Бендамустин инструкция по применению цена отзывы

Дата последнего изменения: 30.11.2020

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Отзывы

Лиофилизат
для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Один
флакон содержит:

Действующее вещество:

Бендамустина
гидрохлорид моногидрат в пересчете на бендамустина гидрохлорид — 25,0 мг
или 100,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол
(E421).

Белая
или почти белая лиофилизированная масса.

Распределение

После
однократной 30‑минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе
120 мг/м² поверхности тела период полувыведения (T_1/2β)
составляет 28,2 минуты. Объем распределения при 30‑минутной
внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом
введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет
от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с
белками плазмы (>95%), главным образом с альбумином.

Метаболизм

Бендамустина
гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения
бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием
моногидрокси‑ и дигидроксибендамустина. В образовании гамма‑гидроксибендамустина
(М3) и N‑десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент
CYP1A2 цитохрома P₄₅₀. In vitro
бендамустин не ингибирует CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Элиминация и экскреция

Среднее
значение общего клиренса после 30‑минутной внутривенной инфузии препарата
12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило
639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками
на протяжении 24 часов.

Количество
экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов
располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин
>бендамустин >дигидроксибендамустин >окисленный метаболит >N‑десметилбендамустин.
С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

При
30–70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени
(сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) фармакокинетика не имела значимых
различий с таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении
максимальной концентрации (C_max), времени достижения максимальной
концентрации (T_max), площади под кривой «концентрация–время» (AUC),
T_1/2β, объема распределения и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические
параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе
находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с
нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β,
объема распределения и выведения.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты
старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у
лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не
различались.

Механизм действия

Бендамустин
является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей
активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием
перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие
алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.
Существуют также данные о том, что бендамустин, содержащий в своей структуре
бензимидазольное кольцо, обладает свойствами антиметаболитов (эффектом,
подобным эффектам аналогов пуринов).

Антинеопластический
эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных
линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак
яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома,
почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной
железы и головного мозга) и in vivo
— на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной
железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не
демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную
резистентность на человеческих опухолевых клеточных линиях с различными
механизмами устойчивости.

Это
частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими
алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только
частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами,
такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин).

Кроме
того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной
перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или
алкилирующими агентами. Точный механизм действия бендамустина остается
неизвестен.

Хронический лимфоцитарный лейкоз
(эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими
химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы
в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в
течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в
комбинированной терапии в качестве терапии первой линии.

Терапия первой линии множественной миеломы
(II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри‑Сальмону)
в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не
показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются
клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие
использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

—       
Гиперчувствительность
к действующему или любому из вспомогательных веществ препарата или их
непереносимость;

—       
период грудного
вскармливания;

—       
беременность;

—       
нарушения
функции печени тяжелой степени тяжести (концентрация билирубина в сыворотке
крови >3,0 мг/дл);

—       
желтуха;

—       
супрессия
костного мозга тяжелой степени и значительные изменения картины крови (снижение
количества нейтрофилов <3 × 10⁹/л и/или
тромбоцитов <75 × 10⁹/л);

—       
хирургические
вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

—       
инфекции,
особенно сопровождающиеся лейкопенией;

—       
вакцинация
против желтой лихорадки;

—       
детский возраст
(отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

—       
Нарушение
функции почек тяжелой степени;

—       
наличие в
анамнезе серьезных кардиологических заболеваний, таких как инфаркт миокарда,
эпизоды ишемии, аритмия (такие пациенты нуждаются в тщательном мониторинге
водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле
электрокардиограммы (ЭКГ) в процессе терапии бендамустином);

—       
при
одновременном применении препарата с ингибиторами или индукторами CYP1A2.

Беременность

Данные
о применении бендамустина у беременных женщин недостаточны. По результатам
доклинических исследований, бендамустина гидрохлорид обладает
эмбрио/фетолетальным, тератогенным и генотоксическим действием. Применение
бендамустина во время беременности противопоказано.

Если
беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть уведомлена о
рисках для еще не рожденного ребенка и должна находиться под тщательным
наблюдением. Необходимо рассмотреть возможность генетического консультирования.

Репродуктивная функция

Женщины
репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции как до,
так и во время терапии бендамустином.

Мужчинам
следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения и в течение
6 месяцев после его окончания. До начала лечения мужчинам рекомендуется
прибегнуть к криоконсервации спермы в связи с риском бесплодия, обусловленным
применением бендамустина.

Период грудного вскармливания

Неизвестно,
проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому применение бендамустина
противопоказано в период грудного вскармливания. Во время лечения бендамустином
грудное вскармливание необходимо прекратить.

Бендамустин
предназначен для внутривенного (в/в) введения.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Монотерапия:
бендамустин 100 мг/м² поверхности тела внутривенно в виде 30‑минутной
инфузии в 1‑й и 2‑й дни каждого 28‑дневного цикла (до
6 циклов).

Неходжкинская лимфома

Монотерапия:
бендамустин 120 мг/м² в виде 60‑минутной инфузии в 1‑й
и 2‑й дни каждого 21‑дневного цикла (не менее 6 циклов).

Множественная миелома

Бендамустин
120–150 мг/м² поверхности тела внутривенно в 1‑й и 2‑й день
в сочетании с преднизолоном 60 мг/м² внутривенно или внутрь с 1‑го
по 4‑й день каждые 4 недели, не менее 3 циклов.

Лечение
не начинают в случае, если наблюдается снижение числа лейкоцитов и/или
тромбоцитов до <3 × 10⁹/л или
<75 × 10⁹/л соответственно. Лечение прекращают
или переносят в случае, если наблюдается снижение числа лейкоцитов и/или
тромбоцитов до <3 × 10⁹/л или <75 × 10⁹/л
соответственно. Лечение может быть продолжено в случае, если наблюдается
повышение числа лейкоцитов до >4 × 10⁹/л и числа
тромбоцитов — до >100 ×10⁹/л. Максимальное снижение
числа лейкоцитов и тромбоцитов достигается спустя 14–20 дней с
регенерацией через 3–5 недель. В течение перерывов в лечении рекомендуется
строгий контроль показателей крови.

В
случае негематологической токсичности сокращение дозы производят на основании
наихудшей степени по шкале Общих критериев токсичности (Common Toxicity Criteria,
CTC) в ходе предыдущего цикла. В случае токсичности 3‑й степени по
шкале CTC рекомендуется сокращение дозы на 50%. В случае токсичности 4‑й степени
по CTC рекомендуется прерывание лечения. В случае необходимости коррекции дозы
введение индивидуально рассчитанной уменьшенной дозы производят в дни 1 и
2 соответствующего цикла лечения.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На
основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у
пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация билирубина
в сыворотке крови <1,2 мг/дл). Для пациентов с печеночной
недостаточностью умеренной степени (концентрация билирубина в сыворотке крови
1,2–3,0 мг/дл) рекомендуется сокращение дозы на 30%. Нет данных о применении
препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени
(концентрация билирубина в сыворотке крови >3,0 мг/дл).

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На
основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у
пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Опыт применения у
пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени ограничен.

Пациенты детского возраста

На
настоящий момент безопасность и эффективность применения бендамустина
гидрохлорида для лечения пациентов детского возраста не установлена. Доступные
на настоящий момент данные недостаточны для вынесения рекомендаций по
дозировке.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют
доказательства необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Способ применения

Внутривенные
инфузии длительностью 30–60 минут.

Инфузию
производят под контролем квалифицированного врача, обладающего опытом
применения химиотерапевтических препаратов.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое
флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до
полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды
для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный бесцветный
прозрачный концентрат содержит в 1 мл 2,5 мг бендамустина. Сразу
после получения прозрачного раствора (обычно через 5–10 минут) необходимая
доза бендамустина растворяется в 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии
(применение других растворов для инъекций не допускается) до получения
конечного объема 500 мл. После восстановления и разбавления химическая и
физическая стабильность препарата сохраняется в течение 3,5 часов при
температуре 25 °C и относительной влажности 60% и в течение 2 дней
при температуре от 2 до 8 °C при хранении в полиэтиленовом пакете.

С
микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно после
приготовления. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после
приготовления, ответственность за продолжительность и условия хранения готового
раствора несет приготовившее его лицо.

Наиболее
частыми нежелательными реакциями бендамустина гидрохлорида являются
гематологические нежелательные реакции (лейкопения, тромбоцитопения),
дерматологическая токсичность (аллергические реакции), системные симптомы
(лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Ниже
представлены данные, полученные при применении бендамустина гидрохлорида.
Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со
следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до
<1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до
<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно
определить на основе имеющихся данных).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто
— лейкопения*, лимфопения, тромбоцитопения;

Часто — кровотечения,
анемия, нейтропения;

Нечасто — панцитопения;

Редко —
недостаточность костного мозга;

Очень редко
— гемолиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто
— тошнота, рвота;

Часто — диарея,
запор, стоматит;

Очень редко
— геморрагический эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — аритмия,
стенокардия, кардиальная дисфункция, в частности, сердцебиение, гипотензия,
гипертензия;

Нечасто — выпот в
полости перикарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;

Редко — острая
недостаточность кровообращения;

Очень редко
— тахикардия, флебит;

Частота неизвестна
— мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и
средостения

Часто — нарушение
функции легких;

Очень редко
— фиброз легких;

Частота неизвестна
— пневмония, диффузное альвеолярное кровотечение.

Со стороны нервной системы

Очень часто
— головная боль;

Часто —
головокружение, бессонница;

Редко — сонливость,
афония;

Очень редко
— дисгевзия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия,
антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция,
нарушения кожи*, крапивница;

Редко — эритема,
дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь, гипергидроз;

Частота неизвестна
— синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН),
лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS‑синдром)**.

Со стороны иммунной системы

Часто —
гиперчувствительность*;

Редко —
анафилактические/анафилактоидные реакции;

Очень редко
— анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы

Часто — аменорея;

Очень редко
— бесплодие.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто
— инфекция*, включая оппортунистические инфекции (например, опоясывающий лишай,
цитомегаловирусная инфекция, гепатит B);

Нечасто — пневмоцистная
пневмония;

Редко — сепсис;

Очень редко
— первичная атипичная пневмония.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и
неуточненные (включая кисты и полипы)

Часто — синдром
лизиса опухоли;

Нечасто —
миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна
— печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна
— почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто
— воспаление слизистой оболочки, усталость, лихорадка;

Часто — боль, озноб,
дегидратация, анорексия;

Очень редко
— полиорганная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто
— снижение гемоглобина, повышение концентрации креатинина, мочевины;

Часто — повышение
активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ),
щелочной фосфатазы, концентрации билирубина, гипокалиемия.

Описание выборочных нежелательных реакций

Сообщалось
об отдельных случаях некроза после непреднамеренного внесосудистого введения, а
также синдроме лизиса опухоли и анафилаксии.

Риск
развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза
возрастает у пациентов, получающих лечение с применением алкилирующих
препаратов (включая бендамустин). Вторичное злокачественное новообразование
может возникнуть через несколько лет после прекращения химиотерапии.

* Без
дополнительных уточнений.

** Комбинированная
терапия с применением ритуксимаба.

Никаких
специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

В
образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N‑десметилбендамустина (М4)
посредством печеночного метаболизма задействован изофермент CYP1A2 цитохрома P₄₅₀.

Ингибиторы
CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин)
потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию
активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол,
курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и
увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует
соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов
CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин
в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект
подавления костного мозга. Прием любых препаратов, усугубляющих общее состояние
пациента или нарушающих функцию костного мозга, может увеличить токсичность
бендамустина. Бендамустин в комбинации с циклоспорином или такролимусом может
привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики
могут подавлять выработку антител после применения живой вирусной вакцины и
увеличивать риск развития инфекции, что может привести к летальному исходу.
Риск увеличивается у пациентов, иммунная функция которых уже нарушена
вследствие основного заболевания.

После
введения 30‑мин инфузии бендамустина каждые 3 недели максимальная
переносимая доза (МПД) составила 280 мг/м². Выявлены
кардиологические события 2‑й степени по CTC, подтвержденные
ишемическими изменениями ЭКГ и признанные дозолимитирующими.

В
ходе последующего исследования при 30‑мин инфузии бендамустина в
дни 1 и 2 каждые 3 недели МПД составила 180 мг/м².
Дозолимитирующей токсичностью была тромбоцитопения 4‑й степени.
Кардиологическая токсичность не была дозолимитирующей при данном режиме
дозирования.

Лечение

Специфический
антидот отсутствует. Возможно проведение трансплантации костного мозга и
переливания крови (тромбоцитов, концентрированных эритроцитов) или прием
гематологических факторов роста в качестве эффективного лечения для контроля
гематологических побочных реакций.

Диализ
бендамустина гидрохлорида и его метаболитов малоэффективен.

Миелосупрессия

У
пациентов, получающих бендамустин, может наблюдаться миелосупрессия. В случае
развития вызванной лечением миелосупрессии необходим контроль уровня
лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее одного раза в
неделю. Рекомендуемые показатели перед началом следующего цикла лечения: число
лейкоцитов и/или тромбоцитов >4 × 10⁹/л и
>100 × 10⁹/л соответственно.

Инфекции

При
применении бендамустина наблюдались серьезные и смертельные инфекции, включая
бактериальные (сепсис, пневмония) и оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная
пневмония, вирус ветряной оспы и цитомегаловирус. Применение бендамустина может
привести к длительной лимфопении (<0,6 × 10⁹/л) и
снижению числа CD4‑положительных Т‑клеток (Т‑хелперов)
(<0,2 × 10⁹/л) в течение не менее
7–9 месяцев после завершения лечения. Лимфопения и снижение числа CD4‑положительных
Т‑клеток более выражены при применении бендамустина в комбинации с
ритуксимабом. Пациенты с лимфопенией и низким уровнем CD4‑положительных Т‑клеток
после лечения с применением бендамустина гидрохлорида становятся более
восприимчивыми к (оппортунистическим) инфекциям. В случае снижения числа CD4‑положительных
Т‑клеток (<0,2 × 10⁹/л) рекомендуется
рассмотрение необходимости проведения профилактики пневмоцистной пневмонии. В
ходе лечения необходим контроль симптомов со стороны дыхательной системы у всех
пациентов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости своевременно
сообщать о новых признаках инфекции, включая лихорадку или симптомы со стороны
дыхательной системы. При наличии признаков (оппортунистических) инфекций
следует рассмотреть необходимость прекращения применения бендамустина
гидрохлорида.

Реактивация гепатита B

При
применении бендамустина наблюдалась реактивация гепатита B у пациентов,
которые являлись хроническими носителями данного вируса. Некоторые случаи
привели к развитию острой печеночной недостаточности или к летальному исходу.
Перед началом приема бендамустина гидрохлорида пациентам необходимо сдать
анализ на наличие вируса гепатита B. Перед началом применения пациентам с
положительным результатом анализа на гепатит B (включая пациентов с
активной формой заболевания), а также пациентам с положительным результатом
анализа на гепатит B в течение лечения необходима консультация врача,
специализирующегося в области заболеваний печени и лечения гепатита B. Для
носителей вируса гепатита B, которые нуждаются в лечении с применением
бендамустина, необходим строгий контроль симптомов активной инфекции
гепатита B в течение лечения и на протяжении нескольких месяцев после
окончания терапии.

Кожные реакции

Сообщалось
о случаях развития кожных реакций. Данные явления включали сыпь, кожные реакции
тяжелой степени и буллезную экзантему. На фоне применения бендамустина
сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса‑Джонсона, токсического
эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной
симптоматикой (DRESS‑синдром), в некоторых случаях с летальным исходом.
Врач должен проинформировать пациентов о симптомах данных реакций и
необходимости незамедлительного обращения к врачу при развитии данных
симптомов. Некоторые явления возникали в случае применения бендамустина в
комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, поэтому точная связь между
приемом препарата и их развитием не установлена. При возникновении кожных реакций
может наблюдаться их прогрессирование и повышение степени тяжести на фоне
дальнейшего лечения. В случае прогрессирования кожных реакций применение
бендамустина должно быть приостановлено или отменено. В случае развития тяжелых
кожных реакций с подозреваемой связью с приемом бендамустина лечение должно
быть отменено.

Нарушения со стороны сердца

При
применении бендамустина у пациентов с нарушениями со стороны сердца необходимо
строгое наблюдение за концентрацией калия в крови с назначением добавок, содержащих
калий (при K⁺ <3,5 мЭкв/л), и проведением ЭКГ‑исследования.

Сообщалось
о случаях развития инфаркта миокарда и сердечной недостаточности при лечении с
применением бендамустина. Пациентам с сопутствующими или перенесенными
заболеваниями сердца необходимо строгое наблюдение.

Тошнота, рвота

Возможно
назначение противорвотного средства для симптоматического лечения тошноты и
рвоты.

Синдром лизиса опухоли

В
ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития синдрома лизиса
опухоли, связанного с применением бендамустина. Данное явление начинает
развиваться чаще всего в течение 48 часов с момента первого введения
препарата и, при отсутствии медицинского вмешательства, может привести к острой
почечной недостаточности и летальному исходу. До начала терапии необходимо
принять решение о проведении таких профилактических мероприятий, как
поддержание водного баланса, строгий контроль биохимических показателей крови,
в особенности уровня калия и мочевой кислоты, а также применение
гипоурикемических препаратов (аллопуринол и расбуриказа). Сообщалось о
нескольких случаях развития синдрома Стивенса‑Джонсона и токсического
эпидермального некролиза на фоне совместного приема бендамустина и
аллопуринола.

Анафилаксия

В
ходе клинических исследований часто возникали реакции, связанные с введением
бендамустина. Симптомы обычно имеют легкую степень тяжести и включают
лихорадку, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях возникали тяжелые
анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии
необходимо проведение опроса среди пациентов на предмет возникновения
симптомов, которые позволяют предположить развитие реакций, связанных с
введением. У пациентов, которые ранее демонстрировали реакции, связанные с
лечением, во время последующих циклов необходимо принять решение о проведении
профилактики развития тяжелых реакций, включая прием антигистаминных
препаратов, жаропонижающих средств и кортикостероидов.

У
пациентов, перенесших аллергические реакции 3‑й степени и выше, как
правило, применение препарата не возобновляют.

Контрацепция

Бендамустин
обладает тератогенным и мутагенным действием.

Женщинам
следует использовать надежные методы контрацепции в течение лечения. Мужчинам
следует использовать надежные методы контрацепции в ходе лечения и в течение
периода до 6 месяцев после его окончания. До начала лечения мужчинам
рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы в связи с риском бесплодия,
обусловленным применением бендамустина.

Экстравазация

В
случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию. Иглу удаляют после
короткой аспирации, затем пораженную область тканей охлаждают. Рука должна быть
поднята. Эффективность применения дополнительного лечения, например, приема
кортикостероидов, не установлена.

Меры предосторожности при применении

При
обращении с бендамустином необходимо избегать вдыхания, контакта препарата с
кожей или слизистыми оболочками (необходимо ношение перчаток и защитной
одежды!). При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их
водой с мылом, глаза необходимо промыть физиологическим раствором. По
возможности рекомендуется работать на специальных лабораторных столах (с
ламинарным потоком воздуха), покрытых водонепроницаемой поглощающей одноразовой
фольгой. Беременные сотрудники не допускаются к работе с цитостатическими препаратами.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Бендамустин
обладает значительным воздействием на способность к управлению транспортными
средствами и работе с механизмами. Сообщалось о развитии атаксии,
периферической нейропатии, сонливости. Необходимо избегать управления
транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты
психомоторных реакций.

Лиофилизат
для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг
и 100 мг.

По
25 мг или 100 мг бендамустина гидрохлорида во флаконы из темного
стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные пробками из
резиновой смеси, обжатые колпачками комбинированными (алюминиевыми с
предохранительной пластмассовой крышкой). На флакон
наклеивают этикетку из бумаги
этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

По
1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона
коробочного или импортного.

В
защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить
в недоступном для детей месте.

2 года.

Не
применять по истечении срока годности.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

1 флакон содержит:

активное вещество: бендамустина гидрохлорид 100 мг

вспомогательные вещества: маннитол

Белый или почти белый лиофилизированный брикет, порошок или брикет с порошком.

Противоопухолевые средства. Алкилирующие средства. Код ATX: L01AA09

Фармакодинамика

Механизм действия. Бендамустин является противоопухолевым лекарственным средством с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

Распределение.
После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м²
поверхности тела бета-фаза элиминации (T_1/2β) составляет 28,3 мин.

Центральный объем распределения при болюсной 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (>95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм.
Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3А4.

Элиминация и экскреция. Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии лекарственного средства 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы лекарственного средства экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количества экскретируемого почками неизмененного бендамустина и его метаболитов могут быть представлены в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении С_mах, t_max, AUC, T_1/2β, объема распределения и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении С_mах, t_max, AUC, T_1/2β, объема распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты до 84 лет включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц более старшего возраста фармакокинетические параметры значимо не различались.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими лекарственными средствами химического происхождения кроме хлорамбуцила не была установлена).
• Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии ритуксимабом или в комбинированной терапии с включением ритуксимаба.
• Терапия множественной миеломы II стадии с прогрессированием или III стадии (по классификации Дьюри-Сальмона) в комбинации с преднизолоном.

• Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость
• Беременность и лактация
• Тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина >3,0 мг/дл или 51,3 мкмоль/л)
• Желтуха
• Тяжелое подавление функций костного мозга и выраженные изменения картины крови (количество лейкоцитов менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл)
• Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии
• Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией
• Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности)
• Вакцинация против желтой лихорадки.

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Бендамустин предназначен для внутривенного (в/в) введения. Лечение следует прервать или отложить, если количество лейкоцитов снижается до значений менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл. Лечение может быть продолжено после повышения количества лейкоцитов в крови до 4000/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл и более.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Бендамустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовое к использованию лекарственное средство не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Бендамустин 100 мг/м² поверхности тела в/в, в виде 30-минутной инфузии в 1 и 2 день каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥2 степени выраженности введение Бендамустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до >1 степени.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза лекарственного средства при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза лекарственного средства должна быть снижена до 25 мг/м².

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Бендамустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м².

Неходжкинская лимфома

Бендамустин 120 мг/м² поверхности тела в/в, в виде 60-минутной инфузии в 1 и 2 день каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов).

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза лекарственного средства при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза лекарственного средства должна быть снижена до 60 мг/м².

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Бендамустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м². В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза лекарственного средства должна быть снижена до 60 мг/м².

Множественная миелома

Бендамустин 120-150 мг/м² поверхности тела в/в в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м² в/в или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл или 20,5 мкмоль/л). При легкой степени печеночной недостаточности лекарственное средство следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2,5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина в 1,5-3 раза выше ВГН) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови >3хВГН) Бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении бендамустина гидрохлорида являются гематологические (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), общие симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота). При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Для классификации частоты нежелательных реакций использовались следующие категории: очень часто (>1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до 1/1000); частота неизвестна (оценка по доступным данным не представляется возможной).

Инфекционные и паразитарные заболевания:
очень часто — неспецифические инфекции; редко — сепсис; очень редко — первичная атипичная пневмония.

Новообразования (включая кисты и полипы): часто — синдром распада опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения; часто — кровотечения, нейтропения, анемия; очень редко — гемолиз.

Нарушения со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, стоматит; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — дисфункция сердца, приступы сердцебиения, аритмия, стенокардия, снижение или повышение артериального давления; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — тахикардия, инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочная дисфункция; очень редко — фиброз легких.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — бессонница; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — нарушения вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, неспецифические изменения со стороны кожи; редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко анафилактический шок.

Нарушения со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — воспаление слизистых оболочек, повышение температуры тела, повышенная усталость, часто — боль в месте инъекции, озноб, дегидратация, анорексия; очень редко — полиорганная недостаточность.

Нежелательные реакции, возникавшие в ходе клинических исследований бендамустина: очень часто — снижение уровня гемоглобина, повышение уровня мочевины и креатинина; часто — повышение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина, гипокалиемия.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» http://www.rceth.by/.

Максимальная переносимая доза была 280 мг/м² в/в, в виде 30-минутной инфузии, однократно, каждые 3 недели. Умеренная кардиальная токсичность (2 степени, по шкале токсичности Национального института рака, NCI) проявлялась ишемическими изменениями на ЭКГ, которые рассматривались как лимитирующий дозу критерий.

В одном из последующих исследований максимально переносимая доза была 180 мг/м², в/в, в виде 30-минутной инфузии 1 и 2 день каждые 3 недели. Лимитирующим дозу критерием являлась тромбоцитопения 4 степени. При этой схеме лечения кардиальная токсичность не была лимитирующим дозу критерием.

Специфический антидот неизвестен. Для коррекции побочных эффектов со стороны крови может потребоваться трансплантация костного мозга и трансфузионная терапия (тромбоциты, эритроцитарная масса) или применение гематологических факторов роста. Бендамустин и его метаболиты незначительно элиминируются при диализе.

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидрокси-бендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными агентами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Проведение любого лечения, влияющего на общее состояние пациента или подавляющего функцию костного мозга, может усилить токсические эффекты Бендамустина.

Как и другие цитостатики, Бендамустин подавляет выработку антител, после вакцинации живыми вакцинами, усиливая риск инфекции при вакцинации, которая может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых отмечается снижение активности иммунной системы вследствие основного заболевания. Одновременное применение Бендамустина с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Лечение Бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарственными средствами.

При применении бендамустина гидрохлорида отмечено нарушение функции почек, в том числе развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Миелосупрессия. У пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид, может развиваться миелосупрессия. На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и гемоглобина, как правило, наблюдается на 14-20 день, восстановление — через 3-5 недель. Следующий цикл терапии рекомендуется начинать при следующих параметрах: уровень лейкоцитов и/или тромбоцитов соответственно >4000/мкл и >100000/мкл.

Инфекции.
Наблюдались случаи развития инфекции, в том числе пневмонии, сепсиса и оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция. В редких случаях развившаяся инфекция требовала госпитализации, приводила к развитию септического шока и смерти. Пациенты с нейтропенией и/или лимфопенией после лечения бендамустина гидрохлоридом более восприимчивы к инфекции. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустина гидрохлоридом должно быть рекомендовано как можно скорее сообщать лечащему врачу о возникновении таких признаков инфекции как лихорадка или респираторные симптомы. Следует прекратить терапию Бендамустином при появлении признаков развития инфекции.

Кожные реакции. Наблюдавшиеся кожные реакции включали сыпь, токсические кожные реакции, буллезные экзантемы. Сообщалось о развитии, иногда с фатальным исходом, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Некоторые случаи были описаны при применении бендамустина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, поэтому точная взаимосвязь не установлена. Кожные реакции могут прогрессировать и становиться более тяжелыми в ходе лечения. В этом случае лечение Бендамустином должно быть приостановлено или прекращено. При подозрении на наличие связи между тяжелыми кожными реакциями и Бендамустином лечение необходимо прекратить.

Нарушения со стороны сердца. Во время лечения бендамустина гидрохлоридом следует тщательно контролировать концентрацию калия в крови, и прописывать препараты калия при его уровне К⁺ <3,5 ммоль/л. Также необходимо регулярно выполнять ЭКГ.

Тошнота, рвота. Для симптоматического лечения тошноты и рвоты возможно применение противорвотных средств.

Синдром лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли в связи с применением бендамустина гидрохлорида наблюдался у пациентов в ходе клинических испытаний. Он начинается, как правило, в течении 48 часов после первой дозы бендамустина гидрохлорида и без соответствующего лечения может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Профилактические меры, такие как адекватная гидратация, тщательный контроль биохимических показателей крови, особенно калия и мочевой кислоты, применение гипоуремических средств (аллопуринол, расбуриказа) должны быть разработаны до начала лечения. Сообщалось о нескольких случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при одновременном применении бендамустина и аллопуринола.

Анафилактические реакции. В ходе клинических испытаний часто наблюдались инфузионные реакции на бендамустина гидрохлорид. Симптомы, как правило, были слабо выражены и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях имели место тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Пациентов следует спрашивать после первого цикла лечения о симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии инфузионных реакций. Меры по предотвращению развития серьезных реакций, включающие применение антигистаминных препаратов, применение жаропонижающих средств и кортикостероидов, должны быть разработаны для последующих циклов лечения для пациентов, ранее имевших инфузионные реакции. Пациентам, перенёсшим тяжелую аллергическую реакцию (3 степени и выше), как правило, больше бендамустина гидрохлорид не назначается.

Контрацепция. Бендамустин является тератогенным и мутагенным веществом.

Женщинам противопоказана беременность во время лечения. Мужчинам рекомендуется, чтобы прошло не менее 6 месяцев после лечения перед зачатием ребенка. Следует рассмотреть возможность сохранения спермы до начала лечения из-за вероятности развития необратимого бесплодия.

Экстравазация. Следует немедленно прекратить инфузию при попадании лекарственного средства в окружающие ткани. Игла должна быть удалена после краткой аспирации. Пораженную область необходимо охладить. Руке следует придать возвышенное положение. Дополнительные меры, кортикостероидов, не имеют очевидного преимущества.

Беременность. Отсутствуют адекватные данные о применении бендамустина гидрохлорида у беременных женщин. В доклинических исследованиях бендамустина гидрохлорид приводил к смерти эмбриона и плода, обладал тератогенным и генотоксичным действием. Бендамустин не следует применять при беременности, кроме случаев крайней необходимости. Мать должна быть информирована о риске для плода. Если лечение Бендамустином абсолютно необходимо или, если беременность наступила во время лечения, то пациентка должна быть информирована о возможных рисках для будущего ребенка и находиться под тщательным наблюдением. Следует рассмотреть возможность медико-генетического консультирования.

Фертильность.
Женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции до и во время лечения бендамустина гидрохлоридом. Мужчинам, проходящим лечение бендамустина гидрохлоридом, рекомендуется, чтобы прошло не менее 6 месяцев после лечения перед зачатием ребенка. Следует рассмотреть возможность сохранения спермы до начала лечения из-за вероятности развития необратимого бесплодия.

Кормление грудью. Не установлено, проникает ли бендамустин в грудное молоко. В связи с этим лекарственное средство противопоказано во время лактации. Кормление грудью следует прекратить во время лечения бендамустина гидрохлоридом.

Не проводилось исследований, оценивающих влияние лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Тем не менее, во время применения бендамустина гидрохлорида может развиться атаксия, периферическая нейропатия и сонливость (см. раздел Побочное действие). Пациенты должны быть предупреждены о риске и им следует избегать вождения и работы с механизмами при возникновении вышеперечисленных симптомов.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг. Лекарственное средство упаковано во флаконы из темного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновой пробкой и отщелкивающейся крышечкой из темно-синей пластмассы. Каждый флакон помещают в пластиковый контейнер, который вместе с инструкцией по медицинскому применению упаковывают в пачку картонную.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. После приготовления раствор следует использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

Информация о производителе
СООО «НАТИВИТА», Республика Беларусь, 211361, Витебская область
Бешенковичи, ул. Строителей, 3, тел./факс: +375213163164.
E-mail: info@nativita.com
Информацию о нежелательных реакциях направлять на электронный адрес: pv@nativita.com

Механизм действия

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
• Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
• Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует

Множественная миелома

Рибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в

сыворотке крови <1,2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного

билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина>10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения.

Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Однако, во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая нейропатия, сонливость. Пациенты, в случае, если у них отмечаются подобные явления, должны избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.