Бедаквилин инструкция по применению при туберкулезе таблетки взрослым

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Бедаквилин

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Бедаквилин

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Бедаквилин

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Бедаквилин

(1R,2S)-1-(6-Бром-2-метокси-3-хинолил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенил-бутан-2-ол

—

противотуберкулезное.

Фармакодинамика

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие бедаквилина обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5’трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственночувствительных и лекарственно-устойчивых (в т.ч. с множественной, преширокой и широкой лекарственной устойчивостью^*) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤0,008–0,12 мкг/мл (МИК₅₀ 0,03 мкг/мл и МИК₉₀ 0,06 мкг/мл).

^* Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину, при чувствительности к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда.

Преширокая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и любому из фторхинолонов или любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду, рифампицину и любому инъекционному препарату второго ряда.

В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях — оказывает бактерицидный эффект.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Микробиология

Резистентность

Возможно развитие резистентности M. tuberculosis к бедаквилину. Модификация гена-мишени atpE и/или нарушение регуляции эффлюксной помпы MmpS5-MmpL5 (Rv0678 мутации) были ассоциированы с повышенными значениями МПК бедаквилина в изолятах M. tuberculosis. Таргетные мутации, полученные в доклинических исследованиях, приводили к увеличению значений МПК бедаквилина в 8–133 раз, в результате чего значения МПК колебались от 0,25 до 4 мкг/мл. Мутации, связанные с эффлюксом, наблюдались в доклинических и клинических изолятах. Это приводило к 2–8-кратному увеличению значений МПК бедаквилина, в результате чего значения МПК бедаквилина колебались от 0,25 до 0,5 мкг/мл.

Изоляты M. tuberculosis из клинического исследования у взрослых пациентов с легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), у которых МПК бедаквилина увеличилась как минимум в 4 раза, ассоциировались с мутациями в гене Rv0678, которые приводили к усилению регуляции эффлюксной помпы MmpS5-MmpL5. Изоляты с этими эффлюкс-связанными мутациями менее чувствительны к клофазимину. Изоляты, фенотипически резистентные к бедаквилину, должны быть протестированы на перекрестную резистентность к клофазимину, если клофазимин рассматривается как часть схемы лечения. В исследованиях не было четкой связи между наличием мутаций Rv0678 на исходном уровне и исходом лечения.

Активность in vitro и при клинических инфекциях

Было показано, что бедаквилин активен in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства изолятов M. tuberculosis.

Девятнадцать пациентов в популяции исследования эффективности имели результаты тестирования на чувствительность к бедаквилину парных (исходный и постисходный уровень, все они были на 24-й нед или позже) генотипически идентичных изолятов. У 12 из 19 пациентов МПК бедаквилина на постисходном уровне увеличилась ≥4 раза. Было выполнено полногеномное секвенирование 9 из этих 12 постбазовых изолятов, и мутаций в опероне АТФ-синтазы не обнаружено. У всех 9 была обнаружена мутация Rv0678. Одиннадцать из двенадцати (11/12) повышений МИК бедаквилина наблюдались у пациентов, имеющих форму туберкулеза с пре-ШЛУ или с ШЛУ. Пре-ШЛУ определяется как изоляты с МЛУ, устойчивые либо к фторхинолонам, либо к инъекционным препаратам второго ряда, а ШЛУ — как изоляты МЛУ, устойчивые как к фторхинолонам, так и к инъекционным препаратам второго ряда. Согласно имеющимся данным, частота ответа (конверсия культуры на 120-й неделе) была аналогичной у пациентов с ≥4-кратным увеличением МПК бедаквилина (5/12) и пациентов с <4-кратным увеличением (3/7).

Фармакокинетика

Всасывание. При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч после приема бедаквилина. C_max и AUC увеличиваются пропорционально возрастанию дозы до 700 мг/сут (в 1,75 раз больше, чем ударная доза 400 мг) без изменения Т_max и T_1/2. Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95%), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина его следует принимать во время еды.

Распределение. Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким V_d (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет >99,9%. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через ГЭБ незначительно.

Метаболизм. Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию М2. Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro, является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Метаболит М2 не оказывает существенный клинический эффект с учетом его более слабой антибактериальной активности (в 4–6 раз ниже) по сравнению с исходным соединением.

Выведение. Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного бедаквилина. После достижения C_max концентрация бедаквилина в плазме снижается триэкспоненциальным образом. Терминальный T_1/2 бедаквилина и М2 составляет около 5,5 мес (в среднем от 2 до 8 мес), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Педиатрические пациенты (<18 лет). Фармакокинетика бедаквилина в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Данные о фармакокинетике бедаквилина у пациентов с диагнозом туберкулез легких в возрасте 65 лет и старше ограничены.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Пожилой возраст

В популяционном фармакокинетическом анализе у взрослых пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин, не было обнаружено влияния возраста на фармакокинетику бедаквилина.

Педиатрические пациенты

Педиатрические пациенты в возрасте от 12 до 18 лет с МЛУ-ТБ. Фармакокинетические параметры бедаквилина у 15 педиатрических пациентов (исходная масса тела от 38 до 75 кг), которые получали такой же режим дозирования бедаквилина, как и для взрослых (400 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 нед и 200 мг 3 раза в неделю в течение следующих 22 нед), в сочетании с фоновым режимом были сопоставимы с таковыми у взрослых. В этой когорте не наблюдалось влияния массы тела на фармакокинетику бедаквилина.

Педиатрические пациенты в возрасте от 5 до 12 лет с МЛУ-ТБ. Пятнадцать педиатрических пациентов с МЛУ-ТБ (исходная масса тела от 14 до 36 кг) получали бедаквилин (200 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 нед и 100 мг 3 раза в неделю в течение следующих 22 нед) в сочетании с фоновым режимом. Из этих 15 пациентов полные фармакокинетические данные были получены для 10 пациентов при использовании вышеупомянутого режима дозирования бедаквилина. У 9 из этих 10 педиатрических пациентов с исходной массой не менее 15 кг средние C_max бедаквилина и AUC₂₄ были аналогичны таковым у взрослых пациентов с МЛУ-ТБ, получавших рекомендованный режим дозирования для взрослых. У 1 из этих 10 педиатрических пациентов, весившего исходно 14 кг, средние C_max и AUC₂₄ бедаквилина были в 3,8 и 2,6 раза соответственно выше, чем средние C_max и AUC₂₄ у взрослых пациентов с МЛУ-ТБ, получавших рекомендованный режим дозирования для взрослых. Клиническое значение этой более высокой фармакокинетической плазменной экспозиции у этого педиатрического пациента неизвестно.

В таблице 2 приведены сводные данные о фармакокинетических параметрах у педиатрических пациентов в возрасте от 5 до 18 лет.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры бедаквилина после многократного применения у педиатрических пациентов с МЛУ-ТБ в возрасте от 5 до 18 лет на 12-й неделе при применении вместе с пищей (n=25)

SD = стандартное отклонение.

* Медиана (диапазон).

Пациенты с недостаточностью функции почек. Бедаквилин исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг бедаквилина 3 раза в неделю, клиренс креатинина не оказывал влияние на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма бедаквилина на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность гемодиализа или перитонеального диализа для удаления его из плазмы будет низкой.

Пациенты с недостаточностью функции печени. После однократного приема бедаквилина (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), AUC_{672 ч} для бедаквилина и М2 была примерно на 20% ниже по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

ВИЧ-инфицированные пациенты. Данные о фармакокинетике бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены.

RxList.com (2015 г.)

Расовая/этническая принадлежность. Данные популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин, свидетельствуют о том, что системная экспозиция (AUC) бедаквилина у афроамериканцев на 34% ниже, чем у пациентов других расовых категорий. Это снижение экспозиции не является клинически значимым, также не наблюдается четкой взаимосвязи между экспозицией бедаквилина и ответом на лечение в клинических испытаниях у больных с МЛУ-ТБ. Кроме того, степень ответа была сопоставима у пациентов различных расовых категорий, которые завершили 24-недельное лечение бедаквилином.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Пол. По данным популяционного фармакокинетического анализа у взрослых пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин, клинически значимых различий экспозиции у мужчин и женщин не наблюдалось.

Бедаквилин показан к применению у взрослых пациентов (≥18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Бедаквилин следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости ЛС.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Бедаквилин — диарилхинолиновое антимикобактериальное ЛС, показанное в составе комбинированной терапии при лечении взрослых и детей (5 лет и старше и массой тела не менее 15 кг) с туберкулезом легких с МЛУ. Бедаквилин следует использовать в случае, если иным образом невозможно обеспечить эффективный режим лечения.

Это показание одобрено при ускоренном утверждении, основанном на времени до конверсии посева мокроты. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Гиперчувствительность к бедаквилину; беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²); тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности в этой группе).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нет.

Удлинение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); декомпенсированная сердечная недостаточность; пациенты с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT или с развитием аритмии по типу torsade de pointes; пациенты с брадиаритмией, в т.ч. в анамнезе; пациенты с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия); пациенты с гипотиреозом, в т.ч. в анамнезе; одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT; совместное применение с лопинавиром/ритонавиром; больные пожилого возраста (65 лет и старше).

RxList.com (2015 г.)

Не следует использовать бедаквилин для лечения латентной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, лекарственночувствительного туберкулеза, внелегочного туберкулеза, инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями.

Безопасность и эффективность бедаквилина в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ не установлена, клинические данные ограничены.

Беременность. Безопасность бедаквилина при беременности не установлена, поэтому он противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации. Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет. Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

RxList.com (2015 г.)

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследования репродукции у животных (крысы, кролики) не выявили неблагоприятное влияние бедаквилина на плод. Адекватные и строго контролируемые исследования применения бедаквилина у беременных женщин не проведены.

Применение бедаквилина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли бедаквилин и его метаболит в молоко женщин, но исследования у крыс показали, что ЛС концентрируется в грудном молоке. У крыс, получавших бедаквилин в дозах, равных или превышающих в 2 раза клиническую дозу (на основе сравнения AUC), концентрации в молоке были в 6 и 12 раз выше, чем C_max в плазме матери. У детенышей этих крыс наблюдалось снижение массы тела в сравнении с контрольными животными в течение всего периода лактации. Бедаквилин не следует применять в период кормления грудью из-за возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Нежелательные побочные реакции на бедаквилин были определены на основании объединенных данных (335 пациентов), получавших бедаквилин в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения были тошнота (35,3 в группе бедаквилина и 25,7% в группе плацебо); боль в суставах (29,4 в группе бедаквилина и 20% в группе плацебо); головная боль (23,5 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо); рвота (20,6 в группе бедаквилина и 22,9% в группе плацебо) и головокружение (12,7 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо).

Нежелательные реакции на бедаквилин перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1 /100); редко (от ≥1/10000 до <1 /1000); очень редко (<1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС): очень часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны ССС: часто — удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах; часто — боль в мышцах.

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований ЛС, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.

Неблагоприятные реакции при применении бедаквилина были выявлены на основании объединенных данных по безопасности, полученных при лечении 335 больных, получавших бедаквилин в течение 8 нед (исследование 2) и 24 нед (исследования 1 и 3) в предлагаемой дозе. Исследования 1 и 2 — рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования у пациентов с диагностированным МЛУ-ТБ. В исследованиях 1 и 2 пациенты получали бедаквилин или плацебо в сочетании с другими ЛС, которые используются для лечения МЛУ-ТБ. Исследование 3 — открытое несравнительное исследование с применением бедаквилина у ранее леченных пациентов с легочным МЛУ-ТБ.

В исследовании 1 35% больных были темнокожие, 17,5% — латиноамериканцы, 12,5% — белокожие, 9,4% — азиаты и 25,6% — другой расы. Восемь из 79 (10,1%) пациентов в группе бедаквилина и 16 из 81 (19,8%) пациентов в группе плацебо были ВИЧ-инфицированными. Семь (8,9%) больных, получавших бедаквилин, и шесть (7,4%) больных в группе плацебо выбыли из исследования 1 из-за развития побочных эффектов.

Далее приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследовании 1 и отмечлись у больных, принимавших бедаквилин (N=79) чаще, чем при приеме плацебо (N=81).

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта (N/%) при приеме бедаквилина, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Тошнота — 30/38% (26/32%), артралгия — 26/33% (18/22%), головная боль — 22/28% (10/12%), кровохарканье — 14/18% (9/11%), боль в груди — 9/11% (6/7%), анорексия — 7/9% (3/4%), повышение трансаминаз^* — 7/9% (1/1%), сыпь — 6/8% (3/4%), увеличение амилазы крови — 2/3% (1/1%).

^* Термин «повышение трансаминаз» включает увеличение активности трансаминаз, увеличение активности АСТ, увеличение активности АЛТ, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени.

В неконтролируемом исследовании 3 никаких дополнительных побочных реакций выявлено не было.

В исследованиях 1 и 2 увеличение уровня аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза выше ВГН выявлялось чаще в группе лечения бедаквилином (11/102 [10,8%] против 6/105 [5,7%]), чем в группе плацебо. В исследовании 3 у 22/230 (9,6%) пациентов уровень АЛТ или АСТ был ≥3 ВГН в течение всего периода лечения.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в другом разделе:

— повышенная смертность (см. «Меры предосторожности»);

— удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— взаимодействие с другими ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований у взрослых

Повышенная смертность

В исследовании 1 наблюдалось статистически значимое повышение риска смертности к 120-й нед в группе лечения бедаквилином по сравнению с группой лечения плацебо — (9/79 (11,4%) по сравнению с 2/81 (2,5%), p-значение = 0,03, точный 95% ДИ разницы [1,1%, 18,2%]). Пять из 9 смертей при приеме бедаквилина и 2 смерти при приеме плацебо были связаны с туберкулезом. Одна смерть произошла после 24-недельного периода лечения бедаквилином. Медиана времени смерти для других 8 пациентов в группе лечения бедаквилином составила 329 дней после последнего приема бедаквилина. Расхождение в смертности необъяснимо; не наблюдалось заметной закономерности между смертью и конверсией мокроты, рецидивом, чувствительностью к другим препаратам, применяемым для лечения туберкулеза, ВИЧ-статусом и тяжестью заболевания.

Опыт клинических исследований у педиатрических пациентов

Оценка безопасности бедаквилина основана на анализе 24-недельного, проведенного с участием 30 педиатрических пациентов, продолжающегося несравнительного открытого многокогортного исследования (исследование 4).

Педиатрические пациенты (от 12 до 18 лет)

Первая когорта была разработана для включения пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (было включено 15 пациентов в возрасте от 14 до 18 лет) с подтвержденной или вероятной инфекцией МЛУ-ТБ, которые получали бедаквилин (400 мг 1 раз в сутки первые 2 нед и 200 мг 3 раза в неделю в течение следующих 22 нед) в сочетании с сопутствующей терапией.

Наиболее частыми побочными реакциями были артралгия у 6/15 (40%) пациентов, тошнота у 2/15 (13%) пациентов и боль в животе у 2/15 (13%) пациентов. Среди 15 пациентов во время лечения бедаквилином не было летальных исходов. Наблюдаемые лабораторные отклонения были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Педиатрические пациенты (от 5 до 12 лет)

Вторая когорта была предназначена для включения пациентов в возрасте от 5 до 12 лет (было включено 15 пациентов в возрасте от 5 до 11 лет) с подтвержденной или вероятной инфекцией МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин (200 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 нед и 100 мг 3 раза в неделю в течение следующих 22 нед) в сочетании с фоновым режимом.

Наиболее частые побочные реакции были связаны с повышением уровня ферментов печени (5/15, 33%) и привели к отмене бедаквилина у трех пациентов. Повышение активности печеночных ферментов было обратимым после отмены бедаквилина и некоторых фоновых препаратов. Среди этих 15 педиатрических пациентов во время лечения бедаквилином не было случаев смерти.

Бедаквилин in vitro не оказывает значимое воздействие на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (см. «Фармакология», Фармакокинетика: метаболизм).

CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4. В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг/сут 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52%. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) (см. «Меры предосторожности»).

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4. При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 дня) и бедаквилина (по 400 мг/сут в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22%, C_max и C_min на 9 и 33% соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности печеночных трансаминаз (см. «Меры предосторожности»).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следует избегать длительного совместного приема бедаквилина и сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол или итраконазол, в течение более 14 дней подряд, если только польза не превышает риск.

Другие противотуберкулезные препараты. Совместное применение бедаквилина (400 мг/сут) с изониазидом (300 мг/сут 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг/сут 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 сут не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекция дозы не требуется.

RxList.com (2015 г.)

Противомикробные ЛС. Совместное применение многократных доз бедаквилина (400 мг/сут) с многократными дозами изониазида/пиразинамида (300/2000 мг/сут) у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений экспозиции (AUC) бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекция дозы не требуется.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у больных МЛУ-ТБ не наблюдалось значительное влияние бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные ЛС. В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (400 мг однократно) и комбинации лопинавир (400 мг) + ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22%. Следует назначать бедаквилин совместно с комбинацией лопинавир + ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 нед) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимые изменения содержания бедаквилина в плазме крови.

Клинические данные по совместному применению антиретровирусных ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

RxList.com (2015 г.)

Эфавиренз. Сочетанное применение разовой дозы бедаквилина 400 мг и 600 мг эфавиренза ежедневно в течение 27 дней у здоровых добровольцев приводило примерно к 20% снижению AUC_inf бедаквилина; C_max бедаквилина не изменялась. AUC и C_max основного метаболита бедаквилина (М2) увеличивались на 70 и 80% соответственно. Эффект эфавиренза на фармакокинетику бедаквилина и М2 в равновесном состоянии не был оценен. Одновременного применения бедаквилина и эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A следует избегать.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии бедаквилина и ЛС, удлиняющих интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с ЛС, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема ЛС наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих ЛС по отдельности.

В открытом исследовании фазы 2 отмечается удлинение интервала QT у 17 пациентов при добавлении в схему лечения клофазимина 24 нед (на 31,9 мс) по сравнению с пациентами, в схеме которых не использовался клофазимин (на 12,3 мс) (см. «Меры предосторожности»).

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилина отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг бедаквилина, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. «Побочные действия»).

Лечение: опыт лечения острой передозировки бедаквилина отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Неабсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при приеме активированного угля. Поскольку бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Бедаквилин необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма, выделенного у пациента. Если результаты исследования лекарственной устойчивости отсутствуют (in vitro), бедаквилин необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента.

Внутрь, взрослым (≥18 лет), по 400 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 нед, далее (с 3-й по 24-ю нед) по 200 мг 3 раза в неделю (перерывы ≥48 ч между приемами). Общая продолжительность курса лечения — 24 нед.

Данных но применению бедаквилина с большей продолжительностью для лечения туберкулеза недостаточно. У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения бедаквилином может быть увеличена только в индивидуальном порядке и при условии контроля за безопасностью терапии (побочными реакциями) (см. «Побочные действия»).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Важные инструкции по применению

Бедаквилин применяют под непосредственным наблюдением врача.

Бедаквилин необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 другими препаратами, к которым in vitro показана чувствительность штамма, выделенного у пациента. Если результаты тестирования in vitro отсутствуют, лечение бедаквилином может быть начато в сочетании как минимум с 4 другими препаратами, к которым возможно будет чувствителен изолят МЛУ-ТБ, выделенный у пациента.

Необходимо соблюдение полного курса терапии.

Обязательно тестирование перед применением. Перед началом лечения бедаквилином необходимо получить информацию о чувствительности фонового режима против изолята M. tuberculosis, если это возможно, провести ЭКГ-исследование (см. «Меры предосторожности»), провести оценку концентрации калия, кальция и магния в сыворотке (см. «Меры предосторожности») и ферментов печени (см. «Меры предосторожности»).

Внутрь, взрослым, по 400 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 нед, далее (с 3-й по 24-ю нед) по 200 мг 3 раза в неделю (перерывы между приемами не менее 48 ч). Общая продолжительность курса лечения — 24 нед.

Рекомендуемая доза бедаквилина для педиатрических пациентов (от 5 лет и старше и массой тела не менее 15 кг) зависит от массы тела. Общая продолжительность лечения у детей — 24 нед.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Штаммы М. tuberculosis, выделенные у пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).

Повышенная смертность

В рандомизированном клиническом исследовании С208 фазы 2 было отмечено увеличение уровня летальности в группе бедаквилина (10/79) по сравнению с группой плацебо (3/81). В группе бедаквилина во всех 5 случаях смерти от туберкулеза не достигнута конверсия мокроты при последнем обследовании. В остальных случаях причинами смерти в группе бедаквилина были алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени, септический шок, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие. Один случай смерти из 10 в группе бедаквилина наступил в период первых 24 нед терапии. Остальные 9 случаев летальности у пациентов в группе бедаквилина произошли после окончания приема бедаквилина (в диапазоне 86–911 дней, медиана времени развития смерти составила 344 дня после приема последней дозы). Наблюдаемый дисбаланс летальности между двумя группами необъясним. Значимая корреляция между летальностью и конверсией мокроты, рецидивом, данными чувствительности к другим противотуберкулезным ЛС, ВИЧ-статусом или тяжестью заболевания не выявлена. Во время клинического исследования у пациентов, которые умерли, не наблюдалось значительное удлинение интервала QTc или клинически значимые аритмии.

В открытом исследовании С209 фазы 2 16 из 233 (6,9%) пациентов умерли, у 9 пациентов причина смерти — туберкулез, из них у 8 пациентов имелся риск развития неблагоприятной динамики или рецидив процесса. В остальных случаях смерть была от других причин.

Удлинение интервала QT

В контролируемом исследовании фазы 2 наблюдалось среднее увеличение QT, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) начиная с 1-й нед терапии в группе бедаквилина — на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо. Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24 нед терапии наблюдалось на 18-й нед и составило 15,7 мс в группе приема бедаквилина в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема бедаквилина (т.е. после 24-й нед) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе.

RxList.com (обновление 2021 г.)

В исследовании 1 у взрослых после окончания лечения бедаквилином интервал QTcF постепенно снижался, и к 60-й неделе исследования среднее значение было таким же, как в группе плацебо.

В открытом исследовании С209 фазы 2 у пациентов, в схеме лечения которых были другие противотуберкулезные ЛС, влияющие на удлинение интервала QTcF, включая клофазимин, наблюдалось увеличение интервала пропорционально количеству препаратов в схеме лечения. У пациентов, в схеме лечения которых был только бедаквилин как ЛС влияющее на удлинение интервала QTcF, максимально увеличение интервала составляло 23,7 мс и не превышало 480 мс. У пациентов, имеющих по крайней мере 2 препарата в схеме лечения с побочным действием на интервал QTcF, отмечалось максимальное увеличение интервала на 30,7 мс, удлинение интервала свыше 500 мс наблюдалось у одного пациента. Случаи развития полиморфной желудочковой тахикардии torsade de pointes не зарегистрированы. Данные об изменении интервала QTcF при совместном применении бедаквилина и клофазимина — см. «Взаимодействие».

В ходе клинических исследований не отмечена четкая корреляция клинически значимого удлинения интервала QT или нарушения сердечного ритма у пациентов с летальным исходом (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Перед началом терапии бедаквилином и затем ежемесячно необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля интервала QTcF.

Перед началом терапии бедаквилином необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Последующий мониторинг электролитов рекомендуется проводить ежемесячно.

Начало терапии бедаквилином не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями, за исключением случаев, когда преимущества применения бедаквилина превышают потенциальные риски:

— интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

— декомпенсированная сердечная недостаточность;

— личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу torsade de pointes;

— брадиаритмия, в т.ч. в анамнезе;

— электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

— гипотиреоз, в т.ч. в анамнезе.

Отсутствуют данные по применению бедаквилина у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.

Терапию бедаквилином и любыми другими ЛС, удлиняющими интервал QT, следует прекратить, если у пациента развивается клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) превышает 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания необходимо проведение ЭКГ-исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с ЛС, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, т.к. нельзя исключать аддитивный или синергический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких ЛС с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в т.ч. регулярный мониторинг ЭКГ (см. «Взаимодействие»).

Взаимодействие с другими ЛС

Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4. Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых системно, т.к. возможно снижение его терапевтического действия (см. «Взаимодействие»).

Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно, более 14 дней подряд, т.к. возможно увеличение времени терапевтического действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (≥14 сут) приема ингибиторов CYP3A4 с бедаквилином необходима оценка отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина (см. «Взаимодействие»).

Следует назначать бедаквилин совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью — только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина.

Гепатотоксичность

На фоне терапии бедаквилином (в комбинации с другими противотуберкулезными ЛС) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными ЛС без добавления бедаквилина (плацебо): в клиническом исследовании С208 увеличение активности аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза выше ВГН встречалось чаще в группе бедаквилина 11/102 (10,8 %), чем в группе плацебо 6/105 (5,7%). В группе бедаквилина большинство случаев было зарегистрировано в период первых 24 нед терапии, и данные случаи были обратимыми.

Во 2-й стадии исследования С208 повышение активности аминотрансфераз в крови наблюдалось у 7/79 (8,9%) пациентов в группе бедаквилина и у 1/81 (1,2%) пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). В связи с этим следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень ЩФ, билирубина) перед началом терапии бедаквилином, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще.

У пациентов, принимающих бедаквилин, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшем ухудшении ее функции (оцененной по уровню ACT, AЛT и/или билирубина), а также наличии клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо проводить особо тщательное наблюдение за больным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.

Если активность аминотрансфераз (AЛT, ACT) превышает ВГН в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием бедаквилина и/или прием гепатотоксичных ЛС.

RxList.com (2015 г.)

Прием бедаквилина необходимо прекратить при повышении активности аминотрансфераз, сопровождаемом повышением общего билирубина более чем в 2 раза больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более чем в 8 раз больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше ВГН, сохраняющемся в течение 2 нед.

В период применения бедаквилина следует избегать приема алкоголя и ЛС, обладающих гепатотоксическим эффектом.

RxList.com (2015 г.)

Серьезные побочные реакции. Необходимо информировать больных о том, что при применении бедаквилина могут возникнуть следующие серьезные побочные эффекты: летальный исход, нарушение сердечного ритма, гепатит. Кроме того, следует сообщить пациентам о других возможных побочных эффектах: тошнота, боль в суставах, головная боль, повышение амилазы крови, кровохарканье, боль в грудной клетке, анорексия, сыпь. Может понадобиться дополнительное исследование для контроля или снижения вероятности побочных эффектов.

Педиатрические пациенты (<18 лет). Безопасность и эффективность бедаквилина у детей и подростков моложе 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Данные о применении бедаквилина у пожилых пациентов (n=2) ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследования бедаквилина проводили главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, бедаквилин применять не рекомендовано (см. Фармакокинетика).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические свойства бедаквилина оценивали в исследованиях однократного приема у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменение в режиме дозирования бедаквилина не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена, и применять его в данной группе пациентов не рекомендовано (см. Фармакокинетика»).

ВИЧ-инфицированные пациенты. Отсутствует опыт совместного применения антиретровирусных ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании бедаквилина у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ-ТБ, не принимающих антиретровирусную терапию.

Пациенты с внелегочным туберкулезом. У пациентов с поражением ЦНС и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность бедаквилина не изучены.

Пациентам различных этнических групп коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Клинические исследования проводятся в самых разных условиях, поэтому частота нежелательных побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой нежелательных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.

Нежелательные побочные реакции (НПР) на препарат Сиртуро были определены на основании объединенных данных по пациентам, получавшим препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых клинических исследованиях.

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень частые (> 1/10), частые (от > 1/100 до <1/10), нечастые (от > 1/1000 до <1/100), редкие (от > 1/10000 до <1/1000), очень редкие (< 1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС): очень часто — головная боль, головокружение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — удлинение интервала QT на ЭКГ;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея;

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с выдавленной надписью «Т» над «207» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Одна таблетка содержит:

Активное вещество: бедаквилин — 100,0 мг, в виде бедаквилина фумарата — 120,89 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 152,91 мг, крахмал кукурузный — 66,00 мг, гипромеллоза 2910, 15 мПа-c (Е 464) — 8,00 мг, полисорбат 20 (Е 432**) — 1,00 мг, микрокристаллическая целлюлоза (Е 460) — 82,20 мг, кроскармеллоза натрия (Е 466) — 23,00 мг, кремния диоксид коллоидный (Е 551) — 1,40 мг, магния стеарат -4,60 мг.

Прочие средства для лечения туберкулёза. Код ATX: J04AK05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5’трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки (делящихся и находящихся в покое микроорганизмов).

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в том числе с множественной, пре — и широкой лекарственной устойчивостью*) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤ 0,008-0,12 мкг/мл (МИК50 — 0,03 мкг/мл и МИК90 — 0,06 мкг/мл).

*Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и к любому из фторхинолонов, или к любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).

Пре — широкая лекарственная устойчивость (пре — ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и к любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду, рифампицину и к любому фторхинолону и к любому инъекционному препарату второго ряда.

Учитывая низкий средний уровень экспозиции у человека (от 23 % до 31 %) и низкую противомикобактериальную активность (в 3-6 раз ниже) по сравнению с исходным веществом, не предполагается, что метаболит N-монодезметил (М2) оказывает значительное воздействие на клиническую эффективность.

Внутриклеточная бактерицидная активность бедаквилина в первичных перитонеальных макрофагах и макрофагоподобных клеточных линиях была выше, чем внеклеточная активность.

Бедаквилин также оказывает бактерицидное воздействие на дремлющие (находящиеся в покое) туберкулезные микобактерии. На мышиной модели, разработанной для изучения туберкулезной инфекции, бедаквилин продемонстрировал бактерицидную и стерилизующую активность.

Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулезных Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулезных микобактерий.

Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei и немикобактериальные виды считаются устойчивыми к действию бедаквилина.

Механизмы развития резистентности

Механизмы, определяющие резистентность Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину, включают в себя, по меньшей мере, 6 вариантов мутаций (замены аминокислотной последовательности) гена-мишени atpE, кодирующего АТФ-синтазу-мишень. Вторым механизмом приобретенной резистентности, влияющим на МИК бедаквилина, являются мутации в гене Rv0678, регулирующим экспрессию MmpS5-MmpL5 эффлюксной помпы. Целевые мутации, созданные в ходе доклинических исследований, привели к 8-133-кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25 — 4,0 мг/л. Мутации, основанные на активации эффлюксной помпы, наблюдались у штаммов, изученных в рамках доклинических и клинических исследований. Это привело к 2-8-кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25 — 0,50 мг/л. Штаммы с эффлюксным механизмом резистентности также менее чувствительны к клофазимину.

Однако четкая взаимосвязь между повышением МИК бедаквилина относительно исходного уровня и микробиологическими результатами клинических исследований, в ходе которых пациенты получали бедаквилин в течение 24 недель с последующей фоновой терапией, выявлена не была.

Предельные значения при проверке чувствительности

Клинические микробиологические лаборатории по необходимости должны предоставлять врачам результаты проверки чувствительности in vitro для противомикробных препаратов, используемых в больницах, в качестве периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности нозокомиальных и внебольничных патогенов. Эти отчеты должны способствовать выбору комбинации противомикробных препаратов для проведения терапии. Предельные значения

Предельные значения МИК приведены ниже:

Наивысшее значение МИК в распределении МИК микроорганизмов немутантного типа (ECOFF) — 0,25 мг/л.

Границы классификации устойчивости микроорганизмов:

Ч ≤ 0,25 мг/л;

У > 0,25 мг/л;

Ч = чувствительные;

У = устойчивые.

Фармакокинетика

Оценка фармакокинетических свойств бедаквилина проводилась у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Экспозиция бедаквилина у пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью была ниже, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата. Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения времени достижения максимальной концентрации (Тmах) и периода полувыведения (Т1/2). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95 %), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина препарат следует принимать во время еды.

Распределение

Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким объемом распределения (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет > 99,9 %. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Метаболизм

Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию N-монодезметила (М2). Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании N-монодезметила (М2) in vitro является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19).

В исследованиях in vitro бедаквилин и N-монодезметил (М2) не являлись субстратами Р-гликопротеина. Бедаквилин, в отличие от N-монодезметила (М2), представлял собой слабый субстрат OCT1, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. Бедаквилин и N-монодезметил (М2) в клинически значимых концентрациях не ингибировали транспортеры P-gp, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, BCRP, ОАТ1, ОАТ3, OCT1, ОСТ2, МАТЕ1 и МАТЕ2. Было показано, что бедаквилин в концентрациях, достигаемых в кишечнике после перорального применения, может ингибировать BCRP. Клиническая значимость не установлена.

Выведение

Бедаквилин выводится из организма главным образом кишечником. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило <0,001 % от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения Сmах концентрация бедаквилина в плазме снижается три- экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (Т 1/2 терм) бедаквилина и N-монодезметила (М2) составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и N-монодезметила (М2) из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, с диагнозом туберкулез легких, не установлено возрастных, половых клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких, получающих лечение препаратом Сиртуро, была установлена более низкая экспозиция бедаквилина у пациентов негроидной расы, по сравнению с пациентами других рас. Описанная пониженная экспозиция не рассматривалась как клинически значимая, в виду отсутствия четкой связи между экспозицией бедаквилина и ответом на терапию. Кроме того, частота положительных ответов у пациентов разных рас, прошедших курс лечения бедакви-лином, была сопоставимой.

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Фармакокинетика препарата Сиртуро в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены (n=2).

Исследования фармакокинетических свойств препарата Сиртуро в группе пациентов, инфицированных туберкулезом (возрастной диапазон от 18 до 68 лет), не выявило влияние возраста на фармакокинетические свойства бедаквилина.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%. По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг препарата Сиртуро три раза в неделю, клиренс креатинина (диапазон 40-227 мл/мин) не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, то количество бедаквилина, удаляемого при проведении процедуры гемодиализа или перитонеального диализа будет низкой (см. раздел Способ применения и дозировка, см. раздел Меры предосторожности). Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема препарата Сиртуро (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), А11С672 ч для бедаквилина и N- монодезметила (М2) была примерно на 20 % ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел Способ применения и дозировка, см. раздел Меры предосторожности).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Меры предосторожности).

С осторожностью

удлинение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

декомпенсированная сердечная недостаточность;

у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, или с развитием аритмии по типу «torsade de pointes»;

у пациентов с брадиаритмией, в том числе в анамнезе;

у пациентов с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

у пациентов с гипотиреозом, в том числе в анамнезе;

одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов: с гатифлоксацином, моксифлоксацином, спарфлоксацином);

совместное применение с лопинавиром/ритонавиром;

у больных пожилого возраста (65 лет и старше) (см. раздел Особые группы пациентов).

Препарат Сиртуро показан к применению у взрослых (≥ 18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Препарат следует использовать в случае, когда не может назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости препаратов.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому препарат противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации

Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет.

Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозировка

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения МЛУ туберкулеза.

Препарат Сиртуро необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма, выделенного у пациента.

Если результаты исследования лекарственной устойчивости отсутствуют (in vitro), препарат Сиртуро необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента. Терапию следует продолжать после отмены препарата Сиртуро, соответственно стандартам лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. На протяжении курса лечения Сиртуро и после последнего приема препарата необходимо продолжать терапию противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартными режимами химиотерапии МЛУ ТБ. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данных клинико-рентгенологического обследования.

Препарат Сиртуро рекомендуется принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел Фармакокинетика). Таблетку препарата Сиртуро рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой. Рекомендуемый режим дозирования препарата Сиртуро:

1-2 неделя: 400 мг (4 таблетки по 100 мг) 1 раз в день;

3-24 неделя: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3 раза в неделю, с перерывом не менее 48 часов между приемом препарата.

Общая продолжительность курса лечения препаратом Сиртуро составляет 24 недели.

Данных по применению препарата Сиртуро с большей продолжительностью для лечения туберкулеза недостаточно.

У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения с препаратом Сиртуро может быть увеличена только в индивидуальном порядке и при условии контроля за безопасностью терапии (побочными реакциями) (см. раздел Побочные действия). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема препарата Сиртуро в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать прием в обычном режиме.

При пропуске суточной дозы препарата, начиная с 3-й недели (200 мг в сутки, 3 раза в неделю), следует принять пропущенную дозу как можно раньше, а затем продолжить прием в обычном режиме (3 раза в неделю). Учитывая при этом, что перерыв между дозами должен быть не менее 24 часов, а суммарная доза за 7 дней не должна превышать 600 мг.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Сиртуро у детей и подростков моложе 18 лет не установлены (см. раздел Меры предосторожности).

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Данные о применении препарата Сиртуро у пожилых пациентов (n=2) ограничены (см. раздел Меры предосторожности).

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования препарата Сиртуро проводили, главным образом, среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, препарат Сиртуро применять не рекомендовано (см. раздел Меры предосторожности).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические свойства бедаквилина оценивали в исследованиях однократного приема у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класса В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел Фармакокинетика).

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения в режиме дозирования препарата Сиртуро не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена и применять препарат Сиртуро в данной группе пациентов не рекомендовано (см. раздел Меры предосторожности). ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о применении препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Меры предосторожности).

Пациенты с внелегочным туберкулезом

У пациентов с поражением центральной нервной системы и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность препарата не изучена.

Пациенты с инфекцией, вызванной другими штаммами микобактерий (не Mycobacterium tuberculosis)

Клинические данные по использованию препарата Сиртуро отсутствуют.

Препараты с латентной инфекцией, вызванной Mycobacterium tuberculosis Клинические данные по использованию препарата Сиртуро отсутствуют.

Побочные действия

Нежелательные побочные реакции на препарат Сиртуро были определены на основании объединенных данных (335 пациентов), получавших препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями (>10,0 % пациентов) во время лечения были: тошнота (35,3 % в группе Сиртуро и 25,7 % в группе плацебо), боль в суставах (29,4 % и 20,0 % соответственно), головная боль (23,5 % и 11,4 %), рвота (20,6 % и 22,9 %) и головокружение (12,7 % и 11,4 % соответственно в группе Сиртуро и группе плацебо).

В контролируемом исследовании побочные реакции в схеме лечения с Сиртуро были зафиксированы у 102 пациентов.

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥ 1 /10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), реже (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС): очень часто — головная боль, головокружение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — удлинение интервала Q1 на ЭКГ;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT));

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – боль в суставах, часто — боль в мышцах.

гиперчувствительность к бедаквилину и/или любому другому компоненту препарата;

беременность;

период лактации (грудное вскармливание);

детский и подростковый возраст до 18 лет;

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м2);

тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности препарата в этой группе);

врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг препарата Сиртуро, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. раздел Побочные действия).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки препаратом Сиртуро отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Не абсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при приеме активированного угля. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Штаммы Micobacterium tuberculosis выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).

Влияние на летальность

В рандомизированном клиническом исследовании 2 фазы (С208, стадия 2) было отмечено увеличение уровня летальности в группе Сиртуро (12,7 %, 10/79), по сравнению с группой плацебо (3,7%, 3/81). В группе Сиртуро во всех 5 случаях смерти от туберкулеза не достигнута конверсия мокроты при последнем обследовании. В остальных случаях, причины смерти в группе Сиртуро были алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени, септический шок, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие. Один случай смерти из 10 в группе Сиртуро наступил в период первых 24 недель терапии. Остальные 9 случаев летальности у пациентов в группе Сиртуро произошли после окончания приема препарата Сиртуро (в диапазоне 86-911 дней, медиана времени развития смерти составила 344 дня после приема последней дозы). Наблюдаемый дисбаланс летальности между двумя группами необъясним. Значимой корреляции между летальностью и конверсией мокроты, рецидивом, данными чувствительности к другим противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-статусом, или тяжестью заболевания не выявлено.

Во время клинического исследования у пациентов, которые умерли, не наблюдалось значительного удлинения интервала QTc или клинически значимых аритмий.

В открытом исследовании 2 фазы (С209) 16 из 233 (6,9 %) пациентов умерли, у 9 пациентов причина смерти туберкулез, из них 8 пациентов имелся риск развития неблагоприятной динамики или рецидив процесса. В остальных случаях смерть была от других причин.

Влияние на удлинение интервала QT

В контролируемом исследовании 2 фазы наблюдалось среднее увеличение QT, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 недели терапии (в группе Сиртуро — на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24 недель терапии наблюдалось на 18-й неделе и составило 15,7 мс в группе приема препарата Сиртуро в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема препарата Сиртуро (т.е. после 24-й недели) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе.

В открытом исследовании 2 фазы (С209) у пациентов, в схеме лечения которых были другие противотуберкулезные препараты, влияющие на удлинение интервала QTcF, включая клофазимин, наблюдается увеличение интервала пропорционально количеству препаратов в схеме лечения.

У пациентов, в схеме лечения которых был только Сиртуро, как препарат влияющий на удлинение интервала QTcF, максимально увеличение интервала составляло 23,7 мс и не превышало 480 мс. У пациентов, имеющих по крайней мере два препарата в схеме лечения с побочным действием на интервал QTcF, отмечалось максимальное увеличение интервала на 30,7 мс, удлинение интервала свыше 500 мс наблюдалось у одного пациента.

Случаи развития полиморфной желудочковой тахикардии «torsade de pointes» не зарегистрированы. Данные об изменении интервала QTcF при совместном применении бедаквилина и клофазимина см. в разделе Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В ходе клинических исследований не отмечено четкой корреляции клинически значимого удлинения интервала QT или нарушений сердечного ритма среди пациентов с летальным исходом (см. разделы Побочные действия, Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Перед началом терапии препаратом Сиртуро и затем ежемесячно необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTcF.

Перед началом терапии препаратом Сиртуро необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Последующий мониторинг электролитов рекомендуется проводить ежемесячно.

Начало терапии препаратом Сиртуро не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями, за исключением случаев, когда преимущества применения препарата превышают потенциальные риски:

интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

декомпенсированная сердечная недостаточность;

личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу «torsade de pointes»;

брадиаритмия, в том числе в анамнезе;

электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

гипотиреоз, в том числе в анамнезе;

совместное применение с антибиотиками группы фторхинолонов, вызывающими значительное удлинение интервала QT (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин. спарфлоксацин).

Отсутствуют данные по применению препарата Сиртуро у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.

Терапию препаратом Сиртуро и любыми другими препаратами удлиняющими интервал QT следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания, необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, так как нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких лекарственных препаратов с бедаквидином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4

Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других умеренных или мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно, так как возможно снижение его терапевтического действия (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно, более 14 дней подряд, так как возможно увеличение времени терапевтического действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (≥ 14 суток) приема ингибиторов CYP3A4 с препаратом Сиртуро следует оценивать отношение риска к пользе такой комбинации препаратов и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Следует назначать препарат Сиртуро совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью — только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Влияние на функцию печени

На фоне терапии Сиртуро (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными препаратами без добавления Сиртуро (плацебо): в клиническом исследовании С208 (стадия 1 и 2) увеличение активности аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы встречалось чаще в группе Сиртуро 11/102 (10,8 %), чем в группе плацебо 6/105 (5,7 %). В группе Сиртуро большинство случает было зарегистрировано в период первых 24 недель терапии и данные случаи были обратимыми.

Во 2 стадии исследования С208 повышение активности аминотрансфераз в крови наблюдалось у 7/79 (8,9 %) пациентов в группе Сиртуро, и у 1/81 (1,2 %) пациентов в группе плацебо (см. раздел Побочные действия). В связи с этим, следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ACT) и показателей холестаза (уровень щелочной фосфатазы, билирубина) перед началом терапии препаратом Сиртуро, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще.

У пациентов, принимающих препарат Сиртуро, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, АЛТ и/или билирубина;, а так же наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо особо тщательное наблюдение за вольным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.

Если активность аминотрансфераз (АЛТ, ACT) превышает верхний предел нормы в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием Сиртуро и/или прием гепатотоксичных лекарственных препаратов.

В период применения препарата Сиртуро следует избегать приема алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом.

Отсутствует опыт совместного применения антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании препарата Сиртуро у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ ТБ, не принимающих антиретровирусной терапии. У пациентов, участвовавших в исследовании, количество CD4+ клеток превышало значение 250*106 клеток/л.

Пациентам различных этнических групп коррекции дозы препарата не требуется.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы

Препарат Сиртуро содержит лактозу. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данное лекарственное средство.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Бедаквилин in vitro не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (см. Метаболизм).

Бедаквилин и N-монодезметил (М2) не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании N-монодезметила (М2) in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может снизиться при совместном применении с индукторами CYP3A4.

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг в сутки 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52 %. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других умеренных или мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фенитоин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) (см. раздел Меры предосторожности).

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может повыситься при совместном применении с ингибиторами CYP3A4.

При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 суток) и бедаквилина (по 400 мг в сутки в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22 %, Стах И Cmin на 9 % и 33 %, соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности «печеночных» трансаминаз (см. раздел Меры предосторожности).

Другие противотуберкулезные препараты

Совместное применение бедаквилина (400 мг в сутки) с изониазидом (300 мг в сутки 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг в сутки 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 суток не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении препарата Сиртуро с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с МЛУ ТБ не наблюдалось значительного влияния препарата Сиртуро на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина для их совместном применении.

Антиретровирусные препараты

В исследовании лекарственного взаимодействия между бедаквилином (400 мг однократно) и препаратом лопинавир (400 мг)/ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22 %. При более длительном совместном применении, влияние на AUC бедаквилина может быть более выраженным. Увеличение данного параметра, вероятно, связано с ритонавиром. Следует назначать препарат Сиртуро совместно с препаратом лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов (см. раздел Меры предосторожности).

Увеличение экспозиции бедаквилина в плазме следует ожидать при совместном назначении с другими ритонавирбустированными ингибиторами протеазы ВИЧ.

Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 недели) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимых изменений содержания бедаквилина в плазме крови.

Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют (см. раздел Меры предосторожности).

Эфавиренз является умеренным индуктором активности СУРЗА, и его совместное применение с бедаквилином может привести к снижению AUC бедаквилина и потере активности, и, следовательно, не рекомендуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

В открытом исследовании 2 фазы отмечается удлинение интервала QT у 17 пациентов при добавлении в схему лечения клофазимина 24 недели (на 31,9 мс), по сравнению с пациентами, в схеме которых не использовался клофазимин (на 12,3 мс).

Педиатрические пациенты

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только для взрослых пациентов.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте:

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не применять после истечения срока годности.

По 188 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

Производитель

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

Россия, 450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28,

телефон/факс (347) 272 92 85, .

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

Россия, 450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28,

телефон/факс (347) 272 92 85, .