Апремиласт инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Регистрационный номер: ЛП-003829-060917

Торговое наименование: ОТЕСЛА

Международное непатентованное наименование: апремиласт

Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

СОСТАВ
1 таблетка 10 мг содержит:
действующее вещество: апремиласт 10 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 26,25 мг, лактозы моногидрат 60,0 мг, натрия кроскармеллоза 3,0 мг, магния стеарат 0,75 мг. пленочная оболочка (Опадрай II розовый) 4,0 мг .

1 таблетка 20 мг содержит:
действующее вещество: апремиласт 20 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 52.5 мг, лактозы моногидрат 120,0 мг. натрия кроскармеллоза 6,0 мг, магния стеарат 1,5 мг, пленочная оболочка (Опадрай II коричневый) 8,0 мг*.

1 таблетка 30 мг содержит:
действующее вещество: апремиласт 30 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 78,75 мг, лактозы моногидрат 180,0 мг, натрия кроскармеллоза 9,0 мг, магния стеарат 2,25 мг, пленочная оболочка (Опадрай II бежевый) 12,0 мг*.

Состав пленочной оболочки в % (м/м):
Опадрай II розовый: поливиниловый спирт 40, титана диоксид 24,60, макрогол 20,20, тальк 14.80, краситель железа оксид красный (Е 172) 0.40;
Опадрай II коричневый: поливиниловый спирт 40, титана диоксид 12,13, макрогол 20,20, тальк 14,80, краситель железа оксид красный (Е 172) 1,22, краситель железа оксид желтый (Е 172) 11,65;
Опадрай II бежевый: поливиниловый спирт 40, титана диоксид 22,99, макрогол 20,20, тальк 14,80, краситель железа оксид красный (Е 172) 1,18. краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,43, краситель железа оксид черный (Е 172) 0,40.

ОПИСАНИЕ
Таблетки 10 мг: розовые, ромбовидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировками «10» на одной стороне и «APR» на другой стороне;
Таблетки 20 мг: коричневые, ромбовидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировками «20» на одной стороне и «APR» на другой стороне;
Таблетки 30 мг: бежевые, ромбовидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировками «30» на одной стороне и «APR» на другой стороне.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты

Код ATX: L04AA32

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Фармакодинамика
Механизм действия
Апремиласт, препарат для приема внутрь, представляет собой малую молекулу — ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ4 — специфическая фосфодиэстераза (ФДЭ) циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ4 возрастает количество цАМФ. что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии фактора некроза опухоли альфа (ФНОа), интерлейкина (ИЛ)-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, например, ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА).

Фармакодинамические эффекты
В клинических исследованиях у пациентов с псориатическим артритом (ПсА) апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (МХБ-1), макрофагальный белок воспаления-1β (МБВ-1β), матриксную металлопротеиназу-3 (ММП-3) и ФНО-α. Через 40 недель лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У пациентов с псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23р40, ИЛ-17А, ИЛ-22 и ИЛ-8.

Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза в день не удлиняет интервал QT у здоровых субъектов.

В общей сложности, 1493 пациента с активным ПсА (≥ 3 припухших суставов и ≥ 3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или биологическими препаратами длительностью не менее 6 месяцев, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 мг или апремиласт 30 мг 2 раза в день. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34,8 %) или в комбинации со стабильными дозами БПВП (65,2 %). 76,4 % пациентов ранее получали только БПВП, а 22,4 % пациентов лечились ранее биологическими препаратами, среди которых у 7,8 % эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА была 5 лет.

Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо.

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БПВП, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БПВП или биологические препараты до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо. На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

В общей сложности, 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза в день). Примерно треть из этих пациентов ранее не получала фототерапии, стандартных системных или биологических препаратов.

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также показателей качества жизни.

Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов.

Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко второй неделе лечения, по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание
Апремиласт хорошо всасывается и его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73 %. Медиана времени достижения (t_max) максимальной концентрации в плазме крови (С_max) составляет приблизительно 2,5 часа. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10-100 мг в сут). После приема апремиласта 1 раз в день кумуляция минимальна, а после применения 2 раза в день составляет примерно 53 % у здоровых людей и 68 % — у пациентов с псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение
Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68 %. Средний кажущийся объем распределения (Vd) составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

Биотрансформация
Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома 450 (CYP), так и не-CYP путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует, главным образом, изофермент CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферменты CYP1A2 и CYP2A6. После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3 % и 7 % от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником, соответственно. В крови основной неактивный метаболит — глюкуронидный конъюгат О-деметилированного апремиласта (M12). Так как апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4.

In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450. Поэтому, при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450, апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP450.

In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина (IС50>50мкМ), однако клинически значимые взаимодействия с участием гликопротеина маловероятны.

In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IС50>10мкМ) на переносчики органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, переносчик органических катионов ОСТ2, транспортный полипептид органических анионов (OATP) lBl и ОАТР1ВЗ или на белок устойчивости рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом для этих соединений. В связи с этим клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны при совместном применении апремиласта с субстратами или ингибиторами этих транспортеров.

Выведение
У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/час и конечный период полувыведения — примерно 9 часов. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится, соответственно, около 58 % и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3 % и 7 % дозы — в виде радиоактивного апремиласта.

Пожилые пациенты
Апремиласт изучали у молодых и пожилых здоровых добровольцев. Экспозиция апремиласта у пожилых (65 — 85 лет) примерно на 13 % выше по показателю площадь под кривой концентрация/время (AUC) и на 6 % выше по С_mах в сравнении с добровольцами в возрасте 18-55 лет. Данные о применении препарата в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет ограничены. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и у здоровых добровольцев существенных различий в показателях фармакокинетики апремиласта не отмечено. Поэтому при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (скорость гломерулярной фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м² или клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг один раз в день. У 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и С_mах увеличились приблизительно на 89 % и 42 %, соответственно.

Печеночная недостаточность
Фармакокинетика апремиласта и его основного метаболита М12 не нарушается при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести. При печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Результаты доклинического изучения безопасности
Результаты доклинического изучения фармакологии безопасности и токсичности при повторных введениях апремиласта не выявили специфических рисков для человека. Препарат не обладает иммунотоксичностью, фототоксичностью или раздражающим влиянием на кожу.

Фертильность и раннее эмбриональное развитие
Апремиласт не влиял на фертильность у самцов мышей. Дозы препарата, при которых не возникало видимого побочного влияния (NOAEL) на фертильность составляли более 50 мг/кг/сут (в 3 раза выше значения клинической экспозиции).

При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей и оценке эмбрио-фетальной токсичности отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах апремиласта 20 мг/кг/сут и выше. Однако частота беременностей не нарушалась. Доза препарата, при которой не возникало видимого влияния (NOEL) на фертильность самок, составила 10 мг/кг/сут (соответствовала значению клинической экспозиции).

Эмбрио-фетальное развитие
Значение NOEL в отношении эмбрио-фетального развития было 10 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше значения клинической экспозиции). У обезьян апремиласт повышал пренатальные потери (аборты) пропорционально дозе при приеме внутрь в дозах 50 мг/кг/сут и выше. В дозе 20 мг/кг/сут (в 1,4 раза выше значения клинической экспозиции) влияния на эмбрио-фетальное развитие не отмечено.

Пре- и постнатальное развитие
У мышей повышение пре- и постнатальной гибели детенышей-сосунков и уменьшение массы их тела обнаружено на первой неделе лактации при дозах ≥ 80 мг/кг/сут (в 4,0 раза и более выше значения клинической экспозиции). Не выявлено влияния апремиласта на дительность беременности, количество беременных мышей в конце периода гестации, количество родивших мышей или на развитие детенышей-сосунков после 7-го постнатального дня.

Все нежелательные эффекты в отношении постнатального развития отмечались в течение первой недели и не проявлялись в последующие периоды. Половое созревание, поведение, спаривание, фертильность и параметры матки не нарушались. Значение NOEL для самок мышей и генерации F1 было 10 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше значения клинической экспозиции).

Исследования канцерогенности
Апремиласт не проявлял признаков канцерогенности при изучении у мышей и крыс.

Исследования генотоксичности
Апремиласт не генотоксичен. Апремиласт не вызывал мутаций по результатам теста Эймса или хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека при наличии или отсутствии метаболической активации. Апремиласт не проявлял кластогенной активности на микроядрах мышей in vivo в дозах до 2000 мг/кг/сут.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Псориатический артрит
Лечение активного псориатического артрита (ПсА) у взрослых в монотерапии или в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) при недостаточном ответе или при непереносимости предшествующей терапии БПВП.

Псориаз
Лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести у взрослых при недостаточном ответе, наличии противопоказаний или непереносимости базисной противовоспалительной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или лекарственные средства, применяемые вместе с ультрафиолетовым-А облучением (ПУВА).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к апремиласту или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет (недостаточно клинического опыта);
• Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У пациентов, имеющих нарушения психики или указания на наличие таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»). У пациентов с недостаточной массой тела (см. раздел «Особые указания»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Женщины, способные к деторождению
До начала лечения необходимо исключить беременность. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии.

Беременность
Данные о применении апремиласта у беременных женщин ограничены. Апремиласт противопоказан при беременности. У мышей и обезьян его эффекты заключаются в эмбриофетальных потерях, снижении веса плода и задержке оссификации у мышей при дозах выше, чем максимальные дозы для человека. Если экспозиция у животных составляла 1,3 от значения клинической экспозиции, то негативное действие не развивалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Период грудного вскармливания
Апремиласт обнаруживался в молоке мышей (см. раздел «Фармакологические свойства»). Неизвестно, поступает ли апремиласт или его метаболиты в молоко человека. Так как нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании, то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность
Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. В экспериментах на мышах не обнаружено нежелательного влияния на фертильность самцов при экспозиции апремиласта в 3 раза выше клинической, а у самок — при экспозиции, сравнимой с клинической. Данные по неклиническому изучению фертильности представлены в разделе «Фармакологические свойства».

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Отесла может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и псориатического артрита.
Покрытые оболочкой таблетки нужно проглатывать целиком, желательно запивая их водой. Принимать вне зависимости от времени приема пищи.

Дозы
Рекомендуемая доза апремиласта — 30 мг внутрь 2 раза в день, утром и вечером, с интервалом примерно 12 часов. Требуется начальное титрование дозы, как показано в Таблице 1. После первичного титрования повторного титрования не требуется.

Таблица 1: Схема титрования дозы

День 1	День 2	День 3	День 4	День 5	День 6 и далее
утро	утро	вечер	утро	вечер	утро	вечер	утро	вечер	утро	вечер
10 мг	10 мг	10 мг	10 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	30 мг	30 мг	30 мг

Если пациент пропускает прием препарата, то следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Если пропуск дозы обнаруживается непосредственно перед временем приема следующей дозы, то пропущенную дозу не принимают и переходят к следующему приему препарата в соответствующее время. Пациент НЕ ДОЛЖЕН принимать две дозы препарата одновременно.

Максимальный терапевтический эффект отмечался в первые 24 недели лечения. Если через 24 недели эффект не достигается, лечение необходимо пересмотреть. Рекомендуется регулярно оценивать реакцию пациента на лечение. Клинических данных о применении препарата свыше 52 недель нет (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов
Дети и подростки
Эффективность и безопасность апремиласта у детей в возрасте 0-18 лет не изучалась.

Пожилые пациенты
Нет необходимости в изменении дозы у пожилых пациентов (см. раздел «Побочное действие» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести нет необходимости в изменении дозы. Дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта-Голта). При начальном титровании рекомендуется принимать только утреннюю дозу, как указано в Таблице 1, а вечернюю дозу — пропускать.

Нарушения функции печени
Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (HЛP) в ходе клинических исследований III фазы были нарушения со стороны ЖКТ — диарея (15,7 %) и тошнота (13,9 %). В основном эти нарушения были легкой или средней степени тяжести и только 0,3 % от каждой из этих HЛP были расценены как тяжелые. Эти HЛP возникали преимущественно в первые 2 недели лечения и обычно разрешались в течение 4 недель. Другими частыми HЛP были инфекции верхних дыхательных путей (8,4 %), головная боль (7,9 %) и головная боль напряжения (7,2 %). В целом, большинство HЛP были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее частыми HЛP, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 недель, были диарея (1,7 %) и тошнота (1,5 %). Общая частота серьезных HЛP была низкой, и эти реакции не были специфичными для какой-либо системы органов.

Реакции гиперчувствительности редко регистрировали в ходе клинических исследований апремиласта.

HЛP, наблюдаемые у пациентов на фоне терапии апремиластом, классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности MedDRA).
Такая частота HЛP была зарегистрирована в ходе клинических исследований апремиласта при псориатическом артрите (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

Частота HJIP определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит*.

Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: снижение аппетита*.

Нарушения психики
Часто: бессонница, депрессия.
Нечасто: суицидальные мысли и поведение #

Нарушения со стороны нервной системы
Часто: мигрень*, головная боль напряжения*, головная боль*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея*, тошнота*;
Часто: рвота*, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота*, гастроэзофагеальный рефлюкс;
Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: снижение массы тела.
*- по меньшей мере, одна из этих НЛР расценена как серьезная.
# В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нечасто встречающихся случаях суицидальных мыслей и поведения; из постмаркетингового опыта известно о завершенной попытке суицида. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента и его суицидальных мыслях (см. также разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Описание отдельных НЛР
Снижение массы тела
Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приема апремиласта в течение 52 недель составило 1,99 кг. В целом у 14,3 % пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5- 10 %, а у 5,7 % — более 10 %. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0,1 % пациентов прекратили прием апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

Смотрите дополнительные предосторожности при начале лечения пациентов со сниженной массой тела в разделах «С осторожностью» и «Особые указания».

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
В ходе клинических исследований не выявлено различий в профиле безопасности апремиласта у пожилых пациентов (> 65 лет) и у пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции печени
Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Апремиласт изучали на здоровых добровольцах в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) в течение 4,5 дней без признаков дозолимитирующей токсичности. При передозировке рекомендуется наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

Совместное применение с мощным индуктором изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), рифампицином, ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и препаратов Зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и С_mах апремиласта снижаются, соответственно, на 72 % и 43 %. В условиях комбинированного применения апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) клинический ответ может снижаться. Во время клинических исследований апремиласт комбинировали со средствами местной терапии (включая глюкокортикостероиды, дегтярный шампунь, препараты салициловой кислоты для обработки волосистой части головы) и с УФ-В фототерапией.

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.

Не обнаружено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

Не отмечено фармакокинетического лекарственного взаимодействия между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с нарушениями всасывания глюкозы- галактозы не следует принимать данный препарат.

Нарушения психики
Применение апремиласта ассоциируется с повышенным риском развития нарушений психики, таких как бессонница и депрессия. Случаи появления суицидальных мыслей и поведения, включая суицид, были отмечены у пациентов как с указанием на депрессию в анамнезе, так и без него (см. раздел «Побочное действие»).

Риски и польза начала и продолжения терапии апремиластом должны быть тщательно оценены у тех пациентов, которые сообщают об имеющихся у них нарушениях психики или наличии таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента, а также о появлении у него суицидальных мыслей.

Если у пациента появились новые или обострились уже имевшиеся психиатрические симптомы, обнаруживаются суицидальные мысли или зафиксированы суицидальные попытки, рекомендовано прекратить терапию апремиластом.

Тяжелая почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести доза препарата Отесла должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день (см. раздел «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с недостаточной массой тела
У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Апремиласт не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами или на работу с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10, 20 и 30 мг.
1. 4 таблетки 10 мг, 4 таблетки 20 мг и 5 таблеток 30 мг в одном блистере из ПВХ/алюминиевой фольги; 14 таблеток 30 мг в другом блистере из ПВХ/алюминиевой фольги. 2 блистера с инструкцией по применению в упаковку-конверт картонный с контролем первого вскрытия (специальный стикер).
2. 14 таблеток 30 мг в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. 4 блистера с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия (специальный стикер).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
2 года.
Не применять после даты истечения срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускают по рецепту.

ВЛАДЕЛЕЦ РУ и ПРОИЗВОДИТЕЛЬ (все стадии)

Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария / Celgene International Sari., Switzerland Рут де Перро, 1, 2017 Бодри, Швейцария / Route de Perreux, 1, 2017 Boudry, Switzerland

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»:

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Селджен Интернешнл Сарл., Швейцария / Celgene International Sari., Switzerland Рут де Перро, 1, 2017 Бодри, Швейцария / Route de Perreux, 1, 2017 Boudry, Switzerland

УПАКОВЩИК
ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия Россия, 305022, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18

Организация, принимающая претензии
Представительство корпорации «Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн», США
Россия, 125047, г. Москва, ул. 1-ая Тверская — Ямская, д.21

Апремиласт — пероральное лекарственное средство, относится к группе избирательных иммунодепрессантов, которые модулируют работу медиаторов воспаления.

Апремиласт
Химическое соединение
ИЮПАК	N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide
Брутто-формула	C22H24N2O7S
Молярная масса	460.500 г/моль
CAS	608141-41-9
PubChem	11561674
DrugBank	DB05676
Состав
Классификация
АТХ	L04AA32
Фармакокинетика
Биодоступн.	73%;[1] Tmax = ~2.5 hours
Связывание с белками плазмы	~68%[1]
Метаболизм	Liver (CYP3A4, with minor contributions from CYP2A6, CYP1A2)
Период полувывед.	6–9 hours[1]
Экскреция	Urine (58%), faeces (39%)[1]
Способы введения
Oral (tablets)
Другие названия
Otezla
Медиафайлы на Викискладе

Механизм действияПравить

Апремиласт представляет собой малую молекулу. Это ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. Угнетение ФДЭ4 ведет к снижению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии воспалительных цитокинов — TNF-α, IL-23, IL-17 и других. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита.

Фармакокинетические свойстваПравить

• Всасывание — апремиласт хорошо всасывается, его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73%. Медиана времени достижения (tmax) максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) приблизительно 2,5 часа. Фармакокинетика апремиласта линейная, с пропорциональным дозе (в пределах 10-100 мг в сут) увеличением степени воздействия. После приема один раз в день накопление соединения минимально, а после применения дважды в день составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% у больных псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому препарат можно использовать вне зависимости от приема пищи.

• Распределение — у человека апремиласт связывается с белками плазмы крови примерно на 68%. Средний объем распределения (Vd) составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распространении.

• Элиминация — у здоровых людей конечный период полувыведения апремиласта в среднем 9 часов, с мочой выводится около 58% и 39% — с калом.

Показания к применениюПравить

В 2014 году апремиласт одобрен для применения в США^[2][3] и Европейском Союзе^[4] в монотерапии или в комбинации с противоревматическими средствами для лечения взрослых людей со следующими состояниями:

• Псориатический артрит – при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии «противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания» (ПРСМТЗ).
• Псориаз — воспалительное заболевание кожи, которое может вызывать покраснение, чешуйчатость, утолщение, зуд и боль участков кожи, а также поражать волосистую часть кожи головы и ногти.
• Умеренный или тяжелый бляшковый псориаз – при отсутствии ответа на лечение или наличии противопоказаний или непереносимости к другой системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или псорален и ультрафиолетовое-А облучение (ПУВА).
• Язвы полости рта при болезни Бехчета. Одобрен в 2019 г.^[5][3]

С 2018 года входит в Перечень ЖНВЛП.

Дозирование и способ примененияПравить

Лечение препаратом апремиласт должно проводиться врачом-специалистом, имеющим достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и псориатического артрита.
Рекомендуемая доза — 30 мг внутрь два раза в день, утром и вечером, с интервалом 12 часов вне зависимости от приема пищи. Рекомендуется начальное титрование дозы.^[6] Коррекция дозы у пожилых пациентов, больных с почечной (с умеренной и средней степенью) или печеночной недостаточностью не требуется. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин при определении по формуле Кокрофта-Голта) дозировку апремиласта следует уменьшить до 30 мг один раз в сутки. Эффективность и безопасность апремиласта у детей в возрасте 0-17 лет не изучалась.

ПротивопоказанияПравить

Гиперчувствительность к активной субстанции или любым вспомогательным веществам.
Беременность.

Взаимодействия с другими медицинскими продуктами и другие виды взаимодействияПравить

Совместное применение с активным индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) рифампицином ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное использование активных индукторов CYP3A4 (например., рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина, продуктов зверобоя) с апремиластом.

Результаты клинических исследованийПравить

Псориатический артритПравить

Безопасность и эффективность апремиласта были изучены в 3-х многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых исследованиях (исследования PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) со сходным дизайном у взрослых больных активным псориатическим артритом (ПсА) (≥ 3 опухание суставов и ≥ 3 болезненность суставов) вне зависимости от предыдущего лечения препаратами. Всего рандомизировано 1493 больных, которые получали плацебо ± ПРСМТЗ, апремиласт 20 мг или 30 мг два раза в день внутрь ± ПРСМТЗ.
В соответствии с дизайном больные, у которых показатели болезненности и опухлости суставов не снизились более чем на 20% к 16-й неделе, считались неотвечающими на лечение. Пациенты группы плацебо ± ПРСМТЗ, которые также не дали ответа, были повторно рандомизированы в соотношении 1:1 слепым методом и получали апремиласт 20 мг или 30 мг дважды в день. После 24-й недели все оставшиеся больные группы плацебо были переведены на апремиласт 20 мг или 30 мг дважды в день.
Целевым критерием был процент больных с улучшением на 20% (ACR20) на неделе 16 по классификации Американского колледжа ревматологии (American College of Rheumatology: ACR). У больных, которые получали апремиласт 30 мг дважды в день, как минимум “ACR20 ответ” был достигнут у 53,9% пациентов, различия с группой плацебо ± ПРСМТЗ (26,7%) статистически достоверно. Ответы ACR 20/50/70 сохранялись на 24-й неделе. Из 497 больных, первоначально распределенных в группу с апремиластом по 30 мг 2 раза в день, 375 (75%) продолжали лечение препаратом на 52-й неделе. В этот период ответы ACR 20/50/70 зарегистрированы соответственно у 57%, 25% и 11% пациентов.
Физическое состояние определяли по индексу нетрудоспособности вопросника оценки здоровья (HAQ-DI). Апремиласт по сравнению с плацебо ± ПРСМТЗ значительно улучшал состояние здоровья по сравнению с исходным на неделе 16 в исследованиях PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3. Это улучшение сохранялось и на 24-й неделе.

ПсориазПравить

Эффективность и безопасность апремиласта при псориазе изучена в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо контролируемых исследованиях (исследования ESTEEM 1 и ESTEEM 2) у 1257 больных умеренным или тяжелым бляшковым псориазом со схожим дизайном. Площадь пораженной псориазом поверхности тела (a body surface area; BSA) была ≥ 10%, значение индекса распространеннсти и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index; PASI) ≥ 12, значение статической общей оценки врачом (Physician Global Assessment; PGA) ≥ 3 (умеренная или тяжелая). Все больные были кандидатами на фототерапию или системную терапию.
Больных рандомизировали в соотношении 2:1 в группы с апремиластом 30 мг дважды в день и плацебо в течение 16 недель (плацебо контролируемая фаза). В период с 16 по 32-ю неделю все пациенты получали апремиласт 60 мг/сутки (фаза лечения). Во время рандомизированной фазы отмены лечения (неделя 32-52), больные, которых начинали лечить апремиластом и у которых достигнуто снижение значения PASI не менее, чем на 75% (PASI-75) (ESTEEM 1) или 50% (PASI-50) (ESTEEM 2) на неделе 32 повторно рандомизировали в группу с плацебо или с апремиластом в дозе 60 мг/сутки. В ходе исследований допускалось местное нанесение кортикостероидов на область лица, подмышек и паха или дегтярных шампуней, растворов салициловой кислоты для нанесения на кожу головы. Кроме того, на неделе 32 у больных, у которых не достигнуто значение PASI-75 в исследовании ESTEEM 1 или PASI-50 в исследовании ESTEEM 2, для лечения местных поражений разрешалось использовать препараты для местного лечения псориаза и/или фототерапию в дополнение к апремиласту в дозе 60 мг/сутки.
В обоих исследованиях основным целевым критерием было количество больных, у которых достигнуто значение PASI-75 на неделе 16. Апремиласт значимо улучшал состояние больных умеренным и тяжелым псориазом, о чем свидетельствовало достоверно большее количество больных со значениями PASI-75 на неделе 16 по сравнению с плацебо (28,8 vs. 5,8% в исследовании ESTEEM 1 и 33,1% vs. 5,31% в исследовании ESTEEM II). Кроме того, была показана эффективность апремиласта в отношении комплекса проявлений псориаза, включая зуд, поражения ногтей и волосистой части головы, а также качества жизни.

Нежелательные эффектыПравить

В клинических исследованиях фазы III наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были нарушения со стороны ЖКТ — диарея (15,7%) и тошнота (13,9%). В основном эти нарушения были легкой или средней степени тяжести и только в 0,3% случаев диареи и тошноты нежелательные являения были расценены как тяжелые. Эти побочные реакции возникали преимущественно в первые две недели лечения и обычно исчезали через четыре недели. Другими частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (8,4%), головная боль (7,9%) и головная боль напряжения (7,2%). В целом, большинство побочных реакций классифицированы как легкие или умеренные. Общая частота серьезных нежелательных реакций была низкой. и они не были специфичными для какой-либо системы органов.
Наиболее частыми побочными реакциями, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 недель, были диарея (1,7%) и тошнота (1,5%).

СсылкиПравить

• Апремиласт (Apremilast) — Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Действующее вещество.
• Development of analogs of thalidomide

Подробная информация по медицинскому продукту представлена на веб-сайте
Европейского медицинского агентства^[7]

ПримечанияПравить