Бемпедоевая кислота цена отзывы аналоги инструкция по применению - RukovodstvoRus.ru

Бемпедоевая кислота

Bempedoic acid

Фармакологическое действие

Бемпедоевая кислота — ингибитор аденозинтрифосфат-цитратлиазы (ACL), подавляющий биосинтез холестерина и снижающий уровень холестерина ЛПНП в крови посредством стимуляции ЛПНП-рецептора. Бемпедоевая кислота и её активный метаболит, ESP15228, требуют активации кофермента A (CoA) с помощью очень длинноцепочечной ацил-CoA синтетазы 1 (ACSVL1) в ETC-1002-CoA и ESP15228-CoA, соответственно. В печени бемпедоевая кислота превращается в производное коэнзима A (CoA), или ETC-1002-CoA, которое напрямую тормозит ACL — ключевой фермент, поставляющий субстрат для синтеза холестерина и жирных кислот.

Фармакокинетика

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 3,5 часа

Параметр		Значение
C_max (максимальная плазменная концентрация)	Бемпедоевая кислота	20,6 мкг/мл.
ESP15228	2,8 мкг/мл
AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)	Бемпедоевая кислота	289 мкг/мл
ESP15228	51,2 мкг/мл

Распределение

Объём распределения (V_d) — 18 л

Связь с белками плазмы: бемпедоевая кислота — 99,3 %, метаболит глюкуронида — 99,8 %, ESP15228 — 99,2 %.

Биотрансформация

В первую очередь за счёт метаболизма ацилглюкуронида, так же обратимо превращается в активный метаболит (ESP15228) на основе активности альдокеторедуктазы, наблюдаемой in vitro в печени.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 21 час.

Элиминация: с мочой — 70 % (в основном в виде конъюгата ацилглюкуронида), с фекалиями — 30 %.

Показания

В качестве дополнения к диете и максимально переносимой терапии статинами для лечения взрослых пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, которым требуется дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП.

Противопоказания

Гиперчувствительность;
гипохолестеринемия;
лактация.

С осторожностью

Влияние бемпедоевой кислоты на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не установлено.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бемпедоевой кислоты у беременных женщин не проведено.

В исследованиях проведённых на животных (крысы, кролики) бемпедоевая кислота не оказывала тератогенного действия на при введении в дозах, приводящих к воздействию до 11 и 12 раз, соответственно, по сравнению с воздействием на человека максимально рекомендованной клинической дозы, на основе AUC.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в случае отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Примечание: статины противопоказаны женщинам в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения бемпедоевой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли бемпедоевая кислота в грудное человеческое молоко.

Кормление грудью во время лечения не рекомендуется.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — клинические данные отсутствуют.

Применение в детском возрасте

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Способ применения и дозы

Перорально (внутрь).

180 мг в сутки (в сочетании с максимально переносимой терапией статинами).

Побочные действия

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей (4,5 %), мышечные спазмы (3,6 %), гиперурикемия (3,5 %), боль в спине (3,3 %), боль или дискомфорт в животе (3,1 %), бронхит (3 %), боль в конечностях (3 %), анемия (2,8 %), повышенные ферменты печени (2,1 %), подагра (1,5 %), доброкачественная гиперплазия простаты (1,3 %), фибрилляция предсердий (1,7 %)

Часто: Разрыв сухожилия (0,5 %).

Передозировка

Клинический опыт передозировки отсутствует.

Взаимодействие

Сочетанное применение с симвастатином или правастатином увеличивает их плазменную концентрацию и может усилить миопатию, связанную с симвастатином или правастатином.

Рекомендуется избегать совместного применения симвастатина в дозах более 20 мг.

Рекомендуется избегать совместного применения правастатина в дозах более 40 мг.

При одновременном применении бемпедоевой кислоты возможно повышение AUC аторвастатина, розувастатина и/или их основных метаболитов в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом взаимодействии; это повышение обычно находилось в пределах индивидуальной экспозиции статинов и не влияет на рекомендации по дозировке.

Особые указания

После начала терапии необходим мониторинг уровня липидов в течение 8–12 недель.

Ингибирует OAT2 в почечных канальцах и может повышать уровень мочевой кислоты в крови. Повышенный уровень мочевой кислоты может проявляться в течение первых 4 недель от начала лечения и сохранялся на протяжении всего периода приёма.

Применение бемпедоевой кислоты может быть связано с повышенным риском разрыва или травмы сухожилия. Может возникать чаще у пациентов в возрасте старше 60 лет. Рекомендуется рассмотреть возможность альтернативной терапии у пациентов с заболеваниями сухожилий или разрывом сухожилий в анамнезе.

Классификация

АТХ

C10AX15
Фармакологическая группа
Код МКБ 10
Категория при беременности по FDA

N
(не классифицировано FDA)

Информация о действующем веществе Бемпедоевая кислота предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Бемпедоевая кислота, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Источник

Бемпедоевая кислота – ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, катализирующей одну из реакций синтеза холестерина (эта реакция находится «выше» по каскаду, чем процесс, катализируемый ГМГ-КоА редуктазой, который блокируют статины). АТФ-цитратлиаза инактивирована в скелетных мышцах. Известно, что порядка 90% всех случаев непереносимости терапии статинами связано с мышечными симптомами. Таким образом, этот препарат представляется перспективным для использования, в том числе, у пациентов с непереносимостью статинов.

В 2018 г. была закончена серия исследований 3 фазы, изучающих эффективность и безопасность терапии бемпедоевой кислотой. Так, в исследовании CLEAR Serenity бемпедоевая кислота изучалась у пациентов с непереносимостью статинов. Было показано, что через 24 недели приема исследуемого препарата в дозе 180 мг в сутки ЛПНП снижались на 21%, СРБ – на 24% в сравнении с плацебо. Профиль переносимости препарата был сопоставим со статинами. Интересной находкой оказалось то обстоятельство, что частота развития сахарного диабета на фоне терапии бемпедоевой кислотой была в 2 раза меньше, чем на фоне плацебо.

Влияние приема препаратов на жесткие конечные точки требует дальнейшего изучения. В исследовании CLEAR Harmony (n=2230) бемпедоевая кислота назначалась пациентам с клинически значимым атеросклерозом и/или гетерозиготной семейной гиперлипидемией, у которых максимальная терапия статинами не приводила к достижению целевых уровней ЛПНП. Через 52 недели наблюдения частота больших неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в группе бемпедоевой кислоты составила 4,5%, в группе плацебо – 5,7% (различия не достоверны).

Также оценивалась эффективность и безопасность применения бемпедоевой кислоты в комбинации со статинами и эзетемибом. Прием бемпедоевой кислоты и эзетимиба приводил к снижению ЛПНП на 43%, при добавлении к максимально переносимой терапии статинами — на дополнительные 35%.

Создана фиксированная комбинация бемпедоевой кислоты и эзетемиба.

Производитель препарата компания Esperion Therapeutics планирует в течение двух первых кварталов 2019г. подать документы в FDA и Европейскую комиссию по лекарственным препаратам для одобрения бемпедоевой кислоты для коммерческого использования.

По материалам:

Источник 1, Источник 2, Источник 3

Текст: к.м.н. Шахматова О.О.

Источник

From Wikipedia, the free encyclopedia

Bempedoic acid

Clinical data

Trade names	Nexletol, Nilemdo
Other names	ESP-55016, ETC-1002
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a620020
License data	EU EMA: by INN US DailyMed: Nexletol
Pregnancy category	Contraindicated
Routes of administration	By mouth
ATC code	C10AX15 (WHO)
Legal status
Legal status	UK: POM (Prescription only)^[1] US: ℞-only^[2] EU: Rx-only^[3]^[4] In general: ℞ (Prescription only)
Pharmacokinetic data
Protein binding	99.3%^[2]
Metabolism	Glucuronidation
Elimination half-life	21±11 hrs
Excretion	70% urine, 30% feces
Identifiers
IUPAC name 8-Hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecanedioic acid
CAS Number	738606-46-7
PubChem CID	10472693
IUPHAR/BPS	8321
DrugBank	DB11936
ChemSpider	8648104
UNII	1EJ6Z6Q368
KEGG	D10691
ChEBI	CHEBI:149601
ChEMBL	ChEMBL3545313
ECHA InfoCard	100.238.679
Chemical and physical data
Formula	C₁₉H₃₆O₅
Molar mass	344.492 g·mol⁻¹
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES CC(C)(CCCCCC(CCCCCC(C)(C)C(=O)O)O)C(=O)O
InChI InChI=1S/C19H36O5/c1-18(2,16(21)22)13-9-5-7-11-15(20)12-8-6-10-14-19(3,4)17(23)24/h15,20H,5-14H2,1-4H3,(H,21,22)(H,23,24) Key:HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N

Bempedoic acid, sold under the brand name Nexletol among others, is a medication for the treatment of hypercholesterolemia (high blood cholesterol levels).^[2]^[3]

The most common side effects include hyperuricemia (high blood levels of uric acid), pain in arms or legs, and anemia (low red blood cell counts).^[3]

Bempedoic acid blocks an enzyme in the liver called adenosine triphosphate-citrate lyase, which is involved in making cholesterol.^[3]

Bempedoic acid was approved for use in the United States in February 2020, and for use in the European Union in April 2020.^[3]^[5]^[6] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) considers it to be a first-in-class medication.^[7]

Medical uses[edit]

In the US, bempedoic acid is indicated for the treatment of hypercholesterolemia in combination with diet and the highest tolerated statin therapy in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia, or with established atherosclerotic cardiovascular disease, who need additional lowering of LDL cholesterol.^[2]

In the EU, bempedoic acid is indicated in adults with primary hypercholesterolaemia (heterozygous familial and non familial) or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet in combination with a statin or statin with other lipid-lowering therapies in patients unable to reach LDL-C goals with the maximum tolerated dose of a statin; or alone or in combination with other lipid-lowering therapies in patients who are statin intolerant,^[8] or for whom a statin is contraindicated.^[3]

Side effects[edit]

Common adverse effects in clinical trials were muscle spasms (3.6% of treated patients, as compared to 2.3% under placebo), pain in the back (3.3% versus 2.2%) or in a limb (3.0% versus 1.7%), gout (1.5% versus 0.4%), and gastrointestinal problems such as diarrhea. A less common but more serious adverse effect was tendon rupture in the rotator cuff of the shoulder, the biceps tendon or the Achilles tendon (0.5% versus 0.0%).^[2]

Interactions[edit]

Bempedoic acid does not interact with the cytochrome P450 enzyme system in the liver and only weakly inhibits the transporter proteins SLCO1B1, SLCO1B3 and SLC22A7 (the latter possibly being responsible for the increase of uric acid in the blood, and therefore the adverse effect gout). Despite this, the drug increases blood levels of statins. The effect is most pronounced with simvastatin and pravastatin, whose AUC is increased about twofold. No other clinically relevant interactions have been found in studies.^[2]

Pharmacology[edit]

Mechanism of action[edit]

Bempedoyl-CoA, the active metabolite. Coenzyme A is shown in blue.

Bempedoic acid is a prodrug. It is activated to the thioester with coenzyme A by the enzyme SLC27A2 in the liver.^[9] The activated substance inhibits ATP citrate lyase, which is involved in the liver’s biosynthesis of cholesterol upstream of HMG-CoA reductase, the enzyme that is blocked by statins.^[10]^[11]

The substance also activates AMP-activated protein kinase, but this effect is likely not relevant in humans.^[9]

Pharmacokinetics[edit]

ESP15228, the (also) active metabolite

Following oral intake, bempedoic acid reaches highest blood plasma concentrations after 3.5 hours.^[2] Food does not affect its absorption.^[2] When in the bloodstream, 99.3% of the substance are bound to plasma proteins.^[2] About a fifth of the substance is reversibly converted by an aldo-keto reductase enzyme to a metabolite (called ESP15228) that is also pharmacologically active in form of its coenzyme A–thioester.^[2] Of ESP15228, 99.2% are bound to plasma proteins.^[2] Both bempedoic acid and the metabolite are inactivated by glucuronidation of their carboxylic acid groups.^[2]

Bempedoic acid has a biological half-life of 21±11 hours.^[2] Over 95% of the substance are excreted in form of metabolites; about 70% with the urine and 30% with the feces.^[2]

History[edit]

There were two clinical trials that evaluated the benefits and side effects of bempedoic acid.^[6] The trial designs were similar.^[6] All enrolled subjects were on a lipid-lowering diet and taking the highest dose of a statin (drug commonly used to lower cholesterol) for high cholesterol.^[6] In both trials, subjects were randomly assigned to receive bempedoic acid or placebo tablets every day for 52-weeks.^[6] Neither the subjects nor the health care providers knew which treatment was being given.^[6] The trials measured percent change in LDL cholesterol (LDL-C) blood levels from baseline to week twelve and compared bempedoic acid to placebo.^[6] In one clinical trial, bempedoic acid reduced LDL-C by about 20 mg/dl compared to placebo and had a similar frequency of side effects to placebo, although a higher percentage of drug receiving subjects dropped out of the study because of side effects (11% vs. 7% under placebo).^[10] In one randomized controlled trial, patients who could not tolerate therapy with statins had a reduced risk of major adverse cardiovascular events after being treated with bempedoic acid.^[12]

In January 2020, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) in the European Union recommended granting of a marketing authorization for bempedoic acid as both a standalone drug (brand name Nilemdo)^[13] and as a fixed-dose combination medication with ezetimibe (brand name Nustendi).^[14] Bempedoic acid was approved for use in the European Union in April 2020,^[3] and the combination bempedoic acid/ezetimibe was approved in March 2020.^[15]^[16]

In February 2020, bempedoic acid was approved for use in the United States both as a standalone drug (brand name Nexletol)^[5]^[17]^[18]^[19] and in a fixed-dose combination with ezetimibe (brand name Nexlizet).^[20] The U.S. Food and Drug Administration (FDA) granted the approval of Nexletol to Esperion Therapeutics.^[2]^[5]

The FDA approved bempedoic acid based on evidence from two clinical trials (Trial 1/ NCT02666664 and Trial 2/NCT02991118) of 3009 subjects with high LDL cholesterol and known atherosclerotic cardiovascular disease or HeFH.^[6] The trials were conducted in United States, Canada, and Europe.^[6]

References[edit]

^ «Nilemdo 180mg film-coated tablets — Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 4 September 2020. Retrieved 17 January 2021.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o «Nexletol- bempedoic acid tablet, film coated». DailyMed. 10 March 2020. Retrieved 19 March 2020.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g «Nilemdo EPAR». European Medicines Agency (EMA). 29 January 2020. Retrieved 24 April 2020. Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
^ «Nilemdo Product information». Union Register of medicinal products. Retrieved 3 March 2023.
^ ^a ^b ^c «Drug Approval Package: Nexletol». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 March 2020. Retrieved 17 January 2021.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ «Drug Trials Snapshots: Nexletol». U.S. Food and Drug Administration. 21 February 2020. Retrieved 27 March 2020. This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
^ «New Drug Therapy Approvals 2020». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 31 December 2020. Retrieved 17 January 2021.
^ Nissen, Steven E.; Lincoff, A. Michael; Brennan, Danielle; Ray, Kausik K.; Mason, Denise; Kastelein, John J.P.; Thompson, Paul D.; Libby, Peter; Cho, Leslie; Plutzky, Jorge; Bays, Harold E.; Moriarty, Patrick M.; Menon, Venu; Grobbee, Diederick E.; Louie, Michael J. (13 April 2023). «Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients». New England Journal of Medicine. 388 (15): 1353–1364. doi:10.1056/NEJMoa2215024. ISSN 0028-4793.
^ ^a ^b Bilen O, Ballantyne CM (October 2016). «Bempedoic Acid (ETC-1002): An Investigational Inhibitor of ATP Citrate Lyase». Current Atherosclerosis Reports. 18 (10): 61. doi:10.1007/s11883-016-0611-4. PMC 5035316. PMID 27663902.
^ ^a ^b Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. (CLEAR Harmony Trial) (March 2019). «Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol». New England Journal of Medicine. 380 (11): 1022–32. doi:10.1056/NEJMoa1803917. PMID 30865796.
^ «Bempedoic Acid». Esperion Therapeutics. Retrieved 15 March 2019.
^ Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. (4 March 2023). «Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients». NEJM. doi:10.1056/NEJMoa2215024. PMID 36876740.
^ «Nilemdo: Pending EC decision». European Medicines Agency (EMA). 30 January 2020. Retrieved 21 February 2020.
^ «Nustendi: Pending EC decision». European Medicines Agency (EMA). 30 January 2020. Retrieved 21 February 2020.
^ «Nustendi EPAR». European Medicines Agency (EMA). 29 January 2020. Retrieved 17 January 2021.
^ «Nustendi Product information». Union Register of medicinal products. Retrieved 3 March 2023.
^ «Esperion Announces FDA Approval of Nexletol (bempedoic acid) Tablet, an Oral, Once-Daily, Non-Statin LDL-Cholesterol Lowering Medicine». Esperion Therapeutics, Inc. (Press release). 21 February 2020. Retrieved 21 February 2020.
^ «FDA Approves Drug That Lowers Cholesterol in a New Way». The New York Times. Associated Press. 21 February 2020. Retrieved 21 February 2020.
^ McGinley L (21 February 2020). «FDA approves first non-statin pill to treat high cholesterol in almost two decades». The Washington Post. Retrieved 21 February 2020.
^ «Drug Approval Package: NEXLIZET». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 April 2020. Retrieved 10 July 2021.

External links[edit]

«Bempedoic acid». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
Clinical trial number NCT02666664 for «Evaluation of Long-Term Safety and Tolerability of ETC-1002 in High-Risk Patients With Hyperlipidemia and High CV Risk (CLEAR Harmony)» at ClinicalTrials.gov
Clinical trial number NCT02988115 for «Evaluation of the Efficacy and Safety of Bempedoic Acid (ETC-1002) in Patients With Hyperlipidemia and Statin Intolerant (CLEAR Serenity)» at ClinicalTrials.gov
Clinical trial number NCT02991118 for «Evaluation of Long-Term Efficacy of Bempedoic Acid (ETC-1002) in Patients With Hyperlipidemia at High Cardiovascular Risk (CLEAR Wisdom)» at ClinicalTrials.gov

Источник

Актуальность

Бемпедоевая кислота, ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, катализирующей одну из реакций синтеза холестерина, продемонстрировала в клинических исследованиях снижение ХС-ЛПНП, и ассоциирована с низким риском мышечно-ассоциированных побочных эффектов.

Целью исследования было оценить сердечно-сосудистые эффекты терапии бемпедоевой кислоты.

Дизайн исследования

Выполнено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с включением пациентов, которые имели непереносимость статинов и имели высокий сердечно-сосудистый риск.

Пациентов рандомизировали в отношении 1:1 в группу бемпедоевой кислоты или плацебо.

В качестве первичной конечной точки был выбран комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или коронарную реваскуляризацию.

Результаты

В исследовании включили 13 970 пациентов. Средний период наблюдения составил 40 месяцев. Исходный показатель ХС-ЛПНП составил 139 мг/дл.
После 6 месяцев терапии снижение показателя ХС-ЛПНП было выше на 21% на фоне бемпедоевой кислоты, в сравнении с плацебо.
Первичная конечная точка была достигнута значительно реже в основной группе: 11,7% vs. 13,3% (снижение на 13%, коэффициент рисков, 0.87; 95% ДИ 0,79-0,96; P=0,004).
Также на фоне бемпедоевой кислоты отмечено снижение риска достижения комбинированной точки, включающей кардиоваскулярную смерть, нефатальный инсульт и нефатальный инфаркт, на 15%: 8.2% vs. 9,5% (коэффициент рисков, 0.85; 95% ДИ 0,76-0,96; P=0,006); фатального и нефатального инфаркта миокарда на 23%: 3.7% vs. 4,8% (коэффициент рисков, 0.77; 95% ДИ 0,66-0,91; P=0,002) и коронарной реваскуляризации на 19%: 6,2% vs. 7,6% (коэффициент рисков, 0.81; 95% ДИ 0,72-0,92; P=0,001).
При этом не выявлено достоверного снижения фатального или нефатального инсульта, сердечно-сосудистой смерти и общей смертности на фоне бемпедоевой кислоты.
По данным анализа безопасности, частота подагры (3.1% vs. 2.1%) и холелитиаза была выше в группе бемпедоевой кислоты (2.2% vs. 1.2%). Также отмечено небольшое повышение уровня сывороточного креатинина, мочевой кислоты и печеночных ферментов.

Заключение

У пациентов с непереносимостью статинов бемпедоевая кислота снижает риск основных сердечно-сосудистых событий (комбинированный показатель, включающий сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и коронарную реваскуляризацию).

Источник: Steven E. Nissen, A. Michael Lincoff, Danielle Brennan, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2215024.

Источник

Изображение: Wikimedia.

Главное

«Эсперион терапьютикс» (Esperion Therapeutics) раскрыла результаты опорных клинических испытаний фазы III, в которых было показано, что экспериментальное сочетание бемпедоевой кислоты (bempedoic acid, ETC-1002) с «Зетией»/«Эзетролом» (Zetia/Ezetrol, эзетимиб) обеспечило внушительное 35-процентное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у высокорисковых пациентов с атеросклерозом (ASCVD) и/или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH) либо со множеством факторов риска атеросклероза, которые уже принимают максимально переносимую дозу статинов.

Высокая концентрация ЛПНП может привести к отложению холестерина и некоторых фракций липопротеидов в просвете кровеносных сосудов, формируя так называя бляшки. Последующее разрастание соединительной ткани (склероз) и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до его обтурации (закупорки). В зависимости от того, где развивается атеросклероз, он в конечном итоге результирует в виде ишемической болезни сердца (включая инфаркт миокарда, стенокардию и коронарный стеноз), нарушения мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака [микроинсульт], ишемический инсульт, стеноз внутренней сонной артерии), заболевания периферических артерий (перемежающаяся хромота), атеросклероз аорты (аневризма брюшной аорты, аневризма нисходящего отдела грудной аорты). Точная причина не установлена, но среди факторов риска: высокий уровень холестерина, повышенное артериальное давление, диабет, курение, ожирение, наследственная предрасположенность, нездоровое питание.

К 65 годам почти у всех людей обнаруживается атеросклероз в той или иной степени. Атеросклероз — ведущая причина смерти и инвалидности в развитых странах. Более того, четыре из пяти больных сахарным диабетом в возрасте старше 65 лет умирают как раз из-за атеросклеротических изменений.

Фармакотерапия хронического атеросклероза включает применение липидоснижающих препаратов вроде статинов, гипотензивных лекарственных средств, а также медикаментов типа аспирина, которые уменьшают тромбообразование. Однако далеко не всегда удается должным образом контролировать уровень холестерина. Именно потому чрезвычайно высока потребность в новых лекарствах, которые, характеризуясь иным механизмом действия и назначаясь монотерапевтически или в комбинациях с другими, способствуют дополнительному улучшению липидного профиля.

Подробности

12-недельные клинические исследования 1002-053 фазы III (многоцентровые, с параллельными группами, двойные слепые, рандомизированные) оценили на 382 пациентах безопасность и эффективность комбинации бемпедоевой кислоты с эзетимибом (в фиксированной дозе 180/10 мг), сравнив это сочетание с назначением только бемпедоевой кислоты, эзетемиба или плацебо. Результаты следующие:

статистический анализ данных в зависимости от полученного вмешательства (on-treatment analysis) показал, что сочетание бемпедоевой кислоты с эзетимибом обеспечило снижение холестерина ЛПНП на 35% (p<0,001) в сравнении со снижением на 20%, 24% и 3%, зафиксированным в группах монотерапии бемпедоевой кислотой (BA), эзетемибом (EZE) и плацебо соответственно;

статистический анализ данных всех рандомизированных пациентов (intent-to-treat [ITT] analysis) продемонстрировал снижение на 32% (p<0,001) против соответствующих 18%, 21% и 3%;

экспериментальная терапия отразилась 34-процентным снижением уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) — маркера воспаления, ассоциированного с патологическим процессом сердечно-сосудистых заболеваний. В группе плацебо hsCRP, напротив, вырос на 4%, тогда как в группах BA и EZE снизился на 20% и 9%;

ретроспективный анализ данных (post-hoc analysis) среди пациентов со статиновой непереносимостью выявил, что комбинация бемпедоевой кислоты и эзетимиба определила снижение холестерина ЛПНП на 43% (анализ в зависимости от полученного вмешательства) в сравнении с 1-процентой прибавкой в группе плацебо.

Бемпедоевая кислота — первый в своем роде пероральный ингибитор АТФ-цитратлиазы (ACL), подавляющий биосинтез холестерина и снижающий уровень холестерина ЛПНП в крови посредством стимуляции ЛПНП-рецептора. В печени бемпедоевая кислота превращается в производное коэнзима A (CoA), или ETC-1002-CoA, которое напрямую тормозит ACL — ключевой фермент, поставляющий субстрат для синтеза холестерина и жирных кислот.

Химическая структура бемпедоевой кислоты (bempedoic acid). Изображение: Mosmedpreparaty.ru.

«Зетия»/«Эзетрол» (Zetia/Ezetrol, эзетимиб), предложенный «Мерк и Ко» (Merck & Co.), одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2002 года и уже перешедший в разряд дженериков, представляет собой липидоснижающее лекарственное соединение, избирательно ингибирующее всасывание холестерина и фитостеролов в тонкой кишке. Механизм действия эзетимиба (ezetimibe) отличается от такового у других гипохолестериновых агентов (статинов, секвестрантов жёлчных кислот, производных фиброевой кислоты, растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок Ниманна — Пика типа C1 (NPC1L1) — стерольный переносчик, который участвует в кишечном усвоении холестерина и фитостеролов. Эзетимиб никак не влияет на подавление синтеза холестерина в печени или усилении экскреции жёлчных кислот.

Химическая структура эзетимиба (ezetimib). Изображение: Mosmedpreparaty.ru.

Сочетание бемпедоевой кислоты с эзетимибом выглядит весьма перспективным в важнейшей задаче достижения целевого уровня холестерина ЛПНП у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений — 70 мг/дл (1,81 ммоль/л) и ниже, выйти к которому не получается у большинства больных.

Механизм действия бемпедоевой кислоты (bempedoic acid).

«Эсперион» намеревается подать регистрационное досье на монотерапию бемпедоевой кислотой и ее сочетанное применение с эзетимибом в первом и втором кварталах 2019 года — соответственно в FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA).

К 2022 году планируются к завершению клинические испытания CLEAR фазы III, которые оценивают способность бемпедоевой кислоты улучшать сердечно-сосудистые исходы и снижать риск основных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, коронарная реваскуляризация).

Ранее «Эсперион» указывала, что стоимость бемпедоевой кислоты в Соединенных Штатах будет находиться в пределах 9–10 долларов в день, или менее чем 4 тыс. в год. Подобная ценовая политика позволит новому препарату бросить сильный вызов мощным гипохолестеринемическим лекарственным средствам вроде «Репаты» (Repatha, эволокумаб) и «Пралуэнта» (Praluent, алирокумаб) — инъекционным ингибиторам пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), разработанным «Амджен» (Amgen) и «Санофи» (Sanofi)/«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals). Да, парочка последних снижает холестерин ЛПНП на редкость прилично (на 60% и более; но не влияет на hsCRP), однако и стоит она по-прежнему недешево. Так, если изначально «Пралуэнт» обходился в 14,6 тыс. долларов в год, то сейчас его ценник снижен до диапазона 4,5–8,0 тыс. долларов в год.

Скаредная политика ценообразования «Репаты» и «Пралуэнта» — ярчайший пример того, как лекарства, являющиеся потенциальными бестселлерами (с учетом огромного числа нуждающихся в них пациентов), продаются плохо именно из-за алчности фармпроизводителей. В 2017 году эволокумаб и алирокумаб, одобренные FDA в августе и июле 2015 года соответственно, заработали достаточно скромно: 319 и 195 млн долларов.

Конечно, до копеечных статинов, вездесущих и всем доступных благодаря изобилию дженериковых копий, бемпедоевой кислоте еще очень далеко. И тем не менее, во-первых, прием статинов ассоциирован с рисками подъема гликированного гемоглобина (HbA_1c) и сывороточной глюкозы натощак, а также миалгии, и, во-вторых, большинству пациентов нет необходимости столь изрядно корректировать липидный профиль, как это делают PCSK9-ингибиторы. Как бы то ни было, бемпедоевая кислота, согласно отраслевым прогнозам, способна выйти на 2 млрд долларов ежегодных продаж.

«Эсперион» основана в 2008 году Роджером Ньютоном (Roger Newton), в свое время возглавлявшим команду ученых, которые разработали аторвастатин (atorvastatin) — самое продаваемое лекарство за всю историю фармации. За 14,5 лет «Липитор» (Lipitor, аторвастатин) заработал для «Пфайзер» (Pfizer) свыше 125 млрд долларов.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Источник