Акласта инструкция по применению как вводить уколы внутривенно

Акласта — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Внимательно прочитайте эту инструкцию перед тем, как начать прием/использование этого лекарства.

• Сохраните инструкцию, она может потребоваться вновь.
• Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.
• Это лекарство назначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.

Регистрационный номер:

ЛС-002514

Торговое наименование:

Акласта®
Примечание: торговое наименование препарата изменено по тексту всех разделов инструкции по применению.

Международное непатентованное название (МНН):

золедроновая кислота

Лекарственная форма:

раствор для инфузий

Состав:

100 мл раствора (1 флакон) содержат:
действующее вещество — золедроновой кислоты моногидрат — 5,33 мг (эквивалентно золедроновой кислоте безводной — 5,00 мг);
вспомогательные вещества: маннитол — 4950,00 мг, натрия цитрат — 30,00 мг. вода для инъекций до 100 мл.

Описание:

Прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа:

ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.

АТХ код:

М05ВА08

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Золедроновая кислота, представитель класса азотсодержащих бисфосфонатов, действует преимущественно на костную ткань, подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС); при этом не исключается возможность других механизмов действия лекарственного вещества. Продолжительный период действия препарата определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

На фоне применения препарата Акласта наблюдается быстрое снижение показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7 дню для показателей костной резорбции и к 12 неделе для показателей костного формирования). Впоследствии показатели костного обмена стабилизируются в пределах пременопаузальных значений.

На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции при длительном применении золедроновой кислоты показано, что золедроновая кислота значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани. За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

При применении препарата Акласта у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (значения Т-критерия минеральной плотности костной ткани шейки бедра менее -2.5) отмечалось статистически достоверное снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, а также уменьшение риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных переломов средней/тяжелой степени на 60-70%. У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом Акласта достигалось снижение риска возникновения вертебральных переломов на 61%.

При лечении препаратом Акласта относительный риск возникновения переломов бедренной кости к 3 году терапии снижался на 40%. При лечении препаратом Акласта относительный риск возникновения любых клинических переломов, невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижалось на 33% и 25% соответственно. При применении препарата в течение 3-х лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) поясничных позвонков, бедренной кости в целом, в области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9%, 6%, 5% и 3,2% соответственно.

На фоне терапии препаратом Акласта в течение 1 года у пациенток с постменопаузальным остеопорозом наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и р-С-концевых телопептидов крови до пременопаузального уровня. При повторных введениях препарата в течение 3 лет не было отмечено дальнейшего снижения в крови содержания маркеров ремоделирования кости.

Применение препарата Акласта в течение 3 лет существенно снижало темпы потери роста у пациенток, а также способствовало повышению физической активности у пациенток в постменопаузе с остеопорозом и вертебральными переломами.

При введении препарата пациентам (мужчинам и женщинам) с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы, и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% по сравнению с плацебо (из них клинически значимых вертебральных переломов — на 46%, невертебральных переломов — на 27%). При применении препарата Акласта у данной категории пациентов относительный риск летальных исходов (независимо от их причины) снижался на 28%. У пациентов с переломами бедренной кости при применении препарата Акласта в течение 2 лет отмечалось увеличение МПКТ бедренной кости в целом и в области шейки бедренной кости на 5,4% и 4,3% соответственно.

При применении препарата 1 раз в год у мужчин с первичным (сенильным) или вторичным (при гипогонадизме) остеопорозом в течение 2 лет отмечалось выраженное повышение МПКТ поясничных позвонков.

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия препаратом Акласта в течение года также значительно увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру костной ткани и минерализацию.

При применении препарата Акласта для профилактики постменопаузального остеопороза 1 раз в 2 года у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6,3% и 5,4% соответственно. При введении препарата 1 раз в 2 года МПКТ бедренной кости увеличилась на 4,7% и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно.

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата Акласта 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации В-С-концевых телопептидов крови на 44-46 % (до пременопаузального уровня) и N- концевого пропептида коллагена I типа (PINP) на 55-40%.

При лечении препаратом Акласта у пациентов с костной болезнью Педжета отмечался статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Препарат также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Терапевтический ответ при применении препарата Акласта сохраняется дольше, чем при применении ризедроновой кислоты (7,7 лет по сравнению с 5,1 лет).

Выраженное снижение болевого синдрома на 6 месяце после однократного введения препарата Акласта в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг в сутки.

У пациентов с постменопаузальным остеопорозом и костной болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

Распределение
После начала введения препарата концентрация золедроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, достигая максимума в конце инфузии.

После окончания инфузии происходит быстрое уменьшение концентрации золедроновой кислоты в плазме крови (до уровня < 10% от максимального значения через 4 часа и до < 1% от максимального значения через 24 ч), затем в течение длительного периода в плазме крови сохраняются низкая концентрация препарата (не превышающая 0,1% от максимальной).

Метаболизм
Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде.

Выведение
Золедроновая кислота выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системного кровотока с периодами полувыведения 0,24 ч (α-фаза) и 1,87 ч (β-фаза) и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч (γ-фаза). Быстрое снижение концентрации препарата (α и β фазы) в плазме крови возможно связано с быстрым распределением золедроновой кислоты в костной ткани и выведением ее почками. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество связывается исключительно с костной тканью, после чего наблюдается очень медленное высвобождение золедроновой кислоты обратно из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Установлено, что вариабельность плазменного клиренса золедроновой кислоты у одного и того же пациента и у разных пациентов составляет соответственно 36% и 34%. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 минут ведет к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови невысокое (23-40%) и не зависит от ее концентрации.

Фармакокинетика в особых клинических случаях
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, средние значения которого 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в фармакокинетическое исследование.

Небольшое увеличение AUC_0-24 (на 30-40%) при нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести по сравнению с нормой и отсутствие кумуляции препарата при многократном введении независимо от функции почек, позволяют считать, что нет необходимости в коррекции дозы золедроновой кислоты при нарушении функции почек легкой (клиренс креатинина = 50-80 мл/мин) и средней (клиренс креатинина = 35-50 мл/мин) степени тяжести.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 35 мл/мин) противопоказано из-за повышения риска возникновения почечной недостаточности.

Показания к применению

• постменопаузальный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
• профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
• остеопороз у мужчин;
• профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов;
• профилактика постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией);
• костная болезнь Педжета.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или к любому другому компоненту препарата или к любым бисфосфонатам.
• Тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (т.к. безопасность и эффективность применения препарата Акласта у пациентов данной категории (дети и подростки) не изучались).
• Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 35 мл/мин).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Акласта:

• у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести;
• у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;
• у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;
• у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе);
• при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний (состояний) перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Акласта во время беременности противопоказано.

Препарат Акласта может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. В исследованиях у животных выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека.

При возникновении беременности во время терапии бисфосфонатами возможен риск возникновения внутриутробных пороков развития плода (например, аномалий развития скелета и других аномалий внутриутробного развития). Зависимость риска от величины временного промежутка между прекращением терапии бисфосфонатами и моментом зачатия, пути введения и особенностей конкретного препарата неизвестна.

Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Акласта. Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. Применение препарата Акласта в период грудного вскармливания противопоказано.

В исследованиях у животных золедроновая кислота подавляла фертильность в дозе 0,1 мг/кг в сутки. Нет данных о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

Способ применения и дозы

Препарат Акласта®, раствор для инфузий, вводят внутривенно инфузионно. Введение препарата следует проводить с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии в течение не менее 15 мин.

Перед введением препарата Акласта® следует обеспечить адекватную

Для лечения постменопаузального остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) внутривенно 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) внутривенно 1 раз в год. Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата Акласта® принять однократно витамин D в высокой дозе (от 50000 до 125000 ME перорально или внутримышечно). При однократном применении препарата Акласта® пациентам рекомендовано в течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг в сутки и витамина D (800 ME в сутки). После инфузии препарата Акласта^® в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости первую инфузию препарата Акласта® следует проводить через 2 и более недель после операции.

Для лечения остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата — 100 мл раствора) внутривенно 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей у пациентов с остеопорозом следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики постменопаузального остеопороза рекомендуемая доза препарата Акласта® составляет 5 мг (содержимое одного флакона препарата -100 мл раствора) внутривенно 1 раз в 2 года.

Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно проводить повторную оценку риска возникновения переломов и оценку клинического ответа на терапию.

Для профилактики постменопаузального остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное введение 5 мг препарата Акласта® внутривенно.

Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена костной ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена после применения препарата Акласта® в течение первых 10 дней после инфузии может развиваться преходящая гипокальциемия. На фоне применения препарата Акласта® следует обеспечить достаточное потребление витамина D. В добавление к этому строго рекомендовано принимать адекватную дозу кальция (как минимум по 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки) как минимум в течение первых 10 дней после введения препарата Акласта®.

Повторное лечение препаратом Акласта® у пациентов с костной болезнью Педжета
После однократного применения препарата Акласта® при костной болезни Педжета у пациентов отмечалась продолжительная (около 7,7 лет в среднем) ремиссия. Так как костная болезнь Педжета является хроническим заболеванием, то рекомендуется повторное применение препарата. Повторное применение препарата при болезни Педжета состоит во внутривенном его введении в дозе 5 мг через один год или более от начала лечения. Интервал между введениями препарата Акласта® должен определяться индивидуально на основании эффективности лечения и результатов определения концентрации щелочной фосфатазы, которое следует проводить каждые 6-12 месяцев. При отсутствии клинических признаков ухудшения состояния, таких как боль в костях и симптомы компрессии. и/или рентгенологических признаков прогрессирования заболевания, следующая инфузия препарата Акласта®может быть проведена не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии
Оптимальная продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих заболеваний.

У пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии. У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска переломов 1 раз в 2-3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Пациенты с нарушениями функции почек
Применение препарата у пациентов с клиренсом креатинина <35 мл/мин противопоказано.
У пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Коррекции дозы препарата не требуется, так как биодоступность, распределение и выведение у пациентов различных возрастов имеют сходный характер.

Указания по использованию препарата
При подготовке и проведении инфузии следует соблюдать правила асептики.

До введения препарата Акласта® следует визуально оценить качество и цвет раствора. Препарат нельзя применять при изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц.

Препарат Акласта® не следует смешивать или вводить вместе с какими-либо другими препаратами. Нельзя допускать контакта препарата Акласта® с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы. Для введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Неиспользованный раствор препарата Акласта®, оставшийся во флаконе, применять нельзя.

Раствор препарата Акласта® желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от +2 до +8 °С не более 24 часов. В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения комнатной температуры.

Побочное действие

Лечение различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактика остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, профилактика последующих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

При внутривенном введении 5 мг препарата Акласта® 1 раз в год для лечения постменопаузального остеопороза у женщин, остеопороза у мужчин, для профилактики последующих переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости, для профилактики и лечения остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов и для лечения костной болезни Педжета большинство нежелательных реакций (HP) были слабо или умеренно выраженными. После внутривенного введения препарата Акласта® у данных пациентов наиболее часто наблюдались следующие HP длительностью обычно не более 3-х дней («постдозовые» симптомы): лихорадка (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобный синдром (7,8%), артралгии (6,8%), головная боль (6,5%). Большинство вышеназванных HP, отмечавшихся в течение 3-х дней после введения препарата, были слабо или умеренно выраженными. При повторном введении препарата частота данных HP значительно уменьшалась.

Выраженность постинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии препарата Акласта® (см раздел «Особые указания»).

Ниже представлены HP, связанные (по мнению лечащих врачей) с применением препарата для лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов HP перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто — грипп, назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто -анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики:
нечасто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:
часто — головная боль, головокружение;
нечасто — заторможенность*, парестезия, сонливость, тремор, обморок.

Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто — конъюнктивит, боль в глазах;
редко — увеит*, эписклерит, ирит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто вертиго.

Нарушения со стороны сосудов:
нечасто -повышение артериального давления, внезапное покраснение лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто — кашель, одышка*.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:
часто — тошнота, рвота, диарея;
нечасто — диспепсия*, боль в верхних отделах живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор сухость во рту, эзофагит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто — кожная сыпь, гипергидроз*, кожный зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
часто — миалгия*, артралгия*, боль в костях, боль в спине и конечностях;
нечасто — боль в области шеи, скованность в мышцах*, отек в области суставов*, мышечные спазмы, боль в области грудной клетки* мышечно-скелетного происхождения, скелетно-мышечная боль, скованность суставов*, артрит, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нечасто повышение концентрации креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто — лихорадка;
часто — гриппоподобный синдром, озноб, повышенная утомляемость*, астения, боль*, общее недомогание;
нечасто -периферические отеки, жажда*, реакции острой фазы*, некардиогенная боль в груди.

* — В отдельных исследованиях наиболее часто были отмечены следующие HP:
очень часто — миалгия, артралгия, повышенная утомляемость, боль;
часто -заторможенность, одышка, диспепсия, эзофагит, боль в животе, гипергидроз, скованность в мышцах, отек в области суставов, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, скованность в суставах, снижение аппетита, жажда, реакции острой фазы;
нечасто — увеит.

В ходе отдельных исследований были зарегистрированы HP, частота развития которых в группе применения препарата Акласта® была ниже, чем у пациентов, получавших плацебо.

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органа зрения: покраснение глаз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: гастрит (у пациентов, получающих глюкокортикостероиды), зубная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации С-реактивного белка.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия.

Профилактика постменопаузального остеопороза
При применении препарата Акласта® для профилактики постменопаузального остеопороза (ПМО) общий профиль безопасности препарата был сравним с таковым при лечении ПМО, за исключением HP. возникавших в течение 3-х дней после инфузии: боль, лихорадка, озноб, миалгия, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, артралгия, частота которых была выше у пациенток, получавших препарат для профилактики ПМО. Большинство этих HP были легкой или средней степени выраженности и проходили в течение 3-х дней после появления. При повторном введении препарата частота встречаемости данных HP значительно уменьшалась.

Ниже представлены HP, связанные с применением препарата для профилактика ПМО (по мнению лечащих врачей): 1) HP, отмечавшиеся более чем один раз при введении препарата Акласта® для профилактики ПМО и не зарегистрированные при применении препарата Акласта® для лечения различных видов остеопороза, костной болезни Педжета, профилактики остеопороза, вызванного применением глюкокортикостероидов, и для профилактики новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости; 2) HP, частота которых была выше у женщин, получавших препарат для профилактики ПМО (по сравнению с другими категориями пациентов).

Частота развития данных HP, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто — снижение аппетита.

Нарушения психики:
нечасто — тревога.

Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто — головная боль; часто -тремор, заторможенность; нечасто -гипестезия, дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения:
часто — конъюнктивит, боль в глазах, ирит; нечасто — нечеткое зрение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:
очень часто — тошнота; часто -боль в животе, боль в верхних отделах живота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто — повышенное потоотделение в ночное время.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто — миалгия; часто — скелетно-мышечная боль, спазм мышц, боль в области грудной клетки мышечно-скелетного происхождения, боль в области челюсти, боль в области шеи; нечасто — боль в боку.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль, озноб; часто — периферические отеки, реакции в месте введения препарата, некардиогенная боль в области грудной клетки.

Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения функции почек
При внутривенном введении бисфосфонатов, включая золедроновую кислоту, отмечались случаи нарушения функции почек с повышением концентрации креатинина крови и, в редких случаях, с острой почечной недостаточностью.

Нарушения функции почек после однократного применения золедроновой кислоты наблюдались у пациентов с предшествующим нарушением функции почек, либо при наличии дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, онкологические пациенты, получающие химиотерапию, сопутствующее применение нефротоксических или диуретических препаратов, или тяжелая дегидратация) с преобладанием у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели.

При этом у пациентов с нарушениями функции почек или любым из вышеперечисленных факторов риска почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа или приводящая к летальному исходу, встречалась редко. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Акласта® у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, вследствие повышенного риска развития почечной недостаточности.

При терапии препаратом Акласта® в течение 3-х лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом частота повышения концентрации креатинина в плазме крови и развития нарушения функции почек и почечной недостаточности не отличалась от таковой при применении плацебо. У пациенток, получавших препарат Акласта®, несколько чаще наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина крови в течение 10 дней после инфузии по сравнению с плацебо (1,8% и 0,8% соответственно).

При применении препарата Акласта® в течение 2-х лет у мужчин с остеопорозом частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема алендроновой кислоты.

У пациентов с остеопорозом, вызванном применением глюкокортикостероидов, на фоне терапии препаратом Акласта® частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе приема ризедроновой кислоты.

При применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе плацебо.

При применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального остеопороза частота изменения клиренса креатинина и развития нарушений функции почек была сходной с таковой в группе плацебо.

Гипокальциемия
У пациенток с постменопаузальным остеопорозом на фоне применения препарата Акласта® в 0,2% случаев отмечалось снижение содержания кальция (<1,87 ммоль/л) в сыворотке крови, клинических признаков гипокальциемии при этом не наблюдалось.

При применении препарата у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, не было пациентов, которым потребовалась срочная терапия при концентрации кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

При применении препарата у пациентов для профилактики постменопаузального остеопороза одной пациентке потребовалась срочная терапия при содержании кальция в плазме крови <1,87 ммоль/л.

У пациентов с болезнью Педжета приблизительно в 1% случаев обнаруживалась преходящая гипокальциемия, сопровождавшаяся клиническими проявлениями.

Реакции в месте введения препарата
При применении препарата Акласта® у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в 0,7% случаев отмечались покраснение, отечность и/или болезненность в месте введения.

У пациентов с переломами бедренной кости частота развития местных реакций была сравнимой с таковой в группе плацебо.

При лечении остеопороза у мужчин частота развития реакций в месте введения препарата Акласта® составляла 2,6% (по сравнению с 1,4% в группе приема алендроновой кислоты).

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, не отмечалось реакций в месте введения препарата.

При применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза частота развития реакций в месте введения препарата Акласта® составляла 1,1% (по сравнению с 2,0% в группе плацебо).

Остеонекроз челюсти
Случаи развития остеонекроза (наиболее часто — остеонекроз челюсти) имели место в основном у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами (включая золедроновую кислоту -нечасто), в большинстве случаев после экстракции зуба или иных стоматологических манипуляций. У большинства пациентов были симптомы местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, радиотерапия, глюкокортикостероидов) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующая стоматологическая патология). Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с применением бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

В клинических исследованиях у пациентов с остеопорозом случай остеонекроза челюсти имел место у 1 пациентки, получавшей препарат Акласта®, и у 1 пациентки, получавшей плацебо. В обоих случаях отмечалось разрешение процесса. При применении препарата Акласта® у пациентов с переломами бедренной кости, при мужском остеопорозе и остеопорозе, вызванном приемом глюкокортикостероидов, а также при применении препарата для профилактики постменопаузального остеопороза не отмечалось случаев развития остеонекроза челюсти.

Фибрилляции предсердий
При применении препарата Акласта® у пациенток с постменопаузальным остеопорозом общая частота развития фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта® составляла 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) у пациентов, не получавших лечение препаратом (группа плацебо). У 1,3% больных (51 пациентка из 3862), получавших препарат Акласта®, и у 0,6% (22 пациента из 3852) в группе плацебо данное нежелательное явление было расценено как серьезное. Причина повышения частоты фибрилляции предсердий на фоне терапии препаратом Акласта® в данном исследовании не установлена. Повышение частоты фибрилляции предсердий в сравнении с плацебо, отмеченное в данном исследовании, не было обнаружено в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях
Во время проведения пострегистрационных исследований были выявлены следующие побочные реакции (поскольку сообщения получены в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, достоверно определить частоту развития данных HP не представляется возможным, в связи с чем они классифицированы как частота неизвестна). HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов HP указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Нарушение со стороны органа зрения:
склерит, воспаление периорбитальных тканей.

Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Нарушения со стороны сосудов:
выраженное снижение артериального давления (у пациентов с факторами риска).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
остеонекроз челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, требующую проведения гемодиализа, или случаи летального исхода*

*особенно у пациентов с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо дополнительных факторов риска (например, пожилой возраст, сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами, диуретическими средствами или при тяжелой дегидратации).

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

В настоящее время не существует достаточно клинических данных о случаях передозировки препаратом. Пациенты, получившие дозу препарата, которая превосходит рекомендуемую, должны находиться под наблюдением врача.

При острой передозировке золедроновой кислоты (ограниченные данные) отмечались нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, гипокальциемию, гипофосфатемию, гипомагниемию. В случае передозировки препаратом, сопровождающейся клинической симптоматикой (онемение, ощущение покалывания, особенно в области рта, мышечные спазмы и т.д.), показано внутривенное введение растворов, содержащих ионы кальция, магния и фосфаты. При невозможности внутривенного введения препаратов кальция, возможен их пероральный прием.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Специальных исследований по изучению взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными средствами не проводилось. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и не влияет на изоферменты цитохрома Р450 человека in vitro.

Золедроновая кислота характеризуется относительно низкой степенью связывания с белками плазмы (приблизительно 43-55%); лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением лекарственных веществ с высокой степенью связывания с белками из мест связывания, маловероятно.

Золедроновая кислота выводится почками. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

У пациентов с нарушениями почечной функции при применении препарата Акласта совместно с препаратами, которые выводятся преимущественно почками, возможно повышение системного действия данных лекарственных средств.

Фармацевтическое взаимодействие и вопросы совместимости
Раствор препарата Акласта несовместим с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы (например, в одной системе для внутривенного капельного введения).

Особые указания

Врачу следует проинформировать пациентов об основных проявлениях гипокальциемии и обеспечить регулярное наблюдение пациентов, входящими в группу риска.

Терапию препаратом Акласта у пациентов с костной болезнью Педжета должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт лечения данного заболевания. Выраженность послеинфузионных нежелательных явлений, развивающихся в течение 3 дней после инфузии, может быть уменьшена применением парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии препарата Акласта.

Золедроновая кислота является действующим веществом как препарата Акласта, так и препарата Зомета® (препарата для лечения онкологических пациентов), однако данные лекарственные средства не являются взаимозаменяемыми и не должны применяться одновременно.

При наличии гипокальциемии перед началом применения препарата Акласта необходимо провести лечение адекватными дозами кальция и витамина D. Также следует провести терапию других имеющихся нарушении минерального обмена (например, возникающих после операций на щитовидной и паращитовидной железах, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) и обеспечить регулярное наблюдение пациентов с гипокальциемией.

Нарушения функции почек
Для снижения риска развития нарушений со стороны почек следует соблюдать следующие указания:

• Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 35 мл/мин).
• Перед каждым введением препарата необходимо определять клиренс креатинина (например, по формуле Кокрофта-Голта). На фоне терапии препаратом у пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции почек, транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови может быть выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При применении препарата Акласта у пациентов, имеющих факторы риска возникновения нарушений со стороны почек, определение концентрации креатинина в плазме крови должно проводиться регулярно.
• Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Акласта с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Перед введением препарата Акласта следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов в возрасте > 65 лет, а также у пациентов, получающих терапию диуретическими средствами.
• Доза препарата при однократной внутривенной инфузии не должна превышать 5 мг, при этом введение препарата Акласта следует проводить в течение не менее 15 мин.

Костно-мышечная боль
В пострегистрационных исследованиях применения бисфосфонатов, в том числе препарата Акласта, были зарегистрированы случаи развития выраженной, в некоторых случаях некупируемой, костно-мышечной, суставной и/или мышечной боли. Указанные симптомы развивались как в первый день лечения препаратом, так и в течение нескольких месяцев после начала терапии. В случае развития тяжелых симптомов следует рассмотреть возможность отмены препарата Акласта. В большинстве случаев после отмены препарата симптомы регрессировали, однако, после возобновления терапии препаратом Акласта или другими бисфосфонатами у группы пациентов симптомы возобновлялись.

Остеонекроз челюсти
Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, сопутствующая терапия (например, химиотерапия, одновременное применение с препаратами ингибиторами ангиогенеза, лучевая терапия, лечение глюкокортикостероидами) и наличие других сопутствующих заболеваний (например, анемии, коагулопатий, инфекций, заболеваний зубов в анамнезе).

Хотя причинно-следственная связь остеонекроза челюсти с приемом бисфосфонатов не установлена, следует избегать стоматологических операций, поскольку сроки восстановления после указанных операций могут увеличиваться. До начала лечения бисфосфонатами необходимо провести стоматологическое обследование и заранее выполнить необходимые профилактические процедуры у пациентов, имеющих факторы риска (онкологические заболевания, химиотерапия, лечение глюкокортикостероидами, несоблюдение гигиены полости рта).

Во время лечения золедроновой кислотой целесообразно поддерживать надлежащую гигиену ротовой полости, проходить рутинное обследование у стоматолога и незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах со стороны ротовой полости.

При развитии остеонекроза челюсти на фоне терапии бисфосфонатами проведение стоматологических операций может ухудшить состояние. Нет сведений о том, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. Тактика лечения конкретного пациента должна быть основана на индивидуальной оценке соотношения польза/риск.

Отмечались случаи возникновения переломов другой локализации (в т.ч., бедренной кости, тазовой кости, коленного сустава, плечевой кости), однако у пациентов, получавших лечение препаратом Акласта, причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена.

Отмечались отдельные случаи возникновения бронхоконстрикции у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе) на фоне приема бисфосфонатов. Хотя в клинических исследованиях с участием препарата Акласта таких случаев отмечено не было, рекомендуется применять препарат с осторожностью у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. в анамнезе).

Остеонекроз наружного слухового прохода
Зарегистрированы случаи развития остеонекроза наружного слухового прохода при лечении бисфосфонатами, которые наблюдались, в основном, при длительной терапии. Возможными факторами риска развития остеонекроза наружного слухового прохода являются применение глюкокортикостероидных препаратов, химиотерапия и/или такие местные факторы риска как инфекция или травма. Необходимо помнить о возможности развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, получающих бисфосфонаты, с симптомами хронической инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости
Имеются сообщения о случаях атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительно получающих антиостеопоретическую терапию бисфосфонатами. Эти переломы, поперечные или короткие косые, локализуются на любом участке от малого вертела до надмыщелков и возникают, как правило, спонтанно или после незначительной травмы. До обнаружения бедренных переломов пациенты могут на протяжении нескольких недель или месяцев испытывать боль в области бедра или паха. Переломы часто двусторонние, поэтому при диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего бисфосфонаты, также необходимо обследовать контрлатеральную бедренную кость. Есть сообщения, что данные переломы сопровождаются медленным заживлением (срастанием). Решение об отмене терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичные переломы бедренной кости должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения риска и пользы. Четкая причинно-следственная связь между применением бисфосфонатов и переломами бедренной кости установлена не была, так как атипичные переломы также возникали у пациентов с остеопорозом, которые не получали терапию бисфосфонатами. Все пациенты, получающие терапию бисфосфонатами, включая препарат Акласта, должны быть информированы о необходимости сообщать о любой боли в области бедра или паха, и любой такой пациент должен быть обследован на наличие у него перелома бедренной кости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Данных о влиянии препарата Акласта на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет. Однако, в связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов препарата Акласта, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанного нежелательного явления следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 5 мг/100 мл.
По 100 мл препарата в бесцветный полиэтиленовый флакон, укупоренный серой резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с “flip-off’ устройством. Флакон закреплен к пачке с помощью полимерной ленты. По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. Допускается наличие контроля первичного вскрытия на картонной пачке.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С.
После вскрытия флакона раствор стабилен при температуре от 2 до 8°С в течение 24 часов.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария /
Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland.

Производитель

Производитель/ первичная упаковка
Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland;
Фрезениус Каби Австрия ГмбХ, Хафнерштрассе 36, Грац, 8055, Австрия / Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstrasse 36, 8055 Graz. Austria.

Вторичная (потребительская) упаковка/ выпускающий контроль качества
Новартис Фарма Штейн АГ, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse. 4332 Stein, Switzerland.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Акласта®

МНН: Золедроновая кислота

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Zoledronic acid

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№004510

Информация о регистрации в РК:
05.06.2018 — 05.06.2023

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
137 724.3 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Акласта®

Международное непатентованное название

Золедроновая кислота

Лекарственная форма

Раствор для инфузий 5 мг/100мл

Состав

100 мл раствора содержат

активное вещество — кислоты золедроновой моногидрат 5,33 мг (эквивалентно 5,00 мг кислоты золедроновой безводной)

вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Золедроновая кислота.

Код АТХ M05B A08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Данные фармакокинетики у онкологических пациентов с метастазами в кости не зависят от дозы. Фармакокинетические данные у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета (костей) отсутствуют.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижаются до < 10% пика через 4 часа и до < 1% пика — через 24 часа, с последующим длительным периодом очень низких концентраций, которые не превышают 0,1% пиковых уровней.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2 0,24 и t1/2 1,87 часов, потом продолжительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2 146 часов. Накопление активного вещества в плазме после многоразовых доз, которые вводятся каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиции (α и β) снижение концентрации препарата, связывают с быстрым распределением золедроновой кислоты в костях и выведением через почки.

Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 3916 % введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как остальное количество препарата связывается с костной тканью. Затем происходит медленное обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,042,5 л/час и не зависит от дозы, пола, возраста, расы и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обладает незначительной активностью как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс лекарственных веществ, метаболизирующихся посредством системы ферментов цитохрома P450. Степень связывания золедроновой кислоты с белками плазмы составляет приблизительно 23 — 40 % и не зависит от концентрации.

Отдельные популяции

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина; почечный клиренс составлял 75±33% от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, AUC(0-24ч) увеличивается незначительно, приблизительно на 30%-40%, в сравнении с нормальной почечной функцией, и накопление лекарственного средства при многократных введениях доз отсутствует независимо от почечной функции. Поэтому коррекция дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50-80 мл/мин) и средней (Clcr = 30-50 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные относительно тяжелой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), рекомендации по дозированию для этой популяции отсутствуют.

Фармакодинамика

Механизм действия. Золедроновая кислота принадлежит к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует преимущественно на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.

Селективное действие биcфосфонатов основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро распределяется в костной ткани и локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфат-синтетаза, но не исключаются и другие механизмы. Относительно продолжительное действие золедроновой кислоты определяется высокой степенью связывания с активным центром фарнезилпирофосфат-синтетазы и сродством к минерализованной костной ткани.

Фармакодинамические эффекты

Остеопороз

Акласта® быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузный период уровней с низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. При введении повторных ежегодных доз прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани не наблюдалось.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза Эффективность и безопасность применения препарата Акласта® подтверждены в исследовании HORIZON-PFT.

Акласта® уменьшает частоту случаев одного или более новых переломов позвонков в течение трех лет, начиная с первого года лечения.

Уменьшение частоты переломов позвонков в течение трех лет – стабильно, не зависит от возраста, географического региона, расы, исходного значения индекса массы тела, количества исходных переломов позвонков, минеральной плотности костной (МПК) ткани шейки бедра или предыдущего использования бифосфонатов.

Влияние на частоту возникновения перелома бедра: при приеме препарата Акласта® наблюдается уменьшение риска возникновения перелома костей тазобедренного сустава на 40% в течение 3 лет.

Влияние на частоту возникновения всех клинических переломов: при приеме препарата Акласта® наблюдается абсолютное снижение частоты возникновения всех клинических переломов (на 4,5%), клинических переломов позвонков (на 2%) и непозвоночных переломов (на 2,8%).

Влияние на минеральную плотность костной ткани: Акласта® повышает МПК поясничного отдела позвоночника на 6,9%, бедренной кости – на 6,0%, шейки бедра – на 5,0% и дистального отдела лучевой кости на 3,2% в течение 3 лет.

Гистология костной ткани: при проведении динамической гистоморфометрии после применения препарата у пациентов с постменопаузным остеопорозом наблюдается костная ткань без признаков нарушения ремоделирования и нарушения минерализации, сохраняется трабекулярная архитектура кости.

Маркеры метаболизма костной ткани: специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (СКЩФ), N-терминальный пропептид коллагена типа I (P1NP), бета-C-телопептиды в сыворотке крови периодически оценивались в ходе исследования. Лечение препаратом Акласта® в ежегодных дозах 5 мг снижало уровень маркеров метаболизма кости в диапазоне значений, которые были до менопаузы. Повторное введение препарата не приводило к дальнейшему снижению уровня маркеров метаболизма костной ткани.

Влияние на рост

У пациентов, которые получали препарат Акласта®, наблюдалась меньшая потеря роста по сравнению с плацебо: 4,2  мм по сравнению с 6,7  мм, соответственно (p<0,0001).

Количество суток нетрудоспособности

Акласта® достоверно уменьшала как количество дней с ограниченной активностью, так и количество суток постельного режима из-за боли в спине и из-за переломов по сравнению с плацебо (во всех случаях p <0,01).

Эффективность профилактики клинических переломов после перелома бедра

Эффективность и безопасность применения препарата Акласта® для предупреждения возникновения клинических переломов у пациентов с низкотравматическим переломом шейки бедра доказана. Основным показателем эффективности было количество клинических переломов в течение времени проведения исследования.

Влияние на все клинические переломы: частота возникновения любых клинических переломов любой локализации уменьшается на 35%, переломов позвоночника – на 46%, непозвоночных переломов – на 27%, переломов костей тазобедренного сустава – на 30%.

Влияние на минеральную плотность костей: при лечении препаратом Акласта® наблюдается повышение МПК во всех костях тазобедренного сустава на 5,4% и на 4,3% – в шейке бедра в течение 24 месяцев.

Лечение остеопороза у мужчин

Эффективность и безопасность применения препарата Акласта® у мужчин с остеопорозом также подтверждена. Замечено значительное увеличение минеральной плотности костей.

Лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза

Эффективность и безопасность препарата Акласта® в лечении и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза оценивалась в годовом исследовании с участием пациентов, получающих преднизолон в дозе 7,5  мг/сутки перорально (или эквивалентный препарат).

Влияние на минеральную плотность костей: наблюдалось повышение МПК поясничного отдела позвоночника, шейки бедра, бедренной кости в целом, вертлужных впадин и дистального отдела лучевой кости (во всех случаях p < 0,03).

Гистология костной ткани: качественный и количественный анализ показал нормальную архитектуру и качество костной ткани, без нарушений минерализации.

Болезнь Педжета

Золедроновая кислота показала преимущество и быстрый терапевтический эффект по сравнению с ризедронатом, о чем свидетельствовали биохимические маркеры формирования костной ткани (ЛФС), N-терминальный пропептид коллагена I типа (P1NP) в сыворотке крови и резорбции (CTx 1 в крови и альфа-CTx в моче). Терапевтический эффект препарата Акласта® сохраняется в течение 18 месяцев. Гистологические исследования костной ткани показали, что костная ткань имеет нормальное качество без признаков нарушения костного ремоделирования и нарушения минерализации.

Исследование безопасности влияния на костную ткань

Доказана эффективность и безопасность для костной ткани при введении золедроновой кислоты в клинически приемлемых дозах. Не наблюдалось признаков каких-либо отклонений от нормы в костной ткани или костного мозга, признаков нарушения минерализации, накопления остеоидов и перепончатой ретикулофиброзной костной ткани.

Показания к применению

Лечение

— остеопороз у женщин в постменопаузном периоде для снижения риска переломов бедренной кости, позвоночника и переломов другой локализации, и увеличения минеральной плотности костей

— остеопороз у мужчин

— болезнь Педжета (деформирующий остеит)

Лечение и профилактика

— глюкокортикоид-индуцированный остеопороз

Профилактика

— повторных переломов бедренной кости у мужчин и женщин

— постменопаузного остеопороза

Способ применения и дозы

Частота симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения дозы препарата Акласта®, может быть уменьшена приемом парацетамола или ибупрофена сразу после инфузии препарата Акласта®.

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, профилактика повторных переломов бедренной кости: рекомендованная доза – одна внутривенная инфузия 5 мг препарата Акласта® в год.

Лечение болезни Педжета: рекомендованная доза – одна внутривенная инфузия 5 мг препарата Акласта®. Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета. Данные о повторном лечении препаратом: после начального лечения болезни Педжета препаратом Акласта® наблюдается длительный период ремиссии, в среднем равный 7,7 лет. Повторное лечение пациентов с рецидивом заболевания состоит в дополнительной внутривенной инфузии препарата Акласта® с интервалом через 1 год и более от начала лечения. Данные о повторном лечении болезни Педжета ограничены. Пациентам с болезнью Педжета необходимо обеспечить адекватное применение витамина D и кальция в суточных дозах в течение 10 суток после введения препарата Акласта®.

Акласта® (5 мг на 100 мл готового раствора для инфузии) вводится внутривенно через систему с установленной стабильной скоростью инфузии.

Время инфузии должно составлять не менее 15 минут. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих диуретики.

При остеопорозе у женщин и мужчин, глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе необходимо дополнительно назначить кальций и витамин D, если диета не компенсирует их необходимое количество.

Пациенты с почечной недостаточностью Назначение препарата Акласта® пациентам с клиренсом креатинина < 35 мл/мин противопоказано. Необходимо контролировать состояние пациента до назначения золедроновой кислоты с целью выявления пациентов с острой или хронической формой нарушения функции почек, состояния дегидратации, а также учета возраста пациента. Пациенты с имеющимися нарушениями функции почек имеют наибольший риск развития почечной недостаточности. Риск развития острой почечной недостаточности возрастает при наличии у пациента вторичной дегидратации и нарушения функции почек как следствия лихорадки, сепсиса, приема диуретиков, потери жидкости через желудочно-кишечный тракт и иных состояний. Риск развития почечной недостаточности на фоне имеющихся нарушений функции почек у пациентов повышается с возрастом. Коррекция дозы для пациентов с клиренсом креатинина ≥35 мл / мин не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (65 лет или выше)

Коррекция дозы не требуется.

Педиатрия

Препарат Акласта® не рекомендован к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности.

Инструкция по применению препарата

Препарат Акласта® нельзя смешивать или вводить внутривенно с любым другим лекарственным средством. Препарат нужно вводить через отдельную систему для внутривенных инфузий при постоянной скорости введения. Если раствор охлажден, необходимо дождаться пока температура раствора достигнет комнатной. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат применяется только однократно. По окончании инфузии препарата Акласта® неиспользованный раствор следует утилизировать. С микробиологической точки зрения, подготовленный к инфузии препарат необходимо использовать немедленно. Иначе за время и условия хранения ответственность несет пользователь; неиспользованный раствор рекомендуется хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С.

Побочные действия

Представленные в данном разделе побочные действия получены по результатам различных исследований в рамках программы клинических исследований.

Препарат Акласта® был исследован при:

• Остеопорозе в постменопаузе: в базовом исследовании переломов, рандомизированном, плацебо-контролируемом, комплексном исследовании в условиях двойной анонимности («HORIZON-PFT») с участием 7736 женщин и его продолжении с участием 2456 женщин;

• Болезнь Педжета: в двух рандомизированных исследованиях безопасности и эффективности в условиях двойной анонимности с участием 357 пациентов;

• Профилактике клинических переломов у пациентов с недавним переломом бедра с пониженным травматизмом: в рандомизированном, плацебо-контролируемом, комплексном исследовании с конечными показателями в условиях двойной анонимности («HORIZON-RFT») с участием 2127 мужчин и женщин;

• Терапии и профилактике глюкокортикоид-индуцированного остеопороза: в рандомизированном, комплексном, стратифицированном, активно-контролируемом исследовании в условиях двойной анонимности с участием 833 мужчин и женщин;

• Остеопорозе или выраженном остеопорозе у мужчин на фоне гипогонадизма: в рандомизированном, комплексном, активно-контролируемом исследовании в условиях двойной анонимности с участием 302 мужчин;

• Профилактике рарефикации кости у женщин в постменопаузе с остеопенией: в 2-х летнем рандомизированном, комплексном, плацебо-контролируемом исследовании в условиях двойной анонимности с участием 581 женщины в постменопаузе.

Терапия остеопороза в постменопаузе, остеопороза у мужчин, профилактика клинических переломов после перелома бедра с пониженным травматизмом, терапия и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и костной болезни Педжета

В исследованиях, направленных на поддержку показанной терапии остеопороза у мужчин и у женщин в постменопаузе, профилактики клинических переломов после перелома бедра с пониженным травматизмом, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и костной болезни Педжета, отсутствовали существенные различия в общей частоте серьезных побочных действий при сравнении с плацебо или компаратором, при этом большинство побочных действий носило легкий или умеренный характер. Препарат Акласта® применялся один раз в год во всех вышеупомянутых исследованиях.

Побочные эффекты, которые наблюдались при лечении постменопаузного остеопороза: повышение температуры тела (18,1%), миалгия (9,4%), гриппоподобные симптомы (7,8%), артралгия (6,8%) и головная боль (6,5%); большинство из данных симптомов возникали в течение первых 3 суток после введения препарата Акласта®. Выраженность большинства из этих симптомов была от слабой до умеренной степени, они исчезали в течение 3 суток. Частота возникновения этих симптомов существенно уменьшалась при последующем введении препарата Акласта®. Тяжесть вышеуказанных симптомов может быть уменьшена примерно на 50% назначением таких средств как парацетамол или ибупрофен непосредственно после введения препарата.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при применении препарата для: лечения остеопороза у мужчин и у женщин в постменопаузе, профилактики переломов после низкотравматического перелома бедренной кости, лечения и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза и болезни Педжета.

Побочные реакции представлены исходя из частоты возникновения в следующем порядке: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10000, 1/1000); очень редко (1/10000), включая единичные случаи.

Очень часто

• лихорадка

• головная боль**

• тошнота**

• миалгия**

• боль**, озноб**

Часто

• гриппоподобное состояние, озноб

• астения, утомляемость*, боль*, недомогание

• головная боль, головокружение

• миалгия*, артралгия*, боль в костях, мышечно-скелетная боль**, мышечные спазмы**, мышечно-скелетная боль в груди**, боль в спине, боль в конечностях, боль в челюсти**, боль в шее**

• тошнота, рвота, диарея

• ночная потливость**

• снижение аппетита**

• тремор**, заторможённость**

• конъюнктивит**, боль в глазах**, ирит**

• боль в животе**, боль в верхней части живота**, запор**

• периферический отек**, инфузионные реакции**, боль в груди, не связанная с заболеванием сердца**

Нечасто

• ринофарингит, грипп

• бессонница, тревожность**

• артериальная гипертензия, чувство приливов крови к лицу

• кашель, диспноэ*

• заторможённость*, парестезии, гипестезия**, сонливость, обморок, тремор

• боль в шее и в плече, мышечно-скелетная боль в груди*, мышечно-скелетная скованность*, мышечно-скелетные боли, спазмы мышц, мышечная слабость, отечность суставов*, скованность суставов*, артрит

• конъюнктивит, боль в глазах, нечеткость зрения**

• диспепсия*, боль в верхней части живота, боль в животе*, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит*, извращение вкуса**, жажда*, снижение аппетита*

• вертиго

• сыпь, повышенная потливость*, зуд, эритема

• периферический отек, острофазовая реакция*, боль в груди, не связанная с заболеванием сердца

• увеличение уровня креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия

• анемія

• боль в подвздошной области**

Редко

• ирит, эписклерит, увеит*

* Побочные действия отмеченные с более высокой частотой в отдельных исследованиях: Очень часто: миалгия, артралгия, утомляемость, боль; Часто: заторможенность, одышка, расстройство пищеварения, воспаление пищевода, боль в животе, повышенная потливость, мышечно-скелетная (мышечная) скованность, отечность суставов, мышечно-скелетная боль в груди, скованность в суставе, пониженный аппетит, жажда, острофазовая реакция; Нечасто: увеит.

** Потенциальные побочные действия (оценка врача-исследователя) в профилактике остеопороза в постменопаузе. Представленные побочные действия являются дополнительными либо отмечены с более высокой частотой, чем побочные действия.

Дополнительные побочные действия по результатам отдельных исследований, не указанные по причине более низкой частоты в группе препарата Акласта® по сравнению с группой плацебо при сведении данных:

Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий***, учащенное сердцебиение

Нарушения со стороны органа зрения: окулярная гиперемия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастрит, зубная боль

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инфузии

Лабораторные и инструментальные данные: повышенный C-реактивный белок

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия

*** см. подраздел «фибрилляция предсердий» в разделе «описание отдельных побочных действий»

Описание отдельных побочных действий

Нарушение функции почек

Терапия внутривенными бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, ассоциировалась с сообщениями о нарушении функции почек, проявлявшемся в виде ухудшения функции почек (т.е., повышенный сывороточный креатинин) и в редких случаях в виде острой почечной недостаточности. Вследствие введения золедроновой кислоты отмечались нарушения функции почек, в частности у пациентов с предшествующим нарушением функции почек или дополнительными факторами риска (например, пожилой возраст, онкологические пациенты с химиотерапией, сопутствующее применение нефротоксических препаратов, диуретиков, сильная дегидратация), в большинстве получавших препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, однако схожие наблюдения также отмечены у пациентов после однократного введения препарата.

В основном исследовании «HORIZON-PFT» изменение клиренса креатинина (измеряемое ежегодно перед применением дозы), частота поражения функции почек и почечной недостаточности были сопоставимы в группе препарата Акласта® и группе плацебо на протяжении 3 лет. Транзиторное повышение сывороточного креатинина в течение 10 дней отмечено у 1,8% пациентов группы препарата Акласта® по сравнению с 0,8% пациентов группы плацебо.

В 3-х летнем продолжении исследования «HORIZON-PFT» у 2,9% пациентов, продолживших прием препарата Акласта® (т.е., 6-ти летнее суммарное воздействие препарата Акласта®), по сравнению с 0,65% пациентов, прервавших терапию (т.е., 3 года с применением препарата Акласта® в основном исследовании, затем 3 года с применением плацебо в продолжении исследования), отмечено транзиторное повышение сывороточного креатинина. Однако среднее изменение от исходного уровня по сывороточному креатинину в динамике времени составило <0,5 мкмоль/л для обеих терапевтических групп на момент завершения исследования (т.е., +0,4 и -0,26 мкмоль/л для обеих терапевтических групп, соответственно).

В исследованиях, направленных на поддержку показанной профилактики клинических переломов после перелома бедра у мужчин и женщин, терапии остеопороза у мужчин, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, изменение клиренса креатинина (измеряемого ежегодно перед применением дозы), частота поражения функции почек и почечной недостаточности были сопоставимы в группе препарата Акласта® и группе плацебо или компаратора.

В исследовании профилактики остеопороза в постменопаузе изменение клиренса креатинина (измеряемого ежегодно перед применением дозы и через месяц после первой дозы), частота поражения функции почек и почечной недостаточности были сопоставимы в группе препарата Акласта® и группе плацебо.

Гипокальциемия

В основном исследовании «HORIZON-PFT» примерно 0,2% пациентов имели значительное снижение уровня сывороточного кальция (менее 1,87 ммоль/л) после применение препарата Акласта®. Симптоматические случаи гипокальциемии не отмечались.

В продолжении исследования «HORIZON-PFT» 0,4% пациентов, получавших плацебо во время основного исследования и препарат Акласта® во время продолжения исследования, имели подтвержденные случаи гипокальциемии. Подтвержденных случаев гипокальциемии в других терапевтических группах отмечено не было. Все случаи были бессимптомными и не требовали терапии или вмешательств.

В «HORIZON-RFT», исследованиях терапии остеопороза у мужчин, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза отсутствовали пациенты с вызванным терапией уровнем сывороточного кальция <1,87 ммоль/л.

Один пациент с вызванным терапией уровнем сывороточного кальция <1,87 ммоль/л зарегистрирован в исследовании профилактики остеопороза в постменопаузе.

В исследованиях болезни Педжета симптоматическая гипокальциемия отмечалась примерно у 1% пациентов и имела обратимый характер.

Местные реакции

В исследовании «HORIZON-PFT» после введения золедроновой кислоты отмечались (0,7%) местные реакции в месте инфузии, такие как покраснение, опухание и/или боль.

В исследовании «HORIZON-RFT» частота случаев была сопоставима в группе препарата Акласта® и группе плацебо.

В исследовании терапии остеопороза у мужчин частота случаев составила 2,6% в группе золедроновой кислоты и 1,4% в группе алендроната.

В исследовании терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза местные реакции отмечены не были.

В исследовании профилактики остеопороза в постменопаузе частота случаев составила 1,1% в группе препарата Акласта® по сравнению с 2,0% в группе плацебо.

Остеонекроз челюсти

Случаи остеонекроза (прежде всего челюсти) отмечены преимущественно среди онкологических пациентов, получавших терапию бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту (нечасто). У многих из данных пациентов отмечались проявления местных инфекций, включая остеомиелит, и большинство сообщений относилось к онкологическим пациентам, перенесшим удаление зуба или другие стоматологические хирургические операции. Остеонекроз челюсти имеет ряд документально подтвержденных факторов риска, включая: диагноз рака, сопутствующие терапии (например, химиотерапия, применение антиангиогенных средств, радиационная терапия, применение кортикостероидов) и другие сопутствующие патологические состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболевания полости рта). Несмотря на неустановленную причинную связь, целесообразно избегать проведения стоматологических вмешательств ввиду возможной пролонгации процесса выздоровления (см. раздел «Особые указания).

В основном исследовании «HORIZON-PFT» с участием популяции в размере 7736 пациентов с учетом назначенной терапии остеонекроз челюсти отмечен у одного пациента, принимавшего препарат Акласта®, и у одного пациента, принимавшего плацебо. Оба случая имели обратимый характер.

В продолжении исследования «HORIZON-PFT» с участием популяции в размере 2456 пациентов с учетом назначенной терапии отмечено два подтвержденных случая остеонекроза челюсти, приходившихся в одном количестве на группу пациентов, получавших препарат Акласта® во время основного исследования и продолжения (т.е., 6-ти летнее суммарное воздействие препарата Акласта®), и в одном количестве на группу пациентов, получавших плацебо во время основного исследования и препарат Акласта® во время продолжения исследования (т.е., 3-х летнее воздействие препарата Акласта®). Оба пациента имели неудовлетворительную гигиену полости рта в анамнезе и в обоих случаях отмечен обратимый характер заболевания.

В «HORIZON-RFT», исследованиях терапии остеопороза у мужчин, терапии и профилактики глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, профилактики остеопороза в постменопаузе случаи остеонекроза челюсти отмечены не были.

Фибрилляция предсердий

В 3-х летнем исследовании среди женщин с остеопорозом в постменопаузе («Horizon PFT») общая частота всех побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 2,5% (96 из 3862) в группе препарата Акласта® и 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота серьезных побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 1,3% (51 из 3862) в группе препарата Акласта® и 0,6% (22 из 3852) в группе плацебо. Механизм, стоящий за повышенной частотой фибрилляции предсердий, неизвестен. Дисбаланс, отмеченный в данном исследовании, не наблюдался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты.

В продолжении исследования «HORIZON-PFT» частота побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 3,4% (21 из 613) в группе пациентов, получавших препарат Акласта® в основном исследовании и в продолжении (т.е., 6-ти летнее суммарное воздействие препарата Акласта®), и 2,1% (13 из 616) в группе пациентов, получавших препарат Акласта® в основном исследовании (т.е., 3-х летнее воздействие) и плацебо в продолжении исследования. Частота серьезных побочных действий, связанных с фибрилляцией предсердий, составила 2% (12 из 613) у пациентов, получавших препарат Акласта® на протяжении 6 лет, и 1,1% (7 из 616) у пациентов, получавших препарат Акласта® на протяжении 3-х лет, затем плацебо на протяжении еще 3-х лет. Данный дисбаланс не имел статистической значимости.

Постмаркетинговый опыт.

Следующие побочные действия отмечены посредством спонтанных сообщений и литературных данных в течение пострегистрационного опыта применения препарата Акласта®. Поскольку данные реакции сообщались на добровольной основе от контингента неопределенного размера, достоверно оценить их частоту не представляется возможным и, следовательно, они классифицированы с неизвестной частотой. Побочные действия представлены в соответствии с системно-органным классом Медицинского словаря нормативно–правовой деятельности («MedDRA»). Побочные действия в каждом системно-органном классе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке.

Нарушения со стороны органа зрения: склерит, воспаление тканей вокруг глаза

Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротический отёк, бронхоспазм, крапивницу

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание на фоне симптомов, возникающих после применения препарата, таких как лихорадка, рвота и диарея; артериальная гипотензия у пациентов с факторами предрасположенности

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти (см. раздел «Особые указания»)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: поражение функции почек, требующее диализа, или с летальным исходом*, почечная недостаточность (см. раздел 6 «Особые указания»)

* в частности у пациентов с предшествующим нарушением функции почек или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия нефротоксическими препаратами, диуретиками, или дегидратация вследствие инфузии

Противопоказания

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и другим бисфосфанатам

— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <35 мл/мин)

— гипокальциемия

— беременность и грудное вскармливание

Лекарственные взаимодействия

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота не влияет на человеческие энзимы цитохрома Р450, связывается с белками плазмы в незначительной степени и поэтому взаимодействия маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Акласта® в сочетании с препаратами, оказывающими значительное влияние на функцию почек (например, аминогликозиды или диуретики, которые могут вызывать дегидратацию).

У пациентов с нарушением функции почек может возрасти системное воздействие сопутствующих медицинских препаратов, выводящихся преимущественно посредством почек.

Особые указания

Общие

Доза 5 мг препарата Акласта® должна вводиться не менее 15 минут. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и получающих терапию диуретиками.

Ранее существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии препаратом Акласта®. Другие нарушения минерального обмена необходимо также эффективно лечить (например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.

Препарат Акласта® содержит то же действующее вещество (золедроновую кислоту), что и препарат Зомета®, который применяется для лечения онкологических заболеваний, поэтому пациентам, которые лечатся препаратом Зомета®, не назначают препарат Акласта®.

Нарушение функции почек

Акласта® противопоказана пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл / мин) вследствие повышенного риска возникновения почечной недостаточности у этой группы пациентов.

Нарушение функции почек при введении препарата Акласта® наблюдалось у пациентов с изменениями функции почек в анамнезе или с другими факторами риска, включая одновременное применение нефротоксических препаратов, диуретиков, а также с дегидратацией, возникшей после введения препарата Акласта®. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов и после однократного введения препарата. При назначении препарата Акласта® почечная недостаточность, требующая проведения диализа, редко возникала у пациентов с нарушением функции почек.

Для уменьшения риска побочных реакции со стороны почек необходимо учитывать следующее:

• клиренс креатинина следует рассчитывать перед приемом каждой дозы препарата Акласта® (например, по формуле Кокрофта-Голта). Временное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови может быть более значительным у пациентов с нарушением функции почек, рекомендуется рассмотреть промежуточный контроль уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов в этой группе риска.

• препарат следует применять с осторожностью, если одновременно применяются другие препараты, влияющие на функцию почек.

• пациентам следует измерить уровень сывороточного креатинина перед применением препарата.

• инфузию препарата Акласта®, особенно у пациентов, которые принимают диуретики, проводят при условии адекватной гидратации пациента.

• разовая доза препарата не должна превышать 5 мг, которую следует вводить, по меньшей мере, в течение 15 минут.

• пациентам следует измерять уровень сывороточного креатинина перед применением препарата Акласта®.

Остеонекроз челюсти

О случаях остеонекроза челюсти сообщалось при постмаркетинговом наблюдении у пациентов, принимавших препарат Акласта® для лечения остеопороза.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить у больных с незаживающими открытыми повреждениями мягких тканей в полости рта.

Профилактический зубной осмотр и индивидуальная оценка соотношения польза/риска рекомендуется перед лечением препаратом Акласта® у пациентов с сопутствующими факторами риска.

Необходимо учитывать следующие факторы при оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациентов:

— эффективность лекарственного средства, который ингибирует костную резорбцию (более высокий риск для сильнодействующих препаратов), путь введения (более высокий риск при парентеральном введении) и кумулятивную дозу при терапии костной резорбции.

— рак, сопутствующие патологические состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение.

— сопутствующее лечение: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи.

— плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо прилегающие протезы, предшествующие заболевания полости рта, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

Все пациенты должны поддерживать хорошую гигиену полости рта, пройти обычный осмотр у стоматолога, и немедленно сообщать о любых симптомах в полости рта таких как, зубная подвижность, боли или отек, неизлечимость язв во время лечения золедроновой кислотой. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры должны выполняться с осторожностью и их следует избегать в период, близкий к лечению золедроновой кислотой.

План ведения пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти, должен быть создан в тесном сотрудничестве с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом работы при остеонекрозе челюсти. Необходимо рассмотреть временное прекращение лечения золедроновой кислотой, только если состояние не разрешится и факторы риска не уменьшатся.

Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин и лечение и профилактика глюкокортикоид-индуцированного остеопороза

Пациентам с остеопорозом рекомендовано дополнительное назначение препаратов кальция и витамина D при недостаточном получении этих веществ с едой.

Профилактика повторных переломов после переломов бедра

Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D.

Скелетно-мышечная боль

Сообщалось об единичных случаях тяжелых и влекущих к инвалидизации болей в костях, суставах и мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, включая препарат Акласта®.

Лечение болезни Педжета

Повышенная резорбция костной ткани – характерный признак болезни Педжета. В результате быстрого проявления действия золедроновой кислоты на резорбцию костей может развиваться транзиторная гипокальциемия, иногда — симптоматическая, которая обычно максимальна в первые 10 дней после инфузии препарата Акласта®. Поэтому при применении препарата Акласта® рекомендуется адекватный прием витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета, в течение минимум 10 дней после начала применения препарата Акласта®, настоятельно рекомендуется адекватное применение добавок кальция — не менее 500 мг элементарного кальция дважды в день. Пациентов следует информировать о симптомах гипокальциемии. Для пациентов группы риска должен быть предусмотрен клинический мониторинг.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любом месте по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертела до участка выше надмыщелкового возвышения. Такие переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Имеются сообщения о плохом заживлении таких переломов.

Во время терапии препаратом Акласта® следует рекомендовать пациентам сообщать о любых болях в бедре, тазобедренном суставе или паховой области, всех пациентов с такими симптомами следует обследовать на наличие возможного перелома бедренной кости.

У пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра следует рассмотреть прекращение терапии препаратом Акласта® на основании индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Женщины детородного возраста, беременность, кормление грудью и фертильность

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время терапии препаратом Акласта®. Существует теоретический риск вредного эмбрионального воздействия (например, скелетные и другие аномалии) в случае наступления беременности в период терапии бисфосфонатами. Влияние на риск таких переменных, как время между прекращением терапии бисфосфонатами и зачатием, конкретный вид бисфосфоната и способ его применения, не установлено.

Применение в период беременности

Препарат Акласта® противопоказан к применению во время беременности. Данные о применении золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Применение в период кормления грудью

Препарат Акласта® противопоказан к применению женщинами при грудном вскармливании ребенка.

Фертильность

Фертильность у крыс, получавших подкожно дозу в 0,1 мг/кг/сутки золедроновой кислоты, снизилась. Данные для человека отсутствуют.

Передозировка

Симптомы: гипокальциемия

Лечение: препараты кальция перорально и/или внутривенная инфузия кальция глюконата.

Форма выпуска и упаковка

По 100 мл препарата помещают в бесцветные пластиковые флаконы, укупоренные серыми резиновыми пробками и алюминиевыми крышками с отгибаемым компонентом.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

301749391477976832_ru.doc	160.5 кб
877307831477977994_kz.doc	168.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Функция почек

Применение Акласты противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин), в связи с повышенным риском развития почечной недостаточности в этой популяции. При применении Акласты наблюдались случаи нарушения функции почек, особенно среди пациентов с наличием либо почечной патологии в анамнезе, либо других факторов риска, включая пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических препаратов, сопутствующую терапию диуретиками или дегидратацию. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения препарата. В редких случаях у пациентов с другими заболеваниями почек или с любым из перечисленных выше факторов риска наблюдалась почечная недостаточность, требующая проведения диализа, или повлекшая летальный исход.

Для минимизации риска развития нежелательных реакций со стороны почек следует соблюдать следующие меры предосторожности:

Контроль клиренса креатинина должен проводиться перед каждой очередной дозой Акласты. Клиренс креатинина должен рассчитываться с учетом массы тела пациента по формуле Кокрофта-Гаулта.

Кратковременное повышение сывороточного креатинина может быть больше у пациентов с изначально нарушенной функцией почек. Промежуточный мониторинг клиренса креатинина рекомендуется пациентам, у которых выявлены факторы риска развития нарушений функции почек.

При сопутствующем применении других лекарственных препаратов, способных влиять на функцию почек, Акласту следует применять с осторожностью.

Перед применением Акласты, особенно у пожилых и получающих терапию диуретическими препаратами пациентов, необходимо обеспечить достаточную степень гидратации.

Однократная доза Акласты не должна превышать 5 мг, а длительность инфузии должна составлять не менее 15 минут.

Гипокальциемия

Ранее существующую гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акластой. Другие нарушения минерального обмена необходимо также эффективно лечить (например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательным образом контролировать этих пациентов.

Костная болезнь Педжета характеризуется высоким уровнем костного обмена. Вследствие быстрого наступления эффекта золедроновой кислоты в отношении костного обмена в течение первых 10 дней после инфузии препарата Акласта возможно развитие преходящей гипокальциемии, иногда симптоматической. На фоне назначения препарата Акласта рекомендуется прием достаточной дозы кальция и витамина D. Как дополнение, пациентам с болезнью Педжета настоятельно рекомендуется принимать адекватную дозу препарата кальция, соответствующую не менее чем по 500 мг элементарного кальция 2 раза в день, как минимум в течение первых 10 дней после введения препарата Акласта.

Следует проинформировать пациентов о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный клинический мониторинг в период риска. Рекомендуется определять у пациентов с болезнью Педжета уровень кальция в сыворотке до инфузии препарата Акласта.

Сообщалось о нечастых случаях тяжелых и приводящих к временной нетрудоспособности болей в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимающих бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось в постмаркетинговых отчетах у пациентов, которые проходили курс лечения препаратом Акласта (золедроновой кислотой) по поводу остеопороза.

Начало лечения или проведение очередного курса лечения должно быть отложено у пациентов с неизлеченными открытыми повреждениями мягких тканей ротовой полости. Пациентам с сопутствующими факторами риска до начала лечения препаратом Акласта рекомендуется проходить стоматологическое обследование с проведением надлежащей стоматологической профилактики.

При оценке индивидуального риска развития остеонекроза челюсти следует рассматривать следующие факторы риска:

Потенцирование эффектов лекарственного средства, которое ингибирует костную резорбцию (повышенный риск для сильнодействующих веществ), способ введения (повышенный риск для парентерального введения) и суммарная доза препаратов, влияющих на костную резорбцию.

Диагностированный рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение.

Сопутствующая терапия: химиотерапия, лучевая терапия шеи и головы, использование ингибиторов ангиогенеза, кортикостероидов.

Стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подогнанные зубные протезы, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зуба).

Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости поддержания хорошей гигиены полости рта и прохождения регулярных осмотров у стоматолога. Они должны немедленно сообщать о появлении во время лечения препаратом Акласта любых симптомов со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, припухлость, незаживающие язвочки или выделения. Во время лечения необходимые инвазивные стоматологические процедуры следует выполнять с осторожностью, и избегать их проведения в непосредственной близости по времени от инфузии золедроновой кислоты. План лечения пациентов, у которых развивается остеонекроз челюсти, должен быть разработан совместно лечащим врачом и хирургом-стоматологом с опытом лечения остеонекроза челюсти. Следует рассматривать временное прерывание лечения золедроновой кислоты до улучшения состояния и уменьшения факторов риска, если это возможно.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода при долгосрочной терапии бисфосфонатами. Возможные факторы риска развития остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность остеонекроза наружного слухового прохода следует рассматривать у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых есть симптомы, связанные с ухом, включая хронические инфекции уха.

Атипичный передом бедра

При терапии бисфосфонатами сообщалось о случаях возникновения атипичных подвертельных переломов и переломов диафиза бедренной кости, что наблюдалось главным образом среди пациентов, получавших длительную терапию при остеопорозе. Эти поперечные или короткие косые переломы могут возникнуть в любом участке бедренной кости, начиная с точки непосредственно ниже малого вертела и заканчивая точкой непосредственно выше надмыщелкового расширения. Эти переломы могут возникать в результате минимального травматического воздействия или даже без него, и у некоторых пациентов еще за несколько недель или месяцев до развития полного перелома бедренной кости может возникать чувство боли в области тазобедренного сустава или в паховой области. Переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами и у которых возник перелом диафиза бедренной кости, необходимо проводить оценку также и противоположной бедренной кости. Также сообщалось, что такие переломы плохо срастаются. У пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости, ориентируясь на индивидуальную оценку риска и пользы, следует рассмотреть возможность прекращения терапии бисфосфонатами, пока не будет выполнено достаточное уточняющее обследование данного пациента.

Во время лечения бисфосфонатами, включая Акласту, пациентов следует информировать о необходимости сообщать врачу, если у них возникает боль в области тазобедренного сустава, бедра или паха. При этом каждого пациента, у которого возникают такие симптомы, необходимо обследовать на предмет возможного возникновения перелома бедренной кости.

Общие

Симптомы недомогания, возникающие в течение первых трех дней после введения препарата Акласта, могут быть уменьшены приемом парацетамола или ибупрофена вскоре введения препарата.

Другие препараты, содержащие в качестве активного вещества золедроновую кислоту, применяются по онкологическим показаниям. Такие препараты или любой другой бисфосфонат нельзя назначать пациентам, уже получающим лечение препаратом Акласта, одновременно.

Этот лекарственный препарат содержит в 100 мл флаконе 23 мг (менее 1 ммоль) натрия, то есть может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Акласта не оказывает или оказывает крайне слабое влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами. Такие побочные реакции, как головокружение, могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами, несмотря на то, что прямых исследований подобных влияний препарата Акласта не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводились. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота связывается с белками плазмы в незначительном количестве (связывание составляет приблизительно 4355 %), поэтому взаимодействия, происходящие в результате замещения лекарственных препаратов с высокой степенью связывания с белком, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Акласты в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию). У пациентов с нарушением функции почек может увеличиваться системная экспозиция сопутствующих лекарственных препаратов, которые выводятся из организма главным образом почками.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Золедроновая кислота принадлежит к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует в первую очередь на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов предопределено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота, которая применяется внутривенно, быстро распределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах интенсивного обмена в костях. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза, но это не исключает и другие механизмы. Относительно большая длительность действия золедроновой кислоты предопределена высоким сродством ее связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сродством к связыванию с костными минералами.

Фармакодинамические эффекты

Лечение Акластой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров резорбции на 7 сутки и до маркеров формирования костной ткани на 12 неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани стабилизировался в пределах диапазона, наблюдаемого в пременопаузе. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.

Клиническая эффективность в лечении постменопаузального остеопороза (ПКО)

Эффективность и безопасность препарата Акласта в дозе 5 мг один раз в год в течение 3 лет была продемонстрирована в выборке женщин в постменопаузе (7736 женщин в возрасте 6589 лет) с: Т-баллом минеральной плотности кости (МПК) в области шейки бедренной кости ≤ -1,5 и как минимум двумя легкими или одним средним существующим переломом позвонков; или Т-баллом для МПК в области шейки бедренной кости ≤ -2,5 в сочетании или без сочетания с вертебральными переломами. 85 % ранее не получали терапии бисфосфонатами. Женщины, у которых оценивали частоту вертебральных переломов, не получали сопутствующей терапии по поводу остеопороза, такая терапия допускалась у женщин, у которых оценивалась частота переломов бедренной кости и всех клинических переломов. Сопутствующая терапия остеопороза также включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормонзаместительную терапию, тиболон; но не включались другие бисфосфонаты. Все женщины получали 10001500 мг элементарного кальция и 4001200 ME витамина D в сутки.

Влияние на морфометрические вертебралъные переломы

Акласта значительно снижает частоту развития одного и более новых вертебральных переломов в течение трех лет уже по истечении одного года терапии (см. таблицу 2).

Таблица 2. Резюме эффективности профилактики вертебральных переломов через 12, 24 и 36 месяцев

Исход	Акласта(%)	Плацебо(%)	Абсолютное снижение частоты переломов %(ДИ)	Относительное снижение частоты переломов % (ДИ)
Не менее одного вертебрального перелома (01 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)**
Не менее одного вертебрального перелома (02 год)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)**
Не менее одного вертебрального перелома (03 год)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0) 1	70 (62, 76)**
** p < 0,0001

У пациентов в возрасте 75 лет и старше, получавших Акласту, наблюдалось 60 % снижение риска вертебральных переломов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p < 0,0001).

Влияние на переломы костей тазобедренного сустава

Акласта оказывала стойкий эффект в течение 3 лет, обеспечивая 41 % снижение риска переломов костей тазобедренного сустава (95 % ДИ, 17 % 58 %). Частота таких переломов среди пациентов из группы Акласта составляла 1,44 %, а в группе плацебо 2,49 %. Среди пациентов, не получавших ранее бисфосфонатов, снижение риска составляло 51 %, а среди пациентов, у которых допускалась сопутствующая терапия остеопороза, 42 %.

Влияние на все клинические переломы

Все клинические переломы верифицировали на основании рентгенологических и/или клинических данных. Сводка всех полученных результатов представлена в таблице 3.

Таблица 3. Сравнение частоты ключевых клинических переломов в течение 3 лет при различных режимах терапии

Исход	Акласта(N = 3875)частота явлений(%)	Плацебо(N = 3861)частота явлений(%)	Абсолютное снижение частоты явлений в виде переломов %(ДИ)	Относительное снижение риска частоты переломов %(ДИ)
Любой клинический перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клинический вертебральный перелом (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Невертебральный перелом (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*
* р-значение < 0,001, ** р-значение < 0,0001(1)Исключая пальцы рук, пальцы ног и костей лица(2)Включая клинические переломы позвонков грудного и поясничного отделов

Влияние на минеральную плотность кости (МПК)

Акласта значительно повышала МПК в области поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в сравнении с плацебо во все временные точки (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение Акластой привело к повышению МПК поясничных позвонков на 6,7 %, проксимального отдела бедра на 6,0 % , шейки бедра на 5,1 % и дистальной части лучевой кости на 3,2 % в течение 3 лет по сравнению с плацебо.

Гистология костей

Биопсию костей получали из области гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы в выборке 152 женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших Акласту (N = 82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометрический анализ выявил снижение ремоделирования кости на 63 %. У пациентов, получавших Акласту, не выявили остеомаляции, фиброза костного мозга или образования костной ткани. Тетрациклиновая метка выявлялась во всех кроме одного из 82 биоптатов у пациентов, получавших Акласту. Результаты микрокомпьютерной томографии (МКТ) выявили увеличение трабекулярного объема кости и сохранение трабекулярной архитектуры кости у пациентов, получавших Акласту по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Маркеры ремоделирования кости

В подвыборках, включающих от 517 до 1246 пациентов, с определенной периодичностью на протяжении всего исследования оценивали уровни костной щелочной фосфатазы (КЩФ), сывороточного N-терминального пропептида коллагена I типа (P1NP) и сывороточных бета-С-телопептидов (b-СТх). Лечение с ежегодным введением дозы 5 мг препарата Акласта значительно снижало уровни КЩФ на 30 % на 12 месяце в сравнении с исходным этапом, при этом на 36 месяце это снижение составляло 28 % в сравнении с исходным этапом. Уровни P1NP значительно снижались на 61 % ниже исходного уровня на 12 месяце, а на 36 месяце были на 52 % ниже исходного уровня. Уровни В-СТх значительно снижались на 61 % ниже исходного уровня на 12 месяце, а на 36 месяце были на 55 % ниже исходного уровня. В течение всего периода времени в конце каждого года маркеры костного ремоделирования находились в пределах пременопаузного диапазона. Многократное применение препарата не вызывало дальнейшего снижения маркеров костного ремоделирования.

Влияние на рост

В трехлетнем исследовании остеопороза ежегодно измеряли рост в положении стоя с помощью ростомера. В группе препарата Акласта наблюдалось снижение потери роста примерно на 2,5 мм в сравнении с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Продолжительность нетрудоспособности

Акласта значительно снижал среднюю продолжительность (на 17,9 дней) ограничения активности и продолжительность постельного режима по причине боли в спине (на 11,3 дней) по сравнению с плацебо, а также по сравнению с плацебо значительно снижал среднюю продолжительность ограничения активности (на 2,9 дней) и продолжительность постельного режима (на 0,5 дней) по причине переломов (все p < 0,01).

Клиническая эффективность в лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавнего перелома тазобедренных костей (НПТК)

Частота возникновения клинических переломов, включая позвоночные, непозвоночные переломы и переломы бедра, оценивалась среди у 2127 мужчин и женщин в возрасте от 50 до 95 лет (средний возраст  74,5 лет) с недавним (в течение 90 суток) переломом бедренных костей при минимальной травме; пациенты находились в среднем в течение 2 лет наблюдения на фоне терапии исследуемым препаратом. Примерно у 42 % пациентов Т-балл МПК в области шейки бедра был ниже -2,5 и примерно у 45 % пациентов Т-балл МПК в области шейки бедра был выше -2,5. Акласта назначался один раз в год до тех пор, пока как минимум у 211 пациентов в исследуемой выборке не были подтверждены клинические переломы. Рутинного измерения уровней витамина D в организме не проводили, однако за 2 недели до инфузии большинство пациентов получало нагрузочную дозу витамина D (50 000125 000 ME внутрь или внутривенно). Все участники получали 10001500 мг элементарного кальция и 8001200 ME витамина D в сутки. Девяносто пять процентов пациентов получили инфузию препарата через 2 и более недель после восстановительного вмешательства по поводу перелома тазобедренных костей, при этом медиана периода времени от реперативного вмешательства по поводу перелома до проведения инфузии составляла шесть недель. Основной конечный показатель эффективности был ??? частотой клинических переломов в течение периода исследования.

Влияние на все клинические переломы

Показатели частоты ключевых клинических переломов представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сравнение частоты ключевых клинических переломов при различных режимах терапии

Исход	Акласта(N = 1065)частота явлений(%)	Плацебо(N = 1062)частота явлений(%)	Абсолютное снижение частоты явлений в виде переломов %(ДИ)	Относительное снижение риска частоты переломов%(ДИ)
Любой клинический перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клинический вертебральный перелом (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Невертебральный перелом (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*
* р-значение < 0,05, ** р-значение < 0,01(1)Исключая пальцы рук, пальцы ног и костей лица(2)Включая клинические переломы позвонков грудного и поясничного отделов

Дизайн исследования не предусматривал возможность измерения достоверной разницы между показателями частоты переломов костей тазобедренного сустава, тем не менее, наблюдалась тенденция к снижению частоты новых переломов костей тазобедренного сустава.

В группе, получавшей препарат Акласта, общая смертность составляла 10 % (101 пациент), а в группе плацебо 13 % (141 пациент). Это соответствует 28 % снижению риска общей смертности (p = 0,01).

Частота замедленного сращения переломов костей тазобедренной области в группе Акласта (34 [3,2 %]) и группе плацебо (29 [2,7 %]) были сравнимы.

Влияние на минеральную плотность кости (МПК)

В исследовании HORIZON-RFT терапия препаратом Акласта во всех оцениваемых моментах времени значительно увеличивала МПК во всех костях тазобедренного сустава и в области шейки бедренной кости по сравнению с плацебо. Лечение препаратом Акласта по сравнению с плацебо в течение 24 месяцев обеспечивало увеличение МПК на 5,4 % во всех костях тазобедренного сустава и на 4,3 % в области шейки бедренной кости.

Клиническая эффективность у мужчин

В исследовании HORIZON-RFT рандомизировали 508 мужчин, а на 24 месяце оценку МПК удалось выполнить у 185 пациентов. В исследовании HORIZON-PFT на 24 месяце у пациентов, получавших Акласту, наблюдалось схожее значительное повышение на 3,6 % МПК всех костей тазобедренного сустава, по сравнению с женщинами в постменопаузе. Исследование не обладало достаточной силой для выявления снижения частоты клинических переломов у мужчин; частота клинических переломов составляла 7,5 % у мужчин, получавших Акласту, и 8,7 %, получавших плацебо.

В другом исследовании у мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия препарата Акласта не уступала по эффективности еженедельному применение алендроната в рамках процентного изменения МПК поясничных позвонков на 24 месяцев в сравнении с исходным уровнем.

Клиническая эффективность в лечении остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией кортикостероидами

Эффективность и безопасность препарата Акласта в лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикостероидами оценивали в рамках рандомизированного, многоцентрового, двойного слепого, стратифицированного, исследования с активным контрольным препаратом, среди 833 мужчин и женщин в возрасте 1885 лет (средний возраст мужчин 56,4 лет; женщин 53,5 года), получавших > 7,5 мг/сутки преднизолона внутрь (или его эквивалент). Пациентов стратифицировали в зависимости от длительности глюкокортикоидной терапии до рандомизации (≤ 3 месяца или > 3 месяцев). Длительность исследования составляла один год. Пациентов рандомизировали либо на получение однократной инфузии Акласта 5 мг, либо на пероральный прием ризедроната 5 мг в сутки на протяжении одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция и 4001000 ME витамина D в сутки. Эффективность констатировали, если последовательно наблюдалась не меньшая эффективность по сравнению с ризедронатом в рамках процентного изменения МПК поясничных позвонков на 12 месяце по сравнению с исходным этапом в подвыборках участников, которым проводили лечение и профилактику. Большинство пациентов продолжали получать глюкокортикоиды в течение всего однолетнего периода исследования.

Влияние на минеральную плотность кости (МПК)

На 12 месяце в группе препарата Акласта по сравнению с группой ризедроната наблюдалось значительно большее повышение МПК поясничного отдела позвоночника и костей тазобедренной области (во всех случаях p < 0,03). В подвыборке пациентов, получавших глюкокортикоиды в течение более 3 месяцев до рандомизации, препарат Акласта повышал МПК поясничных позвонков на 4,06 %, тогда как в группе ризедроната данный показатель повышался на 2,71 % (средняя разница: 1,36 %; p < 0,001). В подвыборке пациентов, получавших глюкокортикоиды в течение 3 месяцев и менее до рандомизации, препарат Акласта повышал МПК поясничных позвонков на 2,60 %, тогда как в группе ризедроната данный показатель повышался на 0,64 % (средняя разница: 1,96 %; p < 0,001). Данное исследование не обладало достаточной силой для выявления снижения частоты клинических переломов по сравнению с ризедронатом. Частота переломов среди пациентов из группы Акласта составляла 8, а среди пациентов из группы ризедроната 7 (p = 0,8055).

Клиническая эффективность в лечении костной болезни Педжета

Препарат Акласта исследовали среди пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет, страдающих болезнью Педжета преимущественно легкой и умеренной степени тяжести (на момент включения в исследование медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,63,0 раза выше верхней границы диапазона нормальных значений при коррекции на возраст) согласно рентгенологическим данным.

Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты в сравнении с ежедневными дозами 30 мг ризедроната на протяжении 2 месяцев была продемонстрирована в двух 6-месячных исследованиях. По истечении 6 месяцев Акласта обеспечивал в 96 % (169/176) случаев ответную реакцию и в 89 % (156/176) нормализацию уровней сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ), в группе ризедроната эти показатели составляли соответственно 74 % (127/171) и 58 % (99/171) (все значения p < 0,001).

При рассмотрении сгруппированных результатов для Акласты и для ризедроната в течение 6 месяцев наблюдались схожие снижения баллов тяжести боли и влияния боли в сравнении с исходными этапами.

Пациенты, классифицированные к концу 6 месяца основного этапа исследования как отреагировавшие, были пригодны к участию в продленном наблюдательном периоде исследования. Из 153 пациентов, получавших Акласту, и из 115 пациентов, получавших ризедронат, которые были включены в продленное обсервационное исследование, после периода наблюдения в среднем 3,8 лет с момента получения препарата доля пациентов, выходящих из продленного периода наблюдения по причине необходимости повторного приема препарата (по клиническому суждению) была выше в группе ризедроната (48 пациентов, или 41,7 %), чем в группе золедроновой кислоты (11 пациентов, или 7,2 %). Среднее время выхода из продленного периода наблюдения из-за необходимости повторного приема препарата для лечения болезни Педжета от момента приема первой дозы была большей в группе золедроновой кислоты (7,7 лет) по сравнению с группой ризедроната (5,1 год).

Шесть пациентов, достигших терапевтического ответа на 6 месяце после терапии препаратом Акласта, и у которых позднее развивался рецидив заболевания в течение Продленного Наблюдательного Периода, получили повторно препарат Акласта, при этом медиана времени от предыдущего получения препарата по повторного получения препарата составляла 6,5 лет. У пяти из шести пациентов на 6-ом месяце уровни СЩФ находились в пределах нормальных значений (Последнее наблюдение, перенесенное вперед, LOCF).

У 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после получения 5 мг золедроновой кислоты оценивали гистологию костной ткани. Результаты биопсии костной ткани выявили нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков нарушения минерализации. Эти результаты соответствовали данным исследования биохимических маркеров, свидетельствовавшим о нормализации костного обмена.

Европейское агентство по лекарственным препаратам устранило необходимость предоставления результатов исследований с применением Акласты во всех категориях пациентов педиатрического профиля по показаниям костная болезнь Педжета, остеопороз у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопороз у мужчин с повышенным риском переломов и профилактика клинических переломов после переломов после уже перенесенных переломов костей тазобедренного сустава у мужчин и женщин (информация о применении у детей представлена в разделе «Дозы и способ применения»).

Фармакокинетика

В результате проведения однократных и многократных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены нижеследующие данные фармакокинетики, не зависящих от дозы.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, потом быстро снижались до < 10 % пика через 4 часа и до < 1 % пика через 24 часа, с дальнейшим длительным периодом очень низких концентраций, которые не превышают 0,1 % пиковых уровней.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t½α 0,24 и t½β 1,87 часов, потом продолжительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t½γ 146 часов. Накопления активного вещества в плазме после многократных доз, которые вводились каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (α и β, с указанными выше значениями t½) возможно быстрое распределение в костях и выведение через почки. Золедроновая кислота не метаболизируется и выделяется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16 % введенной дозы экскретируется с мочой, тогда как другое количество препарата в основном связывается с костной тканью. Впоследствии происходит медленное обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс препарата составляет 5,04 ± 2,5 л/час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека, и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы (связывание составляет приблизительно 4355 %), и это связывание не зависит от концентрации.

Отдельные популяции. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировал с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75 ± 33 % от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл/мин (диапазон от 22 до 143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC(024ч), приблизительно на 3040 % при почечной недостаточности от легкой до умеренной степени тяжести в сравнении с таковым у пациентов с нормальной почечной функцией и отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз независимо от почечной функции свидетельствуют о том, что в коррекции дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr = 5080 мл/мин) и умеренной (Clcr = 3550 мл/мин) степени тяжести нет необходимости. Применение Акласты противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 35 мл/мин), в связи с повышенным??? риском развития почечной недостаточности в этой популяции.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

Стерильный, прозрачный и бесцветный раствор.

Несовместимость

Раствор Акласты для инфузии нельзя смешивать с растворами, которые содержат ионы кальция и другие бивалентные катионы.

Препарат Акласта совместим с типичными материалами инфузионной линии такими как, поливинилхлорид, полиуретан и полиэтилен.