Цифран оде инструкция по применению таблетки взрослым

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата последней актуализации: 26.02.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

rxlist.com, 2020.

Ссылки:

1. 21 CFR 314.510 (Subpart H-Accelerated Approval of New Drugs for Life-Threatening Illnesses).

2. Kelly DJ, et al. Serum concentrations of penicillin, doxycycline, and ciprofloxacin during prolonged therapy in rhesus monkeys. J Infect Dis 1992; 166:1184–7.

3. Friedlander AM, et al. Postexposure prophylaxis against experimental inhalational anthrax. J Infect Dis 1993; 167:1239–42.

4. Anti-infective Drugs Advisory Committee Meeting, April 3, 2012 -The efficacy of Ciprofloxacin for treatment of Pneumonic Plague.

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов II поколения.

Кристаллическое вещество от слегка желтоватого до светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Механизм действия

Бактерицидное действие ципрофлоксацина является результатом ингибиции топоизомеразы II (ДНК-гираза) и топоизомеразы IV — ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизм резистентности

Механизм действия фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, отличается от механизма действия макролидов, бета-лактамов, аминогликозидов или тетрациклинов, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим классам ЛС, могут быть чувствительны к ципрофлоксацину. Резистентность к фторхинолонам возникает в первую очередь за счет мутации генов топоизомеразы II (ДНК-гираза) или топоизомеразы IV, снижения проницаемости внешней мембраны или эффлюкса. Резистентность к ципрофлоксацину in vitro развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций. Резистентность к ципрофлоксацину в результате спонтанных мутаций встречается с общей частотой от <1·10⁻⁹ до 1·10⁻⁶.

Перекрестная резистентность

Неизвестно о перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими классами противомикробных ЛС.

Показано, что ципрофлоксацин активен как in vitro, так и при клинических инфекциях в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: грамположительные микроорганизмы — Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes; грамотрицательные микроорганизмы — Campylobacter jejuni, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniaе, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Yersinia pestis.

Следующие данные, полученные in vitro, доступны на сегодняшний день, но их клиническое значение неизвестно: не менее чем для 90% штаммов следующих бактерий минимальные ингибирующие концентрации (МИК) in vitro меньше или равны пороговому уровню восприимчивости ципрофлоксацина (≤1 мкг/мл): грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus hominis (только метициллиночувствительные штаммы); грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica. Однако эффективность ципрофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Было проведено 8 тестов in vitro на мутагенность ципрофлоксацина, результаты которых перечислены ниже:

— тест на индукцию генных мутаций у S. typhimurium при метаболической активации (отрицательный);

— ДНК-повреждающий тест с использованием штаммов E. coli (отрицательный);

— метод индукции генных мутаций в клетках лимфомы мышей (положительный);

— тест на индукцию HPRT-мутаций в клетках китайского хомячка линии V 79 (отрицательный);

— анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка (отрицательный);

— анализ точечных мутаций у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

— анализ митотического кроссовера и конверсии гена у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

— ДНК-повреждающий тест с использованием гепатоцитов крыс (положительный).

Таким образом, 2 из 8 тестов были положительными, но результаты следующих 2 тест-систем in vivo дали отрицательные результаты:

— микроядерный тест (мыши);

— доминантный летальный тест (мыши).

Длительные исследования на животных не выявили канцерогенного или туморогенного действия ципрофлоксацина при пероральном применении доз до 250 и 750 мг/кг/сут у крыс и мышей соответственно (примерно в 1,7 и 2,5 раза больше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

В исследовании фертильности самцы крыс получали ципрофлоксацин перорально в течение 10 нед перед спариванием, самки — за 3 нед до спаривания и до 7-го дня беременности. Не выявлено влияния на фертильность у самцов и самок крыс при пероральном введении доз до 100 мг мг/кг (примерно в 0,6 раза превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

Фармакология и токсикология у животных

Ципрофлоксацин и другие хинолоны вызывали артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов. У молодых собак и крыс наблюдалось повреждение опорных суставов. У молодых собак породы бигль ципрофлоксацин в дозе 100 мг/кг ежедневно в течение 4 нед, вызывал дегенеративные изменения коленного сустава. При дозе 30 мг/кг влияние на сустав было минимальным. В последующем исследовании у молодых собак породы бигль пероральные дозы ципрофлоксацина 30 и 90 мг/кг (примерно в 1,3 и 3,5 раза превышающие педиатрическую дозу на основе сравнения значений AUC в плазме), применяемые ежедневно в течение 2 нед, вызвали изменения суставов, которые все еще наблюдались с использованием гистопатологических методов спустя 5 мес после окончания лечения. При дозе 10 мг/кг (примерно в 0,6 раза превышающей педиатрическую дозу на основе сравнения AUC в плазме) воздействия на суставы не наблюдалось. Эта доза также не ассоциировалась с артротоксичностью спустя 5 мес после окончания лечения. В другом исследовании снятие весовой нагрузки на сустав уменьшило повреждения, но не предотвратило их полностью.

Кристаллурия, иногда связанная с вторичной нефропатией, наблюдалась у лабораторных животных, которым давали ципрофлоксацин. В первую очередь это связано с пониженной растворимостью ципрофлоксацина в щелочной среде, которая преобладает в моче тестируемых животных; у человека кристаллурия встречается редко, поскольку моча человека обычно имеет кислую реакцию. У макак-резус отмечалась кристаллурия без нефропатии после приема однократных пероральных доз, составляющих всего 5 мг/кг (примерно в 0,07 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела). После 6 мес в/в введения в дозе 10 мг/кг/сут нефропатологических изменений не отмечалось; однако нефропатия наблюдалась после введения доз 20 мг/кг/сут при той же продолжительности введения (примерно в 0,2 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела).

У собак ципрофлоксацин в дозах 3 и 10 мг/кг при быстрой в/в инъекции (15 с) вызывает выраженный гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина, поскольку он частично устраняется пириламином — антагонистом гистамина. У макак-резус быстрая в/в инъекция также вызывает гипотензию, но эффект у этого вида непостоянен и менее выражен.

Сообщалось, что у мышей одновременное применение НПВС, таких как фенилбутазон и индометацин, и хинолонов усиливает стимуляцию ЦНС на фоне хинолонов.

Офтальмологическая токсичность, наблюдаемая у некоторых родственных веществ, не наблюдалась у животных, получавших ципрофлоксацин.

Клинические исследования

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, эффективность у педиатрических пациентов

Ципрофлоксацин (в/в и/или перорально) сравнивали с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года). Исследование проводилось в США, Канаде, Аргентине, Перу, Коста-Рике, Мексике, Южной Африке и Германии. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения составляла 11 дней с диапазоном от 1 до 88 дней). Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности для скелетно-мышечной и нервной систем.

Оценка клинического успеха лечения и бактериологической эрадикации исходного микроорганизма(ов) без присоединения новой инфекции или развития суперинфекции проводилась через 5–9 дней терапии (TOC-тест для контроля излечения).

В популяции пациентов «без нарушений протокола» (Per Protocol population) в соответствии с протоколом проводился подсчет колоний определенного возбудителя на исходном уровне, не было преждевременного прекращения лечения или последующего наблюдения (среди других критериев).

Клинический успех и частота бактериологической эрадикации в популяции «без нарушений протокола» были одинаковыми для пациентов, получавших ципрофлоксацин, и пациентов из группы сравнения, как показано в таблице 1.

Таблица 1

Клинический успех и бактериологическая эрадикация в тесте контроля излечения (от 5 до 9 дней после терапии)

* Пациенты с эрадикацией исходного патогена и отсутствием новых инфекций или суперинфекции/общее количество пациентов. У 5,5% (6/211) пациентов, получавших ципрофлоксацин, развилась суперинфекция или присоединилась новая инфекция.

Легочная форма сибирской язвы у взрослых и в педиатрии

Сывороточные концентрации ципрофлоксацина, ассоциированные со статистически значимым улучшением выживаемости на модели легочной формы сибирской язвы у макак-резус, достигаются или превышают таковые у взрослых и детей при пероральном и в/в режимах дозирования. Фармакокинетика ципрофлоксацина у человека оценивалась в различных популяциях. С_max в сыворотке крови, достигаемая в равновесном состоянии у взрослых, получавших ципрофлоксацин в дозе 500 мг перорально каждые 12 ч, составляет 2,97 мкг/мл и 4,56 мкг/мл после в/в введения в дозе 400 мг каждые 12 ч. С_min в сыворотке крови в равновесном состоянии для обоих режимов составляет 0,2 мкг/мл. В исследовании с участием 10 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет С_max в плазме крови составила 8,3 мкг/мл, а значения С_min находились в диапазоне от 0,09 до 0,26 мкг/мл после 2 30-минутных в/в инфузий в дозе 10 мг/кг с интервалом 12 ч. После 2-й в/в инфузии пациентов перевели на пероральный прием в дозе 15 мг/кг каждые 12 ч, и С_max составила 3,6 мкг/мл после начальной пероральной дозы. Данные о долгосрочной безопасности, включая влияние на хрящи, после применения ципрофлоксацина у педиатрических пациентов, ограничены. Достигаемые у людей концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови служат суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую пользу и обеспечивающей основу для утверждения этого показания¹.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование у макак-резус, подвергшихся воздействию ингаляционной средней дозы 11 LD₅₀ (≈5,5×10⁵ спор (диапазон 5–30 LD₅₀) B. anthracis. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для штамма возбудителя сибирской язвы, использованного в этом исследовании, составляла 0,08 мкг/мл. У исследованных животных средние сывороточные концентрации ципрофлоксацина, достигнутые при ожидаемом T_max (через 1 ч после приема дозы) после перорального приема до равновесного состояния, варьировали от 0,98 до 1,69 мкг/мл. Значения С_min в равновесном состоянии через 12 ч после применения дозы варьировали от 0,12 до 0,19 мкг/мл². Смертность от сибирской язвы среди животных, которые получали ципрофлоксацин перорально при 30-дневном режиме, начиная с 24 ч после экспозиции, была значительно ниже (1/9) по сравнению с группой плацебо (9/10) (p=0,001). Одно животное, получавшее ципрофлоксацин, умерло от сибирской язвы после 30-дневного периода приема³.

Для более 9300 человек было рекомендовано прохождение как минимум 60-дневного курса антибактериальной профилактики против возможной ингаляционной экспозиции B. anthracis в течение 2001 года. Ципрофлоксацин был рекомендован большинству из этих лиц для прохождения всего или части режима профилактики. Некоторым людям была проведена вакцинация против сибирской язвы или они были переведены на применение альтернативных антибактериальных ЛС. Ни у одного из тех, кто применял ципрофлоксацин или другие методы в качестве профилактического лечения, впоследствии не развилась легочная форма сибирской язвы. Число людей, которые получали ципрофлоксацин в качестве всей или части схемы постконтактной профилактики, неизвестно.

Чума

Плацебо-контролируемое исследование было проведено на животной модели у African green monkeys, подвергшихся воздействию средней ингаляционной дозы 110 LD₅₀ (от 92 до 127 LD₅₀) аэрозоля с Yersinia pestis (штамм CO92). МИК ципрофлоксацина для штамма Y. pestis, использованного в этом исследовании, составляла 0,015 мкг/мл. Значения С_max ципрофлоксацина в сыворотке крови обезьян, достигнутые в конце однократной 60-минутной инфузии, составили (3,49±0,55), (3,91±0,58) и (4,03±1,22) мкг/мл на 2-й, 6-й и 10-й день лечения соответственно. С_min (на 2-й, 6-й и 10-й день) были <0,5 мкг/мл. Животные были рандомизированы для получения либо 10-дневного режима в/в введения ципрофлоксацина в дозе 15 мг/кг, либо плацебо, начиная с того момента, когда у животных обнаруживалась лихорадка (температура тела превышала исходный уровень более чем на 1,5 °C в течение 2 ч), либо через 76 ч после заражения, в зависимости от того, что происходило скорее. Смертность в группе животных, получавших ципрофлоксацин, была значительно ниже (1/10) по сравнению с группой плацебо (2/2) (разница: 90%, точный ДИ 95%: от −99,8% до −5,8%). Одно умершее животное, получавшее ципрофлоксацин, не получило необходимую дозу ципрофлоксацина из-за отказа катетера для введения. Концентрация циркулирующего ципрофлоксацина у этого животного была ниже 0,5 мкг/мл во все тестируемые моменты времени. На 2-й день лечения культуральный посев стал отрицательным, но на 6-й день после начала лечения возобновилась бактериемия низкой степени. Конечный посев крови у этого животного был отрицательным⁴.

Фармакокинетика

Всасывание. При пероральном применении биодоступность составляет примерно 70%. С_max в сыворотке крови достигается через 1–2 ч и составляет при приеме ципрофлоксацина в дозах 250, 500, 750 и 1000 мг 1,2; 2,4; 4,3 и 5,4 мкг/мл соответственно. Средние концентрации через 12 ч после приема ципрофлоксацина в дозах 250, 500 или 750 мг составляют 0,1; 0,2 и 0,4 мкг/мл соответственно. Концентрации в сыворотке возрастают пропорционально дозе при дозах до 1000 мг.

При приеме ципрофлоксацина внутрь в дозе 500 мг каждые 12 ч величина AUC эквивалентна таковой при в/в инфузии 400 мг в течение 60 мин каждые 12 ч. При приеме в дозе 750 мг каждые 12 ч величина AUC в равновесном состоянии эквивалентна таковой при в/в инфузии 400 мг, вводимой в течение 60 мин каждые 8 ч. При пероральном приеме в дозе 750 мг C_max аналогична наблюдаемой при в/в введении в дозе 400 мг. При пероральном приеме в дозе 250 м каждые 12 ч AUC эквивалентна AUC, полученной при инфузии 200 мг каждые 12 ч.

Прием пищи (за исключением молочных продуктов) замедляет всасывание, но не изменяет С_max и биодоступность.

Распределение. Связывание ципрофлоксацина с белками сыворотки крови составляет от 20 до 40%. После перорального применения ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Концентрации в тканях часто превышают сывороточные концентрации как у мужчин, так и у женщин, особенно в тканях половых органов, включая простату. Ципрофлоксацин присутствует в активной форме в слюне, назальном и бронхиальном секрете, слизистой оболочке носовых пазух, мокроте, жидкости кожных волдырей, лимфе, перитонеальной жидкости, желчи и секрете предстательной железы. Ципрофлоксацин также обнаруживается в легких, коже, жировой ткани, мышцах, хрящах и костях. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет примерно 10% от C_max в сыворотке крови. При пероральном приеме низкие уровни вещества были обнаружены в водянистой влаге и стекловидном теле глаза.

Метаболизм. После приема внутрь в моче человека было обнаружено 4 метаболита ципрофлоксацина, которые вместе составляют примерно 15%. Метаболиты проявляют антибактериальную активность, но менее активны, чем неизмененный ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин является ингибитором метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A2. Совместное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно с участием CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям при одновременном применении (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

Выведение. Т_1/2 из сыворотки крови при нормальной функции почек — примерно 4 ч. Примерно от 40 до 50% принимаемой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При пероральном приеме в дозе 250 мг концентрация ципрофлоксацина в моче обычно превышает 200 мкг/мл в течение первых 2 ч и составляет примерно 30 мкг/мл через 8–12 ч после приема. Почечный клиренс (примерно 300 мл/мин) превышает нормальную СКФ (120 мл/мин). Таким образом, активная канальцевая секреция, по-видимому, играет важную роль в элиминации. Совместное применение пробенецида с ципрофлоксацином приводит к снижению почечного клиренса ципрофлоксацина примерно на 50% и увеличению его концентрации в большом круге кровообращения.

Хотя после перорального применения концентрация ципрофлоксацина в желчи в несколько раз выше, чем в сыворотке крови, только небольшая часть дозы выводится с желчью в неизмененном виде и 1–2% — в виде метаболитов. Примерно от 20 до 35% выводится с фекалиями в течение 5 дней после приема. Это может быть следствием билиарного клиренса или трансинтестинального выведения.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования ципрофлоксацина при приеме внутрь (однократная доза) и в/в (однократная и многократная доза) показывают, что концентрации ципрофлоксацина в плазме крови выше у пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с молодыми людьми. Хотя C_max увеличивается с 16 до 40%, увеличение средней AUC составляет примерно 30% и может быть, по крайней мере частично, связано со снижением почечного клиренса у пожилых людей. Т_1/2 у пожилых людей увеличивается незначительно (≈20%). Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек Т_1/2 немного увеличивается. Может потребоваться корректировка дозы.

Нарушение функции печени. В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью до конца не изучена.

Педиатрия. В исследовании у 16 детей в возрасте от 4 мес до 7 лет после однократного перорального приема ципрофлоксацина в виде суспензии в дозе 10 мг/кг значения С_max и AUC не зависели от возраста. Зависимости от возраста и заметного увеличения значений С_max и AUC при многократном применении (доза 10 мг/кг 3 раза в сутки) не наблюдалось. У 10 детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение С_max составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч в дозе 10 мг/кг, а у 10 детей в возрасте от 1 до 5 лет — 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 (диапазон от 11,8 до 32 мг·ч/л) и 16,5 мг·ч/л (диапазон от 11 до 23,8 мг·ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается у взрослых пациентов при применении терапевтических доз ципрофлоксацина. На основании популяционного фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний T_1/2 составляет приблизительно 4–5 ч.

По данным rxlist.com (2020), ципрофлоксацин для приема внутрь показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов.

Взрослые пациенты

Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus aureus, метициллиночувствительными штаммами Staphylococcus epidermidis или Streptococcus pyogenes.

Инфекции костей и суставов, вызванные Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae или Bacteroides fragilis.

Инфекционная диарея, вызванная Escherichia coli (энтеротоксигенные изоляты), Campylobacter jejuni, Shigella boydii*, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei*, когда показана антибактериальная терапия.

* Хотя лечение инфекций, вызванных этим микроорганизмом в этой системе органов, продемонстрировало клинически значимый результат, эффективность была изучена менее чем у 10 пациентов.

Брюшной тиф, вызванный Salmonella typhi. Эффективность ципрофлоксацина для эрадикации возбудителя при хроническом носительстве не была продемонстрирована.

Неосложненная гонорея (цервикальная и уретральная), вызванная Neisseria gonorrhoeae.

Хронический бактериальный простатит, вызванный Escherichia coli или Proteus mirabilis.

Инфекции нижних дыхательных путей

— Инфекции, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae или Streptococcus pneumoniae.

— Ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора при лечении предполагаемой или подтвержденной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae.

— Лечение обострений хронического бронхита, вызванного Moraxella catarrhalis.

Поскольку применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с риском развития серьезных побочных реакций (см. «Меры предосторожности»), а у некоторых пациентов обострение хронического бронхита является саморазрешающимся, применение по этому показанию возможно только если другие методы лечения оказались безуспешными.

Инфекции мочевыводящих путей

— Инфекции мочевыводящих путей, вызываемые Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Pseudomonas aeroportixermoctiae. Staphylococcus saprophyticus или Enterococcus faecalis, у взрослых.

— Острый неосложненный цистит, вызванный Escherichia coli или Staphylococcus saprophyticus, у взрослых женщин.

Поскольку применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с риском развития серьезных побочных реакций (см. «Меры предосторожности»), а у некоторых пациентов острый неосложненный цистит является саморазрешающимся заболеванием, применение по этому показанию возможно только если другие методы лечения оказались безуспешными.

Педиатрические пациенты

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет.

Несмотря на эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора у педиатрических пациентов из-за увеличения частоты побочных реакций по сравнению с контрольной группой, включая реакции, связанные с суставами и/или окружающими тканями. Применение ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, ассоциировано с артропатией и гистопатологическими изменениями в несущих нагрузку суставах у молодых животных (см. Фармакология и токсикология у животных).

Острый синусит, вызванный Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae или Moraxella catarrhalis.

Поскольку применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с риском развития серьезных побочных реакций (см. «Меры предосторожности»), а у некоторых пациентов острый синусит является саморазрешающимся заболеванием, применение по этому показанию возможно только если другие методы лечения оказались безуспешными.

Взрослые и педиатрические пациенты

Легочная форма сибирской язвы (после контакта). Ципрофлоксацин показан у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от рождения до 17 лет при легочной форме сибирской язвы (после контакта), чтобы снизить заболеваемость или прогрессирование заболевания после контакта с Bacillus anthracis в аэрозольной форме.

Концентрации ципрофлоксацина, достигнутые в сыворотке крови человека, служили суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую эффективность, и послужили исходной основой для утверждения этого показания¹. Подтверждающая клиническая информация о ципрофлоксацине для постконтактной профилактики сибирской язвы была получена во время биотеррористических атак сибирской язвы в октябре 2001 г. (см. Клинические исследования).

Чума, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis, а также для профилактики чумы у взрослых и педиатрических пациентов от рождения до 17 лет. Изучение эффективности ципрофлоксацина не могло быть проведено у больных чумой. Это показание основано на исследовании эффективности, проведенном только на животных (см. Клинические исследования).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Беременность

Резюме рисков. Длительный опыт применения ципрофлоксацина у беременных женщин (в течение нескольких десятилетий), основаный на доступной опубликованной информации из отчетов об отдельных случаях, исследований «случай-контроль» и наблюдательных исследований, свидетельствует об отсутствии какого-либо лекарственноассоциированного риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода.

Имеющиеся исследования не могут окончательно установить отсутствие риска, т.к. имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, а некоторые из них неспецифичны для ципрофлоксацина.

Пероральное введение ципрофлоксацина в дозах до 100 мг/кг беременным самкам мышей и крыс во время органогенеза и в дозах до 30 мг/кг беременным кроликам не вызывало пороков развития плода. Эти дозы превышали МРДЧ в 0,3; 0,6 и 0,4 раза у мышей, крыс и кроликов соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша у женщин неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции в США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. В опубликованной литературе сообщается, что ципрофлоксацин присутствует в грудном молоке после в/в и перорального применения. Нет информации о влиянии ципрофлоксацина на выработку молока или на грудного ребенка. Из-за потенциального риска развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, включая артропатию, что показано в исследованиях на молодых животных, при лечении ципрофлоксацином по большинству показаний не рекомендуется кормление грудью во время лечения и в течение еще 2 дней (5 периодов Т_1/2) после последней дозы.

Однако при легочной форме сибирской язвы (после контакта) необходима оценка риска и пользы от продолжения грудного вскармливания, пока мать (и, возможно, ребенок) получает ципрофлоксацин. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую необходимость применения матерью ципрофлоксацина и возможность развития побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Клинические предупреждения

Ципрофлоксацин может вызывать изменение кишечной флоры у грудного ребенка. Рекомендуется наблюдать за состоянием младенца, находящегося на грудном вскармливании, на предмет появления жидкого или кровянистого стула и кандидоза (молочница, опрелости).

Следующие серьезные и важные побочные реакции подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

— потеря трудоспособности и потенциально необратимые серьезные побочные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— тендинит и разрыв сухожилия (см. «Меры предосторожности»);

— периферическая нейропатия (см. «Меры предосторожности»);

— влияние на ЦНС (см. «Меры предосторожности»);

— обострение миастении gravis (см. «Меры предосторожности»);

— другие серьезные и иногда фатальные реакции (см. «Меры предосторожности»);

— реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

— гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— риск аневризмы и расслоения аорты (см. «Меры предосторожности»);

— серьезные побочные реакции при сопутствующем применении теофиллина (см. «Меры предосторожности»);

— диарея, связанная с Clostridium difficile (см. «Меры предосторожности»);

— удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

— нарушения опорно-двигательного аппарата у детей (см. «Меры предосторожности»);

— фоточувствительность/фототоксичность (см. «Меры предосторожности»);

— развитие бактерий, резистентных к лекарствам (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Взрослые пациенты

В ходе клинических исследований пероральной и парентеральной форм ципрофлоксацина курс лечения прошли 49038 пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях (вне зависимости от дозировки, продолжительности терапии, показаний) были тошнота (2,5%), диарея (1,6%), отклонения функциональных тестов печени (1,3%) ), рвота (1%) и сыпь (1%).

Клинически важные побочные реакции, которые наблюдались у <1% пациентов при лечении ципрофлоксацином перечислены ниже.

Организм в целом: головная боль, боль, в т.ч. боль/дискомфорт в животе.

Со стороны ССС: обморок, стенокардия, инфаркт миокарда, остановка сердца и дыхания, тахикардия, гипотензия.

Со стороны ЦНС: беспокойство, головокружение, нарушение сна, ночные кошмары, галлюцинации, паранойя, психоз (токсический), маниакальная реакция, раздражительность, тремор, атаксия, судороги (включая эпилептический статус), недомогание, анорексия, фобия, деперсонализация, депрессия (потенциально может приводить к самоповреждающему поведению, такому как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), парестезия, ненормальная походка, мигрень.

Со стороны органов ЖКТ: кишечная перфорация, желудочно-кишечное кровотечение, холестатическая желтуха, гепатит, панкреатит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: петехии.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: гипергликемия, гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, тугоподвижность суставов, мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, отек гортани, кровохарканье, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов/гиперчувствительность: анафилактические реакции, включая потенциально угрожающий жизни анафилактический шок, многоформная эритема/синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, прурит, крапивница, реакции фоточувствительности/фототоксичности, прилив крови к лицу, лихорадка, ангионевротический отек, узловатая эритема, потливость.

Со стороны органов чувств: затуманенность зрения, нарушение зрения (хроматопсия и фотопсия), снижение остроты зрения, диплопия, тиннит, снижение слуха, потеря вкусовых ощущений.

Педиатрические пациенты

Краткосрочная (6 нед) и долгосрочная (1 год) безопасность ципрофлоксацина в отношении скелетно-мышечной и нервной систем при пероральном или в/в применении сравнивалась с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года) в международном многоцентровом исследовании. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения — 11 дней в диапазоне от 1 до 88 дней). Всего было включено 335 пациентов, получавших ципрофлоксацин, и 349 пациентов, получавших препарат сравнения.

Независимый педиатрический комитет по безопасности (IPSC) рассмотрел все случаи неблагоприятных реакций со стороны опорно-двигательного аппарата, включая ненормальную походку или отклонение сустава от нормы при медицинском осмотре (исходно или требующее лечения). В течение 6 нед после начала лечения побочные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата были отмечены у 9,3% (31/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, в сравнении с 6% (21/349) пациентов, получавших препарат сравнения. Все побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы, возникающие в течение 6 нед, разрешались (клиническое разрешение признаков и симптомов) обычно в течение 30 дней после окончания лечения. Радиологические исследования для подтверждения разрешения побочных реакций обычно не использовались. Пациенты, получавшие ципрофлоксацин, чаще сообщали о более чем одной нежелательной реакции и более чем в одном случае по сравнению с контрольными пациентами. Частота побочных эффектов со стороны скелетно-мышечной системы была постоянно выше в группе ципрофлоксацина по сравнению с контрольной группой во всех возрастных подгруппах. В конце 1 года частота этих побочных реакций, о которых сообщалось в любое время в течение этого периода, составила 13,7% (46/335) в группе пациентов, получавшей ципрофлоксацин, по сравнению с 9,5% (33/349) в группе пациентов, получавших препарат сравнения, что показано в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы¹ по оценке IPSC

¹ Были включены такие неблагоприятные эффекты как артралгия, аномальная походка, аномальное состояние сустава при осмотре, растяжение суставов, боль в ногах, боль в спине, артроз, боль в костях, боль, миалгия, боль в руке и уменьшение диапазона движений в суставе (коленный, локтевой, голеностопный, бедренный, запястный, плечевой).

² Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать, что уровень артропатии в группе ципрофлоксацина не превышал таковой в контрольной группе более чем на + 6%. Как при оценке через 6 нед, так и через 1 год доверительный 95% ДИ показал, что нельзя сделать вывод о том, что в группе ципрофлоксацина результаты были сопоставимы с контрольной группой.

Частота неврологических побочных реакций в течение 6 нед от начала лечения ципрофлоксацином составляла 3% (9/335) в группе ципрофлоксацина по сравнению с 2% (7/349) в группе сравнения и включала головокружение, нервозность, инсомнию и сонливость.

В этом исследовании общая частота побочных реакций в течение 6 нед от начала лечения ципрофлоксацином составила 41% (138/335) по сравнению с 31% (109/349) в группе сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные — 15% (50/335) у пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 9% (31/349) пациентов из группы сравнения.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 7,5% (25/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 5,7% (20/349) пациентов контрольной группы. Прекращение приема ципрофлоксацина из-за возникновения неблагоприятных эффектов зафиксировано у 3% (10/335) пациентов, получавших ципрофлоксацин, по сравнению с 1,4% (5/349) пациентов из группы сравнения. Другими побочными реакциями, которые отмечались по крайней мере у 1% пациентов, получавших ципрофлоксацин, были диарея (4,8%), рвота (4,8%), боль в животе (3,3%), диспепсия (2,7%), тошнота (2,7%), лихорадка (2,1%), астма (1,8%) и сыпь (1,8%).

Краткосрочные данные о безопасности ципрофлоксацина были также собраны в ходе рандомизированного двойного слепого клинического исследования при острых легочных обострениях у пациентов с муковисцидозом (в возрасте от 5 до 17 лет). Шестьдесят семь пациентов получали ципрофлоксацин в/в в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 1 нед, а затем ципрофлоксацин перорально в дозе 20 мг/кг каждые 12 ч до завершения 10–21 дня лечения. Периодически экспертами, не имеющими отношения к лечению, проводилась оценка состояния опорно-двигательного аппарата. Пациенты наблюдались в среднем в течение 23 дней после завершения лечения (диапазон 0–93 дня). Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы были зарегистрированы у 22% пациентов, уменьшение диапазона движений — у 12% пациентов, артралгия — у 10% пациентов. Эффективность ципрофлоксацина для лечения острых легочных обострений у педиатрических пациентов с муковисцидозом не установлена.

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось у педиатрических пациентов в клинических испытаниях, следует ожидать, что побочные реакции, о которых сообщалось у взрослых во время клинических испытаний или постмаркетингового опыта, также могут возникать у педиатрических пациентов.

Постмаркетинговый опыт

Ниже перечислены побочные реакции, которые были выявлены при применении фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. Поскольку сообщения об этих случаях поступают добровольно, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарства.

Со стороны ССС: удлинение интервала QT, torsade de pointes, желудочковая аритмия, васкулит, гипертензия.

Со стороны ЦНС: миастения, обострение миастении gravis, периферическая нейропатия, полинейропатия.

Со стороны органа зрения: подергивание глаз, нистагм.

Со стороны органов ЖКТ: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: панцитопения (опасный для жизни или летальный исход), метгемоглобинемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (включая летальные случаи).

Инфекции и инвазии: кандидоз (оральный, желудочно-кишечный, вагинальный).

Исследования: увеличение или уменьшение ПВ, повышение холестерина (сыворотка), повышение уровня калия (сыворотка).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миоклонус, тендинит, разрыв сухожилия.

Нарушения психики: ажитация, спутанность сознания, делирий.

Со стороны кожных покровов/гиперчувствительность: острый генерализованный экзантематозный пустулез, фиксированные высыпания; реакции, сходные с сывороточной болезнью, аносмия.

Со стороны органов чувств: гиперестезия, гипестезия, потеря вкуса.

Лабораторные показатели: печеночные — повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, билирубина сыворотки крови; гематологические — эозинофилия, лейкопения, снижение или повышение уровня тромбоцитов, панцитопения; со стороны почек — сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови, азота мочевины, кристаллурии, цилиндрурии и гематурии; другие — повышение уровня ГГТ в сыворотке крови, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, снижение Hb, анемия, кровоточащий диатез, повышение моноцитов в крови и лейкоцитоз.

Ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1A2 цитохрома P450. Одновременное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям.

Тизанидин. В результате фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней) и тизанидина (4 мг однократно) выявлено значительное увеличение системной экспозиции тизанидина (С_max в 7 раз, AUC в 10 раз). Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано в связи с потенцированием гипотензивного и седативного эффектов тизанидина (см. «Противопоказания»).

Теофиллин. Одновременное применение ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышенному риску развития у пациента побочных реакций, в т.ч. со стороны ЦНС. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в сыворотке крови и при необходимости снизить дозу теофиллина (см. «Меры предосторожности»).

Другие производные ксантина. Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина может приводить к снижению клиренса, увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови и пролонгации Т_1/2 из сыворотки. Следует соблюдать осторожность, проводить мониторинг токсичности ксантина и при необходимости корректировать дозу.

ЛC, вызывающие удлинение интервала QТ. Поскольку ципрофлоксацин может дополнительно пролонгировать интервал QT, следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина пациентами, получающими ЛС, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмики IA класса или III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. «Меры предосторожности»).

Пероральные гипогликемические средства. При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств необходимо соблюдать осторожность из-за потенцирования глюкозоснижающего эффекта. Сообщалось о развитии тяжелой гипогликемии при одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом производных сульфонилмочевины (например, глибенкламид, глимепирид). Сообщений о летальных исходах не поступало. Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови (см. «Побочные действия»).

Фенитоин. При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или снижение) содержания фенитоина в сыворотке крови. Во избежание возникновения судорог, связанных с уменьшением уровня фенитоина, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоина при прекращении применения ципрофлоксацина, рекомендуется соблюдать осторожность и осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих ципрофлоксацин, включая определение содержания фенитоина в сыворотке крови в течение всего периода одновременного применения и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Циклоспорин. При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина наблюдалось преходящее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность и проводить мониторинг функции почек (в частности определение концентрации креатинина в крови).

Антикоагулянты. Сочетанное применение ципрофлоксацина и антикоагулянтов может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует соблюдать осторожность, достаточно часто контролировать ПВ и МНО при совместном применении ципрофлоксацина и пероральных антикоагулянтов (например, варфарина), а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Метотрексат. При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим следует соблюдать осторожность: за пациентами, получающими одновременно метотрексат и ципрофлоксацин, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Ропинирол. В исследовании, проведенном с участием 12 пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали 6 мг ропинирола 1 раз в сутки и 500 мг ципрофлоксацина 2 раза в сутки, C_max и AUC ропинирола были увеличены на 60 и 84% соответственно. При одновременном применении ропинирола и ципрофлоксацина следует соблюдать осторожность. Рекомендуется мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующая корректировка дозы при совместном применении с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Клозапин. При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29 и 31% соответственно. Следует соблюдать осторожность, проводить тщательный мониторинг клозапинассоциированных побочных реакций и при необходимости коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

НПВС. Сочетание очень высоких доз хинолонов и НПВС (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги; необходимо применять с осторожностью.

Силденафил. При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в однократной пероральной дозе 50 мг отмечалось увеличение С_max и AUC силденафила примерно в 2 раза. В связи с этим необходима осторожность и мониторинг токсичности силденафила.

Дулоксетин. В ходе проведения клинических исследований показано, что одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и С_max дулоксетина в 5 и 2,5 раза соответственно. Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и дулоксетина. Если это не представляется возможным, необходим мониторинг токсичности дулоксетина.

Золпидем. При одновременном применении с ципрофлоксацином может повышаться уровень золпидема в крови, рекомендуется избегать сочетанного применения.

Пробенецид. Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками и повышает его концентрацию в сыворотке крови. При одновременном применении ципрофлоксацина и пробенецида следует соблюдать осторожность (возможно усиление побочных эффектов ципрофлоксацина).

Омепразол. При применении ципрофлоксацина в виде однократной дозы 1000 мг и омепразола (40 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) у 18 здоровых добровольцев AUC и С_max ципрофлоксацина в крови снизились на 20 и 23% соответственно. Клиническое значение этого взаимодействия не определено.

Лидокаин. В исследовании с участием 9 здоровых добровольцев показано, что одновременное в/в применение лидокаина в дозе 1,5 мг/кг и ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки) приводит к увеличению C_max и AUC лидокаина на 12 и 26% соответственно. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

Антагонисты Н₂-рецепторов гистамина, по-видимому, не оказывают значительного влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Метронидазол. При одновременном применении концентрации ципрофлоксацина и метронидазола в сыворотке крови не изменяются.

Метоклопрамид. Метоклопрамид значительно ускоряет всасывание ципрофлоксацина при приеме внутрь, что сокращает время достижения C_max в плазме крови. Не наблюдалось значительного влияния на биодоступность ципрофлоксацина.

Катионсодержащие ЛС. Одновременное пероральное применение ципрофлоксацина и катионсодержащих ЛС, таких как поливитамины, магний- и алюминийсодержащие антациды, сукральфат, полимерные фосфатсвязывающие соединения (например севеламер, лантанана карбонат) и ЛС с большой буферной емкостью (например диданозин), минеральные добавки, содержащие кальций, железо, цинк — снижает всасывание ципрофлоксацина, что приводит к снижению его уровня в сыворотке крови и моче.

Одновременное применение антацидов, содержащих магния гидроксид или алюминия гидроксид, может снизить биодоступность ципрофлоксацина на 90%.

В вышеперечисленных случаях ципрофлоксации следует принимать либо за 2 ч до, либо через 6 ч после приема подобных ЛС.

Прием пищи и молочных продуктов. Следует избегать одновременного перорального применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например молоко, йогурт, обогащенные кальцием соки), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Кальций, содержащийся в обычной пище, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Симптомы: в случае острой передозировки в некоторых случаях сообщалось об обратимой почечной токсичности.

Лечение: индукция рвоты, промывание желудка, прием антацидов, содержащих магний, алюминий, кальций, для снижения абсорбции ципрофлоксацина. Следует проводить тщательный контроль состояния пациента и симптоматическую терапию, включая мониторинг функции почек, pH мочи, и при необходимости подкисление, чтобы предотвратить развитие кристаллурии. Необходимо обеспечение достаточного поступления жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (<10%) количество ципрофлоксацина.

Потеря трудоспособности и потенциально необратимые серьезные побочные реакции, включая тендинит и разрыв сухожилия, периферическую нейропатию и влияние на ЦНС

Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с развитием потенциально необратимых серьезных побочных реакций со стороны разных систем организма, которые могут возникать одновременно у одного и того же пациента. Эти побочные реакции включают тендинит, разрыв сухожилия, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию и эффекты со стороны ЦНС (галлюцинации, беспокойство, депрессия, инсомния, сильная головная боль, спутанность сознания). Эти реакции могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала приема ципрофлоксацина.

Эти побочные реакции наблюдались вне зависимости от возраста пациентов и без наличия предшествующих факторов риска.

Необходимо немедленно прекратить прием ципрофлоксацина при первых признаках или симптомах любого серьезного побочного эффекта.

Тендинит и разрыв сухожилия

Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с повышенным риском развития тендинита и разрыва сухожилий у пациентов любого возраста. Чаще отмечается повреждение ахиллова сухожилия, сообщалось также о тендините и разрыве сухожилия вращательной манжеты плеча, кисти, бицепсов, большого пальца и сухожилий другой локализации. Тендинит или разрыв сухожилия могут возникнуть в течение нескольких часов или дней после начала приема ципрофлоксацина или в течение нескольких месяцев после завершения терапии и могут быть двусторонними.

Риск развития фторхинолонассоциированного тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов старше 60 лет, у пациентов, принимающих кортикостероиды, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца или легких. Другие факторы, которые могут независимо друг от друга увеличивать риск разрыва сухожилия, включают сильную физическую нагрузку, почечную недостаточность и ранее перенесенные заболевания сухожилий, такие как ревматоидный артрит. Тендинит и разрыв сухожилия также были зарегистрированы у пациентов, принимавших фторхинолоны, но не имевших вышеуказанные факторы риска. При появлении боли, отека, воспаления или разрыве сухожилия терапию ципрофлоксацином следует немедленно прекратить, исключить физические нагрузки, а также проконсультироваться с врачом.

Следует избегать применения фторхинолонов, в т.ч. ципрофлоксацина, у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий.

Периферическая нейропатия

Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Случаи развития сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии с поражением малых и/или больших аксонов, проявлявшейся парестезией, гипестезией, дизестезией и слабостью, были зарегистрированы у пациентов, получавших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии ципрофлоксацином и быть необратимыми у некоторых пациентов.

Применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить при возникновении у пациента таких симптомов, как боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие нарушения чувствительности, включая нарушение осязания, боль, гипертермию, потерю ощущения положения тела в пространстве, изменение вибрационной чувствительности, чтобы свести к минимуму развитие необратимого состояния. Необходимо избегать применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, пациентам с периферической нейропатией в анамнезе.

Влияние на ЦНС

Нарушения психики. Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с увеличением риска развития таких побочных реакций, как токсический психоз, психотические реакции, переходящие в суицидальные идеи/мысли, галлюцинации или паранойю; депрессия или самоповреждающее поведение (попытка суицида или совершенный суицид); тревога, ажитация, нервозность, спутанность сознания, делирий, дезориентация или нарушение внимания, инсомния или ночные кошмары, ухудшение памяти. Эти явления могут возникнуть после приема первой дозы. Если эти реакции наблюдаются у пациентов, получающих ципрофлоксацин, следует немедленно прекратить лечение и принять соответствующие меры.

Побочные реакции со стороны ЦНС. Применение ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, ассоциировано с повышенным риском развития судорог, повышением ВЧД (доброкачественная внутричерепная гипертензия), головокружением и тремором. Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, вызывает судороги и снижает порог судорожной готовности. Сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. Пациентам с эпилепсией и перенесенными или предполагаемыми нарушениями со стороны ЦНС, которые могут предрасполагать к судорогам или понижать порог судорожной готовности (например, судороги в анамнезе, тяжелый церебральный артериосклероз, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт), а также при наличии других факторов риска (например, лекарственная терапия, нарушение функции почек) ципрофлоксацин следует применять с осторожностью.

Обострение миастении gravis

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, обладают блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усугублять мышечную слабость у пациентов с миастенией gravis. В постмаркетинговом периоде наблюдались серьезные неблагоприятные реакции, включая летальные исходы и потребность в проведении ИВЛ, которые были связаны с применением фторхинолона у пациентов с миастенией gravis. Необходимо избегать применения ципрофлоксацина у пациентов с миастенией gravis в анамнезе.

Другие серьезные и иногда фатальные реакции

Сообщалось о других серьезных и иногда фатальных побочных реакциях, некоторые из которых были обусловлены гиперчувствительностью, а некоторые — неопределенной этиологией, у пациентов, получавших терапию хинолонами, включая ципрофлоксацин. Эти явления могут быть тяжелыми и обычно возникают после применения многократных доз. Клинические проявления могут включать одно или несколько из следующих: лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона), васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь, аллергический пневмонит, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, гепатит, желтуха, острый некроз или недостаточность функции печени, анемия, в т.ч. гемолитическая и апластическая, тромбоцитопения, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие гематологические изменения.

Следует немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином при первом появлении кожной сыпи, желтухи или любых других признаков гиперчувствительности и провести поддерживающую терапию.

Реакции гиперчувствительности

Имеются сообщения о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительности (анафилактических), некоторые из которых возникали после первой дозы, у пациентов, получавших терапию фторхинолонами, включая ципрофлоксацин. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, покалыванием, отеком глотки или лица, одышкой, крапивницей и зудом. Лишь у нескольких пациентов в анамнезе были реакции гиперчувствительности. При возникновении серьезных анафилактических реакций применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

Гепатотоксичность

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности, в т.ч. некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности, и летальные исходы. Острое поражение печени (может быть гепатоцеллюлярным, холестатическим или смешанным) развивается быстро (от 1 до 39 дней) и часто связано с гиперчувствительностью. Большинство пациентов с летальным исходом были в возрасте старше 55 лет. При появлении каких-либо признаков и симптомов гепатита (таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность в области живота) применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить.

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин, особенно у перенесших ранее заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ или холестатическая желтуха (см. «Побочные действия»).

Риск аневризмы и расслоения аорты

В ходе эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске возникновения аневризмы и расслоения аорты в течение 2 мес после применения фторхинолонов, особенно у пожилых пациентов. Причина повышенного риска не установлена. У пациентов с известной аневризмой аорты или повышенным риском аневризмы аорты следует применять ципрофлоксацин только при отсутствии альтернативных антибактериальных средств.

Серьезные побочные реакции при сопутствующем применении теофиллина

Сообщалось о серьезных и фатальных реакциях у пациентов, одновременно принимавших ципрофлоксацин и теофиллин. Эти реакции включали остановку сердца, судороги, эпилептический статус и дыхательную недостаточность. Также имели место случаи развития тошноты, рвоты, тремора, раздражительности или сердцебиения.

Хотя аналогичные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получающих только теофиллин, нельзя исключить возможность того, что эти реакции могут быть усилены ципрофлоксацином. Если нельзя избежать одновременного применения, следует контролировать уровни теофиллина в сыворотке крови и при необходимости скорректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Диарея, связанная с Clostridium difficile

О развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая ципрофлоксацин, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к видоизменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту C. difficile.

Штаммы C. difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к антимикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность C. difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. развитие C. difficile-ассоциированной диареи возможно в течение двух месяцев после применения антибактериальных ЛС.

В случае, если C. difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, необходимо отменить ципрофлоксацин и начать соответствующее лечение (в т.ч. введение жидкостей и электролитов, белковых добавок, применение антибиотиков, к которым чувствительны штаммы C. difficile), а также провести хирургическую оценку, если имеются клинические показания.

Удлинение интервала QT

Применение некоторые фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с удлинением интервала QT на ЭКГ и случаями развития аритмии. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях возникновения torsade de pointes у пациентов, применявших фторхинолоны, включая ципрофлоксацин.

Необходимо избегать применения ципрофлоксацина у пациентов с удлинением интервала QT, факторами риска удлинения QT или torsade de pointes (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, нескорректированный дисбаланс электролитов, такой как гипокалиемия или гипомагниемия, заболевания сердца, такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), а также у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол), трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики (см. «Взаимодействие»). Пациенты пожилого возраста также могут быть более чувствительны к действию ЛС, вызывающих удлинение интервала QT.

Нарушения опорно-двигательного аппарата у детей и артропатия у животных

Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам (младше 17 лет) только для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, профилактики легочной формы сибирской язвы (после контакта) и чумы (см. «Применение»). Отмечается повышенная частота побочных реакций по сравнению с контролем, включая реакции, связанные с суставами и/или окружающими тканями.

В доклинических исследованиях пероральное применение ципрофлоксацина вызывало развитие хромоты у неполовозрелых собак. При гистопатологическом исследовании суставов этих собак было выявлено необратимое поражение хрящевой ткани. Другие хинолоны также вызывают эрозию хрящей крупных суставов и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных различных видов (см. Фармакология и токсикология у животных).

Фоточувствительность/фототоксичность

У пациентов, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей или УФ-облучению в период лечения фторхинолонами, в т.ч. ципрофлоксацином, могут возникать умеренные или тяжелой степени реакции фоточувствительности/фототоксичности, последняя из которых может проявляться в виде чрезмерных реакций загара (например жжение, эритема, экссудация, пузыри, волдыри, отек) в областях, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей (как правило, лицо, область декольте, поверхности предплечий, тыльные поверхности рук). Поэтому чрезмерного воздействия этих источников света следует избегать. Терапия должна быть прекращена, если развивается реакция фототоксичности.

Развитие бактерий, резистентных к лекарствам

Назначение ципрофлоксацина при отсутствии подтвержденной/подозреваемой бактериальной инфекции или по профилактическим показаниям увеличивает риск развития резистентных бактерий.

Потенциальный риск при одновременном применении с ЛС, метаболизируемыми изоферментом CYP1A2 цитохрома P450. Ципрофлоксацин является ингибитором изофермента CYP1А2. Сочетанное применение ципрофлоксацина и ЛС, метаболизируемых преимущественно данным изоферментом (например, метилксантины, включая теофиллин и кофеин, тизанидин, ропинирол, клозапин, оланзапин, золпидем), приводит к увеличению концентрации этих ЛС в плазме крови и может вызвать клинически значимые нежелательные реакции (см. «Взаимодействие»).

Вмешательство в своевременную диагностику сифилиса

Эффективность ципрофлоксацина при лечении сифилиса не доказана. Противомикробные средства, применяемые в высоких дозах в течение коротких периодов времени для лечения гонореи, могут маскировать или замедлять симптомы инкубационного периода сифилиса. Необходимо провести серологический тест на сифилис у всех пациентов с гонореей на момент постановки диагноза, а также контрольный серологический тест на сифилис через 3 мес после лечения ципрофлоксацином.

Кристаллурия

Кристаллы ципрофлоксацина редко обнаруживались в моче людей, но чаще в моче лабораторных животных, которая обычно является щелочной (см. Доклиническая токсикология). О развитии кристаллурии, связанной с ципрофлоксацином, у людей сообщалось очень редко, поскольку моча человека обычно кислая. Во избежание развития кристаллурии необходимо достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Изменения уровня глюкозы в крови

Применение фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, ассоциировано с изменениями уровня глюкозы в крови, включая симптоматическую гипо- и гипергликемию, обычно у пациентов с диабетом, одновременно получающих пероральные гипогликемические средства (например, глибенкламид) или инсулин. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови у этих пациентов. Сообщалось о тяжелых случаях гипогликемии, приведшей к коме или летальному исходу. При возникновении гипогликемической реакции применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию (см. «Взаимодействие»).

Применение в гериатрии

Пожилые пациенты подвержены повышенному риску развития тяжелых заболеваний сухожилий, включая разрыв сухожилий, при лечении фторхинолоном, таким как ципрофлоксацин. Этот риск еще больше увеличивается у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами. Тендинит или разрыв сухожилия могут поражать ахиллово сухожилие, сухожилия кисти, плеча или другие сухожилия и возникать во время или после завершения терапии. Сообщалось о случаях, возникших в течение нескольких месяцев после лечения фторхинолоном. Следует соблюдать осторожность при применении ципрофлоксацина пациентами пожилого возраста, особенно теми, кто принимает кортикостероиды. Пациентов следует проинформировать о возможном побочном эффекте, посоветовать прекратить прием ципрофлоксацина и связаться со своим лечащим врачом, если возникают какие-либо симптомы тендинита или разрыва сухожилия.

В эпидемиологических исследованиях сообщается об увеличении частоты возникновения аневризмы и расслоения аорты в течение 2 мес после использования фторхинолонов, особенно у пожилых пациентов.

В ретроспективном анализе 23 контролируемых клинических испытаний множественных доз ципрофлоксацина с участием более 3500 пациентов, получавших ципрофлоксацин, 25% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 10% — ≥75 лет. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и более молодыми не наблюдалось; в другом клиническом испытании не было выявлено различий в клиническом ответе между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать бoльшую чувствительность некоторых пожилых людей к любой лекарственной терапии. Известно, что ципрофлоксацин в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Пациентам старше 65 лет с нормальной функцией почек изменение дозировки не требуется. Однако, поскольку у некоторых пожилых людей функции почек снижены, следует соблюдать осторожность при подборе дозы для пожилых пациентов, и у них может быть полезен мониторинг функции почек.

Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к лекарственноассоциированным изменениям интервала QT. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при использовании ципрофлоксацина с сопутствующими ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмики IA класса или III класса) или у пациентов с факторами риска развития torsade de pointes (например, удлинение интервала QT, нескорректированная гипокалиемия).

Нарушение функции почек

Ципрофлоксацин выводится преимущественно почками; однако он также метаболизируется и частично выводится через билиарную систему печени и кишечник. Эти альтернативные пути элиминации, по-видимому, компенсируют снижение почечной экскреции у пациентов с нарушением функции почек. Тем не менее рекомендуется изменение дозы, особенно у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией.

Нарушение функции печени

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью не изучена.

Применение в педиатрии

Несмотря на эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора у педиатрических пациентов из-за увеличения частоты побочных реакций по сравнению с контрольной группой. Хинолоны, включая ципрофлоксацин, вызывают артропатию (артралгия, артрит) у молодых животных (см. Токсикология и/или фармакология у животных).

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит. Ципрофлоксацин показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванного Escherichia coli, у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Несмотря на свою эффективность в клинических испытаниях, ципрофлоксацин не является препаратом первого выбора в педиатрической популяции из-за повышенной частоты побочных реакций по сравнению с контролем, включая связанные с действием на суставы и/или окружающие ткани.

Легочная форма сибирской язвы (после контакта). Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам от рождения до 17 лет при легочной форме сибирской язвы (после контакта). Оценка риска и пользы показывает, что применение ципрофлоксацина у педиатрических пациентов целесообразно.

Чума. Ципрофлоксацин показан педиатрическим пациентам от рождения до 17 лет для лечения чумы, включая легочную и септическую чуму, вызванную Yersinia pestis (Y. pestis), а также для профилактики чумы. Исследования эффективности ципрофлоксацина не могли быть проведены на людях с легочной чумой. Таким образом, одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных. Оценка риска и пользы показывает, что назначение ципрофлоксацина педиатрическим пациентам целесообразно (см. «Применение»).

таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка с пролонгированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой содержит:

Цифран® ОД 500 мг

Действующее вещество: ципрофлоксацин 500,0 мг.

Вспомогательные вещества: натрия альгинат (Keltone LVCR) 2,50 мг, гипромеллоза 17,50мг, натрия гидрокарбонат 97,50 мг, кросповидон (CLM) 89,00 мг, магния стеарат 13,50 мг, кремния диоксид коллоидный (200) 5,00 мг, тальк 2,50 мг.

Пленочная оболочка:

Опадрай белый 31 В58910* 9,35 мг, тальк 0,15 мг, гипромеллоза 1,04 мг, чернила черные q.s. (Опакод-S-1-l7823 черный: шеллак 45 % (20% этерифицированный) в этаноле, изопропанол, н-бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный 28 %, краситель железа оксид черный).

*состав Опадрая белого 31В58910: гипромеллоза 35,0 %, лактозы моногидрат 40,0 %, титана диоксид 15,0 %. макрогол 400 10,0 %;

Цифран® ОД 1000 мг

Действующее вещество: ципрофлоксацин 1000,0 мг.

Вспомогательные вещества: натрия альгинат (Keltone LVCR) 5,00 мг, гипромеллоза 35,00 мг, натрия гидрокарбонат 195,00 мг, кросповидон (CLM) 178,00 мг, магния стеарат 27,00 мг, кремния диоксид коллоидный (200) 10,00 мг, тальк 5,00 мг.

Пленочная оболочка:

Опадрай белый 31В58910* 18,70 мг. тальк 0,30 мг, гипромеллоза 2,08 мг, чернила черные (Опакод-S-l-l7823 черный: шеллак 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле, изопропанол. н-бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный 28 %, краситель железа оксид черный).

*состав Опадрая белого 31В58910: гипромеллоза 35,0 %, лактозы моногидрат 40,0 %. титана диоксид, 15,0 %, макрогол 400 10,0 %.

Таблетки «Цифран® ОД 500мг»

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой. на одной из сторон таблетки пищевыми чернилами напечатано «Cifran OD 500 MG». Вид таблетки на изломе: прессованная масса от белого до почти белого цвета.

Таблетки «Цифран® ОД 1000мг»

Таблетки овальной формы, от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, на одной из сторон таблетки пищевыми чернилами напечатано «Cifran OD 1000 MG».

Вид таблетки на изломе: прессованная масса от белого до почти белого цвета.

Противомикробное средство — фторхинолон

АТХ J01MA02 Ципрофлоксацин

Фармакодинамика

Противомикробный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация и синтез клеточных белков бактерий. Ципрофлоксацин действует на грамотрицательные микроорганизмы, в период покоя и деления (т.к. влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы — только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибактериальным препаратам. не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам. цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибактериальным препаратам.

Резистентность к ципрофлоксацину развивается медленно и постепенно. При применении ципрофлоксацина не отмечалось случаев плазмидной устойчивости, которая нередко развивается при применении бета-лактамных антибиотиков, аминогликозидов и тетрациклинов. Бактерии, содержащие плазмиды, также высокочувствительны к ципрофлоксацину.

В ходе применения ципрофлоксацина не вырабатывается параллельная резистентность возбудителей к антибиотикам других групп: β-лактамным антибиотикам, аминогликозидам. тетрациклинам, макролидам, сульфаниламидам, производным триметоприма или нитрофурана. Поэтому ципрофлоксацин высоко эффективен против бактерий, резистентных к антибиотикам этих групп.

Ципрофлоксацин сохраняет эффективность в отношении возбудителей, устойчивых к другим ингибиторам гиразы.

Благодаря своей химической структуре ципрофлоксацин высоко эффективен в отношении штаммов, продуцирующих β-лактамазы.

Тестирование чувствительности in—vitro

Воспроизводимые критерии исследования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже:

Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. Пограничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (мг/мл) в клинических условиях для ципрофлоксацина.

Микроорганизм	Чувствительный (мг/л)	Резистентный (мг/л)
Enterobacteriaceae	≤0,5	>1
Pseudomonas spp.	≤0,5	>1
Acinetobacter spp.	≤1	>1
Staphylococcus1 ssp.	≤1	>1
Streptococcus pneumoniae2	<0,125	>2
Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis3	≤0,5	>0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤0,03	>0,06
Neisseria meningitides	≤0,03	>0,06
Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов4	≤0,5	>1

1. Staphylococcus spp. — пограничные значения для ципрофлоксацина и офлоксацина связаны с высокодозной терапией.

2. Streptococcus pneumoniae — дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и офлоксацину и таким образом, относится к категории микро­организмов с промежуточной чувствительностью.

3. Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно-чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референсной лаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с под­твержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp.-возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина — 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. Infuenzae, нет.

4. Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении местных инфекций.

Данные института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/мл) и диффузионного тестирования с использованием дисков ципрофлоксацина 5 мкг.

Институт клинических и лабораторных стандартов. Пограничные значения для МИК (мг/л) и для диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков.

Микроорганизм	Чувствительный	Промежуточный	Резистентный
Enterobacteriaceae	<1а	2а	>4а
≥21 б	16-20б	<15а
Pseudomonas aeruginosa и другие бактерии относящиеся к семейству Enterobacteriaceae	a	2a	>4а
>21б	16-20 б	<15 б
Staphylococcus spp.	a	2a	>4а
>21 б	16-20 б	<15 б
Enterococcus spp.	a	2a	>4а
>21 б	16-20 б	<15 б
Haemophilus spp.	<1в	—	—
>21г	—	—
Neisseria gonorrhoeae	<0,06д	0,12-0,5Д	>1д
>41д	28-40д	<27д
Neisseria meningitides	<0,03e	0,06е	>1,12е
>35ж	33-34ж	<32ж
Bacillus anthracis Yersinia pestis	<0,25a
Francisella tularensis	<0,5a

а. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2°С в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., и Bacillus anthracis: 20-24 ч. для Acinetobacter spp., 24 ч. Для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще 24 ч.).

б. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использо­ванием дисков с применением воздуха при температуре 35±2°С в течение 16-18 ч.

в. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности с Heamophilus influenzae и Heamophilus parainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Heamophilus spp. (НТМ), которую ингибируют с доступом воздуха при температуре 35±2°С в течение 20-24 ч.

г. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5% СО2 при температуре 35±2°С в течение 16-18 ч.

д. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре 36±2°С (не превышающей 37°С) в 5% СО2 в течение 20-24 ч.

е. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера- Хинтона (САМНВ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО2 при 35±2°С в течение 20-24 ч.

ж. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведе­ний с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при 35±2°С в течение 48 ч.

In—Vitro чувствительность к ципрофлоксацину

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, необходимо проконсультироваться со специалистом.

In-vitro была продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Aeromonas spp., Moraxella catarrhalis, Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp., Francisella tularensi, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Shigella spp., Haemophilius influenzae, Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis.

Анаэробные микроорганизмы:

Mobiluncus spp.

Другие микроорганизмы:

Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Была продемонстрирована варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов:

Acinetobacter baumann, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, En­terococcus faecal is, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabi- lis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealitycum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ципрофлоксацин
быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Препарат Цифран® ОД обеспечивает длительное, равномерное высвобождение ципрофлоксацина, при этом препарат принимается только один раз в день. Одна доза препарата Цифран® ОД 500 мг и Цифран® ОД 1000 мг способны поддерживать необходимую концентрацию ципрофлоксацина, которая в других случаях обеспечивается двукратным применением обычного ципрофлоксацина 250 мг или 500 мг соответственно.

Распределение

После введения однократной дозы максимальные концентрации в плазме (Сmах) достигаются в течение 6 часов и составляют 1,3±0,4 мкг/мл и 2,4±0,7 мкг/мл для Цифран® ОД 500 мг и Цифран® ОД 1000 мг соответственно. Соответствующие значения площади под фармакокинетической кривой AUCo-t) 8,3±2,1 и 18,9±4,6 мкг*мл/ч. Связывание с белками плазмы крови от 20% до 40%. Ципрофлоксацин хорошо проникает в ткани и жидкие среды организма легкие, кожные покровы, жировую ткань, мышцы, хрящевую и костную ткань, предстательную железу, в слюну, секрет слизистой оболочки носовой полости и бронхов, сперму, лимфу, перитонеальную жидкость и секрет предстательной железы.

Метаболизм

Ципрофлоксацин частично метаболизируется в печени.

Выведение

Около 50 % от принятой внутрь дозы экскретируется почками в неизмененном виде и около 15% в виде активных метаболитов. Приблизительно 20-35 % от принятой дозы вы­деляется кишечником. Период полу выведения (Т1/2) Цифран® ОД составляет около 6,5-7,5 часов. T1/2 может удлиняться при выраженной почечной недостаточности и у пожилых людей.

Особые группы пациентов

При нарушенной функции почек

У пациентов с незначительно нарушенной функцией почек, период полувыведения ципрофлоксацина может незначительно увеличиваться. В этом случае необходимо проведение коррекции режима дозирования (См. «Способ применения и дозы»).

При нарушенной функции печени

В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным течением цирроза печени не отмечено каких-либо значимых изменений фармакокинетики ципрофлоксацина. Однако исследования по кинетике ципрофлоксацина у больных с острой печеночной недостаточностью не проводились.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые

· инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин
рекомедуется назначать при пневмониях, вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и стафилококками;

· инфекции среднего уха (средний отит), придаточных пазух (синусит), особенно ес­ли эти инфекции вызваны грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas и микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa или стафилококки;

· инфекции глаз;

· инфекции почек и/или мочевыводящих путей;

· инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;

· инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит);

· инфекции кожи и мягких тканей;

· сепсис;

· инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом (пациенты, принимающих иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией);

· селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis);

· профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Дети

· лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидо­зом легких от 5 до 17 лет;

· профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

— Беременность;

— Период грудного вскармливания;

— Детский и подростковый возраст до 18 лет. Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать у детей до 1 8 лет для лечения других инфекционных заболеваний, кроме лечения осложнений муковисцидоза легких (у детей от 5 до 17 лет), вызванных Pseudomonas aeruginosa, и для лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillus anthracis);

— Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов;

— Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически значимых побочных эффектов (риск выраженного снижения артериального давления, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови;

— Повышенная чувствительность к другим компонентам препарата.

Выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения. органические поражения головного мозга или инсульт, психические заболевания (депрессия, психоз), эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судороги в анамнезе), выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, пожилой возраст, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии. гипомагниемии), одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты. макролиды, нейролептики), одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP 450 1А2, (в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол. оланзапин), заболевания сухожилий в анамнезе, связанные с приемом хинолонов, миастения gravis, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Препарат следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Если препарат применяется натощак, активная субстанция всасывается быстрее. В этом случае препарат не следует запивать молочными продуктами или напитками, обогащенными кальцием (например, молоко, йогурт, соки с повышенным содержанием кальция). Кальций, содержащийся в обычной пище, не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Если из-за тяжести состояния или по иным причинам пациент лишен возможности принимать таблетки, ему рекомендуется проводить парентеральную терапию инфузионным раствором ципрофлоксацина, а после улучшения состояния перейти на прием таблетированной формы препарата.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

Взрослые:

Таблица 1. Рекомендуемая суточная доза Цифран® ОД, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, 1000 мг

Показания	Суточная доза ципрофлоксацина (мг)	Частота применения
Инфекции дыхательных путей (в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента)	от 1000 мг до 1500 мг	Каждые 24 часа
Инфекции мочеполовой системы: — острые, неосложнённые — цистит у женщин (до менопаузы) — осложненные — аднексит. простатит, орхит, эпидидимит	от 500 мг до 1000 мг 500 мг от 1000 мг до 1500 мг от 1000 мг до 1500 мг	Каждые 24 часа
Гонорея — экстрагенитальная — острая, неосложненная	500 мг	Каждые 24 часа
Диарея	1000 мг	Каждые 24 часа
Другие инфекции (см. раздел «Показания к применению»)	1000 мг	Каждые 24 часа
Особо тяжелые, представляющие угрозу жизни, в т.ч. — стрептококковая пневмония — рецидивирующие инфекции при муковисцидозе легких — инфекции костей и суставов — септицемия — перитонит В особенности при наличии Pseudomonas, Staphylococcus или Streptococcus	1500 мг	Каждые 24 часа
Легочная форма сибирской язвы (лечение и профилактика)	1000 мг	Каждые 24 часа
Профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitidis	500 мг	Каждые 24 часа

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста (после 65 лет)

Пациентам пожилого возраста следует назначать более низкие дозы ципрофлоксацина в зависимости от тяжести заболевания и показателя клиренса креатинина.

Дети и подростки

Таблица 2. Рекомендуемая суточная доза Цифран® ОД. таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг у детей

Показания	Суточная доза ципрофлоксацина (мг)
Инфекции при фибринокистозной дегенерации (муковисцидозе)	40 мг/кг массы тела (максимальная доза 500 мг)
Легочная форма сибирской язвы (постконтактное воздействие)	30 мг/кг массы тела (максимальная доза 500 мг)

Режим дозирования при легочной форме сибирской язвы (лечение и профилактика) см. таблицу 1 и таблицу 2.

Прием препарата следует начинать сразу после предполагаемого или подтвержденного инфицирования.

Общая продолжительность приема ципрофлоксацина при легочной форме сибирской язвы составляет 60 дней.

Режим дозирования при нарушениях функции почек или печени у взрослых

Таблица 3. Рекомендуемые дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл / мин / 1,73 м2)	Креатинин плазмы (мг/100 мл)	Максимальная суточная доза ципрофлоксацина при пероральном приеме
от 30 до 60	от 1,4 до 2,0	максимально 1000 мг
ниже 30	>2,0	максимально 500 мг

Пациенты с почечной недостаточностью на гемодиализе

1. При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м2 (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл, максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки.

2. При клиренсе креатинина 30 мл / мин / 1,73 м2 и менее (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 2 мг/100 мл или более, максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг в сутки. В дни проведения гемодиализа ципрофлоксацин
принимают после осуществления процедуры.

Амбулаторные пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на непрерывном перитонеальном диализе

Максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Режим дозирования аналогичен описанному в пунктах 1 и 2.

Дети с почечной недостаточностью и/или нарушениями функции печени

Режим дозирования у детей с нарушениями функций почек и печени изучен не был.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического и бактериологического контроля. Важно продолжать лечение систематически, не менее 3 дней после исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения:

— 1 день при острой неосложненной гонорее и цистите;

— до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органов брюшной полости;

— весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;

— не более 2 месяцев при остеомиелите;

— от 7 до 14 дней при других инфекциях.

При инфекциях, вызванных Streptococcus spp., из-за риска поздних осложнений лечение должно продолжаться не менее 10 дней. При инфекциях, вызванных Chlamydia spp.. лечение также следует продолжать не менее 10 дней.

Перечисленные ниже нежелательные реакции классифицировали следующим образом: «очень часто» (≥ 10), «часто» (от ≥1/100 до <1/10), «нечасто» (от ≥1/1000 до <1/100), «редко» (от ≥1/10 000 до <1/1000), «очень редко» (≤ 10000), «частота неизвестна». Нежелательные реакции, которые были зафиксированы только в ходе постмаркетинговых наблюдений и частота которых не оценивалась, обозначены «неизвестно».

Часто ≥1%-<10%	Нечасто ≥0,1%-<1%	Редко ≥0,01%- <0,1%	Очень редко <0,01%	Частота неизвестна
ИНФЕКЦИОННЫЕ И ПАРАЗИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
	Микотические суперинфекции	Псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным смертельным исходом)
СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ
	Эозинофилия	Лейкопения Анемия Нейтропения Лейкоцитоз Тромбоцитопения Тромбоцитемия	Гемолитическая анемия Агранулоцитоз Панцитопения (угрожающая жизни) Угнетение костного мозга (угрожающее жизни)
СО СТОРОНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
		Аллергические реакции Аллергический отек / Ангионевротический отек	Анафилактические реакции Анафилактический шок (угрожающий жизни) Сывороточная болезнь
СО СТОРОНЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ И ПИТАНИЯ
	Снижение аппетита и количества принимаемой пищи	Гипергликемия Гипогликемия		Тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.
ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
	Психомоторная гиперактивность / ажитация	Спутанность сознания и дезориентация Тревожность Нарушение сновидений (ночные кошмары) Депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения. такое как суици­дальные поступки / мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид) Галлюцинации	Психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки / мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид)	Нарушения внимания Нервозность Нарушение памяти Делирий
СО СТОРОНЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
	Головная боль Головокружение Нарушение сна	Парестезии и дизестезии Гипестезии Тремор Судороги (включая приступы эпилепсии) Вертиго	Мигрень Нарушение координации движений Нарушение обоняния Гиперестезия Внутричерепная гипертензия (мозговая псев дотуморозная симптоматика)	Периферическая нефропатия и полинейропатия
СО СТОРОНЫ ОРГАНА ЗРЕНИЯ
		Расстройства зрения	Нарушение цветового восприятия
СО СТОРОНЫ ОРГАНА СЛУХА И ЛАБИРИНТНЫЕ НАРУШЕНИЯ
		Шум в ушах Потеря слуха	Нарушения слуха
СО СТОРОНЫ СЕРДЦА
		Тахикардия		Удлинение интервала QT Желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт»)*
СО СТОРОНЫ СОСУДОВ
		Вазодилатация Снижение артериального давления Обморок	Васкулит
СО СТОРОНЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ И СРЕДОСТЕНИЯ
		Нарушение дыхания (включая бронхоспазм)
СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Тошнота Диарея	Рвота Боль в животе Диспепсия Метеоризм		Панкреатит
СО СТОРОНЫ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
	Повышение активности «печеночных» трансаминаз Повышение концентрации билирубина	Нарушения функции печени Желтуха Гепатит (неинфекционный)	Некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности)
СО СТОРОНЫ КОЖИ И ПОДКОЖНЫХ ТКАНЕЙ
	Сыпь Зуд Крапивница	Фотосенсибилизация Образование волдырей	Петехии Мультиформная эритема малых форм Узловатая эритема Синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в том числе потенциально угрожающий жизни	Острая генерализованная пустулезная экзантема
СО СТОРОНЫ СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНОЙ И СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
	Артралгия	Миалгия Артрит Повышение мышечного тонуса, мышечные судороги	Мышечная слабость Тендинит Разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых) Обострение симптомов миастении
СО СТОРОНЫ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ
	Нарушение функции почек	Почечная недостаточность Гематурия Кристаллурия Тубулоинтерстициальный нефрит
ОБЩИЕ РАССТРОЙСТВА И НАРУШЕНИЯ В МЕСТЕ ВВЕДЕНИЯ
	Болевой синдром неспецифической этиологии Общее недомогание Лихорадка	Отеки Потливость (гипергидроз)	Нарушение походки
ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
	Повышение активности щелочной фосфатазы в крови	Изменение содержания протромбина Повышение активности амилазы		Повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К)

* Чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT.

Частота развития следующих нежелательных реакций при внутривенном введении и при применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при внутривенном введении препарата с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь:

Часто	Рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сыпь.
Нечасто	Тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация, галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность. отеки.
Редко	Панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

Дети

У детей часто сообщалось о развитии артропатий.

Если любое из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

В случае передозировки при приеме внутрь в нескольких случаях было отмечено обратимое токсическое воздействие на паренхиму почек. Поэтому в случае передозировки, кроме проведения стандартных мероприятий (промывание желудка, после которого следует принять активированный уголь, применение рвотных препаратов, введение большого количества жидкости, создание кислой реакции мочи), рекомендуется также следить за функцией почек и принимать магний- и кальцийсодержащие антациды, которые снижают абсорбцию ципрофлоксацина. С целью профилактики развития кристаллурии рекомендуется мониторировать функции почек, включая pH и кислотность мочи.

Специфический антидот не известен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- и перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное количество (менее 10 %) препарата.

Одновременный прием ципрофлоксацина с теофиллином может привести к повышению концентрации теофиллина в плазме крови, за счет конкурентного ингибирования в участках связывания цитохрома Р450, что приводит к увеличению периода полувыведения теофиллина и возрастание риска токсического действия, связанного с теофиллином. При одновременном применении ципрофлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и при необходимости снизить дозу теофиллина. Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспен-тифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22 % при его внутривенном введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

Одновременный прием таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки диданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1 -2 часа до, либо через 4 часа после приема этих препаратов. Это ограничение не относится к препаратам, принадлежащим к классу блокаторов Н2-рецепторов.

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина, молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

При сочетанном применении ципрофлоксацина и омепразола может отмечаться незначительное снижение максимальной концентрации (Сmах) препарата в плазме крови и уменьшение площади под кривой концентрация время (AUC).

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина и антикоагулянтов (в том числе варфарина) удлиняется время кровотечения.

При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина усиливается нефротоксическое действие последнего. При одновременной терапии ципрофлоксацином и цик­лоспорином наблюдалось кратковременное повышение концентрации креатинина плазмы крови. В таких случаях необходимо два раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

Совместное назначение урикозурических препаратов, в том числе пробенецида замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками (до 59 %) и повышает концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови.

При одновременном назначении ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт (почечный метаболизм) метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность побочных явлений метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими сочетанную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличение Сmах в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). С увеличением концентрации тизанидина в сыворотке крови связаны снижение артериального давления и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

При одновременном применении с такими препаратами, как антиаритмические средства IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики, увеличивается риск удлинения интервала QT на электрокардиограмме.

Одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1А2 (таких как флувоксамин) может привести к увеличению AUC и Сmах дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина. Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к увеличению Сmах и AUC ропинирола на 60 % и 84 %, соответственно. Следует контролировать побочные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии. При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней возможно увеличение сывороточной концентрации клозапина и N-десметилклозапина на 29 % и 31 %, соответственно (необходима коррекция режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии).

При одновременном применении ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг отмечалось увеличение Сmах и AUC силденафила в 2 раза (применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск).

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, необходимо осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов, а также непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом препаратов сульфонилмочевины (глибенкламид. глимепирид) возможно развитие гипогликемии вследствие усиления действия гипогликемических средств.

При одновременном приеме ципрофлоксацин усиливает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндиона). Следует осуществлять регулярный контроль МНО во время и сразу после совместного применения таких препаратов.

При применении ципрофлоксацина повышается риск удлинения интервала QT на электрокардиограмме. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами. удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами группы IA и III. трициклическими антидепрессантами, макролидами, нейролептиками), у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, некоррелированным дисбалансом электролитов (гипокалиемия, гипомагниемия), заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии симптомов заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота, применение ципрофлоксацина следует прекратить.

У пациентов с тяжелой миастенией gravis ципрофлоксацин следует применять с осторожностью, так как возможно обострение симптомов.

Было установлено, что ципрофлоксацин, как и другие препараты этого класса, вызывает артропатию крупных суставов у животных. При анализе существующих на сегодняшний день данных по безопасности применения ципрофлоксацина у детей до 18 лет, большинство из которых имеют муковисцидоз, не установлено связи между повреждением хряща или суставов с приемом препарата. Не рекомендуется использовать ципрофлоксацин для лечения других заболеваний, кроме лечения осложнений муковисцидоза легких (у детей от 5 до 17 лет), ассоциированных с Pseudomonas aeruginosa и для лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillus anthracis).

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.

Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт), в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, препарат следует назначать только по жизненным показаниям.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать в суицидальные мысли и самоповреждающее поведение, такие как попытки суицида, в том числе свершившиеся. Если у пациента развивается одна из этих реакций, следует прекратить прием препарата и сообщить об этом врачу.

При возникновении во время лечения или после лечения ципрофлоксацином тяжелой или длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения. Противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника. У пациентов, особенно перенесших заболевания печени, может отмечаться холестатическая желтуха, а также временное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Соблюдение соответствующего режима дозирования требуется при назначении препарата пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Иногда уже после приема первой дозы ципрофлоксацина могут наблюдаться аллергические реакции, редко — анафилактический шок. Прием ципрофлоксацина в этих случаях следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При применении ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилия (преимущественно ахиллова сухожилия), иногда двустороннего, уже в течение первых 48 часов после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пожилых пациентов и у пациентов с заболеваниями сухожилий, одновременно получающих лечение глюкокортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. У пациентов, имеющих в анамнезе заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов, препарат следует применять с осторожностью. При появлении болей в сухожилиях или при проявлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить, а также исключить физические нагрузки.

В период лечения ципрофлоксацином необходимо избегать контакта с прямыми солнечными лучами, так как при приеме ципрофлоксацина могут возникнуть реакция фотосенсибилизации. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов, напоминающие солнечные ожоги).

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изофермента CYP450 1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизирующихся данным изоферментом, таких как теофиллин, метил ксантин, кофеин, ропинирол, оланзапин, тизанидин. дулоксетин, клозапин, т.к. увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови может вызвать соответствующие побочные эффекты.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости (при соблюдении нормального диуреза) и поддержание кислой реакции мочи.

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать местную информацию о резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя в лабораторных тестах.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях сенсорной или сенсорномоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, следует проинформировать врача, прежде чем продолжить применение препарата.

При применении фторхинолонов отмечены случаи развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом, преимущественно у пациентов пожилого возраста. Пациентам с сахарным диабетом при применении препарата необходим мониторинг уровня глюкозы.

Проведение теста при диагностике Mycobacterium tuberculosis у пациентов, принимающих ципрофлоксацин, может приводить к ложноотрицательному результату.

Ципрофлоксацин не рекомендуется применять для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumonia, в связи с недостаточной эффективностью.

При тяжелых инфекциях, стафилококковых инфекциях и инфекциях, вызванных грамположительными или анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибиотиками.

Пациентам, принимающим ципрофлоксацин
, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 500 мг, 1000 мг.

По 5 таблеток в блистере, состоящем из алюминиевой фольги с одной стороны и алюминиевой фольги, покрытой полиамидной пленкой, и пленкой из ПВХ с другой стороны; по 1 или 2 блистера в картонной пачке с инструкцией по применению.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Регистрационный номер

П N014995/01

Дата регистрации

2008-12-15

Дата переоформления

2018-01-25

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Представительство