Актилизе инструкция по применению при инфаркте миокарда

Описание основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем

Описание препарата Актилизе® (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2018 году

Дата согласования: 19.09.2018

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

  • Фотографии упаковок
  • Действующее вещество
  • ATX
  • Фармакологическая группа
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Состав
  • Описание лекарственной формы
  • Фармакологическое действие
  • Фармакодинамика
  • Фармакокинетика
  • Показания
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Способ применения и дозы
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Особые указания
  • Форма выпуска
  • Производитель
  • Условия отпуска из аптек
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Фотографии упаковок

Актилизе®: лиоф. д/р-ра д/инф. 50 мг, фл. 50 мл - пач. картон.

19.09.2018

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
активное вещество:  
алтеплаза 50 мг
вспомогательные вещества: L-аргинин — 1742 мг; фосфорная кислота 85%1 — до рН (7,2±0,2); полисорбат 80: 3,5–5 мг  
Примечание: избыток составляет 3,5% от номинального количества активного компонента и вспомогательных веществ во флаконе. Для заполнения свободного пространства до окончательной укупорки флакона используется азот, не входящий в состав препарата. Остаточные следы: гентамицин (используется в процессе производства)  
1 фл. с растворителем содержит воду для инъекций — 50 мл  
1 мл раствора после разведения содержит 1 мг алтеплазы  
1 Для установления рН.  

Описание лекарственной формы

Лиофилизат: лиофилизированная масса белого или светло-желтого цвета.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

фибринолитическое, тромболитическое.

Фармакодинамика

Активный компонент Актилизе® — алтеплаза — является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%.

Концентрации плазминогена и альфа2-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются соответственно до 20 и 35% от исходных значений и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда (ОИМ). У пациентов с ОИМ изучены два режима дозирования Актилизе®. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с ОИМ. Изучены 4 режима тромболитической терапии. Применение Актилизе® в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6,3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1,5 млн МЕ — 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7,3%) (р=0,001).

3-часовая инфузия у пациентов с ОИМ. При сравнении препарата Актилизе® с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе®, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с ТЭЛА. При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной ТЭЛА, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся ТЭЛА.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период). Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5,9% пациентов, получавших Актилизе®, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения Актилизе® приводит к лучшим результатам лечения через 3 мес. Было также получено доказательство возможности расширения окна терапевтического эффекта до 4,5 ч.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе® при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7,3 и 8,6%, смертность (через 3 мес) составляла 11,3 и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3–4,5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно). Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52,4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45,2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился «глобальный исход», но частота клинически выраженных любых внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2,4% по сравнению с 0,2% плацебо (р=0,008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7,7%) или плацебо (8,4%), не установлено. Таким образом, Актилизе®, применяемая через 3–4,5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Безопасность и эффективность применения Актилизе® в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4,5 ч после появления симптомов, продолжает оцениваться в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). В настоящее время установлено, что к 3 мес частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3–4,5 ч (9,13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7,49%). Смертность в случае начала лечения через 3–4,5 ч (12,4%) и в течение 0–3 ч (12,3%) была сходной.

Фармакокинетика

Актилизе® быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550–680 мл/мин). T1/2α из плазмы составляет 4–5 мин, это означает, что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T1/2β составляет около 40 мин.

Когда Актилизе® применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.

Показания

тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда:

— 90-мин (ускоренный) режим дозирования (см. «Способ применения и дозы») — для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов;

— 3-часовой режим дозирования (см. «Способ применения и дозы») — для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе® снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;

тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (например, ангиографией легочной артерии) или неинвазивными методами (например, томографией легких). Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;

тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4,5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например КТ головного мозга или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

Противопоказания

Препарат Актилизе® не должен применяться у пациентов с известной гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или любому вспомогательному веществу.

Препарат Актилизе® не следует применять в тех случаях, когда имеется повышенный риск развития кровотечений:

— обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес, геморрагический диатез;

— одновременное эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например варфарином (МНО >1,3) (см. «Особые указания», Кровотечения);

— заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

— внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе, подозрение на наличие геморрагического инсульта;

— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

— обширное хирургическое вмешательство или обширная травма в течение предыдущих 3 мес, недавняя черепно-мозговая травма;

— длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (>2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней, недавно произведенная пункция некомпремируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

— тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в т.ч.варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

— бактериальный эндокардит, перикардит;

— острый панкреатит;

— подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;

— артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

— новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

— геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

— ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 ч.

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

— признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;

— начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4,5 ч до начала инфузии или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;

— быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;

— тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS >25 (National Institutes of Health Stroke Scale) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);

— судороги в начале инсульта;

— сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих мес;

— наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;

— применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;

— число тромбоцитов менее 100000/мкл;

сАД выше 185 мм рт. ст. или дАД выше 110 мм рт. ст.; необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;

— концентрация глюкозы в крови <2,77 или >22,2 ммоль/л;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (для терапии острого инсульта).

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. «С осторожностью»).

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Актилизе® следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

— недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;

— заболевания (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;

— одновременный прием пероральных антикоагулянтов: лечение препаратом Актилизе® может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

сАД >160 мм рт.ст.;

— пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза-риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности: применение Актилизе® у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с применением этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

— все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;

— наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;

— задержка начала лечения;

— у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе® начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0,9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);

— у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе® должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально, с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее чем через 4,5 ч после возникновения симптомов вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

— положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;

— смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;

— повышается риск кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыт применения Актилизе® в периоды беременности и кормления грудью очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием. При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. В связи с этим применение Актилизе® в период беременности и кормления грудью не рекомендуется.

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.

Фертильность. Клинические данные о влиянии Актилизе® на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.

Способ применения и дозы

Актилизе® следует применять как можно быстрее после возникновения симптомов.

1. Инфаркт миокарда

a) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов:

— 15 мг — в/в, струйно;

— 50 мг — в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы — 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:

— 15 мг — в/в, струйно,

— 0,75 мг/кг (максимум — 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0,5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов:

— 10 мг — в/в струйно;

— 50 мг — в/в инфузия в течение 1-го часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная антитромботическая терапия: показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

2. ТЭЛА

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

— 10 мг в/в струйно в течение 1–2 мин;

— 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Вспомогательная терапия: после применения Актилизе® в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50–70 с (значения должны превышать исходные в 1,5–2,5 раза).

3. Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4,5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия: безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе® применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики ТГВ), его доза не должна превышать 10000 МЕ в день, при этом препарат вводится п/к.

Инструкции по использованию

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе® для инъекций (50 мг), растворяется в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Флакон Актилизе® 50 мг
Объем стерильной воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу 50 мл
Конечная концентрация 1 мг/мл алтеплазы

Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе®, содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).

Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может дополнительно разводиться стерильным раствором (9 мг/мл, 0,9%) натрия хлорида для инъекций, при этом Cmin алтеплазы должна составлять 0,2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор нельзя дополнительно разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов (например, декстроза). Препарат Актилизе® нельзя смешивать с другими ЛС (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения.

Побочные действия

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, ТЭЛА и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе®, является кровотечение (≥1/100, <1/10 — массивные кровотечения; >1/10 — любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или Hb.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на 2 основные категории:

— наружные кровотечения (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

— внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с ТЭЛА и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0–4,5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе® в случае его применения при ТЭЛА и ОИМ или инфаркте миокарда.

Cо стороны иммунной системы: редко — анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности.

В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, т.е. обусловленные IgE) на Актилизе® неизвестны. В редких случаях (менее 0,1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе® (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Cо стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в глаза.

Cо стороны ССС: очень часто — кровотечения (такие как гематома); редко — перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как печеночные кровотечения, легочные кровотечения).

Cо стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения: нечасто — кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Cо стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости); нечасто — кровотечение из десен; редко — забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неуточненной частоты — рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Cо стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — экхимозы.

Cо стороны почек и мочевыводящих путей: часто — урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: часто — кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто — снижение АД; неуточненной частоты — повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неуточненной частоты — жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неуточненной частоты — необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Нарушения со стороны сердца: нечасто — реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и ТЭЛА

Cо стороны нервной системы: часто — внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ОИМ (острый период)

Cо стороны нервной системы: часто — внутричерепные кровоизлияния (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение).

Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Взаимодействие

Специальных исследований взаимодействия Актилизе® с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение ЛС, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе® может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Передозировка

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе® и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Особые указания

Лечение Актилизе® должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе®, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие ЛС.

Общие меры предосторожности

Гиперчувствительность

После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе® не имеется.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе®, возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или любому вспомогательному веществу. Пробка стеклянного флакона с лиофилизатом Актилизе® содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Рекомендуется регулярный контроль за переносимостью лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ (см. «Побочные действия»).

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе® является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе® растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе®.

В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина должны быть немедленно прекращены. В том случае, если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности введения протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, может быть показано применение препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения.

Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе® в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте — в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

При лечении ОИМ следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности

Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, имеющего навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для контроля назначения лечения могут соответствующим образом учитываться результаты диагностических обследований, проведенных ранее (см. «Показания», Тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде).

Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении сАД >180 мм рт. ст. или дАД >105 мм рт. ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета.

У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе® не рекомендуется.

У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе® применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе® не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <2,77 или >22,2 ммоль/л.

Реперфузия ишимизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

К настоящему времени опыт применения Актилизе® у детей ограничен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии ургентных состояний.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в комплекте с растворителем. 1 фл. из бесцветного стекла типа 1, содержащий 50 мг лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, укупоренный хлорбутиловой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и защитной пластмассовой крышкой Flip off зеленого цвета и 1 фл. с растворителем 50 мл из бесцветного стекла типа 1, укупоренный хлорбутиловой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и защитной пластмассовой крышкой Flip off синего цвета вложены в картонную пачку.

Производитель

При производстве Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия

Производитель. Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия, Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах-на-Риссе.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия, Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России. ООО «Берингер Ингельхайм», 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.

Тел: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.

На инструкциях, вложенных в пачку, указывается латиницей логотип компании «Берингер Ингельхайм».

При производстве Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия и упаковке ООО «НПО Петровакс Фарм».

Производитель. Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах-на-Риссе.

Упаковщик (вторичная упаковка) и выпускающий контроль качества. ООО «НПО Петровакс Фарм», РФ, 142143, Московская обл., Подольский р-н, с. Покров, ул. Сосновая, 1

www.petrovax.ru

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия. Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России. ООО «Берингер Ингельхайм», 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.

Тел: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.

На инструкциях, вложенных в пачку, указывается: латиницей — логотип компании «Берингер Ингельхайм»; кириллицей — логотип компании ООО «НПО Петровакс Фарм».

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
После приготовления — 8 ч, при температуре не выше 25 °C; 24 часа, при температуре 2-8 °C (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
3 года – растворитель.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Актилизе® (Actilyse®) инструкция по применению

📜 Инструкция по применению Актилизе®

💊 Состав препарата Актилизе®

✅ Применение препарата Актилизе®

📅 Условия хранения Актилизе®

⏳ Срок годности Актилизе®

Противопоказан при беременности

Противопоказан при нарушениях функции печени

Противопоказан для детей

C осторожностью применяется пожилыми пациентами

Описание лекарственного препарата

Актилизе®
(Actilyse®)

Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2019 года.

Дата обновления: 2018.12.03

Лекарственная форма

Актилизе®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N014214/01
от 31.07.08
— Бессрочно

Дата перерегистрации: 16.05.17

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Актилизе®

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы белого или светло-желтого цвета; приложенный растворитель — бесцветная прозрачная жидкость.

Вспомогательные вещества: L-аргинин — 1742 мг, фосфорная кислота 85%* — до pH 7.2±0.2, полисорбат 80 — 3.5-5 мг.

Растворитель: вода д/и — 50 мл.

Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 50 мл 1 шт.) — пачки картонные.

Примечание.
Избыток составляет 3.5% от номинального количества активного компонента и вспомогательных веществ во флаконе.
Для заполнения свободного пространства до окончательной укупорки флакона используется азот, не входящий в состав препарата.
Остаточные следы: гентамицин (используется в процессе производства).
* для установления pH.

Фармакологическое действие

Активный компонент препарата Актилизе® — алтеплаза, является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин.

После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению фибринового сгустка.

Вследствие относительной специфичности в отношении фибрина, применение алтеплазы в дозе 100 мг ведет к умеренному уменьшению содержания циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 ч), который к 24 ч, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и альфа2-антиплазмина в крови через 4 ч уменьшаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, и через 24 ч вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучены два режима дозирования препарата Актилизе®. Сравнительная эффективность этих двух режимов не проводилась.

Ускоренная инфузия препарата у пациентов с острым инфарктом миокарда

Изучены четыре режима тромболитической терапии. Применение препарата Актилизе® в дозе 100 мг в течение 90 мин совместно с в/в инфузией гепарина характеризовалось низкой смертностью через 30 дней (6.3%) в сравнении с терапией стрептокиназой (1.5 млн ME — 60 мин) с п/к или в/в введением гепарина (7.3%) (р=0.001).

3-часовая инфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда

При сравнении препарата Актилизе® с плацебо, применявшихся в течение 5 ч после возникновения симптомов, у пациентов, получавших Актилизе®, установлено увеличение 30-дневной выживаемости, установлено улучшение функции левого желудочка сердца при оценке фракции выброса с помощью контрастной вентрикулографии, отмечалось снижение размеров инфаркта, наблюдалось достоверно меньше эпизодов кардиогенного шока, фибрилляции желудочков, перикардита, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Пациенты с эмболией легочной артерии

При исследовании, проводившемся у пациентов с ангиографически документированной острой массивной эмболией легочной артерии, установлено, что лечение приводит к достоверному снижению частоты легочной гипертензии, вызывавшейся эмболией легочной артерии.

Пациенты с ишемическим инсультом (острый период)

Клинически выраженные внутричерепные кровоизлияния наблюдались у 5.9% пациентов, получавших препарат Актилизе®, и у 1.1% пациентов, получавших плацебо, что зависело от возраста пациентов, но не от времени, проходившего от момента появления симптомов до начала лечения. Данный анализ также подтвердил, что быстрое начало применения препарата Актилизе® приводит к лучшим результатам лечения через 3 месяца. Было также получено доказательство возможности расширения «окна» терапевтического эффекта до 4.5 ч.

В обычных клинических условиях оценивались безопасность и эффективность Актилизе® при остром инсульте в случае начала лечения в течение 3 ч от момента возникновения симптомов. Установлено, что частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений (в течение 24 ч) в этих исследованиях была сравнима, она составляла 7.3% и 8.6%, смертность (через 3 мес) составляла 11.3% и 17%.

Пациенты с острым инсультом через 3-4.5 ч после возникновения симптомов (пациенты с неврологическим дефицитом, который мог быть оценен количественно)

Благоприятный результат лечения установлен у большего числа пациентов, получавших алтеплазу (52.4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (45.2%). У пациентов, получавших алтеплазу, также улучшился «глобальный исход», но частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была выше в случае применения алтеплазы по сравнению с плацебо. Систематические внутричерепные кровотечения (ECASS III) составили 2.4% по сравнению с 0.2% плацебо (р=0.008). Смертность была низкой, значимых различий между пациентами, получавшими алтеплазу (7.7%) или плацебо (8.4%), не установлено. Таким образом, Актилизе®, применяемая через 3-4.5 ч после возникновения симптомов, достоверно улучшает клинические исходы у пациентов с острым ишемическим инсультом.

Безопасность и эффективность применения Актилизе® в лечении острого ишемического инсульта, которое предпринимается в течение до 4.5 ч после появления симптомов, продолжает оценивается в регистре (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В настоящее время установлено, что к 3 месяцам частота клинически выраженных внутричерепных кровотечений была несколько выше в случае начала лечения через 3-4.5 ч (9.13%) по сравнению с началом лечения в течение первых 3 ч (7.49%). Смертность в случае начала лечения через 3-4.5 ч (12.4%) и в течение 0-3 ч (12.3%) была сходной.

Фармакокинетика

Актилизе® быстро выводится из кровотока и метаболизируется, главным образом, в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин.

T1/2α составляет 4-5 мин, это означает что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходной концентрации алтеплазы. Показано, что для оставшейся дозы алтеплазы, сохраняющейся глубоко в тканях, T1/2 в β-фазе составляет около 40 мин.

Когда Актилизе® применяется с целью восстановления проходимости нефункционирующих катетеров, установленных в центральных венах, достижения фармакологических концентраций в плазме не ожидается.

Показания препарата

Актилизе®

  • тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов или 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов. Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе® снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта;
  • тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких. Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения эмболии легочной артерии не проводилось;
  • тромболитическая терапия ишемического инсульта в остром периоде. Лечение должно начинаться как можно раньше, в течение 4.5 ч после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровотечения с помощью адекватного метода визуализации (с помощью соответствующих методов визуализации, например, метода КТ головного мозга, или другого диагностического метода, чувствительного в отношении обнаружения кровотечения (например, МРТ)). Эффект лечения зависит от времени его начала, т.е. более раннее лечение увеличивает вероятность благоприятного результата.

Режим дозирования

Актилизе® следует применять как можно раньше от момента возникновения симптомов.

Инфаркт миокарда

90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после возникновения симптомов

  • 15 мг — внутривенно (в/в) струйно,
  • 50 мг — в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы — 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела:

  • 15 мг — в/в струйно,
  • 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов

  • 10 мг — в/в струйно,
  • 50 мг — в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия

Вспомогательная антитромботическая терапия показана у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

Эмболия легочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

  • 10 мг в/в струйно в течение 1-2 минут,
  • 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Вспомогательная терапия

После применения Актилизе® в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в 2 раза превышают ВГН, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 сек (значения должны превышать исходные в 1.5-2.5 раза).

Ишемический инсульт (острый период)

Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее, в течение 4.5 ч после появления симптомов. Лечебный эффект зависит от времени начала терапии, т.е. чем раньше начато лечение, тем больше вероятность благоприятного результата.

Вспомогательная терапия

Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после возникновения симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 ч после начала терапии Актилизе® применения ацетилсалициловой кислоты или в/в введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME/сут, при этом препарат вводится п/к.

Правила приготовления раствора для инфузий

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе® для инъекций (50 мг), растворяют в асептических условиях стерильной водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Таким образом, для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон Актилизе®, содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя полученную смесь следует лишь осторожно перемешать до полного растворения. Необходимо избегать сильного взбалтывания (возможно образование пены).

Препарат после разведения представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор. Перед применением необходимо визуально проверить цвет раствора и наличие в нем частиц. Полученный первоначально раствор может быть дополнительно разведен стерильным раствором (9 мг/мл, 0.9%) натрия хлорида для инъекций, при этом минимальная концентрация алтеплазы должна составлять 0.2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор нельзя в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы.

Препарат Актилизе® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Побочное действие

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть оценена по доступным данным).

Применение при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии и ишемическом инсульте в остром периоде

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе®, является кровотечение (≥1/100, <1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Может произойти кровоизлияние в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

  • наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);
  • внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Указание о жировой эмболии, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмий (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных эффектов препарата Актилизе® в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте, или при инфаркте миокарда.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактоидные реакции, они обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение АД, шок или любые другие реакции гиперчувствительности. В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы АПФ. Анафилактические реакции (в строгом смысле этого понятия, то есть обусловленные IgE) на Актилизе® не известны. В редких случаях (менее 0.1%) наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе® (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в глаза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения (такие как гематома); редко — перикардиальное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов, кровотечения в паренхиматозные органы (такие как внутрипеченочные кровотечения, легочные кровотечения).

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кровотечения из дыхательных путей (такие как кровотечение из области глотки, кровохарканье, носовое кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: часто — желудочно-кишечные кровотечения (такие как желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости; нечасто — кровотечение из десен; редко — забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома), тошнота; неизвестно — рвота. Тошнота и рвота могут быть также симптомами инфаркта миокарда.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — экхимозы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — урогенитальные кровотечения (такие как гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей).

Прочие: часто — кровотечения в месте пункций, кровотечения в месте инъекций (например, гематома в месте установки катетера, кровотечение в месте установки катетера).

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: нечасто — снижение АД; неизвестно — повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: неизвестно — жировая эмболия.

Необходимость в проведении хирургических и терапевтических процедур: неизвестно — необходимость в трансфузиях.

Применение при инфаркте миокарда

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, AV-блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Применение при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии

Со стороны нервной системы: часто — внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние).

Применение при ишемическом инсульте (острый период)

Со стороны нервной системы: часто — внутричерепное кровоизлияние (такие как кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение). Основным нежелательным явлением были симптоматически выраженные внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 10%). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было.

Противопоказания к применению

  • повышенная чувствительность к активному веществу (алтеплазе), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Препарат не следует применять при имеющемся повышенном риске развития кровотечений:

  • обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес;
  • геморрагический диатез;
  • одновременное эффективное лечение с пероральными антикоагулянтами, например, варфарином (МНО >1.3);
  • заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);
  • внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе;
  • подозрение на геморрагический инсульт;
  • тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 3 месяцев;
  • недавно перенесенная черепно-мозговая травма;
  • длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);
  • роды в течение предыдущих 10 дней;
  • недавно произведенная пункция некомпримируемого кровеносного сосуда (например, подключичная или яремная вена);
  • тяжелые заболевания печени, в т.ч. печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия (в т.ч. с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит;
  • бактериальный эндокардит, перикардит;
  • острый панкреатит;
  • подтвержденная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес;
  • артериальные аневризмы, дефекты развития артерий и вен;
  • новообразования с повышенным риском кровотечения;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

  • геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
  • ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 мес (за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4.5 ч).

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, кроме вышеперечисленных противопоказаний, существуют следующие противопоказания:

  • признаки внутричерепного кровоизлияния по данным КТ головного мозга и клинические симптомы внутричерепного кровоизлияния при нормальной КТ головного мозга;
  • начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала заболевания;
  • быстрое улучшение состояния при остром ишемическом инсульте или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;
  • тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)) >25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации (КТ или МРТ);
  • судороги в начале инсульта;
  • сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;
  • наличие в анамнезе инсульта любой этиологии у пациентов с сахарным диабетом;
  • применение гепарина в течение 48 ч до начала инсульта, если в данный момент времени повышено АЧТВ;
  • количество тромбоцитов <100 000/мкл;
  • систолическое АД выше 185 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм рт.ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;
  • концентрация глюкозы в крови <2.77 или >22.20 ммоль/л.

Препарат Актилизе® не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение препарата у пациентов старше 80 лет (см. раздел «С осторожностью»).

С осторожностью

В следующих случаях при назначении Актилизе® следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения:

  • недавно выполненная в/м инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия (иглой), пункция (иглой) крупных сосудов, массаж сердца при реанимации;
  • заболевания (не упомянутых в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения;
  • одновременный прием пероральных антикоагулянтов (лечение препаратом Актилизе® может рассматриваться лишь в случае, когда лабораторные показатели антикоагулянтной активности не являются клинически значимыми).

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

  • систолическое АД >160 мм рт.ст.;
  • пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения польза/риск.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Применение Актилизе® у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

  • все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;
  • наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;
  • задержка начала лечения;
  • у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение Актилизе® начато в более поздние сроки. Учитывая повышенный риск мозгового кровоизлияния, применяемая доза алтеплазы не должна превышать 0.9 мг/кг (максимальная доза составляет 90 мг);
  • у пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе® должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4.5 ч после возникновения симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

  • положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;
  • смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;
  • повышается риск кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыт применения Актилизе® при беременности и в период лактации очень ограничен. В доклинических исследованиях, проводившихся с применением алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, наблюдались признаки незрелости плода и/или эмбриотоксичности, считавшиеся следствием фармакологической активности препарата. Алтеплаза не обладает тератогенным действием.

При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском. В связи с этим применение Актилизе® при беременности и в период кормления грудью не рекомендуется.

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко женщины не изучен.

Клинические данные о влиянии Актилизе® на фертильность отсутствуют. В доклинических исследованиях отрицательного влияния алтеплазы на фертильность не установлено.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит.

Применение у детей

К настоящему времени опыт применения Актилизе® у детей ограничен.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 80 лет, в сравнении с более молодыми пациентами, может повышаться риск мозгового кровоизлияния и снижаться общая польза лечения. Поэтому вопрос о применении Актилизе® должен тщательно обдумываться и решаться индивидуально с учетом предполагаемого риска.

Особые указания

Лечение препаратом Актилизе® должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании Актилизе®, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Общие меры предосторожности

Гиперчувствительность

После окончания лечения устойчивого образования антител к рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения Актилизе® не имеется.

Анафилактоидные реакции, связанные с применением Актилизе®, возникают редко и могут вызываться гиперчувствительностью к активному веществу (алтеплаза), гентамицину (остаточные следы от процесса производства) или к любому вспомогательному веществу.

Пробка стеклянного флакона с лиофилизатом Актилизе® содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Рекомендуется регулярный контроль переносимости лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе® является кровотечение.

Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе® растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе®.

В случае возникновения тяжелого кровотечения (в особенности церебрального), фибринолитическую терапию, а также применение гепарина следует немедленно прекратить. Если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина.

В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, показано применение препаратов крови. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует назначать в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств (например, транексамовой кислоты), однако специальных исследований не проводилось.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе® в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте — в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Аритмии

Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией.

Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболий у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Лечение должно проводиться под руководством опытного врача, имеющего навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для контроля назначения лечения могут соответствующим образом учитываться результаты диагностических обследований, проведенных ранее.

Необходимо мониторировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД >180 мм рт.ст. или диастолического АД >105 мм рт.ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени тяжести риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе® не рекомендуется.

У пациентов с тяжелой формой инсульта повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе® применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в т.ч. выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенной концентрации глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе® не следует применять у пациентов с тяжелой формой инсульта (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют <2.77 ммоль/л или >22.20 ммоль/л.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение антиагрегантов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Использование в педиатрии

К настоящему времени опыт применения Актилизе® у детей ограничен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии ургентных состояний.

Передозировка

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе® и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Лекарственное взаимодействие

Специальных исследований взаимодействия Актилизе® с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе® может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Условия хранения препарата Актилизе®

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.

Срок годности препарата Актилизе®

Срок годности — 3 года. Не применять препарат по истечения срока годности.

Приготовленный раствор может храниться в холодильнике 24 ч, при температуре не выше 25°С — до 8 ч.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

PC-RU-100123, октябрь 2018

Контакты для обращений

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГМБХ
(Германия)

БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНЕШНЛ ГмбХ

ООО «Берингер Ингельхайм»
125171 Москва
Ленинградское шоссе 16А, стр. 3
Тел.: +7 (495) 544-50-44
Факс: +7 (495) 544-56-20
E-mail: info.ru@boehringer-ingelheim.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Актилизе® (50 мг)

МНН: Алтеплаза

Производитель: Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Alteplase

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№013222

Информация о регистрации в РК:
19.04.2018 — 19.04.2023

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
146 013.91 KZT

  • Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

AКТИЛИЗЕ®

Международное непатентованное название

Алтеплаза

Лекарственная форма

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий в комплекте с растворителем (вода для инъекций), 50 мг

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – алтеплаза (человеческий тканевой активатор плазминогена) 50 мг,

вспомогательные вещества: L-аргинин, кислота фосфорная, полисорбат 80.

Описание

Белая или бледно-желтая масса, почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ферментные препараты. Алтеплаза.

Код АТХ B01AD02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.). Значимый период полувыведения из плазмы крови (T1/2α) составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10 % от исходного количества препарата. Показано, что для оставшегося количества препарата T1/2β составляет около 40 минут.

Фармакодинамика

Активный компонент АКТИЛИЗЕ – алтеплаза – является рекомбинантным человеческим тканевым активатором плазминогена, гликопротеином, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. При связывании с фибрином она активируется, индуцируя преобразование плазминогена в плазмин, что ведет к растворению тромба.

В связи с относительной специфичностью к фибрину, алтеплаза в дозе 100 мг через 4 часа приводит к умеренному снижению уровней циркулирующего фибриногена примерно до 60%, которые обычно возвращаются к более 80% через 24 часа. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина через 24 часов снижаются примерно до 20% и 35%, соответственно, и снова повышаются до более 80% через 24 часа. Выраженное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена наблюдалось только у небольшого числа больных.

Показания к применению

  • тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда:

90-минутный (ускоренный) режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;

3-часовой режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов; применение препарата Актилизе доказало сокращение числа летальных исходов в течение 30 дней у пациентов с острым инфарктом миокарда.

  • тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких; доказательств положительного влияния на смертность и развитие отсроченных осложнений при лечении легочной эмболии нет.

  • тромболитическая терапия острого ишемического инсульта. Показана только в том случае, если начинается в течение первых 4,5 часов после развития симптомов инсульта и если исключено внутричерепное кровоизлияние (геморрагический инсульт) с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Эффект от проводимой терапии зависит от времени: более раннее начало лечения повышает вероятность благоприятного исхода.

Способ применения и дозы

АКТИЛИЗЕ следует применять как можно быстрее после начала симптомов.

Инструкции по использованию/обращению

Сухое вещество, содержащееся во флаконе АКТИЛИЗЕ для инъекций (50 мг), растворяется в стерильных условиях водой для инъекций так, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Флакон АКТИЛИЗЕ

50 мг

Объем воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу

50 мл

Конечная концентрация:

1 мг алтеплазы/мл

Приготовленный раствор должен применяться внутривенно. Для получения конечной концентрации алтеплазы, составляющей 1 мг/мл, во флакон АКТИЛИЗЕ, содержащий сухое вещество, должен быть добавлен весь объем прилагаемого растворителя. Во избежание пенообразования следует избегать встряхивания флакона.

Приготовленный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до слегка желтоватого цвета без видимых включений.

Канюля для смешивания. При смешивании содержимого флаконов 1 и 2 просим использовать канюлю, строго следуя инструкции приведенной на рисунке 1, соблюдая требования предупредительных надписей:

Только для одноразового применения! Стерильно! Герметичность упаковки не должна быть нарушена. Не использовать, если упаковка повреждена! Внимание, вставлять заострёнными концами в середину пломб флаконов.

Рисунок 1. Схематическое описание смешивания содержимого флаконов 1 и 2 с помощью канюли.

Полученный раствор в последующем можно разводить стерильным 0,9% раствором натрия хлорида до минимальной концентрации алтеплазы 0,2 мг/мл.

Дальнейшее разведение полученного раствора стерильной водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы, не рекомендуется.

Препарат АКТИЛИЗЕ нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для внутривенного введения.

1. Инфаркт миокарда

a) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов:

Концентрация алтеплазы

1 мг/мл

мл

15 мг внутривенно (в/в) струйно

15

50 мг – в/в инфузия в течение первых 30 минут

50

последующая инфузия 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы — 100 мг

35

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела, согласно таблице:

Концентрация алтеплазы

1 мг/мл

мл

15 мг внутривенно (в/в) струйно

15

мл/кг массы тела

0,75 мг/кг в течение 30 минут внутривенно (в/в) (максимум 50 мг)

0,75

последующая инфузия 0,5 мг/кг в течение 60 минут (максимум 35 мг)

0,5

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов:

Концентрация алтеплазы

1 мг/мл

мл

10 мг внутривенно струйно

10

50 мг в/в инфузия в течение первого часа

50

мл/30 мин

последующая в/в инфузия со скоростью 10 мг в течение 30 минут, до достижения максимальной дозы 100 мг в течение 3 часов

10

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия: Рекомендуется назначение вспомогательной антитромботической терапии в соответствии с последними международными рекомендациями (стандартами) по ведению больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

  • Эмболия легочной артерии

    Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

    Концентрация алтеплазы

    1 мг/мл

    мл

    10 мг в/в струйно в течение 1 — 2 минут

    10

    Последующая в/в инфузия 90 мг в течение 2 ч

    90

    У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

    Вспомогательная терапия: После применения АКТИЛИЗЕ, в том случае, когда значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть корректироваться в зависимости от результатов повторного определения АЧТВ (значения должны быть в интервале 50-70 секунд и должны превышать исходный уровень в 1,5 – 2,5 раза).

  • Острый ишемический инсульт

    Лечение должно проводиться только под контролем врача, специально обученного и имеющего опыт в лечении нейроваскулярных заболеваний.

    Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 минут после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы. Терапия должна быть начата как можно быстрее – в течение 4,5 часов после появления симптомов. При применении через более чем 4,5 часов после появления симптомов соотношение польза-риск отрицательное, поэтому Актилизе принимать не следует.

    Вспомогательная терапия: Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой в первые 24 часа после начала симптомов, изучены недостаточно. В связи с этим, в первые 24 часа после начала терапии АКТИЛИЗЕ применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в день, при этом препарат вводится подкожно.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Помимо внутричерепного кровоизлияния (как побочного действия) при инсульте и реперфузионных аритмиях (как побочного действия при инфаркте миокарда), нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата АКТИЛИЗЕ в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте или при инфаркте миокарда.

Кровотечение. Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением АКТИЛИЗЕ, является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Кровотечение

очень часто

Основными нежелательными явлениями при остром ишемическом инсульте были внутричерепные кровоизлияния (их частота достигала 15 %). Однако увеличения частоты осложнений или общей смертности установлено не было (mRS 5 и 6),

кровотечение из поврежденных кровеносных сосудов (такие как, гематома)

часто

внутричерепные кровоизлияния, такие как кровоизлияние в мозг, мозговая гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение, при лечении острого инфаркта миокарда и острой тромбоэмболии легочной артерии..

фарингеальные кровотечения.

желудочно-кишечные кровотечения, такие как: желудочные кровотечения, кровотечение из язв желудка, ректальные кровотечения, рвота с примесью крови, мелена (дегтеобразный стул), кровоточивость полости рта, кровотечение из десен.

экхимозы

урогенитальные кровотечения, такие как: гематурия, кровотечения из мочеполового тракта.

кровотечения из места инъекции (кровотечения из места пункции, гематома в месте катетеризации, кровотечения из места катетеризации)

нечасто

легочные кровотечения, такие как: кровохарканье, гемоторакс, кровоизлияния дыхательных путей

носовые кровотечения

геморрагии в орган слуха

редко

геморрагии в глазное яблоко

перикардиальное кровоизлияние

забрюшинное кровотечение (гематома)

неизвестно*

кровотечения из паренхиматозных органов, такие как печеночные кровоизлияния

Нарушения со стороны иммунной системы

редко

реакции гиперчувствительности / анафилактоидные реакции, такие как: аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок или любые другие аллергические реакции.

очень редко

серьезные анафилаксии

В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к АКТИЛИЗЕ (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Нарушения со стороны нервной системы

очень редко

состояния, связанные с нарушением нервной системы (приступ эпилепсии, судорога, афазия, нарушение речи, делирий, острый мозговой синдром, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, психоз), часто в сочетании с сопутствующим ишемическим или геморрагическим цереброваскулярным нарушением.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Как и с другими тромболитическими средствами, следующие нарушения наблюдались в связи с инфарктом миокарда и / или приемом тромболитиков. Эти события могут быть опасными для жизни и привести к летальному исходу

очень часто

рецидивирующая ишемия / стенокардия, гипотензия, сердечная недостаточность / отёк легких

часто

кардиогенный шок, остановка сердечной деятельности, повторный инфаркт

нечасто

реперфузионные аритмии, такие как: аритмии, экстрасистолии, атриовентрикулярная блокада (от I степени до полной АВ блокады), фибрилляция предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, электромеханическая диссоциация [EMD]

митральная недостаточность, тромбоэмболия лёгочной артерии, другие системные эмболии / церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки

редко

эмболия (тромботическая эмболия) которая может привести к поражению соответствующих органов

Желудочно-кишечные нарушения:

редко

тошнота,

неизвестно*

рвота

Лабораторные и инструментальные данные

очень часто

снижение артериального давления

неизвестно*

повышение температуры тела

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением лекарственного средства

неизвестно*

жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), которая может привести к поражению соответствующих органов

Хирургические и медицинские процедуры

неизвестно*

Необходимость в переливании крови

* Расчет частоты

Эта побочная реакция наблюдалась в пострегистрационный период. С 95% вероятностью, категория частоты не больше, чем «редко», но может быть и ниже. Оценка точной частоты не представляется возможной, поскольку неблагоприятная реакция на лекарственный препарат произошла не в течение клинических исследований.

Случаи летальных исходов и инвалидизации наблюдались у пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровотечение) и другие серьезные кровотечения.

Противопоказания

АКТИЛИЗЕ противопоказан при известной гиперчувствительности к активному компоненту – алтеплазе, гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в следовых количествах) или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

АКТИЛИЗЕ противопоказан в случаях, когда имеется повышенный риск развития кровотечений:

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, острого ишемического инсульта существует следующие противопоказания:

  • значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев, геморрагический диатез;

  • одновременная терапия эффективными пероральными антикоагулянтами, например, варфарином натрия;

  • явное или недавно перенесенное серьезное или опасное кровотечение

  • заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

  • внутричерепное кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе; подозрение на наличие геморрагического инсульта;

  • подозрение на субарахноидальное кровотечение или состояние после субарахноидального кровотечения в связи с аневризмой

  • обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение последних 3 месяцев (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда), недавняя черепно-мозговая травма;

  • длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (> 2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней; недавно произведенная пункция несжимаемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

  • тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

  • бактериальный эндокардит, перикардит;

  • острый панкреатит;

  • подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев;

  • артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

  • новообразование с повышенным риском развития кровотечения.

  • тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, помимо вышеперечисленных, существует следующие противопоказания:

  • геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе

  • ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев, за исключением текущего острого ишемического инсульта в течение 4,5 часов.

В случае применения препарата для лечения острого ишемического инсульта, помимо вышеперечисленных, существуют следующие противопоказания:

  • начало симптомов ишемического инсульта более чем за 4,5 часа до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;

  • быстрое улучшение состояния при остром ишемического инсульте, или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузии;

  • тяжело протекающий инсульт, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS > 25) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;

  • признаки внутричерепного кровоизлияния (ICH), подтвержденные КТ-сканирования

  • симптомы субарахноидального кровоизлияния, даже если данные КТ-сканирования на уровне нормы.

  • применение гепарина в течение 48 часов до начала инсульта, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);

  • возникновение предыдущего инсульта на фоне сахарного диабета;

  • сведения о перенесенном инсульте или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;

  • число тромбоцитов менее 100 000/мм3;

  • систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение препаратов) для снижения артериального давления до этих границ;

  • уровень глюкозы в крови < 50 или > 400 мг/дл.

  • судороги в начале инсульта;

  • применение антиагрегантов на момент инфузии и в течение первых 24 часов после инфузии;

Препарат АКТИЛИЗЕ не показан для терапии острого инсульта у детей и подростков до 18 лет, и у взрослых старше 80 лет.

Лекарственные взаимодействия

Специальных исследований взаимодействия АКТИЛИЗЕ с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, таких как производные кумарина, пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, нефракционированный гепарин или низкомолекулярный гепарин (до, во время или в течение первых 24 часов после начала терапии препаратом АКТИЛИЗЕ) может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Эти реакции наблюдались у относительно большей части пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb / IIIa увеличивает риск кровотечения.

Особые указания

Особые указания и меры предосторожности при лечении острого инфаркта миокарда, острой эмболии легочной артерии и острого ишемического инсульта

При назначении препарата АКТИЛИЗЕ следует тщательно изучить область применения. Требуется тщательное наблюдение при тромболитическом и фибринолитическом лечении.

Лечение АКТИЛИЗЕ должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. При использовании АКТИЛИЗЕ, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Гиперчувствительность

После проведенного лечения выработки антител на молекулы рекомбинантного активатора плазминогена человека не наблюдалось. Систематизированного опыта повторного применения АКТИЛИЗЕ не имеется. Анафилактоидные реакции, связанные с применением АКТИЛИЗЕ, редки, и могут быть обусловлены гиперчувствительностью к активному компоненту препарата или к любому из эксципиентов, а также к гентамицину, который используется при производстве и может оставаться в следовых количествах. Пробка стеклянного флакона с лиофилизированным порошком содержит натуральный каучук (производный латекса), который может вызвать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Рекомендуется регулярный контроль за переносимостью лечения, особенно у пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии АКТИЛИЗЕ является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку АКТИЛИЗЕ растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения АКТИЛИЗЕ.

В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности церебрального, фибринолитическая терапия, должна быть немедленно прекращена. В виду короткого периода полувыведения нет необходимости в заместительной коагуляционной терапии. Большинство пациентов с кровотечениями должны находиться под контролем. В том случае, если в течение 4 часов до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, кровотечение продолжается, может быть показано применение препаратов крови.

Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств.

Риск внутричерепного кровоизлияния может повышаться у пожилых пациентов. Необходима тщательная оценка соотношения польза-риск у пациентов пожилого возраста.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять АКТИЛИЗЕ в дозе, превышающей 100 мг, а при остром ишемическом инсульте – в дозе более 90 мг, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

Как и при использовании других тромболитиков, при назначении АКТИЛИЗЕ следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска кровотечения в следующих случаях:

  • Недавно выполненная внутримышечная инъекция или небольшие недавние вмешательства, такие как биопсия, пункция крупных сосудов, массаж сердца при реанимации.

  • Состояния (не упомянутые в списке противопоказаний), при которых повышен риск кровотечения

Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию.

Применение АКТИЛИЗЕ может рассматриваться, если режим дозирования или время после последнего приема антикоагулянтов не позволяют подтвердить остаточную эффективность лечения антикоагулянтами с помощью соответствующих тестов на антикоагулянтную активность лекарственных средств, которые не показывают клинически значимого воздействия на систему свертывания крови (например, MHO <1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах верхней границы нормы).

При лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Не следует применять АКТИЛИЗЕ в дозе, превышающей 100 мг, в связи с повышенным риском внутричерепного кровоизлияния. Поэтому важно соблюдение режима дозирования, описанного в разделе «Способ применения и дозы».

  • следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и возможного риска у пациентов, у которых систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст.

  • Пожилой возраст, при котором может повышаться риск внутричерепного кровоизлияния. Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность положительного результата данного лечения также повышается, необходима тщательная оценка соотношения «польза-риск».

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно иметь в виду следующие меры предосторожности:

Аритмии

Коронарный тромбоз может привести к аритмии, связанной с реперфузией.

Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердечной деятельности, представляют угрозу для жизни и могут потребовать традиционной антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Одновременный прием антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск развития кровотечений.

Тромбоэмболии

Использование тромболитиков может повышать риск тромбоэмболических эпизодов у пациентов с остаточным сердечным тромбом, например, при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

При лечении острого ишемического инсульта следует дополнительно иметь в виду следующие особые предостережения и меры предосторожности:

Ответственность за проводимое лечение лежит на лечащем враче, прошедшем обучение и имеющем навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для подтверждения показания к применению диагностические процедуры должны быть проведены соответствующим образом

Применение АКТИЛИЗЕ у пациентов с острым ишемическим инсультом, по сравнению с использованием этого препарата по другим показаниям, сопровождается заметно повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поскольку кровотечение происходит преимущественно в некротическую область. Это особенно следует принимать во внимание в следующих случаях:

  • все состояния, перечисленные в разделе «Противопоказания», и в целом все состояния, характеризующиеся высоким риском кровотечения;

  • наличие небольших бессимптомных аневризм церебральных сосудов;

  • позднее начало лечения от времени развития симптомов инсульта снижает клинический эффект и может быть связано с высоким риском внутричерепного кровоизлияния и летальным исходом в сравнении с пациентами, получившими терапию раньше. Таким образом, не следует откладывать введение Актилизе.

  • у пациентов, которым ранее проводилось лечение ацетилсалициловой кислотой или другими антиагрегантными средствами, возможен повышенный риск внутримозгового кровоизлияния, особенно если применение АКТИЛИЗЕ начато в более поздние сроки.

Лечение не следует начинать позднее, чем через 4,5 часа после начала симптомов, вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, что обусловлено следующими обстоятельствами:

  • положительный эффект лечения снижается при позднем начале терапии;

  • смертность увеличивается преимущественно у пациентов, ранее получавших ацетилсалициловую кислоту;

  • повышается риск кровотечения.

Необходимо мониторировать артериальное давление (АД) во время лечения и в течение 24 часов после его окончания. При повышении систолического АД > 180 мм рт. ст. или диастолического АД > 105 мм рт. ст. Рекомендуется внутривенное применение антигипертензивных препаратов.

Терапевтическая польза снижается у пациентов, перенесших ранее инсульт, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов, перенесших инсульт легкой степени тяжести, риски перевешивают ожидаемый эффект, и их не следует лечить с использованием АКТИЛИЗЕ.

У пациентов, перенесших очень тяжелый инсульт, имеется более высокий риск внутримозгового кровоизлияния и летального исхода и их не следует лечить с использованием АКТИЛИЗЕ.

У пациентов с обширными инфарктами отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного внутримозгового кровоизлияния и летального исхода. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инсульте вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инсульта и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. АКТИЛИЗЕ не следует применять пациентам старше 80 лет, пациентам с тяжелым инсультом (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют < 50 мг/дл или > 400 мг/дл. Данные, полученные в результате исследования ECASS III и объединенного анализа демонстрируют снижение клинической эффективности у пожилых пациентов с увеличением возраста по сравнению с молодыми, так как эффективность лечения препаратом Актилизе уменьшается и риск летального исхода увеличивается с возрастом.

Другие особые указания:

Реперфузия ишемической области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагий применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Применение в педиатрии

Опыт применения АКТИЛИЗЕ у детей и подростков пока ограничен.

Фертильность

Клинических исследований по влиянию АКТИЛИЗЕ на фертильность человека не проводилось. В доклинических исследованиях неблагоприятных влияний на фертильность не обнаружено.

Беременность и период лактации

Данные по применению АКТИЛИЗЕ в период беременности очень ограничены.

В доклинических исследованиях при использовании алтеплазы в дозах, превышавших назначаемые у человека, проявилась незрелость плода и/или эмбриотоксичность, вторичные по отношению к фармакологической активности препарата. Алтеплаза не рассматривается как обладающая тератогенными свойствами.

При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение между пользой и потенциальным риском.

Вопрос о проникновении алтеплазы в грудное молоко не изучен.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не применимо.

Передозировка

Симптомы: несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови.

Лечение: в большинстве случаев достаточно прекратить введение АКТИЛИЗЕ и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Форма выпуска и упаковка

1 флакон, содержащий 50 мг алтеплазы из бесцветного стекла тип I, укупоренный каучуковой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и хлорбутиловой защитной пробкой, 1 флакон с растворителем 50 мл, из бесцветного стекла тип I, укупоренный каучуковой пробкой, закатанной алюминиевым колпачком и хлорбутиловой защитной пробкой, и акрилонитрилбутадиенстироловая канюля для смешивания содержимого флаконов 1 и 2, упакованная в пластиковый пакет, вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Приготовленный раствор можно хранить в холодильнике до 24 часов;

при температуре не выше 25ºС – до 8 часов.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и КоКГ

Бингер Штрассе 173,

55216 Ингельхайм, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт мбХ» в РК

адрес: г. Алматы, 050008, пр-т Абая 52

Бизнес-центр «Innova Tower», 7й этаж

тел: +7 (727) 250 00 77

факс: +7 (727) 244 51 77

e-mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com

091195251477976933_ru.doc 178 кб
636834781477978102_kz.doc 198.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Лиофилизат: белая или бледно-желтая масса.

Растворитель: бесцветная прозрачная жидкость.

Активный ингредиент:1 флакон1 мл раствора после разведения

алтеплаза50,0 мг1,0 мг

1 флакон с порошком содержит: 50 мг алтеплазы (что соответствует 29 000 000 МЕ).

Алтеплаза синтезируется ДНК-рекомбинантным методом с использованием овариальных клеток китайского хомячка. Специфическая активность стандарта алтеплазы от компании производителя составляет 580 000 МЕ/мг, что было подтверждено сравнением со вторым международным стандартом ВОЗ для t-PA. Согласно спецификации, специфическая активность алтеплазы составляет от 522 000 до 696 000 МЕ/мг.

Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80.

Растворитель: стерильная вода для инъекций.

Тромболитики.

Код ATX: B01AD02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Активным ингредиентом Актилизе является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

Фармакодинамические эффекты

В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60 % через 4 часа, который обычно восстанавливается до 80 % через 24 часа. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20 % и 35 % соответственно через 4 часа, а затем снова увеличиваются до более чем 80 % через 24 часа. Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании (GUSTO), включавшем более 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, введение 100 мг алтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6,3 %) по сравнению с введением стрептокиназы (1,5 млн единиц в течение 60 минут) и гепарина подкожно или внутривенно (7,3 %). У пациентов, для лечения которых применялось Актилизе, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 минут, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 минут и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.

30-дневный уровень смертности был ниже в группе, получавшей тромболитическую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитики.

Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы снижается. Общая функция желудочков, а также регионарное движение стенки нарушаются меньше по сравнению с пациентами, которым не вводились тромболитики.

Острый инфаркт миокарда

В плацебо-контролируемом исследовании (LATE), в котором 100 мг алтеплазы вводилось в течение 3 часов в период 6–12 часов после появления симптомов, наблюдалось уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. В случаях с явными симптомами инфаркта миокарда лечение, начатое в течение до 24 часов после появления симптомов, может быть эффективным.

Острая массивная эмболия легочной артерии

У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью тромболитическая терапия Актилизе приводит к быстрому уменьшению размера тромба и снижению давления в легочной артерии. Данных о смертности нет.

Острый инфаркт мозга

В двух исследованиях в США (NINDS A/B) у существенно большего количества пациентов наблюдался благоприятный исход при применении алтеплазы по сравнению с плацебо (отсутствие или минимальная недееспособность). Данные результаты были подтверждены в исследовании ECASS III (см. абзац ниже), после того как два европейских исследования и дополнительное исследование в США не продемонстрировали соответствующие результаты в условиях, существенно отличающихся от действующей в ЕС инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось в Европе с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3–4,5-часового терапевтического окна. Применение лекарственного средства в исследовании ECASS III соответствовало европейской краткой характеристике Актилизе по показанию для инфаркта мозга, за исключением верхнего диапазона терапевтического окна, т. е. 4,5 часа. Первичная конечная точка – недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0–1)) или неблагоприятный (mRS 2–6) исход. Всего был рандомизирован 821 пациент (418 алтеплаза / 403 плацебо). В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52,4 %) по сравнению с плацебо (внутричерепные кровоизлияния – 27,0 % по сравнению с 17,6 %; p = 0,0012; тяжелые внутричерепные кровоизлияния согласно определению ECASS III – 2,4 % по сравнению с 0,2 %; p = 0,008). Уровень смертности был низким и существенно не различался между группами алтеплазы (7,7 %) и плацебо (8,4 %; p = 0,681). Результаты подгруппы в исследовании ECASS III подтверждают, что более длительное время до начала лечения увеличивает риск смерти и симптомных внутричерепных кровоизлияний. Результаты исследования ECASS III свидетельствуют о положительной чистой клинической пользе применения Актилизе рамках 3–4,5-часового терапевтического окна, в то же время суммарный анализ данных демонстрирует, что при введении после 4,5 часа чистая клиническая польза применения алтеплазы больше не является положительной.

Безопасность и эффективность терапии Актилизе при введении препарата в течение 4,5 часа с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии оценивались согласно данным продолжающегося регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В данном исследовании результаты по безопасности 21 566 пациентов, которым препарат вводился в течение 0–3 часов, сравнивались с результатами 2376 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3–4,5 часа после начала острого инфаркта мозга. Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению SITS-MOST) было выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3–4,5 часа (2,2 %), по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 часа (1,7 %). Уровень смертности через 3 месяца был сопоставим при введении препарата в течение терапевтического окна 3–45 часа (12,0 %) и при введении в течение терапевтического окна 0–3 часа (12,3 %) при нескорректированном отношении шансов 0,97 (95 % доверительный интервал: 0,84–1,13; p = 0,70), а при скорректированном – 1,26 (95 % доверительный интервал: 1,07–1,49; p = 0,005). Данные наблюдений SITS подтверждают вывод клинических исследований о том, что время введения препарата с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии является важным, прогнозирующим результат терапии алтеплазой, фактором.

Пожилые пациенты (старше 80 лет)

Для оценки соотношения польза/риск алтеплазы у пациентов старше 80 лет были использованы индивидуальные скорректированные данные метаанализа 6756 пациентов, включающие пациентов старше 80 лет из 9 рандомизированных исследований, сравнивающих алтеплазу с плацебо или с открытым контролем. Вероятность благоприятного исхода инфаркта мозга (mRS 0–1 на 90/180 день) увеличилась и ассоциировалась с большей пользой при более раннем лечении для всех возрастных групп (р-значение для взаимодействия 0,0203) и не зависела от возраста.

Эффект лечения алтеплазой была схож у пациентов в возрасте до 80 лет (средняя задержка начала лечения 4,1 часа: у 990/2512 (39 %) пациентов, получавших алтеплазу, в сравнении с 853/2515 (34 %) пациентами в контрольной группе результат лечения инфаркта мозга был благоприятным на 90/180 день; отношение шансов 1,25, 95 % доверительный интервал: 1,10–1,42) как и для пациентов старше 80 лет (средняя задержка начала лечения 3,7 часа: у 155/879 (18 %) пациентов, получавших алтеплазу, в сравнении со 112/850 (13 %) пациентами в контрольной группе результат лечения инфаркта мозга был благоприятным; отношение шансов 1,56, 95 % доверительный интервал: 1,17–2,08).

У пациентов старше 80 лет, получавших алтеплазу через 3 часа или ранее, результат лечения инфаркта мозга был благоприятным у 55/302 (18,2 %) пациентов, в сравнении с 30/264 (11,4 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 1,86, 95 % доверительный интервал 1,11–3,13); а у пациентов, получавших алтеплазу через 3 и 4,5 часа, результат лечения инфаркта мозга был благоприятным у 58/342 (17,0 %) пациентов, по сравнению с 50/364 (13,7 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 1,36, 95 % доверительный интервал 0,87–2,14).

Паренхиматозное кровотечение типа 2 в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8 %) из 3391 пациента, которым вводилась алтеплаза, в сравнении с 44 (1,3 %) из 3365 пациентами в контрольной группе (отношение шансов 5,55, 95 % доверительный интервал 4,01–7,70).

Паренхиматозное кровотечение типа 2 с летальным исходом в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7 %) пациента, которым вводилась алтеплаза, в сравнении с 13 (0,4 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 7,14, 95 % доверительный интервал 3,98–12,79).

У пациентов старше 80 лет, получавших алтеплазу, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом в течение 7 дней было зарегистрировано у 32/879 (3,6 %) пациентов, в сравнении с 4/850 (0,5 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 7,95, 95 % доверительный интервал 2,79–22,60).

В SITS-ISTR реестр включено 8658 пациентов старше 80 лет, лечение у которых было начато ранее 4,5 часа после начала инфаркта мозга. Данные 2157 пациентов, лечение которых было начато позднее чем через 3–4,5 часа после начала инфаркта мозга, сравнивались с данными 6501 пациента, лечение которых было начато ранее 3 часов. Трехмесячная функциональная независимость (оценка по шкале mRS 0–2) составила 36, в сравнении с 37 % (скорректированное отношение шансов 0,79, 95 % доверительный интервал 0,68–0,92), смертность составила 29,0 %, в сравнении с 29,6 % (скорректированное отношение шансов 1,10, 95 % доверительный интервал 0,95–1,28), а тяжелые внутричерепные кровоизлияния (в соответствии с определением SITS-MOST) были у 2,7 %, в сравнении с 1,6 % (скорректированное отношение шансов 1,62, 95 % доверительный интервал 1,12–2,34).

Дети и подростки

В исследовании SITS-ISTR (Safe Implementation of International Stroke Thrombolysis Register, независимый Международный реестр) были получены экспериментальные не рандомизированные данные без сравнения о пациентах с инфарктом мозга в возрасте 16–17 лет с подтвержденным лечением алтеплазой. С 2003 г. до конца 2017 г. в реестр SITS были внесены данные о 25 пациентах детского возраста 16–17 лет, с подтвержденным использованием алтеплазы. В данной возрастной группе использовалась средняя доза алтеплазы, составляющая 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83–0,99 мг/кг). У 23 из 25 пациентов лечение было начато в течение 4,5 часа после начала появления симптомов инфаркта мозга (у 19 пациентов в течение 3 ч; у 4 – 3–4,5 ч; у 1 – 5–5,5 ч; у 1 – время не сообщается). Диапазон массы тела составлял: 56–90 кг. На момент включение в исследование у большинства пациентов инфаркт мозга был средней тяжести или от среднего до тяжелого со средним значением по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) – 9,0 (диапазон 1–30).

У 21 из 25 пациентов была получена оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) за 90 дней. На 90 день у 14 из 21 пациента оценка по шкале mRS составляла 0–1 (отсутствовали симптомы или значимая нетрудоспособность), у 5 пациентов mRS = 2 (незначительная нетрудоспособность). Это значит, что у 19 из 21 пациента (более 90 %) исход был благоприятный на 90 день в соответствии mRS. У оставшихся 2 пациентов сообщалось либо о стойкой нетрудоспособности средней тяжести (mRS = 4, n = 1), либо смерти (mRS = 6) в течение 7 дней (n =1).

У четырех пациентов оценка mRS за 90 день отсутствовала. Согласно последней полученной информации у 2 из 4 пациентов оценка по mRS = 2 на 7 день, а у 2 из 4 пациентов сообщалось о явном общем улучшении на 7 день.

Данные по безопасности о нежелательных явлениях кровоизлияния и отек также были внесены в реестр. У 25 пациентов возрастной категории 16–17 лет не наблюдалось симптомов внутричерепного кровоизлияния (тяжелые внутричерепные кровоизлияния, внутричерепные кровоизлияния (sICH, ICH) тип кровотечения PH2). В 5 случаях развивался отек мозга после лечения алтеплазой. У 4 из 5 пациентов с отеком мозга сообщалась либо оценка mRS = 0–2 на 90 день, либо общее улучшение на 7 день после лечения. У одного пациента оценка mRS составляла 4 (стойкая нетрудоспособность средней тяжести) на 90 день. Во всех случаях отсутствовали летальные исходы.

В общей сложности в SITS реестр поступили сообщения о 25 пациентах в возрасте от 16 до 17 лет с острым инфарктом мозга, которые получали лечение атеплазой в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов. Несмотря на то, что небольшой объем выборки препятствует статистическому анализу, общие результаты показывают положительную тенденцию при использовании взрослой дозы у данных пациентов. Полученные данные не подтверждают повышенный риск симптомного внутричерепного кровоизлияния или отека в сравнении с взрослыми пациентами.

Фармакокинетика

Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550–680 мл/мин.). Соответствующий период полувыведения из плазмы (t1/2α) составляет 4–5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10 % от исходного количества. Для оставшегося количества второй период полувыведения составляет около 40 минут.

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

90-минутный (ускоренный) режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;

3-часовой режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов в случае подтверждения диагноза.

Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой

Данный диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких.

Данных о положительном воздействии на смертность и отдаленные результаты лечения легочной эмболии нет.

Тромболитическая терапия острого инфаркта мозга

Лечение должно быть начато как можно раньше в течение 4,5 часа после развития симптомов инфаркта мозга и исключения внутримозгового кровоизлияния с помощью соответствующих методов визуализации (например, компьютерной томографии головного мозга или другого метода диагностической визуализации, позволяющего обнаружить кровотечение). Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Актилизе следует применять как можно быстрее после появления симптомов. Применяются следующие дозировки.

Острый инфаркт миокарда

а) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после начала симптомов:

Концентрация алтеплазы
1 мг/мл 2 мг/мл
мл мл
15 мг внутривенно струйно 15 7,5
50 мг инфузия в течение первых 30 минут 50 25
последующая инфузия 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы 100 мг 35 17,5

У пациентов с массой тела менее 65 кг дозу следует корректировать исходя из их массы тела согласно таблице ниже:

Концентрация алтеплазы
1 мг/мл 2 мг/мл
мл мл
15 мг внутривенно струйно 15 7,5
мл/кг массы тела мл/кг массы тела
0,75 мг/кг массы тела в течение 30 минут (максимально 50 мг) 0,75 0,375
последующая инфузия 0,5 мг/кг массы тела в течение 60 минут (максимально 35 мг) 0,5 0,25

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов:

Концентрация алтеплазы
1 мг/мл 2 мг/мл
мл мл
10 мг внутривенно струйно 10 5
инфузия 50 мг в течение первого часа 50 25
мл/30 мин. мл/30 мин.
последующая инфузия 10 мг в течение 30 минут до достижения максимальной дозы 100 мг в течение 3 часов 10 5

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Максимальная доза алтеплазы составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия

Пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется вспомогательная антитромботическая терапия согласно действующим международным стандартам.

Острая массивная эмболия легочной артерии

Суммарная доза алтеплазы, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 часов. Наибольший опыт применения получен при использовании следующего режима дозирования:

Концентрация алтеплазы
1 мг/мл 2 мг/мл
мл мл
10 мг внутривенно струйно в течение 1–2 минут 10 5
последующая внутривенная инфузия 90 мг в течение 2 часов 90 45

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1,5 мг/кг.

Вспомогательная терапия

После применения Актилизе в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) применение гепарина. Инфузия должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50–70 секундами (значения должны превышать исходный уровень в 1,5–2,5 раза).

Острый инфаркт мозга

Лечение и последующее наблюдение должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Рекомендуемая доза 0,9 мг/кг массы тела (максимально 90 мг) вводится инфузионно внутривенно в течение 60 минут после первоначального внутривенного струйного введения дозы препарата, составляющей 10 % от величины суммарной дозы.

Терапия Актилизе должна быть начата как можно быстрее в течение 4,5 часа после начала появления симптомов. При применении через более чем 4,5 часа после начала развития симптомов инфаркта соотношение риск/польза отрицательное, поэтому Актилизе применять не следует (см. раздел «Фармакодинамика»).

Вспомогательная терапия

Безопасность и эффективность указанного режима, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 часа после начала симптомов острого инфаркта мозга, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 часа после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в день, при этом препарат вводится подкожно.

Дети и подростки

Опыт применения Актилизе у детей и подростков ограничен. Актилизе противопоказано для лечения острого инфаркта мозга у детей и подростков до 16 лет (см. раздел «Противопоказания»). Доза для подростков 16–17 лет такая же, как и для взрослых пациентов (см. рекомендации по использованию методов предварительной оценки в разделе «Меры предосторожности»).

Способ применения

Раствор после разведения следует вводить внутривенно.

Для получения раствора с концентрацией алтеплазы 1 мг/мл весь объем растворителя с помощью шприца переносят во флакон, содержащий Актилизе.

Для получения раствора с концентрацией алтеплазы 2 мг/мл следует использовать только половину растворителя.

В асептических условиях содержимое флакона с Актилизе растворяется водой для инъекций согласно таблице ниже, чтобы конечная концентрация составляла 1 мг алтеплазы/мл или 2 мг алтеплазы/мл:

Актилизе лиофилизат 50 мг
(а) Объем стерильной воды для инъекций, добавляемый к лиофилизату 50 мл
Конечная концентрация: 1 мг алтеплазы/мл
(b) Объем стерильной воды для инъекций, добавляемый к лиофилизату 25 мл
Конечная концентрация: 2 мг алтеплазы/мл

Лиофилизат разводят непосредственно перед применением.

При разведении лиофилизата растворителем смесь следует медленно перемешивать до полного растворения. Интенсивное перемешивание может привести к образованию пены. Если появились пузырьки, раствору дают постоять несколько минут до их исчезновения.

Раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до бледно-желтого цвета. Раствор не должен содержать частицы. До введения раствор следует проверить визуально на соответствие цвета и наличие частиц.

Раствор с концентрацией 1 мг/мл можно разбавлять далее стерильным 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида до минимальной концентрации 0,2 мг/мл. Дальнейшее разведение 1 мг/мл раствора стерильной водой для инъекций или применение растворов для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы, не рекомендуется, в связи с увеличением мутности раствора. Актилизе не следует смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином) в одном флаконе или в общей системе для внутривенного введения.

Раствор после разведения предназначен только для однократного применения. Неиспользованный раствор должен быть утилизирован в соответствии с локальными требованиями.

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение в различных формах, приводящее к снижению показателей гематокрита и/или гемоглобина.

Нижеприведенные нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Группирование по частоте произведено согласно следующим категориям: очень часто (≤ 1/10), часто (от ≤ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≤ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≤ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

За исключением внутримозговых/внутричерепных кровотечений как нежелательной реакции при инфаркте мозга и реперфузионных аритмий при инфаркте миокарда, не существует медицинских причин предполагать, что качественный и количественный профиль нежелательных реакций Актилизе при эмболии легочной артерии и остром инфаркте мозга отличается от профиля нежелательных реакций при инфаркте миокарда.

Кровотечение

Очень часто:внутримозговое кровоизлияние представляет основную нежелательную реакцию при лечении острого инфаркта мозга (до 15 % пациентов без увеличения общей смертности и без увеличения общей смертности и стойкой нетрудоспособности, т. е. по модифицированной шкале Рэнкин 5 и 6);

кровотечение из поврежденного кровеносного сосуда (например, гематома).

Часто:внутримозговое кровоизлияние (например, кровоизлияние в мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние) при лечении острого инфаркта миокарда и острой эмболии легочной артерии;

кровотечение из глотки;

желудочно-кишечное кровотечение (например, желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, кровавый стул, кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен);

экхимозы;

урогенитальное кровотечение (например, гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей);

кровотечение из места инъекции (кровотечение из места пункции, гематома в месте постановки катетера, кровотечение в месте постановки катетера).

Нечасто:легочное кровотечение (например, кровохаркание, гемоторакс, кровоизлияние в дыхательных путях);

носовое кровотечение;

кровотечение из уха.

Редко:кровоизлияние в глазное яблоко;

гемоперикард;

забрюшинное кровотечение (например, забрюшинная гематома).

Неизвестно:***кровотечение из паренхиматозных органов (например, кровоизлияние в печени).

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко:реакции гиперчувствительности (например, сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок)*.

Очень редко:тяжелая анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редко:нарушения со стороны нервной системы (например, эпилептический припадок, судороги, афазия, нарушение речи, делирий, острый мозговой синдром, ажитация, спутанность сознания, депрессия, психоз) часто связаны с сопутствующими ишемическими или геморрагическими цереброваскулярными нарушениями.

Нарушения со стороны сердца**

Очень часто:рецидивирующая ишемия/стенокардия, гипотензия и сердечная недостаточность / отек легких.

Часто:кардиогенный шок, остановка сердца и повторный инфаркт.

Нечасто:реперфузионные аритмии (например, аритмия, экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, фибрилляция/трепетание предсердий, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия/фибрилляция, электромеханическая диссоциация);

митральная регургитация, легочная эмболия, другая системная эмболия / церебральная эмболия, дефект межжелудочковой перегородки.

Нарушения со стороны сосудов

Редко:эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям в затронутых органах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко:тошнота.

Неизвестно:*** рвота.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто:снижение артериального давления.

Неизвестно:***повышение температуры тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Неизвестно:***жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых органов.

Хирургические и терапевтические манипуляции

Неизвестно:***необходимость в переливании крови.

* См. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

** Нарушения со стороны сердца

Как и в случае применения других тромболитических средств, нарушения, описанные выше в соответствующем разделе, были представлены как осложнения инфаркта миокарда и/или тромболитической терапии. Эти нарушения со стороны сердца могут быть опасными для жизни и могут привести к смерти.

*** Расчет частоты

Указанные нежелательные реакции наблюдались в пострегистрационный период применения. С 95 % вероятностью категория частоты является не чаще, чем «редко», но может быть и ниже. Точная оценка частоты не представляется возможной, поскольку нежелательная реакция на лекарственный препарат не зарегистрирована в базе данных клинических испытаний с участием 8299 пациентов.

У пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровоизлияние) и другие эпизоды серьезных кровотечений, сообщается о смерти и стойкой нетрудоспособности.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важно. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Общим противопоказанием для применения Актилизе при всех показаниях является повышенная чувствительность к активному ингредиенту алтеплазе, гентамицину (содержится в остаточном количестве, используется при производстве) и вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав».

Лекарственное средство Актилизе противопоказано в случае высокого риска кровотечения, включая:

значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев;

установленный геморрагический диатез;

пациентов, получающих эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например варфарином (см. раздел «Меры предосторожности»);

выраженное или недавнее тяжелое или опасное кровотечение;

внутричерепное кровоизлияние, подозреваемое или в анамнезе;

подозреваемое субарахноидальное кровотечение или состояние после субарахноидального кровотечения в связи с аневризмой;

заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

недавние (менее 10 дней) травматичный наружный массаж сердца, роды, недавно произведенная пункция некомпрессируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

тяжелую неконтролируемую артериальную гипертензию;

бактериальный эндокардит, перикардит;

острый панкреатит;

подтвержденную язвенную болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризму артерии, дефекты развития артерий/вен;

новообразование с повышенным риском развития кровотечения;

тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение последних 3 месяцев.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой массивной эмболии легочной артерии:

внутримозговое кровоизлияние или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

инфаркт мозга или транзиторная ишемическая атака в течение последних 6 месяцев за исключением текущего острого инфаркта мозга в течение 4,5 часа.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте мозга:

начало симптомов инфаркта мозга более чем за 4,5 часа до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов, которые возможно начались более 4,5 часа назад (см. раздел «Фармакодинамика»);

слабая выраженность симптомов или быстрое улучшение состояния при остром инфаркте мозга до начала инфузии;

тяжело протекающий инфаркт мозга, что подтверждается клиническими данными (например, если показатель NIHSS >25 (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США)) и/или результатами соответствующих методов визуализации;

судороги в начале инфаркта мозга;

подтвержденное при помощи компьютерной томографии внутричерепное кровоизлияние;

симптомы, предполагающие субарахноидальное кровотечение, даже если результаты компьютерной томографии в норме;

применение гепарина в течение последних 48 часов и тромбопластиновое время, превышающее верхнюю границу нормы;

пациенты с перенесенным инфарктом мозга в анамнезе и сахарным диабетом;

инфаркт мозга в течение последних 3 месяцев;

число тромбоцитов менее 100,000/мм3 или 100×109/л;

систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление выше ПО мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение препаратов) для снижения артериального давления до этих границ;

уровень глюкозы в крови ниже 50 мг/100 мл или выше 400 мг/100 мл (< 2,8 мМ или > 22,2 мМ).

Применение у детей и подростков

Актилизе не показано для терапии острого инфаркта мозга у детей до 16 лет (информацию для подростков в возрасте 16 лет и старше см. в разделе «Меры предосторожности»).

Тромболитическая терапия требует надлежащего контроля. Лечение Актилизе должно проводиться под контролем и последующим наблюдением врача, обученного и имеющего опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее применения. При использовании Актилизе рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Реакции гиперчувствительности

Иммунноопосредованные реакции повышенной чувствительности, связанные с введением Актилизе, могут быть вызваны активным ингредиентом алтеплазой, гентамицином (содержится в остаточном количестве, используется при производстве), любым из вспомогательных веществ или пробкой для стеклянного флакона с порошком Актилизе, содержащей натуральный каучук (производное латекса). Образование антител по замедленному типу к молекулам рекомбинантного человеческого активатора плазминогена тканевого типа после лечения не наблюдалось. Систематизированный опыт с повторным введением Актилизе отсутствует.

Существует также риск развития реакций гиперчувствительности, опосредованных неиммунологическим механизмом.

Ангионевротический отек является наиболее частой реакцией гиперчувствительности, зарегистрированной при применении Актилизе. Этот риск может повышаться при терапии острого ишемического инсульта и/или при одновременном применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Для выявления ангионевротического отека пациенты, получающие лечение по любому из зарегистрированных показаний, должны наблюдаться во время и в течение 24 часов после инфузии.

При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек) следует прекратить инфузию и незамедлительно начать соответствующее лечение. При необходимости провести интубацию.

Кровотечения

Фибринолитическая терапия должна быть прекращена при возникновении потенциально опасного кровотечения, в частности, кровоизлияния в мозг. Однако во введении факторов свертывания, в целом, нет необходимости из-за короткого периода полураспада и минимального воздействия на системные факторы свертывания. У большинства пациентов с кровотечением тактика ведения может включать в себя прекращение тромболитической и антикоагулянтной терапии, возмещение объема жидкости и ручного сдавления кровоточащего сосуда. Использование протамина следует рассмотреть в случае введения гепарина в течение 4 часов до начала кровотечения. У немногих пациентов, которые не реагируют на указанные консервативные меры, может быть показано использование препаратов крови. После каждого переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы или тромбоцитарной массы следует проводить повторную оценку клинических и лабораторных показателей. При инфузии криопреципитата предпочтительный целевой уровень фибриногена составляет 1 г/л. Антифибринолитические агенты являются препаратами последнего выбора.

У пожилых пациентов повышен риск внутричерепного кровоизлияния, поэтому для таких пациентов следует тщательно проводить оценку соотношения риск/польза.

Как и при применении других тромболитических средств следует проводить тщательную оценку ожидаемой терапевтической пользы и потенциального риска в следующих случаях:

небольшие недавние травмы, такие как биопсии, пункция крупных сосудов, внутримышечные инъекции, массаж сердца при реанимационных мероприятиях;

состояния, характеризующиеся повышенным риском кровоизлияния, не указанные как противопоказания.

Следует избегать применения жестких катетеров.

Пациенты, получающие лечение пероральными антикоагулянтами

Применение Актилизе может рассматриваться, если в результате дозирования или времени с момента последнего приема антикоагулянта маловероятна остаточная эффективность препарата, что подтверждается соответствующим тестом (тестами) антикоагулянтной активности для препарата (препаратов), показывающих отсутствие клинически значимой активности в свертывающей системе (например, при MHO <1,3 для пероральных антагонистов витамина К, или если для другого соответствующего теста (тестов) при применении других пероральных антикоагулянтов показатели находятся в пределах верхней границы нормы).

Дети и подростки

До настоящего времени опыт применения Актилизе у детей и подростков ограничен. Если Актилизе рассматривается для лечения острого инфаркта мозга у внимательно выбранных подростков в возрасте 16 лет и старше, индивидуально следует тщательно оценить пользу в сравнении с рисками и обсудить с пациентом и его родителями/опекунами. Подростки в возрасте 16 лет и старше должны получать лечение согласно инструкции по применению для взрослых пациентов после оценки с помощью соответствующих методик, исключающих имитацию инсульта и подтверждающих окклюзию артерии, соответствующую неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дополнительные меры предосторожности при остром инфаркте миокарда и острой массивной эмболии легочной артерии

Не следует применять дозу, превышающую 100 мг алтеплазы, т.к. увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния. Поэтому следует принимать особые меры предосторожности, чтобы доза вводимой алтеплазы соответствовала указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Для пациентов с систолическим артериальным давлением выше 160 мм рт. ст. следует тщательно оценить ожидаемую терапевтическую пользу и возможный риск (см. раздел «Противопоказания»).

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Дополнительные меры предосторожности при остром инфаркте мозга

Особые указания по применению

Лечение должно проводиться исключительно врачом, обученным и имеющим опыт оказания интенсивной неврологической помощи. Для верификации показаний к лечению в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены методы дистанционной диагностики (см. раздел «Показания к применению»).

Состояния со сниженным соотношением польза/риск

По сравнению с другими показаниями, пациенты с острым инфарктом мозга, которым вводится Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, так как кровотечение возникает, в основном, в месте инфарктного поражения. Это, в частности, относится к следующим случаям:

все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском кровоизлияния;

небольшие бессимптомные аневризмы церебральных сосудов;

чем больше времени проходит от начала лечения после начала развития симптомов инфаркта мозга, тем меньше клиническая польза. Поэтому применение Актилизе нельзя откладывать;

пациенты, которые предварительно принимали ацетилсалициловую кислоту, могут подвергаться большему риску возникновения внутримозгового кровоизлияния, в особенности при позднем начале введения Актилизе;

по сравнению с более молодыми пациентами, пациенты пожилого возраста (старше 80 лет) могут иметь несколько худший результат независимо от лечения. У них чаще могут развиваться более тяжелые инфаркты мозга, ассоциированные с высоким абсолютным риском внутримозгового кровоизлияния при тромболизисе, по сравнению с легким инфарктом мозга при тромболизисе или с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов старше 80 лет чистая польза лечения Актилизе меньше по сравнению с более молодыми пациентами, Актилизе может применяться у пациентов старше 80 лет после индивидуальной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам пожилого возраста лечение должно назначаться только после тщательного обследования с учетом как общего состояния здоровья, так и неврологического статуса;

терапевтическое действие снижается у пациентов, перенесших инфаркт мозга ранее, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным;

у пациентов с легким инфарктом мозга риск превышает ожидаемую пользу (см. раздел «Противопоказания»);

у пациентов с очень тяжелым инфарктом мозга повышен риск внутричерепного кровоизлияния и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует (см. раздел «Противопоказания»);

у пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного кровоизлияния и смерти. У таких пациентов следует проводить тщательную оценку соотношения польза/риск;

при инфаркте мозга вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инфаркта мозга и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов с тяжелым инфарктом мозга (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют ниже 50 мг/100 мл или выше 400 мг/100 мл (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль артериального давления

Необходимо контролировать артериальное давление (АД) во время лечения и в течение 24 часов; рекомендуется внутривенное применение антигипертензивных препаратов, если систолическое АД выше 180 мм рт. ст. или диастолическое АД выше 105 мм рт. ст.

Другие меры предосторожности

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Беременность и лактация

Беременность

Данные о применении Актилизе у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях при применении алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, зарегистрировано появление незрелости плода и/или эмбриотоксического эффекта, которые были вторичными по отношению к известной фармакологической активности препарата. Считается, что алтеплаза не проявляет тератогенного действия. В случае острого, угрожающего жизни заболевания необходимо оценить пользу применения препарата по отношению к потенциальному риску.

Период грудного вскармливания

Данные о возможности выведения алтеплазы с грудным молоком у человека отсутствуют.

Фертильность

Клинических данных о влиянии Актилизе на фертильность нет. Доклинические исследования указывают на отсутствие нежелательного влияния алтеплазы на фертильность.

Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами

Не установлено.

Несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови. В большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Официальные исследования взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводились.

Риск кровотечения увеличивается при приеме (до, во время или в течение первых 24 часов после введения Актилизе) производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина или активных веществ, влияющих на свертывание крови (см. раздел «Меры предосторожности»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск реакций гиперчувствительности, так как в случаях, описывающих подобные реакции, относительно большая часть пациентов принимала ингибиторы АПФ.

Одновременное применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Приготовленный раствор может храниться в холодильнике 24 часа, а при температуре не выше 25 °C – до 8 часов.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности.

Раствор после разведения остается стабильным в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и в течение 8 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует использовать немедленно после разведения. Если лекарственное средство не используется сразу же, то срок и условия хранения с момента вскрытия флакона и до момента использования являются ответственностью использующего и обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг во флаконах в комплекте с растворителем (стерильная вода для инъекций во флаконах или 50 мл) и инструкцией по медицинскому применению в упаковке № 1.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия.

Биркендорфер штрассе 65, 88397, Биберах-на-Рисе, Германия.

Агентство в РБ

г. Минск, ул. В. Хоружей, 22-1402

Тел.: (+375 17) 242 16 33, факс: (+375 17) 242 16 40.

  • Инструкция по применению Актилизе
  • Состав препарата Актилизе
  • Показания препарата Актилизе
  • Условия хранения препарата Актилизе
  • Срок годности препарата Актилизе

Код ATX:
Кроветворение и кровь (B) > Антикоагулянты (B01) > Антикоагулянты (B01A) > Ферментные препараты (B01AD) > Alteplase (B01AD02)

Форма выпуска, состав и упаковка

Препарат отпускается по рецепту
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг: фл. в компл. с растворителем
Рег. №: 2285/97/03/05/08/09/13/17 от 23.07.2013 — Действующее

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы белого или бледно-желтого цвета; приложенный растворитель — бесцветная прозрачная жидкость.

1 фл. 1 мл готового р-ра
альтеплаза* 50 мг 1 мг

Вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80.

Растворитель: стерильная вода д/и — 50 мл.

Флаконы (1) в комплекте с растворителем (фл. 50 мл 1 шт.) — упаковки.

* — непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РБ принято написание международного наименования — алтеплаза.


Описание лекарственного препарата АКТИЛИЗЕ создано в 2012 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 25.01.2013 г.

Фармакологическое действие

Активным ингредиентом Актилизе является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После в/в введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60% через 4 ч, который обычно восстанавливается до 80% через 24 а. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20% и 35% соответственно через 4 ч, а затем снова увеличиваются до более чем 80% через 24 ч. Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.

Пациенты с острым инфарктом миокарда

У пациентов с острым инфарктом миокарда изучались два режима дозирования Актилизе. Сравнительная эффективность этих двух режимов дозирования не оценивалась.

Ускоренная инфузия пациентам с острым инфарктом миокарда

Ускоренная инфузия Актилизе исследовалась в международном многоцентровом исследовании GUSTO, в котором 41021 пациент с острым инфарктом миокарда были рандомизированы на четыре группы с разными режимами тромболитической терапии. Введение 100 мг АКТИЛИЗЕ в течение 90 мин с сопутствующей в/в инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6.3%) по сравнению с введением стрептокиназы (1.5 млн. единиц в течение 60 мин) с введением п/к или в/в гепарина (7.3%). Абсолютное уменьшение уровня смертности через 30 дней на 1% при введении АКТИЛИЗЕ по сравнению со стрептокиназой являлось статистически значимым (р = 0.007).

У пациентов, для лечения которых применялся Актилизе, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 мин, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 мин и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.

Крупномасштабное исследование уровня смертности (ASSENT2), в котором принимали участие около 17000 пациентов, продемонстрировало, что алтеплаза и тенектеплаза являются терапевтически эквивалентными в снижении уровня смертности (6.2% для обоих препаратов, 30 дней). При применении тенектеплазы количество случаев невнутричерепных кровотечений было значительно ниже по сравнению с алтеплазой (26.4% (из них 21.76% малые кровотечения и 4.66% — большие) по сравнению с 28.9% (из них 22.99% малые кровотечения и 5.94% — большие), р = 0.0003). Снижение риска кровотечения скорее всего связано с увеличенной специфичностью тенектеплазы к фибрину, а так же ее режимом дозирования, адаптированным к массе тела.

3-х часовая инфузия пациентам с острым инфарктом миокарда

В двойном слепом рандомизированном исследовании (5013 пациентов) по сравнению Актилизе с плацебо (исследование ASSET) пациентам вводилась Актилизе в течение 5 ч после появления симптомов острого инфаркта миокарда. У пациентов, получивших Актилизе, наблюдалось снижение 30-дневной смертности по сравнению с пациентами, которым вводилось плацебо. Через 1 месяц общий уровень смертности в группе Актилизе составил 7.2% по сравнению с 9.8% в группе плацебо (р = 0.001). Через 6 месяцев это соотношение сохранялось: общий уровень смертности в группе Актилизе составил 10.4% по сравнению с 13.1% в группе плацебо (р = 0.008).

В двойном слепом рандомизированном исследовании (721 пациент) по сравнению Актилизе с плацебо пациентам вводилась Актилизе в течение 5 ч после появления симптомов. У пациентов наблюдалось улучшение функции левого желудочка сердца через 10-22 дня после лечения по сравнению с пациентами, которым вводилось плацебо, общая фракция выброса измерялась с помощью контрастной вентрикулографии (50.7% по сравнению с 48.5%, р = 0.01). У пациентов, которым вводилась Актилизе, размер инфаркта уменьшался на 19% по сравнению с группой плацебо (р = 0.001), что подтверждалось измерением высвобождения фермента альфа-гидроксибутират-дегидрогеназы. У пациентов, которым вводилась Актилизе, было гораздо меньше случаев кардиогенного шока (р = 0.02), фибрилляции желудочков (р < 0.04) и перикардита (р = 0.01) по сравнению с группой плацебо. Более того, у пациентов, которым вводилась Актилизе, смертность через 21 день составляла 3.7% по сравнению с 6.3% в группе плацебо (одностороннее р = 0.05). Хотя приведенные данные не демонстрируют однозначного значительного сокращения смертности в данном исследовании, эта тенденция подтверждается результатами исследования ASSET.

В плацебо-контролируемом исследовании (LATE) с участием 5711 пациентов с острым инфарктом миокарда 100 мг Актилизе вводилось в течении 3 ч в период 6-24 ч после появления симптомов. Отмечалось незначительное уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо: 14.1% (95%-доверительный интервал: 0-28.1%, р > 0.05). Однако по результатам анализа пациентов, которым препарат вводился в течение 12 ч после появления симптомов, уменьшение смертности в группе Актилизе было значительным: 25.6% (95%-доверительный интервал: 6.3-45%; р = 0.023).

Пациенты с эмболией легочной артерии

Сравнительное рандомизированное исследование алтеплазы и урокиназы на 63 пациентах с ангиографически подтвержденной острой массивной эмболией легочной артерии показало, что в обеих группах наблюдалось существенное снижение вызванного эмболией давления в легочной артерии. Однако улучшение гемодинамики происходило гораздо быстрее у пациентов, которым вводилась Актилизе.

Пациенты с острым инфарктом мозга

Проводилось несколько исследований с участием пациентов с острым инфарктом мозга. Исследование NINDS- это единственное исследование без верхнего ограничения возраста, в котором принимали участие пациенты старше 80 лет. Поэтому для данной возрастной группы решение о лечении должно приниматься очень взвешено и с учетом индивидуальных особенностей больного.

В двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях (NINDS t-PA Stroke Trial, часть 1 и часть 2) участвовали пациенты с сопоставимым неврологическим дефицитом, осмотр которых мог быть проведен и начато лечение в течение 3 ч после появления симптомов. Перед лечением проводилась компьютерная томография головного мозга для исключения симптомного внутричерепного кровоизлияния. Пациенты с риском кровотечений, незначительным неврологическим дефицитом, быстрым улучшением состояния до начала терапии и уровнем глюкозы в крови < 50 мг/дл или > 400 мг/дл так же исключались. После рандомизации пациенты получали либо 0.9 мг/кг Актилизе (максимально 90 мг), либо плацебо. Вначале вводилось 10% АКТИЛИЗЕ струйно в течение 1 мин, затем оставшееся количество в/в капельно в течение 60 мин.

Первоначальное исследование (NTNDS-часть 1, n= 291) оценивало улучшение неврологического статуса через 24 ч после инфаркта мозга. Первичная конечная точка, доля пациентов с 4 и более баллами улучшения по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) или полным восстановлением (шкала NIHSS= 0) существенно не отличались между группами. Вторичный анализ продемонстрировал улучшение через 3 месяца в группе лечения Актилизе согласно следующим шкалам оценки инсульта: индексу Бартеля, модифицированной шкале Рэнкина (mRS), шкале исходов Глазго (Glasgow Outcome Scale) и шкале тяжести инсульта Национального института здоровья США (NIHSS).

Во второй части исследования NINDS (n= 333) в качестве первичной конечной точки оценивалась степень функционального восстановления через 3 месяца. Благоприятный исход определялся как минимальная недееспособность или полное восстановление по четырем шкалам оценки тяжести инсульта: индексу Бартеля (≥ 95), модифицированной шкале Рэнкина (≤ 1), шкале исходов Глазго (= 1) и NIHSS (≤ 1). Соотношение шансов благоприятного исхода в группе Актилизе составило 1.7 (95%-доверительный интервал: 1.2-2.6). По сравнению с плацебо абсолютный рост пациентов с минимальной
недееспособностью или полным восстановлением составил 13% (mRS 0-1) (соотношение шансов: 1.7; 95%-доверительный интервал: 1.1-2.6). Кроме того, наблюдалось устойчивое улучшение при введении Актилизе по другим неврологическим шкалам и шкалам оценки недееспособности. Вторичный анализ продемонстрировал стабильное функциональное и неврологическое улучшение по всем четырем шкалам оценки тяжести инсульта. Полученные результаты соответствуют данным оценки функционального восстановления через 3 месяца I части исследования. Анализ количества случаев смертности по всем причинам через 90 дней, симптомных внутричерепных кровоизлияний и повторного инфаркта мозга после введения Актилизе по сравнению с плацебо показал увеличение случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению NINDS) в течение 36 ч после введения Актилизе (Актилизе 6.4%; плацебо 0.65%), однако не повлиялона показатель смертности. У пациентов после терапии Актилизе не наблюдалось увеличения смертности через 90 дней или тяжелой недееспособности (Актилизе 20.5%, плацебо 17.3%).

Сводный анализ 2775 пациентов из 6 основных рандомизированных клинических испытаний (NINDS часть 1 и 2, два исследования ECASS и ATLANTIS часть А и В) оценивал недееспособность пациентов, которым вводились Актилизе или плацебо. По результатам данного анализа вероятность благоприятного исхода лечения через 3 месяца увеличивалась, если время до начала лечения Актилизе уменьшалось. Количество случаев симптомного внутричерепного кровотечения наблюдалось у 5.9% пациентов, которым вводилась Актилизе по сравнению с 1.1% в контрольной группе (р < 0.0001), что было связано с возрастом, а не с временем лечения. Анализ подтверждает, что быстрое начало терапии Актизе связано с лучшими результатами лечения через 3 месяца. Кроме того, имеются данные о том, что терапевтическое окно может быть расширено до 4.5 ч.

В крупном наблюдательном исследовании (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (Безопасное выполнение тромболизиса при инсульте: наблюдательное исследование)) оценивались и сравнивались с результатами рандомизированных клинических исследований безопасность и эффективность Актилизе в рамках 0-3 часового терапевтического окна в рутинной клинической практике. Все пациенты должны были соответствовать критериям европейской краткой характеристики Актилизе. Были собраны данные о лечении и его результатах 6483 пациентов из 285 центров в 14 европейских странах. Первичными конечными точками были: симптомное внутричерепное кровотечение в течение 24 ч и смертность через 3 месяца. Количество случаев симптомных внутричерепных кровотечений, зарегистрированное в SITS-MOST было сопоставимо с количеством, сообщаемом в рандомизированных исследованиях: 7.3% (95%-доверительный интервал: 6.7-8.0) в SITS-MOST по сравнению с 8.6% (95%-доверительный интервал: 6.1-11.1) в рандомизированных клинических исследованиях. Смертность составляла 11.3% (95%-доверительный интервал: 10.5-12.1) в SITS-MOST по сравнению с 17% (95%-доверительный интервал: 13.9-20.7) в рандомизированных клинических исследованиях. Результаты исследования SITS-MOST подтверждают, что применение Актилизе в рутинной клинической практике в течение 3 ч от развития инфаркта мозга так же безопасно, как и в рандомизированных клинических исследованиях.

Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3-4.5 часового терапевтического окна. В исследовании участвовали пациенты с сопоставимым неврологическим дефицитом, соответствующим критериям европейской краткой характеристики препарата, за исключением терапевтического окна. После исключения кровоизлияния в головной мозг или тяжелого инфаркта с помощью компьютерной томографии, пациенты с острым ишемическим инсультом были рандомизированы на группы (1:1), одной из которых вводилась алтеплаза в/в (0.9 мг/кг массы тела), другой — плацебо. Первичная конечная точка — недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0-1) или неблагоприятный (mRS 2-6) исход. Основная вторичная конечная точка — глобальный анализ результатов по четырем неврологическим шкалам и шкалам оценки недееспособности. Конечные точки безопасности включали: смертельный исход, симптомные внутричерепные кровоизлияния и серьезные побочные эффекты. 821 пациент рандомизировались на группы: 418 алтеплаза и 403 плацебо. В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52.4%) по сравнению с плацебо (45.2%; отношение шансов: 1.34; 95%-доверительный интервал: 1.02-1.76; р = 0.038). Согласно глобальному анализу результат лечения так же был лучше в группе алтеплазы (отношение шансов 1.28; 95%-доверительный интервал: 1.00-1.65; р = 0.048). Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний было больше в группе алтеплазы по сравнению с группой плацебо (любое внутричерепное кровоизлияние 27.0% по сравнению с 17.6%, р = 0.0012: симптомное внутричерепное кровоизлияние по определению NINDS: 7.9% по сравнению с 3.5%, р = 0.006). Уровень смертности был низким и существенно не различался между группами алтеплазы (7.7%) и плацебо (8.4%; р = 0.681). Согласно результатам исследования ECASS III Актилизе при введении между 3 и 4.5 ч после появления симптомов существенно улучшает исход болезни у пациентов с острым инфарктом мозга.

Безопасность и эффективность терапии Актилизе при введении препарата в течение 4.5 ч после появления симптомов острого инфаркта мозга оценивались согласно данным регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISIR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Strokeregistry (Международный регистр тромболизиса инсультов)). Первичный исход и показатели смертности 15294 пациентов, которым препарат вводился в течение 0-3 ч, сравнивались с данными 947 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3-4.5 ч после начала острого инфаркта мозга. Через 3 месяца количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению NINDS) было ненамного выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3-4.5 ч (9.13%; 95%-доверительный интервал: 7.38-11.24) по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 ч (7.49%; доверительный интервал: 7.07-7.93). Уровень смертности существенно не отличался при введении препарата в течение терапевтического окна 3-4.5 ч (12.4%) от терапевтического окна 0-3 ч (12.3%).

Фармакокинетика

Актилизе быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.). Значимый T1/2 из плазмы составляет 4-5 мин. Это означает, что через 20 мин в плазме остается менее 10% от исходного количества препарата. Показано, что для оставшегося количества препарата T1/2 составляет около 40 мин.

Показания к применению

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

— 90-минутный (ускоренный) режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после развития симптомов;

— 3-часовой режим дозирования: для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов.

Доказано, что при остром инфаркте миокарда Актилизе снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой

Этот диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких.

Клинических исследований в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводилось.

Тромболитическая терапия острого инфаркта мозга

Показана только в том случае, если начинается в течение первых 4.5 ч после развития симптомов инфаркта мозга и если исключено внутримозговое кровоизлияние с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографии (КТ) головного мозга. Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Реклама

Режим дозирования

Актилизе следует применять как можно быстрее после появления симптомов.

Инфаркт миокарда

а) 90-минутный (ускоренный) режим дозирования для пациентов с инфарктом миокарда, у которых лечение может быть начато в течение 6 ч после начала симптомов:

— 15 мг – в/в струйно, затем

— 50 мг — в/в инфузия в течение первых 30 мин, с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин до достижения максимальной дозы — 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарную дозу корректируют с учетом массы тела: 15 мг — в/в струйно, 0.75 мг/кг (максимум 50 мг) в течение 30 мин в/в капельно, с последующей инфузией 0.5 мг/кг (максимум 35 мг) в течение 60 мин.

б) 3-часовой режим дозирования для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 ч после развития симптомов:

— 10 мг — в/в струйно, затем

— 50 мг — в/в инфузия в течение первого часа, с последующей в/в инфузией со скоростью 10 мг в течение 30 мин, до достижения в течение 3 ч максимальной дозы 100 мг.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг. Рекомендуемая максимальная доза алтеплазы при остром инфаркте миокарда составляет 100 мг.

Вспомогательная терапия: Вспомогательная противосвертывающая терапия показана пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно текущим международным рекомендациям.

Эмболия легочной артерии

Суммарная доза, составляющая 100 мг, должна быть введена в течение 2 ч. Наибольший опыт получен при использовании следующего режима дозирования:

—10 мг в/в струйно в течение 1-2 мин, затем

— 90 мг в/в капельно в течение 2 ч.

У пациентов с массой тела менее 65 кг суммарная доза не должна превышать 1.5 мг/кг.

Вспомогательная терапия: После применения Актилизе, в том случае, когда значения АЧТВ менее чем в два раза превышают верхнюю границу нормы, должно быть начато (или продолжено) инфузионное применение гепарина. Доза гепарина должна быть скорректирована для поддержания АЧТВ между 50-70 секундами (значения должны превышать исходный уровень в 1.5-2.5 раза).

Инфаркт мозга

Рекомендуемая доза 0.9 мг/кг (максимально 90 мг) вводится инфузионно в течение 60 мин после первоначального в/в струйного введения дозы препарата, составляющей 10% от величины суммарной дозы.

Терапия должна быть начата как можно быстрее после начала симптомов (в течение 0-4.5 ч). Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Вспомогательная терапия: Безопасность и эффективность указанного выше режима терапии, применяемого в сочетании с гепарином и ацетилсалициловой кислотой, в первые 24 ч после начала симптомов острого инфаркта мозга, изучены недостаточно. В связи с этим в первые 24 ч после начала терапии Актилизе применения ацетилсалициловой кислоты или внутривенного введения гепарина следует избегать. Если применение гепарина требуется по другим показаниям (например, для профилактики тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 ME в день, при этом препарат вводится подкожно.

Инструкция по использованию

Сухое вещество, содержащееся во флаконе Актилизе для инъекций (50 мг), растворяется в стерильных условиях стерильной водой для инъекций таким образом, чтобы конечная концентрация алтеплазы составляла 1 мг/мл (согласно указанной ниже таблице).

Флакон Актилизе 50 мг
Объем стерильной воды для инъекций, добавляемый к сухому веществу
Конечная концентрация: 1 мг алтеплазы/мл 50 мл

При разведении порошка растворителем смесь следует медленно перемешивать до полного растворения. Интенсивное перемешивание может привести к образованию пены.

Раствор после разведения — прозрачный, от бесцветного до бледно желтого цвета. До введения его следует визуально проверить на наличие частиц и цвет. Раствор можно разбавлять далее стерильным 0.9% раствором натрия хлорида до минимальной концентрации алтеплазы 0.2 мг/мл.

Полученный первоначально раствор не рекомендуется в дальнейшем разводить водой для инъекций или растворами для инфузий на основе углеводов, например, декстрозы. Препарат Актилизе нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (даже с гепарином), ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для в/в введения.

Побочные действия

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе, является кровотечение (> 1:100, <1:10 — массивные кровотечения; >1:10 — любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Может произойти кровотечение в любой части или полости тела и привести к ситуации опасной для жизни, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

— наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

— внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Случай жировой эмболии, не наблюдавшейся у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на спонтанном сообщении.

В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда, число пациентов с эмболией легочной артерии и инфарктом мозга, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах терапевтического окна 0-4.5 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому, небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки. Помимо внутричерепного кровоизлияния как побочного действия при инсульте и реперфузионных аритмий как побочного действия при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предполагать качественные и количественные различия в спектре побочных действий препарата Актилизе в случае его применения при эмболии легочной артерии и остром инфаркте мозга, или при инфаркте миокарда.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, которые обычно выражены слабо, но в отдельных случаях могут быть опасными для жизни; возможны — сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия, шок или любые другие аллергические реакции.

В случае развития этих реакций должна применяться общепринятая противоаллергическая терапия. Установлено, что у относительно большой части пациентов с подобными реакциями одновременно применялись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Анафилактоидные реакции (обусловленные IgE) на Актилизе не известны. В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к Актилизе (в низких титрах), но клиническая значимость этого феномена не установлена.

Нарушения со стороны органа зрения: кровоизлияние в глазное яблоко.

Нарушения со стороны сердца: перикардиальное кровотечение.

Нарушения со стороны сосудов: кровотечения (такие как гематома); эмболии, которые могут привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов; кровотечения из паренхиматозных органов, например, печеночные кровотечения и легочные кровотечения.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной полости и средостения: кровотечения из дыхательных путей, такие как — глоточное кровотечение, кровохарканье, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, такие как — желудочное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из прямой кишки, кровавая рвота, мелена, кровотечение из ротовой полости, кровотечение из десен; забрюшинное кровотечение (забрюшинная гематома); тошнота; рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: экхимозы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, такие как — гематурия, кровотечения из мочевыводящих путей.

Нарушения общего характера и реакции в месте введения препарата: кровотечения в месте инъекции, пункций, такие как — гематома в месте постановки катетера, кровотечение в месте постановки катетера.

Реакции, выявленные при специальных исследованиях: снижение АД; повышение температуры тела.

Повреждения, токсические явления и осложнения вследствие процедур, связанных с применением препарата: жировая эмболия, которая может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Прочие: необходимость в переливании крови.

Побочные действия при применении при инфаркте миокарда:

Нарушения со стороны сердца: реперфузионные аритмии — аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада от I степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, происходят в тесной временной связи с терапией Актилизе.

Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Побочные действия при применении при инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии:

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние, а именно — кровоизлияние в мозг, церебральная гематома, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние.

Побочные действия при применении при остром инфаркте мозга:

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние, а именно — кровоизлияние в мозг, церебральная гематома, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние.

Основным нежелательным явлением были клинически выраженные, внутримозговые кровоизлияния (до 10% пациентов). Однако это не нашло отражения в увеличении показателей смертности и стойкой нетрудоспособности.

Противопоказания к применению

Актилизе не следует вводить пациентам с повышенной чувствительностью к алтеплазе, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве активного ингредиента), а также к другим компонентам препарата.

Как и другие тромболитические средства, Актилизе не следует применять в случае высокого риска кровотечения, включая:

— значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев, геморрагический диатез;

— одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например, варфарин (MHO>1.3);

— заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);

— внутричерепное (в том числе субарахноидальное) кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе;

— подозрение на наличие внутримозгового кровоизлияния;

— тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;

— обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда), недавняя черепно-мозговая травма;

— длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (> 2 мин), роды в течение 10 предшествующих дней;

— недавно произведенная пункция некомпрессируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);

— тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;

— бактериальный эндокардит, перикардит;

— острый панкреатит;

— подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних трех месяцев;

— артериальные аневризмы, дефекты развития артерий/вен;

— новообразование с повышенным риском развития кровотечения.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии, следует дополнительно учитывать следующие противопоказания:

— внутримозговое кровоизлияние или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;

— инфаркт мозга или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев за исключением текущего острого инфаркта мозга в течение 4.5 ч.

В случае применения препарата для лечения острого инфаркта мозга, следует дополнительно учитывать следующие противопоказания:

— начало симптомов инфаркта мозга более чем за 4.5 ч до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов;

— быстрое улучшение состояния при остром инфаркте мозга, или слабая выраженность симптомов к моменту начала инфузий;

— тяжело протекающий инфаркт мозга, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS > 25 (National Institutes of Health Stroke Scale (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США)) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;

— судороги в начале инфаркта мозга;

— сведения о перенесенном инфаркте мозга или серьезной травме головы в течение 3 предыдущих месяцев;

— перенесенный инфаркт мозга в анамнезе на фоне сахарного диабета;

— применение гепарина в течение 48 ч до начала инфаркта мозга, если в данный момент времени повышено активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ);

— число тромбоцитов менее 100000/мм3;

— систолическое АД выше 185 мм рт. ст., или диастолическое АД выше 110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (в/в введение препаратов) для снижения АД до этих границ;

— уровень глюкозы в крови < 50 или > 400 мг/дл.

Актилизе не показан для терапии острого инфаркта мозга у детей и подростков до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Опыт применения Актилизе в периоды беременности и кормление грудью очень ограничен. При заболеваниях, непосредственно угрожающих жизни, необходимо взвешивать соотношение пользы и потенциального риска. Неизвестно, проникает ли алтеплаза в грудное молоко.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, в том числе печеночной недостаточности, циррозе, портальной гипертензии (в том числе варикозном расширении вен пищевода) и активном гепатите.

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 80 лет риск внутримозгового кровоизлияния повышен, а чистая польза лечения меньше по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому следует тщательно рассматривать применение Актилизе и возможные риски с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Применение у детей

Актилизе не показан для терапии острого инфаркта мозга у детей и подростков до 18 лет.

Особые указания

Следует соблюдать следующие меры предосторожности при лечении острого инфаркта миокарда, острой эмболии легочной артерии или острого инфаркта мозга:

Лечение Актилизе должен проводить врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее применения. При использовании Актилизе, также как и других тромболитических препаратов, рекомендуется иметь в распоряжении стандартное реанимационное оборудование и соответствующие лекарственные средства.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением терапии Актилизе является кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Поскольку Актилизе растворяет фибрин, может возникать кровотечение из мест недавних пункций. Поэтому тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за местами возможного кровотечения (включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать использования жестких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Актилизе.

В случае возникновения тяжелого кровотечения, в особенности внутримозгового, фибринолитическая терапия, а также применение гепарина должны быть немедленно прекращены. В том случае, если в течение 4 ч до начала кровотечения применялся гепарин, следует рассмотреть вопрос о целесообразности использования протамина. В редких случаях, когда указанные выше консервативные меры являются неэффективными, и кровотечение продолжается, может быть показано применение препаратов крови. Транфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена 1 г/л. Можно рассмотреть возможность применения антифибринолитических средств.

При остром инфаркте миокарда и эмболии легочной артерии не следует применять Актилизе в дозе, превышающей 100 мг, а при остром инфаркте мозга — в дозе более 90 мг, увеличивается риск внутричерепного кровоизлияния.

Гиперчувствительность

После окончания лечения не наблюдалось устойчивого образования антителк рекомбинантному человеческому активатору тканевого плазминогена.
Систематизированного опыта повторного применения Актилизе не имеется.
Анафилактоидные реакции, вызванные введением Актилизе не часты, могут быть связаны с повышенной чувствительностью к алтеплазе, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве), а так же к другим компонентам препарата. Пробка для стеклянного флакона с лиофилизированным порошком Актилизе содержит натуральный каучук (производное латекса), который может вызвать аллергические реакции.

В случае развития анафилактоидной реакции, инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Рекомендуется контроль состояния пациентов, одновременно получающих ингибиторы АПФ. Как и другие тромболитические средства, Актилизе следует применять после тщательной оценки потенциального риска кровотечения и ожидаемой пользы в следующих случаях:

— недавняя в/м инъекция или легкие травмы, такие как биопсия, пункция некомпрессируемых сосудов, массаж сердца при реанимации;

— состояния, характеризующиеся повышенным риском кровоизлияния, не указанные как противопоказания.

При лечении острого инфаркта миокарда и острой легочной эмболии следует дополнительно учитывать следующее:

— систолическое АД > 160 мм рт.ст.;

— пожилой возраст, который может увеличить риск внутримозгового кровоизлияния, для таких пациентов следует проводить тщательную оценку соотношения риск/польза.

При лечении острого инфаркта миокарда следует дополнительно учитывать следующее:

Аритмии

Восстановление проходимости инфаркт-связанной артерии может сопровождаться развитием реперфузионных аритмий различной степени тяжести, в том числе опасных для жизни и требующих применения традиционной антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIа

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.

Тромбоэмболии

Использование тромболитических средств может увеличить риск тромбоэмболии у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, например, при митральном стенозе или при фибрилляции предсердий.

При лечении острого инфаркта мозга следует дополнительно учитывать следующее:

Лечение должно проводиться исключительно опытным врачом, имеющим навыки и опыт оказания интенсивной неврологической помощи.

По сравнению с другими показаниями, пациенты с острым инфарктом мозга, которым вводится Актилизе, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, так как кровотечение возникает, в основном, в месте инфарктного поражения. Это, в частности, относится к следующим случаям:

— все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском

— кровоизлияния;

— небольшие бессимптомные аневризмы церебральных сосудов;

— позднее начало лечения;

— пациенты, которые предварительно принимали ацетилсалициловую кислоту, могут подвергаться большему риску возникновения внутримозгового кровоизлияния, в особенности при позднем начале введения Актилизе. В связи с повышенным риском мозгового кровоизлияния следует вводить не более 0.9 мг алтеплазы на кг массы тела (максимально 90 мг);

— у пациентов старше 80 лет риск внутримозгового кровоизлияния повышен, а чистая польза лечения меньше по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому следует тщательно рассматривать применение Актилизе и возможные риски с учетом индивидуальных особенностей пациента.

Лечение следует начинать не позднее чем через 4.5 ч после появления симптомов вследствие неблагоприятного соотношения польза/риск, обусловленного следующими факторами:

— эффективность результатов лечения уменьшается со временем;

— повышается уровень смертности пациентов, подвергавшихся ранее лечению с применением ацетилсалициловой кислоты;

— повышенный риск симптомного внутримозгового кровоизлияния.

Необходимо контролировать АД во время лечения и в течение 24 ч после его окончания. При повышении систолического АД > 180 мм рт. ст. или диастолического АД > 105 мм рт. ст. рекомендуется в/в применение антигипертензивных препаратов.

Лечебный эффект снижается у пациентов, перенесших инфаркт мозга ранее, или при наличии неконтролируемого сахарного диабета. У таких пациентов соотношение польза-риск считается менее благоприятным, хотя все же остается положительным.

У пациентов с легким инфарктом мозга риск превышает ожидаемую пользу, поэтому применение Актилизе не рекомендуется.

У пациентов с очень тяжелым инфарктом мозга повышен риск внутричерепного кровотечения и смерти, в этих случаях Актилизе применять не следует.

У пациентов с обширными инфарктами мозга отмечается повышенный риск неблагоприятного исхода, в том числе выраженного внутримозгового кровоизлияния и смерти. В таких случаях следует тщательно взвешивать риск и пользу проведения терапии.

При инфаркте мозга вероятность благоприятного результата лечения уменьшается с увеличением возраста, а также по мере увеличения степени тяжести инфаркта мозга и при повышенных уровнях глюкозы в крови. В то же время, вероятность серьезного нарушения дееспособности и смертельного исхода или серьезного внутричерепного кровоизлияния повышается вне зависимости от лечения. Актилизе не следует применять у пациентов в случае тяжелого инфаркта мозга (по клиническим данным и/или по данным визуализирующих исследований) и в тех случаях, когда исходные значения глюкозы крови составляют < 50 мг/дл или > 400 мг/дл.

Реперфузия ишемизированной области может привести к отеку мозга в зоне инфаркта. Из-за повышенного риска геморрагии применение ингибиторов агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса с помощью алтеплазы.

Опыт применения Актилизе у детей ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не установлено.

Передозировка

Несмотря на относительную специфичность воздействия препарата на фибрин, передозировка может привести к клинически значимому снижению уровня фибриногена и других факторов свертывания крови, В большинстве случаев достаточно прекратить введение Актилизе и ожидать физиологического восстановления этих факторов. Однако если развивается серьезное кровотечение, рекомендуются инфузии свежезамороженной плазмы или свежей крови; при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитические средства.

Лекарственное взаимодействие

Специальных исследований взаимодействия Актилизе с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при остром инфаркте миокарда, не проводилось.

Применение лекарственных средств, влияющих на свертывание крови или изменяющих функцию тромбоцитов, до, во время или после начала терапии Актилизе может увеличить риск кровотечения.

Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций. Согласно данным анализа описанных случаев анафилактоидных реакций, они наблюдались чаще у пациентов, получавших ингибиторы АПФ.

Условия хранения препарата

Список Б. Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Приготовленный раствор может храниться в холодильнике 24 ч, а при температуре не выше 25°С — до 8 ч.


Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Руководство работы физика
  • Руководство по эксплуатации для шевроле трейлблейзер
  • Засо белнефтестрах руководство
  • Pel 300 руководство по эксплуатации
  • Фортранс инструкция по применению для очищения через сколько действует