Болезни кишечника руководство для врачей

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) являются многофакторными заболеваниями неясной этиологии с доказанным влиянием окружающей среды на генетическую предрасположенность [1]. Выявленные генетические ассоциации ВЗК, нетипичная реакция иммунной системы организма на определенные виды микроорганизмов кишечника, триггерная роль вирусной инфекции, стрессов, этническая принадлежность, курение, особенности питания являются предметом пристального изучения, влияющего на развитие ВЗК. Сегодня большинство исследователей понимают, что воздействие на один или несколько из этих компонентов сложного механизма ВЗК не может удовлетворить потребности врача и пациента в излечении заболевания. Несомненно, возможности современных фармакологических препаратов значительно улучшают качество жизни пациентов, даже изменяют естественное течение болезни, однако совершенно очевидно, что требуются дальнейшие серьезные разработки для эффективного контроля над течением ВЗК.

Распространенность язвенного колита (ЯК) в мире составляет 21,0–505,0 случаев на 100 тыс. населения, болезни Крона (БК) — 9,0–322,0 случая на 100 тыс. населения. Заболеваемость ЯК регистрируется в диапазоне 0–24,3 случая, а БК — 0–20,2 случая на 100 тыс. населения, в зависимости от географического расположения [2, 3]. В последние десятилетия в России, как и во всем мире, отмечается неуклонный рост заболеваемости ВЗК. По данным Министерства здравоохранения РФ прирост ЯК с 2012 по 2015 гг. составил 31,7%, а БК — 20,4%. По данным отдельных эпидемиологических исследований распространенность ВЗК в России составляет 19,3–29,8 на 100 тыс. населения для ЯК и 3,0–4,5 на 100 тыс. населения для БК. Однако, по данным региональных регистров, распространенность ВЗК в РФ гораздо выше. В Московской области, например, этот показатель составляет 58,0 случаев на 100 тысяч населения; 40,0 случаев в Республике Татарстан, 49,0 — на 100 тысяч в Новосибирской области [4]; по данным регистра Иркутской области, распространенность ВЗК составила 74,9 случая на 100 тысяч населения. В следующие десятилетия ряд авторов прогнозируют рост первичной заболеваемости ВЗК в странах Восточной Европы, в том числе в России, и в Азии [3, 4].

Лечебные мероприятия при ВЗК включают в себя назначение лекарственных препаратов, хирургическое лечение, психосоциальную поддержку и диетические рекомендации. Выбор вида консервативного или хирургического лечения определяется тяжестью атаки, протяженностью поражения толстой кишки, наличием внекишечных проявлений, длительностью анамнеза, эффективностью и безопасностью ранее проводившейся терапии, а также риском развития осложнений ВЗК.

Лекарственная (консервативная) терапия ЯК и БК проводится не только для того, чтобы устранить симптомы заболевания, с которыми человек обратился к врачу. Цель лечения — сократить частоту и тяжесть обострений, предотвратить развитие осложнений, поскольку они могут потребовать серьезной хирургической операции, достижение бесстероидной ремиссии. Зачастую пациентам требуется применение комбинации нескольких препаратов. Основные группы препаратов для лечения ВЗК:

• моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб, ведолизумаб);
• рекомбинантные цитокины;
• малые молекулы (такролимус и др.);
• ингибиторы киназ (тофацитиниб);
• иммуносупрессоры, цитостатики — азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин;
• глюкокортикостероиды — системные (преднизолон, гидрокортизон), топические (будесонид);
• 5-аминосалициловая кислота — месалазин, сульфасалазин;
• энтеро- и колосептики, антибиотики — метронидазол, ципрофлоксацин, рифаксимин.

Одним из препаратов в лечении ВЗК является месалазин, противовоспалительный эффект которого обусловливается нейтрализацией свободных радикалов, угнетением хемотаксиса лейкоцитов, уменьшением продукции цитокинов и лейкотриенов в воспаленной слизистой оболочке кишечника. Рассмотрим данные клинических исследований препарата Пентаса. Это препарат для перорального применения, с контролируемым высвобождением аминосалицилатного компонента, химически представляющего собой 5-амино-2-гидроксибензойную кислоту. Эффективность изучена в течение нескольких десятилетий в ряде серьезных рандомизированных, мультицентровых плацебо-контролируемых исследований. Согласно инструкции, Пентаса назначается для лечения легких и умеренных форм ВЗК, а также широко используется в качестве поддерживающей терапии для снижения риска повторных рецидивов. Таблетки Пентаса (250 мг, 500 мг и 1 г) одобрены для лечения ВЗК в более чем 100 странах, а гранулы Пентаса (250 мг, 500 мг, 1 г, 2 г и 4 г) — более чем в 80 странах мира. Пероральная форма препарата Пентаса имеет состав с пролонгированным высвобождением активного месалазина по всей длине кишечника от двенадцатиперстной кишки до прямой. Лекарственные формы для местного применения (суппозитории и клизмы) предназначены для введения через прямую кишку, что позволяет добиваться высокой концентрации и длительной экспозиции (несколько часов) лекарственного средства в дистальной части толстой кишки.

P. Miner и соавт. в 12-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании рандомизировали 205 пациентов с ЯК в ремиссии на плацебо или месалазин с контролируемым высвобождением (Пентаса) в дозе 4 г/сут в течение 12 месяцев. Поддержание ремиссии определялось по следующим показателям: эндоскопический индекс < 5, менее пяти дефекаций в день и отсутствие ректального кровотечения. Значительно большее число пациентов сохраняли ремиссию при приеме месалазина 4 г/сут по сравнению с плацебо при каждом из пяти посещений исследования после первого посещения в течение одного месяца (p < 0,05). 12-месячные показатели ремиссии для группы месалазина составили 64% и 38% для плацебо (p = 0,0004). Побочные эффекты, связанные с лечением, были редкими. Месалазин с контролируемым высвобождением был признан безопасным и эффективным средством для поддержания ремиссии ЯК [5].

M. Vecchi и соавт. в 15 исследовательских центрах сравнивали эффективность перорального приема месалазина (Пентаса) в сравнении с комбинированным пероральным и местным приемом месалазина (Пентаса) при легком и умеренно активном ЯК. В результате частота клинической ремиссии составила 82% для перорального лечения и 87% для комбинированного лечения (p = 0,56); среднее время до ремиссии 22,2 и 20,2 дня соответственно (р = 0,29); частота клинической ремиссии/улучшения и частота эндоскопической ремиссии составляли 85% и 91% (p = 0,503) и 58% и 71% (p = 0,21) соответственно. Таким образом, у пациентов с легким активным ЯК месалазин 4 г перорально или 2 г перорально плюс 2 г в клизме были одинаково эффективны в индукции ремиссии заболевания [6].

Основная цель 12-месячного многоцентрового рандомизированного слепого контролируемого исследования PODIUM заключалась в том, чтобы продемонстрировать одинаковую эффективность одного 2-граммового саше месалазина, принимаемого один раз в день, по сравнению с двумя отдельными 1-граммовыми саше в день. Однако из 362 пациентов с ЯК в стадии ремиссии, которые рецидивировали в течение предыдущего года, 73,8% пациентов, принимавших саше один раз в день, находились в клинической и эндоскопической ремиссии по сравнению с 63,6% в группе, принимавших саше два раза в день (p = 0,024). Впервые режим дозирования месалазина (гранул Пентаса) один раз в день оказался статистически превосходящим дозирование два раза в день для эффективного поддержания ремиссии у пациентов, страдающих ЯК легкой и средней степени тяжести [7].

B. Flourié и соавт. изучали эффективность и безопасность однократного применения против двукратного ежедневного приема пролонгированного высвобождения месалазина (Пентаса) при активном легком или умеренном течении ЯК. Все пациенты (n = 206) были рандомизированы на 8 недель приема месалазина (4 г/сут), либо однократно два саше по 2 г месалазиновых гранул утром (n = 102), либо двукратно по одному саше 2 г утром и вечером (n = 104). Пациенты также получали в течение 4 недель клизмы с месалазином по 1 г/сут. Активность заболевания оценивали через 4, 8 и 12 недель, используя индекс активности ЯК (UC-DAI). Клиническая и эндоскопическая ремиссия (первичная конечная точка) была оценена через 8 недель. Пациенты регистрировали частоту стула и ректальных кровотечений в ежедневном дневнике. В сочетании с клизмами, месалазин пролонгированного действия 4 г один раз в день столь же эффективен и хорошо переносился, как 2 г два раза в день, для индукции ремиссии у пациентов с легким или умеренно активным ЯК [8].

В европейском многоцентровом рандомизированном исследовании PINCE авторы сравнивали терапию комбинированным пероральным (4 г/сут) месалазином (Пентаса) с ректальной суспензией (1 г/сут) и пероральным месалазином (Пентаса) (4 г/сут) плюс плацебо-суспензия у пациентов с обширным умеренно активным ЯК. Частота ремиссии, основанная на клинических и эндоскопических критериях, была выше в группе комбинированной терапии месалазином, чем в группе пероральной терапии на 4-й и 8-й неделе; значительно чаще ремиссия констатирована на 8-й неделе — 64% при комбинированном лечении по сравнению с пероральным приемом месалазина — 43% (р = 0,030) [9].

Японские ученые исследовали 180 пациентов с активным ЯК, а затем 115 пациентов, у которых имелось клиническое улучшение или была достигнута клиническая ремиссия после лечения месалазином (Пентаса) в дозе 4,0 г/сут. Все пациенты были разделены на две подгруппы в соответствии с медианой продолжительности лечения: группа краткосрочного лечения (≤ 105 дней, n = 58) и группа длительного лечения (> 105 дней, n = 57). В целом у 45 (39,1%) пациентов случился рецидив: у 28 (48,3%) в группе краткосрочного лечения и у 17 (29,8%) в группе длительного лечения (р < 0,05). Частота рецидивов в группе долгосрочного лечения оказалась значимо меньше, чем в группе краткосрочного лечения (р < 0,05). Среднее время ремиссии в группе длительного лечения также было значительно дольше, чем в группе краткосрочного лечения (425,6 ± 243,8 дня против 277,4 ± 224,5 дня; р < 0,05). Длительное непрерывное лечение месалазином в высоких дозах (4,0 г/сут) было более эффективным, чем краткосрочное лечение для поддержания ремиссии у пациентов с ЯК [10].

В японском исследовании OPTIMUM авторы изучали несколько вариантов применения пероральных месалазинов разных коммерческих наименований, в том числе и препарат Пентаса; оценивали эффективность лечения пациентов с легкой и умеренной тяжестью течения язвенного колита. Препарат Пентаса по 4 г/сут в 2 приема вводили 480 (21,0%) пациентам с ремиссией и 341 (46,6%) пациенту в активной стадии ЯК. Показатель поддержания ремиссии на 52-й неделе на фоне приема препарата Пентаса 4 г/сут в 2 приема составил 76,5%, этот показатель не отличался достоверно от результатов лечения другими препаратами месалазинов [11].

В еще одном японском исследовании авторы проспективно проанализировали 2 группы пациентов, страдающих ЯК. Пациенты в каждой группе принимали 4 г таблетированного препарата или гранул месалазина с длительным высвобождением (Пентаса) в течение 6–9 недель, а затем переходили на 4 г другой формы препарата в течение еще 6–9 недель. Эффективность лечения оценивали с помощью опросников, а приверженность — с использованием визуальной аналоговой шкалы. Значительно больше пациентов обнаружили, что таблетки менее приемлемы, чем гранулы (76% против 33%, p = 0,0005). Гранулы оказались предпочтительнее таблеток, когда сравнивали 2 препарата непосредственно (73% против 21%, p = 0,004) по их переносимости, размеру и количеству таблеток. Уровень приверженности был немного выше среди пациентов, принимавших гранулы (94% против 91%) в течение периода наблюдения, но разница не была статистически значимой (p = 0,139). Таким образом, гранулы препарата Пентаса продемонстрировали более высокую приемлемость, чем таблетки, и, следовательно, могут быть лучшим вариантом для длительного лечения [12].

Большое количество клинических исследований посвящено применению месалазина при ЯК. Известно, что применение месалазинов при БК носит ограниченный характер. S. B. Hanauer и U. Strömberg представили метаанализ трех крупных двойных слепых рандомизированных исследований по лечению активной БК и подтвердили, что Пентаса в дозе 4 г/сут превосходила плацебо в снижении индекса активности БК (CDAI) [13]. Пероральная форма препарата Пентаса достигает всех участков воспаления благодаря ее уникальной системе высвобождения, которая обеспечивает прогнозируемое и надежное пролонгированное воздействие месалазина от двенадцатиперстной до прямой кишки. О. Б. Щукина и соавт. провели 5-летнее проспективное наблюдение 210 пациентов с БК, получающих базисную терапию. Ответ на лечение определяли в условиях реальной жизни, согласно рекомендациям Европейского общества по изучению БК и ЯК (European Crohn’s Colitis Organisation, ЕCCO). Оценивали благоприятные и неблагоприятные исходы, а также влияние на них различных видов медикаментозного лечения. Авторы считают, что поддерживающая терапия месалазином возможна только у больных с воспалительной формой БК без системной активности под динамическим контролем лечащего врача [14]. Согласно третьему европейскому консенсусу ЕССО 2016 г. [15], препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) не рекомендуются в качестве поддерживающей терапии, хотя результаты некоторых метаанализов представляют доказательную базу об эффективности месалазина как у пациентов с легким течением БК, так и в профилактике послеоперационного рецидива и отдаленной ремиссии. Так, например, в 1995 г. в журнале Gastroenterology опубликованы данные двойного слепого, плацебо-контролируемого многоцентрового исследования С. Brignola и соавт., об эффективности месалазина для снижения вероятности эндоскопического рецидива БК после хирургического вмешательства (резекции кишки) по поводу БК [16]. Наблюдали группу пациентов, получающих препарат Пентаса по 1 г три раза в день (n = 44), вторая группа пациентов с плацебо (n = 43) в течение 12 месяцев. Оценивали результаты через 1 месяц после хирургического вмешательства и по истечении 12 месяцев исследования. Состояние клинической ремиссии сохранил 31 (70%) пациент в группе приема препарата Пентаса и 29 пациентов (67%) в группе приема плацебо. Из общего числа пациентов частота тяжелых эндоскопических рецидивов (оценка 3–4 балла) через 1 год составила 14% в группе препарата Пентаса и 50% в группе плацебо. Общая частота тяжелых рецидивов через 1 год составила 24% в группе препарата Пентаса и 56% в группе плацебо. Лечение, получаемое во время исследования, было единственным фактором, который оказывал достоверный эффект на общую частоту рецидивов (отношение шансов [ОШ] 4,1; 95% ДИ 2,7–6,3), и частота рецидивов была выше у пациентов, которые в прошлом подвергались более чем одному хирургическому вмешательству (ОШ 4,1; нет данных). Среди всех пациентов, которые подвергались более чем 1 операции, у 3 из 11 пациентов, получавших препарат Пентаса, по сравнению с 6 из 7 пациентов, получавших плацебо, произошел рецидив, по данным эндоскопического исследования (ОШ 16; 95% ДИ 13,4–19,0; χ²: 5,5; p < 0,05). Среди пациентов, которые подвергались только одной операции, эндоскопические рецидивы были зафиксированы у 5 из 25 пациентов, принимавших препарат Пентаса, по сравнению с 16 из 31 пациента, получавшего плацебо (ОШ 4,2; 95% ДИ 2,3–7,7χ²: 5,9; p < 0,05). Исследование показало, что Пентаса в дозе 3 г/день эффективно снижает частоту и тяжесть эндоскопических рецидивов у пациентов с БК подвздошной или подвздошной и ободочной кишки после хирургического вмешательства.

Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association, AGA) не рассматривают прием 5-АСК, месалазина у пациентов с хирургически индуцированной ремиссией БК в силу низкого уровня доказательности [17]. Проведенный Jin-Shan Feng и соавт. метаанализ 14 рандомизированных клинических исследований, включающий 877 пациентов, показал, что месалазины в любых дозах неэффективны для профилактики раннего послеоперационного рецидива БК [18]. Необходимо отметить, что проведенные исследования демонстрировали относительную безопасность препарата Пентаса — во всех одобренных дозах побочные эффекты препарата сопоставимы с таковыми в группах плацебо [19.

Выбор тактики ведения пациентов с БК в послеоперационном периоде представляет серьезную проблему как для гастроэнтеролога, так и для колопроктолога не только в силу тяжести самого заболевания, но и в связи с достаточно часто встречающейся коморбидностью или развитием нежелательных явлений на прием базисных препаратов. Несмотря на противоречивые данные о применении месалазина в поддерживающей терапии БК, в реальной клинической практике препарат занимает свою определенную нишу, что демонстрирует следующий пример.

Пациент К., 1986 г. р., поступил в хирургическое отделение по экстренным показаниям с клиникой перитонита. 28.10.2006 г. выполнена лапаротомия, разобщение тонко-толстокишечных свищей, ушивание перфорации терминального отдела подвздошной кишки, наложение илео­трансверзоанастомоза. 31.10.2006 г. — релапаротомия, резекция терминального отдела тонкой кишки, правосторонняя гемиколэктомия. По гистологическому заключению исследования резецированного материала выявлена БК. 11.02.2011 г. — диагностирован абсцесс брюшной полости, выполнена лапаротомия, иссечение участка брыжейки тонкой кишки, содержащего лигатуру и гнойник. В январе 2012 г. по экстренным показаниям вновь госпитализирован в хирургическое отделение с нарушением кишечного пассажа. 08.01.2012 г. — лапаротомия, энтеролиз, вскрытие абсцесса брюшной полости, резекция тонкой кишки (объем неизвестен), энтеростомия. На 12-е сутки после операции развилась клиника острой кишечной непроходимости. Выполнена релапаротомия, с техническими трудностями проведен энтеролиз, резекция тонкокишечного конгломерата, вскрытие и дренирование межкишечных абсцессов, формирование петлевой энтеростомы. Из-за выраженного рубцового изменения брыжейки тонкой кишки и ограниченной мобильности кишки энтеростома наложена в нижнем углу лапаротомной раны. На фоне проводимой терапии выписан с положительной динамикой и направлен для восстановительной операции в клинику ФГБУ НЦРВХ г. Иркутска. При поступлении состояние пациента средней тяжести, рост 178 см, вес 48 кг, ИМТ = 15, бледный кожный покров с желтушным оттенком, ангулярный стоматит. В верхнем правом квадранте живота под реберной дугой — трубчатый кишечный свищ с минимальным отделяемым. В нижней трети послеоперационной раны — тонкокишечный свищ. Слизистая оболочка стомированной кишки ярко-багрового цвета, плотная, кишечное отделяемое жидкое. При приеме через рот контрастное вещество поступает через 20 минут в калоприемник. Слизистая оболочка прямой кишки отечная, ранимая, на высоте пальца пальпируется болезненный инфильтрат. Ректороманоскопия (осмотр до 18 см): слизистая оболочка розовая, отечная, от ануса до 10 см без сосудистого рисунка, выше — слизистая оболочка обычной окраски, сосудистый рисунок четко прослеживается. Продолжение осмотра невозможно из-за выраженного болевого синдрома. Диагноз при поступлении: «Болезнь Крона, илеоколит, тяжелое непрерывное течение, свищевая форма, осложненная инфильтратом и абсцессами брюшной полости. Энтеростома. Сформированный тонкокишечный свищ. Ангулярный стоматит. Сопутствующий диагноз: невралгия седалищного нерва справа. Трофические нарушения, умеренный болевой синдром с нейропатическим компонентом». Проведена инфузионно-корригирующая терапия, преднизолон в стартовой дозе 150 мг внутривенно (в/в) (из расчета 2,5 мг на 1 кг веса), далее по снижающей схеме. Начат индукционный курс биологической терапии — инфликсимабом (Ремикейд) в дозе 300 мг в/в по стандартной схеме. По данным МСКТ-энтерографии — обнаружен высокий сформированный тонкокишечный свищ (в 40 см от дуоденоеюнального перехода), утолщение стенок всей тонкой кишки от 4 до 10 мм. Выполнена резекция 20 см тонкой кишки, включая энтеростомальный сегмент, наложен илеотрансверзо­анастомоз по типу «конец в бок» однорядным непрерывным вне­слизистым швом. Гистологическое заключение: резецированная тонкая кишка с картиной хронического продуктивного гранулематозного воспаления.

В послеоперационном периоде — серия релапаротомий в связи с перфорациями тонкой кишки, развитием диффузного фибринозного перитонита. Через три месяца пациент выписан в удовлетворительном состоянии, вес 55 кг, ИМТ 17, с восстановлением пассажа по желудочно-кишечному тракту, количество дефекаций уменьшилось с 7–8 раз до 3 эпизодов в сутки, каловые массы кашицеобразной консистенции, без видимых патологических примесей. Назначен азатиоприн 100 мг (2 мг/кг веса в сутки), продолжен инфликсимаб 5 мг/кг. Перед 4-й инфузией инфликсимаба 18.05.2012 г. развилась лихорадка. Дополнительное обследование выявило диссеминированный туберкулез легких, инфликсимаб отменен. Назначена полихимиотерапия из 6 противотуберкулезных препаратов. В декабре 2012 г. развилась панцитопения — азатиоприн отменен, назначен препарат с учетом локализации поражения — месалазин с контролируемым высвобождением (Пентаса) 3,0 г/сут. Стационарное лечение в противотуберкулезном диспансере с мая 2012 по апрель 2013 г. Выписан в удовлетворительном состоянии. В мае 2013 г. — гемоглобин снизился до 46 г/л, сывороточное железо — 1,2 мкг/л, панцитопения тяжелой степени. Госпитализирован в тяжелом состоянии в отделение реанимации по месту жительства. Лечение: гемотрансфузии, препарат железа внутривенно в течение нескольких недель. Противотуберкулезные средства отменены. С июня 2013 г. по настоящее время: получает 2 г месалазина с контролируемым высвобождением (Пентаса), состояние удовлетворительное, стул 2–3 раза в сутки, кал кашицеобразный, без крови и слизи. Кальпротектин в пределах 12–37 мкг/г (норма: до 50 мкг/г). По МРТ-энтерографии органов брюшной полости (один раз в 1–2 года) — признаков активности БК нет. МСКТ органов грудной клетки — активного специфического процесса нет, заключение фтизиатра: «Излечение». На визите 09.01.2019 г. — пациент чувствует себя хорошо, вес 78 кг, повторно женился, родился второй ребенок, работает.

Приведенный клинический случай [20] представляет типичный пример естественного прогрессирующего течения БК с развитием хирургических осложнений. Дебют болезни у пациента произошел в возрасте 13 лет, когда возникали немотивированные подъемы температуры тела до фебрильных цифр, слабость. Пациент лечился у невролога с диагнозом «аутоиммунный энцефаломиелополирадикулоневрит» с нарушением фагоцитарного звена. Позднее с учета снят. В 2004 г. в возрасте 17 лет вновь отметил повышение температуры тела до фебрильной, тогда же появились боли в животе. В ноябре 2006 г. впервые появился частый стул с примесью крови и появилось разжижение каловых масс.

К сожалению, от момента первых проявлений БК до постановки диагноза прошло 6 лет, когда пациент поступил в хирургический стационар уже с осложненным течением болезни. Однако базисной терапии назначено не было, несмотря на патоморфологическое и интраоперационное подтверждение диагноза. Доказано, что резекция пораженных отделов пищеварительной трубки в пределах здоровых тканей не означает излечения БК и предполагает обязательное продолжение медикаментозной терапии ввиду высокого риска рецидивов [18]. Назначенная в феврале 2012 г. биологическая терапия блокаторами ФНО-α позволила стабилизировать состояние больного, однако, несмотря на предварительно проведенное обследование у фтизиатра, у пациента после индукционного курса инфликсимаба развилась туберкулезная инфекция, в связи с чем антицитокиновую терапию прекратили. Азатиоприн также отменили в связи с тяжелой анемией и панцитопений. Что в такой ситуации назначать пациенту, учитывая агрессивное течение болезни, многократные оперативные вмешательства и резекции кишечника? Несмотря на существующее мнение многих исследователей о неэффективности месалазина для поддерживающей терапии в случае тяжелого осложненного течения БК, у данного пациента применение монотерапии месалазином в течение нескольких лет позволяет удерживать стабильное состояние пациента в ремиссии. Подобные клинические ситуации встречаются в практике специалистов, занимающихся ВЗК, нередко выходя за рамки клинических рекомендаций, стандартов и данных рандомизированных исследований, когда месалазины оказываются единственными препаратами, возможными для назначения даже в случаях тяжелого течения болезни [18].

Второй препарат для лечения ВЗК — Кортимент (Cortiment) MMX. Показан взрослым пациентам для индукции ремиссии при активном язвенном колите с легкой и умеренной активностью, когда лечение препаратами 5-ASA (аминосалицилатом) недостаточно. Кортимент MMX содержит будесонид, локально действующий глюкокортикостероид, запатентованный оральный препарат в виде таблеток с использованием технологии мультиматриксной доставки (MMX), которая предназначена для контролируемого высвобождения и распределения будесонида по всей длине толстой кишки.

Будесонид является кортикостероидом второго поколения, который обладает минимальной системной активностью благодаря метаболизму печени первого прохода. В настоящее время доступны две композиции будесонида: композиция с зависимым от рН высвобождением и таблетка с пролонгированным высвобождением, в которой используется MMX для доставки в толстую кишку. Многочисленные рандомизированные клинические исследования на сегодняшний день продемонстрировали, что 3–9 мг будесонида MMX хорошо переносятся, вызывают значительное улучшение у пациентов по сравнению с плацебо и имеют профиль безопасности, аналогичный плацебо, связанный с кортикостероидами [21].

Композиция MMX была разработана для перорально вводимых лекарств с таргетным воздействием на дистальный отдел толстой кишки [22]. Эта система доставки использует внешнее pH-зависимое покрытие, состоящее из гидрофильной и инертной полимерной матрицы, которая позволяет проходить активное лекарственное средство через желудочно-кишечный тракт в подвздошную кишку, где внешний слой капсулы начинает растворяться при pH > 7,0. Таким образом, активное лекарственное средство доставляется равномерно по всей длине ободочной кишки, что сводит к минимуму системную абсорбцию, в отличие от обычной абсорбции кортикостероидов (рис. 1) [23]. В фармакокинетических исследованиях с будесонидом MMX 9 мг средняя относительная абсорбция будесонида в области между восходящей ободочной кишкой и нисходящей/сигмовидной ободочной кишкой составила 95,9%, обнаруженным между 4 и > 24 часами после введения лекарственного средства (рис. 2) [24].

Два спонсируемых производителем многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследования: CORE I (n = 510) и CORE II (n = 512) оценивали эффективность и безопасность применения препарата Кортимент (будесонид) MMX 9 мг у взрослых пациентов с активным легким и умеренным ЯК. Исследование CORE I также включало группу лечения месалазином (Асакол 2,400 мг), в то время как исследование CORE II включало группу лечения будесонидом (Энтокорт EC 9 мг). Хотя в исследованиях не было возможности сравнить эти препараты с плацебо или препаратом Кортимент, они были включены в качестве контрольного сравнения. Авторы исследования представили сетевой метаанализ сравнения препарата Кортимент 9 мг с другими лекарственными средствами для индукции полной клинической ремиссии у пациентов с активным ЯК от легкой до умеренной степени тяжести. Кортимент был связан со статистически значимым улучшением в индукции полной клинической ремиссии по сравнению с плацебо и высокими дозами месалазина [25, 26].

В 2015 г. опубликованы данные пяти клинических исследований, в том числе двойных слепых, рандомизированных и открытых исследований, которые показали, что частота побочных эффектов была одинаковой для будесонида MMX (Кортимент) 9 мг и 6 мг (54,5% и 60,6% соответственно) и плацебо (50,5%) у пациентов с легким и умеренным течением ЯК. Кроме того, открытые исследования показали меньшую частоту побочных эффектов с будесонидом MMX (3 мг или 9 мг) по сравнению с плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами в этих исследованиях регистрировали головную боль, тошноту и инфекции мочевыводящих путей, демонстрирующие, что топические кортикостероиды второго поколения не только имеют меньше побочных эффектов, но и эти эффекты менее серьезны по сравнению с побочными эффектами системных глюкокортикостероидов [27].

M. E. Sherlock и соавт. провели поиск в MEDLINE, EMBASE, CENTRAL и в специализированном регистре Cochrane IBD Group с момента его создания до апреля 2015 г. и выбрали шесть исследований с участием 1808 человек, страдающих ЯК. В четырех исследованиях сравнивался будесонид MMX (Кортимент) с плацебо, в одном небольшом пилотном исследовании изучалась клиническая ремиссия на четвертой неделе, а затем следовали три крупных исследования, в которых оценивались комбинированная клиническая и эндоскопическая ремиссия на восьмой неделе. Данные исследования подтвердили использование перорального приема будесонида MMX в дневной дозе 9 мг для индукции ремиссии при активном ЯК, особенно у пациентов с левосторонним колитом. Будесонид MMX 9 мг в день был эффективен для индукции ремиссии при наличии или отсутствии одновременной терапии 5-АСК. Кроме того, будесонид MMX был безопасным и не приводил к значительному ухудшению функции надпочечников по сравнению с плацебо [28].

В нескольких исследованиях оценивалось использование пероральных составов будесонида MMX в качестве поддерживающей терапии у пациентов с БК, и он обеспечил поддержку долгосрочной (≥ 1 года) ремиссии заболевания. Будесонид MMX (Кортимент) может также предложить фармакоэкономические преимущества, потенциально повышая приверженность к лечению с помощью дозирования один раз в день и снижая риск возникновения побочных эффектов по сравнению с обычными оральными кортикостероидами [29].

Обзор W. J. Sandborn, S. Travis с соавт. (2014 г.) плацебо-контролируемого исследования показал, что более высокая доля пациентов с ЯК легкой и умеренной активности, получавших будесонид MMX (Кортимент) (9 мг), достигла клинической ремиссии и разрешения симптомов по сравнению с плацебо. Напротив, более низкие дозы будесонида MMX (6 мг) и месалазина (2,4 г/сут) не улучшили существенно ни один из параметров заболевания. Кроме того, более высокая доза будесонида MMX была эффективной в индукции ремиссии у пациентов с легкой и умеренной формами ЯК, которые не достигли ремиссии при лечении месалазином или сульфасалазином [30]. В настоящее время врачи назначают будесонид MMX пациентам с ЯК, которые не реагируют на традиционную поддерживающую терапию до лечения азатиоприном/6-меркаптопурином [31].

D. T. Rubin и соавт. (2017) провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование, в котором оценили эффективность и безопасность будесонида MMX (Кортимент) для индукции ремиссии ЯК (индекс активности ЯК ≥ 4 и ≤ 10) у 510 взрослых пациентов, которые принимали будесонид MMX 9 мг один раз в день или плацебо в течение 8 недель. Пациенты продолжали базовое лечение пероральным месалазином ≥ 2,4 г/день. Будесонид MMX оказался безопасным и эффективным для индукции клинической и эндоскопической ремиссии при ЯК легкой и средней степени, резистентном к пероральной терапии месалазином [32].

Мы в своей повседневной практике широко применяем Кортимент как у пациентов с болезнью Крона толстой кишки, так и у пациентов, страдающих язвенным колитом. Относительная безопасность препарата позволяет назначать его в ситуациях, когда, несмотря на потребность в стероидах, системные глюкокортикостероидные препараты крайне нежелательны. Представляем вниманию тактику ведения пациента 1983 г. р., социально благополучного, без вредных привычек молодого человека с высшим образованием. Из анамнеза болезни известно, что в 2014 г. выставлен диагноз сахарного диабета 1 типа, инсулинозависимый, средней степени тяжести. В 2015 г. — дебют язвенного колита с тотальным поражением толстой кишки, потребовавшего госпитализации и назначения внутривенного преднизолона. Поддерживающая терапия — месалазин таблетированный 3,0 г/сут и ректально два раза в неделю по 4,0 г. В течение следующих 10 месяцев наблюдалась клинико-эндоскопическая ремиссия, однако в течение этого периода выявили трудно корригируемые уровни глюкозы крови. Через 10 месяцев обострение ЯК — 8 баллов по индексу Мейо. Учитывая сопутствующую патологию, риск развития инсулинорезистентности при назначении системных стероидов, решено назначить Кортимент 9 мг/сут, согласно инструкции, с постепенной отменой и азатиоприн в дозе 2 мг/кг. Препараты месалазина пациент продолжал принимать в прежних дозах. Получен положительный ответ на лечение, клинико-эндоскопическая ремиссия в течение 8,5 месяцев, стабилизация состояния по течению диабета. Однако весной 2018 г. случилось очередное обострение, расцененное как 8 баллов по индексу Мейо. К лечению назначен Кортимент 9 мг/сут и начат индукционный курс биологической терапии (Ремикейд) с выраженным положительным ответом. В настоящее время пациент чувствует себя хорошо, уровень глюкозы крови нормализовался, со слов пациента — снизилась дозировка инсулина. В приведенном случае, с нашей точки зрения, назначение топического стероидного препарата позволило минимизировать риски применения системных стероидов у пациента с сопутствующей тяжелой патологией. Назначение препарата Кортимент перед биологической терапией и в период индукционного курса послужило своеобразным «мостиком» для достижения ремиссии.

Таким образом, при выборе лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника лечащий врач принимает во внимание клинические симптомы, течение и тяжесть заболевания, а также наличие и характер осложнений. ВЗК — хронические заболевания, контроль которых в большинстве случаев возможен. Препараты Пентаса и Кортимент оказывают доказанную эффективность для достижения ремиссии и ее поддержания у пациентов с ВЗК в реальной клинической практике.

Литература

1. Shanahan F. The gut microbiota — a clinical perspective on lessons learned // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012; 9: 609–614.
2. Molodecky N. A., Soon I. S., Rabi D. M., Ghali W. A., Ferris M., Chernoff G., Benchimol E. I., Panaccione R., Ghosh S., Barkema H. W., Kaplan G. G. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review // Gastroenterology. 2012; 142 (1): 46–54. e42; quiz e30.
3. Burisch J., Pedersen N., Cukovic-Cavka S. et al. East–West gradient in the incidence of inflammatory bowel disease in Europe: the ECCO-EpiCom inception cohort // Gut. 2013; 0: 1–10. DOI: 10.1136/gutjnl-2013–304636.
4. Князев О. В., Шкурко Т. В., Фадеева Н. А., Бакулин И. Г., Бордин Д. С. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; 3: 4–12.
5. Miner P., Hanauer S., Robinson M., Schwartz J., Arora S. Safety and efficacy of controlled-release mesalamine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Pentasa UC Maintenance Study Group // Dig Dis Sci. 1995; 40 (2): 296–304.
6. Vecchi M., Meucci G., Gionchetti P., Beltrami M., Di Maurizio P., Beretta L., Ganio E., Usai P., Campieri M., Fornaciari G., DeFranchis R. Oral versus combination mesalazine therapy in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicentre study // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2001; 15 (2): 251–256.
7. Bokemeyer B., Hommes D., Gill I., Broberg P., Dignass A. Mesalazine in left-sided ulcerative colitis: efficacy analyses from the PODIUM trial on maintenance of remission and mucosal healing // J Crohns Colitis. 2012; 6 (4): 476–482.
8. Flourié, Hagège B., Tucat H., Maetz G., Hébuterne D., Dewit X., Olivier [UCL], Aoucheta D. et al. Randomised clinical trial: once- vs. twice-daily prolonged-release mesalazine for active ulcerative colitis // Alimentary Pharmacologyand Therapeutics. 2013; 37 (8): 767–775.
9. Proberta C. S. J., Dignass A. U., Lindgren S., Pool M. O., Marteau P. Combined oral and rectal mesalazine for the treatment of mild-to-moderately active ulcerative colitis: Rapid symptom resolution and improvements in quality of life. Author links openoverlay panel // Journal of Crohn’sand Colitis. 2014; 8 (3): 200–207.
10. Takeshima F., Matsumura M., Makiyama K. et al. Efficacy of long-term 4.0 g/day mesalazine (Pentasa) for maintenance therapy in ulcerative colitis // Med Sci Monit. 2014; 20: 1314–1318.
11. Nagahori M., Kochi S., Hanai H., Yamamoto, Nakamura S., Omuro S., Watanabe M., Hibi T. Real life results in using 5-ASA-for maintaining mild to moderate UC patients in Japan, amulti-center study, OPTIMUM Study // BMC Gastroenterol. 2017; 17: 47.
12. Yagisawa K., Kobayashi T., Ozaki R., Okabayashi S., Toyonaga T., Miura M., Hayashida M., Saito E., Nakano M., Matsubara H., Hisamatsu T., Hibi T. Randomized, crossover questionnaire survey of acceptabilityes of controlled-release mesalazine tablets and granules in ulcerative colitis patients // Intest Res. 2018. Dec 14. DOI: 10.5217/ir.2018.00078.
13. Hanauer S. B., Strömberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controll edtrials // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2 (5): 379–388.
14. Щукина О. Б., Кондрашина Э. А., Вепрева Е. Г., Харитонов А. Г., Барановский А. Ю. Влияние базисной терапии на клинические исходы болезни Крона // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 26 (2): 112–119.
15. Gomollón F., Dignass A., Annese V., Tilg H., van Assche G., J. O. Lindsay, Peyrin-Biroulet L., Garret J., Daperno M., Kucharzik T. et al. // Journal of Crohn’s and Colitis. 2017, 1 January, vol. 11, Issue 1, p. 3–25. https://doi. org/10.1093/ecco-jcc/jjw168.
16. Corrado Brignola et al., Mesalamine in the Prevention of Endoscopic Recurrence After Intestinal Resectionfor Crohn’s Disease / Gastroenterology 1995; 108: 345–349.
17. Ngyuen G. C. et al. Summary of Recommendations of the AGA. Clinical Guidelines for the Management of Crohn’s Disease After Surgical Resection AGA // Gastroenterology. 2017; 152: 271–275.
18. Головенко А. О., Халиф И. Л., Головенко О. В. Профилактика послеоперационных рецидивов болезни Крона // Колопроктология. 2012; 4: 40–48.
19. Ardizzone S, et al. Azathioprine and mesalamine for prevention of relapse after conservative surgery for Crohn’s Disease / Gastroenterology 2004; 127(3): 730–740.
20. Григорьев Е. Г., Чашкова Е. Ю., Капорский В. И., Гельфанд С. А., Шедоева Л. Р., Чхенкели Л. Г. Многоэтапное хирургическое лечение пациента с осложненной формой болезни Крона // Колопроктология. 2014; № 1 (47): 37–42.
21. Weisshof R., Jurdi K. E., Zmeter N., Rubin D. T. Emerging Therapies for Inflammatory Bowel Disease // Adv Ther. 2018; 35 (11): 1746–1762.
22. Prantera C., Viscido A., Biancone L., Francavilla A., Giglio L., Campieri M. A new oral delivery system for 5-ASA: preliminary clinical findings for MMx // Inflamm Bowel Dis. 2005; 11: 421–427.
23. Fiorino G., Fries W., de La Rue S. A., Malesci A. C., Repici A., Danese S. New drug delivery systems in inflammatory bowel disease: MMX™ and tailored delivery to the gut // Curr Med Chem. 2010; 17: 1851–1857.
24. Brunner M., Ziegler S., Di Stefano A. F. et al. Gastrointestinal transit, release and plasma pharmacokinetics of a new oral budesonide formulation // Br J Clin Pharmacol. 2006; 61: 31–38.
25. Lichtenstein G. R. Budesonide multi-matrix for the treatment of patients with Ul cerative Colitis // Dig Dis Sci. 2016; 61: 358–370.
26. Huang M., Yeung P., Ballard E. D. Once-daily budesonide MMX® extended-release tablets induce remission in patients with mild to moderate ulcerative colitis: results from the CORE I study // Gastroenterology. 2012; 143: 1218–1226.
27. Travis S. P. L., Danese S., Kupcinskas L., Alexeeva O., D’Haens G., Gibson P. R., Moro L., Jones R., Ballard E. D., Masure J., Rossini M., Sandborn W. J. Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study // Gut. 2014, Mar; 63 (3): 433–441.
28. Lichtenstein G. R., Travis S., Danese S., D’Haens G., Moro L., Jones R., Huang M., Ballard E. D., Bagin R., Hardiman Y. et al. Budesonide MMX for the Induction of Remission of Mild to Moderate Ulcerative Colitis: A Pooled Safety Analysis // J Crohns Colitis. 2015; 9: 738–746.
29. Sherlock M. E., MacDonald J. K., Griffiths A. M., Steinhart A. H., Seow C. H. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis // Cochrane Database Syst Rev. 2015, Oct 26; (10): CD007698.
30. Sandborn W. J., Travis S., Moro L., Jones R., Gautille T., Bagin R., Danese S., Siegel C. A., Peyrin-Biroulet L. Review article: integrating budesonide-MMX into treatment algorithms for mild-to-moderate ulcerative colitis // Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39: 1095–1103.
31. Dubois-Camacho K., Ottum P. A., Franco-Muñoz D., De la Fuente M., Torres-Riquelme A., Díaz-Jiménez D., Olivares-Morales M., Astudillo G., Quera R., Hermoso M. A. Glucocorticosteroid therapy in inflammatory bowel diseases: From clinical practice to molecular biology // World J Gastroenterol. 2017, Sep 28; 23 (36): 6628–6638.
32. Rubin D. T., Cohen R. D., Sandborn W. J., Lichtenstein G. R., Axler J., Riddell R. H., Zhu C., Barrett A. C., Bortey E., Forbes W. P. Budesonide Multimatrix Is Efficacious for Mesalamine-refractory, Mild to Moderate Ulcerative Colitis: A Randomised, Placebo-controlled Trial // J Crohns Colitis. 2017 Jul; 11 (7): 785–791.

---

Е. Ю. Плотникова*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Чашкова**, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО КемГМУ Минздрава России, Кемерово
** ФГБНУ ИНЦХТ, Иркутск

¹ Контактная информация: eka-pl@rambler.ru

DOI: 10.26295/OS.2019.62.53.002

Некоторые аспекты лечения воспалительных заболеваний кишечника/ Е. Ю. Плотникова, Е. Ю. Чашкова
Для цитирования:  Лечащий врач № 8/2019; Номера страниц в выпуске: 14-21
Теги: желудочно-кишечный тракт, воспаление, осложнения

Предисловие

Функциональные заболевания органов пищеварения, к которым относится синдром раздраженного кишечника, продолжают привлекать к себе неиссякаемый интерес врачей различных специальностей, микробиологов, генетиков и молекулярных биологов.

Анализ результатов недавних исследований, проведенных в разных странах, и в России в том числе, позволяет предположить, что именно биологические изменения, такие как изменение или выпадение функции отдельных белков, своеобразие качественного и количественного состава микрофлоры желудочно-кишечного тракта, а не эмоциональные расстройства, возможно, служат первопричиной формирования симптомов у таких пациентов.

За всю историю изучения функциональных расстройств появление новых знаний о патогенезе влекло за собой применение новых групп лекарственных препаратов для облегчения симптомов. Так было при определении роли мышечного спазма, когда широко стали применяться лекарственные средства, нормализующие моторику; висцеральной гиперчувствительности, что повлекло за собой назначение пациентам агонистов периферических опиоидных рецепторов; эмоциональных нарушений, что сделало обоснованным применение психотропных препаратов, и, аналогичная ситуация произошла с изучением у больных, страдающих синдромом раздраженного кишечника, цитокинового профиля, структуры и функции белков плотных клеточных контактов, белков сигнальных рецепторов, осуществляющих контакт организма человека с бактериями, обитающими в просвете кишки, а также исследованием разнообразия микробных клеток.

На основании полученных данных становится совершенно очевидной необходимость и обоснованность назначения пациентам с функциональными расстройствами кишечника пробиотиков, препаратов, способных оказывать влияние на двигательную активность кишки, супрессировать воспаление кишечной стенки, принимать участие в синтезе короткоцепочечных жирных кислот, восстанавливать оптимальный состав кишечной микрофлоры.

Хочется надеяться, что изучение terra incognita, к которой можно отнести функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта будет продолжено, и, в недалеком будущем мы получим обоснованную возможность назначать нашим больным еще более эффективные схемы лечения.

Академик РАМН, профессор Ивашкин В.Т.

СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА
(синдром раздражённой кишки, синдром раздражённой толстой кишки).

Определение
Согласно Римским критериям III, синдром раздражённого кишечника (СРК) определяется как комплекс функциональных кишечных нарушений, который включает в себя боль или дискомфорт в животе, облегчающиеся после дефекации, связанные с изменением частоты дефекации и консистенции стула, возникающие в течение не менее 3 дней в месяц на протяжении 3-х месяцев за шесть месяцев, предшествующих постановке диагноза.

Код по МКБ-10
K 58.0 Синдром раздражённого кишечника с диареей. 58.9 Синдром раздражённого кишечника без диареи.

Эпидемиология
В мире СРК страдает 10–20% взрослого населения. Две трети лиц, страдающих данным заболеванием, к врачам не обращаются в связи с деликатным характером жалоб. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст — 30–40 лет. Средний возраст пациентов составляет 24–41 г. Соотношение женщин и мужчин составляет 1:1–2:1. Среди мужчин «проблемного» возраста (после 50 лет) СРК распространён так же часто, как среди женщин.

Профилактика
Отсутствует.

Скрининг
Не проводится.

Классификация
Выделяют четыре возможных варианта СРК:

• СРК с запорами (твёрдый или фрагментированный стул в ≥25%, жидкий или водянистый стул <25% всех актов дефекации).
• СРК с диареей (жидкий или водянистый стул ≥25%, твёрдый или фрагментированный стул <25% всех актов дефекации)
• cмешанная форма СРК (твёрдый или фрагментированный стул в ≥25%, жидкий или водянистый стул ≥25% всех актов дефекации).
• неклассифицируемая форма СРК (недостаточное изменение консистенции стула для установления диагноза СРК с запором, СРК с диареей или смешанной формы СРК).

В основу данной классификации положена форма стула по Бристольской шкале, так как выявлена прямая зависимость между временем пассажа по кишке и консистенцией стула (чем время прохождения содержимого больше, тем стул плотнее).

Бристольская шкала формы стула

• Отдельные твёрдые фрагменты.
• Стул оформленный, но фрагментированный.
• Стул оформленный, но с неоднородной поверхностью.
• Стул оформленный или змеевидный, с ровной и мягкой поверхностью.
• Мягкие фрагменты с ровными краями.
• Нестабильные фрагменты с неровными краями.
• Водянистый стул без твёрдых частиц, окрашенная жидкость.

Этиология

Стрессовые ситуации
Доказана прямая зависимость начала заболевания от наличия стрессовых ситуаций в жизни пациента. Психотравмирующая ситуация может быть перенесена в детстве (потеря одного из родителей, сексуальные домогательства), за несколько недель или месяцев до начала заболевания (развод, тяжёлая утрата), либо в виде хронического социального стресса протекать в настоящее время (тяжёлая болезнь кого-либо из близких).

Личностные особенности
Личностные черты могут быть обусловлены генетически, либо сформироваться под влиянием окружающей среды. К таким особенностям относят неспособность отличать физическую боль и эмоциональные переживания, трудности в словесной формулировке ощущений, высокий уровень тревожности, тенденцию к переносу эмоционального стресса в соматические симптомы (соматизация).

Генетическая предрасположенность
Исследования, посвящённые роли генетической предрасположенности в патогенезе функциональных расстройств, в основном подтверждают роль генетических факторов в развитии заболевания, нисколько не умаляя при этом роль факторов окружающей среды.

Перенесённая кишечная инфекция
В исследованиях, посвящённых изучению СРК, показано, что постинфекционная форма возникает в 6–17% всех случаев заболевания; 7–33% больных, перенёсших острую кишечную инфекцию, страдают впоследствии от симптомов СРК. В большинстве случаев (65%) постинфекционная форма заболевания развивается после перенесенной шигеллёзной инфекции, а у 8,7% больных связана с инфекцией, вызванной Campylobacter jejuni.

ПАТОГЕНЕЗ

По современным представлениям СРК — биопсихосоциальное заболевание. В его формировании принимают участие психологические, социальные и биологические факторы, совокупное влияние которых приводит к развитию висцеральной гиперчувствительности, нарушению моторики кишки и замедлению прохождения газов по кишке, что манифестирует симптомами заболевания (боль в животе, метеоризм и нарушения стула).

В последние годы на основании проведенных исследований получено достаточно много информации относительно биологических изменений, вносящих свой вклад в формирование симптомов заболевания. Например, доказано повышение проницаемости кишечной стенки за счет нарушения экспрессии белков, формирующих плотные клеточные контакты между эпителиоцитами; изменение экспрессии генов сигнальных рецепторов, отвечающих, в том числе, за распознавание элементов клеточной стенки бактерий (tоll-like receptors, TLR); нарушение цитокинового баланса в сторону увеличения экспрессии провоспалительных и снижения экспрессии противовоспалительных цитокинов, в связи с чем происходит формирование чрезмерно сильного и длительного воспалительного ответа на инфекционный агент; кроме того, в кишечной стенке пациентов, страдающих СРК, обнаруживаются элементы воспаления. Доказанным можно считать также отличие качественного и количественного состава кишечной микрофлоры у пациентов, страдающих СРК, и здоровых лиц. Под влиянием совокупного влияния всех вышеперечисленных факторов, у таких больных формируется формируется повышенная чувствительность ноцицепторов кишечной стенки, так называемая периферическая сенситизация, заключающаяся в их спонтанной активности, снижении порога возбуждения и развитии повышенной чувствительности к подпороговым раздражителям. Далее происходит процесс трансформации информации о наличии воспаления в электрический сигнал, который проводится по чувствительным нервным волокнам в центральную нервную систему (ЦНС), в структурах которой возникают очаги патологической электрической активности, в связи с чем сигнал, поступающий по эфферентным нейронам к кишке, является избыточным, что может проявляться различными нарушениями моторики.

Многоуровневый механизм формирования симптомов у больных СРК предполагает комплексный патогенетический подход к его терапии, включающий в себя воздействие на все звенья их формирования.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления СРК получили детальное освещение в работах отечественных и зарубежных учёных. Клинические формы заболевания, возможные сочетания кишечных и внекишечных симптомов, симптомы «тревоги», исключающие диагноз СРК, описаны самым подробным образом. Согласно данным литературы, жалобы, предъявляемые больными СРК, условно можно разделить на три группы:

• кишечные;
• относящиеся к другим отделам желудочно-кишечного тракта;
• негастроэнтерологические.

Каждая отдельно взятая группа симптомов не столь важна в диагностическом плане, однако совокупность симптомов, относящихся к трём вышеперечисленным группам, в сочетании с отсутствием органической патологии делает диагноз СРК весьма вероятным.

Кишечные симптомы при СРК имеют ряд особенностей.

Больной может характеризовать испытываемую боль как неопределённую, жгучую, тупую, ноющую, постоянную, кинжальную, выкручивающую. Боль локализована преимущественно в подвздошных областях, чаще слева. Известен также «синдром селезёночной кривизны» — возникновение боли в области левого верхнего квадранта в положении больного стоя и облегчение ее в положении лёжа с приподнятыми ягодицами. Боль обычно усиливается после приёма пищи, уменьшается после акта дефекации, отхождения газов, приёма спазмолитических препаратов. У женщин боль усиливается во время менструаций. Важной отличительной особенностью болевого синдрома при СРК считают отсутствие боли в ночные часы.

Ощущение вздутия живота менее выражено в утренние часы, нарастает в течение дня, усиливается после приёма пищи.

Диарея возникает обычно утром, после завтрака, частота стула колеблется от 2-х до 4-х и более раз за короткий промежуток времени, часто сопровождается императивными позывами и чувством неполного опорожнения кишечника. Нередко при первом акте дефекации стул более плотный, чем при последующих, когда объём кишечного содержимого уменьшен, но консистенция более жидкая. Общая суточная масса кала не превышает 200 г. Диарея в ночные часы отсутствует.

При запорах возможно выделение «овечьего» кала, каловых масс в виде «карандаша», а также пробкообразного стула (выделение плотных, оформленных каловых масс в начале дефекации, затем кашицеобразного или даже водянистого кала). Стул не содержит примеси крови и гноя, однако примесь слизи в кале достаточно частая жалоба больных, страдающих синдромом раздраженного кишечника.

Перечисленные выше клинические симптомы нельзя считать специфичными для СРК, так как они могут встречаться и при других заболеваниях кишечника, однако, при данном заболевании достаточно часто встречается сочетание кишечных симптомов с жалобами, относящимися к другим отделам желудочно-кишечного тракта, а также негастроэнтерологическими жалобами.

В конце прошлого века в США было проведено исследование, согласно результатам которого у 56% больных с диагнозом СРК отмечались симптомы функционального расстройства пищевода, у 37% пациентов — признаки функциональной диспепсии, у 41% больных — симптомы функциональных аноректальных расстройств.

Негастроэнтерологические симптомы, такие как головная боль, ощущение внутренней дрожи, боль в спине, ощущение неполного вдоха очень часто выходят на первый план и играют главную роль в снижении качества жизни пациента, страдающего СРК. Авторы публикаций, посвящённых клиническим проявлениям синдрома раздраженного кишечника, обращают внимание на несоответствие между большим количеством предъявляемых жалоб, длительным течением заболевания и удовлетворительным общим состоянием больного.

ДИАГНОСТИКА

Сбор анамнеза жизни и анамнеза заболевания крайне важен для постановки правильного диагноза. При расспросе уточняют жилищно-бытовые условия пациента, состав семьи, состояние здоровья родственников, особенности профессиональной деятельности, нарушения режима и характера питания, наличие вредных привычек. Для анамнеза заболевания важно установить связь между возникновением клинических симптомов и воздействием внешних факторов (нервные стрессы, перенесённые кишечные инфекции, возраст больного к началу заболевания, продолжительность заболевания до первого обращения к врачу, проводимое ранее лечение и его эффективность).

При физикальном обследовании пациента обнаружение каких-либо отклонений от нормы (гепатоспленомегалия, отёки, свищи и т.д.) свидетельствует против диагноза СРК.

Обязательный компонент алгоритма диагностики СРК — лабораторные (общий и биохимический анализы крови, копрологическое исследование) и инструментальные исследования (УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС, колоноскопия у лиц старше 45-50 лет). При преобладании в клинической картине заболевания диареи целесообразно включение в план обследования пациента исследование кала для выявления токсинов А и В Clostridium difficile, шигеллы, сальмонеллы, иерсинии, дизентерийной амебы, гельминтов.

Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз СРК проводят со следующими состояниями.

• Реакции на продукты питания (кофеин, алкоголь, жиры, молоко, овощи, фрукты, чёрный хлеб и др.), обильный приём пищи, изменение привычек питания.
• Реакции на приём лекарственных препаратов (слабительные, препараты железа, антибиотики, препараты жёлчных кислот).
• Кишечные инфекции (бактериальные, амёбные).
• Воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона).
• Психопатологические состояния (депрессия, синдром тревоги, панические атаки).
• Нейроэндокринные опухоли (карциноидный синдром, опухоль, зависимая от вазоинтестинального пептида).
• Эндокринные заболевания (гипертиреоз).
• Гинекологические заболевания (эндометриоз).
• Функциональные состояния у женщин (предменструальный синдром, беременность, климакс).
• Проктоанальная патология (диссинергия мышц тазового дна).

Показания к консультации других специалистов
Для больных, страдающих СРК, предусмотрено наблюдение у гастроэнтеролога и психиатра. Показания для консультации больного у психиатра:

• врач-терапевт подозревает у пациента психическое расстройство;
• высказывание пациентом суицидальных мыслей;
• пациент нуждается в назначении психотропных препаратов (для купирования боли);
• в анамнезе пациента есть указания на обращение в большое количество лечебных учреждений;
• в анамнезе у пациента есть указания на сексуальное насилие или другую психическую травму.

Пример формулировки диагноза
Синдром раздраженного кишечника с диареей.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения
Целью лечения пациента, страдающего СРК, считают достижение ремиссии и восстановление социальной активности. Лечение в большинстве случаев проводят амбулаторно, госпитализация предусмотрена для проведения обследования и при трудностях в подборе терапии.

Немедикаментозное лечение
Для лечения пациентов, страдающих СРК, во-первых, показано проведение общих мероприятий, включающих в себя:

• обучение больного (ознакомление пациента в доступной форме с сущностью заболевания и его прогнозом);
• «снятие напряжения» предполагает акцентуацию внимания пациента на нормальных показателях проведённых исследований. Больной должен знать, что у него нет тяжёлого органического заболевания, угрожающего жизни;
• диетические рекомендации (обсуждение индивидуальных привычек питания, выделение продуктов, употребление которых вызывает усиление симптомов заболевания). Для определения продуктов питания, вызывающих ухудшение состояния у конкретного пациента, следует рекомендовать ведение «пищевого дневника».

Медикаментозное лечение
В настоящее время, с позиций медицины, основанной на доказательствах, в лечении пациентов, страдающих СРК, подтверждена эффективность препаратов, нормализующих моторику, влияющих на висцеральную чувствительность или воздействующих на оба механизма, а также лекарственных средств, оказывающих влияние на эмоциональную сферу.

Препараты, оказывающие влияние на воспалительные изменения кишечной стенки пока не нашли широкого применения у данной категории больных.

Препараты для купирования боли

Для купирования боли при СРК применяются различные группы спазмолитиков: блокаторы М-холинорецепторов, натриевых и кальциевых каналов.

На основании мета-анализа 22 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, посвященных изучению эффективности спазмолитических препаратов для лечения абдоминальной боли у больных СРК, в которых приняли участие 1778 пациентов, было показано, что эффективность данной группы препаратов составляет 53-61%, (эффективность плацебо – 31-41%). Показатель NNT (количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться положительного результата у одного больного) при применении спазмолитиков варьировал от 3,5 до 9 (3,5 – при лечении гиосцина бутилбромидом). Гиосцина бутилбромид был рекомендован как препарат первой линии в данной фармакологической группе для лечения абдоминальной боли в связи с высоким уровнем проведенных исследований и большой выборкой больных Таким образом, уровень исследований, в которых подтверждалась эффективность данной группы препаратов, был достаточно высоким и приравнивался к I категории, уровень практических рекомендаций – категории А.

Препараты для купирования диареи

Для лечения СРК с диареей применяются такие препараты как лоперамида гидрохлорид, смекта, невсасывающийся антибиотик рифаксимин и пробиотики.

Снижая тонус и моторику гладкой мускулатуры ЖКТ, лоперамида гидрохлорид улучшает консистенцию стула, уменьшает количество позывов на дефекацию, однако, не оказывает существенного влияния на другие симптомы СРК, в том числе на абдоминальную боль. В связи с отсутствием проведения рандомизированных клинических исследований (РКИ) по сравнению лоперамида с другими антидиарейными средствами, уровень доказательности эффективности приема лоперамида относится ко II категории, уровень практических рекомендаций некоторые авторы относят к категории А (при диарее, не сопровождающейся болью) и категории С – при наличии боли в животе.

Приводятся данные об эффективности диоктаэдрического смектита в лечении СРК с диареей, однако, уровень доказательности при этом соответствует II категории, а уровень практических рекомендаций – категории С.

Согласно данным мета-анализа 18 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включающих 1803 пациента СРК с диареей, короткий курс приема невсасывающегося антибиотика рифаксимина достаточно эффективно купирует диарею, а также способствует уменьшению вздутия живота у таких больных. При этом показатель NNТ оказался равным 10,2. Несмотря на высокую эффективность рифаксимина, нет данных о длительной безопасности приема препарата. Исследования, в которых подтверждалась эффективность рифаксимина, можно отнести к I категории, уровень практических рекомендаций – к категории В.

Пробиотики, содержащие B. Infantis, B. Animalis, L. Plantarum, B.breve, B.longum, L. Acidophilus, L. casei, L.bulgaricus, S.thermophilus в различных комбинациях, эффективны для облегчения симптомов заболевания; уровень доказательности II категории, уровень практических рекомендаций — В.

Препараты для лечения запора

Лечение хронических запоров, в том числе СРК с запором, начинается с общих рекомендаций, таких как увеличение в рационе пациента объема потребляемой жидкости до 1,5-2 л в сутки, увеличение содержания растительной клетчатки, а также усиление физической активности. Однако с позиций медицины, основанной на доказательствах, уровень исследований, в которых изучалась эффективность общих мероприятий (диета, богатая клетчаткой, регулярный прием пищи, потребление достаточного количества жидкости, физическая активность) был невысоким и базировался большей частью на мнении экспертов, основанном на отдельных клинических наблюдениях.

Таким образом, уровень доказательности соответствует III категории, достоверность практических рекомендаций – категории С.

Для лечения СРК с запором применяются слабительные следующих групп:

• слабительные, увеличивающие объем каловых масс (пустые оболочки семян подорожника);
• осмотические слабительные (макроголь 4000, лактулоза);
• слабительные средства, стимулирующие моторику кишки (бисакодил).

Слабительные, увеличивающие объем каловых масс. Увеличивают объем кишечного содержимого, придают каловым массам мягкую консистенцию. Не оказывают раздражающего действия на кишку, не всасываются, не вызывают привыкания. Опубликован мета-анализ 12 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (591 пациент), посвященных изучению эффективности применения слабительных данной группы в лечении запора у больных СРК, однако, большая часть данных исследований была выполнена 10-15 лет назад. Тем не менее, слабительные, увеличивающие объем каловых масс, оказывались эффективными у каждого 6-ого пациента СРК с запором (NNT=6).

Эффективность препаратов данной группы, в частности псиллиума, доказана в исследованиях категории II, уровень практических рекомендаций может быть отнесен к категории В (American College of Gastroenterology (ACG), American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS).

Осмотические слабительные. Способствуют замедлению всасывания воды и увеличению объема кишечного содержимого. Не всасываются и не метаболизируются в ЖКТ, не вызывают структурных изменений толстой кишки и привыкания, способствуют восстановлению естественных позывов на дефекацию. Препараты данной группы увеличивают частоту стула у больных СРК с запорами с 2,0 до 5,0 в неделю. Увеличение частоты и улучшение консистенции стула через три месяца от начала лечения отмечалось у 52% больных CРК с преобладанием запоров на фоне приема полиэтиленгликоля и лишь у 11% пациентов, принимавших плацебо. Эффективность осмотических слабительных была доказана в плацебо-контролируемых исследованиях, включая длительное применение (12 месяцев) и использование в педиатрии. Однако, при применении отдельных слабительных данной группы (например лактулозы), нередко возникает такой побочный эффект, как вздутие живота. Для предотвращения развития метеоризма, при сохранении исходной эффективности, синтезирован комбинированный препарат на основе порошка микронизированной безводной лактулозы в сочетании с парафиновым маслом (Трансулоза). Благодаря микронизации улучшается осмотическое действие лактулозы, что позволяет снизить дозу препарата по сравнению с раствором лактулозы. Парафиновое масло сокращает развитие слабительного эффекта до 6 часов и обеспечивает дополнительные эффекты размягчения и скольжения.

Согласно данным ACG и ASCRS, уровень доказательности эффективности данной группы препаратов – I, однако, уровень доказательности практических рекомендаций варьирует: от категории А (по данным AGG), до категории В (по данным ASCRS).

Слабительные средства, стимулирующие моторику кишки. Лекарственные препараты данной группы стимулируют хеморецепторы слизистой оболочки толстой кишки и усиливают её перистальтику. Согласно результатам недавно проведенного исследования, количество самостоятельных актов дефекации у больных хроническим запором на фоне приема бисакодила увеличивалось с 0,9 до 3,4 в неделю, что было достоверно выше, чем у пациентов, принимавших плацебо (увеличение числа актов дефекации с 1,1 до 1,7 в неделю).

Однако, несмотря на достаточно высокий уровень эффективности и безопасности данной группы препаратов, большинство исследований, проведенных с целью определения данных показателей, были выполнены более 10 лет назад и по уровню доказательности могут быть отнесены к категории II. Согласно данным ACG, уровень практических рекомендаций относится к категории В, по данным ASCRS – С, что, вероятно, связано с возможностью возникновения боли на фоне приема стимулирующих слабительных.

Препараты комбинированного действия

Помимо препаратов, оказывающих влияние на какой-либо определенный симптом заболевания – абдоминальную боль, диарею или запор, в лечении пациентов СРК применяются также лекарственные средства, которые — с учетом механизма своего действия — способствуют и уменьшению боли в животе, и нормализации частоты и консистенции стула.

Так, для лечения абдоминальной боли и нарушений стула у пациентов, страдающих СРК, с успехом применяются агонисты периферических опиоидных рецепторов, нормализующие двигательную активность кишечника в результате влияния на различные подтипы периферических опиоидных рецепторов, и, кроме того, повышающие порог болевой чувствительности за счет воздействия на глутаматные рецепторы синапсов задних рогов спинного мозга. Препарат данной группы – тримебутина малеат – безопасен при длительным применении, эффективен для лечения сочетанной функциональной патологии (в частности, при сочетании синдрома функциональной диспепсии и СРК, а также эффективнее мебеверина уменьшает частоту и выраженность абдоминальной боли.

Уровень доказательности эффективности применения тримебутина соответствует II категории, уровень практических рекомендаций – категории В.

К препаратам комбинированного действия для лечения пациентов с СРК может быть отнесен также препарат Метеоспазмил, включающий в себя два активные компонента — альверина цитрат и симетикон.

Уровень доказательности исследований, подтверждающих эффективность Метеоспазмила, относится ко I категории, уровень практических рекомендаций – к категории А.

Пробиотики

Пробиотические препараты эффективны для лечения и профилактики целого ряда заболеваний. Показания к назначению пробиотиков сформулированы группой экспертов Йельского университета на основании анализа опубликованных в научной литературе результатов проведенных исследований.

Доказана эффективность пробиотиков, содержащих такие микроорганизмы как B. Infantis, B. Animalis, B. breve, B. longum, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. Thermophilus а лечении СРК. Уровень доказательности исследований, подтверждающих эффективность пробиотичесих препаратов, можно отнести к I категории, уровень практических рекомендаций – к категории В.

В целом, пробиотический препарат надлежащего качества должен соответствововать целому ряду требований:

• количество содержащихся в одной капсуле или таблетке бактериальных клеток, на момент продажи должно составлять 109;
• в препарате не должны содержаться вещества, не указанные на этикетке (дрожжи, плесень и др);
• капсула или оболочка таблетки должна обеспечивать доставку бактериальных клеток кишку.

Пробиотики обычно производятся в стране их потребления во избежание нарушений условий их хранения при транспортировке.

В РФ для лечения пациентов СРК, независимо от варианта течения заболевания, разработан и применяется Флорасан Д, отвечающий всем требованиям, предъявляемым к пробиотическим препаратам. Одобрен Российской гастроэнтерологической ассоциацией.

Психотропные препараты

Психотропные препараты (трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)) применяются для коррекции эмоциональных нарушений, а также для облегчения боли в животе.

По данным мета-анализа 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших 789 больных, и проведенных с целью оценки эффективности ТЦА и СИОЗС у пациентов, страдающих данным заболеванием, показатель NNT оказался равным 4 – для ТЦА и 3,5 – для СИОЗС. Однако при назначении психотропных препаратов следует учитывать, что приверженность больных к лечению данными препаратами низкая и 28% пациентов самостоятельно прекращают их прием.

Эффективность психотропных препаратов доказана в исследованиях, которые могут быть отнесены к I категории, тем не менее, уровень практических рекомендаций, согласно American College of Gastroenterology (ACG), соответствует категории В, что связано с недостаточным количеством данных о их безопасности и переносимости у больных CРК.

Хирургическое лечение
Хирургическое лечение больных СРК не показано.

Обучение больного

Обучение больного — важная составная часть комплексного лечения СРК. В качестве примера обучающего материала далее приведён следующий информационный листок для пациента.

Что делать, если Вам поставили диагноз «синдром раздражённого кишечника»?

Во-первых, надо помнить, что прогноз при этом заболевании благоприятный. Синдром раздражённого кишечника не приводит к развитию злокачественных опухолей кишки, язвенного колита или болезни Крона.

Во-вторых, следует находиться под наблюдением доктора, в компетентности которого Вы уверены, которому полностью доверяете и можете рассказать о самых незначительных изменениях в своём самочувствии и причинах, на Ваш взгляд, их вызвавших.

В-третьих, необходимо обращать внимание на то, как Вы питаетесь. Совершенно недопустимо есть 1–2 раза в день, помногу. Такой режим питания вне всякого сомнения вызовет боли, вздутие живота и нарушение стула. Приём пищи 4–5 раз в день небольшими порциями облегчит Ваше самочувствие.

Хорошо известно, что определённые продукты питания усиливают неприятные симптомы, поэтому целесообразно вести пищевой дневник для того, чтобы исключить продукты, ухудшающие Ваше состояние.

Как вести пищевой дневник?

Необходимо записывать, какие продукты Вы употребляли в течение дня, какие неприятные ощущения при этом возникали. Фрагмент пищевого дневника представлен в табл. 17-1.

Таблица 17-1. Пример записей в пищевом дневнике

Продукт	Симптом
Рис	—
Кофе	Дважды неоформленный стул со слизью
Картофель отварной	Вздутие живота, избыточное газообразование

Помните! Выбор препарата или комбинации препаратов и длительность курса лечения определяет врач!

ПРОГНОЗ

Прогноз заболевания для больного неблагоприятный — длительной клинической ремиссии удаётся добиться только у 10% пациентов, у 30% больных происходит значительное улучшение самочувствия. Таким образом, около 60% пациентов, несмотря на проводимое лечение, продолжают испытывать боли в животе, страдать от избыточного газообразования и неустойчивого стула.

Прогноз заболевания для болезни благоприятный — частота развития воспалительных заболеваний кишечника и колоректального рака не превышает таковую в общей популяции.

Литература

1. В.Т.Ивашкин, Е.А.Полуэктова. Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта. Москва. МЕДпресс, 2013 год.
2. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.А., Бениашвили А.Г. Взаимодействие гастроэнтеролога и психиатра при ведении пациентов с функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта. Обмен опытом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2011 №06 стр. 74-81.
3. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология: руководство для врачей и биологов. М., «Медицина», 2002 ;Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы//М.: Медицина.1997.
4. Кучумова С.Ю., Полуэктова Е.А., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Физиологическое значение кишечной микрофлоры РЖГГК. — 2011. — Т.21. — №5. — С.17-27.
5. Bengtsson M, Ohlsson B. Psychological well-being and symptoms in women with chronic constipation treated with sodium picosulphate. // Gastroenterol Nurs. 2005 Jan-Feb;28(1):3-12.
6. Beutheu-Youmba S., Belmonte LE., et al. The expression of the tight junction proteins, claudin-1, occludin and ZO-1 is redused in the colonic mucosa of patients with irritable bowel syndrome// Gut 2010; 59 (SupplII) A52.
7. Chang FY, Lu CL, Chen CY, Luo JC. Efficacy of dioctahedralsmectite in treating patients of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // J GastroenterolHepatol.2007 Dec;22(12):2266-72.
8. D. Lesbros-Pantoflickova, P. Michetti et al. Meta-analysis: the treatment of irritable bowel syndrome // Alim Pharm & Ther Dec 2004. Vol.20, Issue 11-12, pages 1253–1269.
9. Delvaux M, Wingate D. Trimebutine: mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results // J Int Med Res.1997 Sep-Oct;25(5):225-46.
10. Devor M. Pain Mechanism and Pain Syndromes/ M. Devor // Pain.- 1996.-An Updated Review, IASP Press.-P. 103-112.
11. Dlugosz A., Lindberg G. The expression of toll-like receptor 4 in colon mucosa is as up-regulated in irritable bowel syndrome as it is in inflammatory bowel disease // Gut 2010; 59 (SupplII) A31.
12. Duran FG., Castellano V., Ciriza C. et.al. Relationship between irritable bowel syndrome and colonic inflammation. // Gut. An International Journal of Gastroenterology and Hepatology. October 2008 Vol.57 Supplement II.
13. Efskind PS, Bernklev T, Vatn MH. A double-blind placebo-controlled trial with loperamide in irritable bowel syndrome // Scand J Gastroenterol.1996 May;31(5):463-8.
14. Foley SJ., Singh G., Lau LC., Walls AF. et.al. Depressed serotonin transporter in platelets of patients with IBS and diarrhea (IBS-D) and coeliac disease: a biomarker a low grade inflammation in duodenal biopsies. // Gut. An International Journal of Gastroenterology and Hepatology. October 2008 Vol.57 Supplement II.
15. Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, Quigley EM, Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // Gut.2009 Mar;58(3):367-78.
16. Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2008 Nov 13;337.
17. Ford AC. Management of irritable bowel syndrome. // Minerva Gastroenterol Dietol.2009 Sep;55(3):273-87.
18. Gecke K., Roka R., Sera E., et.al. Gut permeability in patients with irritable bowel syndrome and inactive ulcerative colitis. // Gut 2009; 58 (Suppl II) A178.
19. Holzer P. Tachykinin Receptor Antagonists: Silencing Neuropeptides with a Role in the Disturbed Gut. In Pathophysiology of the Enteric Nervous System. A Basis for Understanding Functional Diseases Edited by Robin Spiller and David Grundy Blackwell Publishing 2004.
20. J. Clin Gastroenterol. 2011 Nov;45 Suppl:S168-71.Section of Digestive Diseases, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06150, USA. martin.floch@yale.edu
21. Lisa Graham. ACG Releases Recommendations on the Management of Irritable Bowel Syndrome // Am Fam Physician. 2009 Jun 15;79(12):1108-1117.
22. Loening-Baucke V, Pashankar DS. A randomized, prospective, comparison study of polyethylene glycol 3350 without electrolytes and milk of magnesia for children with constipation and fecal incontinence. // Pediatrics. 2006 Aug;118(2):528-35.
23. Menees SB, Maneerattannaporn M, Kim HM, Chey WD. The efficacy and safety of rifaximin for the irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis // Am J Gastroenterol.2012 Jan;107(1):28-35.
24. Mueller-Lissner S, Kamm MA et al. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlledtrial of sodium picosulfate in patients with chronic constipation // Am J Gastroenterol. 2010 Apr;105(4);897-903.
25. Pyleris E., Giamarellos-Bourboulis EJ., Koussoulas B. Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in a greek cohort: relationship with irritable bowel syndrome // Gut 2010; 59 (SupplII) A 19.
26. Schindlbeck NE, Muller-Lissner SA. Dietary fiber. Indigestible dietary plant constituents and colon function. // Med Monatsschr Pharm. 1988 Oct;11(10):331-6).
27. Tack J, Muller-Lissner S et al. Diagnosis and treatment of chronic constipation – a European perspective. // NeurogastroenterolMotil.2011 Aug;23(8):697-710.
28. Tack J, Muller-Lissner S et al. Diagnosis and treatment of chronic constipation – a European perspective. // NeurogastroenterolMotil.2011 Aug;23(8):697-710.
29. Turco F., Cirillo C., Sarnelli G., et.al. Human derived enteroglial cells express toll-like receptors mrna and respond to pathogen and probiotic bacteria.// Gut 2010; 59 (SupplII) A51.
30. Wilder-Smith CH., Cao Y., Song G., Ho KY. Endogenous pain modulation and brain activity in irritable bowel syndrome (IBS) and in healthy controls: individual correlations during fMRI // Gut 2010; 59 (SupplII) A 136.
31. 32. Zhong YQ et al. A randomized and case-control clinical study on trimebutine maleate in treating functional dyspepsia coexisting with diarrhea-dominant irritable bowel syndromе // ZhonghuaNeiKeZaZhi.2007 Nov;46(11):899-902.