I. S. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity // Biochemical Society Transactions. 2005, 33, 1078–1081.
  28. Trevisan M., Lui J., Menotti A. Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group // Am J Epidemiol. 1998, Nov, 15; 148 (10): 958–966.
  29. Turkoglu C., Duman B. S., Gunay D., Cagatay P., Ozcan R., Buyukdevrim A. S. Effect of abdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolic syndrome: evidence supporting obesity as the central feature // Obes Surg. 2003, Oct, 13 (5): 699–705.
  30. Wilson Peter et al. C-Reactive Protein and Reclassification of Cardiovascular Risk in the Framingham Heart Study Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2008; 1: 92–97.
  31. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study // Lancet. 2005; 366: 1640–1649.

Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина, кандидат медицинских наук, доцент
С. Д. Ошорова

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: tanandr@mail.ru

Источник

АДИПОКИНЫ, ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература


Дзугкоев С.Г.

1

Дзугкоева Ф.С.

1

Можаева И.В.

1

Маргиева О.И.

1

1 Институт биомедицинских исследований — Филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального научного центра «Владикавказский научный центр Российской академии наук»

В современных научных исследованиях уделено особое внимание изучению механизмов развития ожирения как фактора риска возникновения метаболического синдрома, сахарного диабета типа 2-го и сердечно-сосудистой патологии. В конце XX и начале XXI столетий научные достижения выявили факт образования гормонов адипокинов клетками жировой ткани. В статье представлены данные литературы, свидетельствующие о роли абдоминального жира как эндокринного органа. Установлено, что адипоциты продуцируют ряд полипептидных гормонов, называемых адипокинами. Они различаются по своей специфичности. К специфическим гормонам относятся адипонектин и лептин, другие же представители являются неспецифическими, например резистин. Активность висцерального жира принимает участие в таких регуляторных процессах, как инсулинорезистентность, дисфункция эндотелия, атеросклероз и эндокринная (сахарный диабет) и сердечно-сосудистая патологии. Изучение патофизиологической роли адипокинов в сердечно-сосудистой и эндокринной патологиях позволит разработать технологии, предупреждающие развитие ожирения и сопутствующих ему заболеваний. Отмечено, что адипонектин и лептин оказывают благоприятное влияние на обмен углеводов и липидов, a резистин воздействует негативно. Их взаимозависимое содержание в крови может быть маркером сопутствующих ожирению осложнений.

адипокины

адипонектин

ожирение

метаболический синдром

сахарный диабет

1. Godoy L.C., Rao V., Farkouh M.E. Diabetes and multi vessel disease: coronary artery bypass grafting remains king. Curr Opin Cardiol. 2018. vol. 33. no. 5. P. 551-557.

2. Lao Y., Feng L., Yuan Y. Prognostic Value of Hemoglobin A1c Levels inPostmenopausal Diabetic Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (PCI) for Acute Coronary Syndrome. Med. Sci. Monit. 2018. vol. 27. no. 24. P. 9399-9405.

3. Seferovic J.P., Bentley-Lewis R., Claggett B. Retinopathy, Neuropathy, and Subsequent Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome in the ELIXA: The Importance of Disease Duration. J. Diabetes Res. 2018. vol. 16. P. 1631263.

4. Rodríguez Ramos M.A. About acutecoronary syndromes and obesity. Small lessons from RESCUE. Clin. Nutr. 2018. vol. 37. no. 5. P. 1777-1778.

5. Yang S.H., Du Y., Zhang Y. Serum fibrinogen and cardiovascular events in Chinese patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a prospective observational study. BMJ Open. 2017. vol. 7. no. 6. P. 015041.

6. Wang T., He C. Pro-inflammatory cytokines: The link between obesity and osteoarthritis. Cytokine Growth Factor Rev. 2018. vol. 44. P. 38-50.

7. Wolfson N., Gavish D., Matas Z., Boaz M., Shargorodsky M. Relation of adiponectin to glucose tolerance status, adiposity, and cardiovascular risk factor load. Exp. Diabetes Res. 2012. vol. 2012. Article ID 250621.

8. Achari A.E., Jain S.K. Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction. Int. J. Mol. Sci. 2017. vol. 18. no. 6. P. 1321.

9. Rondinone C.M., Carvalho E., Rahn T., Manganiello V.C., Degerman E., Smith U.P. Phosphorylation of PDE3B by phosphatidylinositol 3-kinase associated with the insulin receptor. J. Biol. Chem. 2000. vol. 275. no. 14. P. 10093-10098.

10. Ziemke F., Mantzoros C.S. Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research. Am. J. Clin. Nutr. 2010. vol. 91. no. 1. P. 2585-2615.

11. Liu M., Liu F. Transcriptional and post-translational regulation of adiponectin. Biochem. J. 2009. vol. 425. no. 1. P. 41-52.

12. Chen X., Yuan Y., Wang Q., Xie F., Xia D., Wang X., Wei Y., Xie T. Post-Translational Modification of Adiponectin Affects Lipid Accumulation, Proliferation and Migration of Vascular Smooth Muscle Cells. Cell Physiol Biochem. 2017. vol. 43. no. 1. P. 172-181.

13. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr. Rev. 2005. vol. 26. no. 3. P. 439-451.

14. Ayyildiz T., Dolar E., Ugras N., Eminler A.T., Erturk B., Adim S.B., Yerci O. Adipo-R1 and adipo-R2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Asian Pac J. Cancer Prev. 2015. vol. 16. no. 1. P. 367-372.

15. Parida S., Siddharth S., Sharma D. Adiponectin, Obesity, and Cancer: Clash of the Bigwigs in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019. vol. 20. no. 10. P. 2519.

16. Chiu T.Y., Chen C.Y., Chen S.Y. Chen Sh.Y., Soon Ch.С., Chen J.W. Indicators associated with coronary atherosclerosis in metabolic syndrome. Clin. Chim. Acta. 2012. vol. 413. no. 1-2. P. 226-231.

17. Abdallah E., Waked E., Nabil M., El-Bendary O. Adiponectin and cardiovascular outcomes among hemodialysis patients. Kidney Blood Press. Res. 2012. vol. 35. no. 4. P. 247-253.

18. Wu Z.J., Cheng Y.J., Gu W.J., Aung L.H. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: A systematic review and metaanalysis. Metab. Clin. Experiment. 2014. vol. 63. no. 9. P. 1157-1166.

19. Kazumi T., Kawaguchi A., Sakai K., Hirano T., Yoshino G. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care. 2002. vol. 25. no. 6. P. 971-976.

20. Allison M.A., Ix J.H., Morgan C., McClelland R.L., Rifkin D., Shimbo D., Criqui M.H. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J. Hum. Hypertens. 2013. vol. 27. no. 10. P. 617-622.

21. Mori Y., Oana F., Matsuzawa A., Akahane S., Tajima N. Short-term effect of bezafibrate on the expression of adiponectin mRNA in the adipose tissues: a study in spontaneously type 2 diabetic rats with visceral obesity. Endocrine. 2004. vol. 25. no. 3. P. 247-251.

22. Flier J.S., Maratos-Flier E. Leptin’s Physiologic Role: Does the Emperor of Energy Balance Have No Clothes? Cell Metab. 2017. vol. 26. no. 1. P. 24-26.

23. Mathew H., Castracane V.D., Mantzoros C. Adipose tissue and reproductive health. Metabolism. 2018. vol. 86. P. 18-32.

24. Inoue D.S., Panissa V.L., Antunes B.M., Oliveira F.P., Malta R.B., Caldeira R.S., Campos E.Z., Pimentel G.D., Franchini E., Lira F.S. Reduced leptin level is independent of fat mass changes and hunger scores from high-intensity intermittent plus strength training. J Sports Med Phys Fitness. 2018. vol. 58. no. 7-8. P. 1045-1051.

25. Jain S.H., Massaro J.M., Hoffmann U., Rosito G.A., Vasan R.S., Raji A., O’Donnell C.J., Meigs J.B., Fox C.S. Cross-sectional associations between abdominal and thoracic adipose tissue compartments and adiponectin and resistin in the Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2009. vol. 32. no. 5. P. 903-908.

26. Walcher D., Hess K., Berger R. Aleksic M., Heinz Ph., Bach H., Durst R., Hausauer A., Hombach V., Marx N. Resistin: a newly identified chemokine for human CD4-positive lymphocytes. Cardiovasc. Res. 2010. vol. 85. no. 1. P. 167-174.

27. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q., Chen C. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease. Br. J. Pharmacol. 2012. vol. 165. no. 3. P. 622-632.

28. Espinola-Klein C. Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Front Biosci. 2011. vol. 16. no. 1. P. 1663.

29. Chuang T.Y., Au L.C., Wang L.C., Ho L.T., Yang D.M., Juan C.C. Potential effect of resistin on the ET-1-increased reactions of blood pressure in rats and Ca2+ signaling in vascular smooth muscle cells. J. Cell. Physiol. 2012. vol. 227. no. 4. P. 1610-8.

30. Jung S.H., Park K., Cho Y.M., Chung S.S., Cho H.J., Cho S.Y., Kim S.J., Kim S.Y., Lee H.K., Park K.S. Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2006. vol. 69. no. 1. P. 76-85.

31. Вербовой А.Ф., Пашенцева A.B., Скудаева E.C. Лептин, резистин и инсулинорезистентность у пациентов с СД 2 типа // Терапевт. 2011. № 5. С. 4-8.

32. Tanaka N., Masuoka S., Kusunoki N., Nanki T., Kawai S. Serum Resistin Level and Progression of Atherosclerosis during Glucocorticoid Therapy for Systemic Autoimmune Diseases. Metabolites. 2016. vol. 6. no. 3. P. 28.

33. Reilly M.P. Resistin Is an Inflammatory Marker of Atherosclerosis in Humans. Circulation. 2005. vol. 111. no. 7. P. 932-939.

34. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E., Watson W., Kerr K., Jones R., Zhu Q., Considine R.V. Serum Resistin (FIZZ3) Protein Is Increased in Obese Humans. J. Clin. Endocr. Metab. 2003. vol. 88. no. 11. P. 5452-5455.

35. Melone M., Wilsie L., Palyha O., Strack A., Rashid Sh. Discovery of a New Role of Human Resistin in Hepatocyte Low-Density Lipoprotein Receptor Suppression Mediated in Part by Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Type 9. J. Am Coll. Cardiol. 2012. vol. 59. no. 19. P. 1697-1705.

36. Menzaghi C., Marucci A., Antonucci A., Bonis C.D., Moreno L.O., Salvemini L., Copetti M., Trischitta V., Paola R.D. Suggestive evidence of a multi-cytokine resistin pathway in humans and its role on cardiovascular events in high-risk individuals. Sci. Rep. 2017. vol. 7. P. 44337.

37. Ohmori R., Momiyama Y., Kato R., Taniguchi H., Ogura M., Ayaori M., Nakamura H., Ohsuzu F. Associations Between Serum Resistin Levels and Insulin Resistance, Inflammation, and Coronary Artery Disease. J. Am Coll. Cardiol. 2005. vol. 46. no. 2. P. 379-380.

38. Park H.K., Kwak M.K., Kim H.J., Ahima R.S. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J. Intern Med. 2017. vol. 32. no. 2. P. 239-247.

39. Леженко Г.А., Гладун Е.В. Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением // Практическая медицина. 2012. T. 9. № 65. С.129-132.

Метаболическая активность висцерального жира играет регуляторную роль в развитии инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ВОЗ, эти болезни представляют собой большую медико-социальную проблему. Особенно подвержена этой патологии мужская часть населения. Если быть более конкретным, следует отметить, что на долю мужчин, безвременно ушедших из жизни, приходится около 50%, тогда как на долю женской популяции – около 41%. Данные литературы свидетельствуют, что метаболический синдром, сахарный диабет (СД) типа 2-го повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут с течением времени привести к более тяжелым осложнениям, таким как острый коронарный синдром. Нарушение компенсации углеводного обмена и наличие микрососудистых осложнений являются факторами риска неблагоприятного прогноза [1, 2, 3]. Ожирение самостоятельно, а также его наличие при СД 2-го типа повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая формирование более тяжелых форм данной патологии [4, 5]. Повышенный процесс образования адипоцитов тесно связан с развитием болезней сердца и сосудов, сахарного диабета, болезней опорно-двигательного аппарата и даже некоторых видов онкопатологии. По этой причине изучение закономерностей развития этого процесса является весьма актуальной проблемой не только в нашей стране, но и в мире. Ожирение самостоятельно, а также в комплексе с СД служит фактором риска развития таких форм сердечной патологии, которые нуждаются не только в традиционной терапии, но и в хирургической помощи. Следует отметить, что лечение, включающее оперативное вмешательство с последующей реабилитацией больного человека, является признанным современным достижением медицины. Выраженные нарушения углеводного и липидного обменов, характеризующиеся как метаболический синдром и СД 2-го типа в сочетании с ожирением, служат факторами неблагоприятного прогноза. Механизмов влияния сахарного диабета и ожирения на риск развития выраженных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний достаточно много. Одной из причин развивающегося системного воспаления с вовлечением сосудистого русла, помимо других гуморальных факторов, являются адипокины. Поэтому изучение патофизиологических аспектов и выявление предикторов возникновения болезней сердца и сосудов, метаболического синдрома, СД 2-го типа и ожирения остаются актуальными задачами медико-биологической науки. В кардиологической практике у подавляющего числа пациентов дислипидемия в сочетании с повышенным уровнем глюкозы в крови и гипертонией являются предикторами сердечно-сосудистой патологии. Наибольшую роль в развитии метаболических нарушений играет ожирение, локализованное висцерально. Метаболическая активность висцерального жира играет регуляторную роль в развитии инсулинорезистентности, формировании дисфункции эндотелия, атеросклероза и, соответственно, сосудистых нарушений. Биологически активные продукты висцерального жира именуются адипокинами. Открытие новых адипокинов может определить новые инструменты с целью диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и способствовать развитию новой стратегии их лечения.

Цель исследования: проведение анализа данных литературы, свидетельствующих о роли адипокинов как маркеров развития сердечно-сосудистых заболеваний в сочетании с ожирением и нарушениями метаболизма.

Синтез и регуляция адипонектина

Адипонектин как представитель адипокинов открыт в 1995 г. Экспрессия мРНК (адипонектиновой митохондриальной РНК) происходит только в жировой ткани. Сама жировая ткань вырабатывает факторы, которые могут тормозить выработку адипонектина. Многофункциональный провоспалительный цитокин, внеклеточный белок, в частности фактор некроза опухоли (TNF-α), угнетающе действует на активность промоторной части адипонектина [6]. У больных СД 2-го типа при инсулинорезистентности происходит снижение уровня адипонектина в плазме крови [7]. Проведены популяционные исследования, показавшие, что развитие сахарного диабета 2-го типа при достаточной продукции адипонектина маловероятно [8]. Данные в эксперименте с генетической несостоятельностью по адипонектину у мышей показали наличие инсулинорезистентности. В этих же исследованиях была установлена несостоятельность энзима фосфатидилинозитол-3-киназы (Pi3-Kinase) как компонента, связанного с рецепторами к инсулину в миоцитах [9]. В литературных источниках имеются доказательства взаимосвязи данного адипокина с β-окислением жирных кислот и эффективности к инсулину. В реализации этих влияний участвует AMP-активируемая протеинкиназа. Итоговый анализ демонстрирует роль адипонектина во взаимосвязи с острофазными белками, в частности с фактором некроза опухоли (TNF-α). Генная локализация адипонектина связана с хромосомой 3g26, которая программирует синтез белка, и содержание адипонектина находится в определенной зависимости от генетического программирования, сборки полипептидной цепи – трансляции, и после того, как завершилось образование молекулы, происходит посттрансляционная модификация [10]. Следует принимать во внимание факторы, действующие на процесс программирования образования активируемого рецептора пероксисом гамма (PPAR-γ), а также протеина, связывающего элемента, распознающего стероид [11]. Свою отрицательную роль играют активные формы кислорода (АФК) и процесс перекисного окисления липидов. Увеличение жировой массы сопровождается нарушением гемодинамики и кислородтранспортной функции, что способствует образованию АФК, свободно-радикальному окислению и генерации провоспалительных цитокинов, типа фактора некроза опухоли (TNF-α), а также острофазных белков, например с-реактивного белка [11]. После образования полипептидной цепи происходят гликозилирование и гидроксилирование аминокислотных остатков [12]. Физиологическую роль играет высокомолекулярный белок – адипонектин, который имеет свои рецепторы: AdipoR1 и AdipoR2, открытые T. Kadowaki и соавторами (2005) [13]. Механизм влияния следующий: гормон взаимодействует со специфическими рецепторами и активируется 5АМФ-активируемая киназа (АМРК) и рецептор пероксисом-гамма. Помимо этого, существует белок, который представляет собой гликозил-инозитол-заякоренный протеин – Т-кадгерин, играющий роль посредника (корецептора) при передаче информации от AdipoR1— и AdipoR2-рецепторов [14]. Более показательным биохимическим маркером при метаболическом синдроме и других сопутствующих нарушениях является высокомолекулярный изомер. Снижение уровня олигомера с высокой молекулярной массой служит предиктором прогрессирования метаболического синдрома. Поддержание здорового образа жизни способствует уменьшению индекса массы тела (ИMT) и объема талии (ОТ), сопровождается повышением содержания адипонектина с большой молекулярной массой, тогда как содержание общего адипонектина не изменяется. Лечение сахарного диабета препаратами тиазолидинового класса стимулирует уровень экспрессии гена и секрецию адипонектина в жировой ткани. Такая положительная динамика сопровождается ингибированием инсулинорезистентности.

Адипокины, углеводный обмен, атеросклероз

Регуляция углеводного обмена реализуется путем ингибирования глюконеогенеза в гепатоците. Это приводит к снижению гликемии, транспорту глюкозы в миоцит и активации процесса β-окисления жирных кислот. Данные метаболические изменения повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к собственному гормону – инсулину. Нарушения углеводного обмена присущи беременным с гестационным диабетом. Для них характерен такой же дефицит адипонектина, как и у беременных, у которых имеется физиологический уровень гликемии. Для диагностики патологии беременных можно его использовать как биохимический маркер.

Научные работы другого плана показали способность адепонектина препятствовать развитию атеросклероза. Причинами антиатерогенного действия адипонектина являются восстановление функции эндотелия, уменьшение количества клеток, содержащих холестерин, и угнетение пролиферативных процессов гладкомышечных клеток (ГМК) [15]. Между концентрацией адипонектина, ожирением, инсулинорезистентностью и содержанием острофазных белков и атерогенных липопротеинов низкой плотности выявлена обратная корреляционная связь [16, 17]. Для больных ишемической болезнью сердца (ИБС) сниженный уровень адипонектина является фактором риска. Следует отметить, что существуют данные о том, что избыток этого гормона жировой ткани может быть фактором наступления смерти от сердечно-сосудистой патологии (по результатам метаанализа данных исследований, проведенных в 16 научных учреждениях на 14 063 больных) [18]. Исследователи рассматривают это как компенсаторный механизм при поражении артерий или как проявление резистентности к адипонектину с потерей его протективных свойств.

Развитию сердечно-сосудистой патологии, как правило, способствует артериальная гипертензия (АГ), механизм действия которой обусловлен нарушениями в работе симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышенным содержанием инсулина, провоспалительных цитокинов и нарушением дисбаланса в системе адипокинов. Нужно учитывать не только содержание отдельных адипокинов, но и соотношение между ними, т.е. баланс действующих благоприятно и негативно. Именно нарушение соотношения и вызывает дисфункцию эндотелия вследствие снижения уровня оксида азота и повышения артериального давления [19]. Другие данные показывают, что изменения величины артериального давления были независимы от адипонектина [20]. Тем не менее показана обратная корреляция между содержанием адипонектина и показателями артериальной жесткости, т.е. тонусом сосудов.

Влияние лекарственных препаратов

Применение гиполипидемических и противодиабетических лекарственных препаратов влияет на содержание адипонектина. Такой препарат, как безафибрат, в экспериментальных условиях способствовал повышению уровня адипонектина в плазме крови. В механизме этого факта лежит повышение уровня экспрессии адипонектиновой мРНК в клетках жировой ткани. Изменения липидного обмена при СД 2-го типа находятся в тесной взаимосвязи с резистентностью к инсулину. Следует обратить внимание на данные литературы, свидетельствующие о способности препарата фенофибрата при повышенном уровне триацилглицеринов снижать содержание общего холестерина и стимулировать концентрацию холестерина ЛПВП, Аро-А1 и адипонектина плазмы крови [21]. Гипогликемический препарат метформин увеличивает содержание адипонектина в крови, благоприятно действует на гепатоцит при сахарном диабете 2-го типа и снижает гиперлипидемию. Противодиабетические препараты селективно стимулируют рецепторный аппарат к инсулину и увеличивают содержание адипонектина. Препараты – представители тиазолидиндионов: розиглитазон и пиоглитазон – реализуют свое влияние через активацию путей передачи информации в гепатоцитах. Механизм их действия обусловлен повышением уровня экспрессии матричной РНК рецепторов к адипонектину (AdipoR2) и аденозинмонофосфат-активируемой киназы. Свой вклад в регуляцию содержания адипонектина вносят широко применяемые гиполипидемические статины. Исследования показали стимулирующее действие аторвастатина на содержание адипонектина в плазме крови.

Лептин – фактор голода

Другим важным адипокином является лептин – «гормон голода», открытый в 1994 г., который регулирует потребность в пище и наступление феномена «насыщения» [22]. Уровень вырабатываемого лептина через рецепторы в гипоталамусе регулирует снижение аппетита. В этом процессе задействована аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемая протеинкиназа, которая локализована в дугообразным ядре межуточного мозга. Более того, лептин стимулирует активность ацетил-КоА-карбоксилазы, способствующей окислению и энергообразованию. В физиологических условиях повышенный уровень лептина регулирует аппетит. Следовательно, прием пищи способствует увеличению уровня лептина в крови, что сопровождается снижением аппетита. Это все характерно для физиологически адекватного организма. При наличии ожирения может происходить повышение содержания лептина, но он не подавляет аппетит, т.е. развивается снижение чувствительности рецепторов к лептину – резистентность. Одним из патофизиологических факторов ожирения и является лептинорезистентность. Если имеет место дефицит лептина по наследственному признаку, то развиваются тяжелое ожирение, повышенный аппетит (гиперфагия) и нарушение репродуктивной функции [23]. Содержание лептина возрастает при увеличении количества жировых клеток, и, несомненно, при резистентности к нему повышается опасность ожирения [24].

Резистин и ожирение

В 2001 г. получен новый адипокин – резистин. Уровень гормона в крови соответствует массе тела, величине объема талии и возрасту. В основном он образуется у человека в адипоцитах белой жировой ткани. Исследования, проведенные в Фрамингеме, продемонстрировали прямую корреляцию его уровня со степенью ожирения [25]. Содержание этого адипонектина растет соответственно увеличению адипоцитов, что может быть вызвано гиперкалорийной диетой и в модельных экспериментах в сочетании с отсутствием чувствительности к инсулину [26]. Он задействован в развитии таких патологических состояний, как: воспаление, дисфункция эндотелия, формирование тромбов и образование новых кровеносных сосудов, провоцирующих сердечно-сосудистые заболевания [27, 28]. Резистин активирует образование эндотелина-1, увеличивает экспрессию и прилипание молекул на эндотелиоцитах [29]. Исследователями H.S. Yung et al. (2006) установлена способность макрофагов продуцировать резистин, способствующий дисфункции эндотелия и повышенному образованию гладкомышечных клеток сосудов [30]. В работах А.Ф. Вербового и соавторов (2011) показано участие резистина в формировании дисфункции эндотелия, при этом он подавляет экспрессию эндотелиальной NOS (eNOS) и стимулирует продукцию эндотелина-1 [31]. Данный гормон способствует экспрессии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1), участвующих в формировании атеросклероза, особенно коронарного [32]. M. Reilly et al. (2005) считают этот адипокин показательным фактором атеросклероза венечных артерий [33]. В исследованиях М. Degawa-Yamauchi et al. (2003) и М. Melone et al. (2012) выявлена роль резистина в образовании ЛПНП, которые способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых болезней [34, 35]. В литературе представлены данные о непосредственной роли резистина в образовании провоспалительных цитокинов, что в комплексе характерно для устойчивости к инсулину, развития воспаления и нежелательных проявлений сердечно-сосудистой системы [36]. При ИБС уровень резистина оказался наиболее высоким [37]. Резистин способствует развитию гипертензии, оказывая негативное влияние на миокард. Существуют исследования, свидетельствующие о полиморфизме гена, программирующего образование резистина, являющегося причиной генеза АГ, на фоне инсулинорезистентности, ожирения и СД 2-го типа. Однако следует отметить, что имеются данные о роли гиперрезистинемии в развитии артериальной гипертензии у взрослых и детей без наличия диабета [38]. В исследованиях Г.А. Леженко и У.В. Гладун (2012) выявлена корреляция уровня резистина и систолического и диастолического артериального давления у подростков с ожирением [39]. Следовательно, участие резистина в механизмах формирования дисфункции сосудистой системы и пролиферативных процессов ГМК сосудистой стенки делает его биохимическим маркером развития патологии сердца и сосудов и неэффективности инсулина.

Заключение. Продукция гормонов абдоминальной жировой ткани при нарушении баланса с позитивным и негативным действием является объединяющим фактором комплекса нарушений, таких как: ожирение, резистентность к инсулину, энергетический и сосудистый гомеостаз. Позитивными эффектами обладают адипонектин и лептин. Противоположное воздействие оказывает резистин, который во всех метаболических аспектах играет негативную роль. Оценка роли адипокина в развитии ожирения и сопутствующих ему патологий является перспективным направлением научных исследований в области диагностики, профилактики и лечения эндокринной и сердечно-сосудистой патологий.

Библиографическая ссылка

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Маргиева О.И. АДИПОКИНЫ, ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 6.
;

URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30321 (дата обращения: 19.05.2023).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник

Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава

Каменских Я.А.

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия

Суслина А.А.

ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.И. Вагнера» Минздрава России

Адипонектин в норме и патологии

Авторы:

Терещенко И.В., Каменских Я.А., Суслина А.А.

Как цитировать:

Терещенко И.В., Каменских Я.А., Суслина А.А. Адипонектин в норме и патологии. Терапевтический архив.
2016;88(12):126‑132.
Tereshchenko IV, Kamenskikh YaA, Suslina AA. Adiponectin in health and disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;88(12):126‑132. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh20168812126-132

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДН — диабетическая нефропатия

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖП — желчный пузырь

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

МТ — масса тела

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

СЖК — свободные жирные кислоты

ЩЖ — щитовидная железа

К настоящему времени известно много нового о гормональной активности жировой ткани: она секретирует более 50 биологически активных веществ — адипокинов, роль которых в регуляции метаболизма несомненна, но еще недостаточно изучена. Особый интерес вызывает адипонектин. Прошло около 20 лет с момента его открытия четырьмя независимыми группами авторов [1], однако его действие в норме и патологии пока уточняется. В отличие от других адипокинов секреция адипонектина не осуществляется в гипоталамусе: он секретируется только адипоцитами и преадипоцитами и связывается с клеточными рецепторами AdipoR1 и AdipoR2 [2]. Многими авторами отмечена высокая концентрация этого адипокина в крови здоровых людей (до 30 мкг/мл, в среднем 10—16 мкг/мл) и большая вариабельность его уровня [3]. Пока причины этого не имеют объяснений. Молекула адипонектина расшифрована: это протеин молекулярной массой 30 кDa. Он может составлять примерно 0,01% общего белка плазмы крови [4]. Адипонектин циркулирует в виде тримера, гексамера, мультимера, причем наибольшей биологической активностью обладает его высокомолекулярная изоформа [5]. Пока нет точных сведений, каким образом осуществляется регуляция выработки разных изоформ адипонектина; это предстоит изучить [6]. Биологическая роль олигомеров адипонектина тоже не выяснена. Не решен вопрос, в каких жировых депо секретируется адипонектин [7]: одни авторы [6, 8, 9] полагают, что в подкожной белой жировой ткани, другие [10] — в висцеральном жире. Не возникает сомнений в сложном взаимодействии адипонектина с другими адипокинами, пока сведения об этом скудные. Однако прослеживается четкая связь между секрецией адипонектина и лептина [11, 12]. Выявлено снижение секреции адипонектина при ожирении [13, 14] и значительное повышение при истощении [15], что выглядит парадоксально, поскольку масса адипоцитов (источник секреции адипонектина) при ожирении возрастает, при истощении уменьшается. Установлено, что секреция адипонектина зависит от особенностей питания, избыток углеводов в рационе ее увеличивает [16]. Возможно, это временная компенсаторная реакция или проявление адипонектинрезистентности, что обусловливает необходимость дальнейшего исследования [17]. Изучается вопрос использования пищевых ингредиентов для нормализации или повышения секреции адипонектина, например с противовоспалительной целью [18]. Возрастная динамика секреции адипонектина еще только изучается. Так, у женщин в постменопаузе установлен повышенный уровень адипонектина в крови, что благоприятно сказывается на липидном обмене пожилых женщин [19]. Этот адипокин влияет на развитие детей и подростков [12, 20]. Однако S. Shoppen и соавт. [12] не обнаружили зависимости антропометрических показателей и девочек, и мальчиков от уровня адипонектина в отличие от лептина.

Доказана многофункциональная роль адипонектина в организме. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили данные о его биологических эффектах в 2012 г. [21]. К настоящему времени накоплены новые факты о его действии (см. таблицу). Кроме того, адипонектин во всех тканях оказывает антипролиферативный эффект, задерживает апоптоз [32].

Многофункциональная роль адипонектина в организме Примечание. ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; СРБ — С-реактивный белок; ИЛ-8 — интерлейкин-8; α-ФНО — α-фактор некроза опухоли; ИР — инсулинорезистентность; СЖК — свободные жирные кислоты.

Изучается участие адипонектина в процессах развития беременности. Несомненна его важная роль в физиологической адаптации к нормальной гестации и в появлении гестационных осложнений [31, 33]. При беременности возникают в первую очередь количественные и качественные изменения концентрации высокомолекулярной изоформы, в меньшей степени три- и гексамеров [34]. Следует отметить, что при преэклампсии резко повышается уровень адипонектина в плазме крови, а концентрация другого адипокина — висфатина остается нормальной [31]. Снижение уровня адипонектина у беременных наблюдается при избыточной массе тела (МТ) и, кроме того, является признаком угрозы гестационного сахарного диабета (СД) [33, 35]. Очевидно, контроль уровня адипонектина будут использовать в качестве раннего маркера гестационного СД, в первую очередь у беременных с избыточной МТ [36]. Проверена динамика уровня адипонектина после родов у женщин с гестационным С.Д. Отрицательная корреляция между адипонектинемией и уровнем глюкозы в крови свидетельствует о риске нарушений углеводного обмена у таких женщин в будущем [37].

Адипонектин и ИР. Адипонектин — пока единственный известный протективный фактор, уменьшающий ИР в печени, мышцах, жировой ткани (см. рисунок) [38—44]. Обнаружена тесная отрицательная корреляция между показателем ИР HOMA-IR и содержанием в крови адипонектина (ρ=–0,37; р=0,013) [45]. Д.А. Танянский и соавт. [44], обследовав 157 человек, выявили, что при нормальной МТ развитию ИР способствуют снижение уровня адипонектина и повышение концентрации СЖК; при ожирении — повышение уровня лептина и СЖК. Кроме того, установлено, что гипоадипонектинемия сочетается с повышением уровня висфатина и резистина [46].

Схема участия адипокинов в патогенезе ИР [38—43]. PAI — plasminogen activator inhibitor-1.

Участие адипонектина в патогенезе СД 2-го типа(СД-2). Адипонектин не только уменьшает И.Р. Он стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюконеогенез в печени, способствует окислению жирных кислот и усвоению глюкозы в скелетных мышцах, регулирует экспрессию рецептора инсулина [28, 39]. Поэтому пониженная секреция адипонектина означает риск развития СД-2 [28]. По данным С.А. Савельевой и соавт. [47], снижение секреции адипонектина зарегистрировано у 89% больных СД-2. Имеется сильная обратная корреляция содержания адипонектина в сыворотке крови с уровнем гликированного гемоглобина [48]. Риск развития СД-2, очевидно, не зависит от того, уровень какой изоформы адипонектина в плазме снижен [5]. На этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) уже наблюдается гипоадипонектинемия наряду с дислипидемией, гиперинсулинемией [25]. Установлены половые различия в снижении уровня адипонектина: у женщин нарушения его секреции более выражены и начинаются уже при НТГ, а у мужчин проявляются только при СД-2 [25]. Причины половых различий неясны. В последнее время снижение уровня адипонектина в крови при СД -2 стали объяснять наличием ожирения [13, 49]. У больных СД 1-го типа (СД-1) без ожирения уровень адипонектина при ИР тоже снижен [50].

Гипоадипонектинемия у больных СД способствует развитию диабетической нефропатии (ДН) [47]. Экспериментально доказано, что адипонектин восстанавливает функцию поврежденных подоцитов [51]. Однако в исследовании С.А. Савельевой и соавт. [47] гипоадипонектинемия наблюдалась у больных без признаков ДН или с ее начальными стадиями, а при прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии отмечено повышение уровня адипонектина. Увеличение нефропротективного фактора по мере гибели нефронов авторы расценивают как механизм компенсации, хотя это нуждается в дальнейшем изучении. У больных с СД-1 и ДН на стадии протеинурии более высокий уровень адипонектина ассоциирован с быстрыми темпами развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [52].

Адипонектин и липидный обмен. Влияние адипонектина на липидный обмен изучено хорошо. Антиатерогенное действие адипонектина доказано в научных исследованиях, проведенных в разных странах [53, 54]. Выявлена достоверная отрицательная связь между уровнем адипонектина и триглицеридемией [9].

По результатам исследования С.А. Савельевой и соавт. [47], степень снижения адипонектина в большей мере связана с изменениями в липидном обмене, отражая его антиатерогенную роль, чем с выраженностью ожирения. У детей уровень адипонектина в крови достоверно коррелирует с концентрацией ЛПВП [48]. Взаимосвязь адипонектина и уровня в крови витамина D3 пытались выяснить, но получили неопределенные результаты, и поэтому требуется дальнейшее изучение [48].

Адипонектин и ожирение. Снижение уровня адипонектина приводит к ожирению. Оказалось, что у детей школьного возраста с конституционально-экзогенным ожирением уровень адипонектина в крови снижен [48]. Выявлена достоверная отрицательная связь между концентрацией адипонектина и индексом массы тела (ИМТ) и положительная связь с возрастом пациентов [9]. При патологическом ожирении уровни адипонектина были наименьшими [9]. Однако вопрос, что первично — ожирение вызывает гипоадипонектинемию или гипосекреция адипонектина приводит к ожирению, — не решен. О.Д. Беляева и соавт. [9] оценили уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обмена у больных абдоминальным ожирением — носителей различных генотипов гена адипонектина. В исследование включена большая когорта пациентов — 287 женщин и 78 мужчин. При абдоминальном ожирении распространенность генотипов адипонектина не отличалась от общей популяции. Очевидно, к снижению секреции адипонектина приводит не наследственная предрасположенность. Высказана гипотеза, что гипоадипонектинемия при ожирении неизбежно из-за гиперпродукции α-ФНО, ИЛ-6, глюкокортикоидов, катехоламинов [55]. При висцеральном ожирении степень гипоадипонектинемии более выражена, чем при глютеофеморальном. Увеличение ИМТ и окружности талии могут служить косвенными признаками снижения секреции адипонектина [56].

Адипонектин, дисфункция эндотелия и артериальная гипертония (АГ). До настоящего времени этот вопрос остается недостаточно изученным. Так, О.Д. Беляева и соавт. [9] не нашли связи между уровнем адипонектина и артериального давления (АД), хотя F. Mallamaci и соавт. [57] еще в 2002 г. выявили снижение секреции адипонектина при АГ. К настоящему времени доказана связь между уровнем адипонектина и ангиотензиновой системой [58]. Экспериментально и клинически установлено, что адипонектин защищает от дисфункции эндотелия (возрастной, диабетической и т. д.) [59].

Адипонектин и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Сделаны попытки использовать исследования уровня адипонектина в качестве маркера индивидуального кардиометаболического риска. Результаты оказались неоднозначными [21] S. Lindberg и соавт. [28], наблюдая 666 больных инфарктом миокарда (ИМ) без СД-2, контролировали у них секрецию адипонектина и пришли к выводу, что его низкий уровень в крови даже при условии корректировки АД, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, С-реактивного белка, избыточной МТ и других факторов риска, остается независимым фактором риска развития ИБС. Аналогичные результаты получены T. Pischon и соавт. [60] в проспективном исследовании USHealthprofessionalsFollow-upstudy: высокий уровень адипонектина тесно коррелировал с низким 6-тилетним риском возникновения ИМ, независимо от СД, АГ, гиподинамии, приверженности к курению или употреблению алкоголя. От степени снижения уровня адипонектина зависит тяжесть течения ИБС [61]. Однако исследованиями других авторов это не подтверждено [62] и даже, наоборот, гиперадипонектинемия ассоциировалась с риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений [63].

Синтезирован мономер адипонектина и проверено его влияние на сердце в эксперименте: при введении в коронарные артерии он увеличивал коронарный кровоток и улучшал систолодиастолическую функцию [27].

Противовоспалительное действие адипонектина. Роль адипонектина в регулировании процессов воспаления обсуждается давно: адипонектин — противовоспалительный фактор [64]. Однако существует противоположное мнение: провоспалительные его эффекты зарегистрированы в суставных тканях, синовиальных оболочках, стенке прямой кишки, у пациентов с СД-1 и другими аутоиммунными заболеваниями [65]. Механизмы про- или противовоспалительного эффекта адипонектина и до настоящего времени недостаточно изучены. Свойство адипонектина ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) тормозит воспаление, но, очевидно, это не единственный механизм. Так, адипонектин подавляет провоспалительные функции макрофагов и Т-клеток (CD4+) человека [66]. Адипонектин ингибирует молекулы адгезии [67]. Можно полагать, что снижение уровня адипонектина при ожирении как у взрослых, так и у детей способствует развитию воспаления в жировой ткани у таких больных [68]. Молекулярные механизмы этого нуждаются в уточнении [69]. Следует отметить, что при быстром снижении МТ у пациентов с метаболическим синдромом достигнуто улучшение показателей глюкозы, инсулина, лептина, триглицеридов в крови, но концентрации адипонектина и α-ФНО оставались стабильными [70].

Адипонектин и функциональная активность щитовидной железы (ЩЖ). Этот вопрос наименее изучен. Сведений в литературе мало, и данные противоречивы. Так, при гипертиреозе отмечена повышенная секреция адипонектина [21]. Но и при гипофункции ЩЖ установлена гиперсекреция адипонектина, хотя механизмы таких изменений не уточнены [71, 72]. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили ожидаемую концентрацию адипонектина при гипотиреозе — 71,8±16,0 мг/л; показатели в общей популяции 46,0±12,0 мг/л, т. е. при гипофункции ЩЖ существенно выше [21]. Даже при субклиническом гипотиреозе Н.Э. Альтшулер и соавт. [45] выявили гиперадипонектинемию. Авторы считают это компенсаторно-приспособительной реакцией, хотя убедительные аргументы не приведены. Даже при сочетании субклинического гипотиреоза и ожирения уровень адипонектина в крови превышал норму. При этом после достижения эутиреоза в результате заместительной терапии левотироксином сохранялась гиперадипонектинемия, что остается загадкой [45]. F. Santini и соавт. [11] обследовали 3 группы больных по 15 человек с гипер-, гипо-, эутиреозом. Уровень адипонектина и лептина в сыворотке крови пациентов с разной функцией ЩЖ существенно не различался. Авторы пришли к выводу, что метаболические нарушения, связанные с тиреоидной дисфункцией, не обусловлены у них изменением секреции адипонектина и лептина [11]. Такое же заключение сделали P. Iglesias и соавт. [73]: адипонектин не играет роли в метаболических нарушениях при тиреоидной дисфункции. Пока нет данных о роли адипонектина в патогенезе атерогенных нарушений при манифестном и субклиническом гипотиреозе. Н.А. Петунина и соавт. [72] отметили, что при субклиническом гипотиреозе, сопровождающемся ИР, изменение содержания адипонектина имеет патогенетическое значение. Экспериментальные данные не всегда совпадали с клиническими. Так, С. Arago и соавт. [74] выявили повышенное содержание адипонектина при гипертиреозе, а гипотиреоз не изменял его уровень в крови животных. S. Seifi и соавт. [75], вызывая у одной группы крыс гипертиреоз, у другой гипотиреоз, пришли к выводу, что тиреоидные гормоны участвуют в регуляции секреции адипонектина через экспрессию его гена. Изменение секреции адипонектина и других адипокинов (васпина, висфатина), очевидно, влияет на адаптационные механизмы потребления, уменьшения или увеличения энергии при дисфункции ЩЖ [76].

Адипонектин и функция печени. Доказано, что адипонектин уменьшает жировой гепатоз [5, 39]. На ранних стадиях жировой болезни печени адипонектин защищает от прогрессирования процесса и формирования фиброза, очевидно, за счет подавления выработки α-ФНО [77]. Еще в 2006 г. S. Wang и соавт. [78] установили гипоадипонектинемию у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Его уровень у пациентов существенно ниже, чем у здоровых людей. Авторы сделали вывод, что снижение секреции адипонектина участвует в развитии ЖКБ. Позднее они заключили, что образование камней в желчном пузыре (ЖП) связано с изменением уровня адипонектина в сыворотке крови. Уровень адипонектина в сыворотке крови может служить маркером для холестериновых и пигментных камней ЖП [79]. В 2010 г. H. Ogiyama и соавт. [80] экспериментально на мышах подтвердили, что отсутствие адипонектина приводит к образованию камней в ЖП. К настоящему времени доказан защитный эффект адипонектина в отношении риска развития ЖКБ [81]. Однако неясен механизм такого протективного действия. Пока не изучено, влияет ли адипонектин на желчевыделение.

Антионкогенный эффект адипонектина. Доказано, адипонектин обладает антипролиферативным и онкозащитным свойствами [32, 82]. В случае его дефицита пациента следует отнести в группу риска развития онкологического заболевания. Высокая частота развития рака различной локализации у тучных, в первую очередь колоректального рака, рака молочной железы, объясняется именно гипосекрецией адипонектина при ожирении. Более раннее метастазирование злокачественных опухолей при избыточной МТ тоже обусловлено дефицитом адипонектина [23, 83]. Механизмы его антионкогенного действия пока не изучены. Отрицательная корреляция уровня адипонектина и таких цитокинов, как α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и т. д., способствует онкологической защите, но это не единственный механизм. D. Barb и соавт. [23] еще в 2005 г. установили, что раковые клетки большинства видов опухолей обладают рецепторами к адипонектину, а это позволяет осуществлять защиту от канцерогенеза, поскольку адипонектин тормозит ангиогенез и пролиферацию клеток. Это один из механизмов защиты от канцерогенеза. C. Porcile и соавт. [83] обнаружили в глиобластомах рецепторы адипонектина и доказали, что он задерживал пролиферацию клеток опухоли, ингибируя синтез ДНК, вызывая задержку в G1-фазе клеточного цикла деления. Необходимо продолжить изучение.

Таким образом, за истекшие с момента открытия адипонектина 20 лет накопилось много сведений о его действии в норме и патологии. Адипонектин обладает антидиабетическим, антиатерогенным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, метаболическим, вазопротективным, антиапоптозным свойствами. Однако из представленного обзора литературы понятно, что еще многое предстоит изучать. Неизвестны регуляция секреции адипонектина в организме, взаимодействие с другими адипокинами и гормонами. Неясно участие половых гормонов в регуляции выработки адипонектина. Такая взаимосвязь, безусловно, существует, отсюда половые различия в его секреции.

Еще нет широкого использования адипонектина в клинической практике, но в его применении с профилактической и лечебной целью заинтересованы кардиологи, эндокринологи, педиатры, онкологи и врачи многих специальностей. Применение адипонектина — новое в лечении больных СД-2, раком, ожирением, воспалительными заболеваниями. В настоящее время ведутся поиски возможности восстановления нормальной секреции адипонектина в случае его дефицита в организме [84] или способов воздействия на его рецепторы в качестве терапевтической мишени [53]. Уже удалось синтезировать агонисты рецепторов AdipoRon для перорального применения. Препараты проверили в эксперименте на мышах: у генетически тучных моделей удавалось устранять ИР, снижать МТ и улучшать углеводный обмен [2].

Сделаны первые попытки по выяснению влияния лекарств на секрецию адипонектина [85, 86]. Применяя лекарственную терапию заболеваний (нередко это полипрагмазия), врачи еще не учитывают действие лекарств на секрецию адипонектина и их взаимодействие с адипонектином. К изучению этого вопроса уже приступили. Так, установлено, что фибраты существенно повышают секрецию адипонектина. Возможно, частично этим обусловлено антиатерогенное действие фибратов и снижение ими триглицеридемии [87]. Влияние статинов тоже изучается, но результаты исследования неоднозначные.

Сообщения о влиянии физических упражнений на секрецию адипонектина пока малочисленны, требуется продолжение исследований, особенно с целью лечения ожирения [24, 26].

Конфликт интересов отсутствует.

Источник

Жировая ткань традиционно считалась хранилищем энергии. Из-за резкого роста ожирения и его метаболических последствий, жировая ткань приобрела огромный научный интерес. Сейчас он считается активным эндокринным органом, регулирующим жировую массу и гомеостаз питательных веществ. Он высвобождает большое количество биоактивных медиаторов (адипокинов), которые модулируют гемостаз, артериальное давление, метаболизм липидов и глюкозы, воспаление и атеросклероз. Жировая ткань состоит из адипоцитов, встроенных в рыхлую соединительнотканную сеть, содержащую предшественников адипоцитов, фибробласты, иммунных клеток и другие типы клеток. Хотя жировая ткань является основным источником продукции цитокинов, все еще остается неясным, какая доля цитокинов, продуцируемых адипоцитами, по сравнению с общими цитокинами, продуцируемыми всеми другими тканями. Цитокины и другие биологически активные вещества, продуцируемые адипоцитами, включают адипонектин, лептин, резистин, висфатин, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин (IL-6), хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1), ингибитор активатора плазминогена. (PAI-1), ангиотензиноген, ретинол-связывающий белок-4, сывороточный амилоид A (SAA) и другие. В то время как лептин и адипонектин являются истинными адипокинами, которые, по-видимому, продуцируются исключительно адипоцитами, TNF-α, IL-6, MCP-1, висфатин и PAI-1 экспрессируются на высоких уровнях в активированных макрофагах и / или других клетках.

Адипонектин представляет собой новый специфический для жировой ткани коллагеноподобный белок плазмы, который экспрессируется исключительно в жировой ткани человека, но его экспрессия уменьшается с увеличением ожирения. Лептин по своей структуре тесно связан с провоспалительными цитокинами и играет важную роль в регуляции массы тела. Было показано, что подкожный жир является основным фактором, определяющим уровни циркулирующего лептина. Хотя мало что известно о степени вовлечения и взаимодействия между воспалением и жировой тканью в связи с этиологией и прогрессированием инсулинорезистентности, адипокины могут объединяться в качестве возможных связей между воспалением и инсулинорезистентностью. Адипонектин представляет собой белок плазмы 30 кДа, который был идентифицирован четырьмя исследовательскими группами независимо в середине 1990-х годов и получил название Adipo Q, apM1 — транскрипт 1 гена, наиболее распространенного в жировой ткани, GBP28 — белок, связывающий желатин, или Acrp30 — связанный с адипоцитами, связанный с комплементом. белок. Ген адипонектина человека содержит три экзона: стартовый кодон в экзоне 2 и стоп-кодон в экзоне 3. Эта человеческая хромосома 3q27 была идентифицирована как область, несущая ген восприимчивости к диабету 2 типа и метаболическому синдрому. Уровни адипонектина в сыворотке крови снижаются с ожирением и положительно связаны с чувствительностью к инсулину. Более того, потеря веса значительно повышает уровень адипонектина в плазме. Хотя ген Adipo Q экспрессируется в основном в адипоцитах, недавние исследования показали, что экспрессия гена адипонектина может индуцироваться в гепатоцитах, в мышечных трубках и в скелетных мышцах. Экспрессия адипонектина также происходит в костеобразующих клетках и кардиомиоцитах.

Белковая структура адипонектина.

Адипонектин состоит из N-концевой вариабельной области, за которой следует консервативный коллагеновый домен, который гомологичен по последовательности коллагену VIII и коллагену X, и C-концевому глобулярному домену, который показывает значительное сходство последовательностей с фактором комплемента C1q. Третичная структура глобулярного домена напоминает TNF-α, а эффективность адипонектина связана с высокомолекулярным комплексом (комплекс HMW) и посттрансляционными модификациями, например, гликозилированием и гидроксилированием. и гликозилирование четырех лизинов в коллагеновом домене адипонектина играет важную роль в повышении способности субфизиологических концентраций инсулина ингибировать глюконеогенез в гепатоцитах. Глобулярные домены адипонектин образуют гомотримеры, которые существуют в виде димеров тримеров (гексамеров) и высокомолекулярных (HMW) комплексов. Таким образом, циркулирующий адипонектин образует широкий спектр мультимеров, включая тримеры, гексамеры и высокомолекулярные (HMW) мультимер. Мутации в гене Adipo Q приводят к нарушению мультимеризации и / или нарушению секреции адипонектина адипоцитами, оба из которых связаны с развитием инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Более того, снижение уровня адипонектина было связано с инсулинорезистентностью, дислипидемией и атеросклерозом у людей и грызунов.

Рецепторы адипонектина.

Существуют две различные изоформы рецептора адипонектина, AdipoR1 и AdipoR2. Поскольку рецепторы адипонектина экспрессируются в основном в жировых клетках, адипонектин может играть важную роль в регуляции метаболизма жировой ткани аутокринным и / или паракринным образом. В тканях человека AdipoR1 экспрессируется главным образом в скелетных мышцах, тогда как AdipoR2 преимущественно экспрессируется в печени. Эти рецепторы также широко экспрессируются в периферических тканях и головном мозге. Они высоко экспрессируются в PVN, миндалевидном теле, области постремы и диффузно локализуются в перивентрикулярных областях. Рецепторы адипонектина имеют различную аффинность связывания с глобулярным и полноразмерным адипонектином. AdipoR1 является рецептором с высоким сродством к глобулярному адипонектину, но рецептором с очень низким сродством к адипонектину полной длины, тогда как AdipoR2 представляет собой рецептор с промежуточным сродством к глобулярному адипонектину и адипонектину полной длины. Рецепторы адипонектина (Adipo R) 1 и 2 представляют собой семь трансмембранных доменов, но структурно и функционально они отличаются от рецепторов, связанных с G-белком. Они опосредуют фосфорилирование AMPK и ацетил-КоА-карбоксилазы.

Механизм действия адипонектина.

Исследования in vitro показали, что обе изоформы рецептора адипонектина могут опосредовать повышенное фосфорилирование AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) и активность PPAR-альфа за счет связывания адипонектина, таким образом активируя окисление жирных кислот и поглощение глюкозы. Фармакологический эффект тиазолидиндионов на повышение чувствительности к инсулину включает увеличение общего, а также HMW адипонектина.

Инсулино-сенсибилизирующее действие.

Адипонектин снижает содержание триглицеридов в тканях и регулирует передачу сигналов инсулина: в скелетных мышцах адипонектин увеличивает экспрессию молекул, участвующих в транспорте жирных кислот, таких как CD36, ацил-кофермент А-оксидаза, участвующий в сжигании жирных кислот и разобщении. белок 2, необходимый во время рассеивания энергии. Эти изменения привели к снижению содержания триглицеридов в скелетных мышцах. Сообщалось, что повышенное содержание триглицеридов в тканях мешает инсулино-стимулированной активации фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и последующей транслокации транспортера глюкозы4 и захвату глюкозы, что приводит к инсулинорезистентности. Таким образом, снижение содержания тканевых триглицеридов в мышцах может способствовать улучшению передачи сигнала инсулина.

Адипонектин активирует рецептор-активатор фосфорилирования белков (PPAR-α): адипонектин увеличивает сжигание жирных кислот и потребление энергии за счет активации PPAR-α, что приводит к снижению содержания триглицеридов в печени и скелетных мышцах и, таким образом, к увеличению инсулина. чувствительность.

Адипонектин активирует протеинкиназу, активированную аденозинмонофосфатом (AMPK): адипонектин может стимулировать β-окисление и поглощение глюкозы через AMPK. Глобулярный адипонектин и адипонектин полной длины стимулируют фосфорилирование и активацию AMPK в скелетных мышцах, тогда как адипонектин полной длины — в печени. Параллельно с активацией AMPK адипонектин стимулирует фосфорилирование ацетилкофермент-А-карбоксилазы (АСС), увеличивает сжигание жирных кислот, поглощение глюкозы и производство лактата в миоцитах. Это снижает глюконеогенез в печени, что может быть причиной острого глюкозоснижающего эффекта адипонектина.

23 января 2021 г.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Омез инструкция по применению цена отзывы аналоги таблетки цена 20мг
  • Лоротокс капли ушные инструкция по применению отзывы для детей
  • Как правильно замерить рулонные шторы на пластиковые окна видео инструкция
  • Лекарство от щитовидки тироксин инструкция по применению в таблетках взрослым
  • Блог инженера инструкция по пожарной безопасности