Актовегин при диабете инструкция по применению

Контакты для обращений

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ООО
(Россия)

Организация, принимающая претензии потребителей 119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1 Бизнес-центр «Фьюжн Парк», эт. 5 Тел.: +7 (495) 933-55-11 Факс: +7 (495) 502-16-25 E-mail: russia@takeda.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Прозрачный желтоватый раствор.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

С помощью фармакокинетических методов невозможно изучать фармакокинетические параметры препарата Актовегин^®, поскольку он состоит только из физиологических компонентов, которые обычно присутствуют в организме.

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Актовегин^® следует применять только в тех случаях, когда терапевтическая польза превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

В настоящее время неизвестно.

Передозировка

Согласно данным доклинических исследований, Актовегин^® не проявляет токсических эффектов даже при превышении дозы в 30–40 раз по сравнению с дозами, рекомендованными для использования у человека. Не было отмечено случаев передозировки препарата Актовегин^®.

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

У больных СД в 2–3 раза чаще развивается инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, в 10 раз чаще встречается слепота, в 20 раз – гангрена и ампутация нижних конечностей.
В настоящее время ключевыми звеньями патогенеза СД 2 типа считают инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина, повышение продукции глюкозы печенью, а также наследственную предрасположенность и особенности образа жизни и питания, ведущие к ожирению.
Роль наследственности в развитии СД 2 типа не вызывает сомнения. Многолетние исследования показали, что у монозиготных близнецов конкордантность для СД 2 типа приближается к 100%. Гиподинамия и избыточное питание приводят к развитию ожирения, усугубляя тем самым генетически детерминированную ИР и способствуя реализации генетических дефектов, которые непосредственно ответственны за развитие СД 2 типа.
Инсулинорезистентность, обычно имеющая место при СД 2 типа, представляет собой состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови. В настоящее время ИР в большей степени связывают с нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, в частности, со значительным снижением мембранной концентрации специфических транспортеров глюкозы (ГЛЮТ–4, ГЛЮТ–2, ГЛЮТ–1).
Одними из важнейших последствий ИР являются дислипопротеинемия, гиперинсулинемия, артериальная гипертензия и гипергликемия, которые в настоящее время рассматриваются как главные факторы риска развития атеросклероза.
Нарушение секреции инсулина у больных СД 2 типа обычно выявляется уже к моменту манифестации заболевания. Так, у больных снижена первая фаза секреции инсулина при внутривенной нагрузке глюкозой, отсрочен секреторный ответ на прием смешанной пищи, повышена концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма, нарушена ритмика колебаний секреции инсулина. Возможно, что на раннем этапе нарушения толерантности к глюкозе ведущая роль в изменении секреции инсулина принадлежит повышению концентрации свободных жирных кислот (СЖК) (феномен липотоксичности). В дальнейшем усугубление нарушения секреции инсулина и развитие с течением времени его относительного дефицита происходит под воздействием гипергликемии (феномен глюкозотоксичности). К тому же компенсаторные возможности b–клеток у лиц с ИР нередко ограничены в связи с генетическим дефектом глюкокиназы и/или транспортера глюкозы ГЛЮТ–2, ответственных за секрецию инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. Следовательно, достижение и поддержание нормогликемии будет не только замедлять темпы развития поздних осложнений СД 2 типа, но и в некоторой степени препятствовать нарушению секреции инсулина.
Хроническая повышенная продукция глюкозы печенью является ранним звеном в патогенезе СД 2 типа, приводящим, в частности, к гипергликемии натощак. Избыточный приток свободных жирных кислот (СЖК) в печень при липолизе висцерального жира стимулирует ГНГ за счет увеличения продукции ацетил–СоА, подавления активности гликогенсинтазы, а также избыточного образования лактата. Кроме того, избыток СЖК ингибирует захват и интернализацию инсулина гепатоцитами, что усугубляет ИР гепатоцитов со всеми вытекающими последствиями [1].
Постоянно идет поиск новых и эффективных возможностей воздействия на указанные патологические механизмы. В последние годы значительный прорыв был достигнут благодаря раскрытию роли гипергликемии в развитии окислительного стресса и пониманию последовательности звеньев свободнорадикального окисления, а также инсулинорезистентности как фактора, запускающего целый каскад патологических реакций.
Современной тенденцией является включение в комплексную терапию сахарного диабета не только гипогликемизирующих средств, но и препаратов, оказывающих влияние на уменьшение окислительного стресса и инсулинорезистентности, улучшение реологических свойств крови, снижение гипоксии.
В этой связи препарат Актовегин, представляемый в нашей стране фармацевтической компанией «Никомед» (Австрия), надежно занял свою «нишу». Накоплен большой клинический опыт, подтверждающий его хорошую переносимость и безопасность при применении у различных групп пациентов. Широкое применение препарат нашел в неврологии, педиатрии, кардиологии, а также эндокринологии.
Актовегин представляет собой депротеинизированный гемодериват, получаемый из крови телят путем ультрафильтрации; помимо неорганических электролитов и других микроэлементов, содержит 30% органических веществ, таких как пептиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и животного обмена, липиды и олигосахариды. Молекулярный вес органических соединений составляет менее 5000 дальтон. Биологически активные вещества, входящие в состав Актовегина, представлены в таблице 1.
Важным представляется также факт наличия в составе Актовегина большинства основных макроэлементов, среди которых магний, натрий, кальций, фосфор и эссенциальные, нейроактивные микроэлементы – Si, Cu. Макро– и микроэлементы, входящие в состав Актовегина, являются частью нейропептидов, ферментов и аминокислот, поэтому значительно лучше усваиваются, распознаваясь нейронами, чем макро– и микроэлементы, находящиеся в составе солей. Магний, по данным последних исследований – основной компонент нейропептидных ферментов и каталитический центр всех известных нейропептидов головного и спинного мозга, а кроме того, имеет статус нейроседативного иона [2].
Имеются данные, в том числе биохимических исследований с отмытыми клеточными взвесями, секционными срезами, перфузируемыми органами и изолированными митохондриями, показывающие, что при применении Актовегина отмечается улучшение энергетического обмена клетки, повышение захвата и метаболизма глюкозы, а также увеличение поглощения и утилизации кислорода. Доказано, что дозозависимое влияние на поглощение кислорода связано с повышенным синтезом высокоэнергетических фосфатов, а также со стабилизацией плазматической мембраны [3,4,5].
Эффекты Актовегина, обнаруживаемые на клеточном уровне:
• повышается обмен высокоэнергетических фосфатов (АТФ);
• активируются ферменты окислительного фосфорилирования (пируват– и сукцинатдегидрогеназа, цитохром–С–оксидаза);
• увеличиваются активность кислой фосфатазы и лизосомальная активность клетки;
• повышается активность щелочной фосфатазы, ускоряется синтез углеводов и белков;
• увеличивается приток в клетку ионов калия, происходит активация калийзависимых ферментов: каталаз, сахароз, глюкозидаз;
• ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза – лактата и b–гидроксибутирата, что нормализует внутриклеточный рН;
• cтимулируется системное противоишемическое действие и устраняется гипоперфузия органов без отрицательного влияния на системную гемодинамику;
• сохраняется активность антиоксидантных систем на клинической модели острого инфаркта миокарда.
Особый интерес представляют исследования, свидетельствующие о наличии инсулиноподобного действия у активной фракции препарата, которое оказывают выделенные из Актовегина инозитолфосфатолигосахариды (ИФО), активирующие переносчики глюкозы в плазматической мембране. К настоящему времени обнаружены 5 таких носителей глюкозы (GLUT 1–5). Экспериментальным путем установлено, что инозитолфосфоолигосахариды не только активизируют транспорт глюкозы, но также стимулируют деятельность определенных ферментов, в том числе пируватдегидрогеназы, которая является ключевым ферментом в цикле Кребса. Увеличенный поток пирувата в цикл Кребса, опосредованный ИФО, приводит к повышенному синтезу ацетилкоэнзима А – важнейшего нейромедиатора [6].
Стимуляция транспорта 3–0 метилглюкозы активной фракцией не вызывает увеличения цитохолазина–В во фракции плазмы мембраны.
Активная фракция, очевидно, действует независимо от перемещения глюкозы. Стимуляция транспорта происходит через модуляцию внутренней активности носителя глюкозы [Odermaer–Kusser и др., 1989].
Благодаря наличию гликолипидов в его составе Актовегин вызывает активизацию переносчиков глюкозы, не оказывая влияния на рецепторы инсулина в клетках. Сходные эффекты были описаны и в отношении фосфолипазы С [7], на основании чего выдвинуто предположение, что инсулин воздействует на транспорт глюкозы в жировых клетках путем активации фосфолипазы С с последующим высвобождением из гликолипидов мембран–специфичных для жировых клеток инозитолфосфатолигосахаридов. Способность ИФО Актовегина имитировать воздействие инсулина на транспорт глюкозы может быть объяснена и их структурным сходством с предполагаемыми гликолипид–дериватными медиаторами действия инсулина [8,9], поскольку химический анализ компонентов фракции выявил наличие в них, помимо инозитолфосфата, других сахаров [10] и малых количеств гликозамина.
F. Machiano (1990) был сформулирован принцип участия гликолипидов в механизме действия инсулина [11]: связывание инсулина с рецептором – активация рецепторной киназы – активация G–белка – высвобождение ИФО из липидов мембраны – активация переносчика глюкозы.
Инсулиноподобное действие Актовегина было подтверждено и в клинических исследованиях. Так, в рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное Heidrich и соавт. (1979), было включено 20 пациентов с сахарным диабетом и 20 лиц с нормальным метаболизмом углеводов. Исследовалось влияние на гликемию и сывороточный инсулин 14–дневного курса терапии Актовегином (0,5 мл/кг/сут. в/в) и эквивалентного количества физиологического раствора. У больных сахарным диабетом Актовегин значительно улучшал толерантность к глюкозе, не влияя на концентрацию сывороточного инсулина, при нормальном метаболизме углеводов содержание сахара крови и инсулина сыворотки под воздействием Актовегина не изменилось [12].
Необходимо отметить, что наряду с инсулиноподобным действием имеются данные о влиянии Актовегина на инсулинорезистентность. В исследовании, проведенном S. Jacob и соавт. (1991), принимали участие 10 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которым применялись внутривенные инфузии Актовегина 2000 мг в течение 10 дней. У наблюдаемых пациентов имелся метаболический синдром с повышенным риском развития атеросклероза: повышение уровня триглицеридов, повышенное артериальное давление и низкий уровень ЛПВП. У них также отмечались признаки атеросклероза и осложнения сахарного диабета. У всех пациентов наблюдались гипергликемия натощак и повышенные уровни НвА1с. Гиперинсулиновый нормогликемический клэмп–тест был проведен перед началом лечения и на 11–й день, пероральный тест на толерантность к глюкозе – за 4 дня до лечения и на 12–й день. При нормогликемическом кламп–тесте у пациентов наблюдался значительно сниженный захват глюкозы, скорость метаболического клиренса также была значительно снижена. После лечения гемодериватом захват глюкозы увеличился на 85% по сравнению с исходным значением (р<0,003). Метаболический клиренс глюкозы также увеличился на 87% (р<0,003). Уровни глюкозы при пероральном тесте на толерантность к глюкозе снизились без изменения уровней инсулина; эти изменения оставались спустя 44 часа после последней инфузии [13]. Это первое клиническое исследование, которое показывает, что 10–дневное лечение гемодериватом значительно повышает инсулинзависимую утилизацию глюкозы у больных диабетом. Аналогичные результаты были получены Heidrich и Quednau, которые описали значительное улучшение толерантности к пероральной глюкозе после проведения внутривенного лечения Актовегином.
Большой интерес представляют данные о том, что Актовегин способен уменьшать выраженность проявлений одного из самых частых осложнений сахарного диабета – диабетической полинейропатии (ДПН).
ДПН значительно снижает качество жизни больных и является одним из основных факторов риска развития «синдрома диабетической стопы» (СДС), который возникает у 80% больных сахарным диабетом спустя 15–20 лет после начала болезни.
Первоначальные метаболические изменения, возникающие в нервных волокнах вследствие гипергликемии, ведут к нарушению их функции и последующим структурным изменениям в них. В настоящее время модель развития диабетической нейропатии представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов, таких как:
1. Активация полиолового пути и снижение активности Na+/К+–АТФазы. Персистирующая гипергликемия активизирует полиоловый путь утилизации глюкозы, что приводит к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы и активации протеинкиназы С. Механизмы, посредством которых эти вещества могут повреждать нейроны и их отростки, не до конца ясны. Снижение содержания myo–инозитола и активности Na+/K+–АТФазы приводит к ретенции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению количества глиальных клеток аксонов и в конечном итоге – к дегенерации периферических нервов.
2. Неэнзиматическое гликозилирование белков. Гликозилирование различных молекулярных структур нейронов способствует аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта, демиелинизации нейронов, что ведет к снижению проводимости по нервным волокнам.
3. Нарушение обмена жирных кислот и в первую очередь дигомо–g–линоленовой и арахидоновой кислот ведет к изменениям в циклооксигеназном цикле, снижению продукции вазоактивных субстанций, тем самым вызывая нарушение эндоневрального кровотока.
4. Нарушение нейротрофики. Снижение синтеза нейротрофных факторов и/или их рецепторов.
5. Оксидативный стресс – избыточное образование свободных радикалов с последующим повреждением мембранных структур нейронов, ДНК и как следствие – повреждение функций и структур нервных клеток. Помимо прямого повреждающего действия, накопление свободных радикалов способствует нарушению энергетического обмена в нейроцитах и развитию эндоневральной гипоксии. Кроме того, активация прооксидантных систем организма сопровождается усилением атерогенеза и, следовательно, увеличением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний.
6. Сосудистые нарушения. В патогенезе развития диабетической нейропатии роль сосудистых нарушений дискутируется. Вместе с тем в ряде клинических, экспериментальных работ получены данные, свидетельствующие о развитии при сахарном диабете поражения эндоневральных сосудов. Гистологически выявляется гиперплазия эндотелия и утолщение базальной мембраны [14]. Это приводит к тому, что развиваются реологические нарушения, такие как повышение вязкости крови, повышение агрегации и адгезии тромбоцитов, приводящее к увеличению сосудистого сопротивления, развитию невральной гипоксии. В работах последних лет зарубежных авторов показано, что снижение оксигенации нервов связано со снижением СРВ по нерву, а повышение оксигенации увеличивает СРВ по нерву.
Исследованиями доказано, что Актовегин обладает антиоксидантным действием и уменьшает явления невральной гипоксии. Исследование ферментативной активности Актовегина показало, что он обладает высокой супероксиддисмутазной активностью. Входящий в состав Актовегина фермент супероксиддисмутаза наряду с каталазой является ключевым ферментом антиокислительной защиты клеток и таким образом обеспечивает антиоксидантные возможности Актовегина. На клеточном уровне супероксиддисмутаза Актовегина проявляет свое действие в каскаде ферментативных метаболических процессов наряду с другими металлоферментами (пируватдегидрогеназой, цАМФ–фосфодиэстеразой, аденилатциклазой), активизируемыми инозитолфосфатолигосахаридной фракцией препарата [2].
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, проводимым Jansen W. и Beck E., целью которого служила оценка эффективности и безопасности Актовегина при лечении диабетической полинейропатии, участвовало 70 пациентов, в течение нескольких лет больных СД 2 типа, имеющих клинические симптомы полинейропатии и сниженную скорость проведения по нервам [15]. В начале 24–недельного периода терапии все пациенты получали либо 600 мг Актовегина 3 раза в сутки, либо плацебо. В основной группе доза препарата была уменьшена у 6 пациентов через 8 недель от момента лечения и еще у 17 пациентов – через 16 недель. В группе плацебо уменьшение дозировки в те же сроки было возможно у 2 и у 3 пациентов соответственно. Скорость проведения возбуждения по нерву нормализовалась на 16–й неделе в основной группе, не изменилась при приеме плацебо. Увеличение расстояния, которое пациенты в состоянии пройти пешком без остановки, достоверно выше (р<0,01) аналогичного показателя в группе плацебо. Также значительно уменьшались болевые ощущения при применении Актовегина, нежели при применении плацебо (р<0,001).
Кроме того, в основной группе отмечен положительный эффект на состояние тактильной чувствительности, улучшение психического состояния. Переносимость препарата была оценена как «хорошая». Ни в одном случае не возникло необходимости отмены препарата из–за побочных эффектов. Не было отмечено каких–либо изменений в биохимических параметрах функции печени. Различия в эффекте по сравнению с плацебо достигали высокой степени достоверности.
Яворской В.А. и соавт. проведен анализ влияния Актовегина на процессы функционального метаболизма и регенерации при диабетической полинейропатии [16].
В исследовании приняло участие 24 пациента, которым в течение 10 дней в/в кап. вводилось 10 мл (400 мг) Актовегина на 200 мл физиологического раствора, затем в течение 10 дней по 5 мл (200 мг) Актовегина на 200 мл физиологического раствора. На фоне лечения на 10–е сутки у всех больных отмечалось значительное субъективное улучшение в виде уменьшения болевого синдрома. Объективно у 42% пациентов улучшилась чувствительность в проксимальных отделах, в дистальных сохранялась гипоалгезия, у 52% больных отмечалось оживление сухожильных рефлексов. На 21–22–й день при исследовании двигательных волокон отмечено увеличение амплитуды М–ответа по большеберцовому нерву, по срединному нерву. По данным реовазографии у 70% больных отмечено увеличение реовазографического индекса (р<0,05). У пациентов с дистоническими нарушениями реовазограмма нормализовалась вследствие оптимизации вегетативной регуляции сосудистого тонуса.
Также Строковым И.А. и соавт. (2005) в рамках одноцентрового исследования проводилась оценка эффективности и безопасности Актовегина у больных СД 2 типа с дистальной сенсомоторной полинейропатией. 30 пациентов получали Актовегин в дозе 400 мг в сутки (10,0 мл Актовегина в 200,0 мл физиологического раствора) в течение 15 дней [17]. Обследование больных проводилось до начала и на 16–й день лечения Актовегином. У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение перекисного окисления липидов в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назначение Актовегина привело к достоверному уменьшению содержания малонового диальдегида как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов (p<0,01). Субъективные неприятные ощущения больных, обусловленные ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), по шкале TSS (значение до начала лечения – 7,79±0,85 баллов) достоверно уменьшались к 15–му дню лечения (3,32±1,32 баллов, р<0,01). Динамика объективных симптомов по шкале NISLL в виде уменьшения нарушений чувствительности и оживления или появления сухожильных рефлексов была достоверной к 15–му дню лечения (в начале лечения – 8,46±2,16 баллов, на 15–й день – 5,32±1,48 баллов, р<0,05). Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа показала, что исходно у больных имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде обедненности капиллярного рисунка, замедленности кровотока, увеличения зоны перикапиллярного отека, наличия сладж–феноменов. Большинство исследованных характеристик капиллярного кровотока существенно улучшились на фоне лечения Актовегином. Побочных эффектов выявлено не было.
Проведенные исследования свидетельствуют, что Актовегин может широко использоваться в лечении и профилактике диабетической полинейропатии, так как, являясь мощным антиоксидантным препаратом, значительно уменьшает как позитивную неврологическую симптоматику, так и неврологический дефицит.
Особое значение, несомненно, представляют данные, свидетельствующие о влиянии Актовегина на заживление ран. В серии экспериментальных исследований активация гранулем была продемонстрирована не только морфологически, но также и увеличением количества ДНК в области раны. Клинические исследования показали ускорение заживления ран в следующих случаях:
– пролежни;
– язвы на ногах (венозные и венозно–артериальные);
– ожоги 2–й и 3–й степени;
– лучевые повреждения.
Поражения стоп у больных сахарным диабетом нередко сопровождаются возникновением язвенных дефектов.
Синдром диабетической стопы – патологическое состояние стоп больного сахарным диабетом, которое возникает на фоне поражения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов и создает условия для формирования острых и хронических язв, костно–суставных поражений и гнойно–некротических процессов.
Включение Актовегина в комплексную терапию больных с синдромом диабетической стопы приводило к ускорению сроков регенерации и достижению восстановления функционального состояния тканей.
Оболенским В.Н. отмечено, что у больных, которым проводилось внутривенное введение 1000 мг Актовегина, снижался среднесуточный уровень гликемии с первых суток применения препарата. Кроме того, наблюдалась быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2–3 сутки введения препарата) и ускорение процессов грануляции и эпителизации ран в среднем на 7–8 сутки от начала лечения [18].
Для лечения открытых ран, язв, сильных ожогов применяют Актовегин в виде 20%–го геля. Его используют после подавления инфекции и очищения раны от гноя антисептиками или другими препаратами. Высокая концентрация Актовегина в геле оказывает мощное ранозаживляющее действие.
5%–я мазь и 5%–й крем используются в фазе организации рубца для ускорения образования эпителия.
Таким образом, Актовегин является препаратом с универсальным механизмом антигипоксического действия. Безопасность и хорошая переносимость позволяют широко использовать его в комплексной терапии сахарного диабета и возможных осложнений.

Актовегин в лечении неврологических осложнений сахарного диабета

Статьи

Опубликовано в журнале:

К.м.н. И.А. Строков¹, К.И. Строков², д.м.н., проф. А.С. Аметов^2
1Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
²РМАПО

Поражение периферической и центральной нервных систем наблюдается, особенно при длительном нарушении углеводного обмена, у большинства больных сахарным диабетом (СД) [1, 2]. Метаболические нарушения, обусловленные оксидативным стрессом, и ассоциированное с патологией обменных процессов снижение кровотока в системе микроциркуляции из-за поражения эндотелия и сосудистой стенки, приводят к явлениям ишемии и гипоксии в нервной ткани [3]. Поздние неврологические осложнения становятся частой причиной повышения заболеваемости, проблем с трудоспособностью и социальной адаптацией у больных СД.

Ученый P. J. Dyck показал, что имеется корреляция между числом нервных волокон в периферическом нерве и толщиной стенки эндоневральных сосудов при СД. Таким образом сосудистый компонент является одним из ведущих в развитии диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии (ДПН) [2]. Механизмы развития диабетической энцефалопатии также связаны с метаболическими нарушениями и вторичной сосудистой патологией, причем в этом случае большое значение имеет не только поражение микроциркуляторных сосудов, но и развитие из-за раннего атеросклеротического поражения страдания кровотока по крупным церебральным сосудам [4, 5]. Хороший контроль гликемии у больных СД с использованием для этой цели интенсивной инсулинотерапии способен уменьшить риск развития ДПН у больных с СД 1 типа, но мало влияет на развитие ДПН у пациентов с СД 2 типа [6, 7]. В связи с этим не вызывает сомнений необходимость лечения самих поздних неврологических осложнений СД для того, чтобы улучшить состояние больных и предотвратить быстрое прогрессирование ДПН и диабетической энцефалопатии. Для патогенетической терапии у больных с осложнениями CД используются антиоксидантные препараты и препараты тиамина, которые, нормализуя метаболические процессы, улучшают реологические свойства крови и кровоток в системы микроциркуляции [8, 9, 10]. Назначение этих препаратов является традиционным для современной медицины и накоплен большой опыт их использования при ДПН. Возможности терапии диабетической энцефалопатии исследованы в гораздо меньшей степени.

В последние годы большой интерес вызывает использование Актовегина для лечения поздних осложнений СД. Препарат способен улучшать функциональное состояние периферической и центральной нервной системы, уменьшать выраженность оксидативного стресса, клеточной гипоксии и инсулинорезистентности (рис. 1). Механизм действия Актовегина у больных с различными неврологическими заболеваниями рассмотрен в целом ряде обзоров [11, 12]. Из экспериментальных работ известно, что воздействие Актовегина на обмен глюкозы начинается через 5 минут после внутривенного введения препарата и пик действия выявляется через 120 минут. В эксперименте на животных показано, что Актовегин обладает инсулиноподобной активностью [13]. Актовегин способствует увеличению скорости окислительно-восстановительных процессов в гепатоцитах, уменьшает ультраструктурные и функциональные повреждения митохондрий кардиомиоцитов, повышает сниженный уровень метаболизма глюкозы при хроническом алкоголизме. Улучшение энергетических возможностей клеток различных органов и тканей, включая нервную систему, связано со способностью препарата улучшать перенос глюкозы внутрь клетки путем активации ее транспортеров (GluT) и инсулиноподобного действия компонентов препарата – инозитолфосфоолигосахаридов. За счет того, что Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы [14], происходит активизация липолиза. Рассматривается возможность применения Актовегина для лечения СД и метаболического синдрома [15, 16]. Одновременное назначение β-блокатора (бисопролола) и Актовегина приводит к увеличению мозговой перфузии у больных с метаболическим синдромом. Антигипоксантное действие Актовегина связано с тем, что он способствует поглощению кислорода тканями, что повышает устойчивость клеток к гипоксемии. Поступление кислорода в ткани содействует образованию маркроэргических фосфатов (АТФ, АДФ) и уменьшается энергетический клеточный дисбаланс. В результате более продуктивного поглощения кислорода сосудистой стенкой при введении Актовегина нормализуются эндотелийзависимые реакции и снижается периферическое сосудистое сопротивление. Антиоксидантный эффект Актовегина обеспечивается наличием в составе препарата меди, активирующей супероксиддисмутазу, а также ионов магния, повышающих активность глутатионсинтетазы, осуществляющей перевод глутатиона в глутамин [17]. Недавно было доказано, что Актовегин дозозависимо уменьшает выраженность вызванного гидропироксидом оксидативного стресса в культуре нейрональных клеток [M. W. Elminger, в печати]. Проведено большое число исследований по оценке эффективности Актовегина при ДПН [19, 20, 21], что предопределено механизмами фармакологического действия препарата. Согласно современным данным, развитие ДПН связано с оксидантным стрессом, возникающим в результате нарушений метаболизма глюкозы, а также слабости собственных антиоксидантных систем [3, 22]. Можно также согласиться с мнением, что «начинается диабет, как болезнь обмена, а заканчивается – как сосудистая патология» [23]. Метаболические нарушения, вызывая изменение содержания в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию феномена «псевдогипоксии». Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД приводят к развитию истинной гипоксии. Такое представление о метаболических и сосудистых процессах, лежащих в основе развития ДПН, делает целесообразным применение для лечения ДПН Актовегина, обладающего способностью воздействовать на процессы гипоксии и обмен глюкозы.

Рис. 1. Механизмы терапевтического действия Актовегина

В исследовании W. Jansen и E. Beck улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 недель после начала лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 недель лечения [21]. Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояние ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р В работе Яворской В. А. с соавторами [20] в рамках открытого исследования применяли Актовегин для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде ежедневных инфузий в течение 20 дней. Критериями эффективности служили клинические показатели, данные исследования периферического кровотока и результаты ЭМГ обследования. Отмечено улучшение клинического состояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, повышения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ обследование увеличение амплитуды М-ответа и СРВ при стимуляции нервов ног. Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной степени тяжести по классификации Вагнера показало, что присоединение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [24]. В исследовании Ф. Э. Моргоевой с соавторами изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2 типа [12]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки в течение 3 недель (15 инфузий) внутривенно капельно в дозе 400 мг, разведенном в 200,0 мл физиологического раствора, вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94 ± 1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина). Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2 а и 2 b стадии ДПН по классификации P. J. Dyck и уровень HbA1 C не более 10%. Оценка позитивной невропатической симптоматики (неприятные ощущения больных) проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общий счет симптомов невропатии) с анализом выраженности боли, жжения, онемения и парестезий. Негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит) оценивали по шкале NIS LL (Neuropathy Impairment Score Lower Limb – счет невропатических нарушений для ног) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Исследование функционального состояния периферических нервов ног проводилось методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n.peroneus) и чувствительного (n.suralis) нервов. Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности, а также автономной кардиоиннервации проводили на приборе CASE-IV (Medical Electronics, США) с определением порогов холодовой, температурной болевой и вибрационной чувствительности. Об уровне оксидантного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе второго пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY-0,04 фирмы «Центр анализа веществ» (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество «сладж-феноменов», величину периваскулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения Актовегином. До лечения в группе больных СД с ДПН было отмечено достоверное повышение уровня перикисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидантного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида в плазме и мембранах эритроцитов с его нормализацией. Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН. Состояние реологических свойств крови оценивали методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином. После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра.

Выраженность позитивной невропатической симптоматики до лечения по шкале TSS была значительной (7,79 баллов). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности (p В 2009 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования лечения больных СД 2 типа с ДПН [25]. Основными критериями эффективности Актовегина и плацебо в этом исследовании были положительная невропатическая симптоматика, которая оценивалась по шкале TSS, и порог вибрационной чувствительности, который тестировался в нескольких точках на ногах (лодыжка, пальцы стопы) с помощью биотензиометра. Вторичными критериями эффективности служили отдельные показатели шкалы TSS, шкала NIS-LL и показатели качества жизни (краткая шкала – SF-36). Основные полученные в исследовании результаты представлены в табл. 1. Наилучшие результаты отмечены в отношении позитивной невропатической симптоматики, причем улучшение отмечалось как по суммарной оценке всех симптомов, так и в отношении каждого конкретного симптома (табл. 1, рис. 2). Выявлено достоверное уменьшение сенсорного неврологического дефицита, в отношении изменения рефлексов и силы мышц отмечена положительная тенденция к улучшению, не достигающая степени достоверности. Возможно, это связано с тем, что рефлексы и особенно сила мышц были изменены у относительно небольшого числа больных. Объективные показатели состояния проприоцептивных нервных волокон оценивались с помощью оценки порогов вибрационной чувствительности. Уменьшение порога вибрационной чувствительности было достоверным при использовании Актовегина по сравнению с плацебо (рис. 3). В течение всего исследования проводилось определение уровня глюкозы натощак и показателя 2-х месячной компенсации СД (HbA1 c). Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективность Актовегина связана с действием препарата, а не с изменением контроля СД (рис. 4). В исследовании не было отмечено значимых побочных явлений.

Таблица 1. Изменения ключевых показателей к концу исследования

Рис. 2. Post-hoc анализ изменения оценки по шкале TSS по сравнению с исходной

Рис.3. Профили среднего порога вибрационной чувствительности в период терапии

Рис.4. Уровень гликированного гемоглобина в период лечения

Данное исследование, проведенное в рамках Good Clinical Practice, положительно ответило на вопрос об эффективности лечения и безопасности применения Актовегина при ДПН. Были сделаны выводы, что последовательная внутривенная, а затем пероральная терапия препаратом в течение 160 дней улучшила симптомы невропатии, снизила порог вибрационной чувствительности и улучшила сенсорную функцию у пациентов с СД типа 2 и ДПН. Показано значимое улучшение качества жизни (по шкале психического здоровья) в группе Актовегина по сравнению с плацебо. Отмечено, что группы пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопасности.

Американский фармкомитет (Food and Drug Administration) разработал определенные критерии для лекарственных средств, соответствуя которым они могут быть зарегистрированы как препараты для лечения ДПН: действие на патогенетические механизмы; уменьшение симптомов невропатии; улучшение функции нерва; отсутствие значительных побочных эффектов; уменьшение риска гибели нервных волокон. Проведенные исследования позволяют считать, что Актовегин соответствует большинству из этих критериев и может быть использован для лечения ДПН. Сегодня Актовегин повсеместно используется для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений различной степени выраженности [26]. В исследовании эффективности влияния Актовегина на когнитивные функции у лиц пожилого и старческого возраста отмечено, что уже через 2 недели после начала терапии отмечалось статистически достоверное улучшение памяти, внимания и мышления. Клиническое улучшение состояния когнитивных функций по данным нейропсихологического тестирования сопровождалось нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателей функции головного мозга [27, 28]. В нескольких двойных слепых плацебоконтролируемых и рандимизированных исследованиях проверялась эффективность Актовегина при легкой или умеренной деменции, препарат назначался перорально или парентерально. У пациентов после перорального приема Актовегина в дозе 2 таблетки 3 раза в день в течение 8 недель достоверно возрастала скорость психических процессов [29]. Исследование на 120 пациентах с цереброваскулярной недостаточностью и когнитивным дефицитом показало, что при длительной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с синдромом когнитивных нарушений предпочтение следует отдавать пероральному приему Актовегина [30]. При парентеральном введении Актовегина у этой группы больных показано улучшение когнитивных функций, в первую очередь, памяти и внимания, уменьшение выраженности аффективных нарушений и улучшение социальной адаптации. Особо следует отметить, что эффективность препарата возрастала при увеличении времени курса инфузионной терапии, причем не только при сосудистой деменции, но и при болезни Альцгеймера [31, 32]. Курс инфузионной терапии Актовегином приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому лечение рекомендуется начинать с парентеральной формы препарата, а затем переходить на прием таблеток [33]. Представляет большой интерес возможность использования Актовегина, учитывая его влияние на утилизацию глюкозы, у больных СД 2 типа с диабетической энцефалопатией для лечения когнитивных нарушений. При исследовании 60 больных СД 2 типа, имевших когнитивные нарушения различной степени выраженности, внутривенное введение 400 мг в течение 3 недель привело к улучшению суммы баллов по шкале MMSE (25,50 ± 2,52 балла до лечения и 26,47 ± 2,50 баллов после лечения, p Представляет большой интерес исследование В. В. Захарова и В. Б. Сосиной, которые использовали Актовегин для лечения умеренных когнитивных нарушений у 60 больных с СД 2 типа. Актовегин назначался перорально в дозе 1200 мг в сутки в течение 3 месяцев. Всем больным дважды проводили нейропсихологическое исследование с широким набором тестов и использованием качественной и количественной оценки результатов. Показано, что препарат в этой дозе хорошо переносился больными пожилого возраста и приводил к улучшению когнитивных функций преимущественно в сферах внимания и регуляции произвольной деятельности [34]. Таким образом, анализ данных литературы и собственных результатов позволяет сделать заключение о целесообразности применения препарата Актовегин для лечения неврологических осложнений СД (ДПН и диабетическая энцефалопатия).

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)