Циклоферон таблетки инструкция по применению взрослым для лечения впч

ЦИКЛОФЕРОН ® (таблетки). Инструкция по медицинскому применению

Показания к применению

ЦИКЛОФЕРОН® показан к применению у взрослых и детей с 4 лет

Препарат ЦИКЛОФЕРОН® применяется у взрослых в комплексной терапии:

• гриппа и острых респираторных заболеваний;
• герпетической инфекции.

У детей с 4 лет в комплексной терапии:

• гриппа и острых респираторных заболеваний;
• герпетической инфекции.

У детей с 4 лет – для профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

Приём препарата ЦИКЛОФЕРОН®

Рекомендуемая доза

Взрослые: по 450–600 мг (3–4 таблетки) на приём.

Применение у детей и подростков:
— Дети от 0 до 4 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют;
— Дети 4–6 лет: по 150 мг (1 таблетка) на приём;
— Дети 7–11 лет: по 300–450 мг (2–3 таблетки) на приём;
— Дети старше 12 лет: по 450–600 мг (3–4 таблетки) на приём.

Путь и (или) способ введения

Внутрь 1 раз в сутки за 30 мин до еды, не разжёвывая, запивая ½ стакана воды.

Продолжительность терапии

Применение у взрослых:

• При лечении гриппа и острых респираторных заболеваний препарат принимают на 1, 2, 4, 6 и 8-е сутки (курс – 20 таблеток). Лечение необходимо начинать при первых симптомах заболевания. При тяжёлом течении гриппа в первый день принимают 6 таблеток. При необходимости дополнительно проводят симптоматическую терапию (жаропонижающие, болеутоляющие, отхаркивающие средства).
• При герпетической инфекции препарат принимают на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки (курс – 40 таблеток). Лечение наиболее эффективно при появлении первых симптомов заболевания.
  Повторный курс целесообразно проводить через 2–3 недели после окончания первого.

Применение у детей с 4 лет

• При гриппе и острых респираторных заболеваниях препарат принимают в возрастных дозах на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки. Курс лечения составляет от 5 до 10 приёмов – в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.
• При герпетической инфекции препарат принимают на 1, 2, 4, 6, 8, 11 и 14-е сутки лечения. Курс лечения может варьироваться в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.
• Для экстренной неспецифической профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний (при непосредственном контакте с больными гриппом или ОРЗ другой этиологии, в период эпидемии гриппа) препарат принимают на 1, 2, 4, 6, 8 сутки. Далее осуществляют перерыв на 72 часа (трое суток) и продолжают курс на 11, 14, 17, 20 и 23-и сутки. Общий курс составляет от 5 до 10 приёмов.

Повторный курс целесообразно проводить через 2–3 недели после окончания первого.

Если Вы приняли Циклоферона больше, чем следовало
Случаев передозировки препарата не наблюдалось. Если Вы приняли большее количество таблеток ЦИКЛОФЕРОН®, чем необходимо, рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом.

Если Вы забыли принять Циклоферон
Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Примите пропущенную дозу в ближайшее время. Далее продолжите курс по начатой схеме.
При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

Что из себя представляет препарат Циклоферон

Препарат Циклоферон содержит в качестве действующего вещества меглюмина акридонацетат. Циклоферон — иммуностимулирующее средство. Препарат является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.).
Циклоферон эффективен в отношении вирусов герпеса, гриппа и других возбудителей острых респираторных заболеваний.
Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1 – 5-е сутки) инфекционного процесса, снижая инфекционность вирусного потомства, приводя к образованию дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.

О чём следует знать перед приёмом препарата Циклоферон.

Противопоказания

Не принимайте препарат Циклоферон:

• если у Вас аллергия на меглюмина акридонацетат или любые другие компоненты препарата;
• если Вы беременны или кормите грудью;
• если у Вас декомпенсированный цирроз печени;
• дети до 4 лет.

Особые указания и меры предосторожности

Перед приёмом препарата Циклоферон проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Следует с осторожностью применять препарат при:

• болезнях органов пищеварения в стадии обострения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты и дуодениты);
• аллергических реакциях в анамнезе;
• заболеваниях щитовидной железы.

Дети

Не давайте препарат детям в возрасте до 4 лет вследствие риска неэффективности и вероятной небезопасности (безопасность и эффективность применения препарата ЦИКЛОФЕРОН® у детей в возрасте до 4 лет не установлены).

Другие препараты и препарат Циклоферон

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты.

Циклоферон совместим со всеми лекарственными препаратами, применяемыми при лечении заболеваний (интерфероны, химиотерапевтические, симптоматические лекарственные средства и др.), указанных в разделе «Приём препарата Циклоферон»
Усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов.
Уменьшает побочные эффекты химиотерапии, интерферонотерапии.

Беременность и грудное вскармливание

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки.
Не принимайте препарат ЦИКЛОФЕРОН®, если Вы беременны или кормите ребёнка грудью.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Препарат Циклоферон не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем другим лекарственным препаратам, Циклоферон может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Наиболее серьёзной выявленной нежелательной реакцией при приёме препарата Циклоферон является ангионевротический отёк, однако он возникает очень редко (не более чем у 1 человека из 10 000). При появлении данной нежелательной реакции необходимо прекратить приём препарата и немедленно обратиться к врачу.

Препарат может вызывать также другие, указанные ниже нежелательные реакции.

Очень редко (не более чем у 1 человека из 10 000):

• сыпь;
• крапивница.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств – членов Евразийского экономического союза в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленных на территории государства – члена.
Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: г. Минск, 220045, Республика Беларусь Тел.: +375 17 242-00-29
или https://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
Адрес: г. Нур-Султан, 010000, Республика Казахстан Тел.: +7 (7172) 78-98-28 или https://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики Адрес: г. Бишкек, 720044, Кыргызская Республика Тел.: +996 312 21-92-88
или http://www.pharm.kg

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения г. Москва, 109012, Российская Федерация Тел.: +7 (499) 578-06-70, +7 (499) 578-02-20 или https://roszdravnadzor.ru

Хранение препарата Циклоферон

— Храните препарат в недоступном для ребёнка месте так, чтобы ребёнок не мог увидеть его.
— Не применяйте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на упаковке после «Годен до».

Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке из картона) при температуре не выше 25 °С. Не выбрасывайте препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Циклоферон содержит

Действующим веществом является меглюмина акридонацетат.
Каждая таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит 150 мг меглюмина акридонацетата.
Прочими вспомогательными веществами являются повидон К 30, кальция стеарат, гипромеллоза, полисорбат 80.
Кишечнорастворимая оболочка: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], пропиленгликоль.

Внешний вид Циклоферона и содержимое упаковки

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки жёлтого цвета с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью, покрытые кишечнорастворимой оболочкой. На поперечном разрезе ядро жёлтого цвета.
По 10 или 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой для упаковки.
1 контурную ячейковую упаковку по 20 таблеток, 1 или 5 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона. Для контроля первого вскрытия боковые клапаны пачки могут быть заклеены этикетками.

Держатель регистрационного удостоверения и производитель

ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)
Адрес: 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2, лит. А, Российская Федерация
Тел.: +7 (812) 448-22-22
Электронная почта: info@polysan.ru

Все претензии потребителей следует направлять держателю регистрационного удостоверения: Российская Федерация ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН»
(ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)
Адрес: 192102, г. Санкт-Петербург, ул. Салова, д. 72, корп. 2, лит. А, Российская Федерация Тел.: +7 (812) 448-22-22 Электронная почта: safety@polysan.ru

Листок-вкладыш пересмотрен. Подробные сведения о данном препарате содержатся на веб-сайте Союза http://eec.eaeunion.org/

Циклоферон является противовирусным препаратом, применяемым при различных вирусных инфекциях. Он подходит для предупреждения и лечения респираторных инфекций, вызванных гриппом, аденовирусом (в том числе коронавирусом), риновирусом, RS-вирусом. Медикамент разрешен пациентам старше 4-летнего возраста.

Содержание

1. От чего назначают Циклоферон
2. Лекарственные формы препарата
3. Инструкция по применению таблеток Циклоферон
4. Циклоферон: схема приема для взрослых
5. Как пить Циклоферон при ВПЧ?
6. Как принимать Циклоферон детям?
7. Использование линимента
8. Нежелательные эффекты
9. Употребление препарата у беременных и лактирующих
10. Особые указания
11. Когда запрещен медикамент
12. Противоэпидемическая эффективность
13. Похожие медикаменты
14. Что лучше: Кагоцел или Циклоферон?

От чего назначают Циклоферон

Медикамент показан для терапии вирусных инфекций. У взрослых и детей с 4-летнего возраста его используют при:

• респираторных заболеваниях, спровоцированных гриппом, РС-вирусом, риновирусом, аденовирусом и другими возбудителями;
• герпетических высыпаниях, которые вызваны вирусом простого герпеса. 

Медикамент рекомендовано принимать при появлении первых симптомов болезни. 

Лекарственные формы препарата Циклоферон

Для удобного использования лекарства были разработаны разные формы. Выделяют следующие:

• таблетированные формы (150 мг);
• инъекционный раствор (Циклоферон уколы) (125 мг/мл) — (рецептурный);
• линимент (5%). 

В зависимости от тяжести состояния доктор назначает ту или иную форму. 

Инструкция по применению таблеток Циклоферон 

Медикамент показано использовать перорально. Пить таблетки следует за полчаса до приема пищи. Не следует разжевывать таблетированную форму, так как она имеет защитную оболочку, которая не позволяет действующему веществу разрушаться под воздействием желудочного сока. Оболочка таблетки растворяется только в полости кишечника, что повышает эффективность действия лекарства. 

Таблетку запивают 50 мл воды. В зависимости от возраста используют разные дозировки:

• взрослые — разовая доза 450-600 мг;
• 7-11-летний возраст — разовая дозировка 300-450 мг;
• 4-6 лет — разовая доза 150 мг.

Повторно курсовую терапию проводят на 14-21 день после окончания первого курса. 

Циклоферон: схема приема для взрослых

При респираторных патологиях показано пить лекарство в разовой дозе на 1, 2, 4, 6, 8-й день (потребуется 20 таблетированных форм). Начинать терапию следует при появлении первых признаков болезни. Это повысит эффективность лечения. Если заболевание протекает тяжело, нужно в первые сутки терапии выпить 900 мг, а затем принимать стандартную разовую дозу в остальные дни. Для облегчения состояния вместе с Циклофероном рекомендуется применять лекарства от кашля, температуры.

Герпетическая инфекция лечится по схеме: разовая дозировка в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 день. Для проведения терапии потребуется 40 таблетированных форм. 

Циклоферон взрослым допускается использовать для профилактики респираторных болезней. Схему терапии лучше уточнить у врача.

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

Как пить Циклоферон при ВПЧ

Возбудитель ВПЧ может иметь низкую или высокую онкогенность (способность вызывать онкологические заболевания). Слабо онкогенные микроорганизмы могут провоцировать бородавки на коже. Сильно онкогенные штаммы чаще вызывают образование остроконечных кондилом. 

При бородавках допускается применять таблетки Циклоферон на протяжении 2 недель. При ВПЧ с поражением половых органов чаще показана инъекционная форма препарата. При появлении симптоматики ВПЧ следует прийти к дерматологу (а также урологу или гинекологу, если поражены половые органы). Доктор скажет, можно ли пить Циклоферон, назначит правильную терапию. Самостоятельно лечить болезнь не следует.

Как принимать Циклоферон детям?

Медикамент рекомендован пациентам старше 4-летнего возраста. Схемы терапии Циклофероном для детей:

• респираторные болезни — разовая доза соответственно возрасту в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 день. 
• герпес — разовая дозировка соответственно возрасту в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14 день.
• профилактика респираторной болезни — разовая доза (по возрасту) в 1, 2, 4, 6, 8 день, далее перерыв на 3 суток, потом терапию продолжают — разовая дозировка в 11, 14, 17, 20, 23 день.

Общая курсовая терапия может включать в себя 5-10 разовых доз. Длительность лечения определяется доктором. 

Использование линимента

Линимент используется местно. Правила применения при различных состояниях:

• герпес — наносят на поврежденный кожный покров 1-2 раза за день на протяжении 5 суток; при герпетическом поражении половых органов показано наносить на слизистую влагалища однократно на протяжении 5 дней. 
• бактериальный или неспецифический вагиноз — интравагинально 5-10 мл 1-2 раза за день; курсовая терапия составляет 10-15 суток; допускается пропитывать линиментом тампон, после чего вводить его во влагалище; медикамент допускается использовать с другими местными средствами (вагинальными таблетками и свечами). 

Чтобы ввести линимент внутривагинально, требуется открыть тюбик, проколоть мембрану тубы. Далее следует взять одноразовый шприц с иглой, набрать лекарство в количестве 5-10 мл, снять иглу. Далее рекомендуется лечь на спину, ввести медикамент во влагалище, надавив на поршень шприца. Чтобы лекарство задержалось в полости влагалища, следует поставить ватный тампон на 2-3 часа. Курсовая терапия может длиться до 15 суток. При необходимости лечение повторяют через 2 недели. 

Наружный препарат допускается применять при пародонтите. Перед нанесением противовирусного линимента показано промыть пародонтальные карманы. Далее линимент наносят при помощи ватного тампона. Расчет дозы — 1,5 мл на 1 десну. Втирать препарат не рекомендуется. Наносить лекарство желательно 1-2 раза за день. Промежутки между использованием составляют 10-12 часов. Продолжительность лечения составляет до 2 недель. Повторный курс терапии проводят через 2 недели. 

Нежелательные эффекты

Согласно инструкции, побочные явления на таблетированный препарат возникают очень редко. При употреблении системной формы (таблетки) возможно появление аллергической реакции в виде высыпаний или крапивницы. Крайне редко возникает ангионевротический отек. При появлении любых нежелательных эффектов следует обратиться к доктору. 

На местную форму (линимент) возможно появление жжения, покраснения в месте нанесения. Эти симптомы выражены слабо, не требуют отказа от лечения Циклофероном. При усилении местных реакций следует прийти на прием к доктору для коррекции терапии. 

Употребление препарата у беременных и лактирующих

Во время вынашивания плода и вскармливания грудью запрещено применять лекарственное средство. 

Особые указания

Перед применением медикамента у пациентов с заболеваниями щитовидной железы следует прийти на прием к эндокринологу. Если была пропущена одна разовая дозировка, ее рекомендовано принять как можно раньше (независимо от промежутка между приемами и удвоения дозы). Далее пьют препарат по схеме. Если медикамент не помогает, рекомендуется прийти на прием к доктору для обследования и коррекции лечения. 

Лекарство не оказывает влияния на концентрацию внимания. Во время терапии допускается управлять автомобилем и сложными механизмами. 

Для местной формы препарата:

• не следует сильно втирать в десну;
• если медикамент попал на конъюнктиву, следует промыть глаза водой;
• имеет горький привкус.

Когда запрещен медикамент

У медикамента есть абсолютные и относительные противопоказания. К абсолютным относятся:

• период вынашивания плода и грудного вскармливания; 
• пациенты младше 4-летнего возраста; 
• аллергия на составляющие медикамента. 
• больные с циррозом печени в стадии декомпенсации. 

Относительными ограничениями являются:

• патологии пищеварительного тракта (язвенные дефекты  и воспаления слизистой желудка и 12-перстной кишки);
• отягощенный аллергоанамнез (присутствуют аллергические заболевания, такие как крапивница, поллинозы, аллергический дерматит и другие).

При этих состояниях начинать терапию Циклофероном можно только по рекомендациям доктора. 

Противоэпидемическая эффективность

Согласно научным исследованиям, Циклоферон снижает заболеваемость вирусными инфекциями в 2,9 раза в период эпидемии ОРВИ и гриппа в детских садах, школах и других организованных коллективах. На фоне использования медикамента реже возникали тяжелые формы болезни и осложнения. Поэтому препарат рекомендован для профилактики и лечения респираторных заболеваний.

Похожие медикаменты

У Циклоферона существуют аналоги, которые имеют похожий лечебный эффект. К ним относят:

• Кагоцел —  индуктор интерферонов;
• Виферон — противовирусные медикамент, содержащий интерферон альфа-2b, разрешен новорожденным, беременным; можно при коронавирусе и гриппе в составе общего лечения; эффективность средства достаточно высокая;
• Анаферон — антивирусные препарат, разрешенный с 1 месяца; лекарство менее эффективно;
• Арбидол — содержит умифеновир, разрешен с 3-летнего возраста; можно применять при коронавирусной инфекции в составе основного лечения;
• Амиксин — имеет в составе тилорон, применяется у больных с 7-летнего возраста 

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

Что лучше: Кагоцел или Циклоферон? 

Циклоферон и Кагоцел относятся к одной группе лекарственных средств. Отличаются медикаменты только временем воздействия. Циклоферон является ранним индуктором интерферонов, Кагоцел — поздним. Соответственно клинический эффект при приеме Циклоферона наступит раньше (на 4 часу после употребления). Оба препарата стимулируют образование собственных эндогенных интерферонов, что снижает вероятность аллергии, в отличие от препаратов интерферона (Анаферон, Виферон), имеющие чужеродные антитела для организма человека.

Циклоферон считается эффективным медикаментом для предупреждения и лечения респираторных заболеваний. Его можно использовать с 4-летнего возраста. Медикамент желательно применять сразу после появления первой симптоматики заболевания, чтобы быстро снизить концентрацию вирусных частиц в крови. Ранее начало терапии предотвратит возникновение тяжелых форм вирусных патологий и развитие осложнений. 

Источники

• М.С. Савенкова, доктор медицинских наук, профессор // ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, г. Москва; ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы» // Циклоферон в клинической практике (обзор литературы) // 2020 г.
• М. Г. Романцов, Л. Г. Горячева, А. Л. Коваленко // Циклоферон — опыт применения в детской практике //  Детские инфекции // 2008 г.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут за 30 мин до еды, не разжевывая, запивая 1/2 стакана воды.

Доза препарата зависит от возраста пациента.

Взрослые

По 450-600 мг (3-4 таб.) на прием.

При лечении гриппа и острых респираторных заболеваний препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки (курс лечения — 20 таб.). Лечение необходимо начинать при первых симптомах заболевания. При тяжелом течении гриппа в 1-й день следует принять 6 таб. препарата. При необходимости дополнительно проводят симптоматическую терапию (жаропонижающие, анальгезирующие, отхаркивающие средства).

При герпетической инфекции препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки (курс лечения — 40 таб.) Лечение наиболее эффективно при появлении первых симптомов заболевания.

Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 недели после окончания первого курса.

Если прием очередной дозы препарата пропущен, то следует при первой возможности без учета временного интервала и удвоения дозы продолжить курс лечения по начатой схеме.

Дети

Дети от 0 до 4 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Дети 4-6 лет: по 150 мг (1 таб.) на прием.

Детям 7-11 лет: по 300-450 мг (2-3 таб.) на прием.

Дети старше 12 лет: по 450-600 мг (3-4 таб.) на прием.

При лечении гриппа и острых респираторных заболеваний препарат следует принимать в дозе, соответствующей возрасту, на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-и сутки. Курс лечения составляет от 5 до 10 приемов, в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.

При лечении герпетической инфекции препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14-е сутки. Курс лечения варьирует в зависимости от тяжести состояния и выраженности клинических симптомов.

Для экстренной неспецифической профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний (при непосредственном контакте с больными гриппом и ОРЗ другой этиологии, в период эпидемии гриппа) препарат следует принимать на 1, 2, 4, 6, 8-е сутки. Далее следует сделать перерыв на 72 ч (3 суток) и продолжить курс на 11, 14, 17, 20, 23-и сутки. Общий курс составляет от 5 до 10 приемов.

Повторный курс целесообразно проводить через 2-3 недели после окончания первого курса.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные о неблагоприятном действии препарата Циклоферон^® на функции печени. Отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы у лиц с нарушением функции печени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Отсутствуют данные о неблагоприятном действии препарата Циклоферон^® на функции почек. Отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы у лиц с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные о неблагоприятном действии препарата Циклоферон^® или необходимости снижения дозы при применении в пожилом возрасте.

Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции

Статьи

Опубликовано в:

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА В ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОИ
ИНФЕКЦИИ
Рекомендации для врачей

Санкт-Петербург — Великий Новгород
2007

Среди многочисленных цитокинов, обладающих регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам (ИФН), которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, подавляют рост злокачественных клеток. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при целом ряде вирусных инфекций (Hall М. et al., 1992; Gollob Jared A. et al., 1998). Подобно другим ци-токинам специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через каскады проведения сигналов.

Согласно классификации различают ИФН I типа (ИФН-а, лейкоцитарный, и ИФН-р, фибробластный) и II типа (ИФН-у, иммунный). Считается, что для ИФН-а и ИФН-b в большей степени характерны противовирусные свойства, тогда как для ИФН-у — иммунорегуляторные и антипролиферативные (Baron S. et al., 1991; Gazzinelli R., 1996). Обозначенные выше эффекты ИФН позволяют рассматривать их в качестве важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различных патологиях (Фрейдлин И. С, 1995). Применение ИФН в терапии, как и любого другого препарата, сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН (табл. 9), особенно при длительно текущих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН является высокая стоимость препаратов, что сдерживает их широкое применение (Ершов Ф. И., 1996, 1998).

Таблица 9. Побочные эффекты интерферонотерапии* (по Okanoue Т., 1996; Fattovich G., 1996) [цит. по Дейл М., 1998]

Гриппоподобный синдром
Сахарный диабет
Заболевания щитовидной железы
Синдром депрессии
Аутоиммунный синдром: ревматоидный артрит, волчаночный синдром тромбоцитопеническая пурпура
Угнетение костно-мозгового кроветворения
Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения
Ишемический колит, мелена
Сепсис
Отслоение сетчатки
Ухудшение слуха
Импотенция

* Встречаемость синдромов до 1,5%, большинство носят обратимый характер.

В этой связи представляется весьма перспективным применение альтернативного подхода к лечению целого ряда заболеваний, при которых ИФН оказывают протективный эффект, а именно индукторов синтеза интерферона (ИСИ). По современным представлениям ИСИ являются группой веществ природного или синтетического происхождения, способных индуцировать в организме человека продукцию эндогенного интерферона. В отличие от препаратов рекомбинантного ИФН индукторы его синтеза обладают рядом преимуществ: 1) при введении ИСИ образуется эндогенный ИФН, не обладающий антигенностью; 2) активность индуцированного ИФН контролируется на разных стадиях проведения сигналов, что предупреждает проявление побочных эффектов, типичных при кумуляции рекомбинантного ИФН; 3) они лишены побочных эффектов рекомбинантных ИФН; 4) однократное введение ИСИ обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН (табл. 10).

Таблица 10. Преимущества эндогенного ИФН перед препаратами экзогенного ИФН

Вырабатывается эндогенный ИФН при введении индукторов ИФН, не обладающий антигенностью
Не возникает негативных эффектов, присущих препаратам экзогенного ИФН Синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается контрольно-регуляторным механизмам (репрессор-трансляции), обеспечивающим защиту организма от перенасыщения ИФН
Однократное введение в организм индуктора ИФН обеспечивает относительно долгую циркуляцию эндогенного ИФН
Сочетается с различными медикаментозными средствами, традиционно применяемыми в клинике, обеспечивая при комбинированном использовании синергидный эффект

Среди ИСИ нового поколения особого внимания заслуживает отечественный препарат циклоферон (ЦФ), прошедший длительные и разнообразные клинические испытания (табл. 10). Циклоферон принадлежит к числу низкомолекулярных ИСИ, к классу акридонов, представляет собой порошок светло-желтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опалесцирующий. Фармакокинетика: препарат индуцирует синтез ИФН-а. Согласно проведенным исследованиям после введения ЦФ высокий уровень синтеза ИФН-а в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов. Формы выпуска циклоферона:

• 250 мг 12,5% раствора в ампулах по 2 мл. Состав: 1 мл раствора содержит 0,125 г акридонуксусной кислоты, 0,0963 г N-метилглю- камина, воду для инъекций;
• таблетки по 0,150 г (тЦФ, покрыты кишечнорастворимой оболоч кой). Состав: кислоты акридонуксусной — 0,15 г, N-метилглю-камина — 0,146 г, вспомогательные вещества: метилцеллюлоза, кальций стеариновокислый;
• 5% линимент по 5 мл во флаконе. Линимент циклоферона (лЦФ)
• жидкая мазь, содержащая 5% N-(l-дезокси-d-глюцитол-1-ил)- N-метиламмоний 10-метил-карбоксилат акридона с 1% антисептика катапола и 1,2 пропиленгликоль в качестве основы до 100%. Срок хранения препаратов — 2 года.

Использование ЦФ не приводит к его кумуляции в организме; также он не обладает пирогенным, аллергенным, мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; не обладает способностью к индукции аутоиммунных процессов. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическими средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотропные препараты и т. д.).

Преимущества применения ЦФ: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобладающий способ элиминации из организма — через почки (99% введенного препарата) в неизменном виде, в течение 24 часов (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 1997). Таким образом, можно полагать, что циклоферон как представитель группы ИСИ органично дополняет применение препаратов рекомбинантных ИФН в клинике.

Таблица 11. Итоги изучения клинической эффективности циклоферона 12,5% раствора (Ершов Ф. И., Романцов М. Г., Коваленко А. Л., 1999)

Заболевание	Процент эффективности
ВИЧ-инфекция (стадия 1А-2В)*	70-80
Грипп	60-85
Вирусные гепатиты	40-90
Хламидиозы	65-67
Герпетическая инфекция	67-94
Нейробореллиоз	72-79
Серозные менингиты	56-75
Рассеянный склероз	77-79
Ревматоидный и реактивный артриты	67-84
Псориаз	72-85
Язвенная болезнь	67-89
Эндометриоз	85-87

* Применение препарата приводит к снижению «вирусной нагрузки» и улучшению показателей иммунного ответа (CD4+ Т-лимфоциты).

Возможные механизмы действия циклоферона.

Механизм действия ЦФ продолжает интенсивно изучаться, однако в настоящее время хорошо описаны прямые и опосредованные иммунотропные эффекты ЦФ. Влияние на клетки неспецифического иммунитета: ЦФ повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей; вызывает повышение уровня НК клеток в периферической крови (табл. 12).

Таблица 12. Механизм действия циклоферона

Биологическое действие	Механизм реализации
Интерферон-индуцирующее действие	Стимуляция синтеза IFN происходит на уровне транскрипции гена IFNα, находящегося в неактивном состоянии, где ДНК находится в двухцепочечной форме. В метафазе и анафазе клеточного деления препарат локализуется в конденсированных хромосомах и ядрах дочерних клеток, что предполагает его связывание с ДНК и/или ядерными белками. Установлена способность препарата связываться с клеточными структурами монолимфоцитарной линии, что обусловлено экспрессией в них специфического ядерного рецептора и/или эффекторного белка, взаимодействующих с препаратом
Иммунокорригирующее действие	Нормализация измененных показателей Т‑лимфоцитов с различной фенотипической направленностью: CD3+; CD4+; CD72+; CD16+; CD11+B. Повышение уровня IgA, тенденция к нормализации уровня IgM,G. Препарат усиливает синтез высокоавидных, т. е. функционально полноценных антител. Циклоферон ингибирует индукцию мРНК для IL-4, 10 (противовоспалительные цитокины) и мРНК IFN-α (провоспалительный цитокин); индуцирует ФГА-стимулированный иммунный ответ для TNFα, IL-1, IL-8, IFN-α (провоспалительные цитокины). Циклоферон является индуктором смешанного (Th-1/Th-2) типа иммунного ответа. Циклоферон обладает прямым и опосредованным иммунотропным действием. Курсовое применение циклоферона достаточно эффективно у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием и наличием репликативной активности вирусов. Циклоферон повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками, оказывая на них прямое активирующее влияние. Как при однократном введении циклоферона, так и при курсовом его применении, впервые установлено восстановление чувствительности к меньшим дозам самого циклоферона и к другим иммунокорректорам (тимоген, дибазол). Впервые обнаружено, что циклоферон приводит к повышению биосинтеза высокоавидных, т. е. функционально полноценных, антител, способствующих более эффективной терапии. Как на фоне однократного введения циклоферона, так и при курсовом его применении наблюдались положительные изменения в содержании исходно измененных субпопуляций Т‑лимфоцитов: повышение CD3+, CD4+, CD16+ и иммунорегуляторного индекса; снижение CD8+ и CD72+
Противовоспалительное действие	Стимуляция нейтрофилов периферической крови с увеличением их провоспалительного потенциала и возможностью высокой генерации активных форм кислорода, обеспечивая при этом бактерицидность клеток
Противовирусное действие	Выявлено выраженное протективное действие циклоферона на клетки при экспериментальной герпетической инфекции, проявляющееся количественно, в снижении ЦПД, и морфологически — сохранностью клеточных структур и органелл в инфицированных клетках. Циклоферон достоверно снижает репродукцию ВПГ-1 в культуре клеток Vero, уменьшая в 9 раз суммарный выход вирусного потомства по сравнению с контролем, и вирионов, покрытых оболочкой — примерно в 20 раз. Применение циклоферона повышает примерно в 3 раза по сравнению с контролем процент дефектных частиц в потомстве; в условиях использования циклоферона процент внутриядерных вирусных капсидов, не содержащих ДНК, повышается в 7 раз по сравнению с контролем и составляет 91% всех капсидов, находящихся в ядрах клеток. Снижает эффект вирус-индуцированного блокирования синтеза собственных белков клетки; на стадии внутриядерной сборки вирусных капсидов в значительной степени блокирует инкорпорацию вирусной ДНК в пресформированные капсиды. На поздней стадии репликативного цикла ВПГ-1 препятствует «одеванию» вирусных капсидов в липопротеидную оболочку и выходу вирусного потомства

Влияние на клетки специфического иммунитета: 1) повышение уровня CD4+ и снижение CD8+ Т-лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном применении ЦФ; 2) применение ЦФ приводит к снижению уровня В-лимфоцитов в периферической крови, но к повышению продукции высокоаффинных антител, что, возможно, отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобулинов в В-клетках. Указанные вторичные эффекты ЦФ могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммунной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ) 2, 1, ИФН-а, у; а также подавления синтеза ИЛ-8, ФНО-а (показано с помощью ИФА, RT-PCR). Кроме того, на основании полученных данных можно полагать, что ЦФ способен индуцировать синтез ИЛ-10 и/или TGF-p. К другим иммунокорригирующим эффектам ЦФ можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный эффект и стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных).

Новые биологические эффекты циклоферона.

Интерфероны (ИФН), относящиеся к цитокинам, обладают множеством биологических эффектов. Препараты экзогенного ИФН дают хорошие результаты при лечении различных заболеваний, однако широкое их применение ограничено, в частности, тем, что в ряде случаев наблюдается образование антиинтерфероновых антител.

Недостатков экзогенного ИФН лишен эндогенный ИФН, получаемый с помощью интерфероногенов. Индукторы эндогенного ИФН — новый класс наиболее перспективных препаратов, самым эффективным среди которых является циклоферон — производное акридонуксусной кислоты, отличающийся низкой токсичностью, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм. У циклоферона не установлено цитотоксического действия, он проявляет противовирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (а-ИФН раннего типа).

Одним из ключевых параметров при введении в организм интерферон-индуцирующих препаратов, определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов — факторов, активирующих пролиферацию и дифференцировку клеток организма, контролирующих процессы регенерации, ангиогенеза и метаболизма (Фрейдлин И. С, 1998; Кетлинский С. А., 1998). Установлено (Fowell, 1991; Del Prete и со-авт., 1991) существование различных цитокиновых профилей, обеспечиваемых Th-клетками, при этом Тh1-тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН-у, интерлейкина-2 (ИЛ-2) и ФНО; Тh2-тип характеризуется повышением продукции ИЛ-4, 5, 6, 10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета.

Нами изучена экспрессия м-РНК для цитокинов — ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1, 2, 4, 6, 10, ФНО-а в клетках К-562 и MG-69. Показано, что циклоферон в дозе 500 мкг/мл индуцировал в линии клеток К-562 м-РНК для ИФН-у, можно предположить, что препарат является индуктором клеточного (Тhl-типа) иммунного ответа, но, кроме того, циклоферон индуцировал м-РНК для ИЛ-1, 6 и подавлял экспрессию м-РНК для ФНО-а. С учетом того, что индукция м-РНК для ИЛ-6 и ингибиция м-РНК для ФНО-а характерны для Тh2-иммунного ответа, а индуцирование м-РНК для ИЛ-2 и для ИФН-у — для Thl-иммунного ответа, можно предполагать, что циклоферон проявляет свойства индуктора м-РНК смешанного иммунного ответа, при этом ингибирующее действие циклоферона на экспрессию м-РНК для ИЛ-8 и ФНО-а открывает новые перспективы его использования в качестве противовоспалительного средства.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА В ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОИ
ИНФЕКЦИИ
Рекомендации для врачей

Далее »» Клиническая эффективность препаратов циклоферона

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Гончаров С.Б., Ермоленко К.Д.

Поражения кожи и слизистых, обусловленные вирусами папилломы человека (ВПЧ), известны человечеству давно. По нуклеотидной последовательности и антигенным свойствам капсидов различают более 130 типов ВПЧ. Геном ВПЧ содержит ДНК. ВПЧ обладают видовой и тканевой специфичностью. Они способны инфицировать клетки плоского эпителия и проявлять внутри них репликативную активность, обнаруживаются на коже, слизистых оболочках полости рта, конъюнктивы, пищевода, бронхов, гортани, прямой кишки, в половых органах [14].

В конце ХХ в. отмечено беспрецедентное распространение ВПЧ–инфекции: считают, что ВПЧ инфицировано примерно три четверти сексуально активных взрослых во всем мире на разных этапах их жизни. В целом в настоящий момент инфицированность ВПЧ лиц биологически активного возраста составляет 20–60% [14]. Инфекция передается преимущественно половым путем, при медицинских манипуляциях (возможно заражение медицинского персонала), вертикальным путем, во время беременности и родов. Инкубационный период составляет 1–6 мес., максимальное содержание вируса в пораженных тканях обнаруживается на 6–й месяц. Нередко результатом инфекции являются заболевания аногенитальной области: рак шейки матки, вульвы, влагалища, перианальной области и генитальные кондиломы. Рак шейки матки – второе по частоте злокачественное заболевание у женщин: ежегодно в мире регистрируеются более 500 тыс. случаев. По прогнозам ВОЗ, число случаев смерти от рака шейки матки увеличится до 320 тыс. в 2015 г. и до 435 тыс. в 2030 г. [12]. Средний возраст больных карциномой in situ – 29 лет, т.е. проходит примерно 10 лет от момента первоначальной инфекции до появления тяжелой неоплазии. Инвазивный рак регистрируется в возрасте 49 лет, когда возникают дополнительные изменения в иммунитете, влекущие за собой инвазию и метастазирование [14,15]. Папилломавирусы – единственная группа вирусов, для которых доказано, что они индуцируют образование опухолей у человека в естественных условиях. Неблагоприятна сочетанная персистенция ВПЧ с вирусом простого герпеса – 2, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна–Барра, вирусом иммунодефицита человека, хламидиями и микоплазмами.

До 20 млн американских граждан болеют генитальными бородавками, причем ВПЧ встречаются в 3 раза чаще, чем генитальный герпес, и не реже, чем гонорея [5]. По данным МЗ РФ (2001), частота наиболее распространенной клинической формы ВПЧ – остроконечных кондилом составляет 26 на 100 тыс. населения, в США – 100 на 100 тыс. населения.

Существенной особенностью ВПЧ является их возможность переключаться с инфекции непродуктивного типа к инфекции продуктивного типа и наоборот. В первом случае вирус реплицируется синхронно с клеткой и не приносит ей вреда. Во втором случае он быстро размножается и лизирует клетку, высвобождая массу новых вирионов, способных инфицировать другие клетки [14]. Показано, что ВПЧ могут оказывать различное действие на слизистую. Так, проявлением продуктивного воздействия являются папилломы и кондиломы, а результатом трансформирующего действия могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, инвазивный рак). Таким образом, условиями формирования необратимой неоплазии являются [9]: активная экспрессия генов Е6 и Е7 ВПЧ; индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16a–гидроксистерон, который относится к категории «агрессивных гормонов», вызывающих длительный эффект; индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

ВПЧ–1 – ВПЧ–4 типов были выделены из многослойного плоского эпителия. Они ассоциируются с развитием вульгарных и плоских бородавок рук, а также подошвенных бородавок. С ВПЧ–6, 11, 13, 30–го типов связано в большинстве случаев развитие веррукозного ларингита (ювенильный папилломатоз гортани). Забо­ле­вание диагностируется чаще у детей до 5 лет, заразившихся перинатально, и характеризуется появлением папилломатозных разрастаний на голосовых связках, что и приводит к речевым затруднениям, нарушениям циркуляции воздуха в верхних отделах дыхательных путей. ВПЧ были выделены также и на слизистых оболочках полости рта. Описаны случаи ларингеального папилломатоза у детей, рожденных с применением кесарева сечения, поэтому кесарево сечение не должно производиться с единственной целью предупредить заражение новорожденного ВПЧ.

Как было показано выше, ВПЧ–6, 11 могут вызывать рак гортани и глотки, в то же время роль других типов ВПЧ в злокачественном перерождении слизистой ротовой полости изучена недостаточно. Отмечены редкие случаи развития орофарингеальных бородавок, обус­лов­ленные «генитальными» серотипами» ВПЧ–16, 18. На­личие одинаковых типов вирусов при различных локализациях поражения слизистой позволяет предположить единый источник инфицирования и способность вирусов взаимодействовать с различными рецепторами на эпителии ротовой полости и урогенитального тракта.

Нами были обследованы 40 женщин детородного возраста, практикующих коммерческий орально–ге­ни­тальный секс. Взятие материала (соскоб с измененных участков слизистых) осуществляли у пациенток с клиническими проявлениями ВПЧ–инфекции. В дальнейшем все пробы подвергались генетическому анализу при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) с праймерами, направленными на выявление следующих типов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 50, 59 [3]. ВПЧ–16 выделен в 52,5%, а ВПЧ–18 – в 27,5% случаев. Значительно реже (7,5%) в пробах выявлены ВПЧ–31, 50, 59. ВПЧ–33 были обнаружены только у двух женщин. Следует отметить, что у 6 пациенток регистрировалось несколько серотипов вируса одновременно. Так, в 2 пробах были выделены ВПЧ–16 и 18, в 3 пробах – ВПЧ–16 и 50, в 1 пробе – ВПЧ–16, 31 и 39. Проведенные исследования указывают на существенную роль орально–генитальных контактов в распространении папилломавирусной инфекции, в том числе вирусов высокого онкогенного риска, а также могут косвенно свидетельствовать о повышении риска развития злокачественных заболеваний полости рта и гортани у женщин, использующих орально–генитальные контакты [3].

По мнению Козловой В.И. и соавт. (2003) [10], наиболее часто урогенитальный тракт поражают ВПЧ–6, 11, 16, 18, 31, 35. На основании способности ВПЧ индуцировать неопластические процессы их принято подразделять на разновидности низкого (типы 3, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 61, 72, 73), среднего (30, 35, 45, 52, 53, 56, 58) и высокого (16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64, 68, 70) онкологического риска [9,10]. В последнее время с раком цервикального канала шейки матки (95%) связывают около 20 типов ВПЧ. Среди них наиболее часто выявлются ВПЧ–16 (50%) и ВПЧ–18 (10%), в связи с чем женщины с подтвержденной ВПЧ–инфекцией должны ежегодно проходить осмотр у гинеколога с кольпоскопией, цитологическим исследованием цервикальных мазков, вирусологическое и иммунологическое обследование. Считают, что в 50% случаев папилломавирусной инфекции (ПВИ) вирус выводится из организма женщины в течение 1 года, а в 85% случаев – в течение 4 лет. В Санкт–Петербурге с 1999 по 2004 г. от 28 до 34% женской популяции в возрасте от 20 до 60 лет инфицированы ВПЧ и высокого (ВПЧ 16 и 18 типов) онкологического риска [11]. ВПЧ способствует развитию рака шейки матки в 99,7%, рака вульвы, влагалища, полового члена, предстательной железы, яичка – в 10–30%, рака гортани и ротовой полости – в 10–30% случаев.

Помимо ВПЧ, в развитии онкогенной трансформации определяющую роль играет целый ряд сопуствующих факторов. Прежде всего следует выделить сопутствующие инфекционные заболевания аногенитальной области, возбудители которых нередко выделяются у больных с ВПЧ–инфекцией: хламидии – 62,1%, гонококки – 23,3%, уреаплазмы – 16,2%, вирусы герпеса – 16%, трихомонады – 14,8%. Сочетание ВПЧ–инфекции с двумя инфекциями выявлено в 23,3%, с тремя – в 16,2%, с четырьмя – в 8,1% случаев [2,8]. Большое значение в развитии рака на фоне ПВИ имеют социальный статус и условия жизни, соответствие гормонального фона возрасту, гинекологический анамнез (факторы риска: раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, травмы цервикального канала, число беременностей и родов, аногенитальные контакты). Важной особенностью ВПЧ–инфекции является полиморфизм, многоочаговость поражения кожи и слизистых оболочек генитального тракта в виде клинической, субклинической и латентной форм [2,6,7].

В Санкт–Петербурге предложена система профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости населения вирусозависимыми злокачественными новообразованиями. Комплексная программа обследования включает цитологические методы, обследование на вирусы (ВПЧ, ЦМВ, ВЭБ, вирусные гепатиты В и С). Обнаружение вирусов высокого онкологического риска (ВПЧ–16, 18 типов) обязывает дополнить обследование уточняющими методами диагностики: определение уровня пролактина, пролактин/ТТГ в крови, генное тестирование ВПЧ (соотношение генов Е2–Е6), составление карты генетического риска пациента, что позволит предложить индивидуальную модель стратегии и тактики лечения и наблюдения пациента, а также сформировать группы риска вирусозависимых опухолей [11].

Принципы комплексного лечения ВПЧ–инфек­ции. При ПВИ, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния (ИДС), обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы: отмечается снижение показателей Т–клеточного звена иммунитета, иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), количества клеток Лангерганса и иммунного ответа цервикальных лимфоцитов. Снижена функциональная активность натуральных киллеров (NK), уровень основных сывороточных иммуноглобулинов. Содержа­ние ЦИК в периферической крови увеличено, что коррелировало с распространенностью и тяжестью процесса [7,12,13].

В связи с дисбалансом иммунной системы для более успешного лечения в схемы инфекции, вызванной ВПЧ, необходимо включать, кроме противовирусных (системно и местно), и иммунокорригирующие препараты, а также патогенетические средства (сис­тем­ная энзимотерапия, антиоксиданты, про– и пребиотики), которые облегчают состояние пациента и способствуют более эффективному применению используемых лекарств. При сочетании ПВИ с другими вобудителями проводится комплексное лечение с использованием этиотропных препаратов в отношении конкретных возбудителей в стандартных дозировках. Показано, что современное лечение не позволяет избежать рецидивирования ПВИ в 20–30% случаев [1,2].

Предполагается, что чувствительность ВПЧ к от­дель­ным химиопрепаратам обусловлена прежде всего генетически запрограммированными особенностями иммунного ответа при этой патологии. В процессе эволюции сложился механизм, при котором вирусная ин­фек­ция на молекулярном уровне защищается от сис­тем­ного воздействия иммунитета хозяина. В ряде случаев причиной неудач терапии инфекции, вызванной ВПЧ, является применение препаратов интерферона (ИФН), так как онкобелок Е7 вызывает устойчивость зараженных клеток в процессе лечения к препаратам ИФН [1,12].

Таким образом, лечение ПВИ остается довольно трудной задачей, несмотря на значительный арсенал средств и методов терапии. Поскольку полного излечения к настоящему времени достичь невозможно, считается, что целью проводимых лечебных манипуляций должна быть не элиминация возбудителя, а перевод инфекции в стадию устойчивой ремиссии (клинического выздоровления). В связи с этим предлагается следующая тактика ведения пациентов с ВПЧ–инфекцией: 1) разрушение папилломатозных очагов; 2) стимуляция противовирусного иммунитета, т.е. коррекция общего и местного иммунитета; 3) сочетание этих подходов, устранение факторов, способствующих рецидивам болезни [7,12,13].

Локальная деструкция очагов при клиническом и субклиническом течении ВПЧ–инфекции (направленная на удаление поверхностного слоя эпидермиса без санации клеток базального слоя) позволяет излечить только участок эпителия, где произошла манифестация инфекции. В окружающих тканях остается резервуар ВПЧ в неактивном состоянии или недиагностированной субклинической форме, который может быть причиной рецидивов болезни. В ходе пятилетнего наблюдения за пациентками с инфекционным поражением шейки матки, которое обусловлено ВПЧ, отмечена прогрессия латентной стадии папилломавирусной инфекции в клиническую или субклиническую форму в 21,4% случаев. Причем клиническая манифестация инфекции происходит у женщин с персистенцией ВПЧ на фоне дисбаланса показателей иммунитета. Адекватная иммунотерапия способствует подавлению активности ВПЧ и его полной элиминации, снижая частоту рецидивов и риска развития предраковых заболеваний и рака шейки матки у пациенток с латентной ВПЧ–инфекцией [4,6,12]. При остроконечных кондиломах проводится лечение обоих половых партнеров. Рекомендуется воздерживаться от половых контактов в период приема лекарств и барьерная контрацепция в течение 6 мес. после завершения терапии.

Опыт применения Циклоферона в терапии ВПЧ–ин­фек­ции. В настоящее время при лечении больных ВПЧ–ин­фекцией весьма перспективным является на­прав­ление альтернативного подхода к терапии ПВИ. При данной методике ИФН оказывают про­тективный эффект, т.е. применяются индукторы ин­терферона (ИИ), среди которых особого внимания заслуживает отечественный препарат Циклоферон (ООО «НТТФ «ПОЛИСАН», Санкт–Петербург). Цикло­фе­рон принадлежит к низкомолекулярным индукторам интерферона, к классу акридонов. При введении Циклоферона образуется эндогенный ИФН, который не обладает антигенностью и пирогенностью; активность индуцированного ИФН контролируется специальными регуляторными механизмами, что обеспечивает отсутствие побочных эффектов свойственных препаратам рекомбинантных ИФН в результате их кумуляции; также Циклоферон не обладает мутагенным, тератогенным, эмбриотоксическим, канцерогенным эффектами; Циклоферон не индуцирует аутоиммунные процессы. У препарата не описано побочных действий, он хорошо сочетается с традиционными терапевтическим средствами лечения (антибиотики, витамины, иммунотропные препараты и т.д.).

Преимущества применения Циклоферона: быстрое проникновение в кровь, низкий уровень связывания с белками сыворотки, высокая биодоступность в органах, тканях, биологических жидкостях организма; преобладающий способ элиминации из организма – через почки (99% введенного препарата) в неизмененном виде, в течение 24 ч [4,5]. После введения Циклоферона высокий уровень синтеза ИФН–a в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 ч, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется 48 ч.

Механизмы действия Циклоферона. Одним из ключевых параметров при введении в организм интерферониндуцирующих препаратов, определяющих эф­фек­тивность иммунного ответа, является профиль ци­то­кинов – факторов, активирующих пролиферацию и диф­ференцировку клеток организма, контролирующих процессы регенерации, ангиогенеза и метаболизма. Установлено существование различных цитокиновых профилей, обеспечиваемых Th–клетками, при этом Th1–тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН–g, ИЛ–2 и ФНО; тип Th2 характеризуется повышением продукции ИЛ–4,5,6,10 и приводит к усилению гуморального и подавлению клеточного иммунитета [4,5]. В настоящее время хорошо описаны прямой и опосредованный иммунотропный эффекты ЦФ.

Влияние Циклоферона на клетки неспецифического иммунитета: Циклоферон повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, что способствует завершенному фагоцитозу с элиминацией захваченных возбудителей; вызывает повышение уровня НК клеток в периферической крови.

Влияние Циклоферона на клетки специфического иммунитета: 1) повышение уровня CD4+ и снижение CD8+ Т–лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса уже при однократном применении Циклоферона; 2) применение Циклоферона приводит к снижению уровня В–лимфоцитов в периферической крови и к повышению продукции высокоаффинных антител, что отражает его влияние на переключение синтеза классов иммуноглобулинов в В–клетках; индуцирует синтез ИФН– α в В–клетках, макрофагах и нейтрофилах. Указанные вторичные эффекты Циклоферона могут частично быть объяснены за счет индукции синтеза разными клетками иммунной и других систем организма интерлейкинов (ИЛ–2, ИЛ–1), ИФН– α, ИФН– γ, а также подавления синтеза ИЛ–8, ФНО–a (показано с помощью ИФА, RT–PCR). К другим иммунокорригирующим эффектам Циклоферона можно отнести экспериментально обнаруженный радиозащитный и противовоспалительный эффекты, стимуляцию репаративного остеогенеза (в области перелома трубчатой кости у животных).

Кроме того, показано прямое противовирусное действие Циклоферона, которое проявляется на этапе сборки вируса, приводя к формированию дефект–ин­тер­ферирующих частиц (ДИ–частиц), которые являются своеобразной аутовакциной в организме. ДИ–частицы препятствуют нормальной репликации вирусов, что ведет к подавлению их цитоцидного действия. При этом ДИ–частицы сохраняют ИФН–индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет.

Таким образом, Циклоферон, как индуктор ИФН обладает бифункциональным эффектом – он способен подавлять репродукцию широкого спектра вирусов (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы, герпес–вирусы, ВПЧ, ВИЧ и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для вирусных инфекций. Установлен дозо– и интервалозависимый эффект препарата, что необходимо учитывать при применении Циклоферона [4,5,13].

Формы выпуска Циклоферона. Препарат выпускается в виде раствора для внутримышечного и внутривенного введения 125 мг/мл в ампулах по 2 мл; таблеток по 0,15 г, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и линимента 5%–го для наружного применения в тубах по 5 и 30 мл. Линимент Циклоферона 5% 30 мл содержит в одной упаковке пять одноразовых аппликатора для интравагинального введения линимента, что позволяет пациенткам применять препарат в домашних условиях.

Клиническая эффективность препаратов Циклоферона. С учетом противовирусного, интерферон–индуцирующего и иммуномодулирующего действия Циклоферона он активно используется для системного и местного применения в терапии вирусных инфекций, в т.ч. папилломавирусных заболеваний кожи и слизистых оболочек [2,4,7,13]. Циклоферон эффективен в отношении цитомегаловируса, ВИЧ–1, ВПГ, вируса папилломы человека и других вирусов. Циклоферон применяют как монотерапию либо в сочетании с другими противовирусными и иммунотропными препаратами. Так, больным нитевидными бородавками назначали бемитил по 1 таблетке 4 раза/сут. в течение 14 дней с последующей электрокоагуляцией. Внутримышечные инъекции раствора Циклоферона 125 мг/мл по 1 ампуле через день дополнительно назначали больным в случае большого количества бородавок или при развитии рецидивов после местного деструктивного лечения. Курс лечения Циклофероном повторяли через 10 дней. Линимент Циклоферона (лЦФ) назначался при вульгарных бородавках, чередуясь с теброфеновой мазью в течение 4–6 недель (с предварительной обработкой кератолитическими средствами). При отсутствии эффекта проводилось местное деструктивное лечение.

Часто ПВИ сочетается с урогенитальным хламидиозом. При обследовании таких пациенток мы выявляли дисбиоз влагалища и кишечника. Проводилось соответствующее комплексное лечение. Нередко небольшие папилломы уменьшаются в размерах, снижается активность ВПЧ. Если клиническая картина ВПЧ–инфекции оставалась без изменения, то проводили деструктивное ле­чение основных кондилом и назначали курс Цикло­ферона внутримышечно: 10 инъекций по 2 мл по основной схеме. Местно использовали аппликации 5%–го лЦФ, в результате применения которого на­блю­далась нормализация показателей местного иммунитета и восстановление влагалищной эндоэкологии. Нормали­за­ция вагинального микробиоценоза с точки зрения устранения инфекционного агента (антибактериальный, противовирусный, антифунгицидный эффекты) основана в первую очередь на отчетливом иммунокорригирующем эффекте лЦФ. Этот эффект заключается в воздействии на местный иммунитет слизистых нижнего отдела женской половой сферы и состоит в повышении проницаемости вагинального гистогематического барьера (ГГБ) и компенсации исходно сниженного местного синтеза IgG, в начале терапии – за счет повышенной диффузии иммуноглобулинов из кровотока, а в последующем и за счет нормализации и увеличения степени местного синтеза иммуноглобулинов.

Известно, что высокие дозы Циклоферона (500 мг) способствуют активному синтезу ИФН– γ, который обладает иммунорегуляторными и антипролиферативными свойствами, а также обеспечивает индукцию Th1–типа иммунного ответа.

Циклоферон в терапии ПВИ аногенитальной области. Под наблюдением находилось 100 больных обоего пола с ПВИ аногенитальной области в возрасте от 19 до 50 лет. Диагностика проводилась на основании характерных клинических проявлений заболевания, цитологического исследования мазков и методом ПЦР. У 20 больных ВПЧ не обнаружили либо не идентифицировали. У 80 больных при определении типа ВПЧ получили следующие результаты: 40% (32 чел.) – ВПЧ–11, 7% (6 чел.) – ВПЧ–16, 4% (3 чел.) – ВПЧ–6, 4% (3 чел.) – ВПЧ–18. 45% (36 чел.) – идентифицированы ВПЧ–2, 7, 31 и 33. Клинически чаще регистрировали фор­мы ПВИ – остроконечные кондиломы, папилломы и плоские бородавки. Лабораторное обследование: им­му­нограмма (CD4+ и NK клетки, интерфероновый статус, трансферрин (ТФ), церулоплазмин (ЦП). Для оценки неферментативной антиоксидантной активности определяли коэффициент К, полученный как частное от деления значений ТФ к ЦП (ТФ/ЦП).

Схема терапии ПВИ. Лечение проводили в 2 этапа. Сначала с помощью химической деструктивной терапии удаляли папилломатозные элементы: солкодерм 2 сеанса, с интервалом 4–5 дней. Вторым этапом проводили противорецидивный курс Циклофероном (системно и местно) у 50 больных (36 женщин и 14 мужчин). Раствор Циклоферона 125 мг/мл назначали внутримышечно по следующей схеме: по 2 мл – первый и второй дни, а с третьего дня по 2 мл через 48 ч, курс 8–10 инъекций. Одновременно на места бывших поражений наносили 5%–й лЦФ ежедневно 10 дней. 50 больным контрольной группы (35 женщин и 15 мужчин) были назначены ректальные свечи рекомбинантного a2–интерферона (3 млн МЕ) по стандартной схеме: по 1 св. 2 раза/сут. – 10 дней, затем через день №10.

На фоне терапии Циклофероном быстрее наблюдалась положительная клиническая динамика (разрешение элементов ВПЧ–инфекции и др.), достоверно повышались показатели неспецифической резистентности организма (уровень CD4+, NK–клеток, трансферрин, синтез эндогенных ИФН). Достоверно реже выявлялись ВПЧ методом ПЦР после окончания курса лечения (табл. 1). Применение Циклоферона в комплексной терапии ПВИ позволило снизить частоту рецидивирования ПВИ с 48 до 15% в течение 6 мес. после курса терапии.

Показано, что использование для местной терапии заболеваний урогенитального тракта жидкого 5%–го лЦФ позволяет решить многие проблемы, возникающие при лечении ИППП. Уста­нов­лено выраженное противовирусное, антибактериальное и антихламидийное действие препарата за счет активации системы иммунитета, противовоспалительное и антипролиферативное действие ЦФ. Показана эффективность лЦФ в комплексной терапии острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций (хламидиозы, бактериальные и грибковые инфекции мочеполовой сферы, генитальный герпес, папилломавирусная инфекция).

Считают, что ВПЧ–5, ВПЧ–6 и ВПЧ–11 типов обус­лов­ливают развитие остроконечных кондилом (ОК). 28 взрослых больных ОК получили двухэтапное лечение. Сначала проводили удаление ОК методом криодеструкции жидким азотом, затем 17 больным назначили интравагинальные и интрауретральные инстилляции 5% лЦФ 1 раз/сут. №10 через день для предотвращения рецидивов заболевания. 11 пациентам контрольной группы лечение проводили только методом криодеструкции. В течение 10–24 ч на месте криоаппликации развивался отек и гиперемия с последующим образованием пузырей и эрозий. Пузыри и эрозии обрабатывались раствором фукорцина, зона воздействия промывалась раствором хлоргексидина биглюконата в течение 2 недель (с целью профилактики вторичного инфицирования). Полное отторжение новообразований и эпителизация наблюдались на 10–14–й день [13]. В результате лечения у пациентов основной и контрольной групп рецидивы в первые дни после криодеструкции наблюдались у 3 (17,6%) и 2 (18%) больных соответственно. В течение первого месяца после операции рецидивы ОК наблюдались у 4 (23,5%) больных основной и у 3 (27,2%) контрольной групп. В течение второго месяца рецидивы отмечались у 1 (5,8%) и 3 (27,7%) пациентов соответственно. Оценивая полученные результаты, следует отметить эффективность местного применения лЦФ. Так, уже в течение второго месяца после криодеструкции частота рецидивов ОК была достоверно выше в контрольной группе по сравнению с основной группой больных (27,2 и 5,8% соответственно, р<0,05). Заключи­тель­ное обследование показало, что сочетанная терапия ОК с использованием криодеструкции и инстилляций 5%–ым лЦФ достоверно снижало частоту рецидивирования заболевания в первые 3 мес. после операции: 49,9% в основной и 72,7% в контрольной группе (р<0,05).

лЦФ не обладает побочными эффектами, ограничивающими его использование при интравагинальном/интрауретральном введении и рекомендуется в комплексной терапии урогенитальных инфекций, в том числе и обусловленной ВПЧ. Приме­не­ние лЦФ эффективно у женщин как в ходе монотерапии урогенитальных инфекций, так и в виде комбинированного лечения. Пре­парат хорошо сочетается как с различными официнальными интравагинальными препаратами (вагинальных таблеток, свечей), так и с лекарственными смесями, приготовленными ex tempore. Также доказана эффективность лЦФ у женщин при следующих типах патологий: неспецифический бактериальный вагинит, бактериальный вагиноз, кандидозный вагинит, неспецифический уретрит.

Схемы для лечения лЦФ урогенитальных инфекций могут быть вариабельны в зависимости от тяжести за­бо­левания, его нозологической формы и характера местных изменений.

Схемы применения линимента Циклоферона

При генитальном герпесе, рецидивирующих остроко­нечных кондиломах – интравагинальные (интрауретральные) инстилляции 1 раз/сут. по 5 мл ежедневно, 10–15 дней. Возможно сочетание лЦФ с другими противовирусными средствами (как системными, так и местными) в виде аппликаций мази (геля) к очагу поражения. При терапии кандидозного вагинита, неспецифического вагинита (эндоцервицита) и бактериального вагиноза возможно применение препарата как в виде монотерапии, так и в ходе комплексного лечения. Применяют интравагинальные инстилляции препарата по 5–10 мл ежедневно в течение 10–15 дней. Для предотвращения свободной эвакуации препарата вход во влагалище тампонируется небольшим ватным тампоном на 2–3 ч. Параллельно в случае сочетанного поражения слизистых влагалища и уретры (папилломавирусная инфекция и пр.) целесообразно применение сочетания интравагинальных и внутриуретральных инстилляций (в объеме 5 мл ежедневно, 10–14 дней). Учитывая широкий спектр воздействия 5% лЦФ, можно сказать, что он не только занял свое место в лечении урогенитальных инфекций, но и потеснил традиционные препараты, используемые в лечении ИППП.

Таким образом, показана безопасность и высокая клиническая эффективность применения Циклоферона при лечении больных рецидивирующей ВПЧ–инфек­ци­ей. Циклоферон оказывает противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, сочетается с основными ле­карственными формами, хорошо переносится больными, высокоэффективен при местном и системном при­менении в качестве монотерапии и в сочетании с противовирусными химиопрепаратами, усиливая и пролонгируя терапевтический эффект.

Литература

1. Ван Крог Д., Лейси С.Д., Гросс Д., Баракко Р., Шнайдер А. Европейское руководство по аногенитальным бородавкам // ИППП. 2002. №3. С.29–37.

2. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006. 76с

3. Ермоленко Д.К, Ермоленко К.Д., Исаков В.А. Частота встречаемости вирусов папилломы человека высокого онкогенного риска в ротовой полости у женщин, практикующих коммерческий орально–генитальный секс / 3–я Межрегиональная научно–практ. конф. «Доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии». СПб., 2008. С. 20–21.

4. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР–Медиа, 2005.

5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей.М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007.

6. Ершов В.А., Нарвская О.В. Фоновые процессы и неоплазия эпителия шейки матки. СПб.: Человек, 2007. 79 с.

7. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко Е.И. Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции. / Глава в кн: “Инфекции, передаваемые половым путем”. / Под ред. В.А. Аковбяна, В.И. Прохоренкова, Е.В. Соколовского. Учебное пособие для системы послевузовского профобразования врачей. М.: Медиа Сфера, 2007. С. 448–513.

8. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Кутуева Ф.Р., Ермоленко Е.И., Москвин И.И. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции. Рекомендации для врачей. СПб.–В.Новгород.: Тактик–Студио, 2007. 64 с.

9. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Компания “Димитрейд График Групп”, 2004. 180 с.

10. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. Рук–во для врачей. М.: Изд–во “Триада–Х”, 2003. 439 с.

11. Сафронникова Н.Р. Превентивная онкогинекология. СПб.: КОСТА, 2007. 207 с.

12. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И. Папилломавирусная инфекция (клинико–патогенетические особенности, лечение, профилактика). Учебно–методическое пособие. СПб.: Диалект, 2008. 83 с.

13. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии. Пособие для врачей. СПб., 2005.

14. Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infectionin sexually active adolescent females. //J. Pediatr. Adolesc. Gynecol.–2001. Vol. 14. N4. P.171–174.