Адипонектин в таблетках инструкция по применению

  • Архив журнала
    /
  • 2019
    /
  • №14

Значение адипокинов в клинической практике

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.14.40-46

А.Ф. Вербовой, И.А. Цанава

Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия

Распространенность ожирения во всем мире продолжает неуклонно расти и достигает размеров пандемии. В настоящий момент известно, что жировая ткань является не просто инертным депо энергии, а активным эндокринным органом, в котором вырабатывается масса биологически активных веществ. В данной обзорной статье рассматриваются функции некоторых гормонов жировой ткани (адипокинов) и возможности их терапевтического применения. Поиск путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов и их влияния на метаболизм и функционирование систем считается актуальной задачей современной медицины. Представляется перспективным создание синтетических препаратов адипонектина, активаторов рецептора лептина, препаратов, влияющих на лептинорезистентность.

Ключевые слова: ожирение, адипокины, адипонектин, лептин, резистин, висфатин

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. избыточная масса тела отмечалась более чем у 1,9 млрд взрослого населения планеты. Около 650 млн из них страдали ожирением. За последние 40 лет число лиц с ожирением увеличилось более чем втрое [1].

Ожирение уже давно перестало быть только косметической проблемой и в настоящее время рассматривается как хроническое обменное заболевание, ведущее к появлению ассоциированных с ним патологических состояний и увеличению смертности. На данный момент известно, что жировая ткань (ЖТ) – не просто инертное депо энергии, а представляет собой активный эндокринный орган, в котором вырабатывается масса биологически активных веществ. Среди них гормоны ЖТ или адипокины (лептин, адипонектин, резистин, висфатин), цитокины (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухоли-α [ФНО-α]), комплементарные факторы (адипсин, фактор В) и многие другие. Они участвуют в ауто- и паракринной регуляции в пределах ЖТ и могут затрагивать функции отдаленных органов (мышц, поджелудочной железы, печени, центральной нервной системы) [2].

Лептин

Одним из наиболее изученных гормонов ЖТ является лептин, который называют гормоном голода. Лептин участвует в регуляции аппетита, стимуляции термогенеза, усиливает окисление жирных кислот, способствует снижению концентрации глюкозы и массы тела [3]. Также этот адипокин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему. Доказано, что лептин влияет на функцию эндотелия сосудов, способствует процессам ангиогенеза и кальцификации сосудистой стенки, потенцирует агрегацию тромбоцитов и стабилизирует образование тромба. Кроме того, лептин оказывает влияние на фертильность, формирование костной ткани, регулирует функцию иммунитета [4–7].

Известно, что при избытке ЖТ содержание лептина в сыворотке крови увеличивается пропорционально степени ожирения. Так, в работе Ю.М. Яринич (2018) показано, что у лиц с ожирением III степени содержание лептина было выше, чем при ожирении I и II степеней. Несмотря на гиперлептинемию, на больных ожирением данный адипокин не оказывает свойственных ему эффектов [9]. Этот парадокс получил название «лептинорезистентность», возможно, он связан с нарушением прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер [10]. По данным Е.Н. Смирновой и С.Г. Шулькиной (2017), снижение уровня растворимых рецепторов лептина, зависимое от степени абдоминального ожирения, может служить причиной прогрессирования лептинорезистентности у больных метаболическим синдромом. Установлено, что этот феномен нередко сочетается с инсулинорезистентностью (ИР) [12]. Длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию матричной РНК инсулина. Лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы, стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [13]. В исследовании I. Osegbe et al. (2016) обнаружена прямая корреляция содержания лептина с выраженностью ИР у женщин при различных значениях индекса массы тела, хотя в данном случае этот адипокин не был прогностическим фактором снижения чувствительности к инсулину.

Лептин стимулирует активность симпатической нервной системы и способствует развитию артериальной гипертензии [15]. В работе G. Fruhbeck et al. (1998) показано, что он может оказывать двойное действие на уровень артериального давления: прессорное – через активацию симпатической нервной системы и депрессорное – через увеличение продукции оксида азота.

В проведенном Е.А. Поляковой и соавт. (2017) исследовании установлено, что уровень лептина сыворотки крови у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) выше, чем у обследованных без ИБС. Более того, при многососудистом атеросклеротическом поражении коронарных артерий концентрация этого адипокина была выше, чем при поражении одной или двух коронарных артерий. Значение экспрессии гена лептина в эпикардиальной ЖТ (ЭЖТ), непосредственно прилегающей к миокарду и коронарным артериям, было выше у больных ИБС по сравнению с обследованными без атеросклеротического поражения коронарных артерий. Авторы делают вывод, согласно которому изменение экспрессии гена лептина в ЭЖТ играет определенную роль в развитии коронарного атеросклероза у мужчин с ИБС. Не только уровень лептина, циркулирующего в крови, но и значение экспрессии гена лептина в ЭЖТ может играть роль в развитии распространенного, клинически значимого атеросклероза коронарных артерий [17]. У больных ИБС в адипоцитах ЭЖТ выявляется более высокая концентрация лептина, провоспалительных факторов (ФНО-α, ИЛ-1) и низкое содержание защитных регуляторных молекул (адипонектина, ИЛ-10) по сравнению с адипоцитами подкожной ЖТ [18].

Ранее другими авторами также было показано, что гиперлептинемия является значимым фактором риска атеросклероза и ИБС. S.G. Wannamethee et al. (2007) установили, что высокий уровень лептина сыворотки крови служит независимым предиктором инфаркта миокарда у больных артериальной гипертензией. По мнению авторов, ориентируясь на концентрацию лептина, можно прогнозировать риск инфаркта миокарда независимо от традиционных факторов риска [19]. Это можно объяснить тем, что лептин усиливает окислительный стресс, вызывая нарушение функции эндотелия, хроническое воспаление и пролиферацию гладкой мускулатуры. Кроме того, при гиперлептинемии ускорено формирование пенистых клеток [20]. В исследовании П.А. Лебедева и соавт. (2016) у больных в остром периоде инфаркта миокарда повышенный уровень лептина коррелировал с размерами некроза и системной воспалительной реакцией. Через месяц наблюдалось его снижение с 26,5±1,27 до 6,85±0,3 нг/мл [21].

Адипонектин

В отличие от лептина плазменная концентрация другого гормона ЖТ – адипонектина – снижается при ожирении, ИР, а также при повышении уровня глюкозы или инсулина [22–24]. При потере массы тела уровень этого адипокина в плазме крови, напротив, увеличивается [25]. Некоторые исследователи объясняют этот парадокс наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых ЖТ. Доказано, что таким ингибитором являются ФНО-α, а также ИТ-6, глюкокортикостероиды и катехоламины, повышение активности которых наблюдается при метаболическом синдроме [26].

Снижение концентрации адипонектина – прогностически неблагоприятный признак, т.к. его дефицит приводит не только к развитию ИР, но и к нарушению толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, увеличивает риск возникновения сахарного диабета 2 типа (СД2), сосудистых поражений и атеросклероза [22, 27, 28]. N. Wolfson et al. (2012) и A. Banerjee, V.K. Khemka (2017) показали взаимосвязь низкого уровня адипонектина с СД2 и нарушением толерантности к глюкозе. Этот факт позволяет предположить, что одной из функций адипонектина является препятствие развитию ИР. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальными клетками сосудов и скорости образования цитокинов макрофагами и адипоцитами позволяет относить его к антиатеротогенным эндогенным соединениям [31].

По данным С.А. Бутровой и соавт. (2006), гипоадипонектинемия у мужчин с абдоминальным ожирением ассоциируется с метаболическими нарушениями: у 42% больных выявлена гипертриглицеридемия, у 58% – гиперхолестеринемия, у 41% – низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и у 52% – ИР. Кроме того, установлено, что концентрация адипонектина достоверно снижена у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми людьми [33].

У пациентов с сочетанием СД2 и ИБС концентрация адипонектина отрицательно коррелирует с уровнем общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), коэффициентом атерогенности и положительно – с ЛПВП [34].

Исследование Т. Kacso et al. (2012), включившее 86 пациентов с СД2 и скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин, выявило более значимое прогрессирование нарушений функции почек у пациентов с гипоадипонектинемией по сравнению с группой контроля. Данные исследования С. Zoccali et al. (2003) демонстрируют положительную линейную зависимость между уровнями протеинурии и адипонектина у лиц с нефротическим синдромом. Причем эта взаимосвязь появляется на более ранних стадиях хронической болезни почек у пациентов с менее значимым уровнем протеинурии [36].

В исследовании Е.А. Кочетковой и соавт. (2018) у пациентов с идиопатической легочной гипертензией III–IV функциональных классов выявлены обратные связи между минеральной плотностью костной ткани и уровнем циркулирующих адипонектина, висфатина и эндотелина-1. При этом установлены положительные корреляции между концентрацией адипонектина, висфатина и уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови.

Висфатин

Висфатин синтезируется преимущественно в висцеральной ЖТ (в меньшей степени – в скелетных мышцах, печени и костном мозге), и в отличие от адипонектина его уровень возрастает пропорционально степени ожирения. Есть данные, будто этот адипокин участвует в ускорении атерогенеза, эндотелиальной дисфункции путем повышения продукции оксида азота, адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Уровень висфатина в перикардиальной ЖТ положительно коррелирует с развитием коронарного атеросклероза [38]. По данным П.Г. Кравчун и Т.Н. Габисония (2013), уровень висфатина в сыворотке крови статистически значимо выше у больных стабильной стенокардией с ожирением, чем без него, и коррелирует с показателями липидного обмена: прямо – с коэффициентом атерогенности, уровнями холестерина ЛПНП, триглицеридов и обратно – с содержанием холестерина ЛПВП.

В исследовании Z. Wang и T. Nakayama (2010) выявлено повышение продукции висфатина у лиц с нестабильными каротидными и коронарными атеросклеротическими бляшками, а также отрицательная связь между уровнем висфатина плазмы и эндотелиальной функцией.

Резистин

Резистин – «гормон ИР» – продуцируется адипоцитами, моноцитами и макрофагами. Его уровень возрастает при увеличении массы ЖТ. В литературе имеются указания на вовлеченность резистина в такие процессы, как воспаление, дисфункция эндотелия, тромбоз и ангиогенез [41, 42].

M. Degawa-Yamauchi et al. (2003) одними из первых получили данные о влиянии резистина на липидный обмен и сердечно-сосудистые заболевания в целом. Затем аналогичные результаты были опубликованы M. Melone et al. (2012). Так, авторы утверждают, что резистин играет роль в повышении уровня ЛПНП в сыворотке крови, таким образом участвуя в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [44]. В работе О.В. Гриценко и соавт. (2011) выявлена положительная взаимосвязь концентрации резистина с уровнями общего холестерина (r=0,24, р=0,004), триглицеридов (r=0,26, р=0,006) и липопротеина А (r=0,29, р=0,002).

Гиперрезистинемия ассоциируется с высокими уровнями аполипопротеинов А1 и В, ФНО-α, ИЛ-6 и липопротеинфосфолипазы А2, а также со степенью кальцификации коронарных артерий [46, 47]. В исследовании C. Menzaghi et al. (2017) также были получены данные, свидетельствующие о прямом воздействии резистина на экспрессию ИЛ-1α, -6, -8 и ФНО-α, что ассоциируется с развитием ИР, неспецифического воспаления и неблагоприятными кардиоваскулярными событиями. В исследованиях H. Wang (2009) и S. Chu (2008) были обнаружены высокие уровни резистина в сыворотке крови при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при остром коронарном синдроме, в связи с чем было предположено, что резистин высвобождается при отрыве атеросклеротического тромба. Аналогичные данные приводятся в другом исследовании, где обнаружено значительное увеличение концентрации резистина в плазме крови у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с больными стабильной стенокардией [51]. По данным R. Ohmori et al. (2005), у больных ИБС показатели резистина были более высокими по сравнению с пациентами без нее. Кроме того, уровень данного адипокина коррелировал со степенью тяжести поражения коронарного русла. В исследовании M.S. Burnett et al. (2006) пациенты с ранним развитием ИБС имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями по данным ангиографии. Этот факт свидетельствует в пользу того, что участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний [53].

Гиперрезистинемия является независимым фактором риска развития артериальной гипертензии у больных СД2. В работе Y. Takata et al. (2008) выявлена положительная корреляция уровня резистина и артериального давления у больных СД2. При нарушении толерантности к глюкозе также отмечается повышение концентрации резистина, а достоверная положительная корреляция этого адипокина с эндотелином может свидетельствовать о его роли в развитии эндотелиальной дисфункции [55].

Возможности терапевтического применения адипокинов и их коррекции

Поскольку роль адипокинов в развитии многих патологических процессов очевидна, учеными давно ведутся поиски лекарственных препаратов, которые могли бы повлиять на уровень того или иного адипокина.

В 2014 г. FDA одобрило к применению инъекционный синтетический лептин метрелептин, получивший статус орфанного препарата. Метрелептин применяется в качестве заместительной терапии пациентов с врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофией (ГЛД) для лечения осложнений дефицита лептина в дополнение к диете. ГЛД – это состояние, связанное с недостатком ЖТ. Поскольку гормон лептин вырабатывается ЖТ, у пациентов с ГЛД его уровень очень низкий. У пациентов с обоими типами ГЛД часто возникает резистентность к инсулину в молодом возрасте и как следствие – плохо компенсируемый СД, а также гипертриглицеридемия. Препарат противопоказан пациентам с ожирением и метаболическими нарушениями. Вопрос о безопасности метрелептина пока остается открытым. Сообщалось о случаях воникновения Т-клеточных лимфом у пациентов, получавших инъекции метрелептина [56].

В литературе появляются данные исследований, в которых изучается влияние различных лекарственных средств на содержание адипокинов в сыворотке крови.

Д.Г. Гусенбекова и соавт. (2015) в своем исследовании отметили, что у пациентов с СД2 на фоне лечения ингибитором дипептидилпептидазы-4 ситаглиптином в комбинации с метформином наблюдаются более выраженные повышение концентрации адипонектина и снижение содержания лептина по сравнению с показателями больных на монотерапии метформином. Повышение концентрации адипонектина и снижение уровня лептина у больных СД2 продемонстрированы и на фоне применения другого сахароснижающего препарата – ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина – в комбинации с метформином [58].

В исследовании В.М. Литвиненко (2018) также показано, что прием дапаглифлозина характеризовался повышением чувствительности к адипонектину HOMA-ADN.

Лептин усиливает окисление свободных жирных кислот при помощи повышения активности цАМФ-киназы, что приводит к снижению ИР. В свою очередь метформин является выраженным активатором цАМФ-зависимой протеинкиназы, что объясняет его способность уменьшать ИР. Наличие этого эффекта у метформина может быть обусловлено его влиянием на обмен лептина [26].

Изучается влияние не только сахароснижающих, но и гипотензивных препаратов на уровни адипокинов. Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, при этом превосходя другие средства, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что не только важно с позиции улучшения жирового обмена, но и служит дополнительным фактором ангиопротекции [59, 60]. Максимальная среди всех ингибиторов АПФ липофильность периндоприла в наибольшей степени обеспечивает подавление гиперактивации РААС, снижение продукции атерогенных адипокинов и воспаления [60, 61]. Применение фиксированной комбинации периндоприл+индапамид также позволяет значимо улучшать состояние адипокинового статуса, снижать интенсивность неинфекционного воспаления. В исследовании С.В. Недогоды и соавт. (2018) подтверждено снижение уровня лептина на 14,4% при применении комбинации периндоприл+индапамид (p<0,05).

В работе С.Д. Ошоровой и соавт. (2011) у больных артериальной гипертензией и ожирением на фоне приема ингбитора АПФ зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина.

Предпринимались попытки внедрить в клиническую практику препараты, повышающие уровень адипонектина, – блокаторов СВ1-эндоканнабиоидных рецепторов. Центральные рецепторы этого типа локализуются в головном мозге, их блокада приводит к снижению потребления пищи, а периферические – в адипоцитах и желудочно-кишечном тракте. При воздействии на рецепторы на уровне ЖТ происходит увеличение продукции адипонектина, снижается ИР, уровни триглицеридов, глюкозы крови, повышается содержание ЛПВП [64]. Однако вследствие выраженности побочных эффектов данные препараты не получили широкого клинического применения.

Также в литературе есть работы, в которых исследована динамика изменения содержания адипокинов на фоне хирургического лечения. После бариатрических операций в результате уменьшения объема ЖТ изменяется ее гормональная активность, в частности отмечается снижение уровня лептина, коррелирующего с потерей МТ, что объясняется нормализацией чувствительности к нему [65]. По данным В. Geloneze (2001), после комбинированной операции, вертикальной гастропластики и гастрошунтирования уровень лептина снижался с 73,9±8,7 дo 16,9±10,2 нг/мл в течение года и положительно коррелировал с динамикой индекса массы тела (r=0,78; p<0,001). В работе С. Hu et al. (2013) показано, что при дуодено-еюнальном шунтировании сывороточные уровни лептина и ИЛ-6 значительно уменьшились через 12 недель после операции, а уровень адипонектина – повысился.

Заключение

Таким образом, поиск путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов, их влияния на метаболизм и функционирование систем остается актуальной задачей современной медицины. Представляется перспективным создание синтетических препаратов адипонектина, активаторов рецептора лептина, препаратов, влияющих на лептинорезистентность.

Литература

1. Ожирение и избыточный вес. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень. 16.02.2018. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (cсылка активна на 12.03.2019).

2. Ожирение и нарушения липидного обмена. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

3. Simonds S.E., Cowley M.A. Leptin effects on DAT neurons to control energy homeostasis. Endocrinology. 2017;158(12):4126–28. Doi: 10.1210/en.2017-00820.

4. Lembo G., Vecchione C., Fratta L., et al. Leptin induces direct vasodilation through distinct endothelial mechanisms. Diabetes. 2000;49(2):293–97. Doi: 10.2337/diabetes.49.2.293.

5. Bouloumie A., Drexler H.C.A., Lafontan M.,Busse R. Leptin, the Product of Ob Gene, Promotes Angiogenesis. Circulation Research. 1998;83(10):1059–66. Doi: 10.1161/01.RES.83.10.1059.

6. Parhami F., Tintut Y., Ballard A., et.al. Leptin Enhances the Calcification of Vascular Cells:Artery Wall as a Target of Leptin. Circulation Research. 2001;88(9):954–60. Doi: 10.1161/hh0901.090975.

7. Bodary P.F., Westrick R.J., Wickenheiser K.J., et al. Effect of Leptin on Arterial Thrombosis Following Vascular Injury in Mice. JAMA. 2002;287(13):1706–09. Doi: 10.1001/jama.287.13.1706.

8. Яринич Ю.М. Роль адипоцитокинов у больных неалкогольной жировой болезнью печени с ожирением. Международный эндокринологический журнал. 2018;14(4):339–43. Doi: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140187.

9. Kataria M.A., Saini V., Yadav A. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance. Clin Chim Acta. 2013;417:80–4. Doi: 10.1016/j.cca.2012.12.007.

10. Myers M.G. Jr., Heymsfield S.B., Haft C., et al. Challenges and opportunities of defining clinical leptin resistance. Cell Metab. 2012;15(2):150–56. Doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.002.

11. Смирнова Е.Н., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим синдромом. Ожирение и метаболизм. 2017;14(1):30–4. Doi: 10.14341/omet2017130–34.

12. Никонова Л.В., Тишковский С.В., Гулинская О.В. и др. Метаболическая активность жировой ткани и ее роль в формировании инсулинорезистентности. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012;1(37):7–9

13. Балаболкин М.И, Клебанова Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа. Лечащий врач. 2010;11:27.

14. Osegbe I., Okpara H., Azinge E. Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women. Ann Afr Med. 2016;15(1):14–9.

15. Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H., et al. Pathophysiological role of leptin in obesityrelated hypertension. J Clin Invest. 2000;105:1243–52. Doi: 10.1172/JCI8341.

16. Fruhbeck G., Jebb S.A., Prentice A.M. Leptin: physiology and pathophysiology. Clin Physiol. 1998;18:399–419. Doi: 10.1046/j.1365–2281.1998.00129.x.

17. Полякова Е.А., Драганова А.С., Колодина Д.А. и др. Экспрессия гена лептина в эпикардиальной жировой ткани у мужчин с ишемической болезнью сердца. Артериальная гипертензия. 2017;23(6):488–97. Doi: 10.18705/1607-419X-2017-23-6-488-497.

18. Груздева О.В., Акбашева О.Е., Дылева Ю.А. и др. Адипокиновый и цитокиновый профили эпикардиальной и подкожной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163(5):560–63. Doi: 10.1007/s10517-017-3860-5. [Gruzdeva O.V., Dyleva Y.A., Antonova L.V., et al. Adipokine and Cytokine Profiles of Epicardial and Subcutaneous Adipose Tissue in Patients with Coronary Heart Disease. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2017;163(5):608–11. Doi: 10.1007/s10517-017-3860-5.

19. Wannamethee S.G., Tchernova J., Whincup P., et al. Plasma leptin: associations with metabolic, inflammatory and haemostatic risk factors for cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2007;191(2):418–26. Doi:10.1016/j.atherosclerosis.2006.04.012.

20. Lee M.J., Yang R.Z., Karastergiou K., et al. Low expression of the GILZ may contribute to adipose inflammation and altered adipokine production in human obesity. Lipid Res. 2016;57(7):1256–63. Doi:10.1194/jlr.M067728.

21. Лебедев П., Матееску К., Вербовой А. и др. Анализ содержания резистина, адипонектина и лептина у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом ST. Врач. 2016;3:66–9.

22. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. 2005;26:439–51. Doi: 10.1210/er.2005-0005.

23. Qi Y., Takahashi N., Hileman S.M. Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med. 2004;10:524–29. Doi: 10.1038/nm1029.

24. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S., et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;85(5):1930–5. Doi: 10.1210/jcem.86.5.7463

25. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3815–19. Doi: 10.1210/jcem.86.8.7741.

26. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические перспективы. Артериальная гипертензия. 2011;3:203–208.

27. Choi K.M., Lee J., Lee K.W., et al. Serum adiponectin concentrations predict the developments of type 2 diabetes and the metabolic syndrome in elderly Koreans. Clin Endocrinol. 2004;61:75–80. Doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02063.x.

28. Juonala M., Saarikoski L.A., Viikari J.S., et al. A longitudinal analysis on associations of adiponectin levels with metabolic syndrome and carotid artery intima-media thickness. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Atherosclerosis. 2011;217(1):234–39. Doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.03.016.

29. Wolfson N., Gavish D., Matas Z., et al. Relation of adiponectin to glucose tolerance status, adiposity, and cardiovascular risk factor load. Exp Diabetes Res. 2012;2012:250621. Doi: 10.1155/2012/250621.

30. Banerjee A., Khemka V.K., Roy D., et al. Role of Serum Adiponectin and Vitamin D in Prediabetes and Diabetes Mellitus. Can J Diabetes. 2017;41(3):259–65. Doi: 10.1016/j.jcjd.2017.07.006.

31. Горшков И.П., Золоедов В.И. Роль адипокинов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома (обзор). Вестник новых медицинских технологий. 2010;1:132–34.

32. Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В., Мельниченко Г.А. Адипонектин у мужчин с абдоминальным ожирением. Ожирение и метаболизм. 2006;2:32–36.

33. Вербовой А.Ф., Осина А.С. Взаимосвязь адипонектина, эндотелина и инсулинорезистентности у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Ожирение и метаболизм. 2010;2:45–48

34. Вербовой А.Ф., Ворожцова Е.И., Орлова Т.Н.Метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и ИБС. Фарматека. 2012;9:60–64.

35. Kacso I.M., Bondor C.I., Kacso G. Plasma adiponectin is related to the progression of kidney disease in type 2 diabetes patients. Scand J Clin Lab Invest. 2012;72(4):333–39. Doi: 10.3109/00365513.2012.668928.

36. Zoccali C., Mallamaci F., Panuccio V., et al. Adiponectin is markedly increased in patients with nephrotic syndrome and is related to metabolic risk factors. Kidney Int. 2003;63(84):98–102. Doi: 10.1046/j.1523-1755.63.s84.49.x.

37. Кочеткова Е.А., Невзорова В.А., Угай Л.Г. и др. Вопросы адипокиновой регуляции при идиопатической легочной гипертензии и системной остеопении. Кардиология. 2018;58(2):17–23. Doi: 10.18087/cardio.2018.2.10078.

38. Spiroglou S.G., Kostopoulos C.G., Varakis J.N., Papadaki H.H. Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue: differential expression and relation to atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2010;17(2):115–30. Doi: 10.5551/jat.1735.

39. Кравчун П.Г., Габисония Т.Н. Изменения адипокинового профиля у больных стабильной стенокардией и ожирением. Вестник проблем биологии и медицины. 2013;1(2):158–61

40. Wang Z., Nakayama T. Inflammation, a link between obesity and cardiovascular disease. Mediators Inflamm. 2010;2010:1–18. Doi: 10.1155/2010/535918.

41. Espinola-Klein C., Gori T., Blankenberg S., Munzel T. Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Front Biosci. 2011;16(5):1663–74.

42. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q., Chen C. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease. Br J Pharmacol. 2012;165(3):622–32. Doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01369.x.

43. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E., et al. Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5452–55. Doi: 10.1210/jc.2002-021808.

44. Melone M., Wilsie L., Palyha O., et al. Discovery of a new role of human resistin in hepatocyte low-density lipoprotein receptor suppression mediated in part byproprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Am Coll Cardiol. 2012;59(19):1697–1705. Doi: 10.1016/j.jacc.2011.11.064.

45. Гриценко О.В., Чумакова Г.А., Козаренко А.А. и др. Особенности дислипидемии и дисапопротеинемии при метаболическом синдроме. Cardioсоматика. 2011;S1:32–3.

46. Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Стахнева Е.М. и др. Связь гормонов жировой ткани с липидным и углеводным обменом у мужчин с коронарным атеросклерозом. Атеросклероз и дислипидемии. 2015;4:46–51

47. Anderson P.D., Mehta N.N., Wolfe M.L., et al. Innate immunity modulates adipokines in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:2272–79. Doi: 10.1210/jc.2006-2545.

48. Menzaghi C., Marucci A., Antonucci A., et al. Suggestive evidence of a multi-cytokine resistin pathway in humans and its role on cardiovascular events in high-risk individuals. Sci Rep. 2017;7:44337. Doi: 10.1038/srep44337.

49. Wang H., Chen D.Y., Cao J., et al. High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronary syndrome. Chinese Medical Sciences Journal. 2009;24(3):161–66. Doi: 10.1016/s1001-9294(09)60082-1.

50. Chu S., Ding W., Li K., et al. Plasma resistin associated with myocardium injury in patients with acute coronary syndrome. Circulation J. 2008;72(8):1249–53. Doi: 10.1253/circj.72.1249.

51. Hu W.L., Qiao S.B., Hou Q., Yuan J.S. Plasma resistin is increased in patients with unstable angina. Chinese Med J. 2007;120(10):871–75. Doi: 10.1097/00029330-200705020-00004.

52. Ohmori R., Momiyama Y., Kato R., et al. Associations between serum resistin levels and insulin resistance, inflammation, and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2005;46(2):379–80. Doi: 10.1016/j.jacc.2005.04.022.

53. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):64–68. Doi: 10.1210/jc.2005–1653.

54. Takata Y., Osawa H., Kurata M., et al. Hyperresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes. Hypertension. 2008;51(2):534–39. Doi: 10.1161/hypertensionaha.107.103077.

55. Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена. Ожирение и метаболизм. 2011;3:57–60

56. U.S. Food & Drug Administration. FDA News Release, Feb. 25, 2014. URL: https://wayback.archive-it.org/7993/20170112023847/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm387060.htm. Accessed March 22, 2019.

57. Гусенбекова Д.Г., Аметов А.С., Бутаева С.Г. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: новые возможности эффективного гликемического контроля путем коррекции нарушений жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Фарматека. 2015;10(303):49–54.

58. Литвиненко В.М., Аметов А.С. Адипокиновый статус пациенток с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением на фоне терапии дапаглифлозином. Сахарный диабет – пандемия XXI в. Сборник тезисов VIII (XXV) Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием. М., 2018. C. 289–90.

59. Ionescu D.D. PREFER Investigators. Anti-hypertensive efficacy of perindopril 5–10 mg/day in primary health care: an open-label, prospective, observational study. Clin Drug Investig. 2009;29(12):767–76. Doi: 10.2165/11319700-000000000-00000.

60. Koz C., Baysan O., Yokusoglu M., et al. The effects of perindopril on aortic elasticity and inflammatory markers in hypertensive patients. Med Sci Monit. 2009;15(7):PI41–5.

61. Nedogoda S., Ledyaeva A.A., Chumachok E.V., et al. Randomized Trial of Perindopril, Enalapril, Losartan And Telmisartan in Overweight or Obese Patients With Hypertension. Clin Drug Investig. 2013;33:553–61. Doi: 10.1007/s40261-013-0094-9.

62. Недогода С.В., Ледяева А.А., Чумачек Е.В. и др. Возможности дополнительной ангиопротекции и коррекция метаболических нарушений при лечении фиксированной комбинацией периндоприл+индапамид пациентов с артериальной гипертензией, достигших целевого артериального давления. Российский кардиологический журнал. 2018;23(4):67–74. Doi: 10.15829/1560-4071-2018-4-67-74.

63. Ошорова С.Д., Романцова Т.И., Морозова Т.Е.Влияние антигипертензивной терапии на активность адипокинов и эндотелина-1 у больных артериальной гипертонией с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2011;2:26–31

64. Mackie K. Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2006;46:101–22. Doi: 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141254.

65. Бабенко А.Ю., Неймарк А.Е., Анисимова К.А., Гринева Е.Н. Эффекты бариатрических операций на уровень гормонов, регулирующих массу тела. В чем основа успеха? Ожирение и метаболизм. 2014;11(4):3–11. Doi: 10.14341/OMET201443-11.

66. Geloneze B., Tambascia M.A., Repetto E.M., et al. Serum Leptin Levels After Bariatric Surgery Across a Range of Glucose Tolerance from Normal to Diabetes. Obes Surg. 2001;11(6):693–98. Doi: 10.1381/09608920160558623.

67. Hu C., Zhang G., Sun D., et al. Duodenal–Jejunal Bypass Improves Glucose Metabolism and Adipokine Expression Independently of Weight Loss in a Diabetic Rat Model. Obes Surg. 2013;23(9):1436–44. Doi: 10.1007/s11695-013-0976-1.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.А. Цанава, к.м.н. ассистент кафедры эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия; e-mail: ira.tsanava@gmail.com
Адрес: 443031, Россия, Самара, 8-я просека, массив «Сокольи горы», 15

ORCID:
А.Ф. Вербовой https://orcid.org/0000-0001-6123-5610
И.А. Цанава https://orcid.org/0000-0002-2891-3050 

Источник

Дифенин (Diphenin)

💊 Состав препарата Дифенин

✅ Применение препарата Дифенин

Противопоказан при беременности

Противопоказан при кормлении грудью

Противопоказан при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции почек

C осторожностью применяется для детей

Противопоказан пожилым пациентам

Дифенин инструкция по применению

Описание активных компонентов препарата

Дифенин
(Diphenin)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.06.04

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Дифенин

Таб. 100 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-003509
от 16.03.16
— Действующее

Дата перерегистрации: 10.03.22

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Дифенин

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской.

* смесь 5,5-дифенилгидантоина (фенитоина) — 100 мг и натрия гидрокарбоната — 17 мг (в соотношении 85:15).

Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат — 32 мг, крахмал картофельный — 49.5 мг, кальция стеарат — 0.7 мг, тальк — 0.8 мг.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
10 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
20 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
40 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.

Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.

Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.

Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.

Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Фармакокинетика

При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При в/м введении всасывание также медленное, но практически полное — 92%.

Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и T1/2.

Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.

T1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.

Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

Показания активных веществ препарата

Дифенин

Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).

Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).

Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.

Детям — 5 мг/кг/сут в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы — 4-8 мг/кг/сут.

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.

В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Побочное действие

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможно — нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко — периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: возможно — тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 мес терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.

Со стороны системы кроветворения: редко — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.

Со стороны эндокринной системы: возможно — гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.

Со стороны обмена веществ: возможно — нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.

Со стороны костно-мышечной системы: возможно — контрактура Дюпюитрена; редко — периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.

Аллергические реакции: редко — кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.

Прочие: редко — болезнь Пейрони.

Противопоказания к применению

Синдром Морганьи-Адамса-Стокса, AV-блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, нарушения функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия, повышенная чувствительность к фенитоину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при нарушениях функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при нарушениях функции почек.

Применение у детей

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

Применение у пожилых пациентов

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

Особые указания

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.

Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме — понижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H1-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.

Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.

При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.

При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином — возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.

У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.

При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Взаимодействие с другими препаратами

Ацетазоламид
(АТОЛЛ, Россия)

Венклекста
(ЭббВи, Россия)

Калидавир®
(ФАРМАСИНТЕЗ, Россия)

Липертанс®
(Les Laboratoires Servier, Франция)

Мавирет
(ЭббВи, Россия)

Мидзо
(LASA LABORATORIOS, Россия)

Нуралгон®
(РИОНИФАРМ, Россия)

Страйк Плюс
(XANTIS PHARMA, Кипр)

Тиоридазин
(АТОЛЛ, Россия)

Эпклюза®
(GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL, Великобритания)

Все взаимодействия

Источник

АДИПОКИНЫ, ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература


Дзугкоев С.Г.

1

Дзугкоева Ф.С.

1

Можаева И.В.

1

Маргиева О.И.

1

1 Институт биомедицинских исследований — Филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального научного центра «Владикавказский научный центр Российской академии наук»

В современных научных исследованиях уделено особое внимание изучению механизмов развития ожирения как фактора риска возникновения метаболического синдрома, сахарного диабета типа 2-го и сердечно-сосудистой патологии. В конце XX и начале XXI столетий научные достижения выявили факт образования гормонов адипокинов клетками жировой ткани. В статье представлены данные литературы, свидетельствующие о роли абдоминального жира как эндокринного органа. Установлено, что адипоциты продуцируют ряд полипептидных гормонов, называемых адипокинами. Они различаются по своей специфичности. К специфическим гормонам относятся адипонектин и лептин, другие же представители являются неспецифическими, например резистин. Активность висцерального жира принимает участие в таких регуляторных процессах, как инсулинорезистентность, дисфункция эндотелия, атеросклероз и эндокринная (сахарный диабет) и сердечно-сосудистая патологии. Изучение патофизиологической роли адипокинов в сердечно-сосудистой и эндокринной патологиях позволит разработать технологии, предупреждающие развитие ожирения и сопутствующих ему заболеваний. Отмечено, что адипонектин и лептин оказывают благоприятное влияние на обмен углеводов и липидов, a резистин воздействует негативно. Их взаимозависимое содержание в крови может быть маркером сопутствующих ожирению осложнений.

адипокины

адипонектин

ожирение

метаболический синдром

сахарный диабет

1. Godoy L.C., Rao V., Farkouh M.E. Diabetes and multi vessel disease: coronary artery bypass grafting remains king. Curr Opin Cardiol. 2018. vol. 33. no. 5. P. 551-557.

2. Lao Y., Feng L., Yuan Y. Prognostic Value of Hemoglobin A1c Levels inPostmenopausal Diabetic Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (PCI) for Acute Coronary Syndrome. Med. Sci. Monit. 2018. vol. 27. no. 24. P. 9399-9405.

3. Seferovic J.P., Bentley-Lewis R., Claggett B. Retinopathy, Neuropathy, and Subsequent Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome in the ELIXA: The Importance of Disease Duration. J. Diabetes Res. 2018. vol. 16. P. 1631263.

4. Rodríguez Ramos M.A. About acutecoronary syndromes and obesity. Small lessons from RESCUE. Clin. Nutr. 2018. vol. 37. no. 5. P. 1777-1778.

5. Yang S.H., Du Y., Zhang Y. Serum fibrinogen and cardiovascular events in Chinese patients with type 2 diabetes and stable coronary artery disease: a prospective observational study. BMJ Open. 2017. vol. 7. no. 6. P. 015041.

6. Wang T., He C. Pro-inflammatory cytokines: The link between obesity and osteoarthritis. Cytokine Growth Factor Rev. 2018. vol. 44. P. 38-50.

7. Wolfson N., Gavish D., Matas Z., Boaz M., Shargorodsky M. Relation of adiponectin to glucose tolerance status, adiposity, and cardiovascular risk factor load. Exp. Diabetes Res. 2012. vol. 2012. Article ID 250621.

8. Achari A.E., Jain S.K. Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction. Int. J. Mol. Sci. 2017. vol. 18. no. 6. P. 1321.

9. Rondinone C.M., Carvalho E., Rahn T., Manganiello V.C., Degerman E., Smith U.P. Phosphorylation of PDE3B by phosphatidylinositol 3-kinase associated with the insulin receptor. J. Biol. Chem. 2000. vol. 275. no. 14. P. 10093-10098.

10. Ziemke F., Mantzoros C.S. Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research. Am. J. Clin. Nutr. 2010. vol. 91. no. 1. P. 2585-2615.

11. Liu M., Liu F. Transcriptional and post-translational regulation of adiponectin. Biochem. J. 2009. vol. 425. no. 1. P. 41-52.

12. Chen X., Yuan Y., Wang Q., Xie F., Xia D., Wang X., Wei Y., Xie T. Post-Translational Modification of Adiponectin Affects Lipid Accumulation, Proliferation and Migration of Vascular Smooth Muscle Cells. Cell Physiol Biochem. 2017. vol. 43. no. 1. P. 172-181.

13. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr. Rev. 2005. vol. 26. no. 3. P. 439-451.

14. Ayyildiz T., Dolar E., Ugras N., Eminler A.T., Erturk B., Adim S.B., Yerci O. Adipo-R1 and adipo-R2 expression in colorectal adenomas and carcinomas. Asian Pac J. Cancer Prev. 2015. vol. 16. no. 1. P. 367-372.

15. Parida S., Siddharth S., Sharma D. Adiponectin, Obesity, and Cancer: Clash of the Bigwigs in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019. vol. 20. no. 10. P. 2519.

16. Chiu T.Y., Chen C.Y., Chen S.Y. Chen Sh.Y., Soon Ch.С., Chen J.W. Indicators associated with coronary atherosclerosis in metabolic syndrome. Clin. Chim. Acta. 2012. vol. 413. no. 1-2. P. 226-231.

17. Abdallah E., Waked E., Nabil M., El-Bendary O. Adiponectin and cardiovascular outcomes among hemodialysis patients. Kidney Blood Press. Res. 2012. vol. 35. no. 4. P. 247-253.

18. Wu Z.J., Cheng Y.J., Gu W.J., Aung L.H. Adiponectin is associated with increased mortality in patients with already established cardiovascular disease: A systematic review and metaanalysis. Metab. Clin. Experiment. 2014. vol. 63. no. 9. P. 1157-1166.

19. Kazumi T., Kawaguchi A., Sakai K., Hirano T., Yoshino G. Young men with high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and higher elevated heart rate than those with optimal blood pressure. Diabetes Care. 2002. vol. 25. no. 6. P. 971-976.

20. Allison M.A., Ix J.H., Morgan C., McClelland R.L., Rifkin D., Shimbo D., Criqui M.H. Higher leptin is associated with hypertension: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J. Hum. Hypertens. 2013. vol. 27. no. 10. P. 617-622.

21. Mori Y., Oana F., Matsuzawa A., Akahane S., Tajima N. Short-term effect of bezafibrate on the expression of adiponectin mRNA in the adipose tissues: a study in spontaneously type 2 diabetic rats with visceral obesity. Endocrine. 2004. vol. 25. no. 3. P. 247-251.

22. Flier J.S., Maratos-Flier E. Leptin’s Physiologic Role: Does the Emperor of Energy Balance Have No Clothes? Cell Metab. 2017. vol. 26. no. 1. P. 24-26.

23. Mathew H., Castracane V.D., Mantzoros C. Adipose tissue and reproductive health. Metabolism. 2018. vol. 86. P. 18-32.

24. Inoue D.S., Panissa V.L., Antunes B.M., Oliveira F.P., Malta R.B., Caldeira R.S., Campos E.Z., Pimentel G.D., Franchini E., Lira F.S. Reduced leptin level is independent of fat mass changes and hunger scores from high-intensity intermittent plus strength training. J Sports Med Phys Fitness. 2018. vol. 58. no. 7-8. P. 1045-1051.

25. Jain S.H., Massaro J.M., Hoffmann U., Rosito G.A., Vasan R.S., Raji A., O’Donnell C.J., Meigs J.B., Fox C.S. Cross-sectional associations between abdominal and thoracic adipose tissue compartments and adiponectin and resistin in the Framingham Heart Study. Diabetes Care. 2009. vol. 32. no. 5. P. 903-908.

26. Walcher D., Hess K., Berger R. Aleksic M., Heinz Ph., Bach H., Durst R., Hausauer A., Hombach V., Marx N. Resistin: a newly identified chemokine for human CD4-positive lymphocytes. Cardiovasc. Res. 2010. vol. 85. no. 1. P. 167-174.

27. Jamaluddin M.S., Weakley S.M., Yao Q., Chen C. Resistin: functional roles and therapeutic considerations for cardiovascular disease. Br. J. Pharmacol. 2012. vol. 165. no. 3. P. 622-632.

28. Espinola-Klein C. Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome. Front Biosci. 2011. vol. 16. no. 1. P. 1663.

29. Chuang T.Y., Au L.C., Wang L.C., Ho L.T., Yang D.M., Juan C.C. Potential effect of resistin on the ET-1-increased reactions of blood pressure in rats and Ca2+ signaling in vascular smooth muscle cells. J. Cell. Physiol. 2012. vol. 227. no. 4. P. 1610-8.

30. Jung S.H., Park K., Cho Y.M., Chung S.S., Cho H.J., Cho S.Y., Kim S.J., Kim S.Y., Lee H.K., Park K.S. Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2006. vol. 69. no. 1. P. 76-85.

31. Вербовой А.Ф., Пашенцева A.B., Скудаева E.C. Лептин, резистин и инсулинорезистентность у пациентов с СД 2 типа // Терапевт. 2011. № 5. С. 4-8.

32. Tanaka N., Masuoka S., Kusunoki N., Nanki T., Kawai S. Serum Resistin Level and Progression of Atherosclerosis during Glucocorticoid Therapy for Systemic Autoimmune Diseases. Metabolites. 2016. vol. 6. no. 3. P. 28.

33. Reilly M.P. Resistin Is an Inflammatory Marker of Atherosclerosis in Humans. Circulation. 2005. vol. 111. no. 7. P. 932-939.

34. Degawa-Yamauchi M., Bovenkerk J.E., Juliar B.E., Watson W., Kerr K., Jones R., Zhu Q., Considine R.V. Serum Resistin (FIZZ3) Protein Is Increased in Obese Humans. J. Clin. Endocr. Metab. 2003. vol. 88. no. 11. P. 5452-5455.

35. Melone M., Wilsie L., Palyha O., Strack A., Rashid Sh. Discovery of a New Role of Human Resistin in Hepatocyte Low-Density Lipoprotein Receptor Suppression Mediated in Part by Proprotein Convertase Subtilisin / Kexin Type 9. J. Am Coll. Cardiol. 2012. vol. 59. no. 19. P. 1697-1705.

36. Menzaghi C., Marucci A., Antonucci A., Bonis C.D., Moreno L.O., Salvemini L., Copetti M., Trischitta V., Paola R.D. Suggestive evidence of a multi-cytokine resistin pathway in humans and its role on cardiovascular events in high-risk individuals. Sci. Rep. 2017. vol. 7. P. 44337.

37. Ohmori R., Momiyama Y., Kato R., Taniguchi H., Ogura M., Ayaori M., Nakamura H., Ohsuzu F. Associations Between Serum Resistin Levels and Insulin Resistance, Inflammation, and Coronary Artery Disease. J. Am Coll. Cardiol. 2005. vol. 46. no. 2. P. 379-380.

38. Park H.K., Kwak M.K., Kim H.J., Ahima R.S. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J. Intern Med. 2017. vol. 32. no. 2. P. 239-247.

39. Леженко Г.А., Гладун Е.В. Гормональные маркеры формирования артериальной гипертензии у подростков с ожирением // Практическая медицина. 2012. T. 9. № 65. С.129-132.

Метаболическая активность висцерального жира играет регуляторную роль в развитии инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. По данным ВОЗ, эти болезни представляют собой большую медико-социальную проблему. Особенно подвержена этой патологии мужская часть населения. Если быть более конкретным, следует отметить, что на долю мужчин, безвременно ушедших из жизни, приходится около 50%, тогда как на долю женской популяции – около 41%. Данные литературы свидетельствуют, что метаболический синдром, сахарный диабет (СД) типа 2-го повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут с течением времени привести к более тяжелым осложнениям, таким как острый коронарный синдром. Нарушение компенсации углеводного обмена и наличие микрососудистых осложнений являются факторами риска неблагоприятного прогноза [1, 2, 3]. Ожирение самостоятельно, а также его наличие при СД 2-го типа повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая формирование более тяжелых форм данной патологии [4, 5]. Повышенный процесс образования адипоцитов тесно связан с развитием болезней сердца и сосудов, сахарного диабета, болезней опорно-двигательного аппарата и даже некоторых видов онкопатологии. По этой причине изучение закономерностей развития этого процесса является весьма актуальной проблемой не только в нашей стране, но и в мире. Ожирение самостоятельно, а также в комплексе с СД служит фактором риска развития таких форм сердечной патологии, которые нуждаются не только в традиционной терапии, но и в хирургической помощи. Следует отметить, что лечение, включающее оперативное вмешательство с последующей реабилитацией больного человека, является признанным современным достижением медицины. Выраженные нарушения углеводного и липидного обменов, характеризующиеся как метаболический синдром и СД 2-го типа в сочетании с ожирением, служат факторами неблагоприятного прогноза. Механизмов влияния сахарного диабета и ожирения на риск развития выраженных проявлений сердечно-сосудистых заболеваний достаточно много. Одной из причин развивающегося системного воспаления с вовлечением сосудистого русла, помимо других гуморальных факторов, являются адипокины. Поэтому изучение патофизиологических аспектов и выявление предикторов возникновения болезней сердца и сосудов, метаболического синдрома, СД 2-го типа и ожирения остаются актуальными задачами медико-биологической науки. В кардиологической практике у подавляющего числа пациентов дислипидемия в сочетании с повышенным уровнем глюкозы в крови и гипертонией являются предикторами сердечно-сосудистой патологии. Наибольшую роль в развитии метаболических нарушений играет ожирение, локализованное висцерально. Метаболическая активность висцерального жира играет регуляторную роль в развитии инсулинорезистентности, формировании дисфункции эндотелия, атеросклероза и, соответственно, сосудистых нарушений. Биологически активные продукты висцерального жира именуются адипокинами. Открытие новых адипокинов может определить новые инструменты с целью диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и способствовать развитию новой стратегии их лечения.

Цель исследования: проведение анализа данных литературы, свидетельствующих о роли адипокинов как маркеров развития сердечно-сосудистых заболеваний в сочетании с ожирением и нарушениями метаболизма.

Синтез и регуляция адипонектина

Адипонектин как представитель адипокинов открыт в 1995 г. Экспрессия мРНК (адипонектиновой митохондриальной РНК) происходит только в жировой ткани. Сама жировая ткань вырабатывает факторы, которые могут тормозить выработку адипонектина. Многофункциональный провоспалительный цитокин, внеклеточный белок, в частности фактор некроза опухоли (TNF-α), угнетающе действует на активность промоторной части адипонектина [6]. У больных СД 2-го типа при инсулинорезистентности происходит снижение уровня адипонектина в плазме крови [7]. Проведены популяционные исследования, показавшие, что развитие сахарного диабета 2-го типа при достаточной продукции адипонектина маловероятно [8]. Данные в эксперименте с генетической несостоятельностью по адипонектину у мышей показали наличие инсулинорезистентности. В этих же исследованиях была установлена несостоятельность энзима фосфатидилинозитол-3-киназы (Pi3-Kinase) как компонента, связанного с рецепторами к инсулину в миоцитах [9]. В литературных источниках имеются доказательства взаимосвязи данного адипокина с β-окислением жирных кислот и эффективности к инсулину. В реализации этих влияний участвует AMP-активируемая протеинкиназа. Итоговый анализ демонстрирует роль адипонектина во взаимосвязи с острофазными белками, в частности с фактором некроза опухоли (TNF-α). Генная локализация адипонектина связана с хромосомой 3g26, которая программирует синтез белка, и содержание адипонектина находится в определенной зависимости от генетического программирования, сборки полипептидной цепи – трансляции, и после того, как завершилось образование молекулы, происходит посттрансляционная модификация [10]. Следует принимать во внимание факторы, действующие на процесс программирования образования активируемого рецептора пероксисом гамма (PPAR-γ), а также протеина, связывающего элемента, распознающего стероид [11]. Свою отрицательную роль играют активные формы кислорода (АФК) и процесс перекисного окисления липидов. Увеличение жировой массы сопровождается нарушением гемодинамики и кислородтранспортной функции, что способствует образованию АФК, свободно-радикальному окислению и генерации провоспалительных цитокинов, типа фактора некроза опухоли (TNF-α), а также острофазных белков, например с-реактивного белка [11]. После образования полипептидной цепи происходят гликозилирование и гидроксилирование аминокислотных остатков [12]. Физиологическую роль играет высокомолекулярный белок – адипонектин, который имеет свои рецепторы: AdipoR1 и AdipoR2, открытые T. Kadowaki и соавторами (2005) [13]. Механизм влияния следующий: гормон взаимодействует со специфическими рецепторами и активируется 5АМФ-активируемая киназа (АМРК) и рецептор пероксисом-гамма. Помимо этого, существует белок, который представляет собой гликозил-инозитол-заякоренный протеин – Т-кадгерин, играющий роль посредника (корецептора) при передаче информации от AdipoR1— и AdipoR2-рецепторов [14]. Более показательным биохимическим маркером при метаболическом синдроме и других сопутствующих нарушениях является высокомолекулярный изомер. Снижение уровня олигомера с высокой молекулярной массой служит предиктором прогрессирования метаболического синдрома. Поддержание здорового образа жизни способствует уменьшению индекса массы тела (ИMT) и объема талии (ОТ), сопровождается повышением содержания адипонектина с большой молекулярной массой, тогда как содержание общего адипонектина не изменяется. Лечение сахарного диабета препаратами тиазолидинового класса стимулирует уровень экспрессии гена и секрецию адипонектина в жировой ткани. Такая положительная динамика сопровождается ингибированием инсулинорезистентности.

Адипокины, углеводный обмен, атеросклероз

Регуляция углеводного обмена реализуется путем ингибирования глюконеогенеза в гепатоците. Это приводит к снижению гликемии, транспорту глюкозы в миоцит и активации процесса β-окисления жирных кислот. Данные метаболические изменения повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к собственному гормону – инсулину. Нарушения углеводного обмена присущи беременным с гестационным диабетом. Для них характерен такой же дефицит адипонектина, как и у беременных, у которых имеется физиологический уровень гликемии. Для диагностики патологии беременных можно его использовать как биохимический маркер.

Научные работы другого плана показали способность адепонектина препятствовать развитию атеросклероза. Причинами антиатерогенного действия адипонектина являются восстановление функции эндотелия, уменьшение количества клеток, содержащих холестерин, и угнетение пролиферативных процессов гладкомышечных клеток (ГМК) [15]. Между концентрацией адипонектина, ожирением, инсулинорезистентностью и содержанием острофазных белков и атерогенных липопротеинов низкой плотности выявлена обратная корреляционная связь [16, 17]. Для больных ишемической болезнью сердца (ИБС) сниженный уровень адипонектина является фактором риска. Следует отметить, что существуют данные о том, что избыток этого гормона жировой ткани может быть фактором наступления смерти от сердечно-сосудистой патологии (по результатам метаанализа данных исследований, проведенных в 16 научных учреждениях на 14 063 больных) [18]. Исследователи рассматривают это как компенсаторный механизм при поражении артерий или как проявление резистентности к адипонектину с потерей его протективных свойств.

Развитию сердечно-сосудистой патологии, как правило, способствует артериальная гипертензия (АГ), механизм действия которой обусловлен нарушениями в работе симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), повышенным содержанием инсулина, провоспалительных цитокинов и нарушением дисбаланса в системе адипокинов. Нужно учитывать не только содержание отдельных адипокинов, но и соотношение между ними, т.е. баланс действующих благоприятно и негативно. Именно нарушение соотношения и вызывает дисфункцию эндотелия вследствие снижения уровня оксида азота и повышения артериального давления [19]. Другие данные показывают, что изменения величины артериального давления были независимы от адипонектина [20]. Тем не менее показана обратная корреляция между содержанием адипонектина и показателями артериальной жесткости, т.е. тонусом сосудов.

Влияние лекарственных препаратов

Применение гиполипидемических и противодиабетических лекарственных препаратов влияет на содержание адипонектина. Такой препарат, как безафибрат, в экспериментальных условиях способствовал повышению уровня адипонектина в плазме крови. В механизме этого факта лежит повышение уровня экспрессии адипонектиновой мРНК в клетках жировой ткани. Изменения липидного обмена при СД 2-го типа находятся в тесной взаимосвязи с резистентностью к инсулину. Следует обратить внимание на данные литературы, свидетельствующие о способности препарата фенофибрата при повышенном уровне триацилглицеринов снижать содержание общего холестерина и стимулировать концентрацию холестерина ЛПВП, Аро-А1 и адипонектина плазмы крови [21]. Гипогликемический препарат метформин увеличивает содержание адипонектина в крови, благоприятно действует на гепатоцит при сахарном диабете 2-го типа и снижает гиперлипидемию. Противодиабетические препараты селективно стимулируют рецепторный аппарат к инсулину и увеличивают содержание адипонектина. Препараты – представители тиазолидиндионов: розиглитазон и пиоглитазон – реализуют свое влияние через активацию путей передачи информации в гепатоцитах. Механизм их действия обусловлен повышением уровня экспрессии матричной РНК рецепторов к адипонектину (AdipoR2) и аденозинмонофосфат-активируемой киназы. Свой вклад в регуляцию содержания адипонектина вносят широко применяемые гиполипидемические статины. Исследования показали стимулирующее действие аторвастатина на содержание адипонектина в плазме крови.

Лептин – фактор голода

Другим важным адипокином является лептин – «гормон голода», открытый в 1994 г., который регулирует потребность в пище и наступление феномена «насыщения» [22]. Уровень вырабатываемого лептина через рецепторы в гипоталамусе регулирует снижение аппетита. В этом процессе задействована аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемая протеинкиназа, которая локализована в дугообразным ядре межуточного мозга. Более того, лептин стимулирует активность ацетил-КоА-карбоксилазы, способствующей окислению и энергообразованию. В физиологических условиях повышенный уровень лептина регулирует аппетит. Следовательно, прием пищи способствует увеличению уровня лептина в крови, что сопровождается снижением аппетита. Это все характерно для физиологически адекватного организма. При наличии ожирения может происходить повышение содержания лептина, но он не подавляет аппетит, т.е. развивается снижение чувствительности рецепторов к лептину – резистентность. Одним из патофизиологических факторов ожирения и является лептинорезистентность. Если имеет место дефицит лептина по наследственному признаку, то развиваются тяжелое ожирение, повышенный аппетит (гиперфагия) и нарушение репродуктивной функции [23]. Содержание лептина возрастает при увеличении количества жировых клеток, и, несомненно, при резистентности к нему повышается опасность ожирения [24].

Резистин и ожирение

В 2001 г. получен новый адипокин – резистин. Уровень гормона в крови соответствует массе тела, величине объема талии и возрасту. В основном он образуется у человека в адипоцитах белой жировой ткани. Исследования, проведенные в Фрамингеме, продемонстрировали прямую корреляцию его уровня со степенью ожирения [25]. Содержание этого адипонектина растет соответственно увеличению адипоцитов, что может быть вызвано гиперкалорийной диетой и в модельных экспериментах в сочетании с отсутствием чувствительности к инсулину [26]. Он задействован в развитии таких патологических состояний, как: воспаление, дисфункция эндотелия, формирование тромбов и образование новых кровеносных сосудов, провоцирующих сердечно-сосудистые заболевания [27, 28]. Резистин активирует образование эндотелина-1, увеличивает экспрессию и прилипание молекул на эндотелиоцитах [29]. Исследователями H.S. Yung et al. (2006) установлена способность макрофагов продуцировать резистин, способствующий дисфункции эндотелия и повышенному образованию гладкомышечных клеток сосудов [30]. В работах А.Ф. Вербового и соавторов (2011) показано участие резистина в формировании дисфункции эндотелия, при этом он подавляет экспрессию эндотелиальной NOS (eNOS) и стимулирует продукцию эндотелина-1 [31]. Данный гормон способствует экспрессии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1), участвующих в формировании атеросклероза, особенно коронарного [32]. M. Reilly et al. (2005) считают этот адипокин показательным фактором атеросклероза венечных артерий [33]. В исследованиях М. Degawa-Yamauchi et al. (2003) и М. Melone et al. (2012) выявлена роль резистина в образовании ЛПНП, которые способствуют развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых болезней [34, 35]. В литературе представлены данные о непосредственной роли резистина в образовании провоспалительных цитокинов, что в комплексе характерно для устойчивости к инсулину, развития воспаления и нежелательных проявлений сердечно-сосудистой системы [36]. При ИБС уровень резистина оказался наиболее высоким [37]. Резистин способствует развитию гипертензии, оказывая негативное влияние на миокард. Существуют исследования, свидетельствующие о полиморфизме гена, программирующего образование резистина, являющегося причиной генеза АГ, на фоне инсулинорезистентности, ожирения и СД 2-го типа. Однако следует отметить, что имеются данные о роли гиперрезистинемии в развитии артериальной гипертензии у взрослых и детей без наличия диабета [38]. В исследованиях Г.А. Леженко и У.В. Гладун (2012) выявлена корреляция уровня резистина и систолического и диастолического артериального давления у подростков с ожирением [39]. Следовательно, участие резистина в механизмах формирования дисфункции сосудистой системы и пролиферативных процессов ГМК сосудистой стенки делает его биохимическим маркером развития патологии сердца и сосудов и неэффективности инсулина.

Заключение. Продукция гормонов абдоминальной жировой ткани при нарушении баланса с позитивным и негативным действием является объединяющим фактором комплекса нарушений, таких как: ожирение, резистентность к инсулину, энергетический и сосудистый гомеостаз. Позитивными эффектами обладают адипонектин и лептин. Противоположное воздействие оказывает резистин, который во всех метаболических аспектах играет негативную роль. Оценка роли адипокина в развитии ожирения и сопутствующих ему патологий является перспективным направлением научных исследований в области диагностики, профилактики и лечения эндокринной и сердечно-сосудистой патологий.

Библиографическая ссылка

Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Маргиева О.И. АДИПОКИНЫ, ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 6.
;

URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30321 (дата обращения: 22.05.2023).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник

Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава

Каменских Я.А.

ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия

Суслина А.А.

ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.И. Вагнера» Минздрава России

Адипонектин в норме и патологии

Авторы:

Терещенко И.В., Каменских Я.А., Суслина А.А.

Как цитировать:

Терещенко И.В., Каменских Я.А., Суслина А.А. Адипонектин в норме и патологии. Терапевтический архив.
2016;88(12):126‑132.
Tereshchenko IV, Kamenskikh YaA, Suslina AA. Adiponectin in health and disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;88(12):126‑132. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh20168812126-132

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДН — диабетическая нефропатия

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ЖП — желчный пузырь

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

МТ — масса тела

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

СЖК — свободные жирные кислоты

ЩЖ — щитовидная железа

К настоящему времени известно много нового о гормональной активности жировой ткани: она секретирует более 50 биологически активных веществ — адипокинов, роль которых в регуляции метаболизма несомненна, но еще недостаточно изучена. Особый интерес вызывает адипонектин. Прошло около 20 лет с момента его открытия четырьмя независимыми группами авторов [1], однако его действие в норме и патологии пока уточняется. В отличие от других адипокинов секреция адипонектина не осуществляется в гипоталамусе: он секретируется только адипоцитами и преадипоцитами и связывается с клеточными рецепторами AdipoR1 и AdipoR2 [2]. Многими авторами отмечена высокая концентрация этого адипокина в крови здоровых людей (до 30 мкг/мл, в среднем 10—16 мкг/мл) и большая вариабельность его уровня [3]. Пока причины этого не имеют объяснений. Молекула адипонектина расшифрована: это протеин молекулярной массой 30 кDa. Он может составлять примерно 0,01% общего белка плазмы крови [4]. Адипонектин циркулирует в виде тримера, гексамера, мультимера, причем наибольшей биологической активностью обладает его высокомолекулярная изоформа [5]. Пока нет точных сведений, каким образом осуществляется регуляция выработки разных изоформ адипонектина; это предстоит изучить [6]. Биологическая роль олигомеров адипонектина тоже не выяснена. Не решен вопрос, в каких жировых депо секретируется адипонектин [7]: одни авторы [6, 8, 9] полагают, что в подкожной белой жировой ткани, другие [10] — в висцеральном жире. Не возникает сомнений в сложном взаимодействии адипонектина с другими адипокинами, пока сведения об этом скудные. Однако прослеживается четкая связь между секрецией адипонектина и лептина [11, 12]. Выявлено снижение секреции адипонектина при ожирении [13, 14] и значительное повышение при истощении [15], что выглядит парадоксально, поскольку масса адипоцитов (источник секреции адипонектина) при ожирении возрастает, при истощении уменьшается. Установлено, что секреция адипонектина зависит от особенностей питания, избыток углеводов в рационе ее увеличивает [16]. Возможно, это временная компенсаторная реакция или проявление адипонектинрезистентности, что обусловливает необходимость дальнейшего исследования [17]. Изучается вопрос использования пищевых ингредиентов для нормализации или повышения секреции адипонектина, например с противовоспалительной целью [18]. Возрастная динамика секреции адипонектина еще только изучается. Так, у женщин в постменопаузе установлен повышенный уровень адипонектина в крови, что благоприятно сказывается на липидном обмене пожилых женщин [19]. Этот адипокин влияет на развитие детей и подростков [12, 20]. Однако S. Shoppen и соавт. [12] не обнаружили зависимости антропометрических показателей и девочек, и мальчиков от уровня адипонектина в отличие от лептина.

Доказана многофункциональная роль адипонектина в организме. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили данные о его биологических эффектах в 2012 г. [21]. К настоящему времени накоплены новые факты о его действии (см. таблицу). Кроме того, адипонектин во всех тканях оказывает антипролиферативный эффект, задерживает апоптоз [32].

Многофункциональная роль адипонектина в организме Примечание. ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; СРБ — С-реактивный белок; ИЛ-8 — интерлейкин-8; α-ФНО — α-фактор некроза опухоли; ИР — инсулинорезистентность; СЖК — свободные жирные кислоты.

Изучается участие адипонектина в процессах развития беременности. Несомненна его важная роль в физиологической адаптации к нормальной гестации и в появлении гестационных осложнений [31, 33]. При беременности возникают в первую очередь количественные и качественные изменения концентрации высокомолекулярной изоформы, в меньшей степени три- и гексамеров [34]. Следует отметить, что при преэклампсии резко повышается уровень адипонектина в плазме крови, а концентрация другого адипокина — висфатина остается нормальной [31]. Снижение уровня адипонектина у беременных наблюдается при избыточной массе тела (МТ) и, кроме того, является признаком угрозы гестационного сахарного диабета (СД) [33, 35]. Очевидно, контроль уровня адипонектина будут использовать в качестве раннего маркера гестационного СД, в первую очередь у беременных с избыточной МТ [36]. Проверена динамика уровня адипонектина после родов у женщин с гестационным С.Д. Отрицательная корреляция между адипонектинемией и уровнем глюкозы в крови свидетельствует о риске нарушений углеводного обмена у таких женщин в будущем [37].

Адипонектин и ИР. Адипонектин — пока единственный известный протективный фактор, уменьшающий ИР в печени, мышцах, жировой ткани (см. рисунок) [38—44]. Обнаружена тесная отрицательная корреляция между показателем ИР HOMA-IR и содержанием в крови адипонектина (ρ=–0,37; р=0,013) [45]. Д.А. Танянский и соавт. [44], обследовав 157 человек, выявили, что при нормальной МТ развитию ИР способствуют снижение уровня адипонектина и повышение концентрации СЖК; при ожирении — повышение уровня лептина и СЖК. Кроме того, установлено, что гипоадипонектинемия сочетается с повышением уровня висфатина и резистина [46].

Схема участия адипокинов в патогенезе ИР [38—43]. PAI — plasminogen activator inhibitor-1.

Участие адипонектина в патогенезе СД 2-го типа(СД-2). Адипонектин не только уменьшает И.Р. Он стимулирует секрецию инсулина, подавляет глюконеогенез в печени, способствует окислению жирных кислот и усвоению глюкозы в скелетных мышцах, регулирует экспрессию рецептора инсулина [28, 39]. Поэтому пониженная секреция адипонектина означает риск развития СД-2 [28]. По данным С.А. Савельевой и соавт. [47], снижение секреции адипонектина зарегистрировано у 89% больных СД-2. Имеется сильная обратная корреляция содержания адипонектина в сыворотке крови с уровнем гликированного гемоглобина [48]. Риск развития СД-2, очевидно, не зависит от того, уровень какой изоформы адипонектина в плазме снижен [5]. На этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) уже наблюдается гипоадипонектинемия наряду с дислипидемией, гиперинсулинемией [25]. Установлены половые различия в снижении уровня адипонектина: у женщин нарушения его секреции более выражены и начинаются уже при НТГ, а у мужчин проявляются только при СД-2 [25]. Причины половых различий неясны. В последнее время снижение уровня адипонектина в крови при СД -2 стали объяснять наличием ожирения [13, 49]. У больных СД 1-го типа (СД-1) без ожирения уровень адипонектина при ИР тоже снижен [50].

Гипоадипонектинемия у больных СД способствует развитию диабетической нефропатии (ДН) [47]. Экспериментально доказано, что адипонектин восстанавливает функцию поврежденных подоцитов [51]. Однако в исследовании С.А. Савельевой и соавт. [47] гипоадипонектинемия наблюдалась у больных без признаков ДН или с ее начальными стадиями, а при прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии отмечено повышение уровня адипонектина. Увеличение нефропротективного фактора по мере гибели нефронов авторы расценивают как механизм компенсации, хотя это нуждается в дальнейшем изучении. У больных с СД-1 и ДН на стадии протеинурии более высокий уровень адипонектина ассоциирован с быстрыми темпами развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [52].

Адипонектин и липидный обмен. Влияние адипонектина на липидный обмен изучено хорошо. Антиатерогенное действие адипонектина доказано в научных исследованиях, проведенных в разных странах [53, 54]. Выявлена достоверная отрицательная связь между уровнем адипонектина и триглицеридемией [9].

По результатам исследования С.А. Савельевой и соавт. [47], степень снижения адипонектина в большей мере связана с изменениями в липидном обмене, отражая его антиатерогенную роль, чем с выраженностью ожирения. У детей уровень адипонектина в крови достоверно коррелирует с концентрацией ЛПВП [48]. Взаимосвязь адипонектина и уровня в крови витамина D3 пытались выяснить, но получили неопределенные результаты, и поэтому требуется дальнейшее изучение [48].

Адипонектин и ожирение. Снижение уровня адипонектина приводит к ожирению. Оказалось, что у детей школьного возраста с конституционально-экзогенным ожирением уровень адипонектина в крови снижен [48]. Выявлена достоверная отрицательная связь между концентрацией адипонектина и индексом массы тела (ИМТ) и положительная связь с возрастом пациентов [9]. При патологическом ожирении уровни адипонектина были наименьшими [9]. Однако вопрос, что первично — ожирение вызывает гипоадипонектинемию или гипосекреция адипонектина приводит к ожирению, — не решен. О.Д. Беляева и соавт. [9] оценили уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обмена у больных абдоминальным ожирением — носителей различных генотипов гена адипонектина. В исследование включена большая когорта пациентов — 287 женщин и 78 мужчин. При абдоминальном ожирении распространенность генотипов адипонектина не отличалась от общей популяции. Очевидно, к снижению секреции адипонектина приводит не наследственная предрасположенность. Высказана гипотеза, что гипоадипонектинемия при ожирении неизбежно из-за гиперпродукции α-ФНО, ИЛ-6, глюкокортикоидов, катехоламинов [55]. При висцеральном ожирении степень гипоадипонектинемии более выражена, чем при глютеофеморальном. Увеличение ИМТ и окружности талии могут служить косвенными признаками снижения секреции адипонектина [56].

Адипонектин, дисфункция эндотелия и артериальная гипертония (АГ). До настоящего времени этот вопрос остается недостаточно изученным. Так, О.Д. Беляева и соавт. [9] не нашли связи между уровнем адипонектина и артериального давления (АД), хотя F. Mallamaci и соавт. [57] еще в 2002 г. выявили снижение секреции адипонектина при АГ. К настоящему времени доказана связь между уровнем адипонектина и ангиотензиновой системой [58]. Экспериментально и клинически установлено, что адипонектин защищает от дисфункции эндотелия (возрастной, диабетической и т. д.) [59].

Адипонектин и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Сделаны попытки использовать исследования уровня адипонектина в качестве маркера индивидуального кардиометаболического риска. Результаты оказались неоднозначными [21] S. Lindberg и соавт. [28], наблюдая 666 больных инфарктом миокарда (ИМ) без СД-2, контролировали у них секрецию адипонектина и пришли к выводу, что его низкий уровень в крови даже при условии корректировки АД, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, С-реактивного белка, избыточной МТ и других факторов риска, остается независимым фактором риска развития ИБС. Аналогичные результаты получены T. Pischon и соавт. [60] в проспективном исследовании USHealthprofessionalsFollow-upstudy: высокий уровень адипонектина тесно коррелировал с низким 6-тилетним риском возникновения ИМ, независимо от СД, АГ, гиподинамии, приверженности к курению или употреблению алкоголя. От степени снижения уровня адипонектина зависит тяжесть течения ИБС [61]. Однако исследованиями других авторов это не подтверждено [62] и даже, наоборот, гиперадипонектинемия ассоциировалась с риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений [63].

Синтезирован мономер адипонектина и проверено его влияние на сердце в эксперименте: при введении в коронарные артерии он увеличивал коронарный кровоток и улучшал систолодиастолическую функцию [27].

Противовоспалительное действие адипонектина. Роль адипонектина в регулировании процессов воспаления обсуждается давно: адипонектин — противовоспалительный фактор [64]. Однако существует противоположное мнение: провоспалительные его эффекты зарегистрированы в суставных тканях, синовиальных оболочках, стенке прямой кишки, у пациентов с СД-1 и другими аутоиммунными заболеваниями [65]. Механизмы про- или противовоспалительного эффекта адипонектина и до настоящего времени недостаточно изучены. Свойство адипонектина ингибировать секрецию провоспалительных цитокинов (α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) тормозит воспаление, но, очевидно, это не единственный механизм. Так, адипонектин подавляет провоспалительные функции макрофагов и Т-клеток (CD4+) человека [66]. Адипонектин ингибирует молекулы адгезии [67]. Можно полагать, что снижение уровня адипонектина при ожирении как у взрослых, так и у детей способствует развитию воспаления в жировой ткани у таких больных [68]. Молекулярные механизмы этого нуждаются в уточнении [69]. Следует отметить, что при быстром снижении МТ у пациентов с метаболическим синдромом достигнуто улучшение показателей глюкозы, инсулина, лептина, триглицеридов в крови, но концентрации адипонектина и α-ФНО оставались стабильными [70].

Адипонектин и функциональная активность щитовидной железы (ЩЖ). Этот вопрос наименее изучен. Сведений в литературе мало, и данные противоречивы. Так, при гипертиреозе отмечена повышенная секреция адипонектина [21]. Но и при гипофункции ЩЖ установлена гиперсекреция адипонектина, хотя механизмы таких изменений не уточнены [71, 72]. А.Е. Березин и А.А. Кремзер представили ожидаемую концентрацию адипонектина при гипотиреозе — 71,8±16,0 мг/л; показатели в общей популяции 46,0±12,0 мг/л, т. е. при гипофункции ЩЖ существенно выше [21]. Даже при субклиническом гипотиреозе Н.Э. Альтшулер и соавт. [45] выявили гиперадипонектинемию. Авторы считают это компенсаторно-приспособительной реакцией, хотя убедительные аргументы не приведены. Даже при сочетании субклинического гипотиреоза и ожирения уровень адипонектина в крови превышал норму. При этом после достижения эутиреоза в результате заместительной терапии левотироксином сохранялась гиперадипонектинемия, что остается загадкой [45]. F. Santini и соавт. [11] обследовали 3 группы больных по 15 человек с гипер-, гипо-, эутиреозом. Уровень адипонектина и лептина в сыворотке крови пациентов с разной функцией ЩЖ существенно не различался. Авторы пришли к выводу, что метаболические нарушения, связанные с тиреоидной дисфункцией, не обусловлены у них изменением секреции адипонектина и лептина [11]. Такое же заключение сделали P. Iglesias и соавт. [73]: адипонектин не играет роли в метаболических нарушениях при тиреоидной дисфункции. Пока нет данных о роли адипонектина в патогенезе атерогенных нарушений при манифестном и субклиническом гипотиреозе. Н.А. Петунина и соавт. [72] отметили, что при субклиническом гипотиреозе, сопровождающемся ИР, изменение содержания адипонектина имеет патогенетическое значение. Экспериментальные данные не всегда совпадали с клиническими. Так, С. Arago и соавт. [74] выявили повышенное содержание адипонектина при гипертиреозе, а гипотиреоз не изменял его уровень в крови животных. S. Seifi и соавт. [75], вызывая у одной группы крыс гипертиреоз, у другой гипотиреоз, пришли к выводу, что тиреоидные гормоны участвуют в регуляции секреции адипонектина через экспрессию его гена. Изменение секреции адипонектина и других адипокинов (васпина, висфатина), очевидно, влияет на адаптационные механизмы потребления, уменьшения или увеличения энергии при дисфункции ЩЖ [76].

Адипонектин и функция печени. Доказано, что адипонектин уменьшает жировой гепатоз [5, 39]. На ранних стадиях жировой болезни печени адипонектин защищает от прогрессирования процесса и формирования фиброза, очевидно, за счет подавления выработки α-ФНО [77]. Еще в 2006 г. S. Wang и соавт. [78] установили гипоадипонектинемию у больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ). Его уровень у пациентов существенно ниже, чем у здоровых людей. Авторы сделали вывод, что снижение секреции адипонектина участвует в развитии ЖКБ. Позднее они заключили, что образование камней в желчном пузыре (ЖП) связано с изменением уровня адипонектина в сыворотке крови. Уровень адипонектина в сыворотке крови может служить маркером для холестериновых и пигментных камней ЖП [79]. В 2010 г. H. Ogiyama и соавт. [80] экспериментально на мышах подтвердили, что отсутствие адипонектина приводит к образованию камней в ЖП. К настоящему времени доказан защитный эффект адипонектина в отношении риска развития ЖКБ [81]. Однако неясен механизм такого протективного действия. Пока не изучено, влияет ли адипонектин на желчевыделение.

Антионкогенный эффект адипонектина. Доказано, адипонектин обладает антипролиферативным и онкозащитным свойствами [32, 82]. В случае его дефицита пациента следует отнести в группу риска развития онкологического заболевания. Высокая частота развития рака различной локализации у тучных, в первую очередь колоректального рака, рака молочной железы, объясняется именно гипосекрецией адипонектина при ожирении. Более раннее метастазирование злокачественных опухолей при избыточной МТ тоже обусловлено дефицитом адипонектина [23, 83]. Механизмы его антионкогенного действия пока не изучены. Отрицательная корреляция уровня адипонектина и таких цитокинов, как α-ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8 и т. д., способствует онкологической защите, но это не единственный механизм. D. Barb и соавт. [23] еще в 2005 г. установили, что раковые клетки большинства видов опухолей обладают рецепторами к адипонектину, а это позволяет осуществлять защиту от канцерогенеза, поскольку адипонектин тормозит ангиогенез и пролиферацию клеток. Это один из механизмов защиты от канцерогенеза. C. Porcile и соавт. [83] обнаружили в глиобластомах рецепторы адипонектина и доказали, что он задерживал пролиферацию клеток опухоли, ингибируя синтез ДНК, вызывая задержку в G1-фазе клеточного цикла деления. Необходимо продолжить изучение.

Таким образом, за истекшие с момента открытия адипонектина 20 лет накопилось много сведений о его действии в норме и патологии. Адипонектин обладает антидиабетическим, антиатерогенным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, метаболическим, вазопротективным, антиапоптозным свойствами. Однако из представленного обзора литературы понятно, что еще многое предстоит изучать. Неизвестны регуляция секреции адипонектина в организме, взаимодействие с другими адипокинами и гормонами. Неясно участие половых гормонов в регуляции выработки адипонектина. Такая взаимосвязь, безусловно, существует, отсюда половые различия в его секреции.

Еще нет широкого использования адипонектина в клинической практике, но в его применении с профилактической и лечебной целью заинтересованы кардиологи, эндокринологи, педиатры, онкологи и врачи многих специальностей. Применение адипонектина — новое в лечении больных СД-2, раком, ожирением, воспалительными заболеваниями. В настоящее время ведутся поиски возможности восстановления нормальной секреции адипонектина в случае его дефицита в организме [84] или способов воздействия на его рецепторы в качестве терапевтической мишени [53]. Уже удалось синтезировать агонисты рецепторов AdipoRon для перорального применения. Препараты проверили в эксперименте на мышах: у генетически тучных моделей удавалось устранять ИР, снижать МТ и улучшать углеводный обмен [2].

Сделаны первые попытки по выяснению влияния лекарств на секрецию адипонектина [85, 86]. Применяя лекарственную терапию заболеваний (нередко это полипрагмазия), врачи еще не учитывают действие лекарств на секрецию адипонектина и их взаимодействие с адипонектином. К изучению этого вопроса уже приступили. Так, установлено, что фибраты существенно повышают секрецию адипонектина. Возможно, частично этим обусловлено антиатерогенное действие фибратов и снижение ими триглицеридемии [87]. Влияние статинов тоже изучается, но результаты исследования неоднозначные.

Сообщения о влиянии физических упражнений на секрецию адипонектина пока малочисленны, требуется продолжение исследований, особенно с целью лечения ожирения [24, 26].

Конфликт интересов отсутствует.

Источник

Все материалы на сайте несут информационный характер, обязательно проконсультируйтесь со специалистом!

адипонектин гормон

Гормон адипонектин синтезируют клетки жировой ткани и плаценты в период беременности. Основное место его образования – клетчатка, окружающая внутренние органы, сосуды. Скорость поступления в кровь зависит от уровня инсулина. Свойства гормона:

  • поддержание нормального уровня глюкозы в крови;
  • расщепление жирных кислот;
  • торможение воспаления;
  • препятствие отложению холестерина в стенке артерий, защита образованной бляшки от разрушения и дальнейшей закупорки сосудов;
  • замедление разрастания гладких мышечных клеток в сосудистой оболочке, обеспечение образования оксида азота, в результате артерии расширяются, питание тканей улучшается;
  • обеспечение чувствительности клеток к вырабатываемому инсулину;
  • поддержание плотности костной ткани;
  • защита от развития инфаркта (не дает образовываться тромбам в коронарных сосудах);
  • регуляция поведения после стресса (предотвращает длительные переживания), оказывает антидепрессивный эффект;
  • предупреждение развития ожирения, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома.

адипонектин схема

Ведутся научные исследования в отношении влияния адипонектина на профилактику старческого слабоумия и опухолевых процессов.

Концентрация адипонектина у здоровых людей молодого возраста находится в пределах от 4 до 12 мг на 1 мл сыворотки крови. Диагностическое значение имеет снижение показателя (до 4 единиц и ниже).

Наиболее ярким проявлением дефицита этого гормона является ожирение, которое с трудом поддается диетической терапии. Причиной этого является устойчивость тканей к действию собственного инсулина – инсулинорезистентность. Она же лежит в основе развития сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома.

Нарушение обмена адипонектина

Вторая группа патологий – сосудистые поражения, связанные с атеросклерозом. Падение образования гормона не является их причиной, а условием прогрессирования. Белок защищает стенку артерий от разрушения, формирования холестериновой бляшки, образования тромба.

Имеется предположение, что снижение адипонектина относится к неблагоприятному признаку для появления раковой опухоли поджелудочной железы. Изолированное определение гормона не применяется ни для постановки диагноза, ни для оценки риска обменных и сосудистых нарушений.

По изменениям концентрации этого адипонектина можно предсказать риск острых нарушений кровообращения и обменных нарушений. Анализ назначается в таких случаях:

  • определение риска диабета 2 типа у лиц с генетической предрасположенностью, избытком веса, повышенным давлением крови, метаболическим синдромом, нарушением кровообращения в нижних конечностях, женщин с гестационным диабетом;
  • исследование вероятности развития болезней сосудов атеросклеротического происхождения, если повышены липопротеиновые комплексы низкой плотности и снижены высокой, увеличен холестерин и триглицериды, у больного имеется никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет или преддиабет, алкоголизм, низкая двигательная активность;
  • при стенокардии, дисциркуляторной энцефалопатии для оценки возможности скорого развития инфаркта и инсульта;
  • повышенная масса тела – выявление причины и составление плана терапии.

сахарный диабет 2 типа

Для получения достоверных результатов важно соблюдение следующих правил:

  • сдавать кровь натощак после 10 часов перерыва (разрешена только чистая вода);
  • за 3 дня проконсультироваться с врачом о возможности применения препаратов, которые изменяют показатели углеводного и жирового обмена;
  • за сутки исключить спортивные тренировки, эмоциональное перенапряжение, жирную пищу и переедание;
  • в день диагностики за час не курить, не принимать физиопроцедуры, не проходить рентген, УЗИ или другую инструментальную диагностику.

Исследование крови на уровень адипонектина является достаточно сложным и дорогостоящим. Его выполняют в очень ограниченном количестве лабораторий. Средняя стоимость составляет около 5600 рублей, 2250 гривен. Срок выполнения анализа – от 10 до 14 дней.

правила подготовки к анализам крови

Ряд продуктов и лекарственных растений могут повлиять на образование адипонектина, это содержащие:

  • аминокислоту цистеин – семечки подсолнечника, соевый сыр тофу, яйца;
  • гингерол – имбирь;
  • апоцинин – корень кутры коноплевой;
  • индийский крыжовник амла;
  • нобилетин – кожура цитрусовых.

Из медикаментозных препаратов положительное воздействие на секрецию уже образованного гормона оказывают:

  • Метформин,
  • Фенофибрат,
  • Пиоглар,
  • Авандия,
  • Атокор.

атокор и метформин

Дозированная физическая активность и снижение сахара, белой муки и животных жиров в рационе также рассматривается как факторы нормализации образования адипонектина и преодоления инсулинорезистентности.

Читайте подробнее в нашей статье о гормоне адипонектине.

На что влияет гормон адипонектин

Этот белок синтезируют клетки жировой ткани и плаценты в период беременности. Основное место его образования – клетчатка, окружающая внутренние органы, сосуды. Скорость поступления в кровь зависит от уровня инсулина. К изученным биологическим свойствам относятся:

  • поддержание нормального уровня глюкозы в крови – замедляет образование новых молекул в печени;
  • расщепление жирных кислот;
  • торможение воспаления;
  • препятствие отложению холестерина в стенке артерий, защита образованной бляшки от разрушения и дальнейшей закупорки сосудов;

адипонектин

  • замедление разрастания гладких мышечных клеток в сосудистой оболочке, обеспечение образования оксида азота. В результате артерии расширяются, питание тканей улучшается;
  • обеспечение чувствительности клеток к вырабатываемому инсулину;
  • поддержание плотности костной ткани;
  • защита от развития инфаркта (не дает образовываться тромбам в коронарных сосудах);
  • регуляция поведения после стресса (предотвращает длительные переживания), оказывает антидепрессивный эффект;
  • предупреждение развития ожирения, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома.

Ведутся научные исследования в отношении влияния адипонектина на профилактику старческого слабоумия и опухолевых процессов.

лептин гормонРекомендуем прочитать статью о гормоне лептин. Из нее вы узнаете, за что отвечает гормон лептин, связи между лептином и набором веса, когда и как сдавать анализ, а также о нормах в показателях гормона лептина.

А здесь подробнее о гормоне грелин.

Признаки нехватки в организме

Концентрация адипонектина у здоровых людей молодого возраста находится в пределах от 4 до 12 мг на 1 мл сыворотки крови. Диагностическое значение имеет снижение показателя (до 4 единиц и ниже).

Наиболее ярким проявлением дефицита этого гормона является ожирение, которое с трудом поддается диетической терапии. Причиной этого является устойчивость тканей к действию собственного инсулина – инсулинорезистентность. Она же лежит в основе развития сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома. При этом образование инсулина может быть выше нормы, так как организм старается избыточным синтезом преодолеть нечувствительность тканей.

Процесс развития инсулинорезистентности

Вторая группа патологий, которые ускоренно развиваются на фоне низкого уровня адипонектина – сосудистые поражения, связанные с атеросклерозом. Падение образования гормона не является их причиной, а условием прогрессирования. Это вызвано тем, что этот белок защищает стенку артерий от разрушения, формирования холестериновой бляшки, образования тромба.

Имеется предположение, что снижение адипонектина относится к неблагоприятному признаку для появления раковой опухоли поджелудочной железы. Изолированное определение гормона не применяется ни для постановки диагноза, ни для оценки риска обменных и сосудистых нарушений. Анализ рассматривают, как один из предикторов (прогностический параметр) диабета 2 типа и осложнений атеросклероза у пациентов с отягощенной наследственностью, ожирением.

Атеросклероз нижних конечностей рисунокАтеросклероз нижних конечностей

Показания к определению в крови

По изменениям концентрации этого адипонектина можно предсказать риск острых нарушений кровообращения и обменных нарушений. Анализ на его содержание назначается в таких случаях:

  • определение риска диабета 2 типа у лиц с генетической предрасположенностью, избытком веса, повышенным давлением крови, метаболическим синдромом, нарушением кровообращения в нижних конечностях, женщин с гестационным диабетом;
  • исследование вероятности развития болезней сосудов атеросклеротического происхождения, если повышены липопротеиновые комплексы низкой плотности и снижены высокой, увеличен холестерин и триглицериды, у больного имеется никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет или преддиабет, алкоголизм, низкая двигательная активность;
  • при стенокардии, дисциркуляторной энцефалопатии для оценки возможности скорого развития инфаркта и инсульта;
  • повышенная масса тела – выявление причины и составление плана терапии.

адипонектин и алкоголь

Подготовка к анализу

Для получения достоверных результатов важно соблюдение следующих правил:

  • сдавать кровь натощак после 10 часов перерыва (разрешена только чистая вода в этот промежуток);
  • за 3 дня проконсультироваться с врачом о возможности применения препаратов, которые изменяют показатели углеводного и жирового обмена;
  • за сутки исключить спортивные тренировки, эмоциональное перенапряжение, жирную пищу и переедание;
  • в день диагностики до анализа за час не курить, не принимать физиопроцедуры, не проходить рентген, УЗИ или другую инструментальную диагностику.

Исследование крови на уровень адипонектина является достаточно сложным и дорогостоящим. Его выполняют в очень ограниченном количестве лабораторий. Средняя стоимость составляет около 5600 рублей, 2250 гривен. Срок выполнения анализа – от 10 до 14 дней.

Анализ венозной крови

Как повысить уровень гормона адипонектина

Установлено, что ряд продуктов и лекарственных растений могут повлиять на образование адипонектина.

К ним относятся содержащие:

  • аминокислоту цистеин – семечки подсолнечника, соевый сыр тофу, яйца;
  • гингерол – имбирь;
  • апоцинин – корень кутры коноплевой;
  • индийский крыжовник амла;
  • нобилетин – кожура цитрусовых.

имбирь

Из медикаментозных препаратов положительное воздействие на секрецию уже образованного гормона оказывают:

  • Метформин,
  • Фенофибрат,
  • Пиоглар,
  • Авандия,
  • Атокор.

Дозированная физическая активность и снижение сахара, белой муки и животных жиров в рационе также рассматривается как факторы нормализации образования адипонектина и преодоления инсулинорезистентности.

надпочечники и лишний весРекомендуем прочитать статью о надпочечниках и лишнем весе. Из нее вы узнаете, о гормонах надпочечников и их влияние на вес, диагностике надпочечникового ожирения и лечении лишнего веса у больных.

А здесь подробнее об ожирении при сахарном диабете.

Адипонектин синтезируется адипоцитами (клетками жировой ткани). Под его воздействием улучшается углеводный и жировой обмен, тормозится воспаление, атеросклероз, развитие диабета 2 типа, опухолей, ожирения. Его рассматривают как защитный фактор для возникновения болезней старения.

Определение в крови помогает оценить подверженность пациентов из групп риска острым нарушениям кровообращения, диабету. Для повышения уровня в крови назначается диета, занятия физкультурой, препараты.

Полезное видео

Смотрите на видео о гормонах и ожирении:

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Эстель пастель 005 инструкция по применению
  • Старлайн a93 v2 инструкция по установке
  • Общее руководство борьбы с терроризмом в нашей стране возложено на а президента российской федерации
  • Раеном инструкция по применению от тахикардии
  • Руководство на чена