Булевиртид препарат цена инструкция по применению

Содержание

Русское название

Булевиртид

Английское название

Bulevirtide

Латинское название

Bulevirtidum (род. Bulevirtidi)

Фармакологическая группа вещества Булевиртид

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Характеристика

Синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки вируса гепатита B (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой.

Фармакология

Применение вещества Булевиртид

Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронический гепатит D) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к булевиртиду; декомпенсированный цирроз печени (данные об эффективности и безопасности применения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют); почечная недостаточность (данные об эффективности и безопасности отсутствуют); беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение булевиртида при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия вещества Булевиртид

Взаимодействие

Передозировка

Данных об острой передозировке булевиртида не имеется. Специфический антидот неизвестен. При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Способ применения и дозы

П/к, 1 раз в сутки, в одно и то же время.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Торговые названия с действующим веществом Булевиртид

Мирклудекс Б — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005945

Торговое наименование:

Мирклудекс Б^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

булевиртид

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав на 1 флакон:

действующее вещество:

Булевиртида ацетат – 2,21 мг
(в пересчете на безводное, свободное от уксусной кислоты вещество) – 2,0 мг;
вспомогательные вещества: натрия карбонат (безводный) – 145 мг, натрия гидрокарбонат – 2,18 мг, D-маннитол – 54,55 мг, натрия гидроксид – q.s., хлористоводородная кислота – q.s.

Описание:

порошок или лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код АТХ:

не присвоен

Фармакологические свойства

Препарат Мирклудекс Б^® – противовирусное средство, активное в отношении вирусов гепатита В (HBV) и D (HDV).

Фармакодинамика

Препарат Мирклудекс Б^® – представитель нового класса противовирусных средств – ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Препарат Мирклудекс Б^® представляет собой синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки HBV (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой. Механизм противовирусного действия препарата объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортным белком, отвечающим за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, препарат Мирклудекс Б^® препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образования новых вирусных частиц и их проникновения в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.
Эффективность препарата Мирклудекс Б^® подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали избирательное связывание препарата со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, препарат Мирклудекс Б^® после подкожного введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения препарата в тканях было установлено, что в печени пиковые концентрации и период выведения препарата значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность препарата оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV: при этом значение IC₅₀ варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также от условий, в которых инкубировалась клеточная культура.
Клинические исследования с участием больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении препарата Мирклудекс Б^® в суточной дозировке 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg.
Резистентность

Учитывая механизм действия препарата Мирклудекс Б^®, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения препарата в течение 24 нед. и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к препарату не возникает.

Фармакокинетика

При подкожном введении препарата Мирклудекс Б^® характеризуется высокой биодоступностью (85%). Препарат быстро всасывается в системный кровоток; время достижения максимальной сывороточной концентрации (Т_max) при подкожном введении препарата в дозе 2 мг составляет 0,5 ч.
Препарат характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишень-опосредованного распределения препарата. При однократном подкожном введении дозы 2 мг/сут максимальная сывороточная концентрация (С_max) составляет 11,55 нг/мл, при многократном – 17,76 нг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» после однократного и многократного введения препарата в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг×ч/мл соответственно.
Будучи линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, препарат метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм препарата осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного препарата не участвуют. Средний период полувыведения (Т_1/2) составляет 3-8 ч. Отмечена тенденция к увеличению Т_1/2 и, соответственно, к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью: фармакокинетика препарата у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пациенты детского и пожилого возраста: данные по фармакокинетике препарата Мирклудекс Б^® у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронического гепатита D) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.
Беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность препарата не установлены).
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены).
Декомпенсированный цирроз печени (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
Почечная недостаточность (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Способ применения и дозы

Подкожно.
Рекомендуемая доза составляет 2 мг 1 раз в сутки.
Препарат вводят ежедневно, в одно и то же время, 1 раз в сутки подкожно в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат в область, где отсутствует местная реакция на инъекцию.
Каждый флакон и каждый шприц предназначен только для однократного использования.
С учетом того, что на данный момент доступны данные по безопасности и эффективности применения препарата Мирклудекс Б^® в течение 48 недель, рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель. По мере получения новых клинических данных, возможно увеличение длительности терапии.

Пропущенная доза

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 4 часов от запланированного времени приема дозы, то пациенту следует незамедлительно ввести дозу и вернуться к обычному режиму приема препарата в установленное время.
Если прием дозы был пропущен, и прошло более 4 часов от запланированного времени приема дозы, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующее введение препарата проводить как обычно (т.е. вводить назначенную дозу 2 мг, не удваивать) в установленное время на следующий день.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата Мирклудекс Б^® у лиц старше 65 лет отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции почек

Данные применения препарата Мирклудекс Б^® у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт, полученный в клинических исследованиях, свидетельствует о том, что у пациентов с компенсированным циррозом печени (уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы не более, чем в 10 раз и класс тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью не более 6 баллов) коррекции дозы не требуется.
Данные о применении препарата Мирклудекс Б^® у больных с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Приготовление раствора

Содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций, затем флакон осторожно встряхивают до полного растворения. Раствор подлежит немедленному применению.
Информация для пациента

Перед первым использованием препарата врач должен проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, о правилах подготовки к инъекции, проведения инъекции и утилизации использованных шприцев и игл.
Лица, осуществляющие уход за пациентами, должны немедленно обратиться к врачу при случайном уколе иглой после проведения инъекции больному. После использования шприц следует закрыть защитным колпачком и уничтожить в соответствии с рекомендациями врача.

Побочное действие

Опыт применения препарата в клинических исследованиях показал, что препарат Мирклудекс Б^® переносился хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были отклонения лабораторных показателей легкой и средней степени тяжести, преимущественно обратимые, а также реакции в месте введения легкой степени тяжести, которые проходили самостоятельно.
Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований препарата.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, ретикулоцитоз, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, повышение Международного нормализованного отношения.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, вздутие живота.
Со стороны печени: повышение уровня желчных кислот в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности амилазы, повышение активности липазы, повышение уровня билирубина.
Со стороны почек: повышение уровня креатинина в крови.
Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: боль в суставах, мышечный спазм.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.
Общие расстройства: гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка.
Местные реакции: гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.
Прочие: обострение вирусного гепатита после отмены препарата.

Передозировка

Данных об острой передозировке препарата не имеется. Специфический антидот неизвестен.
При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное применение с препаратами для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно.
Исследования in vitro не выявили клинического значимого влияния препарата Мирклудекс Б^® на активность ферментов цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия, опосредованные этими ферментами, маловероятны.
Взаимодействие с тенофовиром

Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и препарата Мирклудекс Б^® не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике препаратов, что дает основания предполагать, что эти препараты можно безопасно комбинировать без модификации доз.
Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения препарата Мирклудекс Б^® и с совместным введением препарата Мирклудекс Б^® (состояние равновесия). Препарат Мирклудекс Б^® не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой.
Взаимодействие с пегилированным интерфероном

При применении препарата Мирклудекс Б^® с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими препаратами не наблюдалось.

Особые указания

В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания терапии препаратом Мирклудекс Б^®. Повышение активности фермента может быть связано с реактивацией вируса HDV после отмены препарата, что часто наблюдается при применении противовирусных средств.
Прекращение лечения препаратом Мирклудекс Б^® может привести к реактивации HBV-инфекции и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены препарата Мирклудекс Б^®.
Во время лечения препаратом Мирклудекс Б^® наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом действия препарата – специфическим ингибированием переносчика желчных кислот NTCP.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и работе с механизмами во время терапии, т.к. препарат Мирклудекс Б^® может вызывать головокружение.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 2 мг.
По 2 мг булевиртида во флаконы 2 R из нейтрального стекла типа I, герметично укупоренные лиофильными резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками или алюминиевыми колпачками с пластмассовой крышкой.
На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги писчей или бумаги этикеточной, или самоклеящуюся этикетку.
По 30 флаконов с инструкцией по применению с перегородками или без перегородок в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С, допускается замораживание.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

ООО «Компания «ДЕКО»
171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий район, пос. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6а

Владелец регистрационного удостоверения и организация, принимающая претензии

ООО «Гепатера»
109240, Россия, г. Москва, ул. Верхняя Радищевская, д. 12/19, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Механизм действия булевиртида

Вирус гепатита D (HDV), как и вирус гепатита B (HBV), инфицирует гепатоциты путем прикрепления к клеточной поверхности с помощью присутствующих на ней гепарансульфатных протеогликанов (HSPG). Для интернализации используется натрий-таурохолатный котранспортный полипептид (NTCP, SLC10A1), экспрессирующий на базолатеральной мембране дифференцированных гепатоцитов. NTCP, в нормальных условиях отвечающий за реабсорбцию конъюгированных жёлчных солей в гепатоциты в рамках кишечно-печеночной циркуляции, является высокоспецифическим функциональным рецептором HBV. Затем HDV выводится в цитоплазму гепатоцитов, а его геном транспортируется в ядро; HBV не играет никакой роли в последующих этапах репликации HDV.

HDV для распознавания NTCP нужен HBV, точнее NTCP-связывающий домен, который присутствует на большом поверхностном антигене вируса гепатита В (L-HBsAg) в составе наружной оболочки суперкапсида HBV.

Подкожно вводимый булевиртид (bulevirtide, 915207G) представляет собой синтетический стабильный липопептид, полученный из PreS1-домена L-HBsAg. Булевиртид конкурирует с последним за связывание с NTCP. Блокирование NTCP приводит к тому, что HDV и HBV теряют возможность инфицирования здоровых гепатоцитов — распространение вирусов останавливается. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

Булевиртид относится к новому классу ингибиторов входа (ингибиторов проникновения в клетку). [7] [8]

Булевиртид, как утверждается, обеспечивает снижение вирусной нагрузки наряду с уменьшением воспалительного и цитолитического процессов в печени, что приводит к замедлению прогрессирования ее фиброза и цирроза и ослабляет риск связанных с ними осложнений. Булевиртид способствует предотвращению реинфекции HDV/HBV здоровых гепатоцитов наряду с усилением иммунологического ответа для клиренса инфицированных гепатоцитов. Блокирование NTCP на протяжении длительного времени теоретически может подготовить почву для элиминации HDV/HBV.

Булевиртид разработан немецкой «Эм-уай-ар фармасьютикалс» (MYR Pharmaceuticals), которая осуществила необходимые для регистрации в России и Европе клинические испытания препарата при поддержке русской «Гепатера» (Hepatera).

В марте 2021 года «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), специализирующаяся на лечении инфекционных заболеваний, включая вирусные гепатиты, приобрела «Эм-уай-ар» за 1,15 млрд евро (1,4 млрд долларов) наличными и пообещала еще до 300 млн евро (365 млн долларов), если булевиртид получит регуляторное одобрение в США.

Для регистрации булевертида в США и полноценного одобрения в Европе необходимо собрать как можно больше клинических данных, достоверно подтверждающих его эффективность и безопасность.

MYR301

Продолжающееся клиническое исследование MYR301 (NCT03852719) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), охватившее взрослых пациентов (n=150) с хроническим вирусным гепатитом D с циррозом или без него, проверяет долгосрочную эффективность и безопасность булевиртида с последующими наблюдениями в попытках выяснить длительность сохранения статуса подавления HDV без какой-либо терапии.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 42 года, мужчин 57%, цирроз у 47%, интерфероновую терапию ранее прошли 56%, сопутствующее лечение хронического вирусного гепатита B нуклеозидными/нуклеотидными аналогами получают 60%.

Испытуемым либо на протяжении 144 недель назначают ежедневные подкожные инъекции булевиртида в дозе 2 или 10 мг, либо выжидают 48 недель, а затем назначают булевиртид по 10 мг ежедневно в течение 96 недель.

Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита D установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших комбинированный ответ: во-первых, неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log₁₀ МЕ/мл (в 100 раз) от исходного и, во-вторых, нормализация АЛТ.

По прошествии 24/48 недель в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида к первичной конечной точке вышли 37%/45% и 28%/48% пациентов — против 0%/2% испытуемых, не получавших никакого лечения (p<0,0001). Таким образом, продолжительное лечение со временем приводит к улучшению исходов.

Эффективность лечения хронического вирусного гепатита D при помощи булевиртида в целом не зависела от демографических факторов и особенностей заболевания, таких как возраст, пол, раса, исходные уровни АЛТ и РНК HDV, сопутствующее лечение хронического вирусного гепатита B, наличие или отсутствие цирроза.

Неопределяемый уровень РНК HDV или снижение ее уровня минимум на 2 log₁₀ МЕ/мл от исходного зафиксирован для 55%/71% и 66%/76% пациентов в группах 2- и 10-мг дозы булевиртида — против 4%/4% в группе больных, не получавших никакого лечения (p<0,0001). При этом отсутствие определяемого уровня РНК HDV, то есть функциональное излечение хронического вирусного гепатита D, отмечено у 6%/12% и 8%/20% испытуемых.

Нормализация уровня АЛТ зарегистрирована для 53%/51% и 38%/56% пациентов — против 6%/12%.

По прошествии 48 недель эластичность печени, согласно транзиентной эластографии (FibroScan), улучшилась на −3,08 и −3,17 кПа — против ее ухудшения на +0,88 кПа (p=0,0010).

Назначение булевиртида не привело к потере поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) или изменения его уровня оказались минимальными. Отмечено незначительное снижение уровня ДНК HBV, в том числе среди пациентов, не получавших сопутствующего лечения хронического вирусного гепатита B.

Булевиртид характеризовался приемлемой переносимостью. Не зарегистрировано относящихся к булевиртиду серьезных нежелательных явлений или таковых, которые привели к прекращению лечения. В группах препарата зафиксировано бессимптомное повышение общего уровня жёлчных кислот и эозинофилов. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений на назначение булевиртида: реакции по месту введения препарата, головная боль, зуд, усталость, тошнота, головокружение.

MYR204

Продолжающееся клиническое исследование MYR204 (NCT03852433) фазы IIb (рандомизированное, открытое, с группой активного контроля, многоцентровое, международное), привлекшее взрослых пациентов (n=175), сосредоточено на задаче функционального излечения хронического вирусного гепатита D путем комбинации булевиртида с пегилированным интерфероном альфа-2а (такое сочетание проявляет достоверный синергизм действия) с последующим применением только булевиртида для поддержания статуса ремиссии.

Основные характеристики пациентов: средний возраст 41 год, мужчин 72%, цирроз у 34%.

Группы комбинированной терапии на протяжении 48 недель получают ежедневно булевиртид (в дозе 2 или 10 мг) вместе с еженедельным пэгинтерфероном альфа-2а (в дозе 180 мкг), затем в течении 48 недель только булевиртид, наконец за ними наблюдают еще 48 недель.

Группа монотерапии булевиртидом получает его в дозе 10 мг сроком 96 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Контрольной группе еженедельно назначают 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а в течение 48 недель с последующими 48-недельными наблюдениями.

Первичная конечная точка эффективности лечения хронического вирусного гепатита D установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших устойчивый вирусологический ответ, под которым понимают неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV по прошествии 24 недель после завершения лечения.

Согласно промежуточным данным, собранным после 24 недель лечения, доля пациентов, показавших комбинированный вирусологический (неопределяемый уровень РНК HDV или снижение ее уровня минимум на 2 log₁₀ МЕ/мл) и биохимический (нормализация АЛТ) ответ, составила 30%, 24% и 50% в группах комбинированного лечения (2 или 10 мг булевиртида на фоне интерфероновой терапии) и мононазначения 10-мг булевиртида — против 13% в группе интерфероновой терапии.

Вирусологический ответ показали 88%, 92% и 72% испытуемых — против 38% участников. При этом снижение уровня РНК HDV составило медианных 3,78, 4,11 и 2,68 log₁₀ МЕ/мл — против снижения на 2,01 log₁₀ МЕ/мл в контрольной группе.

Биохимический ответ зафиксирован у 30%, 24% и 64% — против 13%.

MYR301, MYR203, MYR202

Объединенный анализ данных, собранных в клинических исследованиях MYR301 (NCT03852719) фазы III, MYR203 (NCT02888106) фазы II и MYR202 (NCT03546621) фазы II среди взрослых пациентов (n=291) с хроническим вирусным гепатитом D, установил, что по прошествии 24 недель ежедневного назначения булевиртида в дозе 2 или 10 мг к комбинированному ответу, сочетающему одновременно вирусологический (неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log₁₀ МЕ/мл) и биохимический (нормализация АЛТ) ответы, вышла одна треть пациентов — соответственно 32% и 33% испытуемых.

Вирусологический ответ зафиксирован у 53% и 71% участников, биохимический ответ — у 51% и 42%.

Резистентность к булевиртиду

В клинических испытаниях MYR301 (NCT03852719) и MYR204 (NCT03852433) некоторые пациенты, получавшие булевиртид, были классифицированы как вирусологические нереспонденты: уровень РНК HDV снизился менее чем на 1 log₁₀ МЕ/мл за 24 недель терапии. Тестирование на резистентность in vitro и достаточная концентрация булевиртида в плазме подтвердили, что отсутствие ответа на лечение не связано с развитием лекарственной устойчивости к булевиртиду, и потому должно быть объяснено другими факторами.

Реальная клиническая практика #1

Австрийские специалисты изучили эффективность лечения хронического вирусного гепатита D среди взрослых пациентов (n=23), которые на протяжении 24 недель проходили монотерапию булевиртидом (главным образом по 2 мг/день). В случае отсутствия вирусологического ответа (снижение уровня РНК HDV минимум на 2 log₁₀ МЕ/мл) к лечению добавлялся пэгинтерферон альфа-2a.

Среди исходных характеристик пациентов: средний возраст 48 лет, женщин 57%, цирроз у 70%, 91% попутно получали противовирусную терапию нуклеозидными/нуклеотидными аналогами, 78% ранее не ответили на интерфероновую терапию.

По прошествии 24, 36, 48 и 60 недель лечения, вирусологический ответ отмечен у 45%, 55%, 65% и 69% пациентов. Биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) зафиксирован у 64%, 85%, 90% и 92% пациентов. Комбинированный ответ, сочетающий одновременно вирусологический и биохимический ответы, зарегистрирован у 32%, 50%, 60% и 62% пациентов.

Специалисты сделали следующие выводы, которые помогают лучше понять место и роль булевиртида в клинической практике лечения хронического вирусного гепатита D:

• Использование суррогатной конечной точки в лице комбинированного ответа подразумевает, что у ряда пациентов всё еще может обнаруживаться РНК HDV, притом что влияние неполной супрессии HDV на дальнейшее развитие заболевания остается неизвестным. Кроме того, подобный подход оценки эффективности лечения проблематичен для пациентов с низкой исходной вирусной нагрузкой и низким или нормальным уровнем АЛТ. Последний является неопределенным маркером заболевания печени и может быть в пределах нормы даже у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием печени.

• Оптимальная доза булевиртида по-прежнему неясна: не исключено, дозы выше 2 мг/день могут оказаться более эффективными.

• Продолжительность назначения булевиртида всё еще неизвестна: возможно, для достижения полной вирусной супрессии может потребоваться более чем 2 года терапии. Так, у двух пациентов, лечение которых было прекращено после факта устойчивой вирусной супрессии, произошел рецидив заболевания, хотя у одного больного это случилось по прошествии более чем 1 года. Вероятно, это связано с сохраняющимся уровнем HBsAg, который позволяет образовываться новым частицам HDV. С другой стороны, спонтанная элиминация HDV может происходить без клиренса HBV, что поднимает новые вопросы о механизме элиминации HDV.

• Дополнительная к булевиртиду интерфероновая терапия, похоже, добавляет шансов к успешному лечению хронического вирусного гепатита D, хотя однозначность этого заключения спорная. Что касается, добавления нуклеозидных/нуклеотидных аналогов, терапевтическая польза от этого, скорее всего, невелика.

Реальная клиническая практика #2

Продолжающееся во Франции изучение лечения хронического вирусного гепатита D при помощи булевиртида, осуществляемое в рамках наблюдательного клинического испытания BuleDelta (NCT04166266), вскрыло следующие промежуточные результаты 48-недельной терапии взрослых пациентов (n=55), страдающих либо компенсированным циррозом, либо тяжелым фиброзом печени (на стадии F4 или F3), либо умеренным фиброзом (F2) и постоянно повышенным уровнем АЛТ.

Вирусологический ответ (неопределяемый высокоточным методом ПЦР уровень РНК HDV или его снижение минимум на 2 log₁₀ МЕ/мл) продемонстрирован у 85% пациентов, проходивших лечение булевиртидом вкупе с назначением пэгинтерферона альфа-2a, и у 69% больных, получавших только булевиртид. При этом отсутствие РНК HDV зафиксировано у 62% и 17% пациентов.

Картина с биохимическим ответом (нормализация АЛТ) иная: у 39% и 61% пациентов соответственно.

Комбинированный ответ, сочетающий одновременно вирусологический и биохимический ответы, оказался справедливым для 35% и 31% пациентов.

Экспертные комментарии

Несмотря на то что булевиртид одобрен в России и Европе, на данный момент точно неизвестно, как долго и как именно придется лечиться. Не исключено, для выхода к устойчивой ремиссии хронического вирусного гепатита D булевиртид придется принимать на протяжении нескольких лет или даже пожизненно, чтобы избежать рецидива. Лечение придется, скорее всего, организовывать на фоне 48-недельного (или более длительного) курса пегилированного интерферона альфа-2а, а затем придерживаться поддерживающей терапии только буливертидом (или его сочетанием с нуклеозидными/нуклеотидными аналогами для лечения хронического вирусного гепатита B). При этом комбинированная терапия буливертидом с пэгинтерфероном или нуклеозидными/нуклеотидными аналогами изучена всё еще недостаточно. Опять же, буливертид панацеей не является, так как помогает далеко не каждому больному хроническим вирусным гепатитом D.

В целом регуляторное одобрение булевиртида сделано поспешно: на рынок поступил фактически экспериментальный лекарственный препарат, оставивший открытым ряд важных вопросов, которые постепенно решаются по мере накопления клинических данных. Это вполне допустимо с учетом категорического отсутствия специализированных лекарств против хронического вирусного гепатита D.

Клиническое испытание MYR301 (NCT03852719) фазы III должно подтвердить оправданность долгосрочного назначения буливертида с точки зрения вирусной супрессии.

Куда более важным для пациентов является клиническое испытание MYR204 (NCT03852433) фазы IIb, призванное доказать, что булевиртиду в сочетании с интерфероновой терапией по силам функционально вылечить хронический вирусный гепатит D.

Предпосылки для успешного исцеления существуют — достаточно обратиться к результатам предшествовавшего клинического исследования MYR203 (NCT02888106) фазы IIb (рандомизированного, открытого, с активным контролем, многоцентрового), данные которого легли в основу регистрационного досье булевиртида для России и Европы. Следует знать, что проверка проводилась исключительно в России, и это местами настораживает сообщество врачей и пациентов ввиду невозможности абсолютного исключения рисков небрежности в ходе осуществления каких-либо клинических испытаний. Кроме того, малый объем выборки пациентов (испытание завершили 73 пациента) не может служить безоговорочно достаточным доказательством эффективности лечения.

Взрослые пациенты (n=90) с хроническим вирусным гепатитом D были разбиты на шесть групп, которым в течение 48 недель назначали следующее лечение: пэгинтерферон альфа-2a [группа A, контрольная], булевиртид 2 мг плюс пэгинтерферон альфа-2a [группа B], булевиртид 5 мг плюс пэгинтерферон альфа-2a [группа C], булевиртид 2 мг [группа D], булевиртид 10 мг плюс пэгинтерферон альфа-2а [группа E], булевиртид 10 мг (дважды в день по 5 мг) плюс тенофовир 300 мг [группа F].

Подкожный интерферон назначался еженедельно по 180 мкг, подкожный булевиртид и пероральный тенофовир — ежедневно.

К первичной конечной точке эффективности лечения хронического вирусного гепатита D, заявленной пропорцией пациентов, у которых уровень РНК HDV снизился до неопределяемого высокоточным методом ПЦР значения по прошествии 24 недель после завершения терапии, вышли 0% (95% ДИ: 0,0–21,8), 53% (95% ДИ: 26,6–78,7), 27% (95% ДИ: 7,8–55,1), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9) и 33% (95% ДИ: 11,8–61,6) испытуемых.

Статистически значимое расхождение с контрольной группой продемонстрировали только группы A и F (p=0,0022 и p=0,0421), при этом комбинация 2-мг булевиртида с интерфероном оказалась наиболее эффективной, обеспечившей функциональное излечение хронического вирусного гепатита D у половины пациентов.

• Определенную странность можно отметить в группе монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a, который не оказал вообще никакого эффекта на клиренс РНК HDV, притом что в других клинических испытания интерфероновая терапия хронического вирусного гепатита D себя оправдала. Так, устойчивый вирусологический ответ (отсутствие РНК HDV по прошествии 24 недель после минимум 48-недельной интерфероновой терапии) был зафиксирован у 17% [1], 43% [2], 18% [3], 28% [4], 29% [5] пациентов. Следует понимать, что интерфероновая терапия, пусть даже обеспечившая устойчивый вирусологический ответ, не является надежным гарантом отсутствия риска рецидива хронического вирусного гепатита D, с которым в дальнейшем могут столкнуться свыше половины пациентов. [6] Не исключено, назначать пэгинтерферон альфа-2a следует гораздо дольше. [7] [8] [9] [10]

Это же оказалось справедливым с точки зрения нормализации уровня АЛТ (≤ 31 Ед/л для женщин и ≤ 41 Ед/л для мужчин): у 10% (95% ДИ: 0,3–44,5), 54% (95% ДИ: 25,1–80,8), 33% (95% ДИ: 11,8–61,6), 23% (95% ДИ: 5,0–53,8), 36% (95% ДИ: 12,08–64,9) и 36% (95% ДИ: 12,8–64,9) пациентов.

Комбинированный ответ на лечение, сочетающий отсутствие РНК HDV и нормализацию АЛТ, зафиксирован для 0% (95% ДИ: 0,0–21,8), 47% (95% ДИ: 21,3–73,4), 13% (95% ДИ: 1,7–40,5), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9), 7% (95% ДИ: 0,2–31,9) и 13% (95% ДИ: 1,7–40,5) участников.

Если говорить о функциональном излечении хронического вирусного гепатита B, под которым понимают клиренс поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) до неопределимого уровня с попутной сероконверсией антител к нему (anti-HBs) или без нее, то этого статуса удалось добиться у 23% (95% ДИ: 5,0–53,8) и 8% (95% ДИ: 0,2–36,0) пациентов, получавших сочетание из 2-мг булевиртида на фоне интерфероновой терапии, — соответственно оказавшихся в статусе с anti-HBs и без них.