Авандамет инструкция по применению цена отзывы аналоги

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата согласования: 02.04.2009

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав и форма выпускa
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.

в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.

* непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ, в РФ принято написание международного наименования — росиглитазон.

Фармакологическое действие

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. В состав Авандамета входят два активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон — селективный агонист ядерных PPAR_sγ (peroxisomal proliferator activated receptors gamma), относящийся к гипогликемическим препаратам из группы тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень.

Известно, что инсулинрезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована в экспериментальных исследованиях на моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической артериальной гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

Улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин является представителем класса бигуанидов, которые действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Метформин снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию. Известны 3 возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, увеличение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы из кишечника.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтетазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. При применении метформина в терапевтических дозах в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях показано, что метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны таблеткам росиглитазона малеата по 4 мг и таблеткам метформина гидрохлорида по 500 мг при их одновременном применении. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не изменяет AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению C_max росиглитазона — 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению C_max метформина — 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Т_max росиглитазона — 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина — 3,96 ч по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон

После приема внутрь росиглитазона в дозах 4 мг или 8 мг абсолютная биодоступность росиглитазона составляет около 99%. C_max росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение C_max (примерно на 20–28%) и увеличение Т_max (1,75 ч).

Эти небольшие изменения клинически незначимы, поэтому росиглитазон можно принимать независимо от приема пищи. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_max составляет около 2,5 ч, при дозах 500 или 850 мг абсолютная биодоступность у здоровых людей равна примерно 50–60%. Всасывание метформина является насыщаемым и неполным. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20–30% дозы.

Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При применении метформина в обычных дозах и обычного режима дозирования C_SS в плазме достигаются в течение 24–48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема в максимальных дозах.

Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько уменьшает скорость абсорбции. После приема внутрь метформина в дозе 850 мг во время еды его С_max снижается на 40% и AUC — на 25%, Т_max увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон

Объем распределения росиглитазона — около 14 л, а общий плазменный Cl — около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99,8% — не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки.

Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. C_max в крови ниже, чем C_max в плазме и достигается примерно за то же время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения.

Средний объем распределения варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени — изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A , поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в клинически значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует CYP2C8 (IC₅₀ — 18 мкмоль) и слабо ингибирует CYP2C9 (IC₅₀ — 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон

Общий плазменный Cl росиглитазона — около 3 л/ч, а его конечный T_1/2 — примерно 3–4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки. Около 2/3 принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится через кишечник. В неизмененном виде росиглитазон не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный T_1/2 метаболитов — около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин

Выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный Cl метформина — более 400 мл/мин. После приема внутрь конечный T_1/2 метформина — примерно 6,5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола, возраста.

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) C_max и AUC были в 2–3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижения клиренса росиглитазона.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате этого повышаются концентрации метформина в плазме.

Сахарный диабет типа 2:

— для гликемического контроля при неэффективности диетотерапии или монотерапии производными тиазолидиндиона или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином (двухкомпонентная терапия);

— для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная терапия).

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

сердечная недостаточность (I–IV функциональные классы по классификации NYHA);

острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок);

печеночная недостаточность;

алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;

диабетический кетоацидоз;

диабетическая прекома;

почечная недостаточность (содержание сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин и >100 мкмоль/л у женщин и/или Cl креатинина <70 мл/мин);

острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);

внутрисосудистое введение йодосодержащих рентгеноконтрастных средств;

одновременное введение инсулина.

В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам с сахарным диабетом обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авандамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка.

Внутрь. Препарат назначают взрослым.

Режим дозирования подбирают и устанавливают индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от приема пищи. Прием Авандамета во время или после приема пищи уменьшает нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы, обусловленные метформином.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых комбинации росиглитазон/метформин — 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля гликемии. Дозу следует повышать постепенно до максимальной — 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина в сутки.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг/сут для росиглитазона и/или 500 мг/сут для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6–8 нед для росиглитазона и в течение 1–2 нед для метформина.

При переходе от других пероральных гипогликемических препаратов к комбинации росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активность и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к лечению Авандаметом начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозах росиглитазона и метформина.

У пациентов пожилого возраста начальную и поддерживающую дозы Авандамета следует адекватно скорректировать, учитывая вероятное снижение функции почек. Любую коррекцию дозы следует проводить в зависимости от функции почек, которую следует постоянно контролировать.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А (6 баллов и менее) по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция режима дозирования росиглитазона. Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактацидоза при лечении метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг/сут. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг/сут следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто — ?1/10; часто — ?1/100, <1/10; иногда — ?1/1000, <1/100; редко — ?1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000.

Комбинация росиглитазон + метформин

Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Авандамет могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав препарата.

Росиглитазон

Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препаратом сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связаны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Р — росиглитазон, М — метформин, С — сульфонилмочевина

В постмаркетинговый период зарегистрированы следующие нежелательные реакции

Аллергические реакции: очень редко — анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением концентраций печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена.

Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органов зрения: очень редко — макулярный отек.

Метформин

Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия). В основном развиваются при назначении препарата в высоких дозах и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно. Часто — металлический привкус во рту.

Дерматологические реакции: очень редко — эритема. Отмечалась у пациентов с повышенной чувствительностью и была, в основном, легкой степени.

Прочие: очень редко — лактацидоз, дефицит витамина В₁₂.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).

Росиглитазон

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал C_SS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона увеличивает C_max и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11–26%) и 15% (90% CI: 8–23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Метформин

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.

Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т.ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).

В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).

Препараты, при применении которых требуется особая осторожность

ГКС (системные и для местного применения), агонисты β₂-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.

В настоящее время нет данных о передозировке Авандамета. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

Симптомы: передозировка метформина (или сопутствующие факторы риска лактацидоза) могут приводить к развитию лактацидоза.

Лечение: лактацидоз является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. Рекомендуется проводить поддерживающую терапию, контролируя клиническое состояние пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (вследствие высокой степени связывания с белками).

Комбинация росиглитазон + метформин, в т.ч. Авандамет, эффективна только при сохранении продукции эндогенного инсулина, поэтому препарат не следует назначать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.

Вследствие повышения чувствительности к инсулину лечение комбинацией росиглитазон + метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Вследствие кумуляции метформина в редких случаях возникает серьезное метаболическое осложнение — лактацидоз — преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон + метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушения функции печени (в т.ч. печеночная недостаточность) и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактацидоз необходимо отменить Авандамет и немедленно госпитализировать пациента.

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пациентам пожилого возраста или больным, состояние которых может сопровождаться снижением функции почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина >135 мкмоль/л у мужчин или >110 мкмоль/л у женщин.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Производные тиазолидиндиона, в т.ч. росиглитазон, могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены Авандамета и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Не рекомендуется использование комбинации росиглитазон + метформин у пациентов с клиническими проявлениями сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью I–IV функционального класса по классификации NYHA.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Так как при развитии ОКС повышается риск развития сердечной недостаточности, не рекомендуется применять росиглитазон у пациентов с ОКС. Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ в основном коротких клинических исследований с плацебо, но не с препаратом сравнения говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда. Эти данные не подтверждены длительными клиническими исследованиями с препаратами сравнения (метформином и/или сульфонилмочевиной), а связь между росиглитазоном и риском развития ишемии не установлена. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.

Также нет достоверных данных о влиянии приема пероральных гипогликемических препаратов, в т.ч. группы тиазолидиндионов на состояние крупных сосудов у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, принимающих сопутствующую терапию нитратами.

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменить за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновить терапию не ранее чем через 48 ч после операции.

В/в введение йодосодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменить до контрастного рентгенологического исследования или во время него, возобновить прием можно только после подтверждения нормальной функции почек.

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов, ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов, было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случая на 100 пациенто-лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касалось перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов следует принимать во внимание при назначении росиглитазона, особенно женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержания здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 и одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции, требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина.

Использование в педиатрии

В настоящее время нет данных по применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Росиглитазон и метформин не влияют на способность к вождению автотранспорта и к работе с механизмами.

Росиглитазон гранулы:

Активное вещество: росиглитазона малеат 1,33 мг или 2,65 мг, что эквивалентно соответственно 1 мг или 2 мг росигитазона-основания.

Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат.

Метформин гранулы:

Активное вещество: метформина гидрохлорид 500 мг.

Вспомогательные вещества: повидон 29-32, гипромеллоза ЗсР.

Другие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат. Оболочка таблетки: опадрай I желтый, опадрай I розовый.

Оболочка таблетки “Опадрай” содержит: гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, железа оксид желтый, железа оксид красный. 

Таблетка 1 мг/500 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы “дэк”, на другой стороне -“1/500”.

Таблетка 2 мг/500 мг: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, на одной стороне которых выгравированы буквы “дэк”, на другой стороне — “2/500”.

Механизм действия

В состав Авандамета входят два гипогликемических активных ингредиента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени.

Росиглитазон

Селективный и мощный агонист PPAR-гамма рецепторов ядра, относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей- мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины или метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Метформин

Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Известны три возможных механизма действия метформина:

■ снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;

■ повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями;

■ задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.

Фарманодинамичесние эффекты Росиглитазон

Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-кпеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулировал секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывал гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин

Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от своего действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

Всасывание

Авандамет

Исследование биоэквивалентности Авандамета (4 мг/500 мг) показало, что оба компонента препарата, росиглитазон и метформин, были биоэквивалентны одновременному применению таблеток росиглитазона малеата по 4 мг и таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинированном препарате 1 мг/500 мг и 4 мг/500 мг.

Прием пищи не влияет на площадь под кривой «концентрация — время» (А11С) росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению максимальной концентрации (С_тах ): 209 нг/мл против 270 нг/мл росиглитазона и 762 нг/мл против 909 нг/мл метформина; и увеличению времени достижения максимальной концентрации (Т_тах): 2,56 ч против 0,98 ч для росиглитазона и 3,96 ч против 3,00 ч для метформина.

Росиглитазон

Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99 %. С_тах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.

Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение С_тах (примерно на 20-28 %) и увеличение Т_тах (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин

После приема внутрь метформина Т_тах составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50-60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20-30 % дозы.

После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования равновесные концентрации в плазме достигаются в пределах 24-48 ч и составляют, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях С_тах метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого препарата. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его С_тах снижается на 40 % и AUC — на 25 %, а Т_тахувеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Связывание с белками плазмы крови и распределение Росиглитазон

Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99.8 %, не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Метформин

Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Стах в крови ниже С_тах в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон ‘

Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени — ферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует фермент CYP2C8 (1С₅₀ составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (1С₅₀ равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента CYP2C9.

Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный период его полувыведения равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный период полувыведения составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин. Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин, После приема внутрь кажущийся конечный период полувыведения метформина составляет примерно 6,5 ч.

У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается период полувыведения, в результате чего повышаются концентрации метформина в плазме.

Особенности фармакокинетики росиглитазона у различных групп пациентов

• Пол

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у мужчин и женщин.

• Пожилые пациенты

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пожилых и непожилых пациентов.

• Пациенты с нарушением функции почек

Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

• Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд- Пью В/С) С_тах и AUC были в 2-3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона. 

Сахарный диабет типа 2

Авандамет используется в двухкомпонентной комбинированной терапии при неэффективности диеты или монотерапии тиазолидиндионом или метформином, или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина,

Авандамет также назначается в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с сульфонилмочевиной для достижения контроля гликемии. 

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• Сердечная недостаточность, в том числе в анамнезе,
• Острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например,
• сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок); .
• Печеночная недостаточность;
• Алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; 
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• Почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке более 135 мкмоль/л у мужчин и более 110 мкмоль/л у женщин) и/или клиренс креатинина менее 70 мл/мин;
• Острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок);
• Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств;
• Совместное применение с инсулином.

Беременность.

В настоящее время нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам Авандамет можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандамета у кормящих женщин. Неизвестно проникает ли Авандамет в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Авандамет кормящим женщинам можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для ребенка. 

Режим дозирования подбирается и устанавливается индивидуально.

Авандамет можно принимать независимо от еды. Прием Авандамета во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные метформином.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза комбинации росиглитазон/метформин составляет 4 мг/1000 мг. Суточная доза комбинации росиглитазон/метформин может быть увеличена для поддержания индивидуального контроля над гликемией у пациента. Повышение дозы должно быть постепенным до максимальной суточной 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина.

Медленное повышение дозы может ослабить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (вызываемые в основном метформином). Дозу следует увеличивать с шагом 4 мг в сутки для росиглитазона и/или 500 мг в сутки для метформина. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для метформина.

При переходе от терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами к терапии комбинацией росиглитазона и метформина следует принимать во внимание активности и длительность действия предыдущих препаратов.

При переходе от терапии росиглитазон + метформин в виде монопрепаратов к комбинированным (Авандамет) начальная доза комбинации росиглитазона и метформина должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и метформина. Коррекция доз одного из компонентов Авандамета, росиглитазона или метформина, может потребоваться при сочетанном применении с другими препаратами.

Дети

В настоящее время нет данных по применению препарата у детей до 18 лет, поэтому применение препарата в данной возрастной группе не рекомендовано.

Пожилые пациенты

Метформин выводится почками, поэтому начальная и поддерживающая доза Авандамета у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие весьма вероятного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее, по шкале Child-Pugh А) дозу росиглитазона снижать не нужно. Росиглитазон противопоказан при умеренном и тяжелом нарушении функции печени.

Поскольку нарушение функции печени является одним из факторов риска лактоацидоза при лечении метформином, комбинация росиглитазона с метформином противопоказана для лечения пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты, получающие росиглитазон-метформин в комбинации ^ с сульфонилмочевиной

У пациентов, получающих Авандамет в комбинации с сульфонилмочевиной, начальная доза росиглитазона при приеме Авандамета должна составлять 4 мг в сутки. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития побочных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме. 

Передозировка метформина или сопутствующие факторы риска лактоацидоза могут приводить к развитию лактоацидоза, который является неотложным медицинским состоянием и требует лечения в условиях стационара. В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента. Для выведения из организма лактата и метформина следует использовать гемодиализ, однако росиглитазон не удаляется посредством гемодиализа (обладает высокой степенью связывания с белками).

Отдельных исследований, касающихся взаимодействий Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина) Росиглитазон.

Гемфиброзил (ингибитор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг два раза в сутки вдвое увеличивал концентрацию росиглитазона в равновесном состоянии.

Такое повышение уровней росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами СУР2С8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы СУР2С8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор фермента СУР2С8) в дозе 600 мг в сутки снижал на 66 % системную концентрацию росиглитазона.

Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента СУР2С8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона повышает С_тах и А11С метотрексата на 18% (90% СГ. 11% — 26%) и 15% (90% С1: 8% — 23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствие росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику Э(-)-варфарина (субстрат фермента СУР 2С9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются ферментом СУР ЗА4.

Метформин.

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон- метформин повышается риск развития лактоацидоза, обусловленный метформином. Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в том числе циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения. Поэтому необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции.

Внутривенное введение рентгеноконтрастных препаратов содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактоацидоза. Применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не ранее, чем через 48 часов после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки почечной функции.

Препараты, сочетанное применение с которыми требует особых предосторожностей:

Глюкокортикостероиды (системные и для местного применения), бета-2-агонисты, диуретики могут вызывать гипергликемию. Необходим более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических препаратов, в том числе при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических препаратов, в том числе при отмене препаратов. 

Сахарный диабет типа I

Комбинация росиглитазон-метформин эффективна только в присутствии инсулина, и ее не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом 1 типа.

Женщины предменопаузного возраста с отсутствием овуляций

Вследствие повышения чувствительности к инсулину, лечение комбинацией росиглитазон-метформин женщин в предменопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть. Женщины предменопаузного возраста получали росиглитазон во время клинических исследований. Гормональный дисбаланс наблюдался в эксперименте, но во время лечения женщин росиглитазоном не было значимых нежелательных реакций, сопровождающихся нарушениями менструального цикла. В случае возникновения нарушений менструального цикла следует критически оценить целесообразность продолжения лечения Авандаметом.

Лактацидоз

Это редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть вследствие кумуляции метформина. Редкие случаи лактоацидоза у пациентов, получающих метформин, возникали преимущественно в группе больных сахарным диабетом с клинически значимым нарушением функции почек. Перед началом лечения метформином и, следовательно, комбинацией росиглитазон-метформин, необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза, например, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность и любые заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией. При подозрении на лактоацидоз необходимо отменить комбинацию росиглитазон-метформин и незамедлительно госпитализировать пациента.

Нарушение функции почек

Имеются ограниченные данные о лечении росиглитазоном пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Метформин выводится почками, поэтому перед началом лечения Авандаметом и далее с регулярными интервалами необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности, например, пожилым лицам или тем, кто находится в ситуации, при которой может быть снижена функция почек (обезвоживание, тяжелая инфекция или шок). Авандамет нельзя назначать пациентам с концентрацией сывороточного креатинина более 135 мкмоль/л у мужчин или 110 мкмоль/л у женщин.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (6 баллов и менее по шкале Чайлд-Пью) дозу росиглитазона снижать не нужно. Вместе с тем, учитывая, что нарушение функции печени является фактором риска для развития лактоацидоза, связанного с метформином, комбинацию росиглитазона с метформином не рекомендуется назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Сердечно-сосудистые заболевания

Тиазолидиндионы могут вызывать или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазоном и в период титрования дозы, необходим тщательный врачебный контроль состояния пациента в отношении следующих симптомов и признаков сердечной недостаточности: быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка и/или отеки. При развитии симптомов сердечной недостаточности следует прекратить лечение росиглитазоном и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с сердечной недостаточностью, в том числе в анамнезе, I — IV функционального класса по классификации ЫУНА.

Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона, также как и других пероральных сахароснижающих препаратов не рекомендуется при остром коронарном синдроме, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой фазы необходимо отменить прием росиглитазона.

Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо плюс активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными сахароснижающими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ишемической болезни сердца. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений СД 2 при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов.

Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ИБС, независимо от выбора перорального гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Нарушения зрения

Имеются редкие сообщения о развитии или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения. У тех же пациентов часто сообщалось о развитии периферических отеков. В некоторых случаях подобные нарушения разрешались после отмены терапии. Следует иметь в виду возможность развития данного осложнения при жалобах пациента на снижение остроты зрения.

Гипогликемия

Пациенты, получающие Авандамет в трехкомпонентной комбинации с сульфонилмочевиной, могут находиться в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Возможно, потребуется снижение дозы одновременно принимаемого препарата.

Хирургические вмешательства

Метформин и, следовательно, Авандамет необходимо отменять за 48 ч до плановой операции с общей анестезией и возобновлять прием не ранее чем через 48 ч после операции.

Применение контрастных средств, содержащих йод

Внутривенное введение йодсодержащих контрастных средств в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Учитывая это, Авандамет как препарат, содержащий метформин, следует отменять до контрастного рентгенологического исследования или во время него, и возобновлять его прием можно только после подтверждения нормальной функции почек. 

Влияние на состояние костной ткани

В долгосрочном исследовании монотерапии сахарного диабета типа 2 у пациентов ранее не получавших пероральных гипогликемических препаратов было отмечено увеличение частоты переломов у женщин в группе росиглитазона (9,3%; 2,7 случаев на 100 пациенто- лет) по сравнению с группами метформина (5,1%; 1,5 случая на 100 пациенто-лет) и

глибурида/глибенкламида (3,5%; 1,3 случая на 100 пациенто-лет). Большинство

зарегистрированных сообщений в группе росиглитазона касались перелома предплечья, кисти и стопы. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во

внимание при назначении росиглитазона, особенно, женщинам. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание здоровья кости в соответствии с принятыми стандартами терапии.

Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействия»)

При одновременном назначении с ингибиторами или индукторами СУР2С8 и при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной

клубочковой секреции требуется тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или метформина. 

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 1 мг/500 мг и 2 мг/500мг. По 14 таблеток в ПВХ/AI блистер. По 1, 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Повышенная чувствительность к метформину и/или росиглитазону; сердечная недостаточность функционального класса I–IV по NYHA; острые или хронические заболевания, приводящие к гипоксии тканей (например сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок); печеночная недостаточность; алкоголизм, острая алкогольная интоксикация; диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома; почечная недостаточность (при концентрации креатинина в сыворотке >135 мкмоль/л у мужчин и >110 мкмоль/л у женщин) и/или Cl креатинина <70 мл/мин; острые состояния с риском развития почечной недостаточности (дегидратация, тяжелые инфекции, шок); внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств; одновременное введение инсулина.

Нежелательные явления (НЯ), представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

В клинических исследованиях профиль безопасности комбинации метформин + росиглитазон соответствовал профилю отдельных компонентов.

Таблица 1

Росиглитазон (данные, полученные в клинических исследованиях)

1Часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести.

2Общий Хс повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение Хс/ЛПВП оставалось неизменным.

3Увеличение массы тела в основном дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений.

4Гипогликемия в основном умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.

5Сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Количество наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы росиглитазона, однако частота случаев выше для его суточной дозы 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг.

Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии.

6Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда, наблюдалась у пациентов, получавших инсулинотерапию при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42 краткосрочных клинических исследований говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными ЛС.

Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, что не отмечено увеличение риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых исходов (средний период наблюдения — 5,5 лет), сравнивающем росиглитазон с метформином и производными сульфонилмочевины. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.

В ретроспективном анализе, описанном выше, увеличение частоты серьезных нежелательных явлений, связанных с ишемией миокарда, отмечалось у пациентов, получавших росиглитазон, по сравнению с другими группами, которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения.

В долгосрочном рандомизированном проспективном исследовании с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исхода — смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов, исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.

7Запоры обычно были легкими или умеренными.

8Большинство сообщений касались переломов верхних конечностей и переломов дистальных отделов нижних конечностей.

9В основном дозозависимы, от легкой до умеренной степени тяжести, чаще отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Нежелательные явления, возникающие при приеме комбинации метформин + росиглитазон, могут быть обусловлены обоими активными компонентами, входящими в состав комбинации.

В пострегистрационный период зарегистрированы следующие нежелательные явления.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением активности печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и нарушением функции печени не установлена. Часто у пациентов с сахарным диабетом — наблюдаются нарушения со стороны печени.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органа зрения: очень редко — макулярный отек.

Метформин

Данные, полученные в клинических исследованиях и пострегистрационный период.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диспептические явления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, снижение аппетита); в основном возникают при назначении высоких дозировок и в начале лечения, в большинстве случаев проходят самостоятельно; часто — металлический привкус во рту.

Со стороны метаболизма: очень редко — лактатацидоз, дефицит витамина В12.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко — эритема, обнаруживалась у лиц с гиперчувствительностью, в основном легкой степени.

Категория действия на плод по FDA — C.

Известно, что росиглитазон проникает через плаценту человека и обнаруживается в тканях плода.

Отсутствуют достаточные данные для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон у беременных женщин. Пациенткам с сахарным диабетом типа 2 во время беременности рекомендовано применение инсулина. Применение комбинации метформин + росиглитазон во время беременности противопоказано.

Недостаточно данных для обоснования применения комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникают ли компоненты комбинации метформин + росиглитазон в грудное молоко во время грудного вскармливания. Как правило, пациенткам с сахарным диабетом типа 2 рекомендовано применение инсулина во время грудного вскармливания. Применение комбинации метформин + росиглитазон в период грудного вскармливания противопоказано.

Сахарный диабет типа 2:

— для гликемического контроля при неэффективности диеты или монотерапии тиазолидиндионом или метформином, или при неэффективности предшествующей комбинированной терапии тиазолидиндионом и метформином;

— для гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (трехкомпонентная комбинация).

Фармакологическое действие — гипогликемическое. Фармакодинамика

Механизм действия

В состав комбинации метформин + росиглитазон входят два гипогликемических активных компонента с взаимодополняющими механизмами действия, которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов, и росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов. Механизм действия тиазолидиндионов состоит главным образом в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как бигуаниды действуют в основном посредством уменьшения выработки эндогенной глюкозы в печени. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и метформином приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Росиглитазон. Селективный и мощный агонист PPAR-рецепторов ядра (Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma), относящийся к гипогликемическим ЛС класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

Метформин. Бигуанид с антигипергликемическим действием, который снижает как базальную, так и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Он не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Известны три возможных механизма действия метформина: снижение выработки глюкозы в печени путем угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышение чувствительности мышечной ткани к инсулину, улучшение потребления и утилизации глюкозы периферическими тканями; задержка абсорбции глюкозы в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты

Росиглитазон. Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертонии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывет гипогликемию у крыс и мышей.

В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно­сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

Метформин. Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Он усиливает активность всех типов трансмембранных переносчиков глюкозы. У людей, независимо от действия на гликемию, метформин улучшает липидный метаболизм. Это было продемонстрировано при использовании терапевтических доз метформина в среднесрочных и долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает концентрации общего Хс, Хс ЛПНП и триглицеридов.

Фармакокинетика

Всасывание

Комбинация метформин + росиглитазон. Исследование биоэквивалентности комбинации метформин + росиглитазон (500/4 мг) показало, что метформин и росиглитазон были биоэквивалентны одновременному применению в виде таблеток метформина гидрохлорида по 500 мг и росиглитазона малеата по 4 мг. Это исследование продемонстрировало также пропорциональность доз росиглитазона в комбинации 500/1 мг и 500/4 мг.

Прием пищи не влияет на AUC росиглитазона и метформина. Вместе с тем, одновременный прием пищи приводит к снижению Сmax росиглитазона до 209 нг/мл по сравнению с 270 нг/мл и снижению Сmax метформина до 762 нг/мл по сравнению с 909 нг/мл; и увеличению Тmax росиглитазонадо 2,56 ч по сравнению с 0,98 ч и метформина до 3,96 ч по сравнению с 3 ч.

Росиглитазон. Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99%. Сmax росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе. Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Сmax (примерно на 20–28%) и увеличение Тmax (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.

Метформин. После приема внутрь Тmax метформина составляет около 2,5 ч, а абсолютная биодоступность после приема внутрь 500 или 850 мг метформина у здоровых людей равна примерно 50–60%. После приема внутрь неабсорбировавшаяся фракция, обнаруживаемая в кале, составляла 20–30% от дозы.

После приема внутрь всасывание метформина является насыщаемым и неполным. Предполагается, что всасывание метформина носит нелинейный характер. При использовании обычных доз метформина и обычного режима дозирования Css в плазме достигается в пределах 24–48 ч и составляет, как правило, менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Сmax метформина не превышает 4 мкг/мл, даже после приема максимальных доз этого ЛС. Одновременный прием пищи снижает степень всасывания метформина и несколько уменьшает скорость всасывания. После приема внутрь 850 мг метформина во время еды его Сmax снижается на 40% и AUC — на 25%, а Тmax увеличивается на 35 мин. Клиническое значение этих изменений не известно.

Распределение

Росиглитазон. Vd росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч. Высокая степень связывания с белками плазмы — около 99,8% не зависит от концентрации и возраста пациента. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки.

Метформин. Связывание метформина с белками плазмы ничтожно мало. Метформин проникает в эритроциты. Сmax в крови ниже Сmax в плазме и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, скорее всего, являются вторичным компартментом распределения. Средний Vd варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм

Росиглитазон. Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.

Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени — изоферментом CYP2C9.

В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует изофермент CYP2C8 (IC50 составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами изофермента CYP2C9. Метформин не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками. У человека не идентифицированы какие-либо метаболиты метформина.

Выведение

Росиглитазон. Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный Т1/2 равен примерно 3–4 ч. В настоящее время нет данных о неожиданной кумуляции росиглитазона при его приеме 1–2 раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% — кишечником. В неизменном виде не обнаружен ни в моче, ни в кале. Конечный Т1/2 метаболитов — около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном их выведении. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.

Метформин. Выводится посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс метформина составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь кажущийся конечный Т1/2 метформина составляет примерно 6,5 ч. У пациентов с нарушениями функции почек почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина, и, следовательно, увеличивается Т1/2, в результате чего повышается концентрация метформина в плазме.

Различные группы пациентов

Пол, возраст. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона в зависимости от пола и возраста.

Нарушение функции почек. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек, а также при хроническом диализе.

Нарушение функции печени. У пациентов со средним и тяжелым нарушением функции печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) Сmax и AUC росиглитазона были в 2–3 раза выше, что явилось результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.

Применение комбинации метформин + росиглитазон противопоказано при нарушении функции печени, независимо от степени ее нарушения.

Список литературы:

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.