Бозентан инструкция по применению цена аналоги таблетки

Бозентан — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-006014

Торговое наименование препарата

Бозентан

Международное непатентованное наименование

Бозентан

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка 62,5 мг содержит:

Действующее вещество: бозентан 62,500 мг (бозентан в виде моногидрата 64,541 мг);

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 6,959 мг, крахмал прежелатинизированный 3,125 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 3,750 мг, повидон К-29/32 0,825 мг, глицерид трибегенат 2,475 мг, магния стеарат 0,825 мг;

пленочная оболочка: этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть) 0,520 мг, опадрай® 02К230001 оранжевый 3,480 мг: гипромеллоза 2910 1,560 мг, триацетин 0,200 мг, тальк 0,720 мг, титана диоксид Е171 0,991 мг, краситель железа оксид желтый Е172 0,007 мг, краситель железа оксид красный Е172 0,002 мг.

1 таблетка 125 мг содержит:

Действующее вещество: бозентан 125,000 мг (бозентан в виде моногидрата 129,082 мг);

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 13,918 мг, крахмал прежелатинизированный 6,250 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 7,500 мг, повидон К-29/32 1,650 мг, глицерид трибегенат 4,950 мг, магния стеарат 1,650 мг;

пленочная оболочка: этилцеллюлозы водная дисперсия (твердая часть) 0,780 мг, опадрай® 02К230001 оранжевый 5,220 мг; гипромеллоза 2910 2,340 мг, триацетин 0,300 мг, тальк 1,080 мг, титана диоксид Е171 1,486 мг, краситель железа оксид желтый Е172 0,011 мг, краситель железа оксид красный Е172 0,003 мг.

Описание

Таблетки 62,5 мг:

Круглые таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета.

Таблетки 125 мг:

Круглые таблетки оранжево-белого цвета, цилиндрической формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой. На поперечном разрезе ядро таблетки почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство

Код АТХ

C02KX

Фармакодинамика:

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТ_А и ЕТ_В. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию сердца, ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЕТ-1) с рецепторами ЕТ_А и ЕТ_В, расположенными в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма к эндотелиновым рецепторам, повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний.

Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с рецепторами ЕТ_А и ЕТ_В, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ETa (Ki = 4,1 — 43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТ_В (Ki= 38 — 730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких.

Эффективность при применении у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией

Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированной со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.

В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная конечная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).

У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом на 1,0 % в группе пациентов, получавших бозентан, свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию. Среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижалось, а толерантность к физическим нагрузкам повышалась (средняя дистанция по результатам теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 метра) в группе пациентов, получавших бозентан.

При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ — инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.

В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 2,0 ± 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и определен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года — 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.

Исследования, проведенные у детей с ЛАГ

Исследования параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодинамических параметров указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м², а также на снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и ЛСС — до 389 дин х сек х см’⁵.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдалось достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (р = 0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (р = 0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика бозентана изучена в основном у здоровых добровольцев. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что экспозиция бозентана у взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приема препарата. Клиренс и объем распределения снижаются при увеличении внутривенной дозы и с течением времени. После приема внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приеме внутрь более высоких доз бозентана максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») увеличиваются менее пропорционально дозе.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приема внутрь составляет около 50 % и не зависит от времени приема пищи. Сmах в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема препарата внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объем распределения составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения бозентана в дозе 250 мг клиренс его составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (Т1/2) — 5,4 ч. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно до 50 — 65% от значений концентрации при однократном применении. Снижение, вероятно, обусловлено автоиндукцией метаболизирующих печеночных ферментов. Состояние устойчивого равновесия достигается в течение 3-5 дней.

Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4. Бозентан выводится через кишечник с желчью, менее 3% принятой дозы внутрь выводится почками.

Бозентан образует 3 метаболита, один из которых обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит выводится преимущественно в неизменном виде с желчью. У взрослых пациентов системное воздействие активного метаболита выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза, системное взаимодействие этого метаболита может возрастать.

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-гликопротеина. Invitro бозентан подавляет активность BSEP (помпы выведения солей желчных кислот), в культуре гепатоцитов.

В исследованиях invitro показано, что бозентан не оказывает значимого ингибирующего эффекта на ряд изоферментов (CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). Следовательно, бозентан не повышает в крови концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Результаты исследований предполагают, что на фармакокинетику бозентана у взрослых пациентов не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст.

Дети

Результаты исследования фармакокинетики однократной и многократных доз бозентана при приеме внутрь у 19 детей с ЛАГ в возрасте от 3 до 15 лет (прием в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза в день, АС-052-356 [BREATHE-3]), свидетельствует о том, что системное воздействие бозентана снижается со временем в полном соответствии с автоиндукционными свойствами препарата. Средние значения AUC (CV %) бозентана у детей, получающих бозентан в дозах 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в день, составляли 3,496 (49), 5,428 (79) и 6,124 (27) нгч/мл, соответственно, и были ниже среднего значения этого показателя (8,149 (47) нг ч/мл) у взрослых пациентов с ЛАГ, принимавших бозентан в дозе 125 мг 2 раза в день. В равновесном состоянии системное воздействие у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составило, соответственно, 43%, 67% и 75% от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), существенных изменений показателей фармакокинетики препарата не отмечено. У этих пациентов равновесная AUC бозентана была на 9% выше, а его активного метаболита, Ro 48-5033, — на 33 % выше по сравнению с аналогичным показателем здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетические параметры бозентана и его основного метаболита, Ro 48-5033, изучали у 5 пациентов с ЛАГ, обусловленной портальной гипертензией, и печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести, а также у 3 пациентов с ЛАГ, обусловленной другими причинами, и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса В среднее значение (95 % доверительный интервал, ДИ) равновесной AUC бозентана составило 360 (212 — 613) нг ч/мл, т.е. было в 4,7 раза выше, а среднее значение (95 % ДИ) AUC активного метаболита Ro 48-5033 составило 106 (58,4 — 192) нг ч/мл, т.е. в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC: 76,1 [9,07 — 638] нг ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC: 8,57 [1,28 — 57,2] нг ч/мл). Несмотря на небольшое число пациентов и высокую вариабельность полученных данных, эти результаты указывают на значительное увеличение системной экспозиции бозентана и его основного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Применение препарата Бозентан противопоказано у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина, КК, 15-30 мл/мин), концентрация бозентана в плазме крови снижается примерно на 10%. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы. Применение бозентана на фоне гемодиализа не изучали. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Показания:

Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3-х лет, включая:

— первичную (идиопатическую и наследственную) ЛАГ,

— вторичную ЛАГ на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких,

— ЛАГ, ассоциированную с врожденными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата

— Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Фармакологические свойства»)

— Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансферазы) и/или АЛТ (аланинаминотрансферазы) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН)

— Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт.ст. у взрослых; систолическое АД <80 % нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка)

— Одновременный прием циклоспорина А (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

— Беременность (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые указания и меры предосторожности при применении»)

— Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции

— Период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные)

— Применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных)

— Детский возраст до 3-х лет (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой).

С осторожностью:

Артериальная гипотензия.

Беременность и лактация:

Беременность

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и эмбриотоксическое действие). Данных о применении препарата Бозентан у беременных женщин нет. Возможный риск для человека неизвестен. Применение препарата Бозентан во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Перед началом лечения препаратом Бозентан у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, обсудить надежные методы по предупреждению беременности и начать применение контрацепции по соответствующей согласованной схеме. Пациенты и врачи должны учитывать тот факт, что Бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Поэтому женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (включая лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантатов) в качестве единственного метода; им необходимо применять дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. Пи сомнениях в надежности выбранного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу для индивидуального подбора метода контрацепции. Учитывая возможную неэффективность гормональной контрацепции и высокий риск негативного влияния беременности в течение ЛАГ, во время терапии препаратом Бозентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Грудное вскармливание

Не установлено, проникает ли бозентан в грудное молоко. Если необходимо проведение терапии препаратом Бозентан, в период лактации, грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показала, что у 8 из 24 пациентов-мужчин с ЛАГ через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42 % и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у пациентов-мальчиков.

Способ применения и дозы:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, проглатывать, запивая водой.

Способ применения

Легочная артериальная гипертензия

Лечение и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ. Применение у взрослых

У взрослых начальная доза препарата Бозентан составляет 62,5 мг 2 раза/день (утром и вечером) в течение 4 недель, затем дозу можно увеличить до поддерживающей дозы, которая составляет 125 мг 2 раза/день.

Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозентан после перерыва в лечении (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Применение у детей

Применение у детей 3 лет и старше

Рекомендуемая терапевтическая доза бозентана у детей составляет 2 мг/кг утром и вечером. В исследовании АС-052-356 [BREATHE-3] применяли следующую схему дозирования:

Масса тела (кг)	Начальная доза (4 недели)	Поддерживающая доза
10 ≤ х ≤ 20	31,25 мг 1 раз в день (1/2 таблетки 62,5 мг)	31,25 мг 2 раза в день (1/2 таблетки 62,5 мг)
20 < х ≤ 40	31,25 мг 2 раза в день (1/2 таблетки 62,5 мг)	62,5 мг 2 раза в день 62,5 мг
> 40	62,5 мг 2 раза в день 62,5 мг	125 мг 2 раза в день 125 мг

Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ

Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции по результатам теста с 6-минутной ходьбой не менее чем на 10 % по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Бозентан в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе — не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозентан после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения.

При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозентан, целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозентан до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксичного действия препарата Бозентан от его дозы.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт внезапного прекращения терапии препаратом Бозентан пациентов с ЛАГ, при этом данных о резком ухудшении ЛАГ не получено. Тем не менее, в целях предотвращения ухудшения состояния пациента из-за возможного развития синдрома «отмены», рекомендуется постепенное снижение дозы (наполовину в течение 3 — 7 дней) и одновременное начало альтернативной терапии. Рекомендуется регулярный контроль клинического состояния пациента в период отмены лечения.

Если принято решение об отмене препарата Бозентан, его дозу следует снижать постепенно, одновременно начиная альтернативную терапию.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых с системной склеродермией

Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозентан составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей — 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозентан после перерыва в лечении (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Клинический опыт применения препарата по данному показанию не превышает 6 месяцев.

Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Применение у детей

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Бозентан по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют. Фармакокинетику препарата Бозентан у детей с данным заболеванием не изучали.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Фармакологические свойства»). Бозентан противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести (классы В и С по классификации Чайлд-Пью, см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов старше 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.

Побочные эффекты:

В 20 плацебо-контролируемых КИ, приведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг, а 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) считали события, которые наблюдались у 1 % и боле пациентов, получавших бозентан, с частотой, по крайней мере, на 0,5 % выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто отмечали головную боль (11,5 %), отеки или задержку жидкости (13,2 %), изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (10,9 %) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 %).

Применение бозентана ассоциировалось с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Указанные ниже НЛР зарегистрированы в КИ и в пострегистрационном периоде и представлены согласно, терминологии медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MEDDRA. В зависимости от частоты возникновения НЛР сгруппированы следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В каждой частотной группе НЛР представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Не отмечено клинически значимых различий между НЛР в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, снижение гемоглобина;

Нечасто: тромбоцитопения¹, нейтропения, лейкопения¹;

Частота неизвестна: анемия или снижение гемоглобина, требующие гемотрансфузии¹.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакция повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)²;

Редко: анафилактические реакции и/или ангионевротический отек¹.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль³;

Часто: обморок^1,4.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ощущение сердцебиения^1,4.

Нарушение со стороны сосудов

Часто: «приливы» крови к коже лица, снижение АД^1,4.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения

Часто: отек слизистой оболочки носа¹

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: изменение показателей функции печени;

Нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи¹;

Редко: цирроз печени, печеночная недостаточность¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эритема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: отеки, задержка жидкости⁵.

¹ Данные получены из пострегистрационных наблюдений, частота определена с помощью статистического моделирования данных плацебо-контролируемых КИ.

² Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % пациентов, которые получали бозентан и у 9,1 % — плацебо.

³ Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан, и 9,8 % — плацебо.

⁴ Данные реакции также могут быть обусловлены основным заболеванием.

⁵ Появление отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан, и 10,9 % — плацебо.

В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени неизвестной этиологии на фоне длительной терапии препаратом Бозентан у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих другие лекарственные

препараты. Также зарегистрированы редкие случаи развития печеночной недостаточности. Эти наблюдения подтверждают необходимость обязательного ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозентан (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Применение у детей

Неконтролируемые КИ у детей

Профиль безопасности бозентана у детей (BREATHE-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в день в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в базисных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови (21 %), головную боль и изменение показателей функциональных «печеночных» тестов (16 % для каждой НЛР).

Обобщенный анализ результатов неконтролируемых педиатрических исследований бозентана в лекарственной форме диспергируемые таблетки по 32 мг включал данные 100 детей с ЛАГ. Бозентан назначали в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день (n = 33), 2 мг/кг массы тела 3 раза/день (n = 31) или 4 мг/кг массы тела 2 раза/день (n = 36). В момент включения в исследование возраст 6 пациентов составлял от 3 месяцев до 1 года, 15 пациентов — от 1 года до 2 лет и 79 пациентов — от 2 до 12 лет. Медиана продолжительности лечения составила 71,8 недель (от 0,4 до 258 недель).

Профиль безопасности у детей по данным объединенного анализа был таким же, как в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, кроме частоты инфекционных осложнений, которые были более частыми у детей, чем у взрослых (69 % в сравнении с 41,3 %). Это отличие частично может быть объяснено более длительным лечением у детей (медиана 71.8 недель) в сравнении с взрослыми (медиана 17,4 недель). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (25 %), легочная (артериальная) гипертензия (20 %), назофарингит (17 %), пирексия (15 %), рвота (13 %), бронхит (10 %), боль в животе (10 %) и диарея (10 %). Частота нежелательных явлений существенно не различалась у пациентов младше или старше 2 лет, однако этот вывод основан на данных только 21 пациента в возрасте до 2 лет и 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина наблюдались у 9 % и 5 % пациентов, соответственно.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с персистирующей легочной артериальной гипертензией новорожденных (ПЛАГН, FUTURE-4) 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день, 8 пациентов получали плацебо. Медиана продолжительности лечения бозентаном и приема плацебо составили, соответственно, 4,5 дня (от 0,5 до 10 дней) и 4 дня (от 2,5 до 6,5 дней). Самыми частыми нежелательными явлениями у детей, получавших бозентан и плацебо, были, соответственно, анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 пациентов), генерализованные отсеки (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов).

Изменения лабораторных показателей

Изменение показателей функциональных «печеночных» тестов

В клинической практике применение бозентана сопровождалось дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз в течение 26 недель лечения, которое развивалось постепенно и, как правило, бессимптомно. В пострегистрационном периоде отмечены редкие случаи цирроза печени и печеночной недостаточности. Механизм развития этих НЛР неясен. Повышенная активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно нормализоваться на фоне применения препарата Бозентан в поддерживающей дозе или после ее снижения. Тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

В 20 проведенных плацебо-контролируемых исследованиях повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, и у 2,4 % — плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН зарегистрировано у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0.4 % — плацебо. Отмечено, что на фоне лечения бозентаном повышение активности «печеночных» трансаминаз сочеталось с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) при отсутствии у пациентов обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), а на фоне применения плацебо в 0,3 % случаев (6 пациентов).

При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension), повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более ВГН наблюдалось у 2% пациентов.

У 13 новорожденных с ПЛАГН (FUTURE-4), которые получали бозентан в дозе 2 мг/кг массы тела 2 раза/день менее 10 дней (от 0,5 до 10 дней), не наблюдали повышения активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более выше ВГН, но через 3 дня после отмены бозентана у одного пациента был диагностирован гепатит.

Гемоглобин

В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л было отмечено у 8 % взрослых пациентов, получающих бозентан. и у 3,9 % — плацебо (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»). При обобщенном анализе данных, полученных у 100 детей с ЛАГ (неконтролируемые педиатрические исследования FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension), снижение гемоглобина в сравнении с исходным до уровня ниже 100 г/л наблюдалось у 10 % пациентов. Снижение гемоглобина ниже 80 г/л отмечено не было.

У 6 из 13 новорожденных с ПЛАГН (исследование FUTURE-4) отмечали снижение гемоглобина от исходно нормального до уровня ниже нижней границы нормы на фоне лечения бозентаном.

Передозировка:

Бозентан применяли в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и в дозе до 2000 мг/день в течение 2 месяцев у пациентов с другими, кроме ЛАГ, заболеваниями. Наиболее часто встречающейся НЛР была головная боль от легкой до умеренной интенсивности.

Тяжелая передозировка может привести к выраженному снижению АД, требующему активной сердечно-сосудистой терапии. В пострегистрационном периоде зарегистрирован случай передозировки у мальчика-подростка после приема 10 000 мг бозентана, который проявлялся тошнотой, рвотой, снижением АД, головокружением, повышенным потоотделением и нарушением четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов на фоне поддерживающей гипертензивной терапии.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Взаимодействие:

Бозентан является индуктором изоферментов системы цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, и по данным исследованиям invitro, возможно, CYP2C19. Поэтому, при одновременном применении препарата Бозентан и лекарственных средств, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, их концентрация в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с участием указанных выше изоферментов. Возможно, после начала приема препарата Бозентан, изменения его дозы или его отмены, потребуется изменение дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

Бозентан подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование указанных изоферментов может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При одновременном применении с ними следует соблюдать осторожность.

Флуконазол и другие ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4: Одновременное применение бозентана с флуконазолом, который ингибирует, в основном, изофермент CYP2C9 и, лишь незначительно, изофермент CYP3A4, может сопровождаться выраженным повышением концентрации бозентана в крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение препарата Бозентан и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибитора изофермента CYP2C9 (вориконазола). Циклоспорин А: одновременное применение препарата Бозентан и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном приеме этих препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в крови повышается в 30 раз По сравнению с применением одного бозентана. Равновесная концентрация бозентана в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана при монотерапии. Механизмом данного взаимодействия, вероятно, является ингибирование циклоспорином транспортного белка, ответственного за перенос бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина А (субстрат изофермента CYP3A4) в крови снижается приблизительно на 50 %. Данное изменение, наиболее вероятно, обусловлено индукцией изофермента CYP3A4 бозентаном.

Такролимус, сиролимус: одновременное применение с препаратом Бозентан в КИ не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в крови может увеличиваться по аналогии с одновременным применением с циклоспорином А. При совместном применении с препаратом Бозентан концентрация такролимуса и сиролимуса в крови может снижаться. В связи с этим, Бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. При необходимости одновременного применения этих препаратов обязательно наблюдение за возможным развитием НЛР и контроль концентрации такролимуса и сиролимуса в крови.

Глибенкламид: одновременное применение препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней сопровождалось снижением концентрации глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в крови на 40 % и возможным значительным уменьшением гипогликемического эффекта препарата. Концентрация бозентана в крови также снижалась на 29 %. Кроме того, у пациентов, получавших комбинированную терапию, возрастала частота повышения активности «печеночных» трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на экспортную помпу солей желчных кислот (BSEP), что может объяснить повышение активности «печеночных» трансаминаз. Данная комбинация не рекомендуется. Нет данных о лекарственном взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины.

Рифампицин: при одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза/день и рифампицина, который является мощным индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, у 9 здоровых добровольцев в течение 7 дней концентрация бозентана в крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов — на 90 %. Как результат, можно ожидать значительное снижение эффективности препарата Бозентан при совместном применении с рифампицином. Одновременное применение рифампицина и препарата Бозентан не рекомендуется. Данных о сочетанном применении бозентана с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный, недостаточно. Тем не менее, при их одновременном применении можно ожидать снижения системного воздействия бозентана. Нельзя исключить и значительного снижения эффективности лечения.

Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеаз. действие которых усиливает ритонавир): при одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза/день и комбинации лопинавир+ритонавир 400+100 мг 2 раза/день в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев минимальная начальная концентрация бозентана в крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении одного бозентана. На 9 день концентрация бозентана в крови оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибированные ритонавиром изофермента CYP3A4 и белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, приводит к снижению клиренса бозентана и, вероятно, лежит в основе данного взаимодействия. У пациентов, одновременно принимающих бозентан и лопинавир+ритонавир или другие ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, необходим контроль переносимости препарата Бозентан.

При одновременном применении с препаратом Бозентан в течение 9,5 дней отмечалось клинически незначимое снижение концентрации лопинавира и ритонавира (примерно на 14 % и 17 % соответственно). Тем не менее, полная индукция бозентаном могла быть не достигнута, поэтому возможность дальнейшего снижения концентрации ингибиторов протеаз исключить нельзя. Рекомендуется соответствующий контроль за ВИЧ-терапией. Подобные эффекты могут ожидаться и при применении других ингибиторов протеаз, действие которых усиливает ритонавир (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Другие антиретровирусные препараты: в связи с отсутствием данных специфические рекомендации в отношении других антиретровирусных препаратов не могут быть предоставлены. Учитывая выраженное токсическое действие невирапина на печень, которое может усилить гепатотоксичность бозентана, сочетанное применение этих препаратов не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы: при одновременном применении течение 7 дней препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза/день и одной дозы перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, отмечалось снижение AUC обоих компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, только гормональная контрацепция, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов), не может считаться надежным контрацептивным средством.

Варфарин: одновременное применение препарата Бозентан в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 6 дней приводит к снижению концентрации в крови как S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9), так и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Опыт одновременного применения препарата Бозентан и варфарина у пациентов с ЛАГ не выявил клинически значимые изменения международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (начальной дозы в сравнении с поддерживающей дозой). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований в связи с колебаниями МНО или в связи с развитием НЛР не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется изменения дозы варфарина или других аналогичных антикоагулянтов для приема внутрь при добавлении к терапии препарата Бозентан. Тем не менее, рекомендуется более частый контроль МНО. особенно в начале применения препарата Бозентан и при увеличении его дозы.

Симвастатин: при одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза/день в течение 5 дней, концентрация симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты снижается в крови на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в крови. Рекомендуется контроль концентрации холестерина в крови и соответствующая коррекция дозы симвастатина.

Кетоконазол: одновременное применение препарата Бозентан в дозе 62,5 мг 2 раза/день в течение 6 дней и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в крови. Изменение дозы препарата Бозентан не требуется. Несмотря на отсутствие данных исследований invivo, предполагается, что аналогичное повышение концентрации бозентана в крови ожидается при одновременном применении других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола и ритонавира. Тем не менее, при одновременном применении бозентана и ингибитора изофермента CYP3A4, у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2C9 существует риск более выраженного повышения концентрации бозентана, что может способствовать появлению потенциально опасных НЛР.

Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATHE-3]), в ходе которого 10 детей получали Бозентан одновременно с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного применения Сmах и AUC бозентана были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузии эпопростенола (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Силденафил: при одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг 2 раза/день (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза/день в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC бозентана — на 50 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении.

Дигоксин: одновременное применение препарата Бозентан в дозе 500 мг 2 раза/день в течение 7 дней сопровождается снижением AUC, Сmах и Сmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Возможно, в основе механизма этого взаимодействия лежит индукция гликопротеина Р. Клиническая значимость данного взаимодействия маловероятна.

У детей

Исследования лекарственного взаимодействия были проведены только у взрослых.

Особые указания:

У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения препарата Бозентан не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенола) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ.

Бозентан можно назначать только в случае, если систолическое давление АД выше 85 мм рт.ст.

Не установлена способность препарата Бозентан влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.

Функции печени

Повышение активности ACT и/или АЛТ на фоне применения препарата Бозентан носит дозозависимый характер. Изменение активности «печеночных» трансаминаз обычно происходит в течение первых 26 недель терапии, но может возникать и в более поздние сроки (см. раздел «Побочное действие»). Указанное повышение может частично объясняться конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, но, возможно, существуют и другие, не вполне изученные, механизмы, приводящие к нарушению функции печени. Нельзя исключить накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к нарушению функции печени. Нельзя исключить накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу и потенциально тяжелому повреждению печени, а также иммунологические механизмы. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном применении бозентана с лекарственными средствами, ингибиторами BSEP. такими как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя эти данные ограничены (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, ACT) перед началом терапии препаратом Бозентан, а затем 1 раз в месяц в период лечения. Кроме этого, активность «печеночных» трансаминаз следует определять через 2 недели после каждого повышения дозы препарата.

Рекомендации по контролю и лечению в случае повышения активности АЛТ/АСТ Активность АЛТ/АСТ>3 и ≤5 раз выше ВГН

Результат должен быть подтвержден при повторном определении активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности ACT и АЛТ решение о продолжении лечения препаратом Бозентан, возможно, в сниженной дозе, или его прекращении, должно приниматься в каждом конкретном случае (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль активности «печеночных» трансаминаз следует проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз возвращается к исходным показателям, нужно оценить возможность продолжения или возобновления приема препарата Бозентан в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ>3 и ≤8раз выше ВГН

Результат должен быть подтвержден при повторном определении активности АСТ/АЛТ. При подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Бозентан, а контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить, по крайней мере, каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к исходным показателям, нужно оценить возможность возобновления приема препарата Бозентан в режиме, указанном ниже.

Активность АЛТ/АСТ >8раз выше ВГН

Терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Бозентан исключается.

При сопутствующих клинических симптомах поражения печени, т.е. при наличии: тошноты, рвоты, лихорадки, болей в животе, желтухи, повышенной сонливости и слабости, гриппоподобного синдрома (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию препаратом Бозентан следует прекратить, а возобновление приема препарата Бозентан исключается.

Возобновление терапии

Возобновить терапию препаратом Бозентан можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск, а активность «печеночных» трансаминаз вернулась к исходным (до начала лечения) показателям. Рекомендуется консультация врача-гепатолога. Терапию следует возобновлять согласно рекомендациям, изложенным в разделе «Способ применения и дозы» настоящей инструкции.

Активность «печеночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Бозентан, затем повторить контроль через 2 недели, после чего выполнять изложенные выше рекомендации.

Гемоглобин

На фоне лечения препаратом Бозентан отмечено дозозависимое снижение гемоглобина (см. раздел «Побочное действие»). В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина, связанное с применением бозентана, не было прогрессирующим, показатели гемоглобина стабилизировались после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется определять гемоглобин перед началом терапии препаратом Бозентан, 1 раз в месяц в течение первых 4 месяцев терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причины анемии и решения вопроса о необходимости проведения соответствующей терапии. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях анемии, потребовавших переливания эритроцитарной массы (см. раздел «Побочное действие»).

Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Поскольку на фоне приема препарата Бозентан эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и, принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:

— Препарат Бозентан может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения.

— Метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Бозентан.

— Тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.

Подробную информацию см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Веноокклюзионная болезнь легких

Случаи развития отека легких отмечены у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких на фоне применения сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина). Таким образом, если во время лечения препаратом Бозентан у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, следует учитывать возможность, наличия сопутствующего веноокклюзионного заболевания. В пострегистрационном периоде сообщалось о редких случаях развития отека легких на фоне приема препарата Бозентан у пациентов с подозрением на веноокклюзионную болезнь легких.

Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 — получали бозентан, а 807 — плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечили в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализаций в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Задержка жидкости проявлялась быстрым увеличением массы тела, снижением гемоглобина и усилением отеков нижних конечностей. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и частоте смертельных исходов у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличения массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. У пациентов с задержкой жидкости следует принимать решение о применении диуретиков до начала лечения препаратом Бозентан.

ЛАГ и ВИЧ инфекция

Опыт применения препарата Бозентан у пациентов с ЛАГ и ВИЧ инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, ограничен. Результаты изучения взаимодействия бозентана и комбинации лопинавир+ритонавир при их совместном применении у здоровых добровольцев показали увеличение концентрации бозентана, которая достигает максимальных значений в течение первых 4 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При назначении препарата Бозентан пациентам, принимающим ингибиторы протеаз, действие которых усиливает ритонавир, следует уделять особое внимание переносимости препарата Бозентан, особенно в начале лечения, принимая во внимание риск развития артериальной гипотензии и изменение функциональных «печеночных» тестов.

При одновременном применении препарата Бозентан и антиретровирусных препаратов нельзя исключить отсроченное негативное влияние на печень и развитие НЛР со стороны крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов системы цитохрома Р450, активность антиретровирусной терапии может снижаться, поэтому у таких пациентов эффективность терапии ВИЧ необходимо тщательно контролировать.

ЛАГ, обусловленная тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)

Эффективность и безопасность бозентана изучали в 12-недельном неконтролируемом исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате ХОБЛ тяжелого течения. Результаты исследования свидетельствуют о увеличении минутного объема вентиляции легких и снижении насыщения кислородом; из НЛР наиболее часто отмечалась одышка, прекращавшаяся после отмены бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Одновременное применение препарата Бозентан и циклоспорина А противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение препарата Бозентан с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется. Более подробная информация указана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Комбинированной терапии препаратом Бозентан и ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние препарата Бозентан на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Тем не менее, препарат Бозентан может вызывать выраженное снижение артериального давления, сопровождающееся головокружением или потерей сознания, и, как следствие, оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 62,5 мг, 125 мг.

Упаковка:

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки двухслойной поливинилхлоридной/полихлортрифторэтиленовой (ПВХ/ПХТФЭ) и фольги алюминиевой. По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света места при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять после срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «ГЕРОФАРМ» (ООО «ГЕРОФАРМ»), 196158, Санкт-Петербург, Московское шоссе, д. 13, лит. ВИ, лит. ВЛ, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «ГЕРОФАРМ»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Сообщите Вашему лечащему врачу или работнику аптеки о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие лекарственные средства, включая растительные лекарственные средства и лекарства, отпускаемые без рецепта. Вашему врачу особенно важно знать, принимаете ли Вы:

циклоспорин А (назначается после трансплантации или для лечения псориаза), см. раздел «Противопоказания»;

гормональные контрацептивы (они не являются надежным методом контрацепции при приеме Бозентана). Ваш лечащий врач и/или гинеколог назначит Вам подходящий способ контрацепции;

глибенкламид (для лечения диабета – в комбинации с Бозентаном может увеличиваться риск проявления нежелательных реакций);

такролимус, сиролимус или другие лекарства для уменьшения отторжения пересаженных органов (данные лекарственные средства могут увеличивать концентрацию Бозентана в крови);

флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол (для лечения грибковой инфекции – данные лекарственные средства могут увеличивать концентрацию бозентана в крови);

симвастатин (для снижения уровня холестерина – Бозентан может снижать концентрацию данного лекарственного средства в крови);

варфарин (для предотвращения образования тромбов – Бозентан может снижать концентрацию данного лекарственного средства в крови);

силденафил (для лечения эректильной дисфункции или ЛАГ – Бозентан может снижать концентрацию данного лекарственного средства в крови);

рифампицин (для лечения туберкулеза – данное лекарственное средство может снижать эффективность Бозентана);

карбамазепин, фенобарбитан, фенитоин (используются для лечения эпилепсии) или зверобой (для лечения депрессии) – данные лекарственные средства могут снижать эффективность Бозентана);

ретинавир и лопинавир, невирапин или другие лекарства для лечения ВИЧ-инфекции;

не рекомендуется принимать бозентан совместно с такими препаратами, как: такролимус, сиролимус, глибенкламид, флуконазол, кетоконазол, рифампицин, невирапин.

Применение женщинами детородного возраста, во время беременности и грудного вскармливания

Женщины детородного возраста

Если Вы беременны, думаете, что забеременели, планируете беременность или кормите грудью проконсультируйтесь с лечащим врачом перед началом применения препарата.

Тест на беременность

Бозентан может нанести вред нерожденному ребенку, зачатому до или во время приема Бозентана. Если Вы женщина репродуктивного возраста, Ваш лечащий врач попросит Вас пройти тест на беременность перед началом приема Бозентана. Каждый последующий месяц, пока Вы принимаете Бозентан, Вам будет необходимо проходить тест на беременность.

Контрацепция

Если существует вероятность, что Вы можете забеременеть, используйте надежные способы контрацепции в процессе приема Бозентана. Ваш лечащий врач или гинеколог посоветует подходящий Вам надежный способ контрацепции. Гормональная контрацепция (т. е. таблетки, инъекции, импланты или пластыри) не является эффективным методом контрацепции при приеме Бозентана, поскольку Бозентан может значительно снижать ее эффективность. Таким образом, если Вы принимаете гормональные контрацептивы, Вы также должны использовать барьерный метод (т. е. женские презервативы, диафрагмы, контрацептивные губки или Ваш партнер должен использовать презерватив). Ежемесячные тесты на беременность рекомендуется проводить, если Вы принимаете Бозентан в репродуктивном возрасте.

Если Вы забеременели во время лечения Бозентаном, немедленно сообщите Вашему лечащему врачу. Если Вы планируете беременность в будущем и принимаете Бозентан в данный момент, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом или гинекологом.

Грудное вскармливание

Немедленно сообщите Вашему лечащему врачу, если Вы кормите грудью. Вам посоветуют прекратить грудное вскармливание, поскольку неизвестно, выделяется ли Бозентан с грудным молоком.

Применение у мужчин детородного возраста

Если Вы мужчина, принимающий Бозентан, есть вероятность, что данное лекарственное средство может снижать концентрацию сперматозоидов. Поэтому нельзя исключить, что прием лекарственного средства Бозентан может снизить вероятность зачатия. Проконсультируйтесь с врачом, если у Вас возникнут вопросы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Бозентан не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или машинами. Однако Бозентан может вызывать гипотензию (снижение артериального давления), из-за чего Вы можете почувствовать усталость или головокружение, снижение зрения или способности управлять транспортным средством или машинами. Поэтому, если Вы почувствовали головокружение или ухудшение зрения при приеме Бозентана, не управляйте транспортным средством или другими механизмами.

Применение лекарственного средства

Всегда принимайте лекарственное средство в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.

Если у Вас есть ощущение, что действие Бозентана слишком сильное или очень слабое, сообщите Вашему врачу для необходимой корректировки дозы.

Рекомендуемая доза

Взрослые

Для лечения взрослых Бозентан назначают в дозе 62,5 мг дважды в день (утром и вечером) первые четыре недели, далее врач назначает таблетки по 125 мг дважды в день, в зависимости от того, как Вы реагируете на лекарственное средство Бозентан.

Дети и подростки

Рекомендуемые дозы для детей существуют только для лечения легочной артериальной гипертензии. Для детей от года и старше рекомендуемая начальная доза Бозентана составляет обычно 2 мг на кг массы тела дважды в день (утром и вечером). Таблетка не имеет риски (насечки), поэтому деление таблетки сопряжено с риском передозировки для детей с массой тела менее 31 кг. Ваш лечащий врач посоветует Вам точное количество лекарственного средства для Вашего ребенка.

Другие лекарственные формы могут лучше подходить для детей, людей с низкой массой тела или людей, имеющих проблемы с глотанием. При появлении сомнений посоветуйтесь с Вашим лечащим врачом или работником аптеки.

Как принимать лекарственное средство Бозентан

Таблетки следует принимать 2 раза в день (утром и вечером), запивая водой. Таблетки можно принимать, не зависимо от приема пищи.

Если Вы приняли больше лекарственного средства, чем следовало

Если Вы случайно приняли больше лекарства, чем Вам назначено, немедленно свяжитесь с врачом. Держите упаковку с лекарственным средством при себе, чтобы Вы легко могли описать, сколько именно таблеток Вы приняли.

У Вас могут возникнуть следующие симптомы: головная боль, болезненное состояние, низкое артериальное давление (чувство слабости или головокружение), потливость или ухудшение зрения.

Если Вы забыли принять лекарственное средство Бозентан

Если Вы забыли принять Бозентан, примите лекарственное средство, как только вспомнили, затем продолжайте принимать таблетки в обычное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.

Продолжительность терапии

Резкое прекращение приема Бозентана может привести к ухудшению симптомов. Не прекращайте прием данного лекарственного средства, пока Вам не скажет лечащий врач. Ваш врач может снизить дозу на несколько дней перед прекращением приема.

Если у Вас возникли вопросы, проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным средствам Бозентан может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Наиболее серьезные побочные реакции на Бозентан:

изменение активности печеночных ферментов встречается у 1 их 10 пациентов;

анемия (снижение уровня гемоглобина или числа эритроцитов) встречается у 1 из 10 пациентов. Анемия может в некоторых случаях потребовать переливания крови.

В процессе лечения Бозентаном будет осуществляться динамическое наблюдение за состоянием функции печени и показателями крови (см. раздел «Меры предосторожности»). Важно проходить назначенные анализы вовремя.

Признаки, которые указывают на снижение работы печени, включают:

тошноту (позывы к рвоте);

рвоту;

жар (повышение температуры);

боль в желудке (в верхней части живота);

желтуху (пожелтение кожи или белков глаз);

темный цвет мочи;

зуд кожи;

вялость или усталость (обычно истощение);

гриппоподобный синдром (боль в мышцах и суставах с повышением температуры).

Если Вы заметили любой из этих признаков, немедленно сообщите врачу.

Другие побочные реакции

Очень часто (могут встречаться более чем у 1 из 10 пациентов):

головная боль;

отеки (отеки голеней или другие признаки задержки жидкости).

Часто (могут встречаться у 1 из 10 пациентов):

покраснение кожи;

реакции гиперчувствительности (включая кожные воспаления, зуд и сыпь)

симптомы гастроэзофагального рефлюкса (изжога, кислая отрыжка);

диарея;

заложенный нос;

обмороки;

сердцебиение (частые или нерегулярные сокращения сердца);

низкое артериальное давление.

Нечасто (могут встречаться у 1 из 100 пациентов):

тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов);

нейтропения/лейкопения (снижения числа белых кровяных телец);

повышение активности печеночных ферментов при гепатите (воспаление печени, включая возможное ухудшение имеющегося гепатита) и/или желтухе (пожелтение кожи или белков глаз).

Редко (могут встречаться у 1 из 1000 пациентов):

анафилаксия (генерализированная аллергическая реакция), ангионевротический отек (отек вокруг глаз, губ, языка и глотки);

цирроз печени, печеночная недостаточность (серьезное нарушение функции печени).

Неизвестно (частота встречаемости не может быть установлена на основании имеющихся в настоящее время данных):

нарушение зрения.

Побочные реакции у детей и подростков

Побочные реакции, о которых сообщалось при лечении детей Бозентаном, такие же, как и у взрослых.

Сообщение о нежелательных реакциях.

Информацию о нежелательных реакциях направляйте на электронный адрес: fv@nativita.com. или проконсультируйтесь с лечащим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.

Хранение

Храните лекарственные средства в недоступном для детей месте. Данное лекарственное средство не требует особых условий хранения.

Дата истечения срока годности (срока хранения)

Не применяйте лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на картонной пачке или блистере, после «годен до».

Датой истечения срока годности является последний день указанного месяца.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Бозентан

Английское название

Bosentan

Латинское название

Bosentanum (род. Bosentani)

Химическое название

Брутто формула

C₂₇H₂₉N₅O₆S

Фармакологическая группа вещества Бозентан

Нозологическая классификация

Код CAS

147536-97-8

Фармакология

Применение вещества Бозентан

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бозентану; нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); исходное повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН; одновременное применение с циклоспорином А; не рекомендуется одновременное применение с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); тяжелая артериальная гипотензия (сАД <85 мм рт.ст. у взрослых или <80% НГН, соответствующей возрасту и полу ребенка); беременность; применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; период грудного вскармливания; применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных); возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

Ограничения к применению

Артериальная гипотензия; хроническая обструктивная болезнь легких; легкое нарушение функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью); легочная артериальная гипертензия I функционального класса (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения); сопутствующая левожелудочковая недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Бозентан

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Внутрь. При лечении ЛАГ у взрослых начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течении 4 нед, независимо от времени приема пищи, затем доза увеличивается до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки (см. «Меры предосторожности»).

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.

Торговые названия с действующим веществом Бозентан

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Бозенекс®	от 82367.00 до 82782.00
Бозентан	от 71480.00 до 71480.00
Бозентан Канон	60349.00

305 Аптека

Сергиев Посад-6, 1А, Сергиево-Посадский р-н, МО (на въезде в Военный городок, на территории рынка)

09:30-19:00 Пн-Пт, 09:30-17:00 Сб-Вс 33 Аптека

г.Сергиев Посад, площадь Красногорская, д. 1

10:00-19:00 Пн-Вс 468 Аптека

г.Жуковский, Чкалова, д. 41

Круглосуточно А+А

Юшуньская малая. ул, 3, Москва

09:00-21:00 Пн-Вс АBC

Нахимовский пр, 22, Москва

Круглосуточно Авилек

Авиаконструктора Миля ул, 4А, Москва

Круглосуточно Авиценна

Новоугличское ш, 46, Сергиево-Посадский р-н, Сергиев Посад, МО

Круглосуточно Авиценна Фарма

г.Москва, Краснобогатырская, д. 79

Круглосуточно Авиценна-К

Петра Романова ул, 6, Москва

08:00-21:00 Пн-Пт, 09:00-21:00 Сб-Вс Азбука Здоровья

г.Москва, Михайлова, д. 8, корп. 1

09:00-22:00 Пн-Вс Айболит

Радости б-р, 2А, Озерецкое с, МО

09:00-21:00 Пн-Вс Алвита

г.Внииссок, Березовая, д. 1

09:00-22:00 Пн-Вс Алладин — 458

Молодежная ул, 15А, Заря мкр, Балашиха, МО

08:00-22:00 Пн-Вс Алладин-458

Советская ул, 9, Балашиха, МО

09:00-22:00 Пн-Вс Алоэ

Усачева ул, 29к1, Москва

08:00-21:00 Пн-Пт, 10:00-20:00 Сб-Вс Альба-фарм

Ленина ул, 44, Орехово-Зуево, МО

08:00-20:00 Пн-Вс Альянс Фарм

Первомайская ул, 6, Запрудня рп, Талдомский р-н, МО

14:00-18:00 Пн-Пт № 17

Рижское ш, 41А, Волоколамск, МО

09:00-18:00 Пн-Пт, 09:00-15:00 Сб-Вс № 458

Ласточкин пр-д, 16, Балашиха, МО

08:00-21:00 Пн-Вс №1

Маршала Жукова пр, 49, Москва

09:00-21:00 Пн-Вс

Бозентан

МНН: Бозентан

Производитель: Элеас ПФК ТОО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Bosentan

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№024804

Информация о регистрации в РК:
03.11.2020 — 03.11.2030

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Бозентан

Международное непатентованное название

Бозентан

Лекарственная
форма, дозировка

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 125 мг

Фармакотерапевтическая группа

Сердечно-сосудистая
система. Антигипертензивные препараты. Антигипертензивные препараты
другие. Антигипертензивные препараты, применяемые при легочной
артериальной гипертензии. Бозентан

код
АТХ С02КХ01

Показания к применению

Лечение
легочной артериальной гипертензии II-III
ФК (по классификации ВОЗ) с целью улучшения толерантности к
физическим нагрузкам и клинических симптомов, в
т.ч.:

— первичная
(идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия.

— легочная
артериальная гипертензия, вторичная по отношению к склеродермии, без
значительной интерстициальной болезни легких.

— легочная
артериальная гипертензия, связанная с врожденными системно-легочными
шунтами и физиологией Эйзенменгера.

Бозентан
применяется с целью профилактики новых
язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии.

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

—
гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из
вспомогательных веществ

—
умеренные или тяжелые нарушения функции печени, например, класс B
или C
по шкале Чайлд-Пью

—
повышенный уровень аминотрансферазы печени перед началом лечения, то
есть когда уровень аспартатаминотрансферазы (AST)
и/или аланинаминотрансферазы (ALT)
в три раза выше нормы

—
одновременный прием циклоспорина А

—
женщины репродуктивного возраста, которые не используют надежные
методы контрацепции

—
период беременности и кормления грудью

—
детский и подростковый возраст до 18 лет

Необходимые
меры предосторожности при применении

Терапия
Бозентаном может быть назначена только, если систолическое кровяное
давление выше 85 мм.рт.ст.

Бозентан
не влияет на заживление существующих язвенных поражений кожи на фоне
склеродермической акропатии.

Пациенты
с легочной артериальной гипертензией, страдающие сопутствующей
левожелудочковой недостаточностью

Рекомендуется
контролировать пациентов на признаки задержки жидкости (например,
набор веса), особенно, если они также страдают сопутствующей
серьезной цистолической дисфункцией. В этом случае рекомендуется
начать лечение диуретиками, или доза принимаемых диуретиков должна
быть увеличена. Лечение диуретиками следует рассматривать для
пациентов с признаками задержки жидкости до начала лечения
бозентаном.

Функция
печени

Повышение
уровня аминотрансфераз печени обычно происходит в течение первых 26
недель лечения. При одновременном применении бозентана с другими
ингибиторами, препятствующими экспорту желчных солей, как рифампицин,
глибенкламид и циклоспорин А, риск нарушения работы печени
увеличивается.

Уровни
аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения
и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Бозентаном.

Рекомендации
в случае увеличения АЛТ/AСТ

Уровень АЛТ/AСТ	Трактовка и рекомендации по контролю
> 3 и  5  ВПН (верхний предел нормы)	Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, решение о продолжении терапии Бозентаном должно быть на индивидуальной основе, рассматривается возможность применения меньшей дозы, или необходимо остановить применение Бозентана.Необходимо прод контролировать уровни аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели.Если уровни минотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном продолжении или возобновлении применения Бозентана.
> 5 и  8  ВПН	Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Бозентана.
> 8  ВПН	Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Бозентана не рассматривается.

В
случае возникновения клинических симптомов повреждения печени,
т.е., тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной
летаргии или усталости, подобного гриппу синдрома (артралгия, миалгия
и лихорадка), терапия должна быть прекращена,
и повторное возобновление применения Бозентана
не рассматривается.

Повторное
включение в состав лечения

Повторное
включение в состав лечения Бозентана необходимо рассматривать, если
потенциальная польза лечения Бозентаном перевешивает потенциальные
риски и когда уровни аминотрансферазы печени возвращаются к
начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатологов. Повторное
возобновление применения Бозентана
должно следовать
руководящим принципам, изложенным
в разделе
Рекомендации по применению.
Уровни аминотрансферазы должны
контролироваться в течение 3 дней после повторного включения в состав
терапии, и как можно чаще, согласно медицинскому показанию, до
возвращения к регулярному контролю.

Концентрация
гемоглобина

Рекомендуется концентрацию гемоглобина
проверять после 1 и 3 месяцев терапии, а затем ежеквартально. Если
происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации
гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение
причины и потребности в определенном лечении.

Легочное
веноокклюзионное заболевание

Если
признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Бозентан
у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего
веноокклюзионного заболевания.

Легочная
артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией

Когда
лечение Бозентаном инициируется у пациентов с одновременным приемом
ритонавир-усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом
Бозентана следует тщательно контролировать, при этом особое внимание
необходимо уделить в начале фазы приобщения к риску гипотензии и
функции печени. Увеличение долгосрочного риска гепатотоксичности и
гематологических побочных эффектов не может быть исключено, когда
бозентан используется в сочетании с антиретровирусными лекарственными
средствами. В связи с возможностью индуцирующего эффекта бозентана на
цитохром Р450 (CYP) ферменты, который может повлиять на эффективность
антиретровирусной терапии, эти пациенты также должны находиться под
тщательным наблюдением относительно ВИЧ-инфекции.

Осторожно при назначении лицам,
соблюдающим бессолевую диету.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Бозентан
является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4,
Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом,
концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме
крови могут снижаться при одновременном назначении Бозентана.

Следует
учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств,
которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется
коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а
также изменение дозы или отмена Бозентана при их одновременном
применении.

Бозентан
метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности
CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме
крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию
бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при
использовании такой комбинации.

Флуконазол.
Одновременный прием, флуконазола подавляющего, главным образом,
CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к
значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови.
Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По
этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4
(таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также
ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Бозентан не
рекомендуется.

Гормональные
контрацептивы. При одновременном применении
Бозентана в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива
отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой).
Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться
достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную,
трансдермальную или имплантационную форму).

Циклоспорин
A. Одновременное применение Бозентана в
сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что
при введении совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день,
минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была
примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при
введении только одного бозентана. Механизмом этого взаимодействия,
скорее всего связан с торможением транспортного белка, отвечающего за
доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация в
крови циклоспорина (CYP3A4 субстрата) была ниже примерно на 50 %.

Такролимус,
сиролимус. Изучение совместного применения с
Бозентан у людей не проводилось, однако, предполагается, что
концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии
с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может
уменьшаться при совместном применении с Бозентан. Бозентан не
рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом.

Глибенкламид.
При одновременном применении Бозентан в дозе 125 мг два раза в день в
течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4)
в плазме на 40 %. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на
29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения
уровня аминотрансфераз. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют
экспорту желчных солей, что могло бы объяснить
повышение аминотрансферазы. Вследствие этого Бозентан не следует
применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска
повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных
взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.

Варфарин.
При одновременном применении бозентан в дозе
500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация
S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат
CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт
одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не
приводит к клинически значимым изменениям
согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы
варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических
исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или
аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии Бозентаном,
однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО,
особенно в начале терапии Бозентаном и на этапе повышения дозы.

Симвастатин.
Одновременное применение 125 мг Бозентана, дважды в день, в течение 5
дней снижало концентрацию в плазме симвастатина (субстрат CYP3A4), и
его активной формы — гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно.
Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни
концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении
рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей
коррекцией дозы.

Кетоконазол.
Одновременное применение 62,5 мг Бозентана, дважды в день в течение 6
дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к
2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу
Бозентана не требуется. В присутствии ингибитора CYP3A4, пациенты, у
которых низкий метаболизм CYP2C9, подвергаются риску увеличения
концентрации бозентана в плазме крови.

Дигоксин.
Одновременное применение Бозентана 500 мг дважды в день в течение 7
дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и
23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан
с индукцией гликопротеина P.

Одновременное
введение нимодипина или лозартана не оказывает существенного влияния
на плазменные уровни бозентана.

Эпопростенол.
Комбинация бозентана и эпопростенола была изучена в двух
исследованиях. Профиль безопасности комбинации не отличался от той,
которая ожидается от каждого компонента, и комбинированная терапия
хорошо переносится. Клинический эффект комбинации
не был продемонстрирован.

Рифампицин.
При одновременном применении Бозентана в дозе 125 мг два раза в день
в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4)
концентрация бозентана в плазме уменьшилась от 58% до 90 %. В
результате отмечается значительное снижение эффекта Бозентан, если
его вводят совместно с рифампицином.

Данных
о совместном применении с другими индукторами CYP3A4 (карбамазепин,
фенобарбитал, фенитоин, препараты в состав которых входит зверобой)
недостаточно, тем не менее, следует предполагать, что при совместном
применении нельзя исключать клинически значимого снижения
эффективности лечения Бозентаном.

Силденафил.
При одновременном применении Бозентана в дозе 125 мг два раза в день
(равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день
в течение 6 дней, изменяло концентрацию в плазме крови, которая не
считались клинически значимой и коррекция дозы не требовалась.
Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает
существенного влияния на плазменные уровни бозентана.

Лопинавир/ритонавир
(и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы).
При одновременном применении Бозентана в дозе 125мг два раза в день и
комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение
9,5 дней повышало концентрацию в 48 раз выше. Наиболее вероятными
причинами повышения концентрации бозентана в
плазме крови является ингибирование транспорта ритонавира в
гепатоциты и CYP3A4, установленное восприимчивостью протеина, что в
свою очередь уменьшает выведение бозентана. При приеме одновременно с
лопинавир + ритонавир или другими ритонавир — усиливающими
ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Бозентана должна быть
проверена. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ
-инфицированными при терапии Бозентаном.

Другие
антиретровирусные препараты. Нет конкретных
рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных
препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной
гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также
гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.

Тадалафил

Бозентан
(125 мг два раза в день) снижал системное воздействие тадалафила (40
мг один раз в день) на 42% и Cmax на 27% после одновременного
введения нескольких доз. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и
Cmax) бозентана или его метаболитов.

Специальные
предупреждения

Применение
у детей

Нет
данных о безопасности и эффективности у пациентов до 18 лет.

Во
время беременности или лактации

Бозентан
не должен применяться во время беременности. Перед началом лечения
Бозентаном следует провести обследование, подтверждающее отсутствие
беременности.

Следует
обратиться к гинекологу для индивидуального подбора надежного метода
контрацепции. Учитывая снижение эффективности гормональной
контрацепции, и возможное негативное влияние беременности на течение
заболевания, во время терапии Бозентаном рекомендуется ежемесячно
проводить тест на беременность.

Не
установлено, проникает ли бозентан в материнское молоко. Во время
терапии Бозентаном рекомендуется прекратить кормление грудью.

Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами

Никаких исследований о влиянии Бозентана на
способность управлять транспортными средствами или потенциально
опасными механизмами не проводилось. Бозентан может вызвать
головокружение, что может повлиять на способность управлять
транспортным средством или работать с механизмами.

Рекомендации
по применению

Режим дозирования

Легочная
артериальная гипертензия

Для
взрослых пациентов начальная доза 62,5 мг два раза в день в течение 4
недель, затем доза увеличивается до поддерживающей дозы 125 мг два
раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению
Бозентана после прерывания лечения.

Лечение
в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии

В
случае клинического ухудшения (например, уменьшение расстояния в
6-минутной прогулочном тесте по крайней мере на 10% по сравнению с
измерением до лечения), несмотря на лечение Бозентаном в течение по
крайней мере 8 недель (целевая доза в течение по крайней мере 4
недель), в этом случае должны рассматриваться альтернативные методы
лечения. Тем не менее, некоторые пациенты, которые не показывают
ответа после 8 недель лечения Бозентаном, могут дать положительный
ответ после дополнительных 4-8 недель лечения.

В
случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение
Бозентаном (то есть после нескольких месяцев лечения), лечение должно
быть переоценено. Некоторые пациенты, плохо реагирующие на прием
Бозентана 125 мг два раза в день, могут слегка улучшить свою
физическую работоспособность, если увеличить дозу до 250 мг два раза
в день. Следует тщательно оценить пользу/риск, принимая во внимание,
что гепатотоксичность зависит от дозы.

Профилактика
новых язвенных поражений кожи на фоне склеродермической акропатии

На
начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач,
имеющий опыт лечения системной склеродермии.

У
взрослых пациентов начальная доза должна составить 62,5 мг два раза в
день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей
дозы 125 мг два раза в день. Опыт применения в данном показании
ограничен до 6 месяцев. Те же рекомендации относятся к повторному
введению Бозентана после прерывания лечения. Следует тщательно
взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом
гепатотоксичности бозентана.

Метод
и путь введения

Перорально.
Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от
времени приема пищи. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, должны
запиваться водой.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Передозировка
может привести к выраженной артериальной гипотонии, требующей
активного кардиоваскулярного медицинского вмешательства.
Передозировка сопровождается такими симптомами как тошнота, рвота,
гипотензия, головокружение, потливость и ухудшение зрения. Бозентан
не удаляется из организма путем гемодиализа.

Указание
на наличие риска симптомов отмены

Чтобы
избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного
эффекта отмены, рекомендуется постепенно снижать дозу (уменьшая ее
наполовину в течение 3-7 дней) одновременно с началом альтернативной
терапии. Во время снижения дозы пациент должен находиться под
постоянным наблюдением.

Обратитесь за
консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа
применения лекарственного препарата

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае

Очень
часто

—
изменения печеночных проб

—
отеки, задержка жидкости

—
головная боль

Часто

—
анемия, понижение гемоглобина

—
аллергические реакции (в
том числе дерматит, зуд
и сыпь)

—
обморок

—
сердцебиение

—
прилив крови

—
гипотония

—
гастроэзофагеальный рефлюкс, понос

—
эритема

—
заложенность носа

Нечасто

—
тромбоцитопения

—
нейтропения, лейкопения

—
повышение уровня аминотрансфераз,
связанных с гепатитом и/или
желтухой

Редко

—
анафилактический шок и/или
отек квинке

—
цирроз печени, печеночная
недостаточность

Неизвестно

—
анемия или понижение гемоглобина, требующие переливания клеток крови

При
возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности
товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество –
бозентан 125 мг,

вспомогательные вещества: крахмал
кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия крахмала гликолят,
натрия кроскармеллоза, повидон, глицерина бегенат, магния стеарат,

состав оболочки: этилцеллюлоза,
вода очищенная, Opadry pink 03К540025: (гипромеллоза (Е 464), титана
диоксид (Е 171), триацетин, тальк (Е553b),
железа окcид
желтый (Е 172), железа окcид
красный (Е172).

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой оранжево-белого цвета, овальной формы, с
двояковыпуклой поверхностью, с маркировкой «125» на одной
стороне и «NAT»
на другой стороне.

Форма выпуска и упаковка

По
56 таблеток
помещают во флакон из
полиэтилена высокой плотности, с закручивающейся крышкой.

По
1 флакону вместе с инструкцией по применению на казахском и русском
языках вкладывают в пачку из картона.

Срок хранения

2 года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

ТОО
ПФК «Элеас»

040707,
Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай,
промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А.

Телефон:
8(727)398-04-30,

E—mail:
info@eleas.kz

Держатель
регистрационного удостоверения

ТОО
ПФК «Элеас»

040707,
Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай,
промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А.

Телефон:
8(727)398-04-30,

E—mail:
info@eleas.kz

Наименование, адрес и
контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

ТОО
ПФК «Элеас»

040707,
Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай,
промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А.

Телефон:
8(727)398-04-30,

E—mail:
info@eleas.kz

каз_Бозентан_инструкция_ЛВ_откоррек.docx	0.05 кб
Бозентан_инструкция_ЛВ_откоррек.docx	0.05 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники