Angileptol инструкция по применению на русском

Нервная система. Психолептики.
Антипсихотики. Дибензодиазепины и их производные. Клозапин.

Код АТХ N05А
Н02

Лечебно-резистентная
шизофрения

Препарат показан пациентам с
резистентной к лечению шизофренией и пациентам с шизофренией, у которых
наблюдаются тяжелые неизлечимые неврологические побочные реакции на другие
нейролептики, включая атипичные нейролептики.

Терапевтическая резистентность определяется как
отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на применение
адекватных доз по крайней мере двух различных нейролептиков, включая атипичный
антипсихотик, назначаемый на адекватную продолжительность.

Психозы
при болезни Паркинсона

Препарат также показан при психотических
расстройствах, возникающих на фоне болезни Паркинсона, в случаях, когда
стандартное лечение оказалось неэффективным.

— гиперчувствительность
к клозапину или любому из вспомогательных веществ

— невозможность
регулярно контролировать показатели крови у пациента

— токсическая или
идиопатическая гранулоцитопения или
агранулоцитоз в анамнезе (за исключением
развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии)

—
агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином

— клозапин
не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут
вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с
депо-нейролептиками

—
нарушение функции костного мозга

—
эпилепсия, не поддающаяся контролю

— алкогольный или
другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния

— сосудистый
коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии

—
тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например, миокардит)

—
острые заболевания
печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие
заболевания печени, печеночная недостаточность

—
паралитическая непроходимость кишечника

—
детский и
подростковый возраст до 16 лет.

Агранулоцитоз

Применение клозапина может
вызвать развитие агранулоцитоза. Частота агранулоцитоза и коэффициент
летальности пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно
снизились с момента внедрения мониторинга за количеством лейкоцитов и
абсолютным количеством нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются
обязательными и должны выполняться согласно официальным рекомендациям.

Из-за рисков, связанных с
применением клозапина, его назначение возможно, если:

• пациенты на исходном уровне имеют нормальные
  результаты анализов по количеству лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥3500/мм³
  (3,5×10⁹/л) и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм³
  (2,0×10⁹/л));
• у пациентов подсчет общего количества лейкоцитов и
  абсолютного количества нейтрофилов можно проводить еженедельно в течение первых
  18 недель лечения и, по крайней мере, каждые 4 недели после этого. Мониторинг
  следует продолжать на протяжении всего лечения и 4 недели после полного
  прекращения лечения клозапином.

Перед началом лечения клозапином пациенту следует
сделать анализ крови и собрать анамнез, а также провести физикальный осмотр.
Пациентов с наличием в анамнезе сердечных заболеваний или результатов,
указывающих на отклонения в сердечно-сосудистой системе во время медицинского
обследования, нужно направлять к специалисту с целью проведения других
исследований, которые должны включать проведение ЭКГ; пациент может получать
лечение только тогда, когда ожидаемая польза от лечения, очевидно, будет
превышать риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до начала
лечения.

Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью
соблюдать необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены в меру
своей осведомленности в том, что у пациента раньше не наблюдались нежелательные
гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к
необходимости прекращения приема препарата. Назначение не должно делаться на
период, более длительный, чем интервал между двумя анализами крови.

В любое время при лечении клозапином немедленное
прекращение применения препарата является обязательным, если количество
лейкоцитов меньше, чем 3000/мм³ (3,0×10⁹/л), или АКН
меньше, чем 1500/мм³ (1,5×10⁹/л). Пациентам, которым
применение клозапина было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов
или АКН, не следует повторно назначать препарат.

При проведении каждой консультации пациенту, который
получает клозапин, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с
врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное
заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся
гриппоподобного состояния, таким как повышение температуры тела или боль в
горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о
развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть
проинформированы, что в случае появления любого из этих симптомов пациентам
необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Врачам, которые назначают этот препарат, рекомендуется вести учет всех
результатов анализа крови пациента и принимать все необходимые меры для
предотвращения случайного повторного назначения препарата таким пациентам в
будущем.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со
стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда
ожидаемый эффект от лечения превышает риск. Такие пациенты перед началом
лечения должны пройти обследование у гематолога.

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие
доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а
лечение клозапином можно начать только после получения согласия гематолога.

Мониторинг количества
лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения клозапином необходимо
подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в
том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества
лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (лейкоциты ≥3500/мм³
(3,5×10⁹/л) и АКН ≥2000/мм³ (2,0×10⁹/л)).
Следует регулярно контролировать количество лейкоцитов и АКН еженедельно на
протяжении первых 18 недель, в дальнейшем — не реже одного раза в 4 недели на
протяжении всего периода лечения.

Мониторинг следует продолжать в течение всего периода лечения
и в течение 4 недель после полного прекращения применения препарата или до
восстановления гематологических показателей.

Во время каждого
визита следует напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу
при возникновении первых признаков инфекции, повышении температуры тела, боли в
горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно
определить количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови.

Снижение количества
лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов

Если во время лечения
клозапином количество лейкоцитов снижается до 3500-3000/мм³ (3,5×10⁹ — 3,0×10⁹/л)
или абсолютное количество нейтрофилов
снижается до 2000-1500/мм³ (2,0х10⁹ — 1,5х10⁹/л), контроль этих гематологических показателей следует
проводить как минимум 2 раза в неделю, пока показатели количества лейкоцитов и
АКН пациента не стабилизируются до диапазона значений соответственно 3000-3500/мм³
(3,0×10⁹ — 3,5×10⁹/л) и 1500-2000/мм³ (1,5×10⁹-2,0×10⁹/л)
или выше.

Во время применения клозапина
немедленное прекращение лечения является обязательным, если количество
лейкоцитов меньше, чем 3000/мм³ (3,0×10⁹/л), или АКН
меньше, чем 1500/мм³ (1,5×10⁹/л). В дальнейшем количество
лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитывать ежедневно, а
пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно развития
гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции.
Рекомендуется подтвердить значение гематологических показателей путем
выполнения двух анализов крови в течение двух последовательных дней, однако
применение препарата следует прекратить после проведения первого анализа крови.

После отмены клозапина анализ
гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.

Таблица 1.
Гематологическая оценка

Количество клеток крови	Необходимые действия
лейкоциты/мм3 (/л)	АКН/мм3 (/л)
≥3500 (≥3,5×109)	≥2000 (≥2,0×109)	Продолжение лечения клозапином
3000-3500 (3,0×109-3,5×109)	1500-2000 (1,5×109-2,0×109)	Продолжение лечения клозапином; контроль анализа крови дважды в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей
<3000 (<3,0×109)	<1500 (<1,5×109)	Незамедлительное прекращение лечения клозапином; контроль анализов крови каждый день до нормализации показателе; контроль инфекционных осложнений. Прием клозапина не возобновлять

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее снижение количества
лейкоцитов ниже 2000/мм³ (2,0×10⁹/л) и/или абсолютного
количества нейтрофилов ниже 1000/мм³ (1,0×10⁹/л), лечение
этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.

Прерывания курса терапии по причинам, связанным с гематологическими
показателями

Пациентам, для которых применение
клозапина было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН
(см. выше), не следует повторно назначать препарат.

Врачам, которые назначают
клозапин, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и
принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного
назначения клозапина таким пациентам в будущем.

Прерывание
курса терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, которым терапия, продолжавшаяся более
18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан
еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель.
Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови
с интервалом 4 недели (не реже). Если терапия прервана на 4 недели или более, в
последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать
еженедельно, а дозу препарата нужно оттитровать повторно.

Другие меры предосторожности

Азалептол содержит лактозы
моногидрат. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости
галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не
должны принимать этот препарат.

Эозинофилия

В случае развития эозинофилии отменять клозапин
рекомендуется, если количество эозинофилов превышает 3000/мм³ (3,0×10⁹/л),
а возобновлять лечение можно только после снижения количества эозинофилов менее
1000/мм³ (1,0×10⁹/л).

Тромбоцитопения

В случае развития тромбоцитопении
рекомендуется отменять клозапин, если количество тромбоцитов снижается менее
50000/мм³ (50×10⁹/л).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой
системы

При проведении лечения клозапином
может развиться ортостатическая
гипотензия с/без синкопе. В редких случаях коллапс может быть тяжелым и
может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Такие реакции
развиваются, скорее всего, при одновременном применении бензодиазепина или
любого другого психотропного средства, а также на начальном этапе титрования
дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; такие реакции наблюдались
даже после применения первой дозы препарата. Поэтому, в начале лечения
клозапином необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за
пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя
необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью
Паркинсона.

Применение клозапина связано с
повышенным риском развития миокардита,
особенно в течение первых двух месяцев лечения, но не ограничиваясь этим
периодом; перикардита/перикардиального
выпота и кардиомиопатии, которые иногда могут быть летальными. Развитие
миокардита или кардиомиопатии следует подозревать у пациентов, которые
чувствуют постоянную тахикардию в покое, особенно в первые два месяца лечения,
и/или учащенное сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке, а также другие
признаки и симптомы сердечной недостаточности (например, необъяснимую
усталость, одышку, тахипноэ) или симптомы, которые имитируют инфаркт миокарда
или гриппоподобные симптомы. Если подозревается развитие миокардита или
кардиомиопатии, лечение клозапином следует немедленно прекратить, а пациента
нужно немедленно направить к кардиологу.

Пациентам, у которых развиваются
миокардит или кардиомиопатия, индуцированные применением клозапина, не следует
повторно назначать лечение клозапином.

Инфаркт миокарда

Также отмечались случаи инфаркта
миокарда с летальным исходом.

Оценка причин возникновения в
большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием
сердца.

Удлинение интервала QT

При назначении клозапина, как и при назначении других антипсихотических
препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в
семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT рекомендуется тщательное
наблюдение. Также необходимо с осторожностью применять клозапин совместно с
другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT.

Цереброваскулярные нежелательные явления

В ряде случаев у пациентов с деменцией, получавших
атипичные антипсихотические препараты, отмечался приблизительно в три раза
повышенный риск развития нарушений мозгового кровообращения. Механизм
возникновения этих явлений неизвестен. Нельзя исключить возможность повышения
риска развития цереброваскулярных нарушений у других категорий пациентов или
при применении «типичных» антипсихотических препаратов. В этой связи следует
применять клозапин с осторожностью у пациентов, у которых имеются факторы риска
развития инсульта.

Тромбоэмболия

Поскольку применение клозапина
может быть связано с развитием тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации
пациентов. При применении антипсихотических средств может возникнуть венозная
тромбоэмболия (ВТЭ). Поскольку у пациентов, получавших антипсихотические
препараты, выявляются приобретенные факторы риска ВТЭ, все возможные факторы
риска развития ВТЭ нужно определить до и во время лечения клозапином, а также
принимать профилактические меры.

Судороги

Во время лечения клозапином
следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе,
поскольку возможно появление дозозависимых судорог. В таких случаях необходимо
уменьшить дозу препарата и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Антихолинергические эффекты

Клозапин обладает
антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные эффекты со
стороны различных органов и систем. Поэтому у пациентов с увеличением простаты
и закрытоугольной глаукомой препарат следует применять под пристальным
наблюдением. Помимо этого, клозапин может вызывать нарушения перистальтики
кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до кишечной непроходимости,
каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника. В редких случаях
подобные явления приводили к летальному исходу. С особой осторожностью клозапин
следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными
вмешательствами на органах нижнего отдела брюшной полости в анамнезе, которые
одновременно получают препараты, способные вызвать запор (в особенности
препараты с антихолинергической активностью, например, антипсихотические
средства, антидепрессанты, противопаркинсонические средства), поскольку
последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознать и активно
лечить.

Повышение температуры

Во время терапии клозапином
пациенты могут испытывать транзиторное повышение температуры тела выше 38°С
с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Такое повышение
температуры, как правило, доброкачественное. Это может быть связано с
увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с
повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы исключить
возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или
возможность развития агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой тела
следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического
синдрома (ЗНС). Если диагностирован ЗНС, применение препарата следует
немедленно отменить и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая
Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить
риск возникновения сердечно-сосудистых/цереброваскулярных нарушений. Эти
явления могут включать гипергликемию, дислипидемии, увеличение массы тела. Хотя
некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне любых атипичных антипсихотических
препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется собственным спектром
побочных эффектов.

Гипергликемия

Зафиксированы случаи нарушения
толерантности к глюкозе, развитие или обострение сахарного диабета и тяжелой
гипергликемии, которые приводили к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у
пациентов, у которых в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета,
некоторые из этих случаев были летальными. Хотя причинно-следственная связь с
приемом клозапина не была точно установлена, у большинства пациентов после
прекращения лечения препаратом отмечалась нормализация концентрации глюкозы в
крови, а возобновление терапии в некоторых случаях вновь приводило к
гипергликемии. Влияние клозапина на углеводный обмен у больных сахарным диабетом
не изучено. Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением,
следует рассмотреть возможность отмены препарата. Пациентам с диагнозом
сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства,
следует тщательно контролировать уровень глюкозы. Пациентам с факторами риска
возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез),
которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить
тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во
время лечения. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести
тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях после отмены
атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму,
в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на
отмену препаратов. У больных с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне
приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене клозапина.

Дислипидемия

Нежелательные явления, связанные с
показателями липидов, наблюдались у пациентов, получавших атипичные
антипсихотические средства. Рекомендуется проводить клинический мониторинг,
включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается
при применении клозапина. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы
тела.

Рикошетные
симптомы и симптомы отмены

После внезапного прекращения
применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены препарата,
поэтому рекомендуется постепенная его отмена. Если есть необходимость во
внезапном прекращении приема препарата (например, из-за развития лейкопении),
за пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления повторного появления
психотических симптомов и симптомов, связанных с возобновлением холинергической
активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и
диарея.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациенты с сопутствующими заболеваниями печени
стабильного течения могут получать клозапин, но нуждаются в регулярном
исследовании показателей функции печени в процессе терапии. В том случае, если
во время лечения клозапином развиваются симптомы, которые могут указывать на
нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует
немедленно провести исследования показателей функции печени. В случае
клинически значимого повышения этих показателей (более чем в 3 раза выше
верхней границы нормы) или появления симптомов желтухи, лечение клозапином
следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации
показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо продолжать
регулярно контролировать показатели функции печени.

Пациенты в возрасте 60 лет и старше

У пациентов в возрасте 60 лет и старше лечение
рекомендуется начинать с более низкой дозы. На фоне применения клозапина может
возникать ортостатическая гипотензия, также отмечались редкие случаи
тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная
категория пациентов, в особенности пациенты с нарушением функции
сердечно-сосудистой системы, могут быть подвержены этим эффектам в большей
степени, чем пациенты молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты этой
возрастной категории могут быть особенно подвержены антихолинергическим
эффектам (задержке мочеиспускания, запорам).

Пациенты пожилого возраста с деменцией

Пациенты пожилого возраста с
деменцией, получающие лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный
повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не
получают лечения. Имеющихся данных недостаточно, чтобы дать точную оценку
точной величины риска; причина повышенного риска остается на данное время
неизвестной.

Клозапин не одобрен для лечения
расстройств поведения, связанных с деменцией, у пациентов данной категории.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с клозапином не
следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние
на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азалептол с
депо-нейролептиками длительного действия (имеющих миелосупрессивный потенциал),
поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при
необходимости, например, в случае нейтропении.

Из-за возможности потенцирования
седативного эффекта при применении клозапина не следует одновременно
употреблять алкоголь.

Предостережение, включая коррекцию дозы

Клозапин может вызвать
депрессивные эффекты на центральную нервную систему наркотических средств,
антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Особая осторожность нужна, когда
клозапин необходимо назначать в комбинации с бензодиазепинами или другими
психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития
сосудистого коллапса, который редко может быть тяжелым и приводить к остановке
сердца и/или дыхания. Неизвестно, может ли коррекция дозы предотвратить
развитие остановки сердца и/или дыхания.

Из-за
возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при
одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим,
гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам клозапин
может снижать гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с
преимущественным альфа-адренергическим действием, и парадоксально изменять
сосудосуживающий эффект эпинефрина.

Одновременное применение веществ,
которые, как известно, подавляют активность некоторых ферментов цитохрома P450,
может привести к увеличению уровней клозапина, и дозу клозапина, возможно,
придется уменьшить, чтобы предотвратить развитие нежелательных эффектов. Это
является наиболее важным относительно ингибиторов CYP 1A2, таких как кофеин
(см. ниже), и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как
флувоксамин. Некоторые другие ингибиторы обратного захвата серотонина, такие
как флуоксетин, пароксетин и в меньшей степени сертралин являются ингибиторами
CYP 2D6, и, как следствие, основные фармакокинетические взаимодействия с
клозапином маловероятны. Кроме того, фармакокинетические взаимодействия с
ингибиторами CYP 3A4, такими как противогрибковые азолы, циметидин, эритромицин
и ингибиторы протеазы, маловероятны. Гормональные противозачаточные средства
(включая комбинации эстрогена и прогестерона или только прогестерон) являются
ингибиторами CYP 1A2, CYP 3A4 и CYP 2C19. Таким образом, начало применения или
отмена гормональных противозачаточных средств может потребовать коррекции дозы
клозапина в соответствии с индивидуальными медицинскими потребностями.
Поскольку концентрация клозапина в плазме крови увеличивается при применении
кофеина и снижается почти на 50% после 5 дней без приема кофеина, то, если изменяется
количество выпитого ежедневно кофе, может появиться необходимость изменений
дозировки клозапина. В случае внезапного прекращения курения концентрация
клозапина в плазме крови может увеличиться, что приведет к увеличению
количества побочных эффектов.

Были зарегистрированы случаи
взаимодействия между циталопрамом и клозапином, что может увеличить риск
развития нежелательных явлений, связанных с применением клозапина. Характер
этого взаимодействия полностью не был выяснен.

Одновременное применение веществ,
которые, как известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450, может
снизить уровни клозапина в плазме крови, что приводит к снижению эффективности
препарата.

К веществам, которые, как
известно, индуцируют активность ферментов цитохрома P450 и вступают во
взаимодействие, о котором сообщалось, с клозапином, относятся, например,
карбамазепин (не следует применять одновременно с клозапином в связи с его
миелосупрессивным потенциалом), фенитоин и рифампицин. Известные индукторы CYP 1A2,
такие как омепразол, могут привести к снижению уровней клозапина. Следует
принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина, если его
применять в комбинации с этими веществами.

Другое

Одновременное применение с
препаратами лития или другими веществами, влияющими на активность ЦНС, может
увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС).

Зарегистрированы случаи серьезных
приступов, в том числе начало приступов у пациентов, неболеющих эпилепсией, а
также отдельные случаи делирия при одновременном применении с вальпроевой
кислотой. Эти эффекты, возможно, развиваются в результате фармакодинамического
взаимодействия, механизм которого не был определен.

Необходимо уделять внимание
пациентам, которые получают сопутствующее лечение другими веществами,
являющимися или ингибиторами, или индукторами ферментов цитохрома P450. До сих
пор клинически значимых взаимодействий не наблюдалось с трициклическими
антидепрессантами, фенотиазинами и антиаритмическими средствами типа 1С,
которые, как известно, связываются с цитохромом P450 2D6.

Как и при применении других
антипсихотических средств, следует проявлять осторожность при назначении
клозапина с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают
интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

Основные лекарственные
взаимодействия, которые считаются наиболее важными в отношении клозапина,
приведены в Таблице 2. Этот перечень не является исчерпывающим.

Таблица 2. Наиболее
частые лекарственные взаимодействия в отношении клозапина

Препарат	Взаимодействия	Комментарии
Препараты, подавляющие функции костного мозга (например, карбамазепин, хлорамфеникол), сульфаниламиды (например, котримоксазол), пиразолоновые аналгетики (например, фенилбутазон), пеницилламин, цитостатические средства и инъекции антипсихотических средств длительного действия	Взаимодействие приводит к увеличению риска и/или тяжести угнетение функций костного мозга	Клозапин не следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими известным потенциалом угнетения функции костного мозга
Бензодиазепины	Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого коллапса, что может привести к остановке сердца и/или дыхания	Хотя такое взаимодействие встречается очень редко, рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих препаратов совместно. Угнетение дыхания и коллапс, вероятнее, происходят в начале применения этой комбинации или когда клозапин добавлять к установленному режиму применения бензодиазепинов
Антихолинергические препараты	Клозапин потенцирует действие этих препаратов из-за аддитивной антихолинергической активности	Необходимо наблюдать за пациентами относительно развития антихолинергических побочных эффектов, например, запоров, особенно при применении для контроля гиперсаливации
Антигипертензивные препараты	Клозапин может потенцировать гипотензивное действие этих препаратов в связи с его симпатомиметическими антагонистическими эффектами	Рекомендуется соблюдать осторожность при применении клозапина одновременно с антигипертензивными средствами. Пациентов следует предупреждать о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы препарата
Алкоголь, ингибиторы МАО, препараты, подавляющие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины	Усиление влияния на центральную нервную систему. Аддитивное угнетение функций ЦНС, а также нарушения когнитивной и моторной функций при применении в комбинации с такими веществами	Рекомендуется соблюдать осторожность, если применять клозапин одновременно с другими активными веществами, влияющими на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов о возможном развитии аддитивных седативных эффектов и предупредить их не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами
Вещества, обладающие высокой степенью связывания с белками (например, варфарин или дигоксин)	Клозапин может привести к увеличению концентраций этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связывания с белками плазмы крови	Пациенты должны находиться под контролем относительно возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, которые связываются с белками, нужно в случае необходимости корректировать
Фенитоин	Добавление фенитоина к схеме применения клозапина может привести к снижению концентрации клозапина в плазме крови	Если применение фенитоина необходимо, пациент должен находиться под пристальным наблюдением относительно ухудшения или повторения психотических симптомов
Препараты лития	Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС)	Необходимо наблюдать за пациентами по развитию признаков и симптомов ЗНС
Вещества, индуцирующие CYP 1A2 (например, омепразол)	Одновременное применение может снижать уровни клозапина	Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина
Вещества, подавляющие CYP 1A2 (например, флувоксамин, кофеин, ципрофлоксацин, перазин или гормональные противозачаточные средства (CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C19))	Одновременное применение может увеличивать уровни клозапина	Следует принять во внимание потенциал по увеличению развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении сопутствующего применения лекарственных средств, угнетающих CYP 1A2 или CYP 3A4, поскольку это приведет к снижению уровней клозапина. Эффект ингибиторов CYP 2C19 может быть минимальным

Применение в
педиатрии

Безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков
до 16 лет не устанавливалась. Поэтому препарат не следует применять в данной
группе до получения дополнительных данных.

Беременность

По клозапину имеются лишь
ограниченные клинические данные о влиянии препарата на беременность. При
применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать
только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск
для плода.

Неонатальная экспозиция
антипсихотических препаратов (в том числе клозапина) в течение ІІІ триместра
беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая
экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата, которые могут
варьировать по тяжести и длительности после родов. Сообщалось о случаях возбуждения,
артериальной гипертензии, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или
расстройств питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под
тщательным наблюдением.

Период
лактации

Женщинам,
получающим лечение клозапином, не
следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого
нейролептика на клозапин возможно восстановление нормальной менструальной
функции. Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться
соответствующей контрацепцией.

В связи со способностью клозапина
выявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует
избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, особенно в первые недели
лечения.

Режим дозирования

Дозы препарата должны подбираться индивидуально. Для
каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью
минимизации риска гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу
следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов.

Начинать лечение препаратом необходимо только тогда,
когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥3500/мм³
(3,5×10⁹/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥2000/мм³
(2,0×10⁹/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного
нормального диапазона значений.

У пациентов, получающих лекарственные препараты,
взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы
препарата.

Переход с
предшествующего лечения нейролептиками на терапию клозапином

Применять клозапин в комбинации с другими
антипсихотическими средствами не рекомендуется. В том случае, когда лечение
клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь,
снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует проводить
постепенно.

Рекомендовано следующее
дозирование.

Шизофрения,
резистентная к терапии

Начальный
этап лечения

В первый день назначают по 12,5 мг⁺ 1 или 2 раза в день, во второй день — по 25 мг 1 или
2 раза. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно
медленно повышать на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение
2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до
50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический
диапазон доз

У большинства пациентов наступление антипсихотического
эффекта можно ожидать при применении дозы 300-450 мг/сутки (в несколько
приемов). Общую суточную дозу можно распределять на отдельные приемы
неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.

Максимальная
доза

Для достижения полного терапевтического эффекта
некоторым пациентам требуется назначение более высоких доз препарата. В этом
случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на
100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Следует принимать во внимание возможность
более частого развития побочных эффектов (в частности, появления судорог) при
приеме более 450 мг/сутки препарата.

Поддерживающая
доза

После достижения максимального терапевтического
эффекта у многих пациентов имеется возможность перейти на прием более низких
поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с
осторожностью. Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев.
Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный
вечерний прием препарата.

Прекращение
терапии

В случае запланированного прекращения лечения
клозапином рекомендуется постепенное, в течение 1-2 недель, уменьшение дозы.
При необходимости внезапной отмены препарата следует установить тщательное
наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической
симптоматики и развития синдрома «отмены».

Возобновление
терапии

Если после последнего приема препарата прошло более
2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг⁺, применяемой 1-2 раза в течение первого дня. Если эта
доза препарата переносится хорошо, то в последующем повышение дозы до
достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это
рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у пациента в
первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной
деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до
терапевтической, повышение дозы при повторном назначении препарата следует
осуществлять с особой осторожностью.

Психотические
расстройства, возникающие на фоне
болезни Паркинсона, при неэффективности стандартной терапии

Начальная
терапия

Начальная доза клозапина не должна
превышать 12,5 мг⁺/сутки, ее следует принимать
вечером. Далее дозу необходимо повышать на 12,5 мг⁺, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной — 50
мг. Дозу 50 мг можно назначать не ранее конца второй недели от начала лечения.
Всю суточную дозу предпочтительно принимать однократно вечером.

Терапевтический
диапазон доз

Средняя эффективная доза составляет 25-37,5 мг⁺ в сутки. В случае если лечение, по крайней мере, в
течение одной недели в суточной дозе 50 мг не обеспечивает удовлетворительного
терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное повышение суточной
дозы не более чем на 12,5 мг⁺ в неделю.

Максимальная доза

Дозу 50 мг/сутки следует превышать
только в исключительных случаях, а максимальная доза никогда не должна
превышать 100 мг/сутки.

Повышение дозы следует ограничить или отложить в
случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или
спутанности сознания. В течение первых недель лечения необходим контроль
артериального давления.

Поддерживающая доза

Когда полная ремиссия
психотической симптоматики продолжается в течение не менее 2 недель, можно
увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе.
Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу клозапина
можно увеличить с приростами 12,5 мг⁺/неделя
до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два
приема.

Прекращение
терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг⁺, по крайней мере, за 1 неделю (лучше — за две
недели). Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении
или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое
наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функций печени

Пациенты с печеночной
недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно
мониторировать показатели функции печени.

Пациенты в возрасте 60 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5
мг⁺ 1 раз в сутки в первый день) и в дальнейшем повышать
дозу не более чем на 25 мг в день.

⁺ — при
назначении клозапина в дозе 12,5 мг применять препарат соответствующей
дозировки или лекарственной формы.

Метод и путь введения

Препарат
предназначен для перорального применения.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому
работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

При возникновении каких-либо дополнительных вопросов по
применению данного препарата проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.

Признаки и
симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома,
арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы,
оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков,
«затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия,
коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение
дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота для клозапина не существует. В
первые 6 часов после приема препарата — промывание желудка и/или применение
активированного угля. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут
эффективными. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле
функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле
электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует
избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта
«обратного эпинефрина».

Из-за возможности развития
задержки реакций за пациентом следует наблюдать как минимум 5 дней.

В основном профиль
нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря
его фармакологическим свойствам.

Потенциально
серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и
агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3% и 0,7%.

Наиболее
серьезными нежелательными эффектами клозапина являются агранулоцитоз, судороги,
осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы и лихорадка. Наиболее частыми
нежелательными эффектами клозапина являются сонливость/седация, головокружение,
тахикардия, запор, повышенное слюноотделение.

В клинических исследованиях доля пациентов,
прекративших прием препарата из-за нежелательных явлений, связанных с
препаратом, составляла от 7,1% до 15,6%. Наиболее частыми причинами прекращения
приема были лейкопения, сонливость, головокружение (за исключением вертиго) и
психотические нарушения.

Очень часто

— сонливость/седация, головокружение

—
тахикардия

—
запор, гиперсаливация

>Часто

— лейкопения/снижение
общего количества лейкоцитов/нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз

— увеличение массы тела

— дизартрия

— припадки/судороги/миоклонические
приступы, экстрапирамидные симптомы, акатизия, тремор, ригидность мышц,
головная боль

— нечеткость зрения

— изменения
на ЭКГ

— обморок,
ортостатическая гипотензия, гипертензия

— тошнота, рвота,
потеря аппетита, сухость во рту

— увеличение
активности «печеночных» ферментов

— задержка
мочи, недержание мочи

— доброкачественная гипертермия,
нарушения потоотделения/терморегуляции, чувство усталости

Нечасто

— агранулоцитоз

— дисфемия

— злокачественный нейролептический синдром

— падения (связанные с судорогами, вызванными
клозапином, сонливостью, постуральной гипотензией, двигательной и сенсорной
нестабильностью)*

Редко

— анемия

— сахарный
диабет, нарушение толерантности к глюкозе

— беспокойство, ажитация

— спутанность сознания, делирий

— циркуляторный коллапс, аритмии, миокардит,
перикардит/перикардиальный выпот

— тромбоэмболия

— аспирация пищи,
пневмония и инфекции нижних дыхательных путей (в отдельных случаях с летальным
исходом), синдром апноэ во сне*

— дисфагия

— панкреатит,
гепатит, холестатическая желтуха

— повышение активности
креатинфосфокиназы

Очень редко

— тромбоцитопения, тромбоцитоз

—
гиперосмолярная
кома, кетоацидоз, выраженная гипергликемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия

— поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные
расстройства

— кардиомиопатия, остановка сердца

— угнетение/остановка дыхания

— кишечная
непроходимость/паралитическая кишечная непроходимость/копростаз, увеличение
околоушной слюнной железы

— фульминантный некроз печени

— кожные реакции

— интерстициальный нефрит

— приапизм

— внезапная смерть (причины неизвестны)

Частота неизвестна

— сепсис*

— ангионевротический
отек*, лейкоцитокластический васкулит*, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)*

— псевдофеохромоцитома*

— холинергический синдром (после резкой отмены)*, изменения на ЭКГ*,
плеврототонус*, синдром беспокойных ног*

— инфаркт миокарда, который может приводить к летальному исходу*, боль в
грудной клетке/стенокардия*, фибрилляция предсердий*, сердцебиение*,
недостаточность митрального клапана из-за кардиомиопатии, связанной с
клозапином*

— гипотензия*, венозная
тромбоэмболия

— плевральный выпот*, заложенность носа*

— мегаколон*, инфаркт кишечника/ишемия*, некроз
кишечника**, изъязвление кишечника** и перфорация кишечника**, диарея*, дискомфорт в брюшной
полости/изжога/диспепсия*, колит*

— стеатоз печени*, некроз печени*, гепатотоксичность*,
фиброз печени*, цирроз печени*, поражение печени (печеночное, холестатическое,
смешанное), включая жизнеугрожающие состояния, печеночная недостаточность,
приводящая к смертельному исходу или пересадке печени*

— нарушение пигментации*

— рабдомиолиз*, мышечная слабость*, мышечные спазмы*, боль в мышцах*,
системная красная волчанка*

— почечная недостаточность*, ночной энурез*

— cиндром отмены у новорожденных

— ретроградная эякуляция*

— полисерозит*

* — нежелательные эффекты, полученные из спонтанных сообщений и публикаций.

** — эти побочные реакции на лекарства иногда
заканчивались летальным исходом.

Были
зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT,
которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя
убедительной причинно-следственной связи с применением клозапина не выявлено.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций
обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных
препаратов

РГП на ПХВ «Национальный центр
экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и
фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Одна таблетка содержит

активное вещество — клозапин 25 мг или 100 мг;

вспомогательные
вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный,
крахмал кукурузный, повидон 25.

Однослойные таблетки круглой
формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены,
светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности
таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную
структуру (для дозировки 25 мг).

Однослойные таблетки круглой
формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, с
риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На
поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно
однородную структуру (для дозировки 100 мг).

По 50 таблеток (для дозировки 25 мг) в
контейнере полимерном для лекарственных средств.

По 1 контейнеру полимерному вместе с
инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в пачке из
картона.

По 10 таблеток (для дозировки 100 мг) в контурной ячейковой упаковке из пленки
поливинилхлоридной и материала рулонного упаковочного на основе фольги
алюминиевой.

По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с
инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в пачке из
картона.

3
года.

Не применять по истечении срока
годности.

Хранить
при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту.

Сведения о производителе

ЧАО
«Технолог».

Украина, 20300,
Черкасская обл., г. Умань, ул. Старая прорезная, 8.

тел./факс: +38-(04744) 4-03-02

E-mail: info@technolog.ua

Web site: www.lekhim.ua/tehnolog

Держатель регистрационного удостоверения

ЧАО
«Технолог».

Украина, 20300,
Черкасская обл., г. Умань, ул. Старая прорезная, 8.

тел./факс: +38-(04744) 4-03-02

E-mail: info@technolog.ua

Web site: www.lekhim.ua/tehnolog

Наименование, адрес и
контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории
Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству
лекарственных средств от потребителей и ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО
«АЛДИМЕД».

Республика
Казахстан, г. Алматы, 050051, мкр. Самал-1, дом 1

тел/факс:
(727) 263-27-34

E-mail: aldimed@mail.ru

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг

вспомогательные вещества : лактоза, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, 25.

Таблетки по 25 или 100 мг — однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

Фармакологическая группа

Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

Азалептол — это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.

Показания

Устойчива к терапии шизофрения

Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, резистентных к терапии или толерантными к стандартным нейролептиков по нижеуказанным определениями.

Резистентность к стандартным нейролептиков — это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода пор не привели к адекватному клинического улучшения.

Непереносимость стандартных нейролептиков — это состояние, когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептические терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются по такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и / или появление функционально неприемлемого усиление выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер:

• отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
• попытка уменьшить дозу допаминергических противопаркинсонических препаратов.

• Повышенная чувствительность к клозапина или к любому другому компоненту препарата;
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
• токсическое или идиосинкратический гранулоцитопения / агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития нейтропении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;
• нарушение функции костного мозга
• эпилепсия, не поддающаяся контролю;
• алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
• сосудистый коллапс и / или угнетение ЦНС любой этиологии;
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например миокардит)
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность
• паралитическая непроходимость кишечника;
• Азалептол не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоза; не следует также применять одновременно депо-нейролептики.

Противопоказано одновременное применение

Одновременно с Азалептол не следует применять препараты, которые проявляют существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азалептол с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Из-за возможного потенцирования седативного эффекта при применении препарата Азалептол не следует одновременно употреблять алкоголь.

Схема взаимодействия лекарственных средств, которые считаются наиболее важными относительно препарата Азалептол, приведена в таблице 1. Этот перечень не является исчерпывающим.

Наиболее частые лекарственные взаимодействия с препаратом Азалептол

Таблица 1

препарат	взаимодействия	Комментарии
Препараты, прыг-ничують функции кист-ного мозга (например карбамазепин, хлорамфеникол), суль-фаниламиды (например ко-тримоксазол), пиразолона аналге-тики (например фе-нилбутазон), пеници-амин, цитостатические по -собы и инъекции анти-психотических средств длительного действия	Взаимодействие приводит к увеличению риска и / или тяжести угнетение функций костного мозга	Азалептол не следует применять одновременно с другими препаратами, обладающими известен потенциал угнетение функций костного мозга
бензодиазепины	Одновременное применение может увеличить риск развития сосудистого ко-Лапса, что может привести к остановке сердца и / или дыхания	Хотя такое взаимодействие встречается в редких случаях, рекомендуется до- тримуватися осторожность при приме-нии этих препаратов. Угнетение дыхания и коллапс, скорее всего, про-щихся в начале применения этой комбинации когда Азалептол добавлять установленного режима применения бензодиазепинов
антихолинергические препараты	Азалептол потенцирует действие этих препаратов через аддитивную антихолинерги-ЧНУ активность	Необходимо наблюдать за пациентами по развитию антихолинергических подле ных эффектов, например запоров, особенно при применении для контроля гиперса-ливации
антигипертензивные препараты	Азалептол может потен-циюваты гипотензивное действие этих препаратов в связи с его симпатомиметическими антагонистическими эффектами	Рекомендуется соблюдать обереги-ности, если применять Азалептол одновременно с антигипертензивными ср-бами. Пациентов следует предупреждать о риске развития артериальной гипотензии, особенно в период начального подбора дозы препарата
Алкоголь, ингибиторы МАО, препараты, подавляющие функции ЦНС, в том числе наркотические средства и бензодиазепины	Усиление влияния на центральную нервную сис-тему. Аддитивное прыгну чения функций ЦНС, а также нарушение когниты-внои и моторной функций при применении в ком-бинации с такими вещ-нами	Рекомендуется соблюдать обереги-ности, если Азалептол применять одновременно с другими активными ве-винами, влияющие на функции ЦНС. Необходимо проконсультировать пациентов относительно возможного развития аддитивных седативных эффектов и предупредить их управлять транспортными средствами и не работать механизмами
Вещества, которые имеют высокую степень свя-зи с белками (напри-мер варфарин или дигоксин)	Азалептол может призовет-сти к увеличению концен-траций этих веществ в плазме крови за счет вытеснения их из мест связ-вания с белками плазмы крови	Пациенты должны находиться под контролем относительно возникновения побочных эффектов, связанных с применением этих веществ, а дозы веществ, которые связываются с белками, нужно в случае необходимости скорректировать
фенитоин	Добавление фенитоина схеме применения преп-Арату Азалептол может привести к снижению концентраций клозапина в плазме крови	Если применение фенитоина необходимо, пациент должен находиться под пристальным наблюдением относительно ухудшения или повторения психотических симптомов
препараты лития	Одновременное применение может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС)	Необходимо наблюдать за пациентами по развитию признаков и симптомов ЗНС
Вещества, инде-куют CYP1A2 (на-пример омепразол)	Одновременное применение может снижать уровень клозапина	Следует принять во внимание потенциал по снижению эффективности клозапина
Вещества, подавляющие CYP1A2 (например флувокса-мин, кофеин, ципроф-локсацин)	Одновременное применение может увеличивать уровне клозапина	Следует принять во внимание потенциал по увеличению развития нежелательных эффектов. Соблюдать осторожность необходимо также при прекращении совместного применения лекарственных средств, угнетающих CYP1A2, поскольку это приведет к снижению уровней клозапина

Перед началом лечения клозапином пациенту следует сделать анализ крови и собрать анамнез и провести физикальный осмотр. 

Врачи, которые назначают этот препарат, должны полностью соблюдать необходимые меры безопасности.

До начала лечения врачи должны быть уверены в меру своей осведомленности в том, что у пациента ранее не наблюдались нежелательные гематологические реакции в результате применения клозапина, которые приводили к необходимости прекращения приема препарата. 

В любое время при лечении Азалептол немедленное прекращение применения препарата является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000 / мм 3 (3,0×10 9 / л), или АКН меньше, чем 1500 / мм 3 (1,5×10 9 / л). Пациентам, которым применение препарата Азалептол было прекращено в связи со снижением количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.

Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, препарат следует назначать только тогда, когда ожидаемый эффект от лечения превышает риск. 

Пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении следует уделять особое внимание, а лечения Азалептол можно начать только после получения согласия гематолога.

После отмены препарата Азалептол анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.

Таблица 2

Количество клеток крови	Действия, которые необходимо выполнить
лейкоциты / мм 3 (/ л)	АКН / мм 3 (/ л)
≥ 3500 (≥ 3,5×10 9 )	≥ 2000 (≥ 2,0×10 9 )	Продолжить лечение препаратом Азалептол
3000-3500 (3,0×10 9 — 3,5×10 9 )	1500-2000 (1,5×10 9 — 2,0×10 9 )	Продолжить лечение препаратом Азалептол; проводить анализ крови дважды в неделю до стабилизации или повышения гематологических показателей.
<3000 (<3,0×10 9 )	<1500 (<1,5×10 9 )	Немедленно прекратить лечение препаратом Азалептол; проводить анализ крови ежедневно к возвращению гематологических показателей до нормальных значений. Повторно этот препарат пациенту назначать не следует.

Если после отмены препарата Азалептол наблюдается снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000 / мм 3 (2,0×10 9 / л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000 / мм 3 (1,0×10 9 / л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога .

Прерывание курса терапии по причинам, связанным с гематологическими показателями

Пациентам, у которых применение препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН, не следует повторно назначать этот препарат.

Врачам, которые назначают Азалептол, рекомендуется вести учет всех результатов анализов крови пациента и принимать все необходимые меры для предотвращения случайного повторного назначению препарата таким пациентам в будущем.

Инфаркт миокарда

Были получены постмаркетинговые сообщения о возникновении инфаркта миокарда, который мог быть летальным. Оценка причин возникновения в большинстве случаев была осложнена ранее существующим тяжелым заболеванием сердца.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинение интервала QT.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Гипергликемия

Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, иногда приводили к кетоацидоза или гиперосмолярной комы, даже у пациентов, в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азалептол на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был по-прежнему не исследовалась.

Дислипидемия

Рекомендуется проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении препарата Азалептол. Рекомендуется проводить клинический мониторинг массы тела.

Во время лечения Азалептол следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с эпилепсией в анамнезе, поскольку было зарегистрировано появление дозозависимых судом. В таких случаях необходимо уменьшить дозу препарата и, если необходимо, начать противосудорожное лечение.

Пациенты с существующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азалептол, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. 

Азалептол проявляет антихолинергической активностью, что может привести к развитую нежелательных эффектов во всем организме. Тщательный мониторинг необходим при наличии увеличение предстательной железы и узкоугольной глаукомы . Вероятно из-за своих антихолинергические свойства Азалептол может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной степени тяжести: от запора до кишечной непроходимости , каловой пробки и паралитической непроходимости кишечника . Редко эти случаи могут быть летальными. 

Во время терапии препаратом Азалептол пациенты могут чувствовать преходящее повышение температуры тела выше 38 ° С с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Пациентов с повышенной температурой тела нужно тщательно обследовать, чтобы исключить возможность развития инфекции, которая лежит в основе этого явления, или возможность развития агранулоцитоза. 

Во время лечения клозапином редко сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и / или развитие или обострение сахарного диабета.  Случаи развития тяжелой гипергликемии, сопровождавшаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой, были зарегистрированы очень редко у пациентов с отсутствием в анамнезе гипергликемии; некоторые из этих случаев были летальными. 

Поскольку применение препарата Азалептол может быть связано с развитием тромбоэмболии , иммобилизации пациентов следует избегать. При применении антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). 

После внезапного прекращения применения клозапина были зарегистрированы острые реакции отмены препарата, поэтому рекомендуется постепенная отмена препарата. 

Применение пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать лечение пациентам пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения), затем дозу можно увеличивать до 25 мг в день.

Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Азалептол, таких как задержка мочи и запор.

Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией

Данные, полученные в ходе двух больших наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. 

Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Женщинам, которые получают лечения Азалептол, не следует кормить грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.

Дозы препарата подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500 / мм 3 (3,5 x 10 9 / л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000 / мм 3 (2,0 x 10 9 / л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающих в фармакодинамическом и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано нижеследующем дозирования.

Устойчива к терапии шизофрения

Начальная доза

В первый день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) один или два раза, и одну или две таблетки 25 мг на второй день. При хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг / сут до достижения дозы 300 мг / сут в течение 2-3 недель. После этого в случае необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.

терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе 300-450 мг / сут, которую следует разделить на несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньше суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг / сут.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (то есть прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг / сут. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг / сут.

поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких дозах. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата.

отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения Азалептол рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, через лейкопения) следует внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

восстановление терапии

Если после последнего приема препарата Азалептол прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) один или два раза в первый день. Если эта доза переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для начального лечения. Однако если у больного в начальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но потом дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует проводить очень осторожно.

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол

Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечения Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиками, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часов после полного прекращения приема другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозированию и способа применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг / сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг — дозы, которую следует достигать к концу 2-й недели. Суточную дозу следует предпочтительно принимать однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг / сут. Если лечение в течение по крайней мере одной недели в дозе 50 мг / сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг / день следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг / сут.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Когда полная ремиссия психотической симптоматики длится минимум 2 недель, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторной статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азалептол можно увеличить с приростами 12,5 мг / нед до максимальной дозы 100 мг / сут, принимая в виде разовой дозы или в два приема.

завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше — за две недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро восстановиться.

Применение у пациентов пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы (в первый день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы (в первый день — 12,5 мг один раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в первый день — 12,5 мг один раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациетны с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторить показатели функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность лечения Азалептол для детей не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Большинство летальных случаев при передозировке были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако в нескольких взрослых пациентов, преимущественно в тех, кто ранее не применял клозапин, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае — к летальному исходу.

У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженного седативного эффекта или комы, но без летального исхода.

Признаки и симптомы.

Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.

Лечение.

Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и / или последующее введение активированного угля в течение 6:00 после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Применение эпинефрина следует избегать при лечении артериальной гипотензии из-за возможности развития эффекта «обратного эпинефрина».

Из-за возможности развития задержки реакций с пациентом следует наблюдать не менее 5 дней.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз, агранулоцитоз, анемия, лимфопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Гранулоцитопения и / или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептол. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептол. Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Со стороны иммунной системы: отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.

Нарушение обмена веществ : увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемии или сахарного диабета, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Во время лечения клозапином изредка сообщалось о нарушении толерантности к глюкозе и / или развитие или обострение сахарного диабета. Очень редко у пациентов, ранее в анамнезе имели гипергликемии и получавших лечение препаратом Азалептол, были зарегистрированы случаи тяжелой гипергликемии, что иногда приводило к развитию кетоацидоза / гиперосмолярной комы. Уровни глюкозы возвращались к нормальным значениям у большинства пациентов после прекращения лечения Азалептол; при повторном назначении препарата иногда гипергликемия наблюдалась снова. Хотя большинство пациентов имели факторы риска развития инсулин-независимого сахарного диабета, случаи гипергликемии также были зарегистрированы у пациентов, у которых о факторах риска ничего не было известно.

Нарушение психики : дизартрия, дисфемия, беспокойство, возбуждение.

Со стороны нервной системы : сонливость и седативный эффект, головокружение, нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидальные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания, спутанность сознания, делирий, поздняя дискинезия, обсессивно-компульсивные симптомы ; холинергический синдром (после внезапной отмены препарата); изменения ЭЭГ; плевротонус.

Азалептол может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожное терапию. Следует избегать назначения карбамазепина через его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. У пациентов, получающих лечение препаратом Азалептол, возможен делирий.

Сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Азалептол вместе с другими нейролептиками. При приеме Азалептол улучшались симптомы поздней дискинезии, развивались на фоне приема других нейролептиков.

Со стороны органов зрения : нечеткость зрения.

Со стороны сердца : тахикардия, изменения на ЭКГ, кардиомиопатия, остановка сердца; инфаркт миокарда, что может приводить к летальному исходу; стенокардия.

Возможны тахикардия и ортостатическая гипотензия с / без синкопе, особенно в первые недели лечения. Распространенность и тяжесть артериальной гипотензии зависят от скорости и величины титрования дозы препарата. При применении Азалептол сообщалось о случаях циркуляторного коллапса как результат тяжелой артериальной гипотензии, которая была связана, в частности, со стремительным титрованием дозы, с возможными серьезными последствиями остановки сердца или дыхания.

У незначительного количества пациентов, получавших лечение препаратом, наблюдались изменения показателей ЭКГ, похожие на изменения, наблюдавшиеся при применении других антипсихотических препаратов, в том числе угнетение сегмента ST и сглаживания или инверсия T-волны, которые возвращались к норме после отмены клозапина. Клиническое значение этих изменений остается неясным. Однако, такие нарушения были выявлены у пациентов с миокардитом, что следует принять во внимание.

Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит / перикардиальный выпот и миокардит, иногда были летальными.

В большинстве случаев миокардит наблюдался в течение первых 2-х месяцев от начала лечения клозапином. Кардиомиопатия, в целом, развивалась в ходе лечения позже.

Одновременно с некоторыми случаями миокардита (около 14%) и перикардита / перикардиального выпота были зарегистрированы случаи эозинофилии; однако в настоящее время остается неизвестным, является эозинофилия надежным предсказателем развития кардита.

Признаки и симптомы миокардита или кардиомиопатии включают стойку тахикардию в состоянии покоя, сердцебиение, аритмию, боль в грудной клетке и другие признаки и симптомы сердечной недостаточности (например необъяснимая утомляемость, одышка, тахипноэ) или симптомы, имитирующие инфаркт миокарда. Другие симптомы, которые могут присутствовать в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают гриппоподобные симптомы.

Случаи внезапной, неясной смерти, как известно, встречаются среди психически больных пациентов, получающих обычные антипсихотические препараты, а также среди психиатрических пациентов, не получающих лечения. Такие случаи смерти встречались у пациентов, получавших лечение препаратом очень редко.

Со стороны сосудистой системы : артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы : аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), пневмония и инфекции нижнего отдела дыхательных путей, которые могут быть летальными, угнетение или остановки дыхания с или без циркуляторного коллапса; заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы : запор, гиперсаливация, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, дисфагия, увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула; диарея дискомфорт в животе / изжога / диспепсия, колит.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы : повышение печеночных ферментов, гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит, фульминантной некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение препарата следует прекратить. 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : кожные реакции, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани : мышечные спазмы; мышечная слабость, миалгия, системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : недержание мочи, задержка мочи, интерстициальный нефрит ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы : приапизм; ретроградная эякуляция.

Общие нарушения : утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела, злокачественный нейролептический синдром, внезапная смерть по невыясненным причинам, реакции гиперчувствительности.

Случаи злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) были зарегистрированы у пациентов, получавших Азалептол или в виде монотерапии или в комбинации с препаратами лития или другими активными веществами, влияющие на функции ЦНС.

Лабораторные показатели : повышение уровня КФК.

Заболевания во время беременности, в послеродовой и перинатальный периоды : синдром отмены препарата у новорожденных.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

в 1 таблетке препарата содержится активное вещество: азалептин (клозапин) — 25 мг или 100 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), крахмал картофельный, кальция стеарата моногидрат.

: Плоскоцилиндрические таблетки зеленовато-желтого цвета с фаской. Таблетки дозировкой 100 мг имеют риску. Поверхность таблетки должна быть гладкой и однородной, с цельными краями.

Клозапин — производное вещество трициклического дибензодиазепина, антипсихотический препарат, отличающийся от стандартных нейролептиков как своими фармакологическими свойствами, так и клиническим действием. В фармакологических экспериментах клозапин не индуцирует каталепсию не ингибирует апоморфин или амфетамин-индуцированное стереотипное поведение. Клозапин в незначительной степени блокирует допаминовые Di-, D2-, D3- и Ds-рецепторы и в большей степени Бгрецепторы, в дополнение к сильному анти альфа-адренергическому, антихолинергическому, антигистаминному действиям и подавлению реакции активации ЦНС. Кроме того, было показано, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами.
Клозапин имеет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. Не проводились исследования острого эффекта краткосрочного лечения суицидального поведения пациентов с другими психическими расстройствами, поэтому применение азалептина по этим показаниям не рекомендуется. Клозапин нельзя назначать пациентам с депрессией с психотическими симптомами.

Прохождении .клозапин, активное вещество азалептина, претерпевает умеренный метаболизм; абсолютная биодоступность составляет 50-60%. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата Стах в крови достигается в среднем через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч).
Было установлено, что в период стационарного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (2 раза в сутки) отмечается линейное дозозависимое увеличение AUC и максимальных и минимальных уровней в плазме крови.
Распределение/метаболизм
Объем распределения составляет 1,6 л/кг массы тела. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%. Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.
Выведение
Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом полувыведения 12 ч (6-26 ч). После однократных доз 75 мг средний Ту, составлял 7,9 ч. Это значение увеличилось до 14,2 ч при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было выявлено в моче и кале. Около 50% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Хотя фармакокинетические исследования не проводились, данные о биотрансформации и выведении клозапина указывают на необходимость особой осторожности при лечении пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей или почек. Клозапин противопоказан при тяжелых случаях таких заболеваний из-за риска кумуляции.

Устойчивая к терапии шизофрения
Клозапин следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам со следующими определениями. Критерий «резистентность к стандартным нейролептикам» применяется, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению. «Непереносимость стандартных нейролептиков» применяется, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия) и делают невозможной ‘эффективную
нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков

• повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;
• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
• гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее):
• нарушение функции костного мозга:
• эпилепсия, не поддающаяся контролю;
• алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
• сосудистый коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;
• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца, миокардит;
• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
• паралитическая непроходимость кишечника;
• клозапин не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоз; не следует также применять одновременно депо- нейролептики.

Азалептин противопоказан беременным женщинам. Во время курса приема клозапина женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные контрацептивные средства. В период лактации прием клозапина не рекомендуется. Возможно применение препарата Азалептин в период лактации только после консультации врача и прекращения кормления грудью. — 

Азалептин предназначен для перорального приема. Как правило, рекомендуется применять Азалептин после приема пищи. Суточную дозу обычно делят на 2-3 приема, при терапии поддерживающими дозами, не превышающими 50 мг клозапина, суточную дозу можно назначать на один прием вечером. Продолжительность курса терапии и дозы клозапина определяет врач. Взрослым, как правило, рекомендуется назначение клозапина в разовой дозе 50-200 мг. Дозу подбирают индивидуально, начиная с 25-100 мг и постепенно увеличивая до достижения необходимого терапевтического эффекта. Дозу, как правило, повышают в течение 1-2 недель на 25-50 мг в сутки. Максимальная суточная доза клозапина составляет 600 мг. После улучшения состояния переходят на прием поддерживающих доз клозапина. Средняя поддерживающая суточная доза составляет 150-200 мг клозапина. В некоторых случаях поддерживающая доза может составлять 25-100 мг клозапина. Пациентам с легкими формами заболеваний, недостаточной массой тела и пациентам пожилого возраста, а также при нарушениях функций почек и сердца и цереброваскулярных заболеваниях, как правило, не рекомендуется назначение более 200 мг клозапина в сутки. Отмену препарата Азалептин следует проводить путем постепенного снижения дозы. 

Азалептин обычно неплохо переносится пациентами. При приеме клозапина в дозе более 450 мг в сутки риск развития нежелательных эффектов повышается.
У пациентов возможно развитие таких побочных эффектов при приеме препарата Азалептин:
Со стороны системы крови: гранулоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз невыясненной этиологии. Возможно также развитие агранулоцитоза, для предупреждения которого рекомендуется регулярно контролировать показатели крови (первые 18 недель терапии еженедельно, потом через большие промежутки времени), при выявлении агранулоцитоза пациента переводят в отделение интенсивной терапии и отменяют Азалептин.
Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, головокружение, сонливость, головная боль, экстрапирамидные симптомы (обычно слабо выраженные), нарушения аккомодации, терморегуляции и потоотделения, гипертермия, гиперсаливация. В единичных случаях отмечалось развитие тремора конечностей, ригидности, акатизии и злокачественного нейролептического синдрома.

Со стороны пищеварительного тракта: сухость слизистой оболочки рта, рвота, нарушения стула, повышение активности печеночных ферментов, холестаз.
Со стороны сосудов и сердца: ортостатическая гипотензия, тахикардия, потеря сознания, артериальная гипертензия. В единичных случаях отмечалось развитие коллапса с угнетением дыхания, аритмии, миокардита и изменений ЭКГ.
Другие: недержание или задержка мочи, кожные реакции. В единичных случаях отмечалась внезапная смерть. При продолжительном применении возможно увеличение массы тела.

При приеме завышенных доз препарата Азалептин у пациентов отмечается развитие сонливости, спутанности сознания, возбуждения, арефлексии, повышения рефлексов, судорог, галлюцинаций, мидриаза, тахикардии, изменений температуры тела, артериальной гипотензии, нарушений сердечного ритма, нарушений проводимости миокарда, снижения остроты зрения и повышения слюноотделения. В тяжелых случаях отмечалось развитие угнетения дыхания, коллапса и комы. Специфический антидот не известен. При передозировке следует как можно быстрее промыть желудок и назначить пациенту энтеросорбентные средства. При передозировке клозапина необходим контроль функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. По назначению врача проводят симптоматическое лечение.

Азалептин не назначают пациентам, которые получают лекарственные средства, угнетающие функцию костного мозга.
Азалептин не применяют одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами производными пиразолона, противомалярийными и антитиреоидными препаратами, а также препаратами золота.
Азалептин следует с осторожностью назначать одновременно с антидепрессантами, антипсихотическими средствами, противомикробными и противоэпилептическими лекарственными препаратами, а также гипогликемическими веществами, производными сульфонилмочевины.
Клозапин при сочетанном применении потенцирует центральное действие ингибиторов моноаминооксидазы, этилового спирта, средств для наркоза, бензодиазепинов, антигистаминных препаратов и других средств, угнетающих центральную нервную систему. Особую осторожность следует соблюдать при назначении препарата Азалептин пациентам, которые принимают или недавно принимали бензодиазепины или другие психотропные средства, так как в таком случае возрастает риск коллапса, в том числе с остановкой сердца и угнетением дыхания.

Гипотензивные средства, антихолинергические препараты и лекарственные средства, угнетающие дыхание, следует с осторожностью применять сочетано с клозапином.
Возможно повышение риска развития побочных эффектов при сочетанном применении клозапина и препаратов, имеющих высокую степень связи с белками плазмы (за счет вытеснения веществ из связи с белками плазмы и повышения уровня несвязанного вещества в плазме крови).
Возможно повышение плазменных концентраций клозапина при сочетанном применении препаратов, метаболизирующихся преимущественно цитохромом P450 1A2 и P450 2D6. В ходе исследований не было обнаружено усиления терапевтического эффекта клозапина при сочетанном применении с фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами и антиаритмическими средствами I C класса (которые метаболизируются при участии цитохрома P450 2D6). Возможно, клозапин повышает плазменные концентрации данных препаратов, при сочетанном применении следует контролировать состояние пациента и в случае необходимости корректировать дозу фенотиазинов и других препаратов, метаболизирующихся цитохромом P450 2D6.

Азалептин снижает выраженность терапевтического эффекта леводопы и других дофаминостимуляторов.
Эритромицин, циметидин и препараты, угнетающие обратный захват серотонина (флувоксамин, пароксетин), при сочетанном применении с препаратом Азалептин приводят к повышению плазменных концентраций клозапина.
Индукторы цитохрома Р450 (например, карбамазепин) при сочетанном применении снижают плазменные концентрации клозапина и его эффективность.
При сочетанном применении препарата Азалептин с препаратами лития повышается риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Клозапин снижает выраженность гипертензивного действия норадреналина и других препаратов с преимущественно адренергическим действием, а также значительно уменьшает прессорное действие адреналина.
Кишечная абсорбция активного компонента препарата Азалептин снижается при сочетанном приеме с холестирамином и гелеподобными антацидами.

Таблетки по 25 и 100 мг, 5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или по 50 таблеток в банке светозащитного стекла вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона 

В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не использовать по окончании срока годности, указанного на упаковке.

Дата согласования: 01.05.2021

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Капсулы	1 капс.
действующее вещество:
сульпирид	50 мг
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 66,92 мг; метилцеллюлоза — 0,58 мг; тальк — 1,30 мг; магния стеарат —  1,20 мг
состав капсулы: желатин — 98%; титана диоксид (Е171) — 2%

Твердые желатиновые капсулы № 4, состоящие из непрозрачных корпуса и крышечки белого или белого с желтовато-сероватым оттенком цвета.

Содержимое капсул — однородный порошок белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается образование комочков, рассыпающихся при нажатии.

Фармакологическое действие

Сульпирид — атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге (сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе).

Нейролептический эффект связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счет дофаминмиметического эффекта.

Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг/сут, в дозах до 600 мг/сут преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие. Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA-рецепторы. Сульпирид стимулирует секрецию пролактина и обладает центральным противорвотным действием за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

Всасывание. При приеме внутрь одной капсулы 50 мг, C_max сульпирида в плазме достигается через 3–6 часов и составляет 0,25 мг/л. Биодоступность сульпирида при приеме внутрь составляет 25–35% и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика сульпирида остается линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг.

Распределение. Сульпирид быстро распределяется в ткани: объем распределения в равновесном состоянии составляет 0,94 л/кг. Связь с белками плазмы — приблизительно 40%. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизм. В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму.

Выведение. Сульпирид выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. T_1/2 препарата из плазмы составляет 7 часов.

тревожные состояния у взрослых (кратковременное симптоматическое лечение, при неэффективности обычных методов лечения);

тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) у детей старше 6 лет, особенно с синдромами аутизма.

повышенная чувствительность к сульпириду или вспомогательным веществам препарата;

пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы);

гиперпролактинемия;

феохромоцитома;

острая порфирия;

острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками;

врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы или дефицит лактазы (в связи с наличием в составе препарата лактозы);

одновременный прием леводопы (см. «Взаимодействие»);

сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин) (см. «Взаимодействие»);

период грудного вскармливания;

детский возраст до 6 лет (для этой лекарственной формы).

С осторожностью: пациенты с предрасположенностью к развитию нарушений сердечного ритма, в связи с тем, что сульпирид может вызывать удлинение интервала QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, таких как развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт»: с брадикардией менее 55 ударов в минуту; с электролитными нарушениями, в особенности, с гипокалиемией; с врожденным удлинением интервала QT; пациенты, одновременно получающие препараты, способные вызывать выраженную брадикардию (менее 55 ударов в минуту), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. «Взаимодействие», «Особые указания»);

пациенты со злокачественным нейролептическим синдромом в анамнезе (см. «Побочные действия», «Особые указания»); пациенты пожилого возраста (повышенный риск развития седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств); агрессивное поведение или ажитация с импульсивностью (может потребоваться одновременное применение седативных препаратов); пациенты пожилого возраста с деменцией (см. «Особые указания»); пациенты с факторами риска развития инсульта (см. «Особые указания»); пациенты с болезнью Паркинсона (см. «Особые указания»); пациенты с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. «Особые указания»); при сахарном диабете и наличии факторов риска развития сахарного диабета (риск развития гипергликемии, требуется контроль концентрации глюкозы в крови); при беременности (ограниченный опыт применения) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); при почечной недостаточности (требуется коррекция режима дозирования, см. «Способ применения и дозы»); при эпилепсии или судорожных припадках в анамнезе (риск снижения порога судорожной готовности) (см. «Особые указания»); при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих этанол (см. «Взаимодействие»); пациенты, имеющие в анамнезе указания на глаукому, кишечную непроходимость, врожденный стеноз пищеварительного тракта, задержку мочеиспускания или гиперплазию предстательной железы; пациенты (особенно пожилые) с артериальной гипертензией в связи с риском развития гипертонического криза (пациенты должны находиться под медицинским наблюдением); пациенты, имеющие в анамнезе (в т.ч. семейном) рак молочной железы (см. «Особые указания»); детский возраст, т.к. эффективность и безопасность сульпирида у данной категории пациентов исследованы недостаточно (см. «Особые указания»).

Беременность. У человека имеются очень ограниченные клинические данные по приему сульпирида во время беременности. Сульпирид проходит через плаценту. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективные способы контрацепции и планирующих беременность, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая Эглонил^®, имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. «Побочные действия»). Сообщалось о развитии ажитации, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений питания. Поэтому новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания. Сульпирид проникает в грудное молоко женщин, кормление грудью во время лечения сульпиридом противопоказано.

Данные доклинических исследований. В исследованиях, проведенных на животных, сульпирид не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия.

Фертильность. У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный пролактином).

Внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи. Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. Если клиническое состояние пациента позволяет, лечение должно начинаться с низких доз. Минимальная эффективная доза подбирается путем постепенного повышения дозы до достижения необходимого эффекта.

Взрослые

Кратковременное симптоматическое лечение тревожных состояний при неэффективности обычных методов лечения. Суточная доза составляет 50–150 мг в течение не более 4 недель.

Дети старше 6 лет

Тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия), особенно с синдромами аутизма. Суточная доза составляет 5–10 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза сульпирида должна составлять 1/4–1/2 дозы для взрослых.

Пациенты с нарушениями функции почек. В связи с тем, что сульпирид выводится из организма преимущественно через почки, рекомендуется уменьшить дозу сульпирида и/или увеличить интервал между приемом отдельных доз препарата в зависимости от показателей клиренса креатинина: при Cl креатинина 30–60 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 30%, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 1,5 раза; при Cl креатинина 10–30 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать в 2 раза, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 2 раза; при Cl креатинина <10 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 70%, а интервалы между приемами препарата — увеличивать в 3 раза.

Классификация нежелательных реакций (НР) по частоте развития, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития НР).

НР, развивающиеся в результате приема сульпирида, подобны НР, вызываемым другими нейролептиками.

Со стороны сердца: редко — желудочковые нарушения ритма, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия; частота неизвестна — удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт», остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия; частота неизвестна — венозные тромбоэмболические осложнения, включая ТЭЛА и ТГВ, иногда с летальным исходом, повышение АД (см. «Особые указания»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — аспирационная пневмония (при одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия.

Общие расстройства: часто — увеличение массы тела.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна —  поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанного генеза).

Со стороны нервной системы: часто — седация или сонливость, экстрапирамидные расстройства (эти симптомы обычно обратимы после назначения противопаркинсонических препаратов), паркинсонизм, тремор, акатизия; нечасто — мышечный гипертонус, дискинезия, мышечная дистония; редко — окулогирный криз; частота неизвестна — злокачественный нейролептический синдром, гипокинезия, поздняя дискинезия (как и при приеме всех нейролептиков, после их применения в течение более 3 месяцев; при этом прием противопаркинсонических препаратов неэффективен или может спровоцировать усиление симптомов), судороги.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — болезненность молочных желез, галакторея; нечасто — увеличение молочных желез, аменорея, оргазмическая дисфункция (нарушения оргазма), эректильная дисфункция; частота неизвестна — гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — макулопапулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; частота неизвестна — нейтропения, агранулоцитоз.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна — экстрапирамидные симптомы, синдром отмены у новорожденных (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции (крапивница, одышка, чрезмерное снижение артериального давления, анафилактический шок).

Нарушения психики: часто — бессонница; частота неизвестна — спутанность сознания.

Со стороны ЖКТ: часто — запор; нечасто — гиперсаливация.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — кривошея, тризм.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Противопоказанные комбинации

С леводопой. Взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголином, хинаголидом, ропиниролом, ротиготином). Взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками (см. «Противопоказания», «Особые указания»).

Нерекомендуемые комбинации

С этанолом. Этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Следует избегать приема алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

С препаратами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт»:

— препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС БКК (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;

— препараты, вызывающие гипокалиемию: диуретики, снижающие концентрацию калия в крови; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении; глюкокортикостероиды; тетракозактид (перед приемом сульпирида гипокалиемия должна быть скорректирована);

— антиаритмические препараты 1А класса, такие как хинидин, дизопирамид;

— антиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетелид, ибутилид;

— другие препараты, такие как пимозид; амисульприд; сультоприд; тиаприд; галоперидол; тиоридазин; метадон; хлорпромазин; дроперидол; циамемазин; пипотиазин; сертиндол; левомепромазин; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд; вводимый в/в эритромицин; вводимый в/в винкамин; вводимый в/в спирамицин; моксифлоксацин; левофлоксацин; мизоластин; дифеманил; галофантрин; пентамидин; лумефантрин; спарфлоксацин; кларитромицин; рокситромицин; азитромицин;

— СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам). Если у пациентов нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с сульпиридом, то за пациентами следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и ЭКГ наблюдение.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами, нитратами и производными нитратов. Аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов с седативным действием; барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); гипотензивные средства центрального действия (клонидин и другие гипотензивные препараты центрального действия); баклофен; талидомид. Возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторной реакции.

С антацидами и сукральфатом. При одновременном применении снижается абсорбция сульпирида. Поэтому при совместном применении сульпирида и антацидов или сукральфата требуется как минимум 2-часовой перерыв между их приемом.

С препаратами лития. Увеличивается риск возникновения экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить прием обоих препаратов.

Симптомы: опыт по передозировке сульпирида ограничен. Специфические симптомы отсутствуют, могут наблюдаться дискинезия со спастической кривошеей, высовывание языка и тризм. У некоторых пациентов — жизнеугрожающий синдром паркинсонизма и кома.

Лечение: сульпирид частично выводится при гемодиализе. В связи с отсутствием специфического антидота следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QТ и развития желудочковых аритмий), который должен продолжаться до полного выздоровления пациента, при развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокирующие препараты. Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом при комбинации сульпирида с другими психотропными средствами.

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром, который является потенциально летальным осложнением и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами. В случае необъяснимого повышения температуры тела лечение сульпиридом должно быть прекращено. Причина развития злокачественного нейролептического синдрома остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается также врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, дегидратация или органическое поражение головного мозга.

Удлинение интервала QT. Сульпирид может вызывать удлинение интервала QТ. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития тяжелых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа «пируэт» (см. «Побочные действия»). Перед применением препарата, если позволяет состояние пациента, необходимо исключить наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых нарушений ритма (брадикардии менее 55 ударов в минуту, гипокалиемии, гипомагниемии, замедления внутрижелудочковой проводимости и врожденного удлиненного интервала QT или удлинения интервала QT при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT) (см. С осторожностью, «Побочные действия»). Пациентам с вышеперечисленными факторами риска при необходимости назначения сульпирида следует соблюдать осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата; кроме того, следует обеспечить медицинское наблюдение и регулярный контроль содержания электролитов в крови и ЭКГ. За исключением случаев срочного вмешательства, пациентам, которым требуется лечение нейролептиками, рекомендуется проводить оценку состояния и контроль ЭКГ.

Экстрапирамидный синдром. При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать м-холиноблокирующие препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. «Взаимодействие»).

Инсульт. В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому сульпирид следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией. У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1,6–1,7 раза больший риск смерти, чем пациенты, получавшие плацебо. В ходе 10-недельного плацебо-контролируемого исследования частота смертельных исходов при приеме атипичных нейролептиков такими пациентами составляла 4,5%, а при приеме плацебо — 2,6%. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей было или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония) по природе. Наблюдательные исследования подтвердили, что, подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения. При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда летальных. Поэтому сульпирид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. С осторожностью, «Побочные действия»).

Рак молочной железы. Сульпирид может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении сульпирида у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. С осторожностью). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией. В связи с тем, что нейролептики могут понижать эпилептогенный порог, при назначении сульпирида пациентам с эпилепсией, последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов. Кроме исключительных случаев, препарат Эглонил^® не должен применяться у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента злокачественного нейролептического синдрома) (см. С осторожностью, «Взаимодействие»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Следует применять уменьшенные дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета. Так как сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, пациентам с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска его развития, которым назначают лечение сульпиридом, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Употребление этанола. Употребление алкогольных напитков, содержащих этанол, или применение лекарственных препаратов, содержащих этанол, во время лечения препаратом Эглонил^® строго запрещается.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. На фоне терапии нейролептиками, в т.ч. препаратом Эглонил^®, отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Развитие необъяснимых инфекций или повышение температуры тела могут являться признаками нарушений со стороны крови, что требует немедленного выполнения гематологических исследований.

Применение у детей. В связи с влиянием сульпирида на когнитивные процессы у детей, необходимо ежегодно контролировать способность к обучению. Необходимо регулярно корректировать дозу с учетом клинического состояния ребенка.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Во время лечения препаратом Эглонил^® запрещаются управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими сохранения внимания и скорости психомоторных реакций (т.к. при применении даже в рекомендованных дозах препарат может вызывать седацию).

Делфарм Дижон, Франция. Delpharm Dijon, France. 6, Boulevard de l’ Europe, 21800, Quetigny, France.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. САНОФИ-АВЕНТИС ФРАНС, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России. АО «Санофи Россия». 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.