Афлиберцепт инструкция по применению в офтальмологии цена отзывы

Содержание

  • Русское название

  • Английское название

  • Латинское название

  • Брутто формула

  • Фармакологическая группа вещества Афлиберцепт

  • Нозологическая классификация

  • Код CAS

  • Фармакологическое действие

  • Характеристика

  • Фармакология

  • Применение вещества Афлиберцепт

  • Противопоказания

  • Ограничения к применению

  • Применение при беременности и кормлении грудью

  • Побочные действия вещества Афлиберцепт

  • Взаимодействие

  • Передозировка

  • Способ применения и дозы

  • Меры предосторожности

  • Источники информации

  • Торговые названия с действующим веществом Афлиберцепт

Русское название

Афлиберцепт

Английское название

Aflibercept

Латинское название

Afliberceptum (род. Aflibercepti)

Брутто формула

C4318H6788N1164O1304S32

Фармакологическая группа вещества Афлиберцепт

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  • C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций

  • H34 Окклюзии сосудов сетчатки

  • H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса

  • H36.0 Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .3)

  • H58.1 Нарушения зрения при болезнях, классифицированных в других рубриках

Код CAS

862111-32-8

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

противоопухолевое, ингибирующее неоангиогенез.

Характеристика

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Фармакология

Фармакодинамика

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальный фактор роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG1 человека.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме локализации на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд — 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд — 1,92 пмоля) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

Метастатический колоректальный рак (МКРР)

У пациентов с МКРР, которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема афлиберцепт/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД)

Влажная ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта при интравитреальном введении при влажной ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW-1 и VIEW-2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение афлиберцепта или ранибизумаба в следующих режимах: афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций; афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед; афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 нед; ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет.

На 2-м году исследований пациенты продолжали получать средства в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю <15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование Раннего Лечения Диабетической Ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW-1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В исследовании VIEW-2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В обоих исследованиях было показано, что афлиберцепт и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.

Таблица 1

Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW-1 и VIEW-2

Оценка эффективности

Афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (N=607) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (N=595)
52-я нед 96-я нед1 52-я нед 96-я нед1
Среднее число инъекций 7,6 11,2 12,3 16,5
Среднее число инъекций в течение второго года (недели 52–96)   4,2   4,7
Доля пациентов, у которых поддерживалось достигнутое улучшение остроты зрения (потеря <15 букв для остроты зрения с максимальной коррекцией) 95,33% 92,42% 94,42% 91,6%
Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией, измеренной по шкале ETDRS, по сравнению с исходным состоянием 8,4 7,62 8,74 7,89
Доля пациентов, прибавивших по крайней мере 15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием 30,97% 33,44% 32,44% 31,6%

1Начиная с 52-й нед лечение проводилось в модифицированном режиме дозирования, при котором пациенты могли получать средство каждые 4 нед, но не реже чем 1 раз в 12 нед, в соответствии с определенными критериями продолжения лечения.

На 96-й нед исследований доля пациентов, прибавивших не менее 15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием, составляла 33,44% в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций и 31,6% в группе ранибизумаба 0,5 мг каждые 4 нед.

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

У пациентов, получавших терапию афлиберцептом (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем одна инъекция каждые 2 мес), толщина сетчатки и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.

Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и толщины сетчатки оставалось стабильным на втором году исследований.

Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС)

При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что в свою очередь приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с нарушением гематоофтальмического барьера, повышением проницаемости сосудов, что приводит к отеку сетчатки, стимуляции роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации.

Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.

После 6 ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. В обоих исследованиях улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией эффекта до 6 мес, как в отношении остроты зрения, так и толщины сетчатки в центральной зоне. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.

Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2.

Таблица 2

Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24, 52 и 76/110-й нед

Оценка эффективности Доля пациентов, у которых острота зрения с
максимальной коррекцией увеличивалась на ?15 букв по сравнению с
исходным состоянием
Среднее изменение остроты зрения с
максимальной коррекцией по шкале ETDRS по
сравнению с исходным состоянием (SD1)
COPERNICUS 24-я нед Контроль (N=73) 12% ?4 (18)
Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед
(N=114)
56% 17,3 (12,8)
52-я нед Контроль2 (N=73) 30% 3,8 (17,1)
Афлиберцепт 2 мг (N=114) 55% 16,2 (17,4)
100-я нед Контроль2,3 (N=77) 23,3% 1,5 (17,7)
Афлиберцепт3 2 мг (N=114) 49,1% 13 (17,7)
GALILEO 24-я нед Контроль (N=68) 22% 3,3 (14,1)
Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=103) 60% 18 (12,2)
52-я нед Контроль (N=68) 32% 3,8 (18,1)
Афлиберцепт 2 мг (N=103) 60% 16,9 (14,8)
76-я нед Контроль4 (N=68) 29,4% 6,2 (17,7)
Афлиберцепт4 2 мг (N=103) 57% 13,7 (17,8)

1SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.

2В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по потребности каждые 4 нед в течение периода с 24-й до 52-й нед; пациенты посещали врача каждые 4 нед.

3В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.

4В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 8 нед; пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.

Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВВС, в т.ч. гемиокклюзии центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций, или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (активный контроль). Начиная с 12-й нед при необходимости пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (резервное лазерное лечение). Минимальный интервал между сеансами лазерной фотокоагуляции составлял 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать резервное лечение афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.

В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. На 24-й нед этот показатель в группе афлиберцепта превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки, по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) на 24-й нед, по сравнению с исходными показателями. Различия между группами были статистически значимыми в пользу данных группы афлиберцепта. Улучшение зрения происходило быстро, и максимальное улучшение остроты зрения достигалось через 3 мес с последующей стабилизацией достигнутых значений остроты зрения и толщины сетчатки в центральной зоне до 6 мес и последующим сохранением достигнутых значений до 12 мес.

Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали резервное лечение афлиберцептом (группа активный контроль/афлиберцепт 2 мг). У пациентов этой группы острота зрения увеличилась в среднем на 5 букв с 24-й нед по 52-ю нед.

Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 3.

Таблица 3

Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед

Оценка эффективности Доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией
увеличилась на ?15 букв по сравнению с исходным состоянием
Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале
ETDRS по сравнению с исходным состоянием (SD1)
24-я нед Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=91) 52,7% 17 (11,9)
Активный контроль (N=90) 26,7% 6,9 (12,9)
52-я нед Афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед (N=91)2 57,1% 17,1 (13,1)
Активный контроль Афлиберцепт 2 мг (N=90)3 41,1% 12,2 (11,9)

1SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.

2Интервал лечения для всех пациентов группы афлиберцепта был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.

3Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев приемлемости, могли получать резервное лечение афлиберцептом (всего 67 пациентов). Фиксированный режим резервного лечения афлиберцептом — афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.

Пожилые пациенты. В исследованиях по показанию ОВВС примерно 58% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% — в возрасте 75 лет или старше.

В исследованиях COPERNICUS и GALILEO (ОЦВС) и VIBRANT (ОВВС) вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки по результатам ОКТ на 24-й нед по сравнению с исходными показателями. В трех исследованиях среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне на 24-й нед при применении афлиберцепта статистически значимо превосходило исходные значения.

У пациентов, получавших афлиберцепт (одна ежемесячная инъекция в течение 6 мес), отмечался постоянный, быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ). Улучшение средних показателей толщины сетчатки в центральной зоне сохранялось до 24-й нед.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

ДМО характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы афлиберцепта в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1 — афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес; афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед; лазерная фотокоагуляция макулярной зоны (активный контроль).

Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах афлиберцепта могли получать лазерную фотокоагуляцию, а пациенты в группе лазерной фотокоагуляции — терапию афлиберцептом.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет; средний возраст составил 63 года.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием. Показатели эффективности лечения в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и 2 мг каждые 4 нед статистически значимо превосходили показатели в группе лазерной терапии. Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4.

Таблица 4

Оценка эффективности на 52-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME

Оценка эффективности

VIVID-DME VISTA-DME
52-я нед 52-я нед
Афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес1(N=135) Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=136) Активный контроль (лазер) (N=132) Афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес1(N=151) Афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед (N=154) Активный контроль (лазер) (N=154)
Среднее изменение остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием 10,7 10,5 1,2 10,7 12,5 0,2
Доля пациентов, у которых улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией составило ?15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием 33% 32% 9% 31% 42% 8%

1После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.

Исходы лечения на втором году исследования VISTA-DME согласуются с результатами, полученными на 52-й нед.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 198 пациентам (65%), получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции афлиберцепта в оба глаза; в исследовании VIVID-DME 70 (26%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-средств в другой глаз.

Пожилые пациенты. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% — в возрасте 75 лет и старше. Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию афлиберцептом, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне) по результатам ОКТ. Среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было более выражено в группе афлиберцепта.

В исследовании VIVID-DME на 52-й нед толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ уменьшилась в среднем на 192,4 мкм в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и на 66,2 мкм в группе лазерной терапии. В исследовании VISTA-DME также отмечалось уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ (на 183,1 и 73,3 мкм для афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и группы лазерной терапии соответственно).

Фармакокинетика

Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. После в/в введения концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока бoльшая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов афлиберцепт вводится в/в в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам Css, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного, стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной ВМД Cmax свободного афлиберцепта (системная Сmax) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг была низка, составляла в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) и была неопределима через 2 нед после интравитреальной инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулировал в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.

Распределение. После в/в введения Vss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

После интравитреального введения средняя Сmax свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрация, необходимая для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на моделях у животных, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя Сmax свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.

Величина средней Сmax свободного афлиберцепта в плазме, согласно результатам дополнительных фармакокинетических исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВВС и ДМО, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрация свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрация была неопределяема.

Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг (в/в введение), клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T1/2 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг (в/в введение) показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети. При в/в введении афлиберцепт в дозах 2; 2,5 и 3 мг/кг каждые 2 нед 8 пациентам детского возраста с сoлидными опухолями (от 5 до 17 лет) средний T1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Афлиберцепт для интравитреального введения не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта при в/в введении.

Соблюдения каких-либо специальных условий применения афлиберцепта для интравитреального введения не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и Vd у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при в/в применении в дозе 4 мг/кг.

Масса тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и Vd после в/в введения; так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ?1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении афлиберцепта для в/в введения в дозе 4 мг/кг.

Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт для интравитреального введения, не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW-2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях этого средства не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO и пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME.

Применение вещества Афлиберцепт

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI).

Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация; снижение остроты зрения, вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей); снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком.

Противопоказания

Для в/в введения: гиперчувствительность к афлиберцепту; тяжелые кровотечения; артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции; хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA); тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению); офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Для интравитреального введения: повышенная чувствительность к афлиберцепту; беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Для в/в введения: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние >2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Группа Онкологов).

Для интравитреального введения: плохо контролируемая глаукома (не следует вводить при ВГД ≥30 мм рт.ст.) (см. «Меры предосторожности»); перенесенные инсульт, транзиторная ишемическая атака или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении ОЦВС, ОВВС или ДМО) (см. «Меры предосторожности»); наличие факторов риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении афлиберцепта может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение афлиберцепта во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения афлиберцептом, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия этого средства на плод.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней в/в дозы или 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Меры предосторожности»).

Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 нед).

Клинические исследования для оценки воздействия афлиберцепта на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять афлиберцепт (в зависимости от важности применения средства для матери).

Побочные действия вещества Афлиберцепт

Клинические исследования безопасности при в/в введении. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы афлиберцепта (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и ТЭЛА) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо, в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала Общих Критериев Токсичности Национального Института Рака США), версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмонию, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и в т.ч. ≥3-й степени), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки) стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную тромбоэмболию и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших афлиберцепт, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто  — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли (≥3-й степени тяжести), боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме афлиберцепт/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астеническое состояние (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени); часто — астеническое состояние (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения афлиберцепта частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения этого средства. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых ЛС, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение афлиберцепта

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Клинические исследования безопасности при интравитреальном введении. 2957 пациентов, принимавших участие в семи исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2356 пациентов получали рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные НР, связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 2200 интравитреальных инъекций афлиберцепта и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракту, отслойку стекловидного тела и повышение ВГД (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее распространенные НР (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию афлиберцептом) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (24,9%), снижение остроты зрения (10,7%), боль в глазу (9,9%), повышение ВГД (7,1%), отслойку стекловидного тела (6,8%), плавающие помутнения стекловидного тела (6,6%) и катаракту (6,6%).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все НР, отмеченные в семи исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или ЛС.

НР, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и системно-органным классом. Частота встречаемости HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,001%).

В пределах каждой системы НР реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность1.

Со стороны органа зрения: очень часто — кровоизлияния в сетчатку, снижение остроты зрения; часто — разрыв пигментного эпителия сетчатки2, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, кортикальная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение ВГД, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отек роговицы, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, боль в глазу, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек век, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто — слепота, эндофтальмит3, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение век, взвесь форменных элементов крови в передней камере; редко — ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

1Включая аллергические реакции.

2Состояние, связанное, как известно, с влажной ВМД. Наблюдалось только в исследованиях с влажной ВМД.

3Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.

Описание отдельных НР

В исследованиях фазы III при влажной ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические средства. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и афлиберцепт.

Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) является НР, потенциально связанной с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТЭ после интравитреального введения ингибиторов VEGF.

В соответствии с критериями Рабочей группы специалистов по антиагрегантной терапии (Antiplatelet Trialists’ Collaboration), под термином АТЭ подразумеваются инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода, смерть вследствие нарушений кровообращения (в т.ч. синдром внезапной необъяснимой смерти).

Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию влажная ВМД (VIEW-1 и VIEW-2) за 96 нед исследования составляла 3,3% (суммарно 60 из 1824) в группе пациентов, получавших препарат афлиберцепт, по сравнению с 3,2% (19 из 595) у пациентов, получавших ранибизумаб (см. «Фармакодинамика»). Соответствующая величина в исследованиях III фазы по показанию ДМО (VISTA-DME и VIVID-DME) за первые 52 нед исследования составляла 3,3% (19 из 578) в группе пациентов, получавших препарат афлиберцепт, по сравнению с 2,8% (8 из 287) в контрольной группе (см. «Фармакодинамика»).

Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию ОЦВС (GALILEO и COPERNICUS) за 76/100 нед исследования составляла 0,6% (2 из 317) у пациентов, получивших по крайней мере одну дозу афлиберцепта, по сравнению с 1,4% (2 из 142) в группе пациентов, которым проводилась только имитация инъекций (см. «Фармакодинамика»), в то время как в исследовании фазы III по показанию ОВВС (VIBRANT) за 52 нед исследования эта величина составляла 0% (0 из 92) у пациентов, получавших лечение афлиберцептом, по сравнению с 2,2% (2 из 92) в контрольной группе (см. «Фармакодинамика»). Один из этих пациентов контрольной группы получал резервное лечение афлиберцептом.

Как и все терапевтические белки, афлиберцепт обладает иммуногенным потенциалом.

Взаимодействие

Официальные исследования по взаимодействию с афлиберцептом при в/в введении не проводились.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими средствами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияли на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Исследования взаимодействия при интравитреальном введении не проводились.

Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и афлиберцепта не изучалось, следовательно профиль безопасности неизвестен.

Передозировка

Информация о безопасности применения афлиберцепта в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед в/в, отсутствует.

Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении средства в терапевтических дозах.

Лечение: требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот афлиберцепта отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».

В клинических исследованиях при интравитреальном введении применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 мес. Наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.

Симптомы: передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению ВГД.

Лечение: следует контролировать ВГД, при необходимости — адекватная терапия по его коррекции.

Способ применения и дозы

В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI (см. «Фармакодинамика»). Рекомендованная доза афлиберцепта, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

Интравитреально. Рекомендованная доза афлиберцепта составляет 2 мг.

Меры предосторожности

Перед началом лечения и каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении гранулацитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ, филграстим), кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

У пациентов, получавших лечение афлиберцептом, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, применение афлиберцепта должно быть прекращено.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом должно быть прекращено.

Рекомендуется контролировать АД каждые 2 нед, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще — по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений и в последующих циклах дозу афлиберцепта — снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении афлиберцепта пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению афлиберцепта пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) необходимо прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные средства. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными средствами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 нед после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.

У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Общее состояние и сопутствующие заболевания. Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥2 баллов (по пятибалльной (0–4 балла) оценочной шкале ECOG) или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Афлиберцепт для в/в введения несовместим с введением во внутриглазное пространство и его нельзя вводить в стекловидное тело.

Реакции, обусловленные интравитреальным введением. Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты (см. «Побочные действия»). При введении афлиберцепта всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения ВГД в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта (см. «Побочные действия»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить афлиберцепт при ВГД ≥30 мм рт.ст.). Во всех случаях необходим контроль ВГД и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенность. Поскольку афлиберцепт представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. «Побочные действия»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к афлиберцепту.

Системные эффекты. После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные НР, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВВС или ДМО с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 мес перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Прочее. Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-средств при ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО следует принять во внимание нижеследующее.

Безопасность и эффективность афлиберцепта при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась (см. «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции средства, что, в свою очередь, повышает риск системных НР.

Отсутствуют сведения об одновременном применении афлиберцепта с другими анти-VEGF-средствами (системными или глазными).

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной ВМД, включают распространенную и/или локализованную в верхних отделах сетчатки отслойку пигментного эпителия. В начале терапии афлиберцептом следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3-й или 4-й стадии от лечения следует воздержаться.

В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае: снижения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на периоды 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.

Афлиберцепт не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.

Популяции с ограниченными данными. Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и уровнем гликированного Hb более 12% и/или с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.

Применение афлиберцепта у пациентов с активными системными инфекциями или сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось. Опыт лечения афлиберцептом пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.

Данные, полученные из доклинических исследований. В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты афлиберцепта наблюдались только при системной экспозиции, существенно превышающей максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.

Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования по влиянию афлиберцепта на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности при в/в введении. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, им следует воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

При интравитреальном введении афлиберцепт оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Торговые названия с действующим веществом Афлиберцепт

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Залтрап®

от 50606.00 до 50606.00

Эйлеа®

от 41400.00 до 43719.00

В/в введение

Перед началом лечения и перед началом каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы.

При первом развитии тяжелой нейтропении следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении Г-КСФ, кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

У пациентов, получавших лечение афлиберцептом, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков вышеуказанных нарушений. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка применение афлиберцепта необходимо прекратить.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом следует прекратить.

Во время лечения афлиберцептом рекомендуется контролировать АД каждые 2 нед, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений, и в последующих циклах дозу афлиберцепта следует снизить. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта следует прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении афлиберцепта пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности (бронхоспазм, одышка, ангионевротический отек, анафилаксия) следует прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженных реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (гиперемия кожных покровов, сыпь, крапивница, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные препараты; в последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации этими препаратами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности, несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

Применение афлиберцепта следует приостановить в течение не менее 4 недель после крупных хирургических вмешательств и до полного заживления операционной раны. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ. У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Пациенты, имеющие индекс общего состояния ≥2 баллов (по пятибалльной [0-4 балла] оценочной шкале ECOG [Восточной объединенной группы онкологов]) или имеющие серьезные сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Внутриглазное введение

Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты. При введении афлиберцепта всегда следует строго соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Пациенты должны находиться под наблюдением в течение 1 недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта. При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить афлиберцепт при внутриглазном давлении > 30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Поскольку афлиберцепт представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности. Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности.

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGy. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ, имеющими в анамнезе инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда за период в 6 мес до начала терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

При введении афлиберцепта одновременно в оба глаза возможно повышение его системной экспозиции, что, в свою очередь, повышает риск возникновения системных нежелательных явлений.

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF терапии «влажной» формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии афлиберцептом следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3 или 4 стадии не рекомендуют терапию афлиберцептом.

В случае разрыва сетчатки инъекцию афлиберцепта следует отменить, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.

При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемической ОЦВС и ОВЦВС терапия афлиберцептом не рекомендована.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При появлении у пациентов симптомов, оказывающих влияние на зрение и на способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, следует рекомендовать пациентам воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

Эйлеа®

МНН: Афлиберцепт

Производитель: Регенерон Фармасьютикалс, Инк.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Афлиберцепт

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020045

Информация о регистрации в РК:
02.10.2018 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
319 827.2 KZT

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эйлеа®

Международное непатентованное название

Афлиберцепт

Лекарственная форма

Раствор для инъекций, 40 мг/мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество — афлиберцепта 40 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия гидрофосфат гептагидрат, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, слегка опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний глаз. Средства для лечения сосудистых расстройств окологлазного пространства. Антинеоваскулярные средства. Афлиберцепт.

Код АТХ S01LA05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция / распределение

После интравитреального введения афлиберцепт медленно проникает в системный кровоток и находится, главным образом в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), однако только «свободный афлиберцепт» может связываться с эндогенным VEGF.

Максимальная концентрация свободного афлиберцепта в плазме крови (системный Cmax) низкая и в среднем составляет приблизительно 0,02 микрограмма/мл (в диапазоне от 0 до 0,054) в течение 1-3 дней после интравитреального введения 2 мг, а через две недели после введения дозы не обнаруживается в плазме. При интравитреальном введении каждые 4 недели афлиберцепт не кумулирует в плазме.

Предполагается, что после интравитреального введения пациентам 2 мг препарата, средняя максимальная концентрация свободного афлиберцепта в плазме крови более чем в 100 раз ниже концентрации афлиберцепта, необходимой для связывания половины максимального уровня системного VEGF. Таким образом, системный фармакодинамический эффект (такой как, изменения АД) маловероятен.

Экскреция

Свободный афлиберцепт связывается с VEGF для формирования стабильного инертного комплекса. Как и в случае с другими крупными белками предполагается, что свободный и связанный афлиберцепт будет выводиться путем протеолитического катаболизма.

Фармакодинамика

Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) 1 и 2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgG1.

Афлиберцепт вырабатывается в клетках K1 яичника китайского хомячка (CHO/ЯКХ) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Механизм действия

Эндотелиальный сосудистый фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) относятся к семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать в качестве активного митогенного, хемотаксического фактора и фактора сосудистой проницаемости для эндотелиальных клеток. VEGF действует посредством тирозинкиназы двух рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, которые присутствуют на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с фактором VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Излишняя активация рецепторов VEGF-А может привести к патологической неоваскуляризации и повышенной проницаемости сосудов.

Возможен синергизм между фактором PIGF и VEGF-A в этих процессах, также известно, что фактор PIGF способствует лейкоцитарной инфильтрации и сосудистому воспалению. Множество глазных болезней связаны с патологической неоваскуляризацией, сосудистым пропотеванием, которые могут привести к утолщению или отеку сетчатки, что, как полагают, способствует потере зрения.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-«ловушка», который связывает все изоформы VEGF-A и PIGF с большей аффинностью, чем их природные рецепторы, и таким образом ингибирует связывание и активацию нативных рецепторов VEGF. Константа равновесной диссоциации (КD) для связывания афлиберцепта, с человеческим VEGF-A165 составляет 0,5 промилле, а для человеческого VEGF-A121 составляет 0,36 промилле. Константа KD для связывания с человеческим PIGF-2 составляет 39 промилле.

Исследования на животных показали, что афлиберцепт может предотвращать патологическую неоваскуляризацию и пропотевание жидкости из сосудов на ряде различных моделей глазных болезней. Например, интравитреальное введение афлиберцепта обезьянам предотвращало развитие выраженной хориоидальной неоваскуляризации ( ХНВ/CNV) после повреждения лазерным лучом, и способствовало уменьшению пропотевания жидкости через сосуды на установленных участках патологической хориоидальной неоваскуляризации.

Фармакодинамические эффекты

Неоваскулярная влажная возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД) характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Пропотевание крови или жидкости из участков ХНВ может вызывать отек сетчатки и/или суб- /интраретинальное кровоизлияние, приводящее к потере остроты зрения.

У пациентов, получающих препарат Эйлеа® (одна инъекция в месяц в течение трех первых месяцев, с последующей одной инъекцией каждые 2 месяца), отмечалось уменьшение толщины сетчатки вскоре после начала лечения и уменьшение среднего размера патологического участка ХНВ, что соответствует результатам, полученным у пациентов на фоне ежемесячного введения ранибизумаба в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек вследствие окклюзии центральной вены сетчатки или ее ветвей

При окклюзии центральной вены сетчатки или ее ветвей возникает ишемия сетчатки, провоцирующая высвобождение VEGF, которые в свою очередь дестабилизируют плотные соединения и способствуют пролиферации эндотелиальных клеток. Повышение активности VEGF приводит к нарушению гематоретинального барьера, и такая повышенная сосудистая проницаемость приводит к отеку сетчатки, стимулированию роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации.

У пациентов, получающих лечение Эйлеа®, (одна инъекция раз в месяц на протяжении шести месяцев) наблюдалась постоянная, быстрая и устойчивая ответная реакция в отношении морфологии ( толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) по данным ОКТ (оптической когерентной томографии). Улучшение среднего показателя ТЦЗС сохранялось на протяжении 24 недель.

Диабетический макулярный отек

Диабетический макулярный отек характеризуется повышенной проницаемостью сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может вызвать потерю остроты зрения.

У пациентов, получавших препарат Эйлеа®, вскоре после начала лечения наблюдался быстрый и устойчивый морфологический ответ (толщина центральной зоны сетчатки [ТЦЗС]), согласно оценке данных ОКТ. Среднее изменение в ТЦЗС от исходного уровня значения к 52 неделе было статистически значимым в пользу Эйлеа®.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией.

Она развивается как ранозаживляющий механизм вследствие разрыва мембраны Бруха и представляет собой наиболее угрожающее зрению событие при патологической миопии.

Показания к применению

— неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (ВМД)

нарушение зрения вследствие макулярного отека, обусловленного окклюзией вен сетчатки (центральной вены сетчатки (ОЦВС) и ее ветвей (ОВВС))

— нарушение зрения вследствие диабетического макулярного отека (ДМО) — нарушение зрения вследствие миопической хориоидальной неоваскуляризации (миопической ХНВ)

Способ применения и дозы

Эйлеа® предназначен только для интравитреального введения.

Препарат должен вводиться только квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций.

Каждый флакон содержит 0.278 мл раствора для интравитреального введения, что предоставляет извлекаемый объем 0.1 мл.

Разовая доза препарата во флаконе составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл (0.05 мл) раствора для инъекций.

Режим дозирования

Неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация

Рекомендованная доза Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл (0.05 мл) раствора для инъекций.

Лечение Эйлеа® начинают с трех последовательных инъекций 1 раз в месяц (каждые 4 недели в течение первых 12 недель) с дальнейшей инъекцией 1 раз каждые 2 месяца. Нет необходимости в проведении мониторинга между инъекциями.

После первых 12 месяцев лечения Эйлеа®, интервал между инъекциями может быть продлен на основании визуальных и анатомических результатов. В этом случае график обследований должен устанавливаться лечащим врачом и при этом он может быть чаще, чем график инъекций.

Макулярный отек вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей)

Рекомендованная доза Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл (0.05 мл) раствора для инъекций.

После начальной инъекции препарата лечение проводят каждый месяц. Интервал между двумя инъекциями не должен быть короче одного месяца.

Если визуальные и анатомические результаты не указывают на пользу проводимой непрерывной терапии, инъекции Эйлеа® следует прекратить.

Лечение продолжают до достижения максимальной остроты зрения и/или отсутствия признаков активности заболевания. Возможна необходимость в выполнении 3-х или более последовательных ежемесячных инъекций.

Лечение затем можно продолжить в режиме treat-and-extend (лечить-и-увеличивать) с постепенным увеличением интервалов между инъекциями для поддержания стабильных визуальных и/или анатомических результатов, однако имеется недостаточно данных, чтобы сделать заключение о длительности этих интервалов. Если отмечается ухудшение визуальных и/или анатомических результатов необходимо сократить интервал в лечении, соответственно.График мониторинга и лечения должен определяться лечащим врачом на основании индивидуальной реакции пациента.

Мониторинг активности заболевания включает в себя проведение клинического обследования, функциональных тестов или методов визуализации (например, оптической когерентной томографии или флуоресцентной ангиографии).

Диабетический макулярный отек

Рекомендованная доза Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл (0.05 мл) раствора для инъекций.

Лечение Эйлеа® начинают с пяти последовательных инъекций 1 раз в месяц с дальнейшим интервалом лечения 1 инъекция в 2 месяца. Нет необходимости в проведении мониторинга между инъекциями.

После первых 12 месяцев лечения Эйлеа®, интервал между инъекциями может быть продлен на основании визуальных и анатомических результатов. График обследований должен устанавливаться лечащим врачом.

Если визуальные и анатомические результаты не указывают на пользу проводимой непрерывной терапии, инъекции Эйлеа® следует прекратить.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация

Рекомендованная доза Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл (0.05 мл) раствора в виде однократной интравитреальной инъекции.

Дополнительные дозы могут вводиться, если визуальные и/или анатомические результаты свидетельствуют о сохранении признаков заболевания. При развитии рецидива необходимо лечение как в случае новой манифестации заболевания.

График обследований должен устанавливаться лечащим врачом.

Интервал между двумя инъекциями не должен быть короче одного месяца.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

Не проводилось каких-либо специальных исследований Эйлеа® у больных с нарушениями функции печени и почек. Доступные данные не предполагают коррекции дозы у таких пациентов.

Пожилые пациенты

Специальных предостережений не существуют. Имеется ограниченный опыт применения у больных старше 75 лет с диабетическим макулярным отеком.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлена.

Нет обоснования для применения Эйлеа® в педиатрической популяции по показаниям ВМД, ОЦВС и ОВВС, ДМО, миопической ХНВ

Техника введения

Интравитреальные введения должны осуществляться квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций в соответствии с медицинскими стандартами и действующими руководящими положениями. В целом, должна обеспечиваться адекватная анестезия и асептика, включая наружные бактерицидные средства широкого спектра (например, повидон-йод), наносимые на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза. Рекомендуется применять хирургическую дезинфекцию рук, использовать стерильные перчатки, стерильные салфетки, стерильные векорасширители (или эквивалент).

Иглу для инъекций следует вводить на 3,5–4 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая области горизонтальной меридианы и направляя иглу к центру глазного яблока. Затем следует выполнить инъекцию 0.05 мл раствора; для последующих инъекций следует использовать разные места склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции должно быть начато наблюдение за пациентами на предмет выявления возможного повышения внутриглазного давления. Надлежащий мониторинг может состоять из проверки перфузии диска зрительного нерва или тонометрии. При необходимости следует обеспечить доступ к стерильному оборудованию для проведения парацентеза.

После интравитреальной инъекции пациентов необходимо проинструктировать о том, что они должны без промедления сообщать о каких-либо симптомах эндофтальмита (например, глазная боль, покраснение глаза, светобоязнь, нечеткость зрения).

Каждый флакон должен применяться только для лечения одного глаза.

После инъекции любой неиспользованный продукт должен быть утилизирован.

Инструкция по введению изложена в отдельном разделе.

Побочные действия

Серьезные побочные реакции, связанные с инъекцией Эйлеа® наблюдались менее чем в одной из 2200 проведенных интравитреальных инъекций, и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, травматическую катаракту, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракту, отслойку стекловидного тела, и повышение внутриглазного давления (смотрите раздел «Особые указания»).

Наиболее частыми побочными реакциями (как минимум у 5% пациентов, получивших терапию Эйлеа®) были кровоизлияние под конъюнктиву (24%), снижение остроты зрения (10%), боль в глазу (10%), повышение внутриглазного давления (7%), отслойка стекловидного тела (7%), плавающие помутнения стекловидного тела (6%) и катаракта (6%).

Перечисленные ниже данные по безопасности препарата включают в себя все побочные реакции, основанные на исследованиях фазы III, с допустимой возможностью их взаимосвязи с процедурой инъекции или с самим препаратом

Очень часто (1/10)

— снижение остроты зрения

кровоизлияние под конъюнктиву

— боль в глазу

Часто (1/100, 1/10)

— разрыв пигмент­ного эпителия сетчатки⃰, отслойка пиг­ментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, ката­ракта, ядерная катаракта, субкапсу­лярная катаракта, эрозия рого­вицы, повреждение роговицы, повышение внутриглазного давления, нечеткость зрения, плавающие помутнения стекло­видного тела, отек роговицы, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, ощуще­ние инородного тела в глазах, повышенное слезоотделение, отек век, кровоизлияние в месте введения, точечный кератит, гиперемия конъюнктивы, оку­лярная гиперемия

Нечасто (1/1 0001/100)

— реакции гиперчувствительности

— эндофтальмит**, от­слойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, иридо­циклит, корти­кальная катаракта, по­мутнение хрусталика, отек роговицы, повреждение эпителия роговицы, раздражение в месте введения, ощущение дискомфорта в глазу, раздражение век, воспаление передней камеры глаза.

Редко (1/10 000, 1/1 000)

— слепота, увеит, травматическая катаракта, воспаление стекловидного тела, гипо­пион

*Состояния, о которых известно, что они связаны с влажной ВМД. Наблюдались только в исследованиях влажной ВМД.

**Эндофтальмит с положительной и отрицательной культурой.

Описание отдельных побочных реакций

Артериальные тромбоэмболические явления

Артериальные тромбоэмболические явления (АТЯ)– это побочные реакции, потенциально связанные с ингибированием системного эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). Существует теоретиче­ский риск развития АТЯ после интравитреального применения ингибиторов VEGF.

АТЯ, как это определено критериями Сотрудничества Антитромбоцитарных исследователей (АРТС), включают в себя нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сосудистую смерть (включая смерть неизвестной этиологии)

Частота АТЯ у больных с ВМД в исследованиях III фазы в течение 96 недель была 3,3% (60 из 1,824) в комбинированной группе пациентов, получавших Эйлеа® по сравнению с 3,2% (19 из 595) у пациентов, получавших ранибизумаб (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Соответствующие цифры в исследованиях отмечались у пациентов с ДМО в течение первых 52 недель как 3,3% (19 из 578) на фоне Эйлеа® и 2,8% (8 из 287) в контрольной группе) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Частота АТЯ у больных с ОЦВС в исследованиях III фазы продолжительностью 76/100 недель была 0,6% (2 из 317) у пациентов, получавших, по крайней мере, одну дозу Эйлеа® по сравнению с 1,4% (2 из 142) в группе пациентов, получавших только имитацию инъекции (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Частота АТЯ у больных с ОВВС в исследованиях III фазы продолжительностью 52 недели была 0% (0 из 91) у пациентов, получавших Эйлеа® сравнению с 2,2% (2 из 92) в контрольной группе (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Один из пациентов в контрольной группе получил лечение препаратом Эйлеа® в качестве «терапии спасения».

Частота АТЯ у больных с миопической ХНВ в исследовании продолжительностью 48 недель была 1,1% (1 из 91) на фоне Эйлеа® по сравнению с 0% (0 из 31) в контрольной группе).

Как и для других препаратов белковой природы существует вероятность развития иммуногенности на введение препарата Эйлеа®.

Противопоказания

— гиперчувствительность к афлиберцепту или вспомогательным компонентам препарата

— активная окулярная или периокулярная инфекция или подозрение на них

— активное тяжелое интраокулярное воспаление.

Лекарственные взаимодействия

Исследования на лекарственные взаимодействия не проводились.

Особые указания

Эндофтальмит

Побочные действия

При введении Эйлеа® всегда необходимо применять соответствующую технику проведения асептических инъекций. Кроме того, необходимо наблюдать за состоянием пациента в течение недели после проведения инъекции для обеспечения своевременного лечения при появлении признаков инфекционного процесса. Пациентов необхо­димо проинструктировать о том, что они должны без промедления сообщать при подозрении на ка­кие-либо симптомы эндофтальмита или других вышеуказанных нарушений.

После проведения интравитреальных инъекций, в том числе препарата Эйлеа®, в течение первых 60 мин. наблюдается повыше­ние внутриглазного давления (смотрите раздел «Побочные действия»). Паци­енты с плохо контролируемой глаукомой нуждаются в особых мерах предосторожности. Эйлеа® не вводят когда внутриглазное давление ≥ 30 мм рт. ст. Во всех случаях необходимо проводить наблюдение за внутриглазным давлением и перфузией диска зрительного нерва и принимать соответствующие меры терапии.

Иммуногенность

Как и для других препаратов белковой природы существует вероятность развития иммуногенности на введение препарата Эйлеа®.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости сообщать о любых признаках или симптомах интраокулярного воспаления, таких как боль, светобоязнь, покраснение, что может быть клиническим признаком повышенной чувствительности.

Системные эффекты

После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF отмечались системные побочные эффекты, включая внеглазные кровоизлияния и артериальные тромбоэмболические явления, которые теоретически могут быть обусловлены ингибированием VEGF. Данные о безопасности применения у пациентов с ДМО, ОЦВС, ОВВС, а также миопической ХНВ, имевших в анамнезе инсульт или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев, ограничены. Следовательно, при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Другие

Как и при лечении другими ингибиторами VEGF для терапии ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопической ХНВ, следующие предостережения также применимы и к Эйлеа®.

  • Безопасность и эффективность терапии с Эйлеа® при введении в оба глаза систематически не изучалась. Если лечение проводится одновременно в оба глаза, это может привести к повышенному воздействию препарата, что может повысить риск развития системных побочных эффектов.

  • Одновременное применение с другими анти-VEGF препаратами, (ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов).

Доступных данных об одновременном применении Эйлеа® с другими анти-VEGF препаратами (для системного или окулярного применения), нет.

  • Факторы риска, связанные с развитием разрыва пигментного эпителия сетчатки после терапии анти-VEGF препаратами для лечения влажной ВМД, включают обширную и/или высокую отслойку пигментного эпителия сетчатки. Перед началом лечения Эйлеа® следует проявлять осторожность пациентам, имеющим указанные факторы риска разрыва пигментного эпителия сетчатки.

  • Необходимо воздержаться от проведения лечения пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярным разрывом 3-4 степени.

  • В случае разрыва сетчатки следует воздержаться от введения дозы и не возобновлять его до тех пор, пока разрыв не будет устранен должным образом.

  • При нижеуказанных состояниях необходимо прекратить введение дозы и не возобновлять его ранее следующей запланированной инъекции препарата:

— снижение показателя наилучшей корригированной остроты зрения (НКОЗ) ≥30 букв по сравнению с показателем при последней оценке остроты зрения

— субретинальное кровоизлияние с вовлечением центра фовеа или, если размер кровоизлияния составляет ≥50% общей области поражения

  • Если проведено или запланировано хирургическое вмешательство на глазах необходимо воздержаться от введения дозы за 28 дней до и после операции.

  • Не cледует назначать Эйлеа® во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенци­альная польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

  • Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом необходимо использовать эффектив­ную контрацепцию, по крайней мере в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции Эйлеа®.

  • Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с ишемической окклюзией центральной вены сетчатки и ее ветвей. Не рекомендуется применять препарат пациентам, имеющим клинические признаки необратимой потери функции зрения ишемического характера.

Популяции с ограниченными данными

Имеется ограниченный опыт применения препарата для лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или у диабетических пациентов с уровнем гликозилированного гемоглобина более 12% или с пролиферативной диабетической ретинопатией.

Эйлеа® не изучался у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с сопутствующими заболеваниями глаз, такими как, отслойка сетчатки или макулярный разрыв. Также не имеется опыта применения препарата у диабетических пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Лечащий врач должен принимать во внимание недостаток данной информации при лечении таких пациентов.

Нет опыта применения препарата в лечении миопической ХНВ у лиц не азиатской популяции, пациентов, ранее получавших лечение по поводу миопической ХНВ, а также с экстрафовеальной локализацией поражения.

Беременность и период лактации

Беременность

Данные об использовании афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют.

Доклинические исследования продемонстрировали эмбриофетальную токсичность.

Хотя системное воздействие после окулярного введения является очень низким, не cледует назначать Эйлеа® во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенци­альная польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Нельзя исключить существование риска для ребенка находящегося на грудном вскармливании.

Не рекомендуется принимать Эйлеа® в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или воздержании от приема препарата с учетом пользы от кормления для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность

Результаты исследований на животных при высоком системном воздействии препарата свидетельствуют о том, что афлиберцепт может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность у женщин и мужчин. Не ожидается подобных эффектов после окулярного введения препарата с очень низким системным воздействием.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков не изучались.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

После инъекций Эйлеа® отмечается незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами вследствие возможных временных нарушений зрения после проведения интравитреальных инъекций препарата или сопутствующего обследования зрения.

Пациентам не следует управлять автомобилем или сложными механизмами до тех пор, пока зрительная функция не будет в достаточной степени восстановлена.

Передозировка

В клинических исследованиях дозы до 4 мг с интервалом в 1 месяц и отдельные случаи передозировки в дозе 8 мг в целом хорошо переносились.

Симптомы: передозировка в результате повышенного объема введения может привести к повышению внутриглазного давления.

Лечение: в случаях передозировки необходимо проводить наблюдение за внутриглазным давлением и при необходимости лечащий врач должен назначить адекватное лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 0.278 мл раствора во флакон из бесцветного стекла типа I вместимостью 2 мл, укупоренный пробкой из бутилкаучука, фольгированный фторполимером; обжатый алюминиевым кольцом и полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону, 1 фильтровальной игле вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать.

Хранить в картонной пачке для предотвращения воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Регенерон Фармасьютикалс, Инк.,

Нью-Йорк 12144, США

Владелец регистрационного удостоверения

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия.

Упаковщик

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара)

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: kz.claims@bayer.com

Инструкции по введению

Флакон предназначен только для однократного использования.

Перед введением следует визуально осмотреть флакон. Нельзя использовать флакон при наличии частиц, хлопьев или изменения цвета раствора.

Перед применением неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре (25 °C / 77°F) в течение максимум 24 часов. Все манипуляции с открытым флаконом следует проводить в асептических условиях.

Для интравитреального введения необходимо использовать иглу для инъекций размером 30 G x ½.

  • Снимите пластиковый колпачок и продезинфицируйте наружную часть резиновой пробки флакона

073721241477976842_ru.doc 323.5 кб
075162901477978000_kz.doc 351.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

АТХ

S01LA05 Афлиберцепт

Фармакологическая группа

  • Средство, препятствующие новообразованию сосудов [Офтальмологические средства]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • H34 Окклюзии сосудов сетчатки
  • H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса
  • H36.0 Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .3)
  • H58.1 Нарушения зрения при болезнях, классифицированных в других рубриках

Состав

Раствор для внутриглазного введения 1 мл
активное вещество:
афлиберцепт 40 мг
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат — 1,104 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат — 0,537 мг, натрия хлорид — 2,338 мг, сахароза — 50 мг, полисорбат 20 — 0,3 мг, вода для инъекций — до 1 мл
1 фл. содержит 100 мкл раствора, что эквивалентно 4 мг афлиберцепта

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — ингибирующее неоангиогенез.

Способ применения и дозы

Интравитреально. Препарат Эйлеа® предназначен только для введения в стекловидное тело.

Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.

Препарат Эйлеа® должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.

Неоваскулярная («влажная» форма) возрастная макулярная дегенерация («влажная» ВМД).Рекомендованная доза препарата Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Лечение препаратом Эйлеа® начинают с введения трех последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по одной инъекции каждые два месяца. Контроль между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.

Макулярный отек развившийся вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС).

Рекомендованная доза препарата Эйлеа® составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между двумя инъекциями должен быть не менее одного месяца.

Если не наблюдается улучшение остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Эйлеа® должно быть прекращено.

Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение трех и более последовательных ежемесячных инъекций.

Терапия может быть продолжена в обычном и удлиненном режиме при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.

Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента.

Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).

Диабетический макулярный отек (ДМО). Рекомендованная доза препарата Эйлеа®составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.

Терапию препаратом Эйлеа® начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых пяти месяцев, после чего инъекции проводят каждые два месяца. Мониторинг между инъекциями не требуется.

Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа® интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов остроты зрения и анатомических показателей. График контрольных обследований составляется лечащим врачом.

Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Эйлеа® следует прекратить.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени и/или почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Эйлеа®, не проводилось.

На основании доступных данных, коррекция дозы у таких пациентов не требуется.

Пожилой возраст. Соблюдение каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® не изучалась у детей и подростков. Препарат Эйлеа® не показан к применению у данной группы пациентов.

Способ введения

Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток, салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента). Инъекционную иглу следует вводить на 3,5–4,0 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора — 0,05 мл. Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.

Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения ВГД. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.

После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (например боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения). Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции. Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Извлекаемый объем флакона (100 мкл) не используется полностью. Избыточный объем должен быть удален до инъекции. Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата следует медленно нажать на поршень шприца и передвинуть цилиндрическое основание купола поршня до черной метки на шприце (эквивалентно 50 мкл, т.е. 2 мг афлиберцепта).

После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.

Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц, препарат нельзя применять.

Инструкции по использованию флакона

1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.

2. Присоединяют фильтровальную иглу 18 G, 5 мк, вложенную в картонную пачку, к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.

3. Фильтровальную иглу вводят в центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется дна или нижнего края флакона.

4. Соблюдая правила асептики, извлекают все содержимое флакона с препаратом Эйлеа® в шприц, держа флакон вертикально, немного наклоняя его для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что скошенный конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.

5. Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.

6. Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.

Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.

7. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции 30 G × 1/2 дюйма плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.

8. Перед применением препарата Эйлеа® удаляют пластиковый колпачок с иглы.

9. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.

10. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.

11. Флакон предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный объем лекарственного препарата или отходы должны быть утилизированы.

Форма выпуска

Раствор для внутриглазного введения, 40 мг/мл По 0,1 мл извлекаемого объема препарата во флаконе бесцветного стекла, укупоренный пробкой из бутилкаучука, с обжимным алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышкой. По 1 фл. и 1 фильтровальной игле помещают в картонную пачку.

Производитель

Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия. Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Байер Фарма АГ, Мюллерштрассе 178, 13353 Берлин, Германия. Bayer Pharma AG, Mullerstrasse 178, 13353 Berlin, Germany.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Условия хранения препарата Эйлеа®

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Эйлеа®

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10Синонимы заболеваний по МКБ-10

H34 Окклюзии сосудов сетчатки Артериальный тромбоз сосудов глаза
Венозный тромбоз сосудов глаза
Нарушение ретинальной циркуляции
Нарушения внутриглазного кровообращения
Недостаточность кровоснабжения сетчатой и сосудистой оболочки глаза
Окклюзия центральных сосудов сетчатки
Острая непроходимость артерий сетчатки
Подострая и хроническая недостаточность кровообращения в сетчатке или в сосудистой оболочке глаза
Сосудистые заболевания сетчатки глаза
Сосудистые нарушения в сетчатой оболочке глаза
Тромбоз сосудов сетчатки
Тромбоз центральной вены сетчатки
Тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей
Тромбоз центральной вены сетчатой оболочки глаза и ее ветвей
H35.3 Дегенерация макулы и заднего полюса Ангиосклеротическая макулодистрофия
Болезнь Штаргардта
Возрастная макулодистрофия
Дегенеративные изменения желтого пятна
Дегенеративные процессы в желтом пятне
Дегенерация возрастная макулярная
Дегенерация желтого пятна
Деградация сетчатки
Дистрофия сетчатки
Дистрофия сетчатой оболочки
Макулярная дегенерация
Макулярная дегенерация возрастная (старческая)
Наследственная пигментная дегенерация сетчатки
Наследственные тапеторетинальные дегенерации
Нетранссудативные формы макулярных дегенераций
Пигментная дегенерация сетчатки
Старческая дегенерация желтого пятна
H36.0 Диабетическая ретинопатия (E10-E14+ с общим четвертым знаком .3) Геморрагическая диабетическая ретинопатия
Диабетическая ретинопатия
Дистрофия сетчатки у больных сахарным диабетом

Афлиберцепт (Эйлеа)

Уважаемые пациенты и их родственники! Информируем Вас о государственной регистрации лекарственного препарата Эйлеа (афлиберцепт), раствор для внутриглазного введения, 40 мг/мл (РУ ЛП-003544 от 29.03.16.).

Афлиберцепт. Эйлеа

Эйлеа Афлиберцепт – инновационный препарат из группы ингибиторов ангиогенеза, специально разработанный для лечения заболеваний сетчатки, сопровождающихся патологической неоваскуляризацией вследствие повышенной экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста. Клиническая эффективность и безопасность препарата были доказаны в ряде крупных международных многоцентровых рандомизированных контролируемых испытаний.

Показания к применению Афлиберцепта (Эйлеа):

1. Возрастная макулярная дегенерация, «влажная» форма макулодистрофии. При лечении влажной формы макулярной дегенерации сетчатки с субретинальной неоваскуляризацией вероятность сохранения остроты зрения согласно результатам исследований VIEW-1 и VIEW-2 при назначении препарата Эйлеа составляет 95%, среднее повышение остроты зрения составляет по шкале ETDRS 8 букв.

2. Диабетический макулярный отек. Результаты клинических исследований VISTA-DME и VIVID-DME свидетельствуют, что препарат Эйлеа (Афлиберцепт) обладает значительно большей клинической эффективностью по сравнению с лазерной фотокоагуляцией сетчатки, являющейся «золотым стандартом» лечения отечной формы диабетической макулопатии. При назначении препарата Эйлеа пациентам, у которых диагностирован диабетический макулярный отек, среднее увеличение остроты зрения по шкале ETDRS было больше на 10 букв, а вероятность значительного улучшения остроты зрения была выше в 4 раза по сравнению с результатами контрольной группы.

3. Окклюзия вен сетчатки (тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей). В ходе клинических исследований COPERNICUS и GALI-LEO назначение препарата Эйлеа в 3,5 раза повышало вероятность восстановления остроты зрения у пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки по сравнению со стандартным подходом. В исследовании VIBRANT назначение препарата Эйлеа в 2 раза повышало вероятность увеличения остроты зрения пациентов, у которых был диагностирован тромбоз ветви центральной вены сетчатки, по сравнению с лазерной фотокоагуляцией.

Эйлеа (Афлиберцепт). Отзывы и рекомендации

Препарат Эйлеа включен в рекомендации Американской академии офтальмологии и рекомендован к применению Национальным институтом совершенства медицинской помощи Великобритании. Появление препарата Эйлеа в Российской Федерации значительно расширяет возможности перечисленных выше заболеваний, что позволяет усовершенствовать медицинскую помощь пациентам с ними и повысить качество их жизни.

Эйлеа (Афлиберцепт) за короткое время использования в клинической практике уже получил многочисленные положительные отзывы как со стороны практикующих офтальмологов, так и со стороны пациентов, которым от реально помог. И если Вам уже проводились инъекции Афлиберцепта, мы настоятельно просим Вас оставить отзыв о препарате на странице сайта https://eyesurgerycenter.ru/otzyvy-i-predlozheniya. Возможно именно Ваш опыт применения препарата Эйлеа и отзывы помогут другим пациентам сделать правильный выбор.

С февраля нынешнего года Микрохирургия глаза. Клиника им. Святослава Федорова при поддержке Фонда содействия развитию передовых медицинских технологий им. Святослава Федорова оказывает специализированную офтальмологическую помощь с использованием препарата Эйлеа всем льготным категориям пациентов, являющихся гражданами Российской Федерации, на специальных условиях.

Более подробную информацию об офтальмологическом препарате Эйлеа (Афлиберцепт), а также о необходимости проведения лечения и показаниях к нему конкретно в Вашем случае, Вы всегда сможете получить на консультации в Клинике.

С уважением, ведущий хирург клиники Миронов Андрей Викторович

Запись на консультацию офтальмолога

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Сепаратор для молока электрический сатурн 2 инструкция видео
  • Стиральная машина gorenje ws510syb инструкция по эксплуатации
  • Монтаж электропроводки в однокомнатной квартире своими руками пошаговая инструкция
  • Руководство великобритании сейчас
  • Эмис мера 300 руководство по эксплуатации