Арентопрес инструкция по применению цена отзывы аналоги

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Со стороны сердечно сосудистой системы: часто — чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы, редко — аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт.

Со стороны мочевыделительной системы: снижение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны органов дыхания: часто — «сухой» кашель, затруднение дыхания; редко — бронхоспазм, ринорея, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, боль в животе, изменение вкуса, диарея или запор, сухость во рту, снижение аппетита, холестатическая или цитолитическая желтуха, панкреатит, интестинальный отек.

Со стороны центральной нервной системы: часто — головная боль, астения, повышенная утомляемость, головокружение, звон в ушах, нарушения зрения, мышечные судороги, парестезии; редко — снижение настроения, бессонница; крайне редко — спутанность сознания.

Аллергические реакции: часто — кожная сыпь, зуд; редко — крапивница, ангионевротический отек; крайне редко — мультиформная экссудативная эритема. Лабораторные показатели: часто — гиперкреатининемия, протеинурия, гиперкалиемия; гиперурикемия; редко (при длительном применении в высоких дозах) — нейтропения, лейкопения, гипогемоглобинемия, тромбоцитопения, снижение гематокрита; крайне редко — агранулоцитоз, панцитопения, повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, Гемолитическая анемия (на фоне дефицита пиокозо-6- фосфатдегидрогеназы).

Прочие: повышенное потоотделение, нарушение сексуальной функции.

Дата последней актуализации: 18.08.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Отзывы

Ингибитор АПФ. Периндоприла эрбумин (трет-бутиламин) — белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде (60 вес.%), спирте и хлороформе. Молекулярная масса 368,47 (свободная кислота); 441,61 (терт-бутиламиновая соль).

Периндоприл в форме свободной кислоты периндоприла эрбумина является пролекарством и метаболизируется in vivo путем гидролиза сложноэфирной группы с образованием периндоприлата, биологически активного метаболита.

Механизм действия

Периндоприла эрбумин — пролекарство, превращается в периндоприлат, который ингибирует АПФ у человека и животных. Механизм, посредством которого периндоприлат снижает АД, как полагают, заключается в основном в ингибировании активности АПФ. АПФ — пептидилдипептидаза, которая катализирует превращение неактивного декапептида, ангиотензина I, в вазоконстриктор, ангиотензин II. Ангиотензин II является сильным периферическим вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и обеспечивает отрицательную обратную связь в отношении секреции ренина. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что ведет к снижению вазоконстрикции, повышению активности ренина в плазме и снижению секреции альдостерона. Последнее приводит к диурезу и натрийурезу и может быть ассоциировано с небольшим увеличением сывороточного калия.

АПФ идентичен ферменту кининаза II, разрушающему брадикинин. Еще предстоит выяснить, играет ли повышенный уровень брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида, роль в терапевтических эффектах периндоприла эрбумина.

В то время как основной механизм периндоприла в снижении АД, как полагают, осуществляется через РААС, ингибиторы АПФ оказывают некоторый эффект даже при очевидной гипертензии при низком содержании ренина. Периндоприл изучали у относительно небольшого количества пациентов негроидной расы, обычно имеющих низкое содержание ренина, и средний ответ дАД на периндоприл составлял примерно половину ответа, наблюдаемого у пациентов других рас, что согласуется с предыдущим опытом применения других ингибиторов АПФ.

Фармакодинамика

После приема периндоприла ингибирование АПФ зависит от дозы и концентрации в крови, при этом максимальное ингибирование 80–90% достигается при дозе 8 мг и сохраняется в течение 10–12 ч, через 24 ч ингибирование АПФ составляет около 60%. Степень ингибирования АПФ, достигаемая при данной дозе, со временем уменьшается (ID₅₀ увеличивается). Прессорный ответ на инфузию ангиотензина I снижается периндоприлом, но этот эффект не такой стойкий, как эффект на АПФ; через 24 ч после применения дозы 12 мг наблюдается ингибирование примерно на 35%.

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном приеме периндоприла эрбумина C_max в плазме достигается примерно через 1 ч. Абсолютная биодоступность периндоприла при приеме внутрь — около 75%. После абсорбции примерно от 30 до 50% системно доступного периндоприла гидролизуется до его активного метаболита периндоприлата, средняя биодоступность которого составляет примерно 25%. C_max периндоприлата в плазме достигаются через 3–7 ч после приема периндоприла. Прием периндоприла эрбумина с пищей существенно не снижает скорость или степень абсорбции периндоприла по сравнению с состоянием натощак. Однако степень биотрансформации периндоприла в активный метаболит периндоприлат снижается примерно на 43%, что приводит к снижению кривой ингибирования АПФ в плазме примерно на 20%, что, вероятно, клинически несущественно. В клинических испытаниях периндоприл обычно применяли не натощак.

При дозах периндоприла эрбумина 4, 8 и 16 мг C_max и AUC периндоприла и периндоприлата увеличиваются пропорционально дозе как после однократного перорального приема, так и в равновесном состоянии при режиме многократного приема 1 раз в день.

Распределение

Примерно 60% циркулирующего периндоприла связывается с белками плазмы, и только 10–20% периндоприлата находится в связанном состоянии. Следовательно, взаимодействие с другими ЛС, опосредованное связыванием с белками, не ожидается.

Метаболизм и выведение

Фармакокинетика периндоприла после приема внутрь соответствует многокамерной модели, включая глубокий тканевый компартмент (места связывания АПФ). Средний Т_1/2 периндоприла, ассоциированный с большей частью его выведения, составляет примерно от 0,8 до 1 ч.

Периндоприл экстенсивно метаболизируется после приема внутрь, и только от 4 до 12% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Было идентифицировано 6 метаболитов, образующихся в результате гидролиза, глюкуронизации и циклизации посредством дегидратации. К ним относятся активный ингибитор АПФ, периндоприлат (гидролизованный периндоприл), глюкурониды периндоприла и периндоприлата, дегидратированный периндоприл и диастереоизомеры дегидратированного периндоприлата. У человека печеночная эстераза, по-видимому, отвечает за гидролиз периндоприла.

Фармакокинетика активного метаболита периндоприлата также соответствует многокамерной модели после перорального приема периндоприла эрбумина. Образование периндоприлата происходит постепенно, C_max в плазме достигается между 3 и 7 ч. Последующее снижение концентрации в плазме показывает кажущийся средний Т_1/2 от 3 до 10 ч для большей части элиминации с пролонгированным конечным Т_1/2 от 30 до 120 ч в результате медленной диссоциации периндоприлата из мест связывания АПФ плазма/ткань. При повторном пероральном приеме периндоприла 1 раз в день периндоприлат кумулирует, концентрация увеличивается примерно в 1,5–2 раза и достигает равновесного уровня в плазме через 3–6 дней. Клиренс периндоприлата и его метаболитов почти исключительно почечный.

Пожилой возраст

Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пожилых пациентов (старше 70 лет) примерно вдвое выше, чем у молодых пациентов, что отражает как повышенное превращение периндоприла в периндоприлат, так и снижение почечной экскреции периндоприлата.

Сердечная недостаточность

Клиренс периндоприлата снижается у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, что приводит к увеличению AUC на 40% в интервале дозирования.

Нарушение функции почек

При дозах периндоприла от 2 до 4 мг AUC периндоприлата увеличивается при снижении функции почек. При Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин AUC примерно вдвое больше, чем при 100 мл/мин. Когда Cl креатинина падает ниже 30 мл/мин, AUC увеличивается более заметно.

У ограниченного числа иcследованных пациентов клиренс периндоприла при диализе составлял примерно от 40 до 80 мл/мин. Клиренс периндоприлата при диализе варьировал от 40 до 90 мл/мин.

Нарушение функции печени

Биодоступность периндоприлата повышается у пациентов с нарушением функции печени. Концентрации периндоприлата в плазме у пациентов с нарушением функции печени были примерно на 50% выше, чем у здоровых субъектов или пациентов с гипертензией и нормальной функцией печени.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Каких-либо доказательств канцерогенного действия не наблюдалось в исследованиях у крыс и мышей при применении периндоприла в дозах, до 20 раз (мг/кг) или от 2 до 4 раз (мг/м²) превышающих максимальные предлагаемые клинические дозы (16 мг/сут), в течение 104 нед.

Мутагенность. Генотоксический потенциал периндоприла эрбумина, периндоприлата и других метаболитов не был обнаружен в различных исследованиях in vitro и in vivo, включая тест Эймса, тест на Saccharomyces cerevisiae D4, тест на культуре лимфоцитов человека, тест TK ± на клетках лимфомы мыши, микроядерные тесты на клетках костного мозга мыши, крысы и китайского хомячка.

Нарушение фертильности. Не наблюдалось значимого влияния на репродуктивную функцию или фертильность у крыс, получавших дозы, до 30 раз (мг/кг) или в 6 раз (мг/м²) превышающие предлагаемую максимальную клиническую дозу периндоприла эрбумина, в течение периода сперматогенеза у самцов или оогенеза и беременности у самок.

Клинические исследования

Гипертензия

В плацебо-контролируемых исследованиях при монотерапии периндоприлом (от 2 мг до 16 мг 1 раз в сутки) у пациентов со средним АД около 150/100 мм рт. ст. 2 мг оказали незначительный эффект, но дозы от 4 до 16 мг снижали АД. Дозы 8 мг и 16 мг были неотличимы, и обе имели больший эффект, чем доза 4 мг. В этих исследованиях дозы 8 мг и 16 мг в день приводили к снижению АД в положении лежа на спине на 9–15/5–6 мм рт. ст. При сравнении режимов дозирования 1 раз в день и 2 раза в день режим дозирования 2 раза в день в целом был немного лучше, но не более чем примерно на 0,5–1 мм рт. ст. После приема доз периндоприла от 2 до 16 мг минимальные средние эффекты на сАД и дАД составляли от 75 до 100% от пиковых эффектов.

Эффекты периндоприла на АД были схожими при приеме отдельно или на фоне 25 мг гидрохлоротиазида. В целом эффект периндоприла развивался быстро, с незначительным увеличением эффекта в течение нескольких недель.

Официальные исследования взаимодействия периндоприла эрбумина с другими гипотензивными средствами, кроме тиазидов, не проводили. Ограниченный опыт контролируемых и неконтролируемых исследований, в которых периндоприла эрбумин применяли в сочетании с БКК, петлевым диуретиком или в тройной терапии (бета-адреноблокатор, вазодилататор и диуретик), не свидетельствует о каком-либо неожиданном взаимодействии. В целом ингибиторы АПФ обладают меньшим, чем аддитивный, эффектом при применении вместе с бета-адреноблокаторами, предположительно потому, что последние частично действуют через РААС.

В неконтролируемых исследованиях у пациентов с инсулинозависимым диабетом периндоприл не влиял на гликемический контроль. При длительном применении у этих пациентов не наблюдалось влияния на экскрецию белка с мочой.

Эффективность периндоприла эрбумина не зависела от пола, он был менее эффективен у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. У пожилых пациентов (≥60 лет) влияние на среднее АД было несколько меньше, чем у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой.

Стабильная ИБС

The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease (EUROPA) — многоцентровое рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов ХСН. У пациентов имелись доказательства ИБС, подтвержденные предшествующим инфарктом миокарда более чем за 3 мес до скрининга, коронарной реваскуляризацией более чем за 6 мес до скрининга, ангиографическими доказательствами стеноза (по крайней мере 70% сужение одной или нескольких крупных коронарных артерий) или положительным стресс-тестом у мужчин с болью в груди в анамнезе. После вводного периода продолжительностью 4 нед, в течение которого все пациенты получали периндоприл от 2 до 8 мг, пациенты были рандомизированы для получения периндоприла в дозе 8 мг 1 раз в день (n=6110) или плацебо (n=6108). Средний срок наблюдения составил 4,2 года. В исследовании изучалось долгосрочное влияние периндоприла на время до первого случая сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или остановки сердца у пациентов со стабильной ИБС.

Средний возраст пациентов составлял 60 лет; 85% были мужского пола, 92% принимали ингибиторы агрегации тромбоцитов, 63%  — бета-адреноблокаторы и у 56% проводилась гиполипидемическая терапия. Исследование EUROPA показало, что периндоприл значительно снижает относительный риск событий в первичной конечной точке (таблица 1). Этот положительный эффект во многом объясняется снижением риска нефатального инфаркта миокарда. Этот положительный эффект периндоприла на первичный результат был очевиден примерно через 1 год лечения. Результат был схожим для всех заранее отобранных подгрупп по возрасту, основному заболеванию или сопутствующему лечению.

Таблица 1

Первичная конечная точка и снижение относительного риска

Гипертензия

Лечение пациентов с эссенциальной гипертензией. Можно применять отдельно или вместе с другими классами гипотензивных средств, в особенности с тиазидными диуретиками.

Стабильная ИБС

Лечение пациентов со стабильной ИБС для снижения риска сердечно-сосудистой смертности или нефатального инфаркта миокарда. Можно применять со стандартным лечением ИБС, таким как антиагрегантная, гипотензивная или гиполипидемическая терапия.

Беременность

Категория действия на плод по FDA — D.

Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием периндоприла эрбумина. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств.

Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием периндоприла эрбумина, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции периндоприла эрбумина, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности»).

Радиоактивность была обнаружена у плодов после введения ¹⁴С-периндоприла беременным крысам.

Грудное вскармливание

Молоко лактирующих крыс содержало радиоактивность после введения ¹⁴C-периндоприла. Неизвестно, секретируется ли периндоприл в грудное молоко. Поскольку многие ЛС секретируются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при применении периндоприла эрбумина кормящими женщинами.

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Опыт клинических испытаний

Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе:

— анафилактоидные реакции, включая ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»);

— гипотензия (см. «Меры предосторожности»);

— нейтропения и агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»);

— нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»);

— гиперкалиемия (см. «Меры предосторожности»);

— кашель (см. «Меры предосторожности»).

Гипертензия

Безопасность периндоприла эрбумина была оценена примерно у 3400 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях в США и за рубежом. Представленные здесь данные основаны на результатах 1417 пациентов, получавших периндоприла эрбумин, которые участвовали в клинических испытаниях в США. Более 220 из этих пациентов получали периндоприла эрбумин в течение как минимум 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических испытаниях в США частота преждевременного прекращения терапии из-за возникновения побочных эффектов составила 6,5% у пациентов, получавших периндоприла эрбумин, и 6,7% у пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми причинами были кашель, головная боль, астения и головокружение.

Среди 1012 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях в США общая частота отмеченных нежелательных явлений была сходной у пациентов, получавших периндоприла эрбумин, и у пациентов, получавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными нежелательными явлениями, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% против 4,5%) и боль в спине (5,8% против 3,1%).

О головокружении в группе периндоприла (8,2%) сообщалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но его вероятность возрастала с увеличением дозы, что свидетельствует о причинной связи с приемом периндоприла.

Стабильная ИБС

Безопасность периндоприла оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUROPA с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС. Общий показатель прекращения приема ЛС и плацебо составил около 22%. Наиболее частыми медицинскими причинами прекращения приема периндоприла, которые возникали чаще, чем в группе плацебо, были кашель, лекарственная непереносимость и гипотензия.

Постмаркетинговый опыт

Добровольные сообщения о побочных эффектах у пациентов, принимающих периндоприла эрбумин, которые были получены с момента его появления на фармацевтическом рынке и их причинно-следственная связь с приемом периндоприла эрбумина не установлена, включают следующие: остановка сердца, эозинофильный пневмонит, нейтропения/агранулоцитоз, панцитопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую), тромбоцитопения, острая почечная недостаточность, нефрит, печеночная недостаточность, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая), симптоматическая гипонатриемия, буллезный пемфигоид, пузырчатка, острый панкреатит, падения, псориаз, эксфолиативный дерматит и синдром, который может включать артралгию/артрит, васкулит, серозит, лихорадку, сыпь или другие дерматологические проявления, положительный титр антинуклеарных антител, лейкоцитоз, эозинофилия или повышение СОЭ.

Результаты клинических лабораторных исследований

Гематология

Небольшое снижение Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с гипертензией, принимающих периндоприла эрбумин, но редко имеет клиническое значение. В контролируемых клинических исследованиях ни один пациент не прекратил терапию из-за развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях в США (см. «Меры предосторожности»).

Функциональные тесты печени

Повышение уровня АЛТ (1,6% периндоприла эрбумин против 0,9% плацебо) и АСТ (0,5% периндоприла эрбумин против 0,4% плацебо) наблюдалось в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Повышение обычно было умеренным и преходящим и исчезало после прекращения терапии.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно недавно начавших лечение, может иногда наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии периндоприла эрбумином. Возможность гипотензивных эффектов можно свести к минимуму, уменьшив дозу или отменив диуретик, или увеличив потребление соли до начала лечения периндоприлом. Если диуретическую терапию нельзя изменить, необходимо обеспечить тщательный медицинский контроль при приеме первой дозы периндоприла эрбумина в течение как минимум 2 ч и до стабилизации АД в течение еще 1 ч (см. «Меры предосторожности»).

Сопутствующие диуретики не влияют на скорость и степень абсорбции и выведения периндоприла. Однако биодоступность периндоприлата снижалась диуретиками, что было ассоциировано со снижением ингибирования АПФ в плазме.

Калиевые добавки и калийсберегающие диуретики

Периндоприла эрбумин может повышать уровень калия в сыворотке крови из-за его способности снижать выработку альдостерона. Применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактон, амилорид, триамтерен), калиевых добавок или других ЛС, способных повышать уровень калия в сыворотке (в т.ч. индометацин, гепарин, циклоспорин), может увеличить риск гиперкалиемии. Поэтому, если показано одновременное применение таких средств, необходим частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Литий

Сообщалось об увеличении содержания лития в сыворотке крови и симптомах литиевой токсичности у пациентов, получавших одновременно терапию литием и ингибиторами АПФ. Рекомендуется частый мониторинг концентрации лития в сыворотке крови. Применение диуретика может еще больше увеличить риск литиевой токсичности.

Препараты золота

Нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) редко наблюдались у пациентов, получавших инъекционно препарат золота (натрия ауротиомалат) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая периндоприла эрбумин.

Дигоксин

Контролируемое фармакокинетическое исследование не показало влияния на концентрацию дигоксина в плазме при одновременном применении с периндоприла эрбумином, но не исключено влияние дигоксина на концентрацию периндоприла/периндоприлата в плазме.

Гентамицин

Данные у животных предполагают возможность взаимодействия периндоприла и гентамицина. Однако это не было изучено в исследованиях у людей.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пожилых людей, пациентов с недостаточным ОЦК (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая периндоприл, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Необходим периодический мониторинг функции почек у пациентов, получающих периндоприл и НПВС.

Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая периндоприл, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. У большинства пациентов применение комбинации двух ингибиторов РААС не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать сочетанного применения ингибиторов РААС. Необходим тщательный мониторинг АД, функции почек и электролитов у пациентов, принимающих периндоприла эрбумин и другие ЛС, влияющие на РААС.

Не следует принимать алискирен одновременно с периндоприла эрбумином пациентам с сахарным диабетом. Необходимо избегать применения алискирена с периндоприла эрбумином у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Ингибиторы mTOR

У пациентов, принимающих сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (mammalian target of rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Ингибитор неприлизина

Пациенты, принимающие одновременно ингибиторы неприлизина, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Дозы периндоприла до 2500 мг/кг у мышей, 3000 мг/кг у крыс и 1600 мг/кг у собак были нелетальными. Имеющийся опыт был ограниченным, но предполагал, что передозировка других ингибиторов АПФ также довольно хорошо переносится людьми. Наиболее вероятное проявление — гипотензия, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапию ингибитором АПФ следует прекратить и наблюдать за состоянием пациента. Обезвоживание, нарушение электролитного баланса и гипотензию следует лечить в соответствии с установленными процедурами.

Среди зарегистрированных случаев передозировки периндоприла пациенты, о которых известно, что они приняли дозу от 80 до 120 мг, нуждались во вспомогательной ИВЛ и поддержке кровообращения. Еще у одного пациента развилась гипотермия, остановка кровообращения, и он умер после проглатывания до 180 мг периндоприла. Вмешательство при передозировке периндоприла может потребовать интенсивной поддержки.

Лабораторные определения уровней периндоприла и его метаболитов в сыворотке крови не являются широко доступными, и такие определения, в любом случае, не играют главную роль в лечении передозировки периндоприла.

Нет данных, позволяющих предположить физиологические шаги (например, для изменения pH мочи), которые могли бы ускорить выведение периндоприла и его метаболитов. Периндоприл может быть удален путем гемодиализа с клиренсом 52 мл/ мин для периндоприла и 67 мл/мин для периндоприлата.

Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом в лечении передозировки периндоприла, но ангиотензин II по существу недоступен за пределами исследовательских центров. Поскольку гипотензивный эффект периндоприла достигается за счет расширения сосудов и гиповолемии, передозировку периндоприла целесообразно лечить инфузией физиологического раствора.

Анафилактоидные и возможные связанные реакции

Возможно, поскольку ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (включая периндоприла эрбумин), может возникать целый ряд побочных эффектов, некоторые из которых являются серьезными. У пациентов негроидной расы, получающих ингибиторы АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше, чем у пациентов других рас.

Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок или гортани у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая периндоприла эрбумин (0,1% пациентов, получавших периндоприла эрбумин в клинических испытаниях в США). Ангионевротический отек, ассоциированный с поражением языка, голосовых складок или гортани, может быть фатальным. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение периндоприла эрбумином и наблюдать за состоянием пациента до тех пор, пока отек не исчезнет. В тех случаях, когда отек локализуется в области языка, голосовых складок или гортани и может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует немедленно назначить соответствующее лечение, например п/к введение раствора эпинефрина 1: 1000 (0,3–0,5 мл).

Отек слизистой оболочки ЖКТ. Сообщалось об отеке слизистой оболочки ЖКТ у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях у пациентов не было ангионевротического отека лица в анамнезе, и уровни С1-эстеразы были нормальными. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью различных процедур, включая КТ брюшной полости или УЗИ, или во время операции, и симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, при наличии боли в животе.

Гипотензия

Периндоприла эрбумин может вызывать симптоматическую гипотензию. Прием периндоприла эрбумина был ассоциирован с гипотензией у 0,3% пациентов с неосложненной гипертензией в плацебо-контролируемых исследованиях в США. Симптомы, связанные с ортостатической гипотонией, были зарегистрированы еще у 0,8% пациентов.

Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным ОЦК или гипонатриемией в результате длительной терапии диуретиками, ограничения приема поваренной соли, у пациентов, находящихся на диализе, пациентов с диареей или рвотой.

Ингибиторы АПФ могут вызывать чрезмерную гипотензию и быть ассоциированы с олигурией или азотемией, а в редких случаях — с острой почечной недостаточностью и смертью. У пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

У пациентов с риском чрезмерной гипотензии терапию периндоприла эрбумином следует начинать при очень тщательном медицинском наблюдении. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать в течение первых двух недель лечения и всякий раз при увеличении дозы периндоприла эрбумина и/или диуретика.

При возникновении чрезмерной гипотензии пациенту следует немедленно придать положение лежа на спине и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Лечение периндоприла эрбумином обычно можно продолжить после восстановления ОЦК и АД.

Нейтропения/агранулоцитоз

Прием ингибиторов АПФ ассоциирован с агранулоцитозом и угнетением костного мозга, чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, особенно у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями, такими как СКВ или склеродермия.

Фетальная токсичность — см. «Применение при беременности и кормлении грудью».

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменения функции почек у чувствительных людей. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, применяющих периндоприла эрбумин (см. «Взаимодействие»).

У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ, включая периндоприла эрбумин, может быть ассоциировано с олигурией, прогрессирующей азотемией и в редких случаях — с острой почечной недостаточностью и смертью.

У пациентов с гипертензией с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии может наблюдаться повышение азота мочевины крови и креатинина сыворотки; обычно эти явления обратимы после прекращения приема ингибитора АПФ. У таких пациентов следует контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии.

У некоторых пациентов, получавших периндоприла эрбумин, наблюдалось незначительное и транзиторное повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки, особенно у тех, кто одновременно принимал диуретики.

Гиперкалиемия

Повышение уровня калия в сыворотке наблюдалось у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприла эрбумин. В большинстве случаев это были единичные однократные значения, которые не являлись клинически значимыми и редко являлись причиной отмены. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием таких ЛС, как калийсберегающие диуретики, добавки калия и/или калийсодержащие заменители соли (см. «Взаимодействие»).

У пациентов, применяющих периндоприла эрбумин, следует периодически контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Кашель

При применении всех ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении постоянного непродуктивного кашля (предположительно, из-за ингибирования распада эндогенного брадикинина), который обычно прекращается после отмены терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ.

Печеночная недостаточность

В редких случаях применение ингибиторов АПФ было ассоциировано с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза печени, а иногда и смерти. Механизм развития этого синдрома не выяснен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или заметное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ с последующим диспансерным наблюдением.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

У пациентов во время хирургических вмешательств или проведения анестезии с применением ЛС, вызывающих гипотензию, периндоприла эрбумин может блокировать образование ангиотензина II, вызываемое компенсаторным высвобождением ренина. Гипотензия, связанная с этим механизмом, может быть скорректирована увеличением ОЦК.

Применение в педиатрии

Новорожденные с экспозицией периндоприла эрбумина in utero в анамнезе. При возникновении олигурии или гипотензии необходимо обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ как средства устранения гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек. Периндоприл, проникающий через плаценту, теоретически может быть удален из кровотока новорожденных с помощью этих способов, но ограниченный опыт не показал, что такое удаление является главным для лечения этих младенцев.

Безопасность и эффективность периндоприла эрбумина у педиатрических пациентов не установлены.

Применение в гериатрии

Среднее влияние периндоприла на АД было несколько меньше у пациентов старше 60 лет, чем у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой. Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме были увеличены у пожилых пациентов по сравнению с концентрациями у более молодых пациентов. У пожилых пациентов не наблюдалось явного усиления побочных эффектов, за исключением головокружения и, возможно, сыпи.

Рекомендуется начинать прием с низкой дозы и постепенно увеличивать ее по мере необходимости. Необходимо контролировать головокружение из-за возможности падения.

Опыт применения периндоприла эрбумина у пожилых пациентов в суточных дозах, превышающих 8 мг, ограничен.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы.

Печеночная недостаточность

Биодоступность периндоприлата увеличивается у пациентов с нарушением функции печени.

— периндоприла эрбумин (perindopril)

Таблетки белого или почти белого цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с риской на одной стороне; могут присутствовать незначительные вкрапления.

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel pH112), кремния диоксид, магния стеарат.

10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры (10) — пачки картонные.

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит периндоприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

Гипотензивный эффект развивается в течение первого часа после приема периндоприла, достигает максимума через 4-8 ч и продолжается в течение 24 ч.

В клинических исследованиях при применении периндоприла (монотерапия или в комбинации с диуретиком) показано значительное снижение риска возникновения повторного инсульта (как ишемического, так и геморрагического), а также риска фатальных или приводящих к инвалидности инсультов; основных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом; деменции, связанной с инсультом; серьезных ухудшений когнитивных функций. Данные терапевтические преимущества были отмечены как у пациентов с артериальной гипертензией, так и при нормальном АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета и типа инсульта.

Показано, что на фоне применения периндоприла третбутиламина в дозе 8 мг/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) у пациентов со стабильной ИБС, отмечается существенное снижение абсолютного риска осложнений, предусмотренных основным критерием эффективности (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с последующей успешной реанимацией) на 1.9%. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру коронарной реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2.2% по сравнению с группой плацебо.

Периндоприл применяется как в виде монотерапии, так и в виде фиксированных комбинаций с индапамидом, с амлодипином.

После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%.

В процессе метаболизма периндоприл биотрансформируется с образованием активного метаболита — периндоприлата (около 20%) и 5 неактивных соединений. C_max периндоприлата в плазме достигается между 3 и 5 ч после приема. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное (менее 30%) и зависит от концентрации активного вещества. V_d свободного периндоприлата близок к 0.2 л/кг.

Не кумулирует. Повторный прием не приводит к кумуляции и T_1/2 соответствует периоду его активности.

При приеме во время еды метаболизм периндоприла замедляется.

T_1/2 периндоприла составляет 1 ч.

Периндоприлат выводится из организма почками; T_1/2 его свободной фракции составляет 3-5 ч.

У пожилых пациентов, а также при почечной и сердечной недостаточности выведение периндоприлата замедляется.

Артериальная гипертензия.

Хроническая сердечная недостаточность.

Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной ИБС.

Начальная доза — 1-2 мг/сут в 1 прием. Поддерживающие дозы — 2-4 мг/сут при застойной сердечной недостаточности, 4 мг (реже — 8 мг) — при артериальной гипертензии в 1 прием.

При нарушениях функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений КК.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, вертиго, нарушения сна, лабильность настроения, сонливость, обморок, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы, васкулит, тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма, стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит, гепатит (холестатический или цитолитический).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация, пузырчатка, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: спазмы мышц, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция.

Общие реакции: астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, слабость, лихорадка, падения.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Риск развития гиперкалиемии повышается при одновременном применении периндоприла с другими препаратами, которые способны вызывать гиперкалиемию: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм.

При одновременном применении с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (у пациентов этих групп данная комбинация противопоказана).

Не рекомендуется одновременное применение с алискиреном у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушений функции почек, т.к. возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с антагониста рецепторов ангиотензина II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Одновременное применение с эстрамустином может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

При одновременном применении препаратов лития и периндоприла возможно обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты (данная комбинация не рекомендуется).

Одновременное применение с гипогликемическими препаратами (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) требует особой осторожности, т.к. ингибиторы АПФ, в т.ч. периндоприл, могут усиливать гипогликемический эффект этих препаратов вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект периндоприла, при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы последнего.

У пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также применением периндоприла в низкой начальной дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При хронической сердечной недостаточности в случае применения диуретиков периндоприл следует применять в низкой дозе, возможно после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика. Во всех случаях функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения ингибиторов АПФ.

Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг/сут и ингибиторов АПФ (в т.ч. периндоприла) в низких дозах: при терапии сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка <40% и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и «петлевыми» диуретиками, существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно этой комбинации. Перед применением данной комбинации необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови — еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.

Одновременное применение периндоприла с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. С осторожностью применять данную комбинацию у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости; рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Гипотензивный эффект периндоприла может усиливаться при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами, сосудорасширяющими средствами, включая нитраты короткого и пролонгированного действия.

Одновременное применение глиптинов (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) с ингибиторами АПФ (в т.ч. с периндоприлом) может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Одновременное применение периндоприла с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими препаратами и средствами для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного действия.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект периндоприла.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, при котором наблюдались гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

С осторожностью следует применять периндоприл при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки; почечной недостаточности; системных заболеваниях соединительной ткани; терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сниженном ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением соли, рвота, диарея); стенокардии; цереброваскулярных заболеваниях; реноваскулярной гипертензии; сахарном диабете; хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; одновременно с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, с препаратами лития; при гиперкалиемии; хирургическом вмешательстве/общей анестезии; гемодиализе с использованием высокопроточных мембран; десенсибилизирующей терапии; аферезе ЛПНП; состоянии после трансплантации почки; аортальном стенозе/митральном стенозе/гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; у пациентов негроидной расы.

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у предрасположенных пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на РААС. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.

Перед началом лечения периндоприлом всем больным рекомендуется исследование функции почек.

Во время лечения периндоприлом следует регулярно контролировать функцию почек, активность печеночных ферментов в крови, проводить анализы периферической крови (особенно у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани, у больных, которые получают иммунодепрессивные средства, аллопуринол). Пациентам с дефицитом натрия и жидкости перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений.