Бусерелин инструкция по применению при раке предстательной железы

Роль бусерелина в лечении распространенных форм рака предстательной железы (РПЖ).

С.В. Мишугин, А.А. Дробязко, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.

            С 1941 года, после исследования, опубликованного Huggins и Hodges, продемонстрировавшего зависимость простатических клеток от андрогенов, основным методом в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [1]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [2], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [3].

            В настоящее время основным методом андрогенной депривации является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ [4]. На сегодняшний день предпочтение отдается лекарственной андрогенной депривации нежели хирургической кастрации. Это связано с психоэмоциональным состоянием пациентов после операции и множеством побочных эфектов, при равном клиническом эффекте, что отражено в ряде исследований. Также возможно использовать интермиттирующие схемы гормонотерапии, что приводит к регрессии побочных реакций на фоне временной отмены препаратов [5,6].

Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.

Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем, микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови[7,8,9] .

 С начала декабря 2011 года по декабрь 2014 г нами наблюдались 142 пациента с РПЖ в возрасте от 56 до 70 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,6 года.

Всем больным до начала лечения проводилось обследование, включавшее опрос, осмотр, определение уровня ПСА в сыворотке крови (не менее чем через 7-10 суток после трансректальных/трансуретральных манипуляций). Для оценки местной распространенности опухолевого процесса во всех случаях выполняли пальцевое ректальное исследование. Для определения локализации, размеров и степени распространенности первичной опухоли всем пациентам производили ТРУЗИ простаты. Получив данные измерений, вычисляли объем предстательной железы, используя программное обеспечение. С целью выявления регионарных и отдаленных метастазов во всех случаях выполнялись трансабдоминальное УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, рентгенография органов грудной клетки, скенирование костей. Для уточнения степени распространенности первичной опухоли и состояния тазовых лимфатических узлов, пациентам производилась КТ или МРТ таза. Также всем пациентам производили клинико-лабораторные тесты (анализы общего, биохимического состава крови, ее свертывающей системы, общий анализ мочи и бактериологическое исследование мочи (по показаниям), электрокардиография). С целью верификации диагноза всем пациентам  выполнена трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ультразвукового исследования.

У  75 был местно-распространенный РПЖ, у 67 – генерализованный  (таблица 1).  Больные разделены на две группы.

 В первой группе (n=55) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=87) – одним из других аналогов  ЛГРГ  (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.  

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания

Стадия заболевания	Бусерелин (n=55)	Другие аналоги ЛГРГ  (n=87)
T2N1Mо	7	12
ТЗNоМо	26	44
T3NоM1	10	15
T3N1M1	5	9
T4N1M1	7	7
Всего	55	87

На момент включения в исследование жалобы предъявляли 137 (96,5%) из 142 мужчин. Основными симптомами заболевания являлись нарушения мочеиспускания (77,6% случаев в группе пациентов получавших Бусерелин и 66.7% в группе получавших другие аналоги ЛГРГ), боли различной локализации, обусловленные первичной опухолью (5,5% наблюдений в первой группе и  13,8% во второй), метастазами в кости (30,9% пациентов из первой группы и 35.6% из второй), а также нарушением оттока мочи из чашечно-лоханочной системы (23,6% больных из первой группы и 17.2% из второй) (Таблица 2).

Таблица 2. Жалобы 142  больных распространенным раком простаты.

Жалоба	Число больных
получавших  Бусерелин (n-55)	получавших другие аналоги ЛГРГ (n-87)
Дизурия	41 (77,6%)	58 (66,7%)
Никтурия	13 (23,6%)	15 (17,2%)
Гематурия	2 (3,6%)	2 (2,3%)
Задержка мочи	18 (32,8%)	16 (18,4%)
Боль тазовая	5 (5,5%)	12 (13,8%)
Боль в костях	18 (30,9%)	31 (35,6%)
Боль в поясничной области	4 (7,5%)	4 (4,6%)
Слабость	30 (54,5%)	38 (43,7%)

Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг, с частотой приема 1 раз в 28 дней, путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы; выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома  и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.

Пациенты 2-ой группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. Больным с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой. 

При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 3).

Таблица 3. Гистологические типы опухолей

Гистологический тип опухоли	Бусерелин (n=55)	Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
абс	%	абс	%
Глисон 2-4	7	12,7	11	12,6
Глисон 5-6	15	27,3	24	27,6
Глисон 7	24	43,6	35	40,2
Глисон 8-10	9	16,4	17	19,6
Всего	55	100	87	100

Пациентам обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.

В дальнейшем всем больным каждые 4 недели выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 месяца проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершению лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.

Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 107,3 нг/мл, во второй – 97,5 нг/мл. После начала лечения большинство пациентов имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей. 

На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений ПСА со 107,3 нг/мл до 37,8 нг/мл через 2 месяца, до 27,9 нг/мл — через 4 месяца, до 3,3 нг/мл через 6 месяцев. В группе пациентов, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, также отмечалась регрессия среднего показателя ПСА: с 97,5 нг/мл до 24,05 нг/мл через 2 месяца, до 12,35 нг/мл — через 4 месяца, до 3,1 нг/мл через 6 месяцев.

С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено уменьшение объема предстательной железы с 55,9 до 39,8 см³ к 6 месяцам лечения (- 28,8 %). Средний объем предстательной железы у пациентов 2-ой группы составил 63,9 см³. После 6 месяцев лечения объем железы уменьшился на 33,2% (42,7 см³). Зарегистрированное изменение объема предстательной железы в процессе лечения стало предпосылкой для уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания у подавляющего большинства больных исследуемых групп. 

Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,7 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,21 нг/мл.

В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп уже через месяц после начала гормонотерапии. В первой группе: с исходных 17,7 до 2,12 нг/мл через 2 месяца и 0,41 нг/мл через 4 месяца лечения. Во второй группе через 2 месяца произошло понижение  среднего показателя тестостерона с 14,21 до 1,53 нг/мл и до 0,39 нг/мл через 4 месяца лечения. После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.

Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Учитывая положительные результаты 6-ти месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.

Была отслежена динамика уровня тестостерона в первой и второй группе пациентов после отмены лечения аналогами ЛГРГ. При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня тестостерона выше кастрационных значений при применении бусерелина происходит через 1 месяц с момента завершения лечения, а во второй группе пациентов, где использовались другие аналоги ЛГРГ, — это отмечено через 1,8 месяца. Дальнейшее наблюдение показало, что время восстановления исходных значений уровня тестостерона наступает в группе бусерелина через 2,4 месяца, а при применении других аналогов ЛГРГ через 3,2 месяца.

У 822 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80-100%, у 35 – 60-70% и у 25 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ.  По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 5 (9%) пациентов 1-й группы и у 8 (9,2%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 4).

Таблица 4. Статус активности больных в группах до и после лечения

Статус активности по Карновскому, %	Бусерелин (n=55)	Другие аналоги ЛГРГ  (n=87)
до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
80-100	31	56,4	35	63,6	51	58,6	55	63,2
60-70	15	27,3	12	21.8	20	23	20	23
50-60	9	16,4	8	14,5	16	18,4	12	13,8

Перед назначением гормональной терапии у 66 пациентов (46,5%) имелся болевой синдром. 76 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 22 (15,5%) больных, 16 (11,3%) пациентов нуждались в непостоянном использовании наркотических анальгетиков для снижения болевого синдрома и 28 (19,7%) пациентов постоянно принимали ненаркотические анальгетики. После 6 месяцев применения препаратов количество пациентов, не требующих приема анальгетиков, в обеих группах увеличилось на 5,8%. В то же время отказаться полностью от использования  анальгетических препаратов никто из больных не смог (табл. 5).

Таблица 5. Динамика болевого статуса больных в группах по шкале ВОЗ.

Градация боли (ВОЗ), баллы	Бусерелин (n=55)	Другие аналоги ЛГРГ  (n=87)
до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
0-анальгетики не требуются	32	58	33	60	44	50,6	46	52,9
1-иногда ненаркотические	7	12,7	8	14,5	15	17,2	16	18,4
2-регулярно ненаркотические	11	20	12	21,8	17	19,5	18	20,7
3-иногда наркотические	5	9,3	2	3,7	11	12,7	7	8
4-регулярно наркотические	—	—	—	—	—	—	—	—

При применении Бусерелина-депо подавляющее большинство больных предъявляли жалобы на «приливы», потливость, что также отмечали пациенты, получавшие лечение другими агонистами ЛГРГ. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза.  Следует отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.

Опыт применения Бесерелина-депо показал, что он высокоэффективен для лечения гормонзависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА,  обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы  и уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных проблем. У ряда пациентов отмечено повышение статуса активности, а также снижение потребности и дозы анальгетиков.

Отмечено более раннее восстановление исходного уровня тестостерона после завершения курса Бусерелином-депо по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, что снижает тяжесть побочных эффектов ГТ и улучшает качество жизни пациентов.  

Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.

Список литературы

1.  Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. II The effect of castration, estrogen and androgen injections on serum. Cancer Res 1944;1: 293–297.
2.  Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56:1021-4.
3. Evans CP, Fleshner N, Fitzpatrick JM, et al. An evidence-base approach to understanding the pharmacological class effect in the management of prostatic diseases. BJU Int 2005;95:742-9.
4. Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen      suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic rewiew and meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2000, v. 132, issue 7, p. 566-577.
5. Anderson J, Abrahamsson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy. BJU Int 2008;101:1497-1501.
6. Heidenreich A, Pfister D, Ohlamann CH, et al. Androgen deprivation for advanced prostate cancer.  Urologe 2008;47:270- 83.
7. Klioze SS, Miller MF, Spiro TP. A randomized, comparative study of buserelin with DES/ orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin Oncol 1988;11 (Suppl 2):S17-S182
8. Huben RP, Murphy GP. A comparison of  diethylstilbestrol or orchiectomy with buserelin and with methotrexate plus diethylbestrol or orchiectomy in newly diagnosed patients with clinical stage D2 cancer of the prostate. Cancer 1988; 62:1881-7.
9. Bruun E, Frimodt-Moller C. The effect of buserelin versus conventional antiandrogenic treatment in patients with T2-4NXM1 prostatic cancer. A prospective, randomized multicentre phase III trial. The “Danish Buserelin Study Group”. Scand J Urol Nephrol 1996;30:291-7.

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Биодоступность высокая. C_max в плазме достигается примерно через 2–3 ч после в/м введения и сохраняется на уровне, достаточном для ингибирования синтеза гонадотропинов гипофизом в течение не менее 4 нед.

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки препарата Бусерелин-депо не сообщалось.

Особые указания

Форма выпуска

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре от 8 до 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Растворитель – 5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Бусерелин-депо

Бусерелин лонг — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛCP-003576/10-210318

Торговое наименование препарата:

Бусерелин-лонг

Международное непатентованное наименование:

бусерелин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия

Состав:

Состав на один флакон:

Действующее вещество:
Бусерелина ацетат 3,93 мг
(в пересчете на бусерелин) 3,75 мг
Вспомогательные вещества:
DL-молочной и гликолевой 200,0 мг кислот сополимер
D-Маннитол 85,0 мг
Кармеллоза натрия 30,0 мг
Полисорбат-80 2,0 мг
Растворитель для приготовления суспензии — Маннит, раствор 0,8 %

Состав на 1 мл:

D-Маннитол 8,0 мг
Вода для инъекций до 1,0 мл
Описание: прозрачная бесцветная жидкость
Восстановленная суспензия: при прибавлении растворителя и взбалтывании образуется гомогенная суспензия белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета; при стоянии суспензия осаждается, но легко ресуспендируется при встряхивании; суспензия должна свободно проходить в шприц через иглу № 0840

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) аналог

Код АТХ:

L02AE01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Синтетический аналог эндогенного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Бусерелин конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение уровня половых гормонов в плазме крови, в дальнейшем приводит к полной обратимой блокаде гонадотропной функции гипофиза, ингибируя, таким образом, выделение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В результате наблюдается подавление синтеза половых гормонов в гонадах, что проявляется снижением концентрации эстрадиола в плазме крови до постклимактерических значений у женщин и снижением содержания тестостерона до посткастрационного уровня у мужчин. После первого введения бусерелина к 21 дню у мужчин концентрация тестостерона снижается до посткастрационного уровня (характерного для состояния орхидэктомии), т.е. вызывается фармакологическая кастрация. А у женщин концентрация эстрадиола снижается до уровня, соответствующего овариоэктомии или постменопаузы. Концентрация тестостерона и эстрадиола сохраняется сниженной в течение всего периода лечения, проводимом каждые 28 дней, что приводит к торможению роста и обратному развитию гормонозависимых опухолей. После прекращения лечения восстанавливается физиологическая секреция гормонов.

Фармакокинетика

Биодоступность высокая. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2-3 часа после внутримышечного введения и сохраняется на уровне, достаточном для ингибирования синтеза гонадотропинов гипофизом не менее 4 недель.

Показания к применению

• Гормонозависимый рак предстательной железы;
• Рак молочной железы;
• Эндометриоз (пред- и послеоперационный периоды);
• Миома матки;
• Гиперпластические процессы эндометрия;
• Лечение бесплодия (при проведении программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)).

Противопоказания

• Беременность;
• Период лактации;
• Повышенная чувствительность к компонентам

Способ применения и дозы

При раке молочной железы и гормонозависимом раке предстательной железы Бусерелин-лонг вводят в дозе 3,75 мг (1 инъекция) внутримышечно (в/м) каждые 4 недели длительно под контролем врача.
При лечении эндометриоза, гиперпластических процессов эндометрия препарат вводят в дозе 3,75 мг в/м однократно каждые 4 недели. Лечение следует начинать в первые пять дней менструального цикла. Продолжительность лечения — 4 — 6 месяцев.
При лечении миомы матки Бусерелин-лонг вводят в дозе 3,75 мг в/м однократно каждые 4 недели. Лечение следует начинать в первые пять дней менструального цикла. Длительность лечения — перед операцией 3 месяца, в остальных случаях — 6 месяцев;
При лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

Бусерелин-лонг вводят в дозе 3,75 мг (1 инъекция) в/м однократно в начале фолликулиновой (на 2-й день менструального цикла) или в середине лютеиновой фазы (21 24 дни) менструального цикла, предшествующего стимуляции. После блокады гипофизарной функции, подтверждённой снижением концентрации эстрогенов в сыворотке крови не менее, чем на 50 % от исходного значения (обычно определяется через 12 — 15 дней после инъекции Бусерелин-лонг ), при отсутствии кист яичника (по данным УЗИ), толщине эндометрия не более 5 мм, начинается стимуляция суперовуляции гонадотропными гормонами под ультразвуковым мониторингом и контролем концентрации эстрадиола в сыворотке крови.
Правила приготовления суспензии и введения препарата

• Препарат вводится только внутримышечно
• Суспензию для в/м инъекции готовят непосредственно перед введением с помощью прилагаемого растворителя.
• Препарат должен готовиться и вводиться только специально обученным медицинским персоналом.
• Флакон с Бусерелин-лонг держите строго вертикально. Легко постукивая по флакону, добейтесь, чтобы весь лиофилизат находился на дне флакона.

• Вскройте шприц, присоедините к нему иглу размером 1,2 мм х 50 мм для забора растворителя.
• Вскройте ампулу с растворителем и наберите в шприц все содержимое ампулы, установите шприц на дозу 2 мл.

• Снимите пластиковую крышечку с флакона, содержащего лиофилизат. Продезинфицируйте резиновую пробку флакона спиртовым тампоном. Вставьте иглу во флакон с лиофилизатом через центр резиновой пробки и осторожно введите растворитель по внутренней стенке флакона, не касаясь иглой содержимого флакона. Выньте шприц из флакона.

• Флакон должен оставаться неподвижным до полного пропитывания растворителем лиофилизата и образования суспензии (примерно на 3 — 5 минут). После чего, не переворачивая флакон, проверьте наличие сухого лиофилизата у -стенок и дна флакона. При обнаружении сухих остатков лиофилизата, оставьте флакон до полного пропитывания.
• После того, как Вы убедились в отсутствии остатков сухого лиофилизата, содержимое флакона осторожно перемешивайте круговыми движениями в течение 30-60 секунд до образования однородной суспензии. Не переворачивайте и не встряхивайте флакон.

• Быстро вставьте иглу через резиновую пробку во флакон. Затем срез иглы опустите вниз и, наклонив флакон под углом 45 градусов, медленно наберите в шприц суспензию полностью. Не переворачивайте флакон при наборе. Небольшое количество препарата может оставаться на стенках и дне флакона. Расход на остаток на стенках и дне флакона учитывается. Сразу после набора раствора снимите иглу. Замените на иглу размером 0,8 мм х 40 мм, аккуратно переверните шприц и удалите из шприца воздух.
• Суспензию Бусерелин-лонг вводите немедленно после приготовления.
• При помощи спиртового тампона продезинфицируйте место инъекции: Введите иглу глубоко в ягодичную мышцу, затем слегка оттяните поршень шприца назад, чтобы убедиться в том, что нет повреждений сосуда. Введите суспензию медленно с постоянным нажимом на поршень шприца.
  При закупоривании иглы, замените ее другой иглой такого же диаметра.

• При повторных инъекциях левую и правую стороны следует чередовать.

Побочное действие

Побочные реакции, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (>10 %), часто (>1 % и <10 %), нечасто (>0,1 % и <1%), редко (>0,01 % и <0,1 %), очень редко (<0,01 %), частота неизвестна (отдельные сообщения о нежелательных явлениях, при которых установить частоту не всегда возможно).

У мужчин и женщин:

Нарушения психики: часто — частая смена настроения, депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — нарушения сна, головная боль.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто — «приливы».
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница, гиперемия кожи, редко — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — при длительном применении — деминерализация костей, что является риском развития остеопороза.
У женщин:

Нарушения со стороны сердца: часто — сердцебиение.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — повышение активности аланинаминотрансферазы в плазме крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы в плазме крови.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — усиленное потоотделение.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — неприятные ощущения в суставах.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — изменение либидо, сухость слизистой оболочки влагалища, менструальноподобное кровотечение (в течение первых недель лечения); часто — боли внизу живота.
У мужчин, при лечении рака предстательной железы: в течение первых 2-3 недель после первой инъекции бусерелин может вызывать обострение и прогрессирование основного заболевания (связано со стимулированием синтеза гонадотропинов и, соответственно, тестостерона), преходящее повышение концентрации андрогенов в крови.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: в единичных случаях (причинно-следственная связь четко не установлена) — тромбоэмболия легочной артерии.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: в единичных случаях (причинно-следственная связь четко не установлена) — диспепсические нарушения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — усиленное потоотделение.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — мышечная слабость в нижних конечностях. В начале лечения пациентов с раком предстательной железы может возникать временное усиление боли в костях; в этом случае следует проводить симптоматическую терапию.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — задержка мочеиспускания. Отмечались отдельные случаи развития непроходимости мочеточников и сдавления спинного мозга.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто — снижение потенции (редко требует отмены терапии), часто — гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — «почечные отеки» — отеки лица, век, ног.

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки не сообщалось.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение дрепарата «Бусерелин-лонг» с препаратами, содержащими половые гормоны (например, в режиме индукции овуляции), может способствовать возникновению синдрома гиперстимуляции яичников.
При одновременном применении Бусерелин-лонг может снижать эффективность гипогликемических средств.

Особые указания

У женщин

Пациентки с какой-либо формой депрессии в период лечения препаратом должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Индукцию овуляции следует проводить под строгим медицинским наблюдением.
В начальной стадии лечения препаратом возможно развитие кисты яичника.
До начала лечения рекомендуется исключить беременность и прекратить прием гормональных контрацептивов, однако в течение первых двух месяцев применения препарата необходимо применять другие (негормональные) методы контрацепции.
После прекращения лечения функция яичников восстанавливается. Первая менструация возобновляется через 3 месяца.
У мужчин

С целью эффективной профилактики возможных побочных эффектов в первую фазу действия препарата необходимо применение антиандрогенов за две недели до первой инъекции Бусерелин-лонг и на протяжении двух недель после первой инъекции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующим повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат, содержащий 3,75 мг бусерелина, во флаконы Немного стекла вместимостью 10 мл. По 2 мл растворителя (маннит раствор для инъекций 0,8%) в ампулы нейтрального стекла.
При производстве на ООО «Натива», Россия.
В контурную ячейковую упаковку помещают:

1 флакон с препаратом;
1 ампулу с растворителем;
1 шприц одноразового применения, вместимостью 5 мл, упакованный в индивидуальную контурную ячейковую упаковку;
1 стерильную иглу для инъекции, размером 0,8 мм х НО мм упакованную в контурную ячейковую упаковку в комплекте со шприцом;
1 стерильную иглу для растворителя, размером 1,2 мм х 50 мм, упакованную в контурную ячейковую упаковку;
1 нож для вскрытия ампул или 1 скарификатор;
2 спиртовые салфетки, упакованные в индивидуальную упаковку.
При упаковке растворителя в импортные ампулы, имеющий кольца для вскрытия или точку разлома, скарификатор ампульный или нож для вскрытия ампул не вкладйвают.
1 или 2 контурные ячейковые
1 упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в; пачку картонную.
Или, при производстве на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия.

В контурную ячейковую упаковку помещают:
1 флакон с препаратом;
1 ампулу с растворителем;
1 шприц одноразового применения,вместимостью 5 мл, в комплекте с 1 стерильной иглой для инъекции, размером 0,8 мм х 40 мм, упакованные в контурную упаковку;
1 стерильную иглу для растворителя, размером 1,2 мм х 50 мм, упакованную в индивидуальную контурную упаковку;
2 спиртовые салфетки, упакованную в индивидуальную упаковку.
1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Лиофилизат — 2 года.
Растворитель — 3 года.
Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения: ООО «Натива», Россия Юридический адрес:
143402,; Россия, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, д. 13 ;
При производстве на ООО «Натива», Россия указывают:

Производитель/организация принимающая претензии потребителей

ООО «Натива», Россия
Юридический адрес: 143402, Россия, Московская область, г. Красногорск, ул. Октябрьская, д. 13
Или, при производстве на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия указывают:
Производитель/организация принимающая претензии потребителей

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия
450077, Республика Башкортостан, г Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

JN со

ев

u

со

Бусерелин-депо в лечении рака предстательной железы

Г.П. Колесников

ГАУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» Департамента здравоохранения г. Москвы; Россия, 143423, Московская область, Красногорский район, п/о Степановское, пос. Истра, 27

Контакты: Геннадий Петрович Колесников kolesnikovgp@mail.ru

Высокая заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) и весьма широкое использование гормональной терапии для его лечения в качестве самостоятельного метода при распространенных формах (Т3—Т4, N1, М1), рецидивах и прогрессировании заболевания после локальных методов лечения (радикальная простатэктомия, лучевая терапия), а также в комбинированном о лечении в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии определяют значимость достаточного набора гормональных препаратов в арсенале онкоуролога. В ряду агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) достаточно давно из-^ вестен Бусерелин, который производится в России и клиническая эффективность которого не уступает импортным аналогам. о Представлены результаты исследования эффективности и безопасности лечения Бусерелином-депо 20 пациентов с морфологически верифицированным РПЖ в возрасте от 53 до 87 лет, продолжительность исследования составила 3 мес. На фоне терапии 1— Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений простат-специфического антигена сЗ (ПСА) с 81,2 до 27,8 нг/мл через 2 мес и до 23,0 нг/мл через 3 мес. В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений с исходных 168 до 21 нг/дл через 1 мес и до 19,8 нг/дл через 3 мес лечения. Все больные перенесли лечение препаратом Бусерелин-депо без клинически значимых побочных реакций. Наиболее частыми жалобами были повышенная потливость и приливы, характерные для всех препаратов группы агонистов ЛГРГ, выраженные не более чем при лечении другими препаратами этой группы.

Выводы. Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг является высокоэффективным отечественным препаратом для лечения гормонозависи-мого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение содержания тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня при отсутствии серьезных побочных эффектов. Полученные результаты не отличаются от аналогичных показателей при применении импортных аналогов ЛГРГ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, гормональная терапия, агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, Бусерелин, простат-специфический антиген, тестостерон, эффективность и безопасность терапии

DOI: 10.17650/1726-9776-2015-11-3-92-95

Buserelin-depot in the treatment of prostate cancer G.P. Kolesnikov

Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two, Moscow Healthcare Department; Stepanovskoe, 27, Istra Settlement, Krasnorgorsky District, Moscow Region 143423, Russia

The high incidence of prostate cancer (PC) and the considerably wide use of hormone therapy for its treatment as an individual modality for its advanced forms (T3-T4, N1, M1), recurrences, and progression after local treatments (radical prostatectomy, radiation therapy) and for combined treatment as neoadjuvant and adjuvant therapies determine the importance of a sufficient range of hormonal drugs at an urologic oncologist’s disposal. Among the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists, there is rather long-known Buse-relin made in Russia, the clinical efficacy of which is highly competitive with foreign analogs.

The paper presents the results of a 3-month trial of the efficiency and safety of Buserelin depot treatment in 20 patients aged 53 to 87 years

with morphologically verified PC. The patients with PC showed a gradual decrease in the mean values of prostate-specific antigen (PCA) from

81.2 to 27.8 and 23.0 ng/ml at 2 and 3 months of Buserelin depot therapy, respectively. The performed therapy could achieve reductions

in testosterone levels from 168 ng/dl at baseline to 21 and 19.8 ng/dl postcastration at 1 and 3 months of the therapy.

All the patients tolerated Buserelin depot therapy without having clinically significant adverse reactions. The most common complaints were

hyperhidrosis and hot flushes, which are typical of all LHRH agonists and which are not marked in the treatment with other drugs of this

group.

Conclusion. Buserelin depot 3.75 mg is a highly effective Russian drug to treat hormone-dependent PC. Its administration causes a reduction in PSA levels and ensures a steady decline in serum testosterone concentrations to the postcastration level without causing serious side effects. The findings do not differ from those when foreign LHRH analogues are used.

Key words: prostate cancer, hormone therapy, luteinizing hormone-releasing hormone agonists, Buserelin, prostate-specific antigen, testosterone, efficiency and safety of therapy

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) — часто встречающееся злокачественное новообразование у мужчин. В Европе он является наиболее распространенным солидным раком, заболеваемость которым составляет 214 случаев на 1000 мужчин. Ежегодно в мире выявляется более 800 тыс. новых случаев РПЖ [1, 2].

Заболеваемость раком этой локализации в России в последние 2 десятилетия стремительно возрастает. В 2011 г. зарегистрировано 28 552 новых случая РПЖ, в 2012 г. — более 29 000. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ вышел на 2-е место. По темпу прироста он значительно опережает злокачественные опухоли других локализаций. Высоким остается и показатель смертности [3, 4].

В России наметилась тенденция к увеличению выявления больных с локализованной формой РПЖ. Однако, несмотря на это, у половины пациентов первично диагностируются местно-распространенная и метастатическая формы РПЖ [5]. Гормонотерапия РПЖ, направленная на блокаду синтеза тестостерона, широко используется для лечения первичных распространенных форм РПЖ, а также рецидивов после локальных методов лечения (радикальная простатэкто-мия и лучевая терапия) [4, 6, 7].

Основными видами гормонотерапии (андроген-ной депривации) на сегодня являются хирургическая кастрация (двусторонняя орхиэктомия) и медикаментозная кастрация — агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) и антагонисты (фирмагон) [4, 7]. Хирургическую кастрацию никто не отменял и не запрещал, но чаще используется в практике медикаментозная кастрация в силу выбора пациента и доступности препаратов для ее проведения, а также возможности иметь обратимый эффект при отмене. В настоящее время имеется 4 основных класса веществ, которые можно отнести к агонистам ЛГРГ: гозерелин, трипторелин, Бусере-лин и леупролид [7].

Все препараты группы агонистов ЛГРГ имеют примерно одинаковую эффективность в лечении РПЖ, схожие нежелательные явления, связанные с низким уровнем тестостерона (приливы, потливость, снижение либидо и потенции и др.) [4, 7]. Но к настоящему времени только Бусерелин производится в России, хотя был синтезирован одним из первых агонистов [8]. Исследования Бусерелина российского производства, представленные в литературе, показали его эффективность и переносимость одинаковую с импортными аналогами [4, 8-10].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности лечения больных РПЖ препаратом Бусере-лин-депо (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия).

Материалы и методы

С февраля по май 2014 г. на базе поликлиники Московской городской онкологической больницы № 62 было проведено лечение Бусерелином-депо 20 пациентов с морфологически диагностированным РПЖ. Возраст пациентов — от 53 до 87 лет, средний возраст 69,8 года.

Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг применялся в течение 3 циклов с введением внутримышечно 1 раз в 28 дней.

У всех больных ранее морфологически подтвержден диагноз аденокарциномы предстательной железы с различной степенью дифференцировки по шкале Глисона (индексу Глисона). При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно и низ-кодифференцированные формы РПЖ (индекс Глисона 6—10).

Все больные на начало лечения имели уровень про-стат-специфического антигена (ПСА) выше нормы. До проведения лечения Бусерелином-депо средний показатель ПСА составил 81,2 (4,2—679) нг/мл. У половины пациентов (п = 10) имелись отдаленные метастазы, представленные в основном костными депозитами, подтвержденными остеосцинтиграфией, рентгенологически или магнитно-резонансной томографией (МРТ). Количество костных метастазов составило от 2 до тотального поражения костного скелета. Распределение больных по стадиям заболевания было следующим: Т2ШМ0 — 1, Т3ШМ0 — 9, Т3ШМ1 — 7, Т3ММ1 — 2, Т4ШМ1 — 1 пациент.

Исходя из распространенности опухоли всем была показана гормонотерапия. У некоторых пациентов с костными метастазами кроме гормонального лечения применяли и другие виды специализированного лечения: паллиативную дистанционную лучевую терапию на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой и др.

У 11 пациентов имелся болевой синдром, 9 не нуждались в обезболивании.

Эффективность лекарственного лечения оценивали 1 раз в месяц. При обследовании проводили определение уровня ПСА, тестостерона сыворотки крови, оценку общего состояния по шкале Карновского и болевого синдрома по шкале Всемирной организации здравоохранения (клинический ответ).

Результаты и обсуждение

При анализе полученных результатов установлено, что большинство пациентов, получавших Бусерелин-депо, имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.

На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних

сч со

ев

и

в* и

сч со

JN СО

CS

U

в* u

JN CO

значений ПСА с 81,2 до 27,8 нг / мл через 2 мес, до 23,0 нг/мл через 3 мес.

В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений с исходных средних 168 до 21 нг/дл через 1 мес и 19,8 (3—29) нг/дл через 3 мес лечения.

Снижение уровня болевого синдрома клинически отмечено у 4 (36,3 %) пациентов из 11, имевших болевой синдром, что позволило 2 из них отказаться от использования наркотических анальгетиков.

Поскольку под наблюдением была группа пациентов пожилого возраста (средний возраст около 70 лет), в половине случаев с метастатическим РПЖ тяжесть их состояния, кроме основного онкологического заболевания, была обусловлена сопутствующей возрастной патологией. Выбор препарата для длительной терапии диктует необходимость не только его эффективности, но и минимального количества побочных явлений и хорошей переносимости.

Все больные перенесли лечение препаратом Бусе-релин-депо без клинически значимых побочных реакций. Наиболее частыми жалобами были повышенная потливость и приливы, характерные для всех препаратов группы агонистов ЛГРГ, выраженные не более чем при лечении другими препаратами этой группы. Аллергических реакций не зарегистрировано. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспуска-

ния, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза. Местной реакции на введение препарата не наблюдали. Ни один больной от лечения по причине плохой переносимости не отказался.

Следует отметить, что большинство пациентов после завершения 3-месячного исследования, результаты которого здесь представлены, остаются на гормонотерапии Бусерелином-депо в постоянном или интермит-тирующем режиме, при этом наблюдаются хорошая переносимость и ответ по клиническим данным и уровню ПСА с различной продолжительностью.

Выводы

♦ Бусерелин-депо является высокоэффективным отечественным препаратом для лечения гормонозави-симого РПЖ.

♦ Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного при отсутствии серьезных побочных эффектов. Полученные результаты не отличаются от аналогичных показателей при применении импортных аналогов ЛГРГ.

♦ Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими методами лечения у больных РПЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Anderson J., Abrahamsson P.A., Crawford D. et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy. BJU Int 2008;101: 1497-501.

2. Heidenreich A., Pfister D., Ohlamann C.H. et al. Androgen deprivation for advanced prostate cancer. Urologe 2008;47:270- 83.

3. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.А. Петровой.

М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. [Malignant neoplasms in Russia in 2012 (morbidity and mortality). Eds. by A.D. Kaprin, V.V. Starinsky, G.A. Petrova. M.: FSBE «P.A. Hertzen Moscow Cancer Research Institute» of the Ministry of Health of Russia, 2014. (In Russ.)]. Мишугин С.В., Мордовин А.А., Грицкевич А.А., Русаков И.Г. Медикаментозная кастрация в лечении распространенных форм рака предстательной железы. Роль бусерелина. Медицинский совет 2014;8:3-6. [Mishugin S.V., Mordovin A.A., Gritskevich A.A., Rusakov I.G. Medical

Castration in Treatment of Most Distributed Forms of Prostate Cancer. Role of Buserelin. Medical Council (Meditsinskiy Sovet) 2014;8:3-6.(In Russ.)]. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М., 2013. Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Status of Oncology Aid to the Population of Russia in 2012. Moscow, 2013. (In Russ.)].

Бабаев Р., Матвеев В.Б., Волкова М.И. Факторы прогноза выживаемости больных распространенным раком предстательной железы, получающих гормонотерапию. Онкоурология 2011;2:78-83. [Babayev R., Matveyev V.B., Volkova M.I. Factors of Survival Prediction of Patients with Advanced Prostate Cancer That Receive Hormone Therapy. Oncourology (Onkourologiya) 2011;(2):78-83.(In Russ.)]. 4. Нюшко К.М., Алексеев Б.Я., Калпинский А.С., Каприн А.Д. Антагонисты лютеинизирующего гормона рили-зинг-гормона у больных раком предстательной железы. Стандартный подход и результаты инновационных исследова-

ний. Онкоурология 2014;4:70-4. [Nyushko K.M., Alexeev B.Y., Kalpinsky A.S., Kaprin A.D. Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in patients with prostate cancer. Standard approach and results of innovational studies. Onkourologiya = Oncourology 2014;4:70-4. (In Russ.)]. Рапопорт Л.М., Демидко Ю.Л. Применение бусерелина-депо — агониста гона-дотропин-рилизинг-гормона в лечении рака простаты. Андрология и генитальная хирургия 2014;3:2-7. [Rapoport L.M., Demidko Yu.L. Application of Buserelin-Depo: Agonist of Gonadotropin Releasing Hormone in Treatment of Prostate Cancer. Andrology and Genital Surgery (Andrologiya i Genitalnaya Khirurgiya) 2014;3:2-7. (In Russ.)].

Сивков А.В., Матвеев В.Б., Бухаркин Б.В. и др. Результаты длительного применения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона бусерелина-депо у больных раком предстательной железы. Consilium Medicum 2005;7(7):591-5. [Sivkov A.V., Matveyev V.B., Bukharkin B.V., et al. Results of Long-Term Application of Agonist of Gonadotropin Releasing Hormone of Buserelin-Depo

of Patients with Prostate Cancer. Consilium Medicum 2005;7(7):591-5. (In Russ.)]. Копыльцов Е.И., Леонов О.В., Кривоногов И.И. и др. Отечественный депонированный лекарственный препарат в лечении больных раком предстательной

железы. Онкоурология 2005. Тезисы 6-й Всерос. научно-практ. конференции «Актуальные вопросы лечения онкоуроло-гических заболеваний». С. 94—5. [Kopyltsov E.I., Leonov O.V., Krivonogov I.I., et al. Domestic Deposited Drug in Treatment

of Patients with Prostate Cancer. Oncourology (Onkourologiya) 2005. Abstracts of the 6th All-Russian Scientific Conference «Actual Problems of Treatment of Oncourological Diseases». pp. 94—95. (In Russ.)].

JN CO

CS

u <

u

JN CO