Аторина таблетки инструкция по применению цена отзывы

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 17.08.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Механизм действия

Эторикоксиб является пероральным, селективным ингибитором ЦОГ-2 в терапевтическом диапазоне доз.

В клинических исследованиях эторикоксиб вызывал дозозависимое ингибирование ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 в дозах до 150 мг ежедневно. Эторикоксиб не ингибировал синтез ПГ в желудке и не влиял на функцию тромбоцитов.

ЦОГ отвечает за выработку ПГ. Идентифицированы две изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — это изоформа фермента, которая, как было показано, индуцируется провоспалительными стимулами и, как предполагается, в первую очередь отвечает за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций ЦНС (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивные функции), может играть определенную роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Фармакокинетика

Абсорбция

Перорально принимаемый эторикоксиб хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. На фоне однократного ежедневного приема в дозе 120 мг до состояния равновесия С_max в плазме (геометрическое среднее — 3,6 мкг/мл) наблюдалась примерно через 1 ч после приема взрослыми натощак. Средняя геометрическая AUC_0–24 составляла 37,8 мкг·ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Прием пищи (высококалорийная еда) не повлиял на степень абсорбции эторикоксиба после приема дозы 120 мг. Скорость всасывания была нарушена, что привело к снижению C_max на 36% и увеличению T_max на 2 ч. Эти данные не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб назначался без учета приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека в диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл. V_ss у человека составлял приблизительно 120 л. Эторикоксиб проникает через плаценту у крыс и кроликов, а также ГЭБ у крыс.

Биотрансформация

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, при этом в моче в виде исходного препарата выделяется <1% от принятой дозы. Основной путь метаболизма с образованием 6′-гидроксиметильного производного катализируется ферментами, содержащими CYP. CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro показывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной метаболический путь, но их количественная роль in vivo не изучена.

У человека было выявлено пять метаболитов. Основным метаболитом является производное 6′-карбоновой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении его 6′-гидроксиметильного производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют измеримой активности, либо проявляют лишь слабую активность в качестве ингибиторов ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Экскреция

После в/в введения радиоактивно меченного эторикоксиба здоровым добровольцам в однократной дозе 25 мг 70% радиоактивности было выведено с мочой и 20% — с фекалиями, в основном в виде метаболитов. Менее 2% было выведено в виде неизмененного эторикоксиба.

Элиминация эторикоксиба происходит почти исключительно путем метаболизма с последующей почечной экскрецией. Стабильные концентрации эторикоксиба достигаются в течение семи дней после однократного ежедневного приема в дозе 120 мг, при этом коэффициент накопления составляет примерно 2, что соответствует Т_1/2 примерно 22 ч. Плазменный клиренс после в/в введения 25 мг оценивается примерно в 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика эторикоксиба у педиатрических пациентов (<12 лет) не изучалась.

В исследовании (n=16), проведенном с участием подростков (от 12 до 17 лет) весом от 40 до 60 кг, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день, и весом >60 кг, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в день, фармакокинетические параметры были аналогичны таковым у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в день. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст (>65 лет). Фармакокинетика у пожилых людей (65 лет и старше) аналогична таковой у молодых.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день, средняя AUC была примерно на 16% выше по сравнению со здоровыми людьми, принимавшими эторикоксиб по той же схеме. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб 60 мг каждые два дня, средняя AUC была такой же, как у здоровых людей, принимавших эторикоксиб 60 мг 1 раз в день; эторикоксиб в дозе 30 мг 1 раз в день в этой популяции не изучался. Клинические и фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени и пациентов с конечной стадией хронической болезни почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличалась от таковой у здоровых людей. Гемодиализ не оказывал значительного влияния на элиминацию (клиренс при диализе составляет приблизительно 50 мл/мин) (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях показано, что эторикоксиб не является генотоксичным. Эторикоксиб не был канцерогенным у мышей. У крыс развивались гепатоцеллюлярные и фолликулярно-клеточные аденомы щитовидной железы при дозе, превышающей в 2 раза суточную дозу для человека (90 мг), при системном воздействии ежедневного введения в течение примерно двух лет. Гепатоцеллюлярные и фолликулярно-клеточные аденомы щитовидной железы, наблюдаемые у крыс, считаются следствием специфического для крыс механизма, связанного с индукцией печеночных ферментов CYP450. Не было доказано, что эторикоксиб вызывает индукцию печеночных ферментов CYP3A у людей.

У крыс желудочно-кишечная токсичность эторикоксиба возрастала с увеличением дозы и времени воздействия. В 14-недельном исследовании токсичности эторикоксиб вызывал язвы ЖКТ при дозах, превышающих терапевтическую дозу для человека. В 53- и 106-недельных исследованиях токсичности язвы ЖКТ также наблюдались при воздействии, сравнимом с терапевтической дозой у человека. У собак при воздействии высоких доз наблюдались почечные и желудочно-кишечные аномалии.

Эторикоксиб не был тератогенным в исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных на крысах при дозе 15 мг/кг/сут (это примерно в 1,5 раза превышает суточную дозу для человека (90 мг) при системном воздействии). У кроликов наблюдалось связанное с введением увеличение сердечно-сосудистых пороков развития при экспозиции ниже клинического воздействия при суточной дозе для человека (90 мг). Однако не было отмечено связанных с лечением внешних или скелетных пороков развития плода. У крыс и кроликов наблюдалось дозозависимое увеличение постимплантационных потерь при воздействии, превышающем или равном 1,5-кратному воздействию на человека (см. «Противопоказания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Эторикоксиб выделяется в молоко кормящих крыс в концентрациях, примерно в два раза превышающих концентрации в плазме крови. Наблюдалось снижение массы тела у новорожденных, матерям которых вводили эторикоксиб во время лактации.

Клинические исследования

Эффективность

У пациентов с остеоартритом (ОА) эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день обеспечивал значительное купирование боли и улучшение оценки пациентами состояния болезни. Эти положительные эффекты наблюдались уже на второй день терапии и сохранялись в течение 52 нед. Исследования с использованием эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в день продемонстрировали эффективность, превосходящую плацебо, в течение 12-недельного периода лечения (с использованием тех же оценок, что и в вышеуказанных исследованиях). В исследовании по подбору доз эторикоксиб в дозе 60 мг продемонстрировал значительно большее улучшение по сравнению с дозой 30 мг по всем 3 первичным конечным точкам в течение 6 нед лечения. Доза 30 мг не изучалась при ОА кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг 1 раз в день обеспечивал значительное купирование боли, воспаления и увеличение подвижности. В исследованиях, оценивавших дозу 60 и 90 мг, эти положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В исследовании, в котором оценивалась доза 60 мг по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день и в дозе 90 мг 1 раз в день был более эффективным, чем плацебо. Доза 90 мг превосходила дозу 60 мг по общей оценке боли пациентами (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм), среднее улучшение составило −2,71 мм (95% ДИ: −4,98; −0,45 мм).

У пациентов, испытывающих приступы острого подагрического артрита, эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в течение восьмидневного периода лечения снимал умеренную или сильную боль в суставах и воспаление в степени, сравнимой с применением индометацина в дозе 50 мг 3 раза в день. Облегчение боли наблюдалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в 90 мг 1 раз в день обеспечивал значительное улучшение боли, воспаления, скованности и функции позвоночника. Клиническая польза эторикоксиба наблюдалась уже на второй день после начала лечения и сохранялась на протяжении 52-недельного периода лечения. Во втором исследовании, в котором оценивалась доза 60 мг по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг ежедневно и 90 мг ежедневно продемонстрировал схожую эффективность по сравнению с напроксеном в дозе 1000 мг ежедневно. Среди пациентов, которые неадекватно реагировали на дозу 60 мг ежедневно в течение 6 нед, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшило оценку интенсивности спинальной боли (0–100 мм по визуальной аналоговой шкале) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, в среднем улучшение составило −2,70 мм (95% ДИ: −4,88; −0,52 мм).

В клиническом исследовании, оценивающем послеоперационную боль при вмешательствах в стоматологии, эторикоксиб в дозе 90 мг назначали 1 раз в день в течение трех дней. У пациентов с умеренной болью на исходном уровне эторикоксиб в дозе 90 мг продемонстрировал анальгетический эффект, сходный с таковым ибупрофена в дозе 600 мг (16,11 против 16,39; p=0,722), и больший, чем у комбинации парацетамол + кодеин 600/60 мг (11, p<0,001) и плацебо (6,84, p<0,001) по показателю общего обезболивания в течение первых 6 ч (TOPARE). Доля пациентов, сообщивших об использовании анальгезирующих ЛС в течение первых 24 ч после приема, составила 40,8% для эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% для ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 ч и 46,7% для комбинации парацетамол + кодеин 600/60 мг каждые 6 ч, по сравнению с 76,2% для плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимого обезболивания) эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 мин после приема.

Безопасность

Многонациональная долгосрочная программа по лечению артрита с применением эторикоксиба и диклофенака (MEDAL). Программа MEDAL — это проспективно разработанная программа оценки результатов безопасности с точки зрения вмешательства для ССС, включающая объединенные данные трех рандомизированных двойных слепых активных сравнительных контролируемых исследований — MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL — исследование, длительность которого определялась достижением конечного результата в отношении ССС, в котором приняли участие 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг ежедневно в течение среднего периода 20,3 мес (максимум 42,3 мес, медиана 21,3 мес). В этом исследовании регистрировались только серьезные побочные реакции и прекращение приема ЛС из-за каких-либо побочных реакций.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг ежедневно (в 1,5 раза больше дозы, рекомендованной при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг ежедневно в течение среднего периода 9,1 мес (максимум 16,6 мес, медиана 11,4 мес). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг ежедневно или диклофенак в дозе 150 мг ежедневно в течение среднего периода 19,2 мес (максимум 33,1 мес, медиана 24 мес).

В объединенной программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получал лечение в среднем в течение 17,9 мес (максимум 42,3 мес, медиана 16,3 мес), при этом около 12800 пациентов получали лечение более 24 мес. Пациенты, включенные в программу, имели широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска на исходном уровне. Пациенты с недавней историей инфаркта миокарда, шунтирования коронарных артерий или чрескожного коронарного вмешательства в течение 6 мес, предшествующих включению в программу, были исключены. В исследованиях разрешалось применение гастропротекторных средств и низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Общая безопасность. Между эторикоксибом и диклофенаком не наблюдалось существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых тромботических явлений. Кардиоренальные побочные реакции наблюдались чаще при применении эторикоксиба, чем диклофенака, и этот эффект был дозозависимым (см. конкретные результаты ниже). Желудочно-кишечные и печеночные побочные реакции наблюдались значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота побочный реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, которые считались серьезными или привели к прекращению приема ЛС в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность в отношении ССС. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые события) была сопоставима между эторикоксибом и диклофенаком, данные обобщены в таблице 1. Не выявлено статистически значимых различий в частоте тромботических событий между эторикоксибом и диклофенаком во всех анализируемых подгруппах, включая пациентов с различным исходным сердечно-сосудистым риском. При отдельном рассмотрении относительные риски подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций при применении эторикоксиба в дозе 60 или 90 мг, по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, были сходными.

Таблица 1

Доля подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (объединенная программа MEDAL)

¹ События на 100 пациенто-лет.

² n — общее количество пациентов, включенных в популяцию «по протоколу».

³ По протоколу — все события на фоне терапии или в течение 14 дней после ее прекращения (исключены пациенты, принимавшие <75% исследуемых препаратов или принимавшие неисследуемые НПВС >10% времени).

⁴ По назначенному лечению — все подтвержденные события до конца исследования (включая пациентов, потенциально подвергшихся вмешательству, не связанному с исследованием, после прекращения приема исследуемых препаратов). Общее число рандомизированных пациентов, n=17412 на эторикоксиб и 17289 на диклофенак.

Смертность от сердечно-сосудистых осложнений, как и общая смертность, была сходной между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления. Примерно 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, имели гипертензию на исходном уровне. В ходе исследования частота прекращения приема ЛС из-за нежелательных явлений, связанных с гипертонией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью (прекращение приема и серьезные события), была одинаковой при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, но была выше при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (статистически значимо для эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг в когорте MEDAL OA). Частота подтвержденных нежелательных явлений застойной сердечной недостаточности (серьезные события, которые привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи) была незначительно выше при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций, связанных с отеком, была выше у эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и этот эффект был дозозависимым (статистически значимым для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).

Кардиоренальные результаты в исследованиях EDGE и EDGE II соответствовали описанным в исследовании MEDAL. В отдельных исследованиях программы MEDAL с применением эторикоксиба (60 или 90 мг) абсолютная частота прекращения лечения в любой группе составляла до 2,6% для гипертензии, до 1,9% для отеков и до 1,1% для застойной сердечной недостаточности, причем более высокая частота прекращения лечения наблюдалась при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг, чем эторикоксиба в дозе 60 мг.

Переносимость в отношении ЖКТ в программе MEDAL. Значительно более низкая частота прекращения лечения из-за любого (например, диспепсия, боль в животе, язва) побочного действия со стороны ЖКТ наблюдалась при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели прекращения приема ЛС из-за побочных реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL, 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Безопасность в отношении ЖКТ в программе MEDAL. В целом реакции со стороны верхних отделов ЖКТ определялись как перфорации, язвы и кровотечения. Реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, рассматривавшиеся как осложнение, включали перфорации, обструкции и осложненные кровотечения, реакции, которые не рассматривались как осложнение, включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно более низкая частота общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдалась при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. По частоте осложненных реакций существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком не наблюдалось. В отношении кровотечений из верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных, вместе взятых) не выявлено существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба по сравнению с диклофенаком для верхних отделов ЖКТ не было статистически значимым у пациентов, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе (около 33% пациентов).

В расчете на 100 пациенто-лет подтвержденные осложненные и неосложненные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составили 0,67 (95% ДИ: 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ: 0,85; 1,1) для диклофенака, что дает отношение рисков 0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,83).

Оценка частоты подтвержденных событий со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов показала, что наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет — 1,35 (95% ДИ: 0,94; 1,87) против 2,78 (95% ДИ: 2,14; 3,56) событий на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных реакций со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) существенно не отличалась при применении эторикоксиба и диклофенака.

Безопасность в отношении развития гепатита в программе MEDAL. Применение эторикоксиба было связано со статистически значимо более низкой частотой прекращения приема из-за побочных реакций, связанных с печеночной недостаточностью, чем при приеме диклофенака. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, прекратили прием из-за нежелательных явлений, связанных с печеночной недостаточностью. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (p<0,001 для эторикоксиба и диклофенака). Однако большинство печеночных побочных эффектов в программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по тромботической сердечно-сосудистой безопасности. В клинических исследованиях, исключая изучение в рамках программы MEDAL, около 3100 пациентов принимали эторикоксиб в дозах ≥60 мг ежедневно в течение 12 нед или дольше. Не выявлено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий между пациентами, получавшими эторикоксиб, плацебо или НПВС, не содержащие напроксен. Однако частота этих событий была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими напроксен 500 мг 2 раза в день. Разница в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВС, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов с риском развития тромбоэмболических событий. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и следовательно, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ. В двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследованиях кумулятивная частота гастродуоденальных изъязвлений была значительно ниже у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день, чем у пациентов, принимавших напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день. У эторикоксиба частота возникновения язв была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых людей. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами оценивало влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут) и плацебо на экскрецию натрия с мочой, АД и другие параметры функции почек у пациентов от 60 до 85 лет, соблюдающих диету по натрию, — 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали сходное влияние на выведение натрия с мочой в течение 2 нед лечения. Все активные компараторы показали повышение сАД по сравнению с плацебо, однако применение эторикоксиба было связано со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение сАД по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб — 7,7 мм рт.ст, целекоксиб — 2,4, напроксен — 3,6 мм рт.ст).

Симптоматическое облегчение остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, а также болей и признаков воспаления, связанных с острым подагрическим артритом у взрослых и подростков 16 лет и старше.

Краткосрочное лечение умеренной боли, связанной с хирургическими вмешательствами в стоматологии у взрослых и подростков 16 лет и старше.

Эторикоксиб противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»). Если во время лечения женщина забеременела, прием эторикоксиба следует прекратить.

Отсутствуют клинические данные о беременных, подвергшихся воздействию эторикоксиба. Исследования на животных показали заметную репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для женщин при беременности неизвестен. Эторикоксиб, как и другие ЛС, ингибирующие синтез ПГ, может вызвать инертность матки и преждевременное закрытие артериального протока в последнем триместре беременности.

Неизвестно, выделяется ли эторикоксиб с молоком у женщин. Эторикоксиб выделяется в молоко кормящих крыс. Женщины, применяющие эторикоксиб, не должны кормить грудью (см. «Противопоказания»).

Влияние на фертильность. Применение эторикоксиба, как и любого другого ингибитора ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях безопасность эторикоксиба оценивалась у 9295 человек, включая 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом (около 600 пациентов с ОА или РА получали лечение в течение одного года или дольше).

В клинических исследованиях профиль побочных действий был схожим у пациентов с ОА или РА, получавших эторикоксиб в течение одного года или дольше.

В клиническом исследовании при остром подагрическом артрите пациенты принимали эторикоксиб 120 мг 1 раз в день в течение восьми дней. Профиль побочных эффектов в этом исследовании был в целом схож с тем, о котором сообщалось в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.

В программе оценки безопасности в отношении ССС, включавшей объединенные данные трех активных сравнительных контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА принимали эторикоксиб (60 или 90 мг) в течение примерно 18 мес. Данные по безопасности и подробности этой программы см. «Фармакология», Клинические иследования.

В клинических исследованиях с участием 614 пациентов с острой послеоперационной зубной болью, получавших эторикоксиб (90 или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом аналогичен таковому, о котором сообщалось в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.

В таблице 2 приведены побочные реакции, о которых сообщалось с частотой, превышающей плацебо, в клинических исследованиях у пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом, получавших эторикоксиб в дозе 30, 60 или 90 мг в течение 12 нед, в исследованиях в рамках программы MEDAL в течение 3,5 года, в краткосрочных исследованиях острой боли в течение 7 дней или в пострегистрационных наблюдениях.

Таблица 2

¹ Категория частоты: определяется для каждого термина нежелательного явления по частоте встречаемости, о которой сообщается в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000).

² Эта побочная реакция была выявлена в ходе пострегистрационнго наблюдения. Ее частота была оценена на основе наибольшей частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных по показаниям и утвержденной дозе.

³ Гиперчувствительность включает термины аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неспецифическая аллергия.

⁴ На основании анализа данных долгосрочных контролируемых клинических исследований плацебо и с активным контролем, селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышали риск развития серьезных тромботических артериальных событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. По существующим данным, абсолютное увеличение риска таких событий не выше 1% в год (нечасто).

В связи с применением НПВС были зарегистрированы следующие серьезные побочные реакции, которые нельзя исключить для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

ФДВ

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, стабилизированных на длительной терапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут был связан с увеличением МНО и ПВ примерно на 13%. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует контролировать ПВ, особенно в первые несколько дней после начала применения эторикоксиба или изменения его дозы (см. «Меры предосторожности»).

Диуретики, ингибиторы АПФ и АРА II. НПВС могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных ЛС. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, обезвоживание или пожилые пациенты с нарушением функции почек) совместный прием ингибитора АПФ или АРА II и ингибиторов ЦОГ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, которая обычно обратима. Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или АРА II. Поэтому одновременное применение этих ЛС следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых людей. У таких пациентов должна быть проведена адекватная гидратация, и следует уделить внимание мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в состоянии равновесия не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в день). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, используемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (низкие дозы). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты с эторикоксибом может привести к увеличению частоты развития язв ЖКТ или других осложнений, по сравнению с применением только эторикоксиба. Не рекомендуется одновременный прием эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих профилактические, или с другими НПВС (см. «Меры предосторожности»).

Циклоспорин и такролимус. Взаимодействие этих ЛС и эторикоксиба не изучалось, однако совместное применение циклоспорина или такролимуса с любым НПВС может усилить их нефротоксическое действие. При совместном применении эторикоксиба и любого из этих ЛС следует контролировать функцию почек.

ФКВ

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других ЛС

Литийсодержащие ЛС. НПВС снижают почечную экскрецию лития и, следовательно, повышают уровень лития в плазме крови. При необходимости применения такого сочетания следует тщательно контролировать уровень лития в крови и корректировать дозу лития во время их совместного приема и после отмены НПВС.

Метотрексат. В двух исследованиях изучалось действие эторикоксиба в дозах 60, 90 или 120 мг 1 раз в день в течение семи дней у пациентов, получавших метотрексат для лечения РА в дозах от 7,5 до 20 мг 1 раз в неделю. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию метотрексата в плазме крови или почечный клиренс. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния, но в другом исследовании увеличивал концентрацию метотрексата в плазме крови на 28% и снижал его почечный клиренс на 13%. При одновременном приеме эторикоксиба и метотрексата рекомендуется адекватный мониторинг токсичности, связанной с метотрексатом.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение эторикоксиба в дозе 60 мг и перорального контрацептива (35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона) в течение 21 дня, увеличивало AUC_0–24 этинилэстрадиола на 37%. Эторикоксиб в дозе 120 мг, принимаемый с тем же пероральным контрацептивом одновременно или с разницей в 12 ч, увеличивал AUC_0–24 этинилэстрадиола на 50–60%. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует учитывать при выборе перорального контрацептива для совместного применения с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличить частоту побочных реакций, связанных с пероральными контрацептивами (например, венозные тромбоэмболические события у женщин из группы риска).

ЗГТ. Одновременное применение в течение 28 дней эторикоксиба в дозе 120 мг и ЗГТ, состоящей из конъюгированных эстрогенов (0,625 мг премарина), увеличивало среднее равновесное значение AUC_0–24 неконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17-β-эстрадиола (22%). Влияние рекомендуемых доз эторикоксиба (30, 60 и 90 мг) при длительном применении не изучалось. Влияние эторикоксиба в дозе 120 мг на AUC_0–24 этих эстрогенных компонентов премарина было более чем в 2 раза меньше наблюдаемого при приеме только премарина и увеличении дозы с 0,625 до 1,25 мг. Клиническая значимость этих данных неизвестна, более высокие дозы премарина в комбинации с эторикоксибом не изучались. Это увеличение концентрации эстрогенов следует учитывать при выборе постменопаузальной гормональной терапии при совместном применении с эторикоксибом, поскольку увеличение воздействия эстрогенов может повысить риск развития побочных реакций, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. Прием эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в день в течение 10 дней здоровыми добровольцами не изменял равновесную плазменную AUC_0–24 или почечную элиминацию дигоксина. Наблюдалось увеличение C_max дигоксина (приблизительно на 33%). Это увеличение, как правило, не имеет клинического значения для большинства пациентов. Однако при одновременном приеме эторикоксиба и дигоксина следует контролировать состояние пациентов с высоким риском токсичности дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизируемые сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором активности сульфотрансфераз человека, в частности SULT1E1, и, как было показано, повышает концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Хотя знания о влиянии сульфотрансфераз в настоящее время ограничены, а клинические последствия для многих ЛС еще изучаются, следует проявлять осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с другими ЛС, которые в основном метаболизируются сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на ЛС, метаболизируемые изоферментами CYP450

На основании исследований in vitro, ожидается, что эторикоксиб не ингибирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневный прием эторикоксиба в дозе 120 мг не изменял активность печеночного CYP3A4 по результатам дыхательного теста с эритромицином.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP450. CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro показывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественная роль in vivo не изучалась.

Кетоконазол. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, принимаемый в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 11 дней здоровыми добровольцами, не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы 60 мг эторикоксиба (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол. Совместный пероральный прием вориконазола или применение местного геля миконазола, сильных ингибиторов CYP3A4, и эторикоксиба вызывало небольшое увеличение фармакологической активности эторикоксиба, но этот эффект не считается клинически значимым.

Рифампицин. Совместное назначение эторикоксиба и рифампицина, сильного индуктора изоферментов CYP450, привело к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Это взаимодействие может привести к рецидиву симптомов заболевания при совместном приеме эторикоксиба с рифампицином. Хотя эта информация может послужить основанием для увеличения дозы эторикоксиба, нет данных о действии эторикоксиба в повышенной дозе при его комбицнации с рифампицином, поэтому увеличение дозы не рекомендуется.

Антациды. Антациды не влияют на фармакокинетику эторикоксиба в клинически значимой степени.

В клинических исследованиях применение разовых доз эторикоксиба до 500 мг и многократных доз до 150 мг/сут в течение 21 дня не привело к значительной токсичности. Имеются сообщения об острой передозировке эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных эффектах не сообщалось. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, желудочно-кишечные, кардиоренальные явления).

Лечение: в случае передозировки целесообразно применить обычные меры поддержки, например удалить неабсорбированный эторикоксиб из ЖКТ, проводить клинический мониторинг и при необходимости — поддерживающую терапию.

Эторикоксиб не удаляется при гемодиализе, неизвестно, удаляется ли эторикоксиб при перитонеальном диализе.

Влияние на ЖКТ

У пациентов, получавших эторикоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении эторикоксиба у пациентов с повышенным риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении НПВС, пожилых людей, пациентов, принимающих одновременно любые другие НПВС или ацетилсалициловую кислоту, а также пациентов с предшествующей историей заболеваний ЖКТ, таких как язва и кровотечение в ЖКТ.

При одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах) возрастает риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ (изъязвление или другие желудочно-кишечные осложнения). Значительная разница в безопасности в отношении ЖКТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВС + ацетилсалициловая кислота не была продемонстрирована в долгосрочных клинических исследованиях.

Влияние на ССС

Клинические исследования показывают, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском развития тромботических осложнений (особенно инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с плацебо-контролем и некоторыми НПВС. Поскольку сердечно-сосудистые риски при применении эторикоксиба могут возрастать с увеличением его дозы и продолжительности приема, следует использовать как можно более короткий курс и наименьшую для получения нужного эффека суточную дозу. Следует периодически пересматривать потребность пациента в облегчении симптомов и ответ на терапию, особенно у пациентов с ОА (см. «Противопоказания», «Побочные действия»).

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) должны получать лечение эторикоксибом только после тщательного обследования.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний из-за отсутствия у них антитромбоцитарного эффекта. Поэтому не следует прекращать антитромбоцитарную терапию (см. «Взаимодействие»).

Влияние на почки

Почечные ПГ могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому в условиях нарушенной почечной перфузии прием эторикоксиба может вызвать снижение образования ПГ и, во вторую очередь, почечного кровотока и тем самым ухудшить функцию почек. Наибольшему риску такой реакции подвержены пациенты с уже существующим значительным нарушением функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и гипертония

Как и в случае с другими ингибиторами синтеза ПГ, у пациентов, принимающих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отеки и гипертония. Применение всех НПВС, включая эторикоксиб, может быть связано с  началом или рецидивом застойной сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка или гипертензией в анамнезе, а также у пациентов с уже существующими отеками другой этиологии. При наличии клинических признаков ухудшения состояния этих пациентов следует принять соответствующие меры, включая прекращение приема эторикоксиба.

Прием эторикоксиб может быть связан с более частой и тяжелой гипертензией, чем прием некоторых других НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2, особенно в высоких дозах. Поэтому гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом (см. «Противопоказания») и уделять особое внимание контролю АД во время лечения эторикоксибом. АД следует контролировать в течение 2 нед после начала лечения и периодически после прекращения приема эторикоксиба. Если АД значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень

Сообщалось о повышении уровня АЛТ и/или АСТ (≥3×ВГН) примерно у 1% пациентов в клинических исследованиях, получавших в течение года эторикоксиб в дозе 30, 60 и 90 мг/сут.

Пациенты с симптомами и/или признаками, указывающими на нарушение функции печени, или имеющие аномальные функциональные пробы печени, должны находиться под наблюдением врача-специалиста. При появлении признаков печеночной недостаточности или выявлении постоянно аномальных показателей функциональных проб печени (>3×ВГН) прием эторикоксиба следует прекратить.

Общие эффекты

Если во время лечения у пациентов ухудшается любая из описанных выше функций системы органов, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии эторикоксибом. При применении эторикоксиба у пожилых людей и пациентов с нарушениями функции почек, печени или сердца следует осуществлять соответствующий клинический контроль.

Следует соблюдать осторожность при начале лечения эторикоксибом пациентов с обезвоживанием. Перед началом терапии эторикоксибом рекомендуется провести регидратацию пациентов.

В ходе пострегистрационных наблюдений были получены данные о возникновении серьезных кожных реакциях, некоторые из них со смертельным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Эти реакции возникали очень редко в связи с применением НПВС и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2. Пациенты подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии, причем начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первого месяца лечения. Сообщалось о возникновении серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих эторикоксиб (см. «Побочные действия»). Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2  связано с повышенным риском проявления кожных реакций у пациентов с анамнезом любой лекарственной аллергии. Прием эторикоксиба следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.

Эторикоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами (см. «Взаимодействие»).

Применение эторикоксиба, как и любого другого ЛС, ингибирующего ЦОГ/синтез ПГ, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим головокружение, вертиго или сонливость во время приема эторикоксиба, следует воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг активного вещества аторвастатина в виде 10,36 мг аторвастатина кальция.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг активного вещества аторвастатина в виде 20,72 мг аторвастатина кальция.
Вспомогательные вещества: повидон, натрия лаурилсулфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, тальк, титана диоксид (Е171), макрогол 3000, поливиниловый спирт.

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Код АТХ: С10АА05.

Фармакодинамика
Аторвастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМК-КоА редуктазы — ключевого фермента, который регулирует преобразование 3- гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые
катаболизируются при взаимодействии  с высокоаффинными рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-рецепторов). Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМК-КоА редуктазу и соответственно биосинтез холестерина в печени и увеличивая число ЛПНП-рецепторов на мембранах гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП.

Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень Хс-ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, которые обычно не отвечают на лечение гиполипидемическими средствами.

В ходе исследования доза-эффект аторвастатин снижал концентрации общего холестерина (на 30-46 %), Хс-ЛПНП (на 41-61 %) аполипротеина В (на 34-50 %) и триглицеридов (на 14-33 %), при этом вызывая увеличение
концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1 различной степени выраженности. Эти результаты согласуются с таковыми у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипедемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было продемонстрировано, что снижение уровня ОХс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В приводит к снижению риска сердечно-сосудистых явлений и смертности.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

В многоцентровое 8-недельное открытое благотворительное исследование с дополнительной необязательной фазой переменной продолжительности было включено 335 пациентов, у 89 из которых была диагностирована гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия. У этих 89 пациентов среднее снижение уровня Хс-ЛПНП составило примерно 20 %. В данном исследовании аторвастатин назначили в дозах, достигавших 80 мг/сут.

Атеросклероз

В ходе исследования REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study-Обратное развитие атеросклероза при интенсивной гиполипидемической терапии) с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), проводимого во время ангиографии, сравнивалась эффективность интенсивного и стандартного режима снижения уровня липидов (аторвастатин в дозе 80 мг/сут и провастатин в дозе 40 мг/сут., соответственно) на выраженность короронарного атеросклероза у пациентов ИБС. В данном рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, контролируемом клиническом исследовании ВСУЗИ было выполнено в начале лечения и через 18 месяцев у 502 пациентов. В группе аторвастатина (n = 253) прогрессирования атеросклероза выявлено не было.
В группе аторвастатина медиана изменения общего объема атеросклеротической бляшки от исходного уровня в процентах (первичный критерий исследования) составила — 0,4 % (р=0,98), а в группе правастатина (п = 249) + 2,7 % (р = 0,001). По сравнению с правастатином эффекты аторвастатина являлись статистически значимыми (р = 0,02). Влияние интенсивного снижения уровней липидов на сердечно-сосудистые конечные точки (например, потребность в реваскуляризации, нелетальный инфаркт миокарда, коронарная смерть) в этом исследовании не изучалось.
Хс-ЛПНП снизился в среднем на 2,04 ммоль/л ± 0,8 (78,9 мг/дл ± 30) от исходного уровня 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ±28), а в группе правастатина Хс-ЛПНП снизился в среднем на 2,85 ммоль/л ± 0,7 (110 мг/дл ± 26) от исходного уровня 3,89 ммоль/л ± 0,7 (150 мг/дл ±26) (р < 0,0001), средний уровень ТГ на 20 % (правастатин: — 6,8 %, р < 0,0009) и средний уровень апопротеина — В на 39,1 % ( правастатин: — 22%, р < 0,0001). Аторвастатин повышал средний уровень Хс-Л11ВП на 2,9 % (правастатин: + 5,6 %, p=NS). В группе аторвастатина содержание СРВ (С — реактивного белка) снизилось в среднем на 36,4 % по сравнению со снижением на 5,2 % в группе правастатина (р < 0,0001).

Данные результаты были получены при использовании дозировки 80 мг. Таким образом, результаты, полученные в этом исследовании, нельзя экстраполировать на более низкие дозировки.
Профиль безопасности и переносимости препаратов был сопоставим в обеих лечебных группах.
Влияние интенсивного снижения уровней липидов на основные сердечно — сосудистые конечные точки в этом исследовании не изучалось. Таким образом, клиническая значимость этих результатов визуализации в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно — сосудистых явлений неизвестна.

Острый коронарный синдром

В ходе исследования MIRACL аторвастатина в дозе 80 мг/сут. у аторвастатина; n = 1548 в группе плацебо) с острым коронарным синдромом (инфарктом миокарда без зубца Q или нестабильной стенокардией). Лечение начиналось во время острой фазы при поступлении в стационар и продолжалось в течение 16 недель. Прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут. удлинял время до возникновения комбинированной первичной конечной точки (включавшей летальный исход по любой причине, нелетальный ИМ, остановку сердца, потребовавшую реанимационные мероприятия, или стенокардию с признаками ишемии миокарда,потребовавшую госпитализации), при этом снижение риска составило 16 % (р=0,048), что было главным образом обусловлено снижением частоты повторной госпитализации по поводу стенокардии с подтвержденной ишемией миокарда на 26 % (р = 0,018). Другие вторичные конечные точки самостоятельно не достигли уровня статистической значимости (в целом, плацебо — 22,2 %, аторвастатин — 22,4%).

Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал профилю, описанному в разделе «Побочное действие».

Профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы

Эффект применения аторвастатина для терапии несмертельной коронарной болезни сердца изучался в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования ASCOT-LLA (англо-скандинавское исследование сердечно — сосудистых исходов с группой гиполипидемической терапии). Исследуемую популяцию составили гипертензивные пациенты в возрасте 40-79 лет без диагностированного инфаркта миокарда, не проходившие ранее терапию относительно стенокардии, с уровнем общего Хс ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов имелись как минимум 3 заранее установленных фактора сердечно — сосудистого риска из перечисленных далее: мужской пол, возраст  ≥55 лет, табакокурение, диабет, коронарная болезнь сердца (КБС) у ближайшего родственника, общий Хс: Хс-ЛПВП > 6, болезнь периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предшествующее цереброваскулярное нарушение, характерное отклонение результатов ЭКГ, протеинурия / альбуминурия. Не у всех отобранных пациентов отмечался высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события.

Пациенты проходили антигипертензивную терапию (с применением амлодипина или атенолола), терапию с применением аторвастатина 10 мг/день (n = 5168) или получали плацебо (n = 5137).
Эффект абсолютного и относительного снижения риска при применении аторвастатина был следующим.

Исходя из разности показателей общей частоты событий за период последующего наблюдения с медианной продолжительностью 3,3 года.
КБС = коронараная болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда.
 Существенное снижение показателей как общей, так и сердечно — сосудистой смертности отмечено не было (185 событий против 212, значение р = 0,17; 74 события против 82, значение р = 0,51). Влияние фактора половой принадлежности по результатам анализа в подгруппах (81 % — мужчины, 19 % — женщины): отмечен благоприятный эффект у мужчин, определить эффект у женщин не представилось возможным, вероятно, вследствие невысокой частоты событий в подгруппе. Показатели как общей, так и сердечно — сосудистой смертности были выше у пациентов женского пола (38 случаев против 30 и 17 случаев против 12), однако они не были статистически значимыми. Отмечалось значительное влияние со стороны антигипертензивной терапии на исходном уровне. Существенное снижение основного конечного показателя (смертельная КБС + несмертельный ИМ) наблюдалось в результате терапии аторвастатином у пациентов, получавших амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), значение р = 0,00008), чего нельзя сказать о пациентах, получавших атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), значение р — Q,287).
Исследование под названием CARDS (совместное исследование применения аторвастатина у диабетических больных) проводилось с целью изучения влияния применения аторвастатина на смертельное и несмертельное сердечно — сосудистое заболевание. Для участия в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом, плацебо-контролируемом исследовании были отобраны пациенты с диабетом 2 типов в возрасте 40-75 лет без предшествующего сердечно — сосудистого заболевания с концентрацией Хс-ЛПНП  ≤4,14 ммоль/л (160 мг/дл) и с уровнем триглицеридов  ≤6,78 ммоль/л (600 мг/дл). У всех пациентов имелся как минимум 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, табакокурение, ретинопатия,
микроальбуминурия или макроальбуминурия.

Пациенты получали аторвастатин 10 мг/день (n =1428) или плацебо (n = 1410), медианная продолжительность периода последующего наблюдения составила 3,9 года.
Эффект абсолютного и относительного снижения риска при применении аторвастатина был следующим.

Исходя из разности показателей общей частоты событий за период последующего наблюдения с медианной продолжительностью 3,9 лет

ОМИ = острый инфаркт миокарда; АКШ — аорто — коронарное шунтирование; КБС = коронарная болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда; ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.
Эффект терапии не зависел от половой принадлежности, возраста и исходного уровня Хс-ЛПНП. Отмечалась благоприятная тенденция к снижению уровня смертности (82 смерти в группе плацебо против 61 смерти в группе аторвастатина, значение р = 0,0592).

Повторный инсульт

В исследовании профилактики инсульта посредством интенсивного снижения уровня холестерина (исследование SPARCL) участвовал 4731 пациент. Участники получали аторвастатин 80 мг/день или плацебо. Все отобранные пациенты без коронарной болезни сердца (КБС) в анамнезе на протяжении 6 предшествующих месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА). Мужчины составляли 60% участников, средний возраст пациентов — 63 года (от 21 года до 92 лет), средний уровень ЛПНП на исходном уровне составил 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). При проведении терапии средний уровень Хс-ЛПНП в группе аторвастатина составил 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), а в группе плацебо — 129 мг/дл (3,3 ммоль/л). Медианная продолжительность периода последующего наблюдения — 4,9 года.
В сравнении с плацебо аторвастатин 80 мг/день снизил риск основного конечного показателя (смертельный или несмертельный инсульт) на 15% (HR 0,85; 95 %-ный доверительный интервал (ДИ) Ю,72 — 1,00; значение р = 0,05 или 0,84; 95 %-ный ДИ 0,71 — 0,99; значение р = 0,03 после корректировки с учетом исходных факторов). Показатели общей смертности: группа аторвастатина — 9,1 % (216/2365), группа плацебо — 8,9 % (211/2366). Данные ретроспективного анализа: применение аторвастатина 80 мг снизило частоту случаев ишемического инсульта (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6 %, значение р = 0,01) и увеличило частоту случаев геморрагического инсульта (55/2365, 2,3 % против 33/2366, 1,4 %, значение р = 0,02) по сравнению с плацебо.

Повышенный риск геморрагического инсульта отмечался у пациентов, на момент включения в исследование уже перенесших геморрагический инсульт (7/45 в группе аторвастатина против 2/48 в группе плацебо; HR 4,06; 95 %-ный ДИ 0,84 — 19,57). Риск ишемического инсульта был практически одинаковым в обеих группах (3/45 в группе аторвастатина против 2/48 в группе плацебо; HR 1,64; 95 %-ный ДИ, 0,27 — 9,82).

Повышенный риск геморрагического инсульта отмечался у пациентов, на момент включения в исследование перенесших лакунарный инфаркт (20/708 в группе аторвастатина против 4/701 в группе плацебо; HR 4,99; 95 %-ный ДИ 1,71 — 14,61), при этом у данных пациентов наблюдался пониженный риск ишемического инсульта (79/708 в группе аторвастатина против 102/701 в группе плацебо; HR 0,76; 95 %-ный ДИ 0,57 — 1,02). Можно предположить, что повышенный риск инсульта характерен для пациентов с ранее перенесенным лакунарным инфарктом, получавших аторвастатин 80 мг/день.

Показатели общей смертности в подгруппе пациентов с ранее перенесенным геморрагическим инсультом: группа аторвастатина — 15,6 % (7/45), группа плацебо — 10,4 % (5/48). Показатели общей смертности в подгруппе пациентов с ранее перенесенным лакунарным инфарктом: группа аторвастатина — 10,9 % (77/708), группа плацебо — 9,1 % (64/701).

Пациенты детского возраста

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет
Открытое 8-недельное исследование фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также безопасности и переносимости аторвастатина проводилось с участием детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и концентрацией Хс-ЛПНП  ≥ 4 ммоль/л на исходном уровне. В общей сложности в исследовании принимали участие 39 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. В группу А вошли 15 детей в возрасте от 6 до 12 лет (стадия 1 по Таннеру). Группа В была сформирована из 24 детей в возрасте от 10 до 17 (стадия  ≥ 2 по Таннеру).

В группе А начальная суточная доза аторвастатина в форме жевательной таблетки составила 5 мг, а в группе В — 10 мг (в форме таблетки). Условиями исследования допускалось удвоение дозы в случае хорошей переносимости аторвастатина, если в отметке времени «Неделя 4» не достигался целевой показатель уровня Хс-ЛПНП < 3,35 ммоль/л. К отметке времени «Неделя 2» у всех субъектов исследования отмечалось снижение средних показателей Хс-ЛПНП, общего Хс и аполипопротеина В. У пациентов, получавших удвоенную дозу, дополнительное снижение наблюдалось уже через 2 недели при проведении первой оценки после увеличения дозы. Средние снижения показателей липидов в процентах были сходными в обеих группах независимо от того, продолжали ли они получать начальную дозу или получали удвоенную дозу. В отметке времени Неделя 8 изменения уровней Хс-ЛПНП и общего Хс от исходных значений составили 40 % и 30 %, соответственно, независимо от дозы.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет
Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с последующей открытой фазой проводилось с участием 187 детей (мальчиков и девочек, у которых уже была первая менструация) в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,1 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или с тяжелой гиперхолестеринемией. После рандомизации 140 субъектов исследования получали аторвастатин, а 47 — плацебо на протяжении 26 недель, после чего в течение следующих 26 недель все субъекты исследования получали аторвастатин. Суточная доза аторвастатина (за один прием) составляла 10 мг в течение первых 4 недель. После этого, если уровень Хс-ЛПНП превышал 3,36 ммоль/л, доза титровалась до 20 мг. На протяжении 26-недельной двойной слепой фазы исследования при применении аторвастатина отмечалось существенное снижение уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме. Средний уровень Хс-ЛПНП составил 3,38 ммоль/л (диапазон: 1,81 — 6,26 ммоль/л) в группе аторвастатина и 5,91 ммоль/л (диапазон: 3,93 — 9,96 ммоль/л) в группе плацебо в течение 26-недельной двойной слепой фазы.
В дополнительном исследовании с участием пациентов детского возраста (10 -18 лет) с гиперхолестеринемией терапия аторвастатином сравнивалась с терапией колестиполом. В отметке времени «Неделя 26» в группе аторвастатина (N = 25) отмечалось значительное снижение концентрации Хс- ЛПНП (значение р < 0,05) по сравнению с результатами, полученными в группе колестипола (N — 31).
Исследование применения аторвастатина так же проводилось с участием пациентов детского возраста с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию), 46 детей получали аторвастатин, доза которого титровалась в соответствии с ответом на терапию (некоторые испытуемые получали 80 мг аторвастатина в день).Исследование проводилось на протяжении 3 лет: уровень Хс-Л11НП был снижен на 36 %.
Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином,, проводившейся в детстве, в плане снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не была определена.
Европейское агентство лекарственных средств не требует предоставления результатов исследований применения аторвастатина в лечении гетерозиготной гиперхолестеринемии у детей в возрасте от 0 до < 6 лет и для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, комбинированной (смешанной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у детей в возрасте от 0 до < 18 лет.

После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается, максимальные концентрации в плазме (Сmах) наблюдаются через 1-2 часа. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, после приема внутрь составляет 95 % — 99 % по сравнению с аторвастатином в форме раствора для перорального введения. Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12 %, а системная доступность ингибирующей активности по отношению ГМК-КоА-редуктазе составляет около 30 %. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при «первом прохождении» через печень.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина примерно равен 381 л. Степень связывания аторвастатина с белками плазмы  ≥ 98 %.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 с образованием орто- и парагидроксилированных производных, а также различных продуктов бета- окисления. Дальнейший метаболизм данных продуктов проходит путем глюкуронидации. Данные исследований in vitro показывают, что подавление редуктазы ГМК-КоА орто — и парагидоксилированными метаболитами эквивалентно ее подавлению аторвастатином. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме примерно на 70 % обусловлена активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение

После печеночного и/или внепеченочного метаболизма аторвастатин выводится преимущественно с желчью. Вместе с тем, аторвастатин не подвергается в значительной степени кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе равен примерно 20-30 часам, что объясняется присутствием активных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста:

концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме у здоровых пожилых пациентов выше, чем у молодых людей, достигших совершеннолетия; в то же время липидные эффекты сопоставимы с эффектами, наблюдавшимися у пациентов более молодого возраста.

Пациенты детского возраста:

в открытом 8-недельном исследовании (стадии 1 (N = 15) и  ≥  2 (N = 24) по Таннеру) дети (возраст 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и уровнем Хс-ЛПНП на исходном уровне  ≥ 4 ммоль/л получали аторвастатин 5 мг или 10 мг в форме жевательных таблеток, либо 10 мг или 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, один раз в день, соответственно. Масса тела была единственно независимой переменной в фармакокинетической модели популяции аторвастатина. Кажущийся клиренс при пероральном приеме аторвастатина у субъектов исследования детского возраста был схож с аналогичным показателем у взрослых при условии аллометрического пересчета по массе тела. Устойчивое снижение уровней Хс-ЛПНП и общего Хс наблюдались по всем диапазонам воздействия аторвастатина и о- гидроксиоаторвастатина.

Фактор половой принадлежности:

концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в организме женщин отличаются от данных показателей у мужчин (у женщин Стах примерно на 20 % выше, а значение AUC примерно на 10 % ниже). Эти различия не имеют клинической значимости, поскольку существенные различия между липидными эффектами у мужчин и женщин не отмечены.

Почечная недостаточность:

наличие почечной недостаточности не влияет на концентрацию в плазме и на липидные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Печеночная недостаточность:

у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме заметно более высокие (Сmах и AUC превышены, соответственно, в 16 и 11 раз).

Полиморфизм SLCO1B1:

в печеночном захвате всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, участвует транспортер ОАТР1В1. Пациенты с полиморфизмом SLCO1B1 подвержены риску усиления воздействия аторвастатина, что чревато увеличением риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм в гене с кодом ОАТР1В1 (SLCO1B1 С.521СС) связан с увеличением воздействия аторвастатина в 2,4 раза (AUC), если сравнивать с лицами без данного варианта генотипа (с.521ТТ). В какой степени данное обстоятельство может отразиться на эффективности, неизвестно.

Аторис назначается в качестве дополнения к диете Для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерина ЛНП (липопротеинов низкой плотности), аполипротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, в том числе наследственной (гетерозиготной) гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной ) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb),  когда диета и другие немедикаментозные меры не оказывают достаточного эффекта.
Аторис также назначается для снижения уровня ОХс и Хс-ЛПНП у взрослых с гомозиготной наследственной гиперхолистеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или в случае, когда использование других методов невозможно.
Профилактика сердечно—сосудистых событий у взрослых пациентов с высоким риском развития первого сердечно — сосудистого события в качестве дополнительной меры на фоне коррекции других факторов риска.

До начала лечения Аторисом пациент должен быть переведен на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую необходимо соблюдать в течение терапии препаратом.
Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально с учетом исходного уровня Хс-ЛПНП, цели терапии и ответа пациента на проводимое лечение.

Стандартная начальная доза препарата — 10 мг один раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Максимальная доза препарата составляет 80 мг один раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

У большинства пациентов удается добиться контроля состояния при применении препарата Аторис в дозе 10 мг один раз в сутки. Терапевтический эффект проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через четыре недели. Достигнутый эффект сохраняется при проведении длительной терапии.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия
Начальная доза препарата Аторис составляет 10 мг один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Коррекцию дозы необходимо производить каждые 4 недели до достижения дозы 40 мг в сутки. После чего дозу препарата можно увеличить до максимальной дозы — 80 мг или назначить комбинированное лечение секвестрантами желчных кислот и аторвастатином в дозе 40 мг один раз в сутки.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Данные по применению ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).
Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). У этих пациентов аторвастатин следует применять в качестве вспомогательного средства в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (например, ЛПНП-аферезом) или когда использование этих методов невозможно.
Профилактика сердечно—сосудистых заболеваний
В основных исследованиях по профилактике применялась доза препарата 10 мг в сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП), отвечающих требованиям современных руководств, может понадобиться применение более высоких доз препарата.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пациенты с нарушением функции печени
Следует с осторожность применять Аторис у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Меры предосторожности»). Применение Аториса противопоказано у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»).

Применение препарата у лиц пожилого возраста
При приеме препарата в рекомендуемых дозах его эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 70 лет не отличается от таковых в общей популяции.
Применение в педиатрии

Гиперхолестеринемия

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения гиперлипидемий у детей. Для достижения эффекта необходимо регулярно проводить повторное обследование пациентов.
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина для пациентов в возрасте 10 лет и старше составляет 10 мг в сутки с титрацией дозировки до 20 мг в сутки. Титрацию дозировки необходимо проводить с учетом индивидуальной реакции на лечение и переносимости у пациентов детского возраста. Данные по безопасности применения в детском возрасте доз. Превышающих 20 мг в сутки (что соответствует дозировке 0,5 мг/кг), ограничены.

Опыт применения препарата у детей в возрасте 6-10 лет ограничен (см. раздел «Фармакодинамика»). Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет. У пациентов данной категории может быть более целесообразным применение других лекарственных форм/дозировок.

Способ применения

Аторис предназначен для приема внутрь. Всю суточную дозу аторвастатина следует принимать в один прием в любое время дня, независимо от приема пищи.

Применение Аториса противопоказано пациентам:
— с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
— с заболеванием печени в активной фазе или устойчивым повышением
активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в. 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза; 
— во время беременности, грудного вскармливания и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Беременность и лактация»).

Согласно сведениям базы данных плацебо — контролируемых клинических исследований аторвастатина, в которых приняли участие 16066 пациентов (8755 пациентов принимали аторвастатин vs 7311 пациентов — плацебо), проходивших лечение в среднем в течение 53 недель, 5,2 % пациентов в группе аторвастатина прекратили терапию в связи с развитием нежелательных реакций, по сравнению с 4,0 % пациентов в группе плацебо.
В таблице ниже приведены нежелательные реакции, зафиксированные при приеме аторвастатина, в ходе клинических исследований и обширного пострегистрационного применения препарата.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть в процессе лечения аторвастатином, подразделяются на следующие группы по частоте возникновения:
очень частые ( ≥1/10),
частые ( ≥1/100 до <1/10),
нечастые ( ≥1/1000 до <1/100),
редкие ( ≥1/10000 до <1/1000),
очень редкие (< 1/10000), неизвестные (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии
— частые: назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
— редкие: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
— частые: аллергические реакции

— очень редкие: анафилаксия
Нарушения метаболизма и питания
— частые: гипергликемия
— нечастые: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия
Психиатрические расстройства
— нечастые: кошмарные сновидения, бессонница

Нарушения со стороны нервной системы
— частые: головная боль

— нечастые: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

— редкие: периферическая нейропатия
Нарушения со стороны органа зрения

— частые: расфокусированное зрение 
— редкие: зрительное нарушение
Нарушения со стороны органа слуха и системы лабиринта
— нечастые: тиннитус (шум в ушах)
— очень редкие: потеря слуха

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

— частые: глоточно-гортанная боль, эпистаксис
Гепатобилиарные нарушения

— нечастые: гепатит

— редкие: холестаз

— очень редкие: печеночная недостаточность

Нарушения со стороны ЖКТ

— частые: тошнота, метеоризм, диспепсия, запор, диарея

— нечастые: рвота, боли в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

— нечастые: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

— редкие: ангионевротический отек, буллезная сыпь (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы

— частые: миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы, опухание суставов

— нечастые: боль в шее, мышечное утомление

— редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывами

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

— очень редкие: гинекомастия

Общие нарушения

— нечастые: астения, периферические отеки, недомогание, боль в груди, утомляемость, пирексия

Лабораторные показатели

— частые: отклонения функциональных проб печени, повышенные уровни креатининкиназы (КК) в крови

— нечастые: положительные результаты анализа на лейкоциты в моче.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при терапии аторвастатином у пациентов отмечались повышенные уровни трансаминаз в сыворотке. Данные изменения носили, как правило, слабый, преходящий характер и не требовали прерывания терапии. Клинически существенные (превышение верхнего предела нормы > 3 раза) повышенные уровни трансаминаз в сыворотке отмечались у 0,8 % пациентов, получавших аторвастатин. Данные отклонения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов.

Повышенные уровни креатинкиназы (КК), превышавшие более чем в 3 раза верхний предел нормы, наблюдались у 2,5 % пациентов, получавших аторвастатин; схожие результаты отмечены при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышавшие в 10 раз верхний предел нормы, отмечались у 0,4 % пациентов, принимавших аторвастатин.

Перечисленные далее нежелательные явления наблюдались при применении отдельных статинов:

— Сексуальная дисфункция

— Подавленное состояние

— Редкие случаи интерстициального заболевания легких, в частности при длительной терапии

— Сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак  ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Пациенты детского возраста

Клиническая база по безопасности включает данные по безопасности 249 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были в возрасте < 6 лет, 14 пациентов были в возрасте от 6 до 9 лет и 228 пациентов были в возрасте от 10 до 17 лет.

Нарушение со стороны нервной системы
Часто: головная боль

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Часто: повышение уровней аланинаминотрасферазы, повышение уровней креатинфосфокиназы в крови.

На основании имеющихся данных, ожидается, что частота, вид и тяжесть нежелательных реакций у детей будет такая же, как у взрослых. В настоящее время имеется ограниченный опыт применения аторвастатина у детей в отношении долгосрочной безопасности препарата.

Специфическая терапия для лечения передозировки аторвастатином отсутствует. В случае передозировки при необходимости применяется симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует провести функциональные пробы печени и контролировать уровни КК в сыворотке. Вследствие значительного связывания аторвастатина с белками плазмы существенное увеличение клиренса аторвастатина при гемодиализе не прогнозируется.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 (C-YP3A4) и является субстратом по отношению к транспортным белкам, например к ферменту-переносчику ОАТР1В1 в печени. Одновременное применение ингибиторов или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме и усилить риск развития миопатии. Увеличению данного риска может также способствовать одновременное применение аторвастатина и других лекарственных препаратов, вызывающих миопатию, например, производных фиброевой кислоты и эзетимиба.

Ингибиторы CYP3A4

При применении сильных ингибиторов CYP3A4 отмечалось значительное увеличение концентрации аторвастатина. При возможности следует избегать совместного применения аторвастатина и сильных ингибиторов CYP3A4 (циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, дарунавир и др.). В случаях, когда совместное применение данных препаратов и аторвастатина неизбежно, рекомендуется применять более низкие начальные и более низкие максимальные дозы аторвастатина, также следует организовать надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациентов (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме (см. Таблицу 1). Повышенный риск развития миопатии наблюдался при совместном применении эритромицина и статинов. Исследования действия амиодарона и верапамила на аторвастатин не проводились. Как амиодарон, так и верапамил являются ингибиторами CYP3A4, поэтому совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению степени воздействия последнего. Поэтому при совместном применении аторвастатина и умеренных ингибиторов CYP3A4 следует применять более низкую максимальную дозу аторвастатина, также рекомендуется надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациентов. После начала применения или коррекции дозы ингибитора следует организовать надлежащее клиническое наблюдение за состоянием пациентов.

Индукторы CYP3A4

При совместном применении аторвастатина с индукторами цитохрома Р450 ЗА (например, с эфавиренцем, рифампином, зверобоем обыкновенным) может наблюдаться вариабельное снижение концентрации аторвастатина в плазме. Благодаря двойному механизму действия рифампина (индукция цитохрома Р450 ЗА и подавление фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампина, поскольку отложенное применение аторвастатина после применения рифампина было связано с существенным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Тем не менее, неизвестно, влияет, ли применение рифампина на концентрацию аторвастатина в клетках печени.Поэтому, если одновременного применения аторвастатина и рифампина избежать нельзя, следует организовать надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.

Ингибиторы транспортных белков

При применении ингибиторов транспортных белков (например, циклоспорина) может отмечаться увеличение системного воздействия аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние процесса подавления транспортеров, участвующих в печеночном захвате, на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если одновременное применение неизбежно, следует организовать клиническое наблюдение с целью оценки эффективности (см. Таблицу 1).

Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты

При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск развития данных заболеваний может возрасти при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется применять минимальную дозу аторвастатина, при которой терапевтическая цель может быть достигнута, также следует организовать надлежащее наблюдение за состоянием пациентов.

Эзетимиб

При монотерапии эзетимибом отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. В связи с этим, риск развития данных заболеваний может возрасти при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется организовать надлежащее клиническое наблюдение.

Колестипол

При совместном применении с колестиполом отмечалось снижение концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме (примерно на 25 %). Вместе с тем, при совместном применении аторвастатина и колестипола липидные эффекты были более выраженными, чем в случае соответствующих монотерапий.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия между аторвастатином и фузидовой кислотой не проводились. Как и в случаях с другими статинами, мышечные нарушения, включая рабдомиолиз, отмечались в пострегистрационный период при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты. Механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов, может понадобиться прерывание терапии аторвастатином.

Действие аторвастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты
Дигоксин

При совместном многократном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечено незначительное увеличение концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Пациенты, принимающие дигоксин должны находиться под надлежащим наблюдением. 

Оральные контрацептивы

При совместном применении аторвастатина и оральных контрацептивов наблюдалось увеличение концентрации норэтинрдрона и этинилэстрадиола в плазме.

Варфарин

В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном применении суточной дозы аторвастатина 80 мг и варфарина в первые 4 дня наблюдалось незначительное уменьшение (примерно на 1,7 секунд) протромбинового времени. В течение 15 дней терапии аторвастатином протромбиновое время пришло в норму. Важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного эффекта отмечались крайне редко. Вместе с тем, определение протромбинового времени следует проводить перед началом применения аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и повторять его довольно часто на ранней стадии терапии с целью подтверждения отсутствия существенного изменения данного показателя. После документально подтвержденной стабилизации протромбинового времени можно продолжать контролировать его с интервалами, принятыми при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы аторвастатина или прекращении его применения описанную процедуру следует повторить. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечались.

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

 & Данные, приведенные в виде х-кратного
изменения, отображают простое соотношение между одновременным приемом и приемом
аторвастатина в виде монотерапии (т.е. 1-кратное изменение = нет изменений).
Данные, приведенные в виде % изменений, отображают разницу в процентах по
сравнению с приемом аторвастатина в виде монотерапии (т.е. 0 % = нет
изменений).

# Информация по клинической значимости приведена в
разделах «Меры предосторожности» и «Взаимодействия с другими лекарственными
средствами и другие виды взаимодействия».

* В состав входит один или несколько, угнетающих
активность CYP3A4, которые могут повышать
концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, подвергающихся
метаболическим превращениям под влиянием этого фермента. Употребление одного
стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводило к снижению AUC орто-гидроксилированного
активного метаболита на 20,4  
%. Употребление значительного количества
грейпфрутового сока (более 1,2
л в день в течение 5 дней) приводило к повышению AUC аторвастатина в 2,5 раза
и AUC активных соединений
(аторвастатина и его метаболитов).

* Общая эквивалентная активность аторвастатина.

Повышение обозначается знаком «↑», а снижение «↓».

1 раз/сут. — 1 раз в сутки; 2 раза/сут. — 2 раза в
сутки, 3 раза/сут — 3 раза в сутки; ,4 раза/сут- 4 раза в сутки

 Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

& Данные, представленные в виде изменений в %, отображают разницу в процентах по сравнению с монотерапией аторвастатином (т.е 0 % = нет изменений). 

* Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона практически не оказывало или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона. 

Повышение обозначается знаком <↑>, а снижение « ↓». 

1 раз/сут. — 1 раз в сутки 

Пациенты детского возраста 

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень лекарственного взаимодействия у пациентов детского возраста неизвестна. Приведенные выше сведения о лекарственном взаимодействии, а также предупреждения и меры предосторожности следует учитывать применительно к пациентам детского возраста.

Влияние на скелетную мускулатуру

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА — редуктазы, аторвастатина в редких случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать развитие миалгии, миозита и миопатии, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза (потенциально опасного для жизни состояния), который характеризуется выраженным повышением уровня креатининкиназы (КК) (в > 10 раз выше ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности. 
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза. Перед началом приема статинов следует проводить определение уровня КК в следующих случаях:

— при нарушении функции почек;

— при гипотиреозе;

— при наличии в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышечной ткани;
—
— при наличии в анамнезе миотоксичности при применении статинов или
фибратов; 
— при наличии в анамнезе заболевания печени и/или злоупотребления алкоголем;
— у пожилых людей (в возрасте > 70 лет) при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза, следует рассмотреть вопрос о необходимости определения уровня КК;
— в ситуациях, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови, например, в случае лекарственного взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также другие виды взаимодействия») и при применении особыми популяциями пациентов, включая генетические субпопуляции (см. раздел «Фармакокинетика»).
В таких ситуациях необходим анализ риска по отношению к возможному положительному эффекту и показано проведение клинического мониторинга. Если на начальном этапе уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), не следует начинать лечение препаратом.
Определение уровня креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любой другой вероятной причины повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровень КК на начальном этапе значительно повышены (в > 5 раз выше ВГН), следует провести повторное определение уровней КК через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Во время лечения
— Пациентов необходимо попросить сразу же сообщить о развитии мышечной боли, судорогах в мышцах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела.
— Если такие симптомы возникают в период лечения пациента аторвастатином, следует определение уровень КК. Если окажется, что он значительно повышен (в > 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить.
— Если симптомы со стороны мышечной ткани носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, даже если уровень КК < 5 раз превышает ВГН.
— Если симптомы исчезли и нормализовался уровень КК, то можно рассмотреть вопрос о повторном применении аторвастатина или другого препарата из этой группы в самой низкой дозировке при тщательном мониторинге.
— Необходимо прекратить прием аторвастатина, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (в > 10 раз выше ВГН) или был выставлен диагноз рабдомиолиза или заподозрено его развитие.
Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами 
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина и некоторых лекарственных средств, которые могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, тираконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Риск развития миопатии также может повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, боцепривира, эритромицина, ниацина, эзетимиба, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир. По возможности вместо этих лекарственных средств рекомендуется назначать альтернативные препараты, не вступающие в лекарственное взаимодействие.
В случае необходимости применения аторвастатина с указанным выше препаратами следует провести тщательную оценку пользы и риска сопутствующего лечения. Если пациенты получают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется использовать более низкую максимальную дозировкут аторвастатина. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть вопрос об использовании меньшей начальной дозы аторвастатина и проведении надлежащего клинического мониторинга состояния этих пациентов взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также другие виды взаимодействия»).
Одновременное применение аторвастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется, поэтому во время терапии фузидиевой кислотой следует временно приостановить прием аторвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами, а также другие виды взаимодействия»).
Интерстициальное заболевание легких
При проведении терапии с применением некоторых статинов, в особенности при длительной терапии, крайне редко наблюдались случаи интерстициального заболевания легких. Проявления заболевания включают такие симптомы, как диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадочное состояние). В случае подозрения на интерстициальное заболевание легких терапию стати¬нами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины повышают уровень глюкозы в крови и их прием пациентами с высоким уровнем риска развития сахарного диабета может в некоторых случаях сопровождаться развитием гипергликемии такого уровня, при котором целесообразно проведение гипогликемических мер. Тем не менее, польза статинов для сосудистой системы перевешивает этот риск, и поэтому наличие данного риска не является основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группа риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия) показано динамическое наблюдение за состоянием здоровья и показателями биохимического исследования крови в соответствии с национальными рекомендациями.
Применение в детском возрасте
Безопасность применения препарата в отношении развития детей не установлена (см. раздел «Побочное действие»).
Специальная информация о вспомогательных веществах лекарственного средства
Аторис содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы — галактозы не рекомендуется принимать этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста в ходе терапии должны пользоваться эффективными методами контрацепции (см. раздел «Противопоказания»).
Беременность
Применение Аториса противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина у беременных женщин не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях развития после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировало наличие токсического воздействия на репродуктивную функцию.
При приеме беременной женщиной аторвастатина возможно снижение у плода уровней мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, отмена гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не оказывает существенного влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
В связи с этим, Аторис не следует назначать беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность или при подозрении на беременность. Необходимо приостановить прием Аториса на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»). 
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко у человека. У крыс концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогичны таковым в молоке. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций женщинами, принимающими Аторис, следует прекратить грудное вскармливание (см. раздел «Противопоказания»). Применение аторвастатина в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность
В исследованиях на животных аторвастатин не оказывал влияния на мужскую и женскую фертильность.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг и 20 мг. 10 таблеток в блистере. По 3 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Информация о производителе
KRKA, д.д., Ново Место, Шмарьешка Цеста 6, 8501 Ново место, Словения.