Целекоксиб инструкция по применению цена таблетки взрослым от чего аналоги

Дата последней актуализации: 19.08.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Механизм действия

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Механизм действия целекоксиба, как полагают, обусловлен ингибированием синтеза ПГ, в первую очередь путем ингибирования ЦОГ-2. Целекоксиб является сильным ингибитором синтеза ПГ in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые во время терапии, оказывают эффект in vivo.

ПГ сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцировании боли на животных моделях. ПГ являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза ПГ, механизм его действия может быть обусловлен снижением содержания ПГ в периферических тканях.

Фармакодинамика

Влияние на тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев целекоксиб в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах по 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней (выше рекомендуемых терапевтических доз) не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов или увеличение времени кровотечения. Из-за отсутствия тромбоцитарного эффекта целекоксиб не заменяет ацетилсалициловую кислоту для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, обладает ли целекоксиб действием, которое может способствовать повышенному риску развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Ингибирование синтеза ПГE2 может привести к задержке натрия и воды ввиду повышенной реабсорбции натрия в толстой восходящей части петли Генле и, возможно, в дистальных сегментах нефрона. В собирательных трубочках ПГE2, по-видимому, ингибирует реабсорбцию воды, противодействуя действию АДГ.

Фармакокинетика

Целекоксиб проявляет пропорциональное дозе увеличение экспозиции после перорального приема до 200 мг 2 раза в день и менее пропорциональное увеличение при более высоких дозах. Он имеет обширное распределение и высокое связывание с белками плазмы крови. Метаболизируется главным образом с участием CYP2C9 с Т_1/2 приблизительно 11 ч.

Всасывание

T_max целекоксиба в плазме крови составляет примерно 3 ч после приема внутрь. При приеме натощак как C_max, так и AUC примерно пропорциональны дозе до 200 мг 2 раза в день, при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение C_max и AUC. Исследования абсолютной биодоступности не проводились. При многократном дозировании состояние равновесия достигается на 5-й день или раньше.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры целекоксиба (однократная доза, 200 мг) у здоровых добровольцев¹

¹ Натощак (n=36, 19–52 года).

Влияние пищи. При приеме целекоксиба с высокожирной пищей C_max в плазме крови задерживалась примерно на 1–2 ч с увеличением AUC от 10 до 20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг наблюдалось менее пропорциональное увеличение C_max и AUC, что, как полагают, связано с низкой растворимостью целекоксиба в водных растворах. Совместное применение целекоксиба с алюминий- и магнийсодержащими антацидами приводило к снижению C_max на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в день можно принимать независимо от времени приема пищи. Более высокие дозы (400 мг 2 раза в день) следует принимать с пищей для улучшения всасывания. У здоровых взрослых добровольцев AUC целекоксиба была одинаковой при приеме в виде интактной лекарственной формы или ее содержимого, смешанного с яблочным пюре. После применения содержимого капсул в яблочном пюре не обнаружено существенных изменений C_max, T_max или Т_1/2.

Распределение

У здоровых добровольцев целекоксиб хорошо связывается с белками плазмы (~97%) в пределах клинического диапазона доз. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа₁-кислым гликопротеином. Кажущийся V_ss составляет около 400 л, что говорит об обширном распределении в тканях. Целекоксиб преимущественно не связан с эритроцитами.

Метаболизм

Метаболизм целекоксиба в основном опосредуется CYP2C9. В плазме крови человека идентифицированы три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты неактивны в качестве ингибиторов ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция

Целекоксиб элиминируется преимущественно путем печеночного метаболизма с небольшим (<3%) выведением в неизмененном виде с мочой и калом. После однократной пероральной дозы радиоактивномеченного целекоксиба примерно 57% дозы выделялось с калом и 27% — с мочой. Основным метаболитом как в моче, так и в кале был метаболит карбоновой кислоты (73% дозы) с низким количеством глюкуронида, также появляющегося в моче. По-видимому, низкая растворимость целекоксиба продлевает процесс всасывания, делая терминальный Т_1/2 более вариабельным. Эффективный T_1/2 составляет примерно 11 ч при приеме натощак. Кажущийся плазменный клиренс составляет около 500 мл/мин.

Фармакогеномика

Активность CYP2C9 снижается у лиц с генетическими полиморфизмами, приводящими к снижению активности фермента, таких как гомозиготы по CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Ограниченные данные из 4 опубликованных сообщений, которые включали в общей сложности 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3 свидетельствуют о том, что системные уровни целекоксиба были в 3–7 раз выше у этих пациентов по сравнению с пациентами с генотипом CYP2C9*1/*1 или *1/*3. Фармакокинетика целекоксиба не оценивалась у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Обнаружено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 до 1% в различных этнических группах.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Целекоксиб не был канцерогенным у крыс линии Спрег-Доули в пероральных дозах до 200 мг/кг для самцов и 10 мг/кг для самок (примерно в 2–4 раза выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24 ) или у мышей в пероральных дозах до 25 мг/кг для самцов и 50 мг/кг для самок (примерно равные дозе 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24) в течение 2 лет.

У целекоксиба не выявлены мутагенные свойства в тесте Эймса и анализе мутаций в клетках яичников китайского хомяка (CHO), также не были выявлены кластогенные свойства в анализе хромосомных аберраций в клетках CHO и микроядерном тесте в клетках костного мозга крыс in vivo.

Целекоксиб не оказывал влияния на фертильность у самок и самцов или репродуктивную функцию у самцов крыс в пероральных дозах до 600 мг/кг/сут (приблизительно в 11 раз выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24). При дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз выше дозы 200 мг 2 раза в день для человека при измерении по AUC_0–24) наблюдалась повышенная предимплантационная потеря.

Клинические исследования

Остеоартрит

Целекоксиб продемонстрировал значительное снижение боли в суставах по сравнению с плацебо. Целекоксиб оценивали для лечения признаков и симптомов остеортрита коленного и тазобедренного суставов в клинических плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем продолжительностью до 12 нед. У пациентов с остеоартритом применение целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день приводило к улучшению оценки остеоартроза по индексу WOMAC, представляющему собой совокупную оценку боли, тугоподвижности и функциональных показателей при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождающей вспышку остеоартрита, целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день обеспечивал значительное уменьшение боли в течение 24–48 ч после начала применения. В дозах 100 мг 2 раза в день или 200 мг 2 раза в день эффективность целекоксиба была аналогичной эффективности напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день. Доза 200 мг 2 раза в день не давала дополнительного преимущества по сравнению с дозой 100 мг 2 раза в день. Показана одинаковая эффективность общей суточной дозы 200 мг при ее применении по 100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день.

Ревматоидный артрит

Целекоксиб продемонстрировал значительное снижение болезненности/боли в суставах и отека суставов по сравнению с плацебо. Целекоксиб оценивали для лечения признаков и симптомов ревматоидного артрита в клинических плацебо-контролируемых и исследованиях с активным контролем продолжительностью до 24 нед. В этих исследованиях показано, что целекоксиб превосходит плацебо по индексу ACR20, представляющему собой совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей при ревматоидном артрите. Дозы целекоксиба 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день были аналогичны по эффективности и сопоставимы с применением напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день. Хотя целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день обеспечивал одинаковую общую эффективность, некоторые пациенты получали дополнительную пользу от применения его в дозе 200 мг 2 в день. Доза 400 мг 2 раза в день не давала дополнительного преимущества по сравнению с применением доз 100 и 200 мг 2 раза в день.

Ювенильный ревматоидный артрит

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом контролируемом многоцентровом с активным контролем и параллельными группами исследовании сопоставимости по эффективности пациенты от 2 до 17 лет с пауциартикулярным, полиартикулярным течением или системным началом ювенильного ревматоидного артрита (с неактивными на текущий момент системными признаками) получали один из следующих методов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг/кг (максимум 150 мг) 2 раза в день, целекоксиб в дозе 6 мг/кг (максимум 300 мг) 2 раза в день или напроксен в дозе 7,5 мг/кг (максимум 500 мг) 2 раза в день. Частота ответов на лечение была основана на определении критерия улучшения показателей течения ювенильного ревматоидного атрита (совокупность клинических, лабораторных и функциональных показателей), превышающего или равного 30%. Эта частота на 12-й нед лечения составила 69, 80 и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг 2 раза в день, целекоксибом в дозе 6 мг/кг 2 раза в день и напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день соответственно.

Эффективность и безопасность применения целекоксиба при ювенильном ревматоидном артрите не изучались в период более 6 мес. Долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность у детей, подвергшихся воздействию целекоксиба, не оценивалась, и неизвестно, может ли долгосрочный риск быть аналогичен таковому у взрослых, подвергшихся воздействию целекоксиба или других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2.

Анкилозирующий спондилит

Целекоксиб оценивался у пациентов с анкилозирующим спондилитом в двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем продолжительностью 6 и 12 нед. В этих исследованиях целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день, 200 мг 1 раз в день и 400 мг 1 раз в день статистически значимо превосходил плацебо по всем трем первичным показателям эффективности: интенсивность боли (визуальная аналоговая шкала), активность заболевания (визуальная аналоговая шкала) и функциональные нарушения (функциональный индекс анкилозирующего спондилита). В 12-недельном исследовании с использованием оценки тяжести анкилозирующего спондилита по критерию ASAS 20 (Assesment of Spondyloarthriitis International Society) не выявлено различий в степени улучшения между дозами целекоксиба 200 и 400 мг при сравнении средних изменений от исходных, но был более высокий процент пациентов, которые ответили на целекоксиб в дозе 400 мг — 53%, чем в дозе 200 мг — 44%. Критерий ASAS 20 показывает улучшение течения анкилозирующего спондилита от исходного уровня не менее чем на 20% и абсолютное улучшение не менее чем на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере в трех из четырех следующих параметров: боль, функциональный индекс анкилозирующего спондилита и воспаление. Анализ ответов на лечение также не показал изменений в показателях эффективности лечения у пациентов после 6 нед.

Анальгезия, в т.ч. при первичной дисменорее

В моделях для изучения анальгетической активности при послеоперационной боли после ортопедического хирургического вмешательства и первичной дисменореи целекоксиб уменьшал боль, которая оценивалась пациентами как умеренная или тяжелая. Однократные дозы целекоксиба обеспечивали облегчение боли в течение 60 мин.

Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов: проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба в сравнении с ибупрофеном или напроксеном (Prospective randomized evaluation of celecoxib integrated safety vs ibuprofen or naproxen, PRECISION)

Исследование PRECISION представляло собой двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, находящихся в группе высокого риска по сердечно-сосудистым заболеваниям, при сравнении целекоксиба с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы целекоксиба 100 мг 2 раза в день, ибупрофена 600 мг 3 раза в день или напроксена 375 мг 2 раза в день с возможностью увеличения, по мере необходимости, дозы для обезболивания. Пациенты с остеоартритом, рандомизированные на целекоксиб, не могли увеличивать рекомендованную им по этому показанию дозу. Первичная комбинированная конечная точка (Anti-platelet trialist collaboration, APTC) представляла собой независимо оцениваемый обобщенный параметр случаев сердечно-сосудистой смерти (в т.ч. от кровотечений), несмертельного инфаркта миокарда и несмертельного инсульта с 80%-ной способностью оценки сопоставимости по эффективности. Все пациенты для гастропротекции получали в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг). Рандомизация по лечению была стратифицирована согласно применению низких доз ацетилсалициловой кислоты.

В дополнение к этому была проведена 4-месячная дополнительная оценка влияния этих трех ЛС на АД, измеренное амбулаторным мониторированием.

По результатам исследования PRECISION, только у 0,2% (17 из 7259) пациентов с остеоартритом повышали дозу целекоксиба до 200 мг 2 раза в день, в то время как дозу ибупрофена до 800 мг 3 раза в день увеличивали у 54,7% (3946 из 7208) и дозу напроксена до 500 мг 2 раза в день — у 54,8% (3937 из 7178) пациентов. Среди пациентов с ревматоидным артритом у 55,7% (453 из 813) увеличили дозу целекоксиба до 200 мг 2 раза в день, у 56,5% (470 из 832) увеличили дозу ибупрофена до 800 мг 3 раза в день и у 54,6% (432/791) увеличили дозу напроксена до 500 мг 2 раза в день, однако доля популяции с ревматоидным артритом составляла только 10% всей изучаемой популяции.

Поскольку в целом относительно у небольшого числа пациентов, получавших целекоксиб (5,8%, 470 из 8072), доза была увеличена до 200 мг 2 раза в день, результаты исследования PRECISION не позволяют определить коэффициент вариабельности относительной безопасности целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в день по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в принятых дозах.

Первичная конечная точка. В исследование были включены две предварительно заданные анализируемые популяции:

— все рандомизированные пациенты согласно намеченному лечению, наблюдавшиеся максимум в течение 30 мес;

— скорректированная популяция согласно намеченному лечению, включавшая всех рандомизированных пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого ЛС и имели по крайней мере один визит после этапа включения, предшествоваший более раннему прекращению лечения, плюс 30 дней или 43 мес.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день, по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в принятых дозах, соответствовал всем четырем предварительно заданным критериям отсутствия меньшей эффективности (p<0,001) для первичной конечной точки APTC.

Дополнительная оценка путем амбулаторного мониторинга АД. У 444 пациентов на 4-й мес исследования целекоксиб, принимаемый в дозе 100 мг 2 раза в день при суточном мониторировании снижал сАД на 0,3 мм рт.ст., в то время как ибупрофен и напроксен увеличивали сАД на 3,7 и 1,6 мм рт.ст. соответственно. Эти изменения указывают на статистически значительную и клинически значимую разницу (р=0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначительное различие (р=0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Специальные исследования

Исследования по профилактике возникновения аденоматозных полипов. Безопасность применения целекоксиба в отношении ССС оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых трехлетних исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами: исследование APC (профилактика аденомы целекоксибом) и PreSAP (профилактика спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC наблюдалось дозозависимое увеличение времени достижения комбинированной конечной точки (установленной) сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. Исследование PreSAP не продемонстрировало статистически значимого повышенного риска для одной и той же комбинированной конечной точки.

Клинические исследования других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 продолжительностью до 3 лет показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВС считаются потенциально связанными с этим риском.

Долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите (CLASS). Проведено проспективное долгосрочное пострегистрационное исследование результатов безопасности с участием примерно 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты получали целекоксиб по 400 мг 2 раза в день (4- и 2-кратная рекомендуемые дозы для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен по 800 мг 3 раза в день или диклофенак по 75 мг 2 раза в день (общие терапевтические дозы). Медиана лечения целекоксибом (n=3987) и диклофенаком (n=1996) составила 9 мес, а ибупрофеном (n=1985) — 6 мес. Первичной конечной точкой этого исследования была частота осложненных язв (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или непроходимость). Пациентам разрешалось одновременно принимать низкие дозы (≤325 мг/сут) ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппа целекоксиба — n=882, диклофенака — n=445, ибупрофена — n=412). Различия в частоте осложненных язв между целекоксибом и комбинированной группой ибупрофена и диклофенака не были статистически значимыми.

У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (n=882), частота осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не получавших ацетилсалициловой кислоты (n=3105). Коэффициент Каплана-Мейера для осложненных язв через 9 мес составил 1,12% против 0,32% у получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и не получавших ее соответственно.

У небольшого числа пациентов с язвенной болезнью в анамнезе частота осложненных и симптоматических язв у пациентов, принимавших только целекоксиб или целекоксиб в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, составила соответственно 2,56 (n=243) и 6,85% (n=91) через 48 нед. Эти результаты следует ожидать у пациентов с предшествующей язвенной болезнью в анамнезе.

Результаты сердечно-сосудистой безопасности также оценивались в исследовании CLASS. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера для серьезных сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений (включая инфаркт миокарда, ТЭЛА, ТГВ, нестабильную стенокардию, транзиторные ишемические атаки и ишемические нарушения мозгового кровообращения) не показали различий между группами лечения целекоксибом, диклофенаком или ибупрофеном. Кумулятивные показатели у всех пациентов через 9 мес приема целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составили 1,2, 1,4 и 1,1% соответственно. Кумулятивные показатели у пациентов, не получавших ацетилсалициловую кислоту, через 9 мес в каждой из трех групп лечения составили менее 1%. Кумулятивная частота развития инфаркта миокарда у пациентов, не получавших ацетилсалициловую кислоту, через 9 мес в каждой из трех групп лечения составила менее 0,2%. В исследовании CLASS не было группы плацебо, что ограничивает возможность давать сравнительную оценку. В исследовании CLASS суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес для периферических отеков у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день (4- и 2-кратная рекомендуемые дозы для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день, составил 4,5, 6,9 и 4,7% соответственно. Частота развития АГ в исследовании CLASS у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4, 4,2 и 2,5% соответственно.

Эндоскопические исследования

Корреляция между результатами краткосрочных эндоскопических исследований с применением целекоксиба и относительной частотой клинически значимых серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ при длительном применении не установлена. Серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов ЖКТ наблюдались у пациентов, получавших целекоксиб в контролируемых и открытых исследованиях.

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 мес было проведено эндоскопическое исследование. Частота возникновения эндоскопических язв у пациентов, принимавших целекоксиб 200 мг 2 раза в день, составила 4% против 15% у пациентов, принимавших диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день. Однако целекоксиб статистически значимо не отличался от диклофенака по клинически значимым эффектам в отношении ЖКТ в исследовании CLASS.

Частота возникновения эндоскопических язв изучалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых исходные эндоскопические исследования не выявили язв. Не выявлено зависимости между частотой возникновения гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба (от 50 до 400 мг 2 раза в день). Эта частота при применении напроксена 500 мг 2 раза в день составила 16,2 и 17,6% в этих исследованиях, плацебо — 2 и 2,3%, а при применении всех доз целекоксиба она варьировала от 2,7 до 5,9%. Крупных исследований для сравнения клинически значимых эффектов в отношении ЖКТ при применении целекоксиба и напроксена не проводилось.

В эндоскопических исследованиях примерно 11% пациентов принимали ацетилсалициловую кислоту (≤325 мг/сут). В группах с применением целекоксиба частота возникновения эндоскопических язв оказалась выше у получавших ацетилсалициловую кислоту, чем у тех, кто ее не принимал. Однако повышенная частота возникновения язв у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту была меньше, чем наблюдаемая в группах с активным контролем, с ацетилсалициловой кислотой или без нее.

Категория действия на плод по FDA — C, с 30-й нед беременности — D.

Следует избегать применения целекоксиба и других НПВС начиная с 30-й нед беременности (III триместр) из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования целекоксиба у беременных женщин. Данные обсервационных исследований, касающиеся потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВС у женщин в I или II триместрах беременности, являются неубедительными. В исследованиях репродуктивной функции на животных наблюдалась гибель эмбрионов и плода и увеличение частоты возникновения диафрагмальных грыж у крыс, которым целекоксиб вводили ежедневно в течение периода органогенеза в пероральных дозах, примерно в 6 раз выше МРДЧ (200 мг 2 раза в день). Кроме того, структурные аномалии (например, дефекты перегородки, сросшиеся ребра, сросшиеся грудины и деформированные грудины) наблюдались у кроликов, получавших ежедневные пероральные дозы целекоксиба в период органогенеза, примерно в 2 выше МРДЧ. Основываясь на данных, полученных на животных, было показано, что ПГ играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза ПГ, таких как целекоксиб, приводило к увеличению потерь до и после имплантации.

Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США все клинически признанные беременности, независимо от воздействия ЛС, имеют фоновый показатель от 2 до 4% для серьезных пороков развития и от 15 до 20% для смерти плода при беременности.

Имеющиеся данные не указывают на наличие или отсутствие эмбриотоксичности, связанной с применением целекоксиба, для человека.

Целекоксиб, вводимый кроликам на протяжении всего органогенеза в пероральных дозах ≥150 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше воздействия у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24), вызывал повышенную частоту дефектов межжелудочковой перегородки, нарушения в развитии плода, такие как сращение ребер, грудины и деформация грудины. Дозозависимое увеличение частоты диафрагмальных грыж наблюдалось при введении целекоксиба в пероральных дозах ≥30 мг/кг/сут крысам на протяжении всего органогенеза (примерно в 6 раз больше воздействия при лечении ревматоидного артрита у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24). У крыс воздействие целекоксиба во время раннего эмбрионального развития приводило к предимплантационным и постимплантационным потерям при пероральных дозах ≥50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше воздействия при лечении ревматоидного артрита у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24).

Не проводились исследования о влиянии целекоксиба во время родов. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибировали синтез ПГ, вызывая задержку родов и повышение частоты мертворождений. Целекоксиб не вызывал признаков задержки родов при пероральных дозах до 100 мг/кг у крыс (примерно в 7 раз больше воздействия у человека в дозе 200 мг 2 раза в день при измерении по AUC_0–24). Влияние целекоксиба на роды и родоразрешение у беременных женщин неизвестно.

Ограниченные данные из 3 опубликованных отчетов, которые включали в общей сложности 12 кормящих женщин, показали низкий уровень целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенцев составляла от 10 до 40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от рассчитанной на основе массы телатерапевтической дозы для двухлетнего ребенка. По данным одного отчета не выявлено побочных реакций у двух младенцев в возрасте 17 и 22 мес, находившихся на грудном вскармливании. Следует соблюдать осторожность при назначении целекоксиба кормящей женщине. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в целекоксибе и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, вследствие применения целекоксиба или под влиянием основного состояния матери.

Влияние на фертильность. У женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, НПВС, включая целекоксиб, могут вызвать обратимую задержку овуляции. Основываясь на механизме действия ингибиторов ПГ, включая целекоксиб, их применение может задержать или предотвратить разрыв фолликулов яичников, опосредованный ПГ, что у некоторых женщин может приводить к обратимому бесплодию. Не рекомендуется назначать НПВС, включая целекоксиб, женщинам, у которых возникают трудности с зачатием или которые проходят обследование на бесплодие.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с результатами других клинических исследований и может не отражать частоты, наблюдаемой на практике. Однако информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, дает основу для оценки побочных реакций, которые, по-видимому, связаны с применением ЛС, и для приблизительной оценки частоты их возникновения.

Из числа пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых клинических исследованиях, примерно 4250 были с остеоартритом, 2100 — с ревматоидным артритом и 1050 — с послеоперационной болью. Более 8500 пациентов получали общую суточную дозу целекоксиба 200 мг (100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день) или более, в т.ч. более 400 пациентов получали лечение в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в день). Примерно 3900 пациентов получали целекоксиб в этих дозах в течение 6 мес и более, примерно 2300 из них получили его в течение 1 года или более, а 124 — в течение 2 лет или более.

Дорегистрационные контролируемые исследования терапии артрита

В таблице 2 перечислены побочные реакции, независимо от связи с применением ЛС, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших целекоксиб в 12 контролируемых исследованиях, которые включали плацебо и/или группу положительного контроля, с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом.

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых исследованиях при лечении артрита

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 7,1% для пациентов, получавших целекоксиб, и 6,1% для пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных эффектов в группах лечения целекоксибом были диспепсия и боль в животе (упомянутые в качестве причин прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов, принимавших целекоксиб, соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его применение из-за диспепсии и 0,6% — из-за боли в животе.

Следующие побочные реакции наблюдались у 0,1–1,9% пациентов, получавших целекоксиб (от 100 до 200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день).

Со стороны ЖКТ: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны ССС: обострение артериальной гипертензии, стенокардия, ИБС, инфаркт миокарда, учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, аллергическая реакция, боль в груди, кисты неуточненные, генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, чувство жара, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезии, головокружение.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов (в т.ч. АСТ, АЛТ).

Со стороны обмена веществ и питания: повышение концентрации азота мочевины в крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня остаточного азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня ЩФ, увеличение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Тромбоцитарные нарушения (кровотечения или тромбообразование): экхимоз, эпистаксис, тромбоцитоз.

Со стороны психики: анорексия, тревога, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны органов дыхания: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакция светочувствительности, зуд, сыпь эритематозная, сыпь макулопапулярная, кожные заболевания, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Нарушения в месте введения: целлюлит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частота мочеиспускания, камни в почках.

Следующие серьезные побочные эффекты (причинно-следственная связь не оценена) возникали у <0,1% пациентов.

Со стороны ССС: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, ТЭЛА, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны ЖКТ: обструкция кишечника, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Со стороны организма в целом: сепсис, внезапная смерть.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Долгосрочное исследование безопасности применения целекоксиба при артрите

Гематологические осложнения. Частота клинически значимого снижения уровня Hb (>2 г/дл) была ниже у пациентов, получавших целекоксиб 400 мг 2 раза в день (0,5%), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак 75 мг 2 раза в день (1,3%) или ибупрофен 800 мг 3 раза в день (1,9%).

Более низкая частота осложнений при применении целекоксиба сохранялась при использовании ацетилсалициловой кислоты или без нее.

Синдром отмены/серьезные побочные реакции. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес после отмены применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных эффектов составил 24, 29 и 26% соответственно. Частота серьезных побочных эффектов (например, требующие госпитализации или считающиеся угрожающими жизни), независимо от их причинно-следственной связи, не отличалась в разных группах лечения (8, 7 и 8% соответственно).

Результаты исследования лечения ювенильного ревматоидного артрита

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента от 2 до 17 лет с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб или напроксен, 77 пациентов получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в день, 82 пациента — 6 мг/кг 2 раза в день и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день. Наиболее часто встречавшимися (≥5%) побочными реакциями у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, лихорадка (пирексия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. У пациентов, принимавших напроксен, наиболее часто (≥5%) отмечались такие побочные реакции, как головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение. По сравнению с напроксеном, целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в день не оказывал заметного вредного влияния на рост и развитие в течение 12 нед проведения двойного слепого исследования. Не выявлено существенной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлениях ювенильного хронического артрита между группами лечения.

В 12-недельном открытом расширенном двойном слепом исследовании, описанном выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в день. Частота побочных реакций была аналогична наблюдавшейся в ходе двойного слепого исследования, и не возникало неожиданных побочных реакций, имеющих клиническое значение.

Таблица 3

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения (доля пациентов с побочными эффектами, %)

¹ Выходящие за нормальные значения результаты лабораторных исследований, которые включают длительное АЧТВ, обнаружение бактериурии, повышение уровня КФК в крови, положительный результат посева крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение АД, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение гематокрита, наличие гематурии, снижение уровня Hb, нарушение лабораторных показателей функции печени, обнаружение протеинурии, повышение уровня трансаминаз, изменения в анализе мочи.

Другие дорегистрационные исследования

Побочные реакции, выявленные в исследованиях по применению целекоксиба при анкилозирующем спондилите. В общей сложности 378 пациентов принимали целекоксиб в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. Изучалось применение целекоксиба в дозах, достигающих 400 мг 1 раз в день. Профиль побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, был аналогичен таковому в исследованиях остеоартрита и ревматоидного артрита.

Побочные реакции, выявленные в исследованиях c участием пациентов, нуждающихся в анальгезии, и с дисменореей. Примерно 1700 пациентов принимали целекоксиб в этих исследованиях. Все пациенты с болью после операции в полости рта, участвовавшие в исследованиях, получали однократную дозу. Дозы целекоксиба до 600 мг/сут изучались в исследованиях по его применению при первичной дисменорее и боли после ортопедической операции. Профиль побочных реакций в этих исследованиях был аналогичен таковому в исследованиях артрита. Единственным дополнительным побочным эффектом, о котором сообщалось, был альвеолярный остеит после удаления зуба (сухая постэкстракционная луночка).

Побочные реакции, выявленные в результате долгосрочных плацебо-контролируемых исследований по профилактике появления полипов (Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps, PreSAP) и аденомы (Adenoma Prevention with Celecoxib, APC). Дозировки целекоксиба в исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг ежедневно в течение 3 лет. Побочные реакции, которые наблюдались у большего числа пациентов, чем в дорегистрационных исследованиях артрита (продолжительность лечения до 12 нед), приведены в таблице 4.

Таблица 4

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены у ≥0,1% и <1% пациентов, принимавших целекоксиб, с частотой, превышающей частоту данных побочных реакций у пациентов, принимавших плацебо, в долгосрочных исследованиях по профилактике полипов, и либо не были зарегистрированы в ходе контролируемых дорегистрационных исследованиях лечения артрита, либо имели место с большей частотой в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Со стороны нервной системы: инфаркт головного мозга.

Со стороны органа зрения: плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочков.

Со стороны сосудов: ТГВ.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: киста яичника.

Изменения результатов лабораторных исследований: повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня тестостерона в крови.

Повреждения, интоксикации и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Пострегистрационные данные

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования целекоксиба после регистрации. Поскольку эти реакции регистрируются в добровольном порядке у популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Со стороны ССС: васкулит, ТГВ.

Со стороны организма в целом: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, смертельное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит.

Исследования in vitro показали, что целекоксиб не является ингибитором CYP2С9, CYP2С19 или CYP3А4. Ниже приведены клинически значимые лекарственные взаимодействия целекоксиба.

ЛС, влияющие на гемостаз

Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергическое действие на свертываемость крови. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск развития серьезных кровотечений по сравнению с применением только одного из этих ЛС.

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования случай-контроль и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ЛС, влияющих на обратный захват серотонина, и НПВС может потенцировать риск развития кровотечения в большей степени, чем только НПВС.

Следует контролировать состоние пациентов, принимающих целекоксиб одновременно с антикоагулянтами (например, варфарин), антитромбоцитарными ЛС (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН, на предмет признаков развития кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и обезболивающих доз ацетилсалициловой кислоты не дает большего терапевтического эффекта, чем применение только НПВС. В клиническом исследовании при одновременном применении НПВС и ацетилсалициловой кислоты было выявлено значительно большее количество побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с использованием только НПВС. В двух исследованиях у здоровых добровольцев и у пациентов с остеоартрозом и подтвержденным заболеванием сердца соответственно целекоксиб (в дозе от 200 до 400 мг/сут) продемонстрировал отсутствие влияния на кардиопротекторный и антитромбоцитарный эффекты ацетилсалициловой кислоты (100–325 мг).

При одновременном применении НПВС и ацетилсалициловой кислоты связывание НПВС с белками плазмы крови снижалось, хотя клиренс свободных НПВС не изменялся. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.

Одновременное применение целекоксиба и обезболивающих доз ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за повышенного риска развития кровотечения. Применение целекоксиба не является альтернативой низких доз ацетилсалициловой кислоты для защиты ССС.

Ингибиторы АПФ, АРА II и бета-адреноблокаторы

НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов (включая пропранолол). У пациентов пожилого возраста с гиповолемией (в т.ч. на фоне диуретической терапии) или имеющих почечную недостаточность одновременное применение НПВС и ингибиторов АПФ или АРА II может привести к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов рекомендуется контролировать АД. При одновременном применении целекроксиба и ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов пожилого возраста с гиповолемией или имеющих нарушение функции почек следует следить за признаками ухудшения функции почек. При одновременном применении этих ЛС рекомендуется проводить адекватную гидратацию. Следует контролировать функцию почек в начале сопутствующего лечения и периодически после него.

Диуретики

Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС снижают натрийуретический эффект петлевых (например, фуросемид) и тиазидных диуретиков у некоторых пациентов. Этот эффект был обусловлен ингибированием НПВС синтеза почечных ПГ.

При одновременном применения целекоксиба и диуретиков рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек.

Дигоксин

Имеются сообщения, что одновременное применение целекоксиба и дигоксина повышает концентрацию дигоксина в сыворотке крови и продлевает его Т_1/2.

При одновременном применении этих ЛС рекомендуется контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Литийсодержащие ЛС

Применение НПВС приводит к повышению уровня лития в плазме крови и снижению его почечного клиренса. Средняя C_min лития увеличивается на 15%, а почечный клиренс снижается примерно на 20%. Этот эффект обусловлен ингибированием НПВС синтеза почечных ПГ.

В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, среднияя C_ss лития в плазме крови увеличивалась примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг 2 раза в день и целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в день, по сравнению с пациентами, получавшими только литий.

При одновременном применении целекоксиба и литийсодержащих ЛС рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития признаков токсичности лития.

Метотрексат

При одновременном применении НПВС и метотрексата возрастает токсическое действие метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). Целекоксиб не оказывает влияния на фармакокинетику метотрексата.

При одновременном применении целекоксиба и метотрексата рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет развития токсичности метотрексата.

Циклоспорин

При одновременном применении целекоксиба и циклоспорина возрастает нефротоксический эффект циклоспорина.

При одновременном применении этих ЛС рекомендуется контролировать признаки ухудшения функции почек.

НПВС и салицилаты

Одновременное применение целекоксиба и других НПВС или салицилатов (например, дифлунизал, салсалат) увеличивает риск токсического поражения ЖКТ, практически без повышения эффективности.

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед

Одновременное применение целекоксиба и пеметрекседа может увеличить риск развития миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности, связанных с действием пеметрекседа.

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек, Cl креатинина которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, рекомендуется контролировать клеточный состав крови, почечную и желудочно-кишечную функцию. НПВС с коротким Т_1/2 (например, диклофенак, индометацин) следует избегать применять в течение двух дней до, в день и через два дня после приема пеметрекседа. В отсутствие данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа и НПВС с более длительным T_1/2 (например, мелоксикам, набуметон) следует прервать их применение по крайней мере за пять дней до, в день и через два дня после введения пеметрекседа.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9

Метаболизм целекоксиба преимущественно опосредуется изоферментом CYP2С9 в печени. Совместное применение целекоксиба с ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол) может усилить терапевтические и токсические эффекты целекоксиба, в то время как совместное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) — привести к снижению эффективности целекоксиба.

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Это увеличение обусловлено ингибированием флуконазолом метаболизма целекоксиба с участием CYP2С9.

Рекомендуется изучить историю болезни каждого пациента, для которого рассматривается вопрос о назначении целекоксиба. При совместном применении целекоксиба и ингибиторов или индукторов CYP2C9 может быть оправдана коррекция дозы.

Субстраты CYP2D6

Исследования in vitro показали, что целекоксиб, хотя и не является субстратом CYP2D6, но ингибиторует его. Поэтому существует потенциал для лекарственного взаимодействия in vivo с ЛС, которые метаболизируются CYP2D6 (например, атомоксетин), и целекоксиб может усилить терапевтические и токсические эффекты этих ЛС.

Рекомендуется изучить историю болезни каждого пациента, когда рассматривается вопрос о назначении целекоксиба. При совместном применении целекоксиба и субстратов CYP2D6 может быть оправдана коррекция дозы..

ГКС

Одновременное применение ГКС с целекоксибом может увеличить риск появления язв ЖКТ или развития кровотечения. При их совместном применении рекомендуется контролировать состояние пациентов на предмет признаков развития кровотечения.

Другие ЛС

Влияние целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, фенитоина и толбутамида изучено in vivo и клинически значимого взаимодействия не обнаружено.

Симптомы: как правило, ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые, как правило, были обратимы при поддерживающем лечении. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений. Также редко могут возникнуть гипертония, острая почечная недостаточность. Во время клинических испытаний не сообщалось о передозировке целекоксиба. Дозы до 2400 мг/сут в течение 10 дней у 12 пациентов не приводили к серьезной токсичности.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, специфического антидота не существует. Информация о выведении целекоксиба с помощью гемодиализа отсутствует, но учитывая его высокую степень связывания с белками плазмы (>97%), диализ вряд ли будет полезен при передозировке. Необходимо вызвать рвоту и/или принять активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых, от 1 до 2 г/кг у детей) и/или осмотических слабительных средств у пациентов с симптомами, наблюдаемыми в течение 4 ч после приема внутрь, или у пациентов с большой передозировкой (в 5–10 выше рекомендуемой дозы). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут оказаться бесполезными из-за высокого связывания с белками.

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

Клинические исследования селективных и неселективных НПВС, ингибирующих ЦОГ-2 длительностью до трех лет, показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли этот риск одинаковым для всех НПВС. Относительное увеличение числа серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, обусловленное применением НПВС, по сравнению с исходным уровнем, по-видимому, аналогично у пациентов с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска заболевания сердечно-сосудистой системы и без них. Однако пациенты с подтвержденными заболеваниями или факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имели более высокую абсолютную частоту избыточных серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений из-за их повышенной базовой частоты. Обсервационные исследования показали, что повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений проявлялся уже в первые недели лечения. Увеличение сердечно-сосудистого тромботического риска наиболее часто наблюдалось при более высоких дозах.

В исследованиях по профилактике аденомы с помощью целекоксиба наблюдался примерно в три раза повышенный риск достижения комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) при применении целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в день и 200 мг 2 раза в день, по сравнению с плацебо. В обеих группах, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо, это повышение было главным образом вызвано увеличением числа случаев развития инфаркта миокарда.

В рандомизированном контролируемом исследовании PRECISION оценивался относительный риск развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений при применении ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в сравнении с применением неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в день не уступал напроксену в дозе от 375 до 500 мг 2 раза в день и ибупрофену в дозе от 600 до 800 мг 3 раза в день в отношении достижения комбинированной конечной точки, включая сердечно-сосудистую смерть (включая геморрагическую смерть), инфаркт миокарда и инсульт, не приводящие к летальному исходу.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих НПВС, следует использовать минимально эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Следует проявлять повышенную настороженность в отношении развития этих осложнений на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендуется проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых осложнений и действиях, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.

Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, таких как целекоксиб, увеличивает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ.

Состояние после операции аортокоронарного шунтирования

Два крупных контролируемых клинических исследования селективного НПВС, ингибирующего ЦОГ-2, для лечения боли в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявили повышенную частоту развития инфаркта миокарда и инсульта. НПВС противопоказаны при проведении операции аортокоронарного шунтирования.

Пациенты после инфаркта миокрада

Обсервационные исследования, проведенные Датским национальным реестром, показали, что пациенты, получавшие НПВС в период после инфаркта миокарда, подвергались повышенному риску развития повторного инфаркта, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смерти в первый год после инфаркта миокарда составила 20 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших НПВС, по сравнению с 12 на 100 пациенто-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после инфаркта миокарда, повышенный относительный риск смерти у лиц, принимающих НПВС, сохранялся по крайней мере в течение следующих четырех лет наблюдения.

Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, если только не ожидается, что польза от него перевесит риск повторных сердечно-сосудистых тромботических осложнений. Если целекоксиб применяют у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков ишемии сердца.

Желудочно-кишечное кровотечение, язвы ЖКТ и перфорация

НПВС, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкой или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные эффекты могут возникнуть в любое время с предупреждающими симптомами или без них у пациентов, получающих целекоксиб. Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне терапии НПВС, наблюдаются симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВС, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов — в течение одного года. Однако подобный риск не исключен даже при краткосрочной терапии НПВС.

Факторы риска развития кровотечения, изъязвления и перфорации ЖКТ. Пациенты с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, принимавшие НПВС, имеют более чем в 10 раз более высокий риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВС, включают более длительную терапию, одновременное применение пероральных ГКС, антитромбоцитарных средств (таких как ацетилсалициловая кислота), антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство пострегистрационных сообщений о смертельных случаях в связи кровотечениями в ЖКТ относились к пожилым или ослабленным пациентам.

Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвергаются повышенному риску развития кровотечения из ЖКТ. Частота развития осложненных и симптоматических язв составила 0,78% в течение 9 мес у пациентов в исследовании CLASS и 2,19% у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Пациенты в возрасте 65 лет и старше имели частоту 1,4% в течение 9 мес и 3,06% при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты.

Стратегии минимизации риска развития желудочно-кишечных осложнений у пациентов, принимающих НПВС. Рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени, избегать одновременного приема более одного НПВС, избегать применения у пациентов с более высоким риском, если только не ожидается, что польза перевесит повышенный риск развития кровотечения (для таких пациентов, а также для пациентов с активным кровотечением из ЖКТ следует рассмотреть альтернативные методы лечения), относиться с особым вниманием к признакам и симптомам изъязвления ЖКТ и кровотечения во время терапии НПВС, проводить немедленное обследование и лечение и отменять применение целекоксиба при подозрении на серьезное неблагоприятное осложнение со стороны ЖКТ до тех пор, пока оно не будет исключено, контролировать состояние пациентов на предмет наличия кровотечений из ЖКТ при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечных заболеваний.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях сообщалось о случаях повышения уровня АЛТ или АСТ (>3×ВГН) примерно у 1% пациентов, получавших НПВС. Кроме того, сообщалось о редких, иногда смертельных, случаях тяжелого поражения печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность. Повышение уровня АЛТ или АСТ (<3×ВГН) может наблюдаться у 15% пациентов, получавших НПВС, включая целекоксиб.

В контролируемых клинических исследованиях частота пограничных повышений (≥1,2 и <3×ВГН) активности печеночных ферментов составила 6% для целекоксиба и 5% для плацебо, и примерно у 0,2% пациентов, принимавших целекоксиб и у 0,3% — плацебо, наблюдалось заметное повышение АЛТ и АСТ.

Рекомендуется информировать пациентов о предупреждающих признаках и симптомах токсического поражения печени (например, тошнота, повышенная утомляемость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При развитии клинических признаков и симптомов, соответствующих заболеванию печени или возникновению системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь), следует немедленно прекратить прием целекоксиба и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия

Применение НПВС, включая целекоксиб, может привести к развитию впервые выявленной или обострению уже диагностированной раннее артериальной гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, могут иметь нарушенный ответ на терапию при одновременном приеме НПВС.

Рекомендуется контролировать АД в начале лечения НПВС и в течение всего курса терапии.

Сердечная недостаточность и отеки

Совместный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВС продемонстрировал примерно двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективные ЦОГ-2 и неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. По данным Датского национального регистра пациентов с сердечной недостаточностью, применение НПВС увеличивало риск развития инфаркта миокарда, числа госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти.

Кроме того, у некоторых пациентов, получавших НПВС, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение целекоксиба может снизить выраженность побочных эффектов некоторых терапевтических средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II).

В исследовании CLASS кумулятивные параметры Каплана-Мейера за 9 мес у пациентов с периферическим отеком, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в день (в 4 и 2 раза выше рекомендуемой при олигоартрите и ревматоидном артрите соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в день, составили 4,5, 6,9 и 4,7% соответственно.

Рекомендуется избегать применения целекоксиба у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только польза не перевешивает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если целекоксиб используется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, необходимо контролировать состояние пациентов на предмет признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Нефротоксичность и гиперкалиемия

Почечная токсичность. Длительное применение НПВС приводит к развитию некроза почечных сосочков и другим повреждениям почек. Поражение почек также наблюдалось у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и почечного кровотока, что может привести к явной декомпенсации функции почек. Наибольшему риску развития этой реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II, а также пожилые люди. Отмена НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.

В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении целекоксиба у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью. Действие целекоксиба на почки может ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с уже существующим заболеванием почек.

Необходима коррекция волемического статуса у пациентов с обезвоживанием или гиповолемией до начала приема целекоксиба. Следует контролировать функцию почек у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба. Не рекомендуется применение целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если только не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения функции почек. При необходимости применения целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек следует наблюдать за их состоянием на предмет признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая развитие гиперкалиемии, при применении НПВС даже у пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с состоянием гипоренинемии и гипоальдостеронизма.

Анафилактические реакции

Применение целекоксиба было связано с анафилактическими реакциями у пациентов с подтвержденной гиперчувствительностью к целекоксибу и без нее, а также с аспириновой бронхиальной астмой. Целекоксиб является сульфаниламидом, и как НПВС, так и сульфаниламиды могут вызывать аллергические реакции, включая анафилактические и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у некоторых восприимчивых людей. При возникновении любой анафилактической реакции необходимо обратиться за экстренной медицинской помощью.

Обострение астмы, связанной с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую бронхиальную астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный полипами носа, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку сообщалось о перекрестной реактивности между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС у таких пациентов, целекоксиб противопоказан пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении целекоксиба у пациентов с ранее диагностированной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) необходимо следить за их состоянием на предмет изменения признаков и симптомов астмы.

Серьезные кожные реакции

Применение целекоксиба может сопровождаться серьезными кожными реакциями, включая мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти осложнения могут произойти без предупреждения и привести к летальному исходу. Необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение целекоксиба при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Целекоксиб противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВС.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Не рекомендуется применение НПВС, включая целекоксиб, у беременных женщин, начиная с 30 нед беременности (III триместр).

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших НПВС, наблюдалось развитие анемии. Это может быть вызвано скрытой или явной потерей крови, задержкой жидкости или не полностью описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, получающего целекоксиб, есть какие-либо признаки или симптомы развития анемии, необходимо контролировать уровень Hb или гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. Пациентам, получающим длительное лечение целекоксибом, следует проверить уровень Hb или гематокрита, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или кровопотери.

НПВC, включая целекоксиб, могут увеличить риск развития кровотечений. Коморбидные состояния, такие как нарушения свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных средств (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН, могут увеличить этот риск. Рекомендуется контролировать состояние таких пациентов на предмет признаков кровотечения.

Маскировка воспаления и лихорадки

Фармакологическая активность целекоксиба в отношении уменьшения воспаления и, возможно, лихорадки может снизить ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Лабораторный мониторинг

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, повреждение печени и почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, следует осуществлять периодическое наблюдение за состоянием пациентов, получающих длительное лечение НПВС, с помощью общего и биохимического анализов крови.

В контролируемых клинических исследованиях повышенный уровень мочевины крови чаще наблюдался у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это отклонение от нормы также наблюдалась у пациентов, получавших других НПВС в этих исследованиях. Клиническое значение этой аномалии не установлено.

ДВС-синдром

Из-за риска ДВС крови при применении целекоксиба у педиатрических пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита, рекомендуется контролировать их состояние на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать их или их опекунов о необходимости немедленно сообщать о симптомах.

Особые группы пациентов

Дети. Целекоксиб одобрен для облегчения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита у пациентов 2 лет и старше. Безопасность и эффективность его применения у детей изучались не более 6 мес.

Долгосрочная сердечно-сосудистая токсичность у детей, подвергшихся воздействию целекоксиба, не оценивалась, и неизвестно, могут ли долгосрочные риски быть аналогичны наблюдаемым у взрослых, подвергшихся воздействию целекоксиба или других селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2.

Применение целекоксиба у пациентов от 2 до 17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного хронического артрита или с системным началом ювенильного хронического артрита было изучено в 12-недельном двойном слепом исследовании фармакокинетики, безопасности и эффективности с активным контролем с 12-недельным расширенным открытым исследованием. Целекоксиб не изучался у детей до 2 лет, с массой тела менее 10 кг и с активными системными проявлениями. Пациенты с системным началом ювенильного хронического артрита (без активных системных признаков), по-видимому, подвержены риску развития аномальных лабораторных тестов на свертываемость крови. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного хронического артрита применение как целекоксиба, так и напроксена было связано с умеренным увеличением АЧТВ, но не ПВ. При применении целекоксиба у пациентов с системным началом ювенильного хронического артрита следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов аномального свертывания крови или кровотечения из-за высокого риска ДВС. Пациенты с системным началом ювенильного хронического артрита должны находиться под наблюдением на предмет развития аномальных тестов на свертываемость крови. Альтернативные методы лечения ювенильного хронического артрита следует рассматривать у педиатрических пациентов, которые относятся к медленным метаболизаторам CYP2C9.

Фармакокинетика целекоксиба в равновесном состоянии, вводимого в виде исследуемой пероральной суспензии, оценивалась у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом от 2 до 17 лет с массой тела ≥10 кг с пауциартикулярным или полиартикулярным течением ювенильного хронического артрита и у пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральный клиренс (нескорректированный на массу тела) целекоксиба увеличивается меньше чем пропорционально увеличению веса, при этом у пациентов с масой тела 10 и 25 кг прогнозируется клиренс на 40 и 24% ниже, чем у с взрослых пациентов ( 70 кг) а с ревматоидным артритом.

Применение целекоксиба в дозе 50 мг 2 раза в день у пациентов с ювенильным ревматоидным атритом и массой тела от ≥12 до ≤25 кг и в дозе 100 мг у пациентов с массой тела >25 кг должно привести к достижению концентрации в плазме, аналогичной наблюдавшейся в сравнительном клиническом исследовании целекоксиба и напроксена (7,5 мг/кг 2 раза в день). Целекоксиб не изучался у пациентов с ювенильным хроническим артритом в возрасте до 2 лет, массой массой тела менее 10 кг или при применении в течение более 24 нед.

Пожилой возраст. Пожилые пациенты подвергаются большему риску развития серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с применением НПВС, по сравнению с более молодыми людьми. Если ожидаемая польза для пожилого пациента перевешивает эти потенциальные риски, лечение необходимо начинать с нижнего предела диапазона дозирования и наблюдать за состоянием пациента на предмет развития побочных эффектов.

Из общего числа пациентов, получавших целекоксиб в ходе предварительных клинических испытаний, более 3300 были в возрасте 65–74 года и примерно 1300 пациентов старше 75 лет. Существенных различий в эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось.

В клинических исследованиях, сравнивающих функцию почек, измеряемую по СКФ, концентрации азота мочевины в крови и уровню креатинина, и функцию тромбоцитов, измеряемую по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, результаты не отличались у пожилых пациентов и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВС, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, было больше спонтанных пострегистрационных сообщений о смертельных случаях из-за осложнений со стороны ЖКТ и острой почечной недостаточности у пожилых, чем у молодых, пациентов. В равновесном состоянии пожилые пациенты (старше 65 лет) имели на 40% более высокий уровень C_max и на 50% более высокую величину AUC по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых женщин C_max и AUC целекоксиба выше, чем у пожилых мужчин, но это увеличение в основном связано с более низкой массой тела.

Коррекция дозы у пожилых пациентов обычно не требуется. Однако для пациентов с массой тела менее 50 кг терапию следует назначать в минимальной рекомендуемой дозе.

Почечная недостаточность. Целекоксиб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. При перекрестном сравнении AUC целекоксиба был примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (СКФ 35–60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Достоверной связи между СКФ и клиренсом целекоксиба не обнаружено. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью в исследовании не участвовали.

Как и другие НПВС, целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты со сниженной активностью CYP2C9. У пациентов, о которых известно или подозревается, что они являются медленными метаболизаторами CYP2C9 (т. е. CYP2C9*3/*3), основываясь на генотипе или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин), целекоксиб необходимо назначать, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы. Альтернативное лечение следует рассмотреть у выявленных медленных метаболизаторов CYP2C9 с ювенильным ревматоидным артритом.

Раса. Метаанализ фармакокинетических исследований показал примерно на 40% более высокий AUC целекоксиба у афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы. Причина и клиническое значение этого факта неизвестны.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью показало, что равновесная AUC целекоксиба увеличивается примерно на 40 и 180% по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому необходимо уменьшить суточную дозу целекоксиба примерно на 50% у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Применение целекоксиба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось и не рекомендуется.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

Состав на 1 капсулу 100 мг:

Действующее вещество: целекоксиб — 100,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 103,33 мг; тальк — 10,00 мг; кроскармеллоза натрия — 2,67 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,67 мг; натрия лаурилсульфат — 1,33 мг.

Состав крышечки капсулы: краситель бриллиантовый голубой — 0,135%; краситель хинолиновый желтый — 0,624%; краситель солнечный закат желтый — 0,194%; титана диоксид — 1,875%; метилпарагидроксибензоат — 0,800%; пропилпарагидроксибензоат — 0,200%; натрия лаурилсульфат — 0,100%; желатин — до 100,000%.

Состав корпуса капсулы: краситель пунсовый [Понсо 4R] — 0,197%; краситель солнечный закат желтый — 1,843%, титана диоксид — 1,741%; метилпарагидроксибензоат — 0,800%; пропилпарагидроксибензоат — 0,200%; натрия лаурилсульфат — 0,100%; желатин — до 100,000%.

Состав на 1 капсулу 200 мг:

Действующее вещество: целекоксиб — 200,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная — 86,26 мг; тальк — 14,00 мг; кроскармеллоза натрия — 3,87 мг; кремния диоксид коллоидный — 3,87 мг; натрия лаурилсульфат — 2,00 мг.

Состав крышечки капсулы: краситель бриллиантовый голубой 0,195%; титана диоксид — 2,357%; метилпарагидроксибензоат — 0,800%; пропилпарагидроксибензоат — 0,200%; натрия лаурилсульфат — 0,100%; желатин — до 100,000%.

Одна капсула содержит:

Дозировка 100 мг

действующее вещество: целекоксиб — 100,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К-30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
капсулы твердые желатиновые: титана диоксид; желатин.

Дозировка 200 мг

действующее вещество: целекоксиб — 200,0 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К-30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
капсулы твердые желатиновые: титана диоксид; железа оксид желтый (железа оксид); желатин.

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета (для дозировки 100 мг) или желтого цвета (для дозировки 200 мг). Содержимое капсул — гранулированный порошок или уплотненная масса, распадающаяся при легком нажатии стеклянной палочкой, белого или почти белого цвета.

Нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП)
АТХ M01AH01 Целекоксиб

Фармакодинамика
Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов (Pg), в основном за счет ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.
Влияние на функцию почек
Целекоксиб снижает выведение с мочой PgE2 и 6-кето-PgF1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточную концентрацию тромбоксана В2 и выведение с мочой 11- дегидротромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба — продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличения частоты случаев повышения артериального давления и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая максимальной концентрации (Сmах) в плазме крови примерно через 2-3 часа. Сmах в плазме крови после приема 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения Сmах и AUC происходит менее пропорционально.
Распределение
Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет около 97 %, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 CYP2C9 снижена у пациентов с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по CYP2C9*3 полиморфизм, который ведет к уменьшению эффективности энзимов.
Выведение
Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 % и 27 % соответственно), менее 1 % принятой дозы — в неизмененном виде. При повторном применении период полувыведения (Т1/2) составляет 8-12 часов, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении равновесные концентрации в плазме крови достигаются к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax, Т1/2) составляет около 30 %. Средний объем распределения в равновесном состоянии равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях.
Влияние приема пищи
Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Сmах примерно на 4 часа и повышает полное всасывание примерно на 20 %.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений Сmах, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме крови, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с минимальной рекомендованной дозы.
Расовая принадлежность
У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40 % выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны.
Пациенты с нарушением функции печени
Концентрация целекоксиба в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме крови может увеличиваться почти в 2 раза.
Пациенты с нарушением функции почек
У пожилых пациентов со снижением СКФ > 65 мл/мин/1,73 м2, связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина (КК)) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения — превращение в печени в неактивные метаболиты.

— Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
— болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);
— лечение первичной дисменореи.

— Гиперчувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;
— известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
— полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие ингибиторы ЦОГ-2 (в том числе в анамнезе);
— период после проведения операции аортокоронарного шунтирования;
— активные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, или желудочно-кишечное кровотечение;
— воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения;
— хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA);
— клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
— геморрагический инсульт;
— субарахноидальное кровоизлияние;
— тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения);
— тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия (нет опыта применения);
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
— возраст до 18 лет (нет опыта применения).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, кровотечения в анамнезе), наличие инфекции Helicobacter pylori; совместное применение с антикоагулянтами (варфарин), антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными глюкокортикостероидами (преднизолон), диуретиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), дигоксином; задержка жидкости и отеки; нарушения функции печени средней степени тяжести (см. раздел «Особые указания»), заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); значительное снижение объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства); заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия (см. раздел «Особые указания»); цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP2C9; у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние; длительное применение НПВП; тяжелые соматические заболевания; пожилые пациенты (в том числе получающие диуретики, ослабленные пациенты с низкой массой тела); курение; туберкулез; алкоголизм.

Беременность
Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения целекоксиба во время беременности не установлен, но не может быть исключен.
В соответствии с механизмом действия, при применении НПВП, включая целекоксиб
, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности или нарушения фертильности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВП, включая целекоксиб.
Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза простагландинов, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение ингибиторов синтеза простагландинов на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.
Период грудного вскармливания
Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. В исследованиях было показано, что целекоксиб выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целекоксиб для матери.

Внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи.
Поскольку риск возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целекоксиб, его следует принимать в минимально эффективной дозе минимально возможным коротким курсом. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме -400 мг.
Симптоматическое лечение остеоартроза
Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема.
Симптоматическое лечение ревматоидного артрита
Рекомендованная доза составляет 100 или 200 мг 2 раза в сутки.
Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита
Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения 400 мг в сутки.
Лечение болевого синдрома
Рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы в 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
Лечение первичной дисменореи
Рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы в 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
Применение у пациентов особых клинических групп
Пожилые пациенты
Обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности нет (см. разделы «Особые указания», «Противопоказания»).
Одновременное применение с флуконазолом
При одновременном применении флуконазола (ингибитор изофермента CYP2C9) и препарата Целекоксиб следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента CYP2C9.
Препарат Целекоксиб следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, так как это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥ 1/10;
часто от ≥ 1/100 до < 1/10;
нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;
редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
нечасто — анемия;
редко — тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
редко — ангионевротический отек;
очень редко — буллезные высыпания (буллезный дерматит).
Психические нарушения:
часто — бессонница;
нечасто — беспокойство, сонливость;
редко — спутанность сознания (психоз).
Нарушения со стороны нервной системы:
часто — головокружение;
нечасто — повышение мышечного тонуса.
Нарушения со стороны органа зрения:
нечасто — нечеткость зрительного восприятия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
нечасто — шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца и сосудов:
часто — периферические отеки, повышение артериального давления, включая утяжеление течения артериальной гипертензии;
нечасто — «приливы», ощущение сердцебиения, тахикардия, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто — бронхит, кашель, синусит, инфекции верхних дыхательных путей;
нечасто — фарингит, ринит.
Желудочно-кишечные нарушения:
часто — абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота;
нечасто — заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит);
редко — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода;
очень редко — перфорация кишечника, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов (в том числе аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
часто — кожный зуд (в том числе генерализованный), кожная сыпь;
нечасто — крапивница, экхимозы;
редко — алопеция.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — инфекции мочевых путей.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
нечасто — гиперчувствительность, гриппоподобный синдром, случайные травмы, отек лица.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях:

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции.
Психические нарушения: редко — галлюцинации;
Нарушения со стороны нервной системы: очень редко — кровоизлияния в головной мозг, асептический менингит, потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит.
Нарушения со стороны сосудов: очень редко — васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит.
Желудочно-кишечные нарушения: редко — желудочно-кишечные кровотечения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит; очень редко — печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию печени»), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко — реакции фоточувствительности; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — острая почечная недостаточность (см. раздел «Особые указания», подраздел «Влияние на функцию почек»), гипонатриемия; очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, болезнь минимальных изменений.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла; частота неизвестна* — снижение фертильности у женщин (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — боль в грудной клетке.
*Женщины, планирующие беременность, исключались из исследования, поэтому их не учитывали при подсчете частоты встречаемости реакции.

Симптомы
Клинический опыт передозировки ограничен. Без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные дозы до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки.
Лечение
При подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.

Одновременное применение целекоксиба с ингибиторами изофермента CYP2C9 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться снижение дозы целекоксиба.
Одновременное применение целекоксиба с индукторами изофермента CYP2C9, такими как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может привести к снижению его концентрации в плазме крови. В таких случаях может понадобиться повышение дозы целекоксиба.
В клинических исследованиях фармакокинетики и исследованиях in vitro было показано, что целекоксиб хотя и не является субстратом изофермента CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом CYP2D6.
Варфарин и другие антикоагулянты
При одновременном приеме возможно увеличение протромбинового времени.
Флуконазол, кетоконазол
При одновременном применении 200 мг флуконазола I раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент CYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9), следует снизить рекомендованную дозу целекоксиба вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.
Декстрометорфан и метопролол
Было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг в сутки, приводило к повышению концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты изофермента CYP2D6) в 2,6 и 1,5 раза соответственно. Такое повышение концентрации связано с ингибированием метаболизма субстратов изофермента CYP2D6 целекоксибом посредством ингибирования активности самого изофермента CYP2D6. В связи с этим в период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить.
Метотрексат
Не отмечалось фармакокинетических клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и метотрексатом.
Антигипертензивные препараты, включая ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ)/антагонисты ангиотензина II (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов), диуретики и β-адреноблокаторы
Ингибирование синтеза простагландинов может снизить эффект антигипертензивных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ и/или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и β-адреноблокаторов. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов, диуретиками и β-адреноблокаторами.
У пожилых пациентов, обезвоженных (в том числе у пациентов, получающих терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек, одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ. антагонистами ангиотензина II и диуретиками, может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Обычно данные эффекты обратимы. В связи с этим следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем назначить терапию препаратом Целекоксиб. Кроме того следует рассмотреть возможность проведения мониторинга функции почек в начале терапии и периодически во время одновременного применения препаратов.
Лизиноприл
В 28-дневном исследовании пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени, получающих по этому поводу лизиноприл, было установлено, что одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимому увеличению среднего систолического или диастолического давления (установлено по результатам 24-часового мониторинга артериального давления) по сравнению с плацебо. Среди пациентов, получающих целекоксиб в дозе 200 мг два раза в сутки, у 48 % из них не было отмечено ответа на терапию лизиноприлом (за критерии ответа были приняты показатели уровня диастолического давления более 90 мм рт.ст. или повышение диастолического давления на 10 % по сравнению с исходным уровнем) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (в этой группе не было отмечено ответа у 27 % пациентов).
Циклоспорин
Учитывая, что НПВП оказывают влияние на почечный синтез простагландинов, они могут повышать риск развития нефротоксичности при одновременном применении с циклоспорином.
Диуретики
Известные ранее НПВП у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.
Пероральные контрацептивы
Не отмечалось клинически значимого влияния на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон/35 мкг этинилэстрадиол).
Литий
Отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17 % при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.
Другие НПВП
Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).
Другие препараты
Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между целекоксибом и антацидами (алюминий- и магнийсодержащие препараты), омепразолом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.
Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
У здоровых добровольцев НПВП не оказывают влияния на фармакокинетику дигоксина. Тем не менее, при одновременном применении дигоксина и индометацина и ибупрофена у пациентов отмечалось повышение концентрации дигоксина в плазме крови. Это необходимо принимать во внимание при одновременном применении с другими препаратами, повышающими концентрацию дигоксина в плазме крови. Нет информации о взаимодействии целекоксиба и дигоксина. Учитывая другие эффекты целекоксиба на сердечно-сосудистую систему, следует с осторожностью принимать его одновременно с дигоксином. В этом случае рекомендуется тщательно контролировать побочные реакции. Целекоксиб преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP2C9. Так как барбитураты являются индукторами изофермента CYP2C9, при их одновременном применении с целекоксибом может отмечаться снижение концентрации последнего в плазме крови.

Препарат Целекоксиб, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Целекоксиб, как и все коксибы, может увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих препарат Целекоксиб, его следует принимать в минимальных эффективных дозах и максимально возможным коротким курсом (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции сердечно-сосудистой системы. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
При применении НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например, ацетилсалициловую кислоту) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к повышению артериального давления, что может стать также причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Все НПВП, в том числе и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за артериальным давлением должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.
Влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВП наиболее высок у пожилых пациентов, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными глюкокортикостероидами и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВП, курение, употребление алкоголя.
Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Совместное применение с пероральными антикоагулянтами
При одновременном применении НПВП с пероральными антикоагулянтами повышается риск кровотечений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Пероральные антикоагулянты включают варфарин, антикоагулянты кумаринового ряда и пероральные антикоагулянты прямого действия (например, апиксабан, дабигатран и ривароксабан). Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени (международного протромбинового времени (МНО)), то после начала лечения препаратом Целекоксиб или изменения его дозы, у пациентов, одновременно получающих терапию варфарином или антикоагулянтами кумаринового ряда, должна контролироваться антикоагулянтная активность и/или МНО.
Задержка жидкости и отеки
Как и при применении других лекарственных средств, тормозящих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих препарат Целекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у пациентов с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.
Влияние на функцию почек
НПВП, в том числе и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НГ1ВП. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целекоксиб у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целекоксиб.
Влияние на функцию печени
Препарат Целекоксиб не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Целекоксиб следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое (см. раздел «Способ применения и дозы»).
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени и печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба.
Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целекоксиб.
Анафилактические реакции
При приеме целекоксиба были зарегистрированы случаи анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Серьезные реакции со стороны кожных покровов
Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целекоксиб при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.
Терапия глюкокортикостероидами
Препарат Целекоксиб не может заменить глюкокортикостероиды или применяться в качестве терапии глюкокортикостероидной недостаточности.
Угнетение функции изофермента CYP2D6
Было установлено, что целекоксиб является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. В период начала терапии целекоксибом следует снизить дозу препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, а после окончания лечения целекоксибом дозу этих препаратов следует увеличить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Однако, основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что целекоксиб оказывает такое влияние.
Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
10, 50 или 100 капсул в банке из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой из полиэтилена высокой плотности.
1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул или одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-004614

Дата регистрации

2017-12-25

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель