Бортезомиб инструкция по применению как разводить

Бортезомиб /Биокад — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002809

Торговое наименование препарата

Бортезомиб

Международное непатентованное наименование

Бортезомиб

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Состав

1 флакон для одноразового применения содержит:

Действующее вещество: бортезомиб — 3,5 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол — 35,0 мг, азот — q.s.

Описание

Пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Код АТХ

L01XX32

Фармакодинамика:

Бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

В исследованиях in vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.

Фармакокинетика:

Распределение

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² максимальные концентрации препарата в плазме составляют, соответственно, 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата максимальные концентрации в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и 89-120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м². Средний период полувыведения бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 часа.

Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний общий клиренс составляет, соответственно, 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — 15-32 л/ч.

При введении в дозе 1,3 мг/м² подкожно или внутривенно больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUC_last) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нгхч/мл при подкожном введении и 151 нгхч/мл при внутривенном введении). С_mах после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составило 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы — 80,18-122,80%. Т_mах составляло 30 мин при подкожном введении и 2 мин при внутривенном введении.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² средний объем распределения равен 1659-3294 л (489-1884 л/м²). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют 26S-протеасому.

Выведение

Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Влияние пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.

Исследование фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводилось с участием 60 пациентов с нарушениями функции печени различной степени тяжести (см. табл. 2) с применением доз бортезомиба в диапазоне 0,5-1,3 мг/м². Нарушение функции печени легкой степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение за подобными пациентами.

Фармакокинетика бортезомиба при введении в дозах 0,7-1,3 мг/м² внутривенно 2 раза в неделю больным с нарушениями функции почек легкой, средней или тяжелой степени, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Применение бортезомиба у детей

Эффективность применения бортезомиба у детей с рецидивирующим пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) не изучена.

Фармакокинетика бортезомиба изучалась у детей в возрасте от 2 до 16 лет с острым лимфобластным и миелобластным лейкозом при внутривенном болюсном введении в дозе 1,3 мг/м² 2 раза в неделю. По данным популяционного анализа фармакокинетики, выведение бортезомиба увеличивалось по мере увеличения площади поверхности тела пациента.

Клиренс бортезомиба, нормализованный по площади поверхности тела, в детской популяции был сходным с наблюдаемым у взрослых пациентов.

Показания:

— Множественная миелома;

— мантийноклеточная лимфома.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (отсутствие опыта применения);

— острые диффузные инфильтративные заболевания легких;

— поражение перикарда;

— одновременный прием сильных индукторов изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

С осторожностью:

— Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

— нарушения функции почек тяжелой степени;

— судороги или эпилепсия в анамнезе;

— обмороки;

— диабетическая нейропатия в анамнезе;

— одновременный прием гипотензивных препаратов;

— обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

— запор;

— риск развития хронической сердечной недостаточности;

— одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Беременность и лактация:

Применение препарата противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Бортезомиб может оказать негативное влияние на плод. Адекватных исследований безопасности бортезомиба при применении у беременных женщин не проводилось.

Если бортезомиб применяется во время беременности, или беременность наступила в период терапии бортезомибом, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. При исследовании на кроликах бортезомиб вызывал эмбриофетальную гибель в дозах меньших, чем терапевтическая доза.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует избегать наступления беременности при применении бортезомиба.

При назначении бортезомиба беременным кроликам в дозе 0,05 мг/гк, или 0,6 мг/м² (что соответствует половине терапевтической дозы — 1,3 мг/м²) отмечалось значительное количество спонтанных абортов в периоде органогенеза. Выжившее же потомство значительно отставало в весе.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко. Принимая во внимание, что большинство медикаментов экскретируется в грудное молоко и что попадание бортезомиба в организм новорожденного может повлечь за собой серьезные нежелательные явления, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата с учетом оценки важности приема препарата для матери.

Способ применения и дозы:

Бортезомиб вводится внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно. Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. При интратекальном введении бортезомиба были зарегистрированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Бортезомиб можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия препаратом Бортезомиб не дала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с препаратом Бортезомиб. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бортезомиб: 20 мг в день введения препарата Бортезомиб и 20 мг в следующий день после введения препарата Бортезомиб. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за 3 недели.

Коррекция дозы и возобновление терапии

При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²).

При появлении связанной с применением препарата Бортезомиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезомиб можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бортезомиб нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии.

Тяжесть периферической нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции.	Доза и режим введения не требуют коррекции.
1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности).	Снизить дозу до 1,0 мг/м2 или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю.
2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности).	Приостановить применение препарата Бортезомиб до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю.
4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу).	Прекратить применение бортезомиба.

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Бортезомиб применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченой множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	день 1	—	—	день 4	день 8	день 11	период отдыха	день 22	день 25	день 29	день 25	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	—	—	период отдыха	—	—	—	—	период отдыха
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезомиб 1,3 мг/м2	день 1	—	—	—	день 8	период отдыха	день 22	день 29	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) + Преднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	—	период отдыха	—	—	период отдыха

Коррекция дозы при комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

— Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70000/мкл

— Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл

— Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением.	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%.
Содержание тромбоцитов ≤30 х 109/л или АЧН ≤0,75 х 109/л в день введения бортезомиба (кроме дня 1).	Отложить введение бортезомиба.
Несколько отсрочек введения бортезомиба в одном цикле (> 3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 раз при введении 1 раз в неделю).	Дозу бортезомиб снижают на 1 уровень: — с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; — с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2.
Негематологическая токсичность
Негематологическая токсичность ≥3 степени.	Применение бортезомиба откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением бортезомиба, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Дополнительная информация о мелфалане и преднизолоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бортезомиб, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миелома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бортезомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-ый день 3-х недельного цикла приема препарата Бортезомиб в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба. Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бортезомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бортезомиб и на следующий за ним день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бортезомиб (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бортезомиб описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести ещё 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бортезомиб.

В 1-ый день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Бортезомиб необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бортезомиб.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

— Содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1500/мкл

— Концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4,96 ммоль/л)

— Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность: — Нейтропения ≥ 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤ 10000/мкл	Терапия препаратом Бортезомиб должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥ 750/мкл, содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл — Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить — Если токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥ 750/мкл содержание тромбоцитов ≥ 25000/мкл, то доза препаратом Бортезомиб должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
— Содержание тромбоцитов < 25000/мкл или АЧН < 750/мкл в день введения препарата Бортезомиб (кроме дня 1)	Отложить введение препарата Бортезомиб
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени	Применение препарата Бортезомиб откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом Бортезомиб можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2, или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1.

Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бортезомиб. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Бортезомиб в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бортезомиб в уменьшенной дозе (см. таблицу 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени.

Степень тяжести нарушений функции печени	Концентрация билирубина	Активность ACT	Изменение начальной дозы
Легкая	≤1,0 х ВГН	>ВГН	Не требуется
	>1,0-1,5 х ВГН	любая	Не требуется
Средняя	>1,5-3 х ВГН	любая	Требуется назначать бортезомиб в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1,0 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом.
Тяжелая	>3 х ВГН	любая

ACT = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

Приготовление и введение раствора

Бортезомиб является противоопухолевым препаратом. При приготовлении раствора и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Приготовление и введение раствора для внутривенного введения

Содержимое одного флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения составляет 1,0 мг/мл.

Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят путем внутривенной болюсной инъекции продолжительностью 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Приготовление и введение раствора для подкожного введения

Содержимое одного флакона растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения составляет 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменении цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна производиться в зону, находящуюся на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения бортезомиба можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл; для этого содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида) или перейти на внутривенное введение препарата.

Побочные эффекты:

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Побочные эффекты сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%, включая отдельные случаи). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии:

часто — пневмония, простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), грибковые инфекции;

нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковые инфекции, зубные инфекции;

редко — менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейна-Барр вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия;

часто — лейкопения, лимфопения;

нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия;

редко — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), тромбоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность;

редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона;

редко — гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания:

очень часто — снижение аппетита;

часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов;

нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия. гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости;

редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В₁₂, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Нарушения психики:

часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна;

нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние;

редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия;

часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль;

нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия;

редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит;

нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз;

редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

часто — вертиго;

нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха;

редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритимия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия;

редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

часто — понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления;

нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная);

редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель;

нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание;

редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор;

часто — кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм;

нечасто — панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез;

редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

часто — изменение активности «печеночных» ферментов;

нечасто — гепатотоксичность (в т.ч печеночные нарушения), гепатит, холестаз;

редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи;

нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи;

редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:

очень часто — костно-мышечные боли;

часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц;

нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести;

редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — нарушение функции почек;

нечасто — острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия;

редко — раздражение мочевого пузыря.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция;

редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения:

редко — аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения:

очень часто — пирексия, повышенная утомляемость, астения;

часто — отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт;

нечасто — ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения;

редко — смерть (в т.ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа, нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей:

часто — понижение массы тела;

нечасто — гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка;

редко — изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т.ч. увеличение зубца QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

нечасто — падения, контузии;

редко — трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические манипуляции:

редко — активация макрофагов.

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Передозировка:

Введение бортезомиба в дозе, превышающей рекомендуемую дозу более чем в 2 раза, сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели витальных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Взаимодействие:

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента изменения общего распределения препарата не ожидается.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площади под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует проводить тщательное наблюдение за больными, получающими одновременно бортезомиб и сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином — сильным индуктором изофермента CYP3A4 — на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC (площади под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб с сильными индукторами CYP3A4. так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона — более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты одновременно с бортезомибом, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической нейропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими артериальное давление, следует соблюдать осторожность.

Особые указания:

Лечение бортезомибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При неумышленном введении бортезомиба интратекально зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Бортезомиб показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо выполнять клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Тромбоцитопения/нейтропения

Терапия бортезомибом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов < 25 х 10⁹/л терапию бортезомибом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

При одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30 х 10⁹/л, терапию препаратом следует приостановить.

Желудочно-кишечные нарушения

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. Сообщалось о случаях развития кишечной непроходимости (нечасто).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось об очень редких случаях развития у пациентов, принимающих бортезомиб, вирусной инфекции Джона Каннингема неизвестной этиологии, приводившей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и к смерти. Пациенты с диагнозом ПМЛ получали иммуносупрессивную терапию до или одновременно с применением бортезомиба. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов необходимо наблюдать на регулярной основе на предмет возникновения или ухудшения неврологических симптомов, или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ пациента необходимо направить к специалисту в области ПМЛ и предпринять соответствующие диагностические меры. Следует прекратить применение бортезомиба в случае диагностирования ПМЛ.

Периферическая нейропатия

При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Бортезомиб. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения нейропатии при подкожном введении бортезомиба ниже, чем таковая при внутривенном введении.

Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии.

Ранний и регулярный мониторинг на наличие симптомов нейропатии с неврологической оценкой должен проводиться у пациентов, принимающих бортезомиб в комбинации с препаратами, способными вызывать нейропатию (например, талидомид). При этом следует рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения.

Судороги

У больных с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.

Ортостатическая гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечалась кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Необходимо тщательно наблюдать за больными с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе.

Печеночная недостаточность

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии бортезомибом ограничены.

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать бортезомиб в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней — тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром задней обратимой энцефалопатии

У пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой энцефалопатии — редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии следует прекратить прием бортезомиба. Безопасность возобновления терапии бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой энцефалопатии неизвестна.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб. У пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4%, соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний приводили к летальному исходу. В случае появления симптомов дыхательной недостаточности или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить соответствующее лечение.

В клинических исследованиях, 2 пациента (из 2-ух), получавшие высокие дозы цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом для лечения рецидивирующей острой миелоидной лейкемии, умерли от острого респираторного дистресс-синдрома в начале курса терапии, и исследование было закончено. Таким образом, данная схема лечения с одновременным введением высоких доз цитарабина (2 г/м² в день) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов, не рекомендуется.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и ощелачивание мочи.

Одновременное применение с пероральными гипогликемическими препаратами

При применении бортезомиба у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу гипогликемических препаратов.

Контрацепция

В период лечения препаратом Бортезомиб любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Реакции иммунокомплексного типа

Реакции иммунокомплексного типа, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью, пролиферативный гломерулонефрит были зарегистрированы нечасто. Следует прекратить применение бортезомиба при возникновении серьезных реакций.

Меры предосторожности при применении

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Бортезомиб головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3,5 мг.

Упаковка:

По 3,5 мг бортезомиба во флаконы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

После растворения хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальном флаконе не более 8 ч.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия; редко — ДВС-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови; редко — снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — одышка при физических нагрузках, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье; редко — пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита; часто — боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита; редко — ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ; редко — печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, головная боль; часто — полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор; нечасто — параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононевропатия, нарушения речи, синдром «беспокойных ног»; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром; очень редко — симметричные мышечная слабость, ощущения покалывания и снижение чувствительности сначала в ногах, затем в руках, лице; в тяжелых случаях возможна полная потеря чувствительности и обездвиживание (паралич) с нарушением дыхания — признаки аутоиммунного поражения периферических нервов (синдром Гийена-Барре; демиелинизирующая полиневропатия).

Психические нарушения: часто — спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность; нечасто — возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.

Со стороны органа слуха: часто — вертиго; нечасто — звон в ушах, нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.

Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, боль в глазах; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы; редко — офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B₁₂, гипомагниемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; часто — окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема; нечасто — эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко — синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгия; часто — слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине; нечасто — мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — боль в яичке, эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности ЛДГ в крови; нечасто — увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.

Местные реакции: нечасто — боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации — воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный); часто — астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции; нечасто — невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела; редко — герпетический менингоэнцефалит, септический шок; очень редко — прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.

МНН: Бортезомиб

Производитель: Тева Фармасьютикал Воркс Приват Лимитед Компани

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bortezomib

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023053

Информация о регистрации в РК:
21.06.2017 — 21.06.2022

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Бортезомиб-Тева

Международное непатентованное название

Бортезомиб

Лекарственная форма

лиофилизат
для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения
3.5 мг

Состав

Один
флакон содержит

активное
вещество – бортезомиба
(в виде бороновой кислоты) 3.5 мг,

вспомогательные
вещества: маннитол, азот

Описание

Белая
или почти белая лиофилизированная масса или порошок

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые
препараты. Противоопухолевые препараты другие.
Противоопухолевые препараты прочие. Бортезомиб.

Код АТХ
L01XX32

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

При
внутривенном струйном введении бортезомиба в дозах 1.0 мг/м2
и 1.3 мг/м2 11
больным множественной миеломой с клиренсом креатинина более 50
мл/мин, средние концентрации препарата в плазме после введения первой
дозы составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем
введении препарата средние значения максимальной концентрации в
плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м2
и 89-120 для дозы 1.3 мг/м2.

После
внутривенной болюсной или подкожной инъекции дозы 1.3 мг/м2
пациентам с
множественной миеломой (n=14
в группе внутривенного введения, n=17
в группе подкожного введения), общая системная концентрация после
введения повторной дозы при подкожном и внутривенном введениях
эквивалентна. Сmax
после подкожного
введения (20.4 нг/мл) ниже по сравнению с таковой при внутривенном
введении (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast
составляет 0.99 и 90% доверительные интервалы составляют
80.18%-122.80%.

Распределение

После
однократного или многократного внутривенного введения в дозах 1.0
мг/м2
и 1.3 мг/м2
средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной
миеломой составляет 1659 — 3294 л (489-1884 л/м2).
Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется
в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл
связывание препарата с белками плазмы крови in
vitro
составляет в
среднем 83%. Связанные с белками плазмы фракции бортезомиба не были
зависимы от концентрации.

Биотрансформация

В
условиях in
vitro
метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами
цитохрома P450 – CYP3A4,
CYP2C19
и CYP1A2.
Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба
незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов
бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем
гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов.
Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S.

Выведение

Средний
период полувыведения препарата (Т1/2)
при многократном введении составляет 40-193 часа. Бортезомиб быстрее
выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После
первого введения в дозах 1.0 мг/м2
и 1.3 мг/м2
средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, и
после введения последующих доз от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч для
доз 1.0 мг/м2
и 1.3 мг/м2,
соответственно.

Особые
группы пациентов

Пациенты
с нарушением функции печени

Легкие
нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У
пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени
наблюдается 60% увеличение AUC (площадь под кривой
«концентрация-время») бортезомиба по сравнению с
пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями
функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение
начальной дозы бортезомиба. Требуется
тщательное наблюдение за такими пациентами.

Пациенты
с нарушением функции почек

Фармакокинетика
бортезомиба при внутривенном применении в дозах 0.7-1.3 мг/м2
дважды в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым
нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе,
сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной
функцией почек.

Фармакодинамика

Механизм
действия

Бортезомиб
– это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности
26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет
собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки,
конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет
ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых
белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз.
Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный
протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи
сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может
приводить к гибели опухолевой клетки.

Бортезомиб
усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует
функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с
множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих
терапию бортезомибом.

Показания к применению

—
Бортезомиб-Тева в виде монотерапии или в комбинации с пегилированным
липосомным доксорубицином или дексаметазоном показан для лечения
взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые
получали минимум 1 предварительную терапию, и которые уже
подвергались, или непригодны для трансплантации кроветворных
стволовых клеток.

—
Бортезомиб-Тева в комбинации с мелфаланом и преднизолоном показан для
лечения взрослых пациентов с ранее не лечившейся множественной
миеломой, которые не подходят для химиотерапии большими дозами с
трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

—
Бортезомиб-Тева в комбинации с дексаметазоном или с дексаметазоном и
талидомидом показан для индукционного лечения взрослых пациентов с
ранее не лечившейся множественной миеломой, пригодных для
химиотерапии большими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых
клеток.

—
Бортезомиб-Тева в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом,
доксорубицином и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов
с ранее не лечившейся лимфомой клеток ткани, одевающих спорангий, не
подходящих для трансплантации кроветворных стволовых клеток.

Способ применения и дозы

Лечение
должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего
квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств.
Разведение и введение препарата Бортезомиб-Тева
должно осуществляться обученным медицинским персоналом.

Бортезомиб-Тева,
лиофилизат
для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан для
внутривенного и подкожного введения. Препарат Бортезомиб
не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ
ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.

Концентрация
приготовленного раствора препарата Бортезомиб-Тева
для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба.

Концентрация
приготовленного раствора препарата Бортезомиб-Тева
для подкожного введения составляет 2.5 мг/мл бортезомиба.

Бортезомиб
является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность
при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и
прочие защитные средства во избежание контакта препарата с кожей.
Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику
асептики при
обращении с препаратом Бортезомиб-Тева,
поскольку он не содержит консерванта.

При
применении препарата Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также
изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых
лекарственных средств.

Приготовление
раствора и введение препарата

Внутривенное
введение

Во
флакон препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом
10 мл должно быть добавлено 3.5 мл раствора натрия хлорида для
инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка
происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый мл
раствора содержит 1 мг бортезомиба.

Приготовленный
раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7.
Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на
содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое
изменение цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не
должен использоваться и должен быть утилизирован.

Приготовленный
раствор препарата Бортезомиб-Тева,
3.5 мг, вводится
путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд, через
периферический или центральный венозный катетер с последующим
промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%).
Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен
составлять не менее 72 часов.

Подкожное
введенение

Во
флакон препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, объемом
10 мл должен быть добавлен 1.4 мл раствора натрия хлорида для
инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение лиофилизированного порошка
происходит менее чем за 2 минуты. После растворения, каждый миллилитр
раствора содержит 2.5 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен
быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный
раствор до введения должен проверяться визуально на содержание
твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение
цвета или наличие твердых частиц, приготовленный раствор не должен
использоваться и должен быть утилизирован.

При
подкожном введении, приготовленный раствор препарата Бортезомиб-Тева,
3.5 мг, вводится
подкожно в бедро (правое или левое) или переднюю брюшную стенку
(справа или слева), под углом 45-90°. Область инъекции при
последующих инъекциях следует чередовать. При развитии местной
реакции после подкожного введения препарата Бортезомиб-Тева,
рекомендуется перейти либо на подкожное введение менее
концентрированного раствора препарата Бортезомиб-Тева
(препарат Бортезомиб-Тева
3.5 мг должен быть разведен до 1 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти
на внутривенное введение препарата Бортезомиб-Тева.

Режим
дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты,
которые получили как минимум 1 предшествующую терапию)

Монотерапия

Рекомендуемая
доза препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для
приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2
площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или
подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11
дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается
циклом лечения. После достижении полного клинического ответа
рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб-Тева.
Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто
полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8
циклов терапии препаратом Бортезомиб-Тева.
Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб-Тева
должно пройти не менее 72 ч.

Рекомендации
по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при
монотерапии препаратом Бортезомиб-Тева.

При
развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого
негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением
нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб-Тева
следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности
лечение препаратом Бортезомиб-Тева
можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2
снижают до 1.0 мг/м2;
дозу 1.0 мг/м2
снижают до 0.7 мг/м2).
Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со
сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения
терапии препаратом Бортезомиб-Тева,
продолжение терапии возможно только в случае если преимущества
лечения значительно превосходят потенциальный риск.

Нейропатическая
боль и/или периферическая нейропатия

При
появлении связанной с применением препарата Бортезомиб-Тева
нейропатической боли
и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в
соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе
Бортезомиб-Тева
можно применять только после тщательной оценки соотношения
риск/польза.

Таблица
1. Рекомендуемое
изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической
боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Тяжесть периферической нейропатии*	Изменение дозы и режим введения
1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции	Доза и режим введения не требуют коррекции
1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)**	Снизить дозу до 1.0 мг/м2 или изменить схему введения препарата Бортезомиб-Тева до 1.3 мг/м2 один раз в неделю.
2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)***	Приостановить применение препарата Бортезомиб-Тева до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата Бортезомиб-Тева до 0.7 мг/м2 один раз в неделю.
4-я степень (осложнения, опасные для жизни, требуется срочное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Прекратить применение препарата Бортезомиб-Тева

*
—
Классификация основана на общих критериях токсичности NCI
(Национального института рака) СТСАЕ v.4
(Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).

**
Инструментальная активность в повседневной жизни: способность
готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном,
пользоваться деньгами и др.;

***
Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно
купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться
туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться
прикованным к постели.

Комбинированная
терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая
дозировка препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
поверхности тела,
которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в
неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле
лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал
между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка
пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2,
которая вводится
на 4 день
21-дневного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева
в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции
препарата Бортезомиб-Тева.

Может
применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор,
пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение.
Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить
лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого
подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов
лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться
после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока
лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.

Для
получения дополнительной информации касательно пегилированного
липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по
медицинскому применению данного препарата.

Комбинированная
терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая
дозировка препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
поверхности тела,
которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в
неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле
лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал
между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не
менее 72 часов.

Дозировка
дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1,
2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом
Бортезомиб-Тева.

Пациенты,
достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной
комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же
комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов.

Для
получения дополнительной информации касательно применения
дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому
применению данного препарата.

Коррекция
дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей
множественной миеломой

Для
коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать
руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для
монотерапии.

Режим
дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не
получавших лечения и которые не подходят для трансплантации
кроветворных стволовых клеток

Рекомендуемая
дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном Препарат
Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, вводят
внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и
пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в
таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4
циклах препарат Бортезомиб-Тева
применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9
циклах препарат Бортезомиб-Тева
применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между
последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не менее 72 часов.

Мелфалан
и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой
недели каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева.

Применяется
девять циклов лечения данной комбинированной терапии.

Таблица
2. Рекомендуемая
схема дозирования препарата Бортезомиб-Тева,
применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб-Тева 2 раза в неделю (циклы 1-4)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезомиб-Тева (1.3 мг/м2)	день 1	—	—	день 4	день 8	день 11	период отдыха	день 22	день 25	день 29	день 32	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	—	—	период отдыха	—	—	—	—	период отдыха

Бортезомиб-Тева 1 раз в неделю (циклы 5-9)
Неделя	1	2	3	4	5	6
Бортезомиб-Тева (1.3 мг/м2)	день 1	—	—	—	день 8	период отдыха	день 22	день 29	период отдыха
Мелфалан (9 мг/м2) + Пpеднизон (60 мг/м2)	день 1	день 2	день 3	день 4	—	период отдыха	—	—	период отдыха

Рекомендации
по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной
терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед
началом нового цикла лечения:

• Содержание
  тромбоцитов должно быть >70000/мкл

• Абсолютное
  содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл

• Негематологическая
  токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

Таблица
3. Коррекция дозы
при последующих циклах лечения препаратом Бортезомиб-Тева
в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность в течение цикла:
Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
Содержание тромбоцитов  30000/мкл или АСН  750/мкл в день введения препарата Бортезомиб-Тева (кроме 1 дня)	Отложить введение препарата Бортезомиб-Тева
Если в цикле лечения препаратом Бортезомиб-Тева отложено несколько доз (≥3 доз в период применения препарата 2 раза в неделю или ≥ 2 доз в период применения препарата 1 раз в неделю)	Доза препарата Бортезомиб-Тева должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2).
Негематологическая токсичность ≥3 степени	Применение препарата Бортезомиб-Тева откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортезомиб-Тева можно возобновить с дозой, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1.0 мг/м2; с 1.0 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб-Тева, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1

Дополнительная
информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по
медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуемая
схема дозирования препарата Бортезомиб-Тева
для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с
возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная
терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая
доза препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
поверхности тела,
которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в
неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный
3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между
последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка
дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1,
2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева.

Проводится
4 цикла данной комбинированной терапии.

Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Бортезомиб-Тева у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток
Циклы 1—4
Вк + Дкс	Неделя	1	2	3
Вк (1.3 мг/м2)	день 1, 4	день 8, 11	период отдыха
Дкс 40 мг	день 1, 2, 3, 4	день 8, 9, 10, 11	—
БТ = Бортезомиб-Тева; Дкс = дексаметазон

Коррекция
дозы для пациентов с возможностью трансплантации

Коррекцию
дозы препарата Бортезомиб-Тева
необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы,
описанными для монотерапии.

В
случае развития токсических реакций при терапии препаратом
Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными
препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для
этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по
медицинскому применению.

Рекомендуемая
схема дозирования препарата Бортезомиб-Тева
для
пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ)

Комбинированная
терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
(VсR-CAP)

Рекомендуемая
доза препарата Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг,
составляет 1.3 мг/м2
площади
поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды
в неделю в течение 2-х недель на 1-ый, 4-ый, 8-ой и 11-ый день, с
последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х
недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение
шести циклов лечения препаратом Бортезомиб-Тева,
в то же время, для пациентов впервые полученным клиническим ответом
на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения
препаратом Бортезомиб-Тева.
Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб-Тева
должен
составлять не менее 72 часов.

Следующие
лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла
лечения препаратом Бортезомиб-Тева
путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2,
циклофосфамид 750 мг/м2
и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.

Преднизон
назначают перорально в дозе 100 мг/м2
на 1-ый, 2-ой, 3-ий, 4-ый и 5-ый день каждого цикла лечения
препаратом Бортезомиб-Тева.

Коррекция
дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной
лимфомой

До
начала нового цикла терапии:

• Количество
  тромбоцитов должно составлять ≥100000 клеток/мкл и абсолютное
  содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1500 клеток/мкл

• Количество
  тромбоцитов должно составлять ≥75000 клеток/мкл у пациентов с
  инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки

• Гемоглобин
  ≥8 г/дл

• Негематологическая
  токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного
  уровня.

Лечение
препаратом Бортезомиб-Тева
следует приостановить при возникновении негематологической
токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата
Бортезомиб-Тева
(за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3
степени. Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже.

Для
лечения гематологической токсичности может быть введен
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с
применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение
гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в
случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для
лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания
тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.

Таблица
5. Коррекция дозы
во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной
лимфомой.

Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени более 7 дней, количество тромбоцитов <10000 клеток/мкл	Отложить применение препарата Бортезомиб-Тева до 2-х недель до установления у пациента содержания нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл. Если после приостановки применения препарата Бортезомиб-Тева токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Бортезомиб-Тева. Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень нейтрофилов ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25000 клеток/мкл, то прием препарата Бортезомиб-Тева может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2).
Если количество тромбоцитов <25000 клеток/мкл или содержание нейтрофилов <750 клеток/мкл в день приема препарата Бортезомиб-Тева (отличный от 1-го дня каждого цикла)	Необходимо отложить лечение препаратом Бортезомиб-Тева.
Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Бортезомиб-Тева	Терапию препаратом Бортезомиб-Тева следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Бортезомиб-Тева может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2, или с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб-Тева, дозу препарата корректируют в соответствии с таблицей 1.

Кроме
того, если препарат
Бортезомиб-Тева
применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими
лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо
рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств,
в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому
применению лекарственного средства.

Особые
группы пациентов

Применение
у пожилых пациентов

Нет
оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов
старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной
лимфомой.

Исследований
по использованию препарата Бортезомиб-Тева
у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной
миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с
трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи
с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов
отсутствуют.

В
исследовании, проведенном среди пациентов с ранее нелеченной
мантийноклеточной лимфомой, 42.9% и 10.4% пациентов, получавших
препарат Бортезомиб-Тева,
были в возрасте 65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в
возрасте ≥75 лет, обе схемы лечения VсR-CAP и R-CHOP, переносились
хуже.

Пациенты
с нарушением функции почек

У
пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек
фармакокинетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина >20
мл/мин/1.73 м2); в
связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется.
Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики
бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым
не проводится диализ (клиренс креатинина <20 мл/мин/1.73 м2).
Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба,
препарат Бортезомиб-Тева
следует вводить после процедуры диализа .

Пациенты
с нарушением функции печени

У
больных с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы
не требуется; им следует назначать препарат Бортезомиб-Тева
в
рекомендованных дозах. Для пациентов с
умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется
начинать лечение со сниженной дозы препарата Бортезомиб-Тева,
соответствующей 0.7 мг/м2
на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во
внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м2
или снижения дозы до 0.5 мг/м2
в зависимости от переносимости пациентом препарата .

Таблица
6.
Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Бортезомиб-Тева
у пациентов с нарушением функции печени

Степень нарушения функции печени*	Уровень билирубина	Уровни СГОТ (АСТ)	Модификация начальной дозы
Легкая	<1.0 × ВПН	>ВПН	Нет
>1.0-1.5 × ВПН	Любые	Нет
Средняя	>1.5-3 × ВПН	Любые	Уменьшить дозу препарата Бортезомиб-Тева до 0.7 мг/м2 в первом цикле. Рассмотреть увеличение дозы до 1.0 мг/м2 или дальнейшее снижение дозы до 0.5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости терапии.
Тяжелая	>3 × ВПН	Любые

СГОТ
= сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы;

АСТ
= аспартатаминотрансфераза;

ВПН
= верхний предел нормальных значений

*
Согласно классификации рабочей группы по
дисфункции органов NCI по
категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый)

Дети

Эффективность
и безопасность применения препарата Бортезомиб-Тева
у пациентов моложе 18 лет не определена.

Побочные действия

Во
время терапии препаратом Бортезомиб
были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто»,
которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли,
легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые
диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко»
– вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными
реакциями, отмеченными во время терапии препаратом Бортезомиб
были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка,
тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия
(включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита,
одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная
миелома

Побочные
реакции, перечисленные в таблице 7, были приняты исследователями, как
имеющие по крайней мере возможную или вероятную причинно-следственную
связь с применением препарата Бортезомиб.
Эти побочные реакции основаны на комплексных данных, полученных у 5
476 пациентов, из которых 3 996 принимали терапию препаратом
Бортезомиб
дозировкой
1.3 мг/м2.
Препарат Бортезомиб
применялся для лечения множественной миеломы у 3 974 пациентов.

Побочные
реакции перечисляются в соответствии с классом системы органов и
частотой их проявления. Категории по частоте определены следующим
образом: очень часто (>1/10),
часто (от >1/100
до <1/10),
нечасто (от >1/1000
до <1/100), редко (от >1/10
000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота
не может быть определена). В каждой категории побочные реакции
представлены в порядке убывания степени серьезности.

Таблица
7. Нежелательные
эффекты у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение
препаратом Бортезомиб
в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами

Класс системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто	герпес zoster (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые заболевания
Нечасто	инфекции*, батериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов*
Редко	менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Epstein—Barr, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы)	Редко	злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, новообразование, микоз, доброкачественное новообразование
Нарушение со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
Часто	лейкопения*, лимфопения*
Нечасто	панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
Редко	диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Нарушение со стороны иммунной системы	Нечасто	ангионевротический отек# (отек Квинке), гиперчувствительность*
Редко	анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III
Нарушения со стороны эндокринной системы	Нечасто	синдром Кушинга*, гипертиреоидизм*, неадекватная выработка антидиуретического гормона
Редко	гипотиреоидизм
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	снижение аппетита
Часто	обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия*, ферментные аномалии
Нечасто	синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия *, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
Редко	гипермагниемия*, ацидоз, электролитный дисбаланс*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия *, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя
Психиатрические расстройства	Часто	расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна*
Нечасто	ментальные расстройства*, галлюцинации*, психическое расстройство*, замешательство*, беспокойство
Редко	суицидальные мысли*, нарушение адаптации, бред, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
Часто	двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль
Нечасто	тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение церебеллярной координации и равновесия*, потеря памяти (за искл. деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, эпилепсия*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи *, синдром усталых ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, аномальные рефлексы*, паросмия
Редко	кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровотечение (вкл. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез*, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство (БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
Нечасто	кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз
Редко	поражение роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) (БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия#, нарушения зрения различной степени (до слепоты)*
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	Часто	вертиго*
Нечасто	дизакузия (вкл. шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе*
Редко	ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха (БДУ)
Нарушения со стороны сердца	Нечасто	сердечная тампонада#, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия (вкл. аритмию предсердий), сердечная недостаточность (вкл. левого и правого желудочков)*, аритмии*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (вкл. перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочка*, брадикардия
	Редко	трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения (вкл. кардиогенный шок), аритмии типа Torsade de pointes, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
Нечасто	острое нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (вкл. поверхностный), сосудистый коллапс (вкл. гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (вкл. периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
Редко	периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалагия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей* , кашель*
Нечасто	эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (вкл. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция
Редко	дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния *, интерстициальная болезнь легих, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	тошнота и рвота*, понос*, запор
Часто	желудочно-кишечные кровотечения (вкл. кровотечения слизистой оболочки)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль *, боль в животе (вкл. желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости*, метеоризм
Нечасто	панкреатит (вкл хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно-кишечная обструкция (вкл. кишечную непроходимость)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (вкл. вызванный Сlostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства (БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез
Редко	острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома*, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль губ, периодонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные фекалии
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	нарушения со стороны печеночных ферментов*
Нечасто	гепатотоксичность (вкл. нарушения функции печени), гепатит*, холестаз
Редко	печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь
Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи
Нечасто	многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, образование волдырей *, нарушение пигментации
Редко	реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции светочувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто	скелетно-мышечная боль*
Часто	мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость
Нечасто	мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести
Редко	рабдомиолиз, синдром височно- нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	нарушения со стороны почек*
Нечасто	острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия *, поллакиурия
Редко	раздражение мочевого пузыря
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	Нечасто	вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция
Редко	тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы
Врожденные, семейные и генетические заболевания	Редко	аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Осложнения общего характера и реакции в месте введения	Очень часто	гипертермия*, усталость, астения
Часто	отеки (вкл. периферический), озноб, боль*, недомогание*
Нечасто	общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнение, связанное с катетером*, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*
Редко	смерть (вкл. внезапную), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа (вкл. грыжу пищеводного отверстия)*, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, не кардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Лабораторные исследования	Часто	снижение веса
Нечасто	гипербилирубинемия*, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, увеличение С-реактивного белка
Редко	не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме (вкл. удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи
Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения	Нечасто	падение, контузия
Редко	реакции переливания, переломы*, ригидность*, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	активация макрофагов (в связи с проведением хирургических и медицинских продедур)

БДУ
= без дополнительных уточнений

*
Группировка
более чем
одного
предпочтительного
термина MedDRA

#
побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных

Мантийноклеточная
лимфома (МКЛ)

Профиль
безопасности препарата Бортезомиб
у 240 пациентов с МКЛ
во время лечения препаратом Бортезомиб
в дозе 1.3 мг/м2
в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и
преднизоном (VсR-CAP) в сравнении с 242 пациентами, получавшими
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон
[R-CHOP] относительно соответствовал профилю, который наблюдался у
пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, описанными
ниже. Дополнительные выявленные нежелательные реакции, связанные с
применением комбинированной терапии (VсR-CAP), включали инфекцию
гепатита В (<1%) и миокардиальную ишемию (1.3%). Аналогичная
частота возникновения этих реакций в обеих группах лечения указывала
на то, что эти нежелательные лекарственные реакции были связаны не
только с применением препарата Бортезомиб.
Известные различия в группе пациентов с МКЛ по сравнению с пациентами
в исследованиях множественной миеломы была ≥5% большая частота
возникновения гематологических нежелательных реакций (нейтропения,
тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической
сенсорной нейропатии, гипертонии, гипертермии, пневмонии, стоматита и
заболеваний волос.

Нежелательные
лекарственные реакции, выявленные с частотой возникновения ≥1%,
аналогичной или более высокой частотой возникновения в группе VсR-CAP
и, по крайней мере, возможной или вероятной причинно-следственной
связью с лекарственными средствами при терапии VсR-CAP, перечислены в
таблице 8. Также, включены нежелательные лекарственные реакции,
выявленные в группе VсR-CAP, которые рассматривались исследователями,
и, по крайней мере, имели возможную или вероятную
причинно-следственную связь с препаратом Бортезомиб
на основе исторических данных в исследованиях множественной
миеломы.Нежелательные
лекарственные реакции перечислены ниже по классу системы органов и
сгруппированы по частоте возникновения. Частота возникновения
определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100
до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000
<1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (невозможно
оценить исходя из имеющихся данных). В каждой группе частоты
возникновения, нежелательные эффекты представлены в порядке убывания
тяжести. Таблица 8 была составлена с использованием версии 16 MedDRA.

Таблица
8. Нежелательные
реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение
VcR-CAP

Класс системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инфестации	очень часто	пневмония*
часто	сепсис (включая септический шок)*, Herpes zoster (включая диссеминирующий и офтальмологический), герпевирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, Herpes simplex*
нечасто	инфекция гепатита В*, бронхопневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	очень часто	тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия, лимфопения*
нечасто	панцитопения *
Нарушения со стороны иммунной системы	часто	повышенная чувствительность*
нечасто	анафилактические реакции
Нарушения обмена веществ и питания	очень часто	снижение аппетита
часто	гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости
нечасто	синдром лизиса опухоли
Нарушения психики	часто	расстройства и нарушения сна*
Нарушения нервной системы	очень часто	периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
часто	нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия*, периферийная сенсорная двигательная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, автономная нейропатия
нечасто	дисбаланс вегетативной нервной системы
Нарушения со стороны органа зрения	часто	нарушения зрения*
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	часто	дизакузия (включая шум в ушах)*
нечасто	вертиго*, нарушение слуха (вплоть до глухоты)
Нарушения со стороны сердца	часто	сердечная фибрилляция (включая фибрилляцию предсердия), аритмия*, сердечная недостаточность (включая недостаточность левого и правого желудочка)*, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция*
нечасто	сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок)
Нарушения со стороны сосудов	часто	гипертония*, гипотония*, ортостатическая гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	одышка*, кашель*, икота
нечасто	острый респираторный дистресс-синдром, эмболия легочной аретерии, пневмония, гипертензия легочной аретерии, отек легких (включая острый отек)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор
часто	желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, ларингофарингеальная боль*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечные боли и селезенки)*, расстройства полости рта*
не часто	колит (включая clostridium difficile)*
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	часто	гепатотоксичность (включая нарушения со стороны печени)
не часто	печеночная недостаточность
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	очень часто	заболевания волос*
часто	зуд*, дерматит *, сыпь*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	часто	мышечные спазмы*, скелетно-мышечные боли*, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	часто	инфекция мочевыводящих путей*
Осложнения общего характера и реакции в месте введения	очень часто	гипертермия*, усталость, астения
часто	отеки (включая периферический), озноб, реакция в месте введения препарата*, недомогание*
Лабораторные и инструментальные данные	часто	гипербилирубинемия*, атипичный анализ белков*, снижение веса, увеличение веса

*
Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA

Описание
отдельных побочных реакций

Реактивация
опоясывающего герпеса

Множественная
миелома

Противовирусная
профилактика применялась у 26% пациентов в группе препарата
Бортезомиб
+ мелфалан + преднизон. Частота случаев проявления опоясывающего
герпеса у пациентов в группе Бортезомиб
+ мелфалан + преднизон составила 17% у пациентов, не получавших
противовирусной профилактики в сравнении с 3% у пациентов, получавших
противовирусную профилактику.

Мантийноклеточная
лимфома

Противовирусная
профилактика проводилась у 137 из 240 пациентов (57%) в группе
VсR-CAP. Частота возникновения Herpes
zoster у пациентов
в группе VсR-CAP составила 10.7% для пациентов не получавших
противовирусную профилактику по сравнению с 3.6% для пациентов,
получавших противовирусную профилактику.

Реактивация
и инфицирование вирусом гепатита В (HBV)

Мантийноклеточная
лимфома

Инфицирование
HBV с летальным исходом отмечалось у 0.8% (n = 2) пациентов в группе
терапии без препарата Бортезомиб
(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон;
R-CHOP) и 0.4% (n = 1) пациентов, получавших терапию препаратом
Бортезомиб в
комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и
преднизоном (VсR-CAP). Общая частота инфицирования гепатитом В была
сравнима у пациентов в группе VсR-CAP или R-CHOP (0.8% против 1.2%,
соответственно).

Периферическая
нейропатия при комбинированных режимах терапии

Множественная
миелома

По
результатам исследований применения препарата Бортезомиб
в виде индукционной терапии в сочетании с дексаметазоном
(исследование IFM-2005-01) и дексаметазон-талидомид (исследование
MMY-3010), частота случаев проявления периферической нейропатии при
комбинированных режимах терапии соответствовала значениям,
представленым в таблице ниже:

Таблица
9. Частота
возникновения периферической нейропатии во время индукционной терапии
по степени токсичности и прекращению лечения по причине
периферической нейропатии

	IFM-2005-01	MMY-3010
VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
ПН >2 степени	1	10	2	31
ПН >3 степени	<1	5		5
Прекращение терапии по причине ПН (%)	<1	2	1	5

VDDx
= винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx = Бортезомиб,
дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VcTDx = Бортезомиб,
талидомид, дексаметазон; ПН = периферическая нейропатия.

Примечание:
периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию,
периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную
нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная
лимфома

В
исследовании LYM-3002, в котором Бортезомиб
вводили с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
(R-CAP), частота возникновения периферической нейропатии при
комбинированной терапии представлена в таблице ниже:

Таблица
10. Частота
возникновения периферической нейропатии в исследовании LYM-3002 по
степени токсичности и прекращению лечения в связи с периферической
нейропатией

	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота возникновения ПН (%)
ПН всех степеней	30	29
ПН ≥2 степени	18	9
ПН ≥3 степени	8	4
Прекращение лечения в связи с ПН (%)	2	<1

VсR-CAP
= Бортезомиб,
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-СНОР =
ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН =
периферическая нейропатия

Периферическая
нейропатия включает предпочтительные термины: периферическая
нейропатия, периферическая двигательная нейропатия и периферическая
сенсорная двигательная нейропатия.

Пожилые
пациенты с МКЛ

42.9%
и 10.4% пациентов в группе VсR-CAP находились в возрастном диапазоне
65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. Хотя пациенты в возрасте ≥75
лет хуже переносили терапию VсR-CAP и R-CHOP, показатель серьезных
нежелательных реакций в группе VсR-CAP составил 68%, по сравнению с
42% в группе R-СНОР.

Значимые
различия в профиле безопасности препарата Бортезомиб
при подкожном введении по сравнению с внутривенным введением в режиме
монотерапии В
исследовании III фазы пациенты, которые получали препарат Бортезомиб
подкожно имели на 13% ниже общую частоту возникающих побочных реакций
(3 степени или выше по токсичности) по сравнению с внутривенным
введением, а также на 5% ниже частоту случаев прекращения терапии
препаратом Бортезомиб.
Общая частота случаев диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных
болей, астенических состояний, инфекции верхних дыхательных путей и
периферической нейропатии на 12%-15% ниже в группе подкожного
введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, в
группе подкожного введения, была ниже на 10% частота случаев
периферической нейропатии 3 степени или выше , и ниже на 8% уровень
прекращения терапии из-за периферической нейропатии по сравнению с
группой внутривенного введения.

У
6% пациентов проявлялась местная побочная реакция на подкожное
введение, в основном в виде покраснения. Побочные реакции устранялись
в среднем через 6 дней, модификация дозы потребовалась для 2
пациентов. Двое (1%) из пациентов имели серьезные реакции; 1 случай
зуда и 1 случай покраснения.

Смертность
на фоне лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в
группе внутривенного введения. Частота смертности в группе
«Прогрессирование заболевания» составила 18% в подкожной
группе и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное
лечение пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

В
исследовании, включавшем 130 пациентов с рецидивирующей множественной
миеломой, препарат Бортезомиб
применялся в качестве повторной терапии у пациентов с, как минимум,
частичным ответом на предшествующий режим терапии, включавший
препарат Бортезомиб.
Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями всех степеней
тяжести, наблюдавшимися по крайней мере у 25% пациентов были:
тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%),
запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и
периферическая нейропатия 3 степени и выше наблюдалась у 40% и 8.5%
пациентов, соответственно.

Противопоказания

• повышенная
  чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных
  компонентов препарата

• беременность и
  период кормления грудью

• детский
  и подростковый возраст до 18 лет

• острые
  диффузные инфильтративные заболевания легких и поражения перикарда.

При
применении препарата Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии
следует изучить инструкции по применению этих лекарственных средств
для получения дополнительной информации о противопоказаниях.

Лекарственные взаимодействия

Бортезомиб
проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450
(CYP)
1А2, 2С9, 2С19, 2D6
и 3А4 в исследованиях in
vitro.
Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме
бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не
ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование
лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4
кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба
(при внутривенном
введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под
кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на
35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими
одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4
(кетоконазол, ритонавир).

В
исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора
изофермента CYP2C19 омепразола на фармакинетику бортезомиба (при
внутривенном введении) не выявлено существенного изменения
фармакокинетики бортезомиба.

Исследование
влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4
на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало
снижение средних значений AUC
(площадь под кривой «концентрация-время») для
бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять
препарат Бортезомиб
вместе с сильными
индукторами CYP3A4,
так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам
CYP3A4
относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и
зверобой.

В
том же исследовании оценивалось влияние дексаметазона – более
слабого индуктора CYP3A4.
Исходя из результатов исследования не выявлено существенного
изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении).

Исследование
лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон
показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой
«концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном
введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.

При
проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи
гипогликемии и гипергликемии у пациентов, страдающих диабетом,
принимавших пероральные гипогликемические препараты. При
применении препарата Бортезомиб
у больных,
одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты,
следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при
необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Особые указания

Лечение
препаратом Бортезомиб-Тева
следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт
применения противоопухолевой химиотерапии. Разведение
и введение препарата Бортезомиб-Тева
должно осуществляться обученным медицинским персоналом.

При
применении препарата Бортезомиб-Тева
в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии
препаратом Бортезомиб-Тева
следует изучить инструкции по медицинскому применению этих
препаратов.

Интратекальное
введение

ПРИ
ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТА БОРТЕЗОМИБ
ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ.

Препарат
Бортезомиб-Тева
не должен вводиться интратекально..
Препарат
Бортезомиб-Тева,
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, показан
для внутривенного и подкожного введения.

Прогрессирующая
мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень
редкие случаи с неизвестной причинной связью инфицирования вирусом
Джона Каннингема (JC), ставшее результатом ПМЛ и смерти, были
зарегистрированы у пациентов, получавших препарат Бортезомиб.
Пациенты с диагностированным ПМЛ получали предварительную или
конкурентную иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ
были диагностированы в течение 12 месяцев с момента получения первой
дозы препарата Бортезомиб.
Пациенты должны регулярно наблюдаться на предмет новых или ухудшения
существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут
указывать на ПМЛ в рамках дифференциальной диагностики проблем со
стороны ЦНС. Если есть подозрения на диагноз ПМЛ, пациентов следует
направить к специалисту в области ПМЛ и начать соответствующие
диагностические мероприятия по ПMЛ. Следует прекратить применение
препарата Бортезомиб
в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Периферическая
нейропатия

Применение
препарата Бортезомиб
часто вызывает периферическую нейропатию, которая бывает
преимущественно сенсорной. Тем не менее, описаны случаи тяжелой
моторной нейропатии с наличием сенсорной периферической нейропатии
или без нее. Частота периферической нейропатии увеличивается в начале
лечения с наблюдающимся пиком в 5 цикле.

У
пациентов необходимо контролировать наличие симптомов нейропатии,
таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт,
нейропатическая боль или слабость.

В
исследовании 3 фазы, сравнивавшем внутривенное и подкожное введение
препарата Бортезомиб, частота
периферической нейропатии степени >2
составляла 24% при подкожном введении и 41% при внутривенном введении
(р=0.0124). Периферическая нейропатия степени >3
отмечались у 6% пациентов в группе подкожного введения препарата в
сравнении с 16% в группе внутривенного введения препарата (р=0.0264).
Частота проявления периферической нейропатии всех степеней при
внутривенном введении препарата Бортезомиб
была ниже в исторических исследованиях с препаратом Бортезомиб,
вводившимся внутривенно по сравнению с исследованием MMY-3021.

У
пациентов с развитием новой или ухудшением имеющейся периферической
нейропатии может потребоваться изменение дозы или схемы введения
препарата или переход на подкожное введение препарата (см. раздел
«Способ применения и дозы»). Нейропатия разрешалась
поддерживающим лечением или другими видами терапии.

У
пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортезомиб
с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией
(например, талидомид) необходимо проводить ранний и регулярный
контроль с проведением неврологической оценки на наличие симптомов,
вызванных лечением нейропатии, и также предусмотреть соответствующее
снижение дозы или прекращение лечения.

При
развитии некоторых побочных реакций, таких как постуральная гипотония
и запор тяжелой степени с непроходимостью, дополнительно с
периферической нейропатией возможно участие вегетативной нейропатии.
Данные относительно вегетативной нейропатии и ее значение в развитии
этих нежелательных эффектов ограничены.

Судороги

Были
получены сообщения о развитии судорог у пациентов без предшествующей
истории судорог и эпилепсии. Необходимо соблюдать особую осторожность
при лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог.

Гипотензия

Лечение
препаратом Бортезомиб
обычно ассоциировано с ортостатической/постуральной гипотензией.
Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени
тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. У
пациентов с ортостатической гипотензией, развившейся на фоне терапии
препаратом Бортезомиб
(при внутривенном введении), до терапии препаратом Бортезомиб
не наблюдалось
симптомов ортостатической гипотензии. Большинству пациентов
потребовалось лечение ортостатической гипотензии. Небольшая часть
пациентов с ортостатической гипотензией испытывала обморочные
состояния. Нет четкой связи между ортостатической/постуральной
гипотензией и болюсной инфузией препарата Бортезомиб.
Механизм этого симптома неизвестен, хотя не исключается взаимосвязь с
вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана
с применением бортезомиба или бортезомиб может усугубить исходные
состояния, такие как диабетическая или амилоидная нейропатия. Следует
соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе
обмороки и принимающие лекарственные средства, ассоциированные с
гипотонией; или при лечении пациентов с обезвоживанием, связанной с
рецидивирующей диареей или рвотой. Лечение ортостатической/
постуральной гипотонии может включать коррекцию антигипертензивных
лекарственных средств, регидратацию или введение
минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков . Пациентов следует
предупредить о необходимости обратиться за медицинской помощью, при
появлении головокружения, бреда или обмороков.

Нарушение
сердечной деятельности

Отмечалось
острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности
и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка
при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть
предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной
недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с
наличием факторов риска или имеющимися заболеваниями сердца.

Исследования
электрокардиограммы

В
клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения
интервала QT; причинной связи установлено не было.

Нарушения функции
почек

У
пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения
функции почек. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами
с нарушениями функции почек.

Нарушения
функции печени

Бортезомиб
метаболизируется ферментами печени. Экспозиция бортезомиба
увеличивается у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной
недостаточностью; таким пациентам необходимо проводить лечение со
сниженной дозой препарата Бортезомиб,
и проводить тщательное наблюдение
на предмет возникновения токсичности .

Реакции
со стороны печени

Были
отмечены редкие случаи печеночной недостаточности у пациентов,
получавших препарат Бортезомиб
совместно с другими лекарственными препаратами, и которые имели
тяжелые исходные клинические состояния. Прочие отмеченные явления со
стороны печени включали увеличение активности печеночных ферментов,
гипербилирубинемию и гепатит. Подобные изменения могут быть обратимы
при отмене препарата Бортезомиб.

Пульмонологические
заболевания

В
редких случаях, при применении препарата Бортезомиб,
наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания
неизвестной этиологии, такие как пневмонит,
интерстициальная
пневмония, легочная инфильтрация и острый
респираторный дистресс-синдром (ОРДС).
Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До
начала лечения рекомендуется сделать рентгенограмму грудной клетки
чтобы использовать ее в
качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, которые
могут появиться после лечения препаратом Бортезомиб.

В
случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов
(например, кашель, одышка), необходимо провести немедленное
диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение.
Прежде чем продолжить терапию препаратом Бортезомиб
необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.

Гематологическая
токсичность

Лечение
препаратом Бортезомиб очень
часто связано с реакциями гематологической токсичности
(тромбоцитопения, нейтропения и анемия).

В
исследованиях, проводимых среди пациентов с рецидивирующей
множественной миеломой, получавших препарат Бортезомиб
и у пациентов с ранее нелеченной МКЛ, получавших лечение препаратом
Бортезомиб в сочетании с
ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном
(VсR-CAP), наиболее частым проявлением гематологической токсичности
была транзиторная тромбоцитопения. Уровни тромбоцитов были самыми
низкими на 11-й день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб,
и они обычно восстанавливались до исходного уровня к началу
следующего цикла. Не было обнаружено свидетельств кумулятивной
тромбоцитопении. Среднее измеренное максимальное снижение уровня
тромбоцитов составило примерно 40% от исходного уровня в
исследованиях монотерапии множественной миеломы и 50% в исследовании
МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении
была связана с исходным уровнем тромбоцитов до начала лечения: при
исходном уровне тромбоцитов <75000/мкл, у 90% из 21 пациентов во
время исследования количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл, в
том числе у 14% <10000/мкл; в отличие от этого, при исходном
уровне тромбоцитов >75000/мкл, только у 14% из 309 пациентов во
время исследования количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл.

У
пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002), наблюдалась более высокая
частота возникновения (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении >3
степени в группе, принимавшей лечение препаратом Бортезомиб
(VсR-CAP) по сравнению с группой, принимавшей
лечение без препарата Бортезомиб
(ритуксимаб , циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон
[R-СНОР]). Обе группы терапии были сравнимы в отношении общей частоты
возникновения случаев кровотечения всех степеней (6.3% в группе
VсR-CAP и 5.0% в группе R-СНОР), а также, случаев кровотечения 3
степени и выше (VcR-САР: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента
[1.2%]). Переливание тромбоцитов было проведено 22.5% пациентов в
группе VсR-CAP, по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-СНОР.

Сообщалось
о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний,
связанных с лечением препаратом Бортезомиб.
В связи с этим, количество тромбоцитов следует контролировать перед
введением каждой дозы препарата Бортезомиб.
Терапию препаратом Бортезомиб
необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет
<25000/мкл, или количество тромбоцитов составляет ≤30000/мкл в
случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (см. раздел
«Способ применения и дозы»). Необходимо проводить
тщательную оценку потенциальной пользы лечения против возможных
рисков, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении
и факторов риска развития кровотечения.

Во
время лечения препаратом Бортезомиб
необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и
контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость
переливания тромбоцитов по клиническим показаниям .

У
пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения,
которая была обратимой и не имела свидетельств кумулятивной
нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день
каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Тева
и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего
цикла. В исследовании LYM-3002, колониестимулирующий фактор вводился
78% пациентов в группе VсR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Так
как пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска
развития инфекций, у таких пациентов необходимо проводить тщательный
контроль на наличие признаков и симптомов инфекций и применять
соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных
колониестимулирующих факторов для лечения гематологической
токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В
случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть
необходимость профилактического применения гранулоцитарных
колониестимулирующих факторов .

Токсические
реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При
применении препарата Бортезомиб
очень часто наблюдаются токсические реакции со стороны
желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, диарея, запор и
рвота. Получены сообщения о кишечной непроходимости. В связи с этим,
следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами.

Реактивация
вируса Herpes
zoster

Рекомендуется
проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих
терапию препаратом Бортезомиб.
У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортезомиб
с мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes
zoster
была выше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и
преднизоном (14% и 4% соответственно).

У
пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002), частота возникновения
инфекции Herpes
zoster
составила 6.7% в группе VсR-CAP и 1.2% в группе R-CHOP.

Реактивация и
инфицирование вирусом гепатита B (HBV)

При
применении препарата Бортезомиб
в сочетании с
ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV до начала
лечения необходимо проводить скрининг на наличие HBV. Носители
гепатита В и пациенты с гепатитом В в анамнезе должны тщательно
наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков
активной инфекции HBV во время и после комбинированного лечения
ритуксимабом с препаратом Бортезомиб.
Необходимо рассмотреть необходимость проведения противовирусной
профилактики. Для получения дополнительной информации см. инструкцию
по медицинскому применению ритуксимаба.

Синдром
лизиса опухоли

Так
как препарат Бортезомиб
является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель
злокачественных клеток и клеток МКЛ, возможно развитие осложнений
синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли
повышен у пациентов с исходной высокой опухолевой массой. При
лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и
применение соответствующих мер предосторожности.

Сопутствующие
лекарственные средства

Необходимо
тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом
в сочетании с мощным ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать
осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или
CYP2C19 .

Необходимо
убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при
лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства
.

Потенциальные
иммунокомплекс-опосредованные реакции

Были
отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций,
таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и
пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение
бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций.

Синдром
обратимой задней энцефалопатии (Posterior
Reversible
Encephalopathy
Syndrome
(PRES)

Имеются
сообщения о развитии PRES
у пациентов, получающих Бортезомиб.
PRЕS является редким обратимым неврологическим расстройством, которое
может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией,
спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и
неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют
методы визуализации головного мозга, желательно – МРТ
(магнитно-резонансная томография). Если у больного развивается PRES,
следует прекрать лечение препаратом Бортезомиб.

Беременность
и период лактации

Контрацепция
у мужчин и женщин

Пациенты
мужского и женского пола, имеющие детородный потенциал должны
использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3
месяцев после завершения лечения.

Беременность

Клинические
данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют.
Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен.

Препарат
Бортезомиб-Тева
не должен применяться во время беременности, кроме случаев когда
клиническое состояние женщины требует лечения препаратом
Бортезомиб-Тева.
Если препарат Бортезомиб-Тева
применяется при беременности или у пациентки наступает беременность
на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о
потенциальной опасности для плода.

Лактация

Выделяется
ли бортезомиб с молоком у человека, неизвестно. Из-за риска
возникновения тяжелых побочных реакций у вскармливаемого грудью
ребенка, грудное вскармивание должно быть прекращено во время лечения
препаратом Бортезомиб-Тева.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами Пациентов
необходимо предупредить о возможности появления во время лечения
препаратом Бортезомиб-Тева
утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной
гипотензии, зрительных расстройств и других нежелательных явлений,
которые могут повлиять на способность управлять транспортным
средством и потенциально опасными механизмами. При возникновении этих
симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления
автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты
психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы:
передозировка, превышающая рекомендуемую дозу более чем в 2 раза,
сопровождалась у больных острым снижением артериального
давления и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

Лечение:
специфический антидот к препарату Бортезомиб-Тева
неизвестен. При передозировке следует контролировать показатели
жизненно важных функций больного и проводить соответствующую терапию
для поддержания артериального давления (инфузионная терапия,
сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Форма выпуска и упаковка

Препарат
помещают в прозрачный стеклянный флакон типа I вместимостью 10 мл,
укупоренный серой бромбутиловой лиофилизированной резиновой пробкой и
обкатанный алюминиевой крышкой с красным пластиковым колпачком и
обтянутый прозрачным полиэтиленовым покрытием.

По
1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на
государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В
оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С, защищенном
от света месте. Приготовленный раствор хранят в оригинальном флаконе
при температуре не выше 25 °С не более 8 часов.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Производитель

Teva
Pharmaceutical Works Private Limited Company,
Венгрия

Прогизводитель
— упаковщик

Teva
Pharmaceutical Works Private Limited Company,
Венгрия

Владелец регистрационного удостоверения

Teva
Pharmaceutical
Industries Ltd,
Израиль

Наименование,
адрес и контактные данные организации, принимающей на территории
Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
(товара):

ТОО
«ратиофарм Казахстан»

050059
(А15Е2Р)  Республика
Казахстан

г.
Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1,

БЦ
«Нурлы-Тау» корпус 5Б, 
6 этаж

Телефон
(727) 325-16-15; 325-16-90

Наименование,
адрес и контактные данные
организации, на территории Республики Казахстан, ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО
«ратиофарм Казахстан»

050059
(А15Е2Р) Республика Казахстан

г.
Алматы, пр. Аль-Фараби 17/1,

БЦ
«Нурлы-Тау» корпус 5Б, 
6 этаж

Тел,
факс: (727) 325-16-42

E-mail:
Safety.Kazakhstan@tevapharm.com

Бортезомиб_каз.docx	0.15 кб
Бортезомиб_рус.doc	0.4 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Серьезные нежелательные реакции во время терапии бортезомибом наблюдаются нечасто и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях регистрируют вегетативную нейропатию. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой

Информация о нежелательных реакциях (НР), имеющих вероятную или возможную связь с применением бортезомиба, представлена на основании обобщенных результатов клинических испытаний и данных постмаркетингового применения бортезомиба.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития, определяемой следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в т. ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, связанные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в т. ч. бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

Со стороны иммунной системы: нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность; редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

Со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона: редко – гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения настроения, тревожное расстройство, расстройства и нарушения сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия и координации, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, СОЗЛ, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

Со стороны органов зрения: часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго; нечасто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах), нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

Со стороны сердца: нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

Со стороны сосудистой системы: часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т. ч. окулярная); редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – изменение уровня печеночных ферментов; нечасто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, поражения волосяного покрова, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечные боли; часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек; нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко – раздражение мочевого пузыря.

Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

Врождённые, семейные и наследственные нарушения: редко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко – смерть (в т. ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в т. ч. хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

Изменения лабораторных показателей: часто – снижение массы тела; нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т. ч. увеличение интервала QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто – падения, контузии; редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

Хирургические и терапевтические процедуры: редко – активация макрофагов.

Безопасность применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой

Профиль безопасности бортезомиба, применяемого у пациентов с МКЛ в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP), а также комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (режим R-CHOP) сопоставим с таковым у пациентов с ММ. Основные различия в профиле безопасности описаны ниже.

Кроме перечисленных выше нежелательных реакций при использовании режима VR-CAP регистрировали гепатит В (< 1 %) и миокардиальную ишемию (1,3 %). Вместе с тем, сопоставимая частота указанных эффектов в обеих экспериментальных группах указывает на то, что их развитие обусловлено не только введением бортезомиба. У пациентов с МКЛ чаще (на >5 %) регистрировали проявления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическую сенсорную нейропатию, гипертензию, пирексию, пневмонию, стоматит и заболевания волосяного покрова, чем у больных с ММ.

Нежелательные реакции, регистрируемые с частотой ≥ 1 % у пациентов, принимавших VR-CAP, и квалифицируемые как имеющие возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом бортезомиба, приведены ниже. HP сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония; часто – сепсис (в т. ч. септический шок), опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес; нечасто – гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения; нечасто – панцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; нечасто – анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости; нечасто – синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения сна.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная невропатия, головокружение, извращение вкуса, вегетативная нейропатия; нечасто – дисбаланс вегетативной нервной системы.

Со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах); нечасто – вертиго, нарушение слуха (до глухоты).

Со стороны сердца: часто – фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция; нечасто – сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок).

Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления, понижение

артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, икота; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в т. ч. острый).

Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), нарушение тонуса ЖКТ, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости; нечасто – колит (в т. ч. псевдомембранозный колит).

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения); нечасто – печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – поражения волосяного покрова; часто – зуд, дерматит, сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте введения, боль, дискомфорт.

Изменения лабораторных показателей: часто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение/увеличение массы тела.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома. Проведение противовирусной профилактики при использовании комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизона позволяет снизить частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Мантийноклеточная лимфома. Профилактическое применение противовирусных препаратов при использовании режима VR-CAP способствует снижению частоты реактивации вируса Herpes zoster.

Реактивация вируса гепатита В

Мантийноклеточная лимфома. При использовании режима VR-CAP случаи гепатита В со смертельными исходами регистрировали с частотой 0,4 %, при применении режима R-CHOP □ 0,8 %. Межгрупповые различия по частоте указанной нежелательной реакции статистически незначимы.

Периферическая нейропатия при комбинированном использовании

Множественная миелома. При комбинированном применении бортезомиба с дексаметазоном, а также с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с ММ зарегистрированы случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, при этом в отдельных случаях потребовалась отмена препарата.

Мантийноклеточная лимфома. При комбинированном применении бортезомиба с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов с МКЛ имели место случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, которые в отдельных случаях потребовали отмены препарата.

Повторное лечение бортезомибом рецидивов множественной миеломы

В клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующей ММ, ранее достигших полной или частичной ремиссии при лечении бортезомибом, наиболее частыми (> 25 %) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия имела место у 40 % пациентов, при этом частота указанной нежелательной реакции ≥ 3 степени составила 8,5 %.