Clotrimazole инструкция по применению на русском

Механизм действия

Клотримазол — противогрибковое средство. Нарушает проницаемость клеточной мембраны грибов, вызывает ингибирование биосинтеза эргостерола, важного компонента мембран грибковых клеток. При полном или частичном ингибировании синтеза эргостерола клетка больше не способна строить неповрежденную клеточную мембрану, что приводит к гибели гриба.

Воздействие клотримазола на Candida albicans приводит к выходу из клетки внутриклеточных соединений фосфора с сопутствующим разрушением клеточных нуклеиновых кислот и оттоку калия. После применения клотримазола его воздействие на организм проявляется быстро и обширно и вызывает зависящее от времени и концентрации ингибирование роста грибов.

Фармакодинамика

Клотримазол является противогрибковым ЛС с широким спектром действия. В целом активность клотримазола in vitro аналогична активности толнафтата, гризеофульвина и пирролнитрина против дерматофитов (виды Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton) и активности полиенов, амфотерицина В и нистатина против почкующихся форм дрожжеподобных грибов (виды Candida и Histoplasma).

In vitro клотримазол оказывает фунгистатическое действие по отношению к большинству изолятов патогенных грибов в концентрациях от 0,02 до 10 мкг/мл. Обладает фунгицидным действием в отношении многих изолятов видов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и Candida в концентрации от 0,1 до 2 мкг/мл.

При последовательных пассажах C.albicans, C.krusei, C.pseudotropicalis, T.mentagrophytes, T.rubrum, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger и A.nidulans ни одноэтапная, ни многоступенчатая вторичная резистентность к клотримазолу не развивалась. Только несколько изолятов были определены как обладающие первичной устойчивостью к клотримазолу: один изолят C.guilliermondii, шесть изолятов C.neoformans, три изолята Paracoccidioides brasiliensis и два изолята Blakeslea trispora. Потенциал развития вторичной резистентности к клотримазолу определяли для нескольких микроорганизмов путем последовательных пассажей в жидкой среде, последовательных пассажей на твердой среде или теста пролиферации Варбурга. Рост дерматофитов и дрожжей на пластинах Шибальского также использовался в качестве метода определения развития вторичной резистентности. Не наблюдалось изменения чувствительности для C.albicans ни в одном из тестов на вторичную резистентность. Чувствительность для Trichophyton mentagrophytes, T.rubrum, C.krusei, C.pseudotropicalis, C.neoformans, Aspergillus niger или A.nidulans не изменялась после последовательных пассажей на жидких и твердых средах. Возможное развитие резистентности было отмечено в последовательных пассажах Torulopsis glabrata и других видов Torulopsis. Данные, полученные при выращивании на пластинах Шибальского и в других тестах, показали, что дерматофиты и дрожжи не развивают одноэтапную или олигоступенчатую вторичную резистентность.

Клотримазол при наружном применении показал эффективность при лечении экспериментальных кожных инфекций у морских свинок, вызванных T.mentagrophytes и T.quinckeanum. Двойные слепые клинические исследования с микологическим контролем показали, что клотримазол эффективен при лечении пахового дерматомикоза, микоза гладкой кожи туловища, дерматофитии стоп, отрубевидного (разноцветного) лишая и кожного кандидоза. Микологические исследования доказали его эффективность против Trichophyton rubrum, T.mentagrophytes, Malassezia furfur и Candida albicans. Дерматофиты, устойчивые к гризеофульвину, не проявляют перекрестной резистентности к клотримазолу. Поэтому можно предположить, что место приложения действия этого ЛС отличается от места приложения действия других антимикотиков. Следовательно, перекрестная резистентность между этими ЛС отсутствует.

Противогрибковая активность in vitro. МПК клотримазола определяли при последовательном разведении в бульоне (жидкой питательной среде) или агаре и в тестах на диффузию в агаре с применением метода пробивки отверстий. Использовались обычные субстраты для культивирования, время и температура инкубации. При концентрации менее 2 мкг/мл клотримазол оказывал фунгицидное действие в отношении многих изолятов C.albicans, Trichophyton sp., Microsporum sp. и Epidermophyton sp. и при концентрации менее 5 мкг/мл — фунгистатическое действие в отношении других изолятов этих видов. Добавление бычьей сыворотки в культуральную среду в конечной концентрации 30% приводило к несколько более высокой МПК клотримазола.

Противогрибковая активность клотримазола in vitro была сопоставима с таковой пирролнитрина, любое из этих соединений в концентрации 0,78 мкг/мл оказывало фунгицидное действие в отношении большинства штаммов Trichophyton sp., Microsporum sp. и Epidermophyton sp., прошедших тестирование.

Тип действия клотримазола определяли в аппарате Варбурга путем измерения потребления кислорода размножающимися организмами, подвергавшимися воздействию различных концентраций вещества. Дополнительные исследования проводились с использованием классической субкультурной методики с подсчетом микроорганизмов через 16, 24 и 48 ч после воздействия клотримазола. Эти исследования показали, что основное действие клотримазола в концентрациях до 20 мкг/мл является фунгистатическим и влияет только на пролиферирующие организмы. При концентрациях более 20 мкг/мл клотримазол оказывает фунгицидное действие на некоторые организмы.

Было показано, что определение МПК клотримазола для почкующихся форм грибов и для двухфазных грибов в дрожжевой фазе зависит от размера инокулята и продолжительности инкубационного времени. МПК для некоторых изолятов Candida albicans и Torulopsis glabrata были выше при увеличении размера инокулята, времени инкубации или обоих факторов.

Влияние размера инокулята объясняется связыванием клотримазола с поверхностью грибковых клеток. Это было установлено в ходе исследования культур C.albicans с применением вращающихся насадок. Через 24 ч количество клотримазола в питательном субстрате снизилось с 1 до 0,7 мкг/мл за счет инокулята от 1 до 5×10⁵ клеток/мл.

Более крупный инокулят, 1×10⁸ клеток/мл, снижал концентрацию клотримазола с 1 до 0,3 мкг/мл. Когда культуры центрифугировали и осадок клеток промывали физиологическим раствором, промывные растворы содержали клотримазол в концентрациях от 0,2 до 0,4 мкг/мл.

Предположительно, влияние времени инкубации на определение значений МПК связано с механизмом действия клотримазола. Первоначальные исследования показали, что клотримазол действует как антиметаболит на метаболизм аминокислот и белков грибов, вызывая постепенное ингибирование их роста.

Однако последние исследования с использованием C.albicans в качестве тест-микроорганизма показали, что основным механизмом действия клотримазола является нарушение проницаемости клеточной мембраны. Воздействие клотримазола на C.albicans способствует выходу из клетки внутриклеточных соединений фосфора с сопутствующим разрушением клеточных нуклеиновых кислот. После применения клотримазола его воздействие на C.albicans было быстрым и обширным и вызвало зависящее от времени и концентрации ингибирование роста грибов.

Фармакокинетика

Исследования метаболизма, проведенные после перорального или в/в введения, показали, что у большинства изученных видов концентрации клотримазола в тканях и сыворотке крови низкие. Бóльшая часть клотримазола выводилась в виде метаболитов с калом, а небольшое количество — с мочой. Исследования у человека показали медленное выведение после перорального приема ¹⁴C-меченного клотримазола (более 6 дней). После внутрибрюшинного и п/к введения в моче наблюдались очень низкие концентрации клотримазола. При парентеральном введении всасывание и распределение клотримазола по органам очень низкое.

При наружном и местном применении у человека сообщалось о проникновении радиоактивно меченого клотримазола в виде 1% крема и 1% раствора в неповрежденную и остро воспаленную кожу. Через 6 ч после нанесения концентрация клотримазола в слоях кожи варьировала от 100 мкг/см³ в роговом слое до 0,5–1 мкг/см³ в сетчатом слое дермы и до <0,1 мкг/см³ в подкожной клетчатке. В течение 48 ч после нанесения 0,5 мл раствора или 0,8 г крема в сыворотке крови не было обнаружено измеримого количества радиоактивности (0,001 мкг/мл). Сообщалось об уровне радиоактивности в сыворотке крови около 3 мкг/мл у новорожденных и недоношенных детей и около 2,7 мкг/мл — у школьников. Из-за замедленного выведения из организма у недоношенных и новорожденных детей через 24 ч все еще наблюдались значения от 0,4 до 1,2 мкг/мл, у детей более старшего возраста этот уровень снижался быстрее — до нулевой отметки через 12 ч.

В исследованиях на животных клотримазол оказывал in vitro и in vivo дозозависимое стимулирующее действие на определенные микросомальные ферментные системы, которое по своему индуктивному потенциалу можно приравнять к действию фенобарбитала. Однако этот стимулирующий эффект быстро ослабевал после прекращения применения. У адреналэктомированных животных ферментиндуктивный эффект клотримазола не изменялся.

Результаты 22 двойных слепых, 1 одинарного слепого и 4 открытых микологических исследований показали, что клотримазол в виде 1% раствора и 1% крема эффективен при лечении пахового дерматомикоза, микоза гладкой кожи туловища, дерматофитии стоп, отрубевидного (разноцветного) лишая и кожного кандидоза. Для клотримазола в виде 1% крема частота микологического излечения составила 80% для пахового дерматомикоза/микоза гладкой кожи туловища, 67% — для дерматофитии стоп, 88% — для отрубевидного (разноцветного) лишая и 92% — для кожного кандидоза по сравнению с 4,7; 0; 37,5 и 0% соответственно по сравнению с контрольным вспомогательным веществом (всего 238 пациентов).

Токсикология

Доклинические данные, полученные в результате обычных исследований безопасности, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не продемонстрировали особой опасности для человека. Такие эффекты, как влияние на печень (повышение уровня трансаминаз и ЩФ, гипертрофия клеток печени) в доклинических исследованиях токсичности при применении повторных доз, влияние на выживаемость в исследовании фертильности крыс, видоспецифичность косвенного влияния на рост/выживаемость плода в тератологическом исследовании на крысах, наблюдались при пероральном применении, но только при экспозиции, превышающей максимальную для человека, что указывает на малую значимость для клинического применения. Учитывая ограниченную абсорбцию клотримазола после местного применения, потенциал токсичности при случайном применении клотримазола в виде 1% крема еще более ограничен.

У 679 из 721 пациента с дерматомикозом, получавшего лечение в течение нескольких месяцев, клотримазол в виде 1% раствора и 1% крема легко переносился. В 12 случаях во время лечения наблюдалось слабое раздражение, которое не потребовало ни прерывания терапии, ни проведения каких-либо других лечебных мероприятий. В 17 случаях наблюдалась плохая переносимость, что привело к прерыванию лечения. У 3 из этих 17 пациентов аппликационный кожный тест с клотримазолом в виде 1% раствора был положительным.

У 3 из 200 пациентов, страдающих в основном аллергией и экземой, был получен положительный результат аппликационного кожного теста.

У 133 здоровых пациентов клотримазол в виде 1% раствора оценивался в тесте непрерывного воздействия продолжительностью от 14 до 25 дней. Ни у одного из испытуемых раздражения не наблюдалось.

В 453 случаях при лечении, которое оценивали в отношении фоточувствительности и фототоксичности, никаких реакций не наблюдалось.

20 здоровых пациентов тестировались в контролируемом исследовании на чувствительность к УФ-излучению. Участки кожи, обработанные клотримазолом, облучали в течение 30 с в 1-й день и на 30 с дольше в каждый второй день после этого. 1 из 20 пациентов был облучен только 1 раз; 9 пациентов — 3 раза и 10 пациентов — 4 раза. У 1 пациента после первого воздействия УФ-излучения образовались папулы.

Аллергию и раздражение кожи после местного применения клотримазола в виде 1% крема не удалось определить даже после обширного тестирования. Также было отмечено, что у детей побочные реакции менее выражены, чем у взрослых. Это объясняли тем, что клотримазол не влияет на печеночные ферменты у детей, как это наблюдается у взрослых.

Репродуктивная функция и тератология. В дозах до 100 мг/кг (перорально) клотримазол хорошо переносился беременными мышами, крысами и кроликами и не оказывал эмбриотоксического или тератогенного действия.

При пероральном введении беременным крысам в дозе 100 мг/кг с 6-го по 15-й день гестации количество резорбций было выше, а вес плода ниже, чем в контрольной группе, но количество пороков развития плода существенно не отличалось от контрольной группы.

Крысы, получавшие клотримазол в течение 10 нед в дозах до 50 мг/кг/сут, не отличались от контрольной группы по продолжительности эструса, фертильности, продолжительности беременности, количеству имплантаций и резорбций. Доза 50 мг/кг/сут ухудшала развитие потомства, и самки, получавшие эту дозу, вырастили меньше потомства.