Цимицифуга инструкция по применению цена отзывы врачей

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Русский медицинский журнал», 2008, Том 16, №20, с. 3-11

В. Вуттке¹, К. Горков², Д. Сейдлова–Вуттке^1
1 Университет в Геттингене, Германия ² «Бионорика», Ноймаркт, Германия

Из–за повышенного риска рака молочной железы и сердечно–сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда или инсульт [7–11], перевешивающих доказанную эффективность гормональной терапии (ГТ) в отношении проявлений климакса, ее положительное влияние на метаболизм в костной ткани и состояние слизистой оболочки влагалища [1–6], пациентки все реже соглашаются на этот вид лечения. Поэтому и врачи, и больные стараются найти альтернативные эстрогенам препараты, прием которых позволил бы купировать симптомы менопаузы и поддерживать прочность костной ткани. Такой альтернативой мог бы быть селективный модулятор рецептора эстрогенов, который подавлял бы проявления климакса и оказывал бы положительное влияние на костную ткань; при этом он был бы лишен неблагоприятных эффектов в отношении ткани молочной железы и матки, характерных для эстрогенов [12,13].

В этом плане весьма перспективны препараты растительного происхождения, поскольку есть убедительные данные в пользу того, что использование некоторых травяных экстрактов облегчает симптоматику климактерического синдрома и улучшает метаболизм в костной ткани у женщин постменопаузального возраста. Одним из таких растительных препаратов является вытяжка из корневищ цимицифуги (Cimicifuga racemosa, клопогон кистевидный). Его эффективность доказана результатами нескольких клинических испытаний; их отрицательна сторона – открытый дизайн или отсутствие плацебо–контроля [14–16]. Лишь однажды проводилось двойное слепое плацебо–контролируемое исследование, в ходе которого удалось продемонстрировать эффективность цимицифуги в отношении проявлений климакса по сравнению с плацебо [17]. При этом, однако, удваивали рекомендуемую суточную дозу (что соответствовало 80 мг растительного препарата вместо стандартных 40 мг). В дальнейшем была предпринята попытка сопоставить эффекты лечения экстрактом цимицифуги BNO 1055 (Климадинон® Бионорика АГ, Германия), с одной стороны, и конъюгированными эстрогенами и плацебо, с другой [18]. Эффективность экстракта цимицифуги BNO 1055 и конъюгированных эстрогенов оказалась сравнимой и значительно превосходила таковую плацебо в отношении проявлений климактерического синдрома. Но в отличие от конъюгированных эстрогенов, плацебо и экстракт цимицифуги BNO 1055 не вызывали утолщения эндометрия.

Исследования на доклиническом этапе, проведенные за последние 10 лет, позволили больше узнать об эффектах экстракта цимицифуги. В опытах in vitro по связыванию экстракта цимицифуги с рекомбинантными рецепторами эстрогенов (ЭРα и ЭРβ) было установлено, что экстракт не связывает ни один из двух эстрогеновых рецепторов. Согласно результатам экспериментов на грызунах экстракт цимицифуги не имеет утеротропного действия [19,20]. На основании этих данных был сделан вывод о том, что экстракты цимицифуги не содержат эстрогеноподобных компонентов, хотя экстракт цимицифуги BNO 1055 замещает радиоактивно меченный 17β–эстрадиол (Е2) в цитозольных препаратах матки свиньи и эндометрия человека [21]. Следовательно, можно предполагать, что пока неизвестные составляющие экстракта цимицифуги BNO 1055 способны взаимодействовать с пока не выявленным эстроген–связывающим белком.

У крыс экстракт цимицифуги BNO 1055 оказывает благоприятное воздействие на гипоталамус, подавляя пульсирующее высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ), а возможно – и приливы [22]. Экстракты цимицифуги содержат компоненты, связывающие серотониновые рецепторы, и не исключено, что это и есть механизм, благодаря которому приливы ослабевают [23]. Однако Е2 и экстракт цимицифуги BNO 1055 одинаковым образом модулируют экспрессию в костной ткани двух генов, регулируемых эстрогенами. Эффекты экстракта цимицифуги BNO 1055 и Е2 наблюдали в костной ткани у крыс после удаления яичников, недостаточность которых восполняли обоими препаратами на протяжении 12 недель [19]. Оба препарата тормозили экспрессию генов IGF1 и TRAP [19,22]. Все это указывает на то, что на фоне такого лечения активность остеобластов и остеокластов, повышенная вследствие овариэктомии, восстанавливается до нормальных значений, как у интактных животных. У грызунов, которым вводили Е2 и экстракт цимицифуги BNO 1055, Е2 практически полностью предотвращал более чем 50%–ю потерю минеральной плотности костной ткани метафиза большеберцовой кости, в то время как у крыс, получавших экстракт цимицифуги BNO 1055, этот эффект оказался частичным, но все же значимым при сравнении с контрольной группой [19,24]. Также продемонстрировано положительное влияние экстракта цимицифуги на уровень маркеров метаболизма костной ткани и минеральную плотность бедренной кости [25].

Во влагалище Е2 обусловливает пролиферацию эпителия, что способствует выработке бактериями лактата с закислением среды, не допуская тем самым восходящего бактериального инфицирования матки. Тот же самый эффект, хотя и слабовыраженный, можно наблюдать у женщин, принимающих экстракт цимицифуги. В опытах на крысах с удаленными яичниками показано наличие умеренного вагинотропного действия у экстракта цимицифу-ги BNO 1055 [22]. Эстрогены повышают активность системы свертывания крови, что может спровоцировать тромбоэмболию. О наличии таких побочных эффектов у цимицифуги информации нет.

С учетом благоприятного влияния экстракта цимицифуги BNO 1055, а также отсутствия у него эстрогеноподобного действия в отношении матки и эндометрия можно предположить, что этот экстракт обладает органной селективностью [19,22], хотя ее механизмы пока не изучены. Эта активность не опосредована ни одним из двух описанных эстрогеновых рецепторов, но, возможно, связана со стимуляцией их активизирующих и/или подавляющих посредников.

Определенные опасения вызывает предполагаемая гепатотоксичность препаратов цимицифуги, поскольку сообщается о развитии острой печеночной недостаточности, ассоциированной с применением этой растительной добавки [26]. Вопрос о гепатотоксичности интенсивно обсуждался на последнем симпозиуме Националь ного центра нетрадиционной и альтернативной медицины/Национальных институтов здоровья (http://nccam.nih.gov/news/pastmeetings/blackcohosh_mtn gsumm.htm), и было выдвинуто предложение соблюдать необходимые параметры безопасности в ходе проведения клинических исследований. Таким образом, анализируя влияние спиртового экстракта цимицифуги BNO 1055 на проявления климактерического синдрома, также необходимо обращать внимание на параметры анализа крови, которые могли бы указывать на гепатотоксичность. Учитывая скудность информации, касающейся эффектов цимицифуги в отношении остеопороза и состояния слизистой влагалища, а также недостаточность сведений по действию цимицифуги на содержание липидов в крови или факторов гемостаза, ниже будут представлены и эти данные по пациенткам.

Методы

Первичные конечные точки этого двойного слепого плацебо–контролируемого исследования описаны ранее [18]. Вторичной задачей приводимой работы являлось сравнительное изучение влияния экстракта цимицифуги BNO 1055 на уровень маркеров метаболизма костной ткани, менопаузального гормона, связывающего половые гормоны глобулина (ГСПГ) и липидов, а также на цитологию эпителия влагалища и результаты стандартных лабораторных анализов относительно конъюгированных эстрогенов и плацебо.

Дизайн исследования

Описание методов рандомизированного двойного слепого сравнения экстракта цимицифуги BNO 1055 с конъюгированными эстрогенами и плацебо приведено в ранних работах [18]. Ниже представлены сокращенные методы, а основной акцент сделан на специфических показателях, которые упоминались выше.

Исследование проводилось в период с 1998 по 2000 г. в 13 исследовательских центрах Чехии в соот ветствии с положениями Хельсинкской Декларации и Правилами надлежащей клинической практики ICH–GCP. Объем выборки (по 30 женщин в постменопаузе на каждую группу лечения) формировали в зависимости от показателя клинически достоверных различий по первичной конечной точке – ослаблению симптоматики климактерического синдрома, которую определяли по первой версии рейтинговой шкалы постменопаузы [27].

Сбалансированность всех трех групп лечения обеспечивалась перестановочной блоковой рандомизацией [28]. Продолжительность лечения составила 12 недель. Медицинские осмотры и лабораторные анализы крови проводили за 2 недели до начала основных испытаний (в момент старта подготовительной фазы), на 0 неделе (исходно), а затем через 4, 8 и 12 недель.

Перед проведением всех медицинских измерений, связанных с исследованием, всех пациенток информировали в устной или печатной форме о целях исследования, его особенностях, сопряженном риске и преимуществах, длительности лечения и его альтернативах, после чего испытуемые давали добровольное информирование согласие в письменном виде.

Критерии включения и исключения

Критериями включения являлись: наличие менопаузы; возраст от 40 до 60 лет; срок с момента последних менструаций не менее 6 месяцев; индекс массы тела ≤30 кг/м2; концентрация постменопаузального уровня гормонов (Е2) ≤40 пг/мл и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥25 мМЕ/мл в начале подготовительного периода (неделя –2) и на исходном этапе (неделя 0); по меньшей мере, 3 эпизода приливов в сутки в ходе подготовительного периода (согласно записям в дневниках); сумма баллов по первым шести пунктам рейтинговой шкалы менопаузы (MRS) ≥1,7 на неделе –2 и 0, количество баллов по первому пункту шкалы MRS (приливы) ≥0,3 на неделе –2 и 0. Критерии исключения перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Критерии исключения

Изучаемые препараты

Изучаемые препараты представляли собой твердые желатиновые капсулы со стеаратом магния и лактозой в качестве наполнителя. Все капсулы имели одинаковый размер, форму, вес, внешний вид и вкус. Суточная доза равнялась двум капсулам. Женщины из первой группы получали препарат с лиофилизированной водно–спиртовой (58% объема) вытяжкой BNO 1055 из корневищ Cimicifuga racemosa (цимицифуга; Климадинон, Bionorica AG, Ноймаркт, Германия). Каждая капсула (серийный номер 805005) содержала 1,66–2,86 мг нативного экстракта, что соответствовало 20 мг растительного препарата.

Пациентки второй группы принимали суточную дозу из двух капсул, в состав которых входило по 0,3 мг конъюгированных эстрогенов. Эти капсулы (серийный номер 71011210) представляли собой эстрофеминал (Heinrich Mack Nachf., иллертиссен, Германия), включающий эстрон (75–85%), эквилин (6–15%), эквиленин (до 4%), эстрадиол–17α, 17α–дигидроэквилин и 17α–дигидроэквиленин (2–8%). В третьей группе использовали капсулы с плацебо (серийный номер 805001).

После завершения подготовительного этапа длительностью 2 недели испытуемые начинали принимать изучаемый препарат (день 0). Их подвергали рандомизации, а затем выдавали первую упаковку лекарственного средства. Запакованные и помеченные индивидуальные контейнеры с 70 капсулами распределяли на неделе 0 (на недели 1–4), 4 (на недели 5–8) и 8 (на недели 9–12).

Изучаемые препараты изготавливали в соответствии со стандартами качественного производства GMP. Сертификаты анализов, проводимых до и в процессе исследования, а также описания изучаемых препаратов были подшиты к остальной документации.

Исследуемые параметры

Для определения уровня маркеров метаболизма костной ткани – щелочной фосфатазы костной ткани, (ЩФКТ) как критерия остеогенеза, и С–концевых телопептидов коллагена I типа (CrossLaps), как критерия резорбции костной ткани – эстрадиола 17β (иммунореактивного), Л Г, ФСГ и SHBG, а также параметров жирового обмена (общий холестерин, липопротеиды высокой плотности/ЛВП, липопротеиды низкой плотности/ЛНП, триглицериды) исходно и на 4, 8 и 12–й неделях утром натощак у испытуемых брали анализы крови. Поскольку концентрации Е2 и ФСГ являлись основными критерием включения, их дополнительно измеряли за 2 недели до начала основной фазы (неделя –2). Содержание гормонов и CrossLaps анализировали на приборе ELECSYS System (Roche–Diagnostics, Мангейм, Германия), уровень ЩФКТ – с помощью ферментного метода (Hitachi/Roche–Diagnostics, Мангейм, Германия), а показатели жирового обмена – с помощью цветных ферментных тестов. Спецификации исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2. Параметры анализов крови

Параметр анализа/ переменная	Е2 (пг/мл)	ФСГ (мМЕ/мл)	ЛГ (мМЕ/мл)	ГСПГ (нмоль/л)	ЩФКТ (Ед/л)	CrossLaps (нг/мл)	Холестерин (мг/дл)	ЛПВП (мг/дл)	ЛПНП (мг/дл)	Триглице-риды (мг/дл)
Чувствительность	<5	<0,1	0,3	0,35	0,01	0,01	3	3	3	4
Коэффициент вариации	<5%	<5%	<5%	<4%	<1%	<7%	<3%	<2%	<2%	<3%

Исходно (неделя 0) и через 12 недель устанавливали степень зрелости эпителия влагалища (как меру влияния эстрогенов) с использованием т.н. индекса зрелости [29]. Для этого специальной щеточкой делали соскоб клеток эпителия влагалища, наносили их мазком на предметное стекло микроскопа, сразу же фиксировали и окрашивали по Папаниколау. Для определения индекса зрелости подсчитывали процентное соотношение парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток (на 500 клеток).

Исходно и после завершения лечения оценивали стандартные лабораторные показатели безопасности (креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий белок, натрий, калий, кальций, железо, общий билирубин, АСТ, АЛТ, γ–ГТ, ЩФ, глюкоза) и проводили развернутый анализ крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, формула крови, гемоглобин, гематокрит). В эти же сроки проверяли состояние свертывающей системы крови по активированному тромбопластиновому времени (в секундах) и тромбопластиновому времени (в виде международного нормализованного отношения – INR). В ходе каждого медицинского осмотра определяли уровень АД, частоту сердечных сокращений (в положении сидя/стоя) и массу тела.

Методы статистики

Переменные вычисляли как разницу между исходными и конечными значениями. Множественное сравнение каждой переменной между группами лечения осуществляли путем анализа ковариации (ANCOVA). Исходные показатели и центральная разность были включены в модель ANCOVA в качестве ковариации. Изменение численности пула поверхностных клеток (по результатам цитологии эпителия влагалища) оценивали с помощью обобщенного рангового критерия Вилкоксона. Статистически значимой считалась величина коэффициента р, меньше или равная 0,05. Статистическую обработку результатов выполняли в программе SAS (версия 8.2).

Результаты

Пациенты

Рандомизации подверглись 97 пациенток. Анализ в этой группе проводили в соответствии с принципом назначенного лечения (ITT). Двое испытуемых были преждевременно исключены из исследования вследствие отказа подписывать на исходном этапе бланк добровольного информированного согласия, их дальнейшая судьба не прослеживалась. Всего в результате нарушений протокола исследования из анализа по ITT выбыло 33 женщины: у 5 эпизоды приливов возникали в процессе подготовительного периода реже, чем 3 раза в сутки; в 16 случаях отсутствовали явные проявления постменопаузы (продолжение овуляторных или ановуляторных циклов на протяжении подготовительного периода, признаком которых являлись влагалищные кровотечения, уровень Е2>40 пг/мл и/или ФСГ30 кг/м2). В протокольный анализ включили 62 пациентки (экстракт цимицифуги BNO 1055, n=20; конъюгированные эстрогены, n=22; плацебо, n=20). Исходные характеристики эти испытуемых – возраст, рост, вес, концентрации гормонов, содержание маркеров остеогенеза и резорбции костной ткани – оказались сопоставимы во всех трех группах (табл. 3). Подсчет использованных капсул показал, что степень комплаентности больных (compliance) была высока во всех трех группах.

Таблица 3. Демографические характеристики

	Экстракт цимицифуги BNO 1055	Конъюгированные эстрогены	Плацебо
Возраст, лет
Среднее ± СО	52,25	±3,19	52,32	±3,03	54,05	±4,36
Медиана (n)	52,50	20	52,00	22	54,00	20
Масса, кг
Среднее ± СО	67,00	±8,05	67,86	±9,3	65,15	±7,72
Медиана (n)	67,50		69,00		65,00
Рост, см
Среднее ± СО	164,20	±6,57	167,00	±5,27	164,05	±5,6
Медиана (n)	165,50		167,00		164,00
Е2, пг/мл
Среднее ± СО	19,45	±10,05	17,04	±9,23	14,57	±9,52
Медиана (n)	20,00		19,07		12,81
ФСГ, мМЕ/мл
Среднее ± СО	83,92	±33,47	80,97	±25,64	30,45	±19,6
Медиана (n)	79,90		82,79		69,92
ЩФКТ, Ед/л
Среднее ± СО	54,8	±14,34	52,85	±21,48	56,06	±23,31
Медиана (n)	56,00	20	54,50	20	55,00	18
CrossLaps, нг/мл
Среднее ± СО	0,25	±0,20	0,24	±0,12	0,25	±1,6
Медиана (n)	0,22	17	0,24	19	0,23	17
ЩФ – щелочная фосфатаза

Гормоны и ГСПГ

В группе получавших конъюгированные эстрогены содержание иммунореактивного Е2 через 4, 8 и 12 не дель заметно превышает аналогичные показатели по сравнению с группой плацебо. В отношении экстракта цимицифуги BNO 1055 такой эффект отсутствовал (рис. 1). Разница в содержании иммунореактивного Е2 между группой плацебо и группой экстракта цимицифуги BNO 1055 была статистически незначимой. Влияние проводимого лечения на концентрацию ФСГ в крови проиллюстрировано на рисунке 2. Во все три момента времени конъюгированные эстрогены ощутимо снижали уровень ФСГ, но не ЛГ (данные не представлены). Экстракт цимицифуги не оказывал заметного воздействия на титры обоих гормонов. Из–за небольшого количества предоставленной сыворотки измерить содержание ГСПГ удалось только у 16 женщин I группы, 20 женщин II группы и 15 женщин III группы, получавших в конце основного периода лечение экстрактом цимицифуги BNO 1055, конъюгированными эстрогенами и плацебо, соответственно. На фоне терапии экстрактом цимицифуги BNO 1055 и плацебо наблюдалось уменьшение этого показателя, в то время как конъюгированные эстрогены значительно повышали концентрацию ГСПГ (рис. 3).

Рис. 1. Анализ гормонального профиля: эстрадиол

*p
На фоне лечения конъюгированными эстрогенами в трех моментах времени наблюдается повышение титров Е2 по сравнению с плацебо и экстракт цимицифуги BNO 1055. Представлены средние значения величин с поправкой на исходные, центральная разность и стандартные ошибки среднего

Рис. 2. Анализ гормонального профиля: ФСГ

*p
На фоне лечения конъюгированными эстрогенами в трех моментах времени наблюдается снижение сывороточных титров ФСГ по сравнению с плацебо и экстракт цимицифуги BNO 1055. Представлены средние значения величин с поправкой на исходные, центральная разность и стандартные ошибки среднего

Рис. 3. Анализ содержания глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)

*p
По сравнению с плацебо и экстракт цимицифуги BNO 1055 сывороточная концентрация ГСПГ у женщин, получавших конъюгированные эстрогены, достоверно выше. Представлены средние значения величин с поправкой на исходные, центральная разность и стандартные ошибки среднего

Маркеры метаболизма костной ткани

Анализ сывороточных маркеров метаболизма костной ткани у женщин в постменопаузе выявил терапевтическую выгоду экстракта цимицифуги BNO 1055 и конъюгирован-ных эстрогенов. В случае плацебо уровень достоверного маркера резорбции костной ткани – продукта С–концевой деградации коллагена–1α1 костной ткани (т.е. CrossLaps) – нарастает незначительно, но статистически недостоверно. На фоне лечения экстрактом цимицифуги BNO 1055 содержание CrossLaps остается стабильным, а применение конъюгированных эстрогенов приводит к резкому снижению его концентрации через 4 и 12 недель (рис. 4).

Рис. 4. Метаболизм костной ткани: CrossLaps

*p
На фоне лечения конъюгированными эстрогенами наблюдается достоверное снижение сывороточных титров CrossLaps. Представлены средние значения величин с поправкой на исходные, центральная разность и стандартные ошибки среднего

Через 4 недели титр ЩФКТ, представляющей собой метаболический маркер остеогенеза, заметно увеличивается в группе получавших конъюгированные эстрогены по сравнению с плацебо, но через 8 и 12 недель этот эффект исчезает. Терапия экстрактом цимицифуги BNO 1055 обусловливает достоверный рост уровня ЩФКТ через 12 недель относительно плацебо (рис. 5).

Рис. 5. Метаболизм костной ткани: щелочная фосфатаза костной ткани

*p
На фоне приема плацебо сывороточные титры ЩФКТ остаются стабильными, в то время как лечение экстрактом цимицифуги BNO 1055 обусловливает достоверное повышение значения этого показателя через 12 недель по сравнению с плацебо и конъюгированными эстрогенами. Представлены средние значения величин с поправкой на исходные, центральная разность и стандартные ошибки среднего

Цитология эпителия влагалища

Если на фоне приема конъюгированных эстрогенов численность пула поверхностных клеток значительно увеличивается по сравнению с плацебо (рРис. 6. Цитология эпителия влагалища

На фоне лечения конъюгированными эстрогенами происходит достоверное увеличение численности пула поверхностных клеток по сравнению с плацебо и экстрактом цимицифуги BNO 1055. Через 12 недель от начала приема экстракта цимицифуги BNO 1055 численность этого пула клеток несколько возрастает до почти достоверной разницы по сравнению с плацебо. В случае плацебо количество поверхностных клеток через 12 недель продолжало сокращаться. Представлены значения Р (обобщенного рангового критерия Вилкоксона) в сравнении с плацебо (*) и экстрактом цимицифуги BNO 1055 (**). КЭ – конъюгированные эстрогены

Метаболизм липидов

Экстракт цимицифуги BNO 1055 и конъюгированные эстрогены не оказывали заметного влияния на концентрацию холестерина в сыворотке крови (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП).

В отличие от плацебо у женщин, получавших конъюгированные эстрогены и экстракт цимицифуги BNO 1055, уровень триглицеридов в сыворотке крови был резко повышен (рис. 7).

Рис. 7. Метаболизм липидов: триглицериды

*p
Через 4 недели от начала лечения конъюгированными эстрогенами и экстрактом цимицифуги BNO 1055 наблюдается достоверное повышение сывороточных титров триглицеридов. Представлены средние значения величин с поправкой на исходные, центральная разность и стандартные ошибки среднего

Подробные результаты клинического и биохимического анализов крови приводятся в таблице 4. Согласно полученным данным, проводимое лечение не имело выраженного системного действия. В частности, ни один из трех препаратов не повлиял на состояние свертывающей системы крови (т.е. на значения показателей активированного тромбопластинового времени в секундах и тромбо-пластинового времени в виде INR). Уровень печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, γ–ГТ) также оставался стабильным, в случае применения экстракта цимицифуги BNO 1055 имела место тенденция к понижению их концентрации.

Таблица 4. Изменения параметров общего и биохимического анализов крови в ходе исследования (неделя 0 – неделя 12)

Параметры	Плацебо	Экстракт цимицифуги BNO 1055	Конъюгированные эстрогены
Общий анализ крови
Тромбоциты, 1010/л	29,50±118,16	-3,60±41,32	3,27±44,48
Лейкоциты, 1010/л	0,13±2,10	0,16±1,29	-0,44±1,39
Эритроциты, 107л	-0,11±0,31	-0,12±0,35	-0,08±0,31
Гемоглобин, г/л	-5,40±12,21	-3,92±6,26	-3,00±6,70
Гематокрит, %	-1,20±3,05	-1,18±2,71	-0,85±2,29
Базофилы, %	-0,07±0,37	0,04±0,61	0,03±0,50
Эозинофилы, %	-0,48±1,84	-0,36±1,74	0,42±1,86
Палочкоядерные нейтрофилы, %	0,07±0,75	0,03±2,04	-0,58±1,73
Сегментоядерные нейтрофилы, %	0,47±13,45	0,48±10,69	3,00±6,54
Лимфоциты, %	1,27±12,07	0,14±11,08	-1,84±8,37
Моноциты, %	-0,11±3,38	0,00±2,28	-0,21±2,53
Биохимический анализ крови
Глюкоза, моль/л	0,32±1,21	0,15±0,94	0,07±0,70
Мочевина, ммоль/л	-0,14±1,12	-0,19±1,43	0,12±1,07
Креатинин, мкмоль/л	1,46±11,23	0,89±11,88	0,88±10,59
Мочевая кислота, мкмоль/л	-41,71±63,94	4,00±38,12	9,32±67,98
Общий билирубин, мкмоль/дл	-0,11±0,5	0,10±0,36	-0,15±0,39
Общий белок, г/л	0,71±4,71	-2,38±4,38	-0,15±3,88
Железо, мкмоль/л	0,34±5,75	0,37±6,05	-4,37±9,66
АСТ, nkat/л	-52,00±131,29	135,00±259,73	0,91±115,118
АЛТ, nkat/л	-83,00±174,06	-165,50±240,67	-23,18±301,05
у–ГТ, nkat/л	-58,42±309,47	-65,50±170,52	34,29±290,44
ЩФ, nkat/л	53,16±444,12	19,50±225,12	30,00±188,30
Натрий, ммоль/л	1,34±4,39	1,64±3,46	0,16±3,17
Калий, моль/л	-0,03±0,33	0,25±0,50	-0,05±0,44
Кальций, нмоль/л	-0,01±0,17	0,02±0,17	-0,03±0,18
Тромбопластиновое время, сек	-0,29±3,24	-0,58±5,25	-1,53±7,61
Тромбопластиновое время, INR	-0,01±0,15	-0,02±0,08	-0,4±0,20
Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение

Артериальное давление и частота сердечных сокращений

Клинически значимых эффектов проводимой терапии в отношении артериального давления и частоты сердечных сокращений в положении сидя и стоя выявлено не было. В группе плацебо у 1 пациентки возникло головокружение. Головокружение, головные боли и гипертензия, появившиеся у одной из испытуемых группы принимавших экстракт цимицифуги BNO 1055, были отнесены за счет побочного действия лекарственного препарата. И в том, и в другом случае артериальное давление и частота сердечных сокращений оставались постоянными.

По прошествии 12 недель лечения средняя масса тела достоверно не изменялась.

Обсуждение

В ходе проведения этого исследования, дизайн которого был разработан с целью изучить терапевтическую эффективность препарата экстракта цимицифуги BNO 1055 в отношении проявлений климакса, оценивали вторичные параметры. Благоприятные исходы по первичному параметру оказались сопоставимы с эффектами конъюгированных эстрогенов и лучше результатов в группе плацебо [18]. Тем более удивительным стал факт явной эффективности лечения несмотря на то, что проводимое исследование было небольшим и достаточно краткосрочным. По результатам более ранних экспериментов по использованию другого экстракта цимицифуги [30] и опытов на животных с применением препарата экстракта цимицифуги BNO 1055 [22] выявлено статистически достоверное снижение концентрации ЛГ на фоне проводимой терапии. Следовательно, регрессия симптоматики климактерического синдрома может быть опосредована на уровне гипоталамуса, в частности, серотонинергическим действием вытяжек экстракта цимицифуги [23]. В ходе настоящего исследования не удалось пронаблюдать супрессивный эффект экстракта цимицифуги BNO 1055 в отношении ЛГ, однако и конъюгированные эстрогены были лишены способности тормозить высвобождение ЛГ из гипофиза в течение всего периода проведения испытаний. У женщин в постменопаузе эстрогены уменьшают сывороточную концентрацию ФСГ во все три момента времени, а для экстракта цимицифуги BNO 1055 этот эффект не характерен. Известно, что пульсирующий выброс гонадотропин–рилизинг–гормона – один из факторов патогенеза приливов [31], причем активность этого гормона селективно модулируют гипофизарные ЛГ или ФСГ [32]. Не исключено, что именно это лежит в основе механизма, благодаря которому эстрогены способствуют снижению частоты приливов, а серотонинергические [23] и допаминергические [21] эффекты цимицифуги могут опосредовать другие, еще не описанные механизмы.

Повышение титров иммунореактивного Е2 на фоне приема конъюгированных эстрогенов в процессе их метаболизма вполне прогнозируемо, поскольку антисыворотка, используемая для определения Е2, дает перекрестные реакции с эквин–конъюгированными эстрогенами или их метаболитами. В случае экстракта цимицифуги BNO 1055 уровень иммунореактивного Е2 остается постоянным, свидетельствуя тем самым о том, что этот растительный препарат не содержит эстрогеноподобных соединений с иммуносупрессивными свойствами. В опытах in vitro продемонстрировано, что компоненты этой вытяжки цимицифуги не взаимодействуют с рекомбинантными человеческими белками рецепторов эстрогенов α и β [21]. Однако умеренное снижение концентрации ФСГ, зарегистрированное на начальном этапе лечения и сходное с эффектом конъюгированных эстрогенов, позволяет предположить, что экстракт цимицифуги BNO 1055 может действовать аналогично эстрогенам, но через Е2-связывающие белки (а не ЭРа и ЭР(5), обнаруживаемые в эндометрии свиней и человека [21].

Как и ожидалось, содержание ГСПГ значительно повышается на фоне лечения конъюгированными эстрогенами по сравнению с плацебо, а у женщин, принимавших экстракт цимицифуги BNO 1055, этот эффект отсутствует. Кроме того, в группе получавших растительный препарат прослеживается отчетливая тенденция к уменьшению сывороточного уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, у–ГТ), а лечение конъюгированными эстрогенами не вызывает таких последствий. В совокупности эти данные указывают на то, что в процессе лечения экстрактом цимицифуги BNO 1055 функции печени и, в частности, обменные процессы, имеющие место в ее паренхиме, не страдают.

Влияние экстракта цимицифуги BNO 1055 в отношении маркеров метаболизма костной ткани характеризуется анаболическим действием. Остеобласты и остеокласты, отвечающие за образование и резорбцию костной ткани, чувствительны к эстрогенам [33-35]. У женщин, находящихся в ре про дуктивной фазе цикла или получающих заместительную гормональную терапию эстрогенами, активность клеток обоих типов сбалансирована: остеокласты разрушают костную ткань, а остеобласты способствуют остеогенезу Механизмы, лежащие в основе метаболизма костной ткани и развития остеопороза из-за недостатка эстрогенов, изучались весьма активно, причем установлено, что у животных после овариэктомии и женщин в постменопаузе активность как остеобластов, так и остеокластов возрастает, однако превалируют функции резорбтивных остеокластов, а это влечет за собой снижение минеральной плотности костей и остеопороз [36]. Таким образом, содержание маркеров активности остеобластов и остеокластов у женщин в постменопаузе и у крыс после удаления яичников увеличивается. Эстрогены способны компенсировать этот дефект и уменьшить тем самым значения суррогатных показателей. Ранее доказана терапевтическая выгода применения экстрактов цимицифуги в отношении маркеров костной ткани в крови и моче, а также минеральной плотности костей у крыс после овариэктомии [19,25], а результаты настоящего исследования подтверждают наличие аналогичного эффекта у женщин в постменопаузе. Препарат цимицифуги BNO 1055 оказывает явное положительное влияние на суррогатные показатели метаболизма костной ткани. Так, критерием остеогенеза (т.е. активности остеобластов) служит ЩФКТ. По сравнению с плацебо и конъюгирован-ными эстрогенами экстракта цимицифуги BNO 1055 резко повышает концентрацию ЩФКТ, отражая тем самым усиление активности остеобластов, которое происходит в первые 4 недели от начала терапии и становится статистически значимым к 12–й неделе. Насколько нам известно, это первое свидетельство в пользу существования у растительных препаратов способности индуцировать остеогенез. Степень резорбции костной ткани, опосредованной остеокластами, оценивают по сывороточной концентрации С–концевых продуктов метаболизма коллагена 1 α 1, специфичного для костной ткани (т.н. CrossLaps). В группе плацебо содержание CrossLaps незначительно нарастает, в то время как прием конъюгированных эстрогенов ассоциируется с заметным уменьшением содержания CrossLaps по сравнению с плацебо, иллюстрируя тем самым хорошо известное антирезорбтивное действие эстрогенов в отношении костной ткани. В группе получавших экстракт цимицифуги BNO 1055 уровень CrossLaps оказался промежуточным (т.е. между значениями показателя в группе плацебо и в группе принимавших эстрогены), что также может указывать на незначительное снижение активности остеокластов с возможным положительным влиянием на минеральную плотность костей. Непродолжительный период лечения (12 недель) недостаточен для того, чтобы анализировать минеральную плотность костей, но из опытов на крысах известно, что эффекты в отношении суррогатных показателей метаболизма костной ткани отражают и состояние минеральной плотности костей [19,25]. Чтобы окончательно подтвердить эти предположения, необходимо провести более длительные исследования в объемной выборке больных с вычислением минеральной плотности костей.

У женщин в постменопаузе, которые не принимают конъюгированных эстрогенов, в эпителии влагалища преобладают парабазальные клетки, а у пациенток, получающих эстрогены – поверхностные клетки [29]. Поскольку в процессе настоящего исследования не были использованы никакие другие эстрогены, скорее всего, сдвиг «индекса зрелости» в пользу промежуточных и поверхностных клеток обусловливает именно изучаемый препарат. Активируя слизистую оболочку влагалища, эстрогены вызывают увеличение численности пула поверхностных клеток. Этот эффект эстрогенов хорошо известен, благодаря ему происходит снижение pH, что препятствует восходящему бактериальному инфицированию. При половом возбуждении эстрогены улучшают смазку. Влияние экстракта цимицифуги BNO 1055 выражено в меньшей степени относительно конъюгированных эстрогенов, тем не менее на фоне его применения численность пула поверхностных клеток также нарастала в масштабах, близких к статистически достоверным по сравнению с плацебо. Описанный эффект ассоциирован с явным уменьшением ощущения сухости во влагалище и сообщался ранее [18]. Аналогичные результаты были получены и в ходе некоторых (но не во всех) более ранних клинических исследованиях других препаратов цимицифуги [14,17]. Их можно наблюдать только у женщин в постменопаузе длительностью, по меньшей мере, 6 месяцев, не принимавших ранее никаких эстрогенов. Это может объяснить, почему в процессе некоторых клинических испытаний экстрактов цимицифуги с привлечением женщин в перименопаузальном периоде (когда уровень эндогенного эстрадиола еще продолжает колебаться) такое благоприятное влияние на цитологию эпителия влагалища отмечено не было [16].

У крыс с удаленными яичниками эстрогены резко снижают титры холестерина, ЛПВП и ЛПНП [37]. То же са мое происходит у женщин, находящихся на гормональной терапии [38]. Однако по результатам настоящего исследования такой эффект не выявлен. Ни конъюгированные эстрогены, ни экстракт цимицифуги BNO 1055 не затрагивали концентрацию холестерина, ЛПВП или ЛПНП. На фоне приема конъюгированных эстрогенов в некоторых случаях повышается содержание триглицеридов, что также было продемонстрировано в настоящем исследовании. Это не было связано, например, с поступлением триглицеридов с пищей, поскольку все анализы крови брались натощак. Нарастание уровня триглицеридов, по всей вероятности, отражает подъем титров липопротеинов очень низкой плотности, ассоциированных с риском атеросклероза. Но эстрогены обладают липолитическим и антилипотропным действием [39], и то же самое может быть справедливо в отношении экстрактов цимицифуги [19].

Терапия конъюгированными эстрогенами и экстрактом цимицифуги BNO 1055 не имела системного эффекта, что проявлялось в стабильном уровне показателей гемограммы, клинического и биохимического анализов крови, факторов свертывающей системы, а также постоянной величиной артериального давления и частоты сердечных сокращений, массой тела. Следует подчеркнуть, что оба вида лечения никак не повлияли на гемостаз. Ранее сообщалось о случае возникновения острой печеночной недостаточности на фоне применения цимицифуги, поэтому при проведении настоящего исследования отдельное внимание уделялось определению концентрации печеночных ферментов. Заре гистрировано незначительное снижение титров АСТ, АЛТ и γ–ГТ, что не доказывает наличия у экстракта цимицифуги BNO 1055 гепатотоксических свойств. Препарат хорошо переносился и не вызывал значимых (по сравнению с плацебо) побочных эффектов.

Некоторые аспекты клинического действия экстракта цимицифуги BNO 1055 аналогичны таковым конъюгированных эстрогенов, в то время как другие отличаются качественно и/или количественно. Ранее было показано, что проводимое лечение купирует многие проявления климакса [18], а по своей эффективности оно сопоставимо с приемом конъюгированных эстрогенов. Оба препарата имели преимущества перед плацебо [18]. Данные, полученные нами в опытах in vitro, свидетельствуют о том, что экстракт цимицифуги BNO 1055 способен взаимодействовать с цитозольными местами (сайтами) связывания эстрогенов человека, крыс и свиней, но не с рекомбинантными белками α– и β–рецепторов эстрогенов (ЭРα и ЭРβ) человека [21]. Механизмы действия препаратов экстракта цимицифуги пока остаются неразгаданными, но, возможно, они опосредованы органоспецифическими эстроген-рецепторными стимулирующими или подавляющими генами. Это может открыть принципиально иные возможности в создании лекарственных препаратов, обладающих органоспецифическим эстрогеноподобным (а следовательно – благоприятным) селективным модулирующим влиянием на Э Р.

Непонятно, одинаковые ли свойства имеют препараты цимицифуги, предлагаемые разными производителями. Есть данные, что водно–спиртовой экстракт отличается от изопропанолового (при тонкослойной хроматографии этих экстрактов получается разное количество полос) [40]. Из–за того, что активные действующие компоненты цимицифуги не определены, остается неизвестным, различаются ли свойства у разных препаратов. В любом случае, назначать следует лишь тот конкретный препарат, эффективность которого доказана клиническими испытаниями.

Заключение

Таким образом, ранее уже сообщалось о благоприятном воздействии экстракта цимицифуги BNO 1055 и конъюгированных эстрогенов на симптоматику климактерического синдрома [18]. Нами же было впервые продемонстрировано, что экстракт цимицифуги BNO 1055 может препятствовать развитию остеопороза, о чем свидетельствуют значения суррогатных сывороточных маркеров метаболизма костной ткани. Кроме того, для этого растительного препарата характерно эстрогеноподобное влияние на слизистую оболочку влагалища. Стабильная концентрация печеночных ферментов и содержание факторов свертывающей системы крови указывают на отсутствие у экстракта цимицифуги BNO 1055 гепатотоксического действия.

Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк по материалам статьи W. Wuttke, C. Gorkow, D. Seidlova–Wuttke «Effects of black cohosh (Cimicifuga racemosa) on bone turnover, vaginal mucosa, and various blood parameters in postmenopausal women: a double–blind, placebo–controlled, and conjugated estrogens–controlled study» Menopause: The Journal of The North American Menopause Society 2006, Vol. 13, No 2: 185–196

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки: круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой от чисто розового до розового цвета с коричневым оттенком, со специфическим запахом.

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат не следует применять в период беременности и кормления грудью.

Способ применения и дозы

Внутрь, по 1 табл. (не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости) 2 раза в сутки, по возможности в одно и то же время суток (утром и вечером). Длительность лечения определяется врачом.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции на компоненты препарата. В редких случаях возможно появление боли в эпигастральной области и увеличение массы тела.

Взаимодействие

В связи с возможностью передозировки не рекомендуется принимать с другими препаратами, содержащими цимицифуги экстракт.

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг. В банке полимерной по 30, 40, 60 или 90 шт. 1 банка в пачке из картона. В контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой по 20 шт. 1, 2, 3 или 4 контурные ячейковые упаковки в пачке из картона.

Производитель

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

С увеличением продолжительности жизни особое медико-социальное значение приобретают аспекты, определяющие качество жизни женщин старшей возрастной группы. Менопаузальный возраст, как правило, является возрастом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт, который она с пользой может отдавать обществу. Но именно в этом периоде в женском организме происходят изменения, отрицательно влияющие на качество жизни. Главным фактором является дефицит половых гормонов, что приводит к возникновению различных патологических изменений. Наиболее известным ранним проявлением климактерических расстройств является климактерический синдром — симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в том числе сердечно-сосудистых и обменно-метаболических [1]. Климактерический синдром (КС) наблюдается у 40-80% женщин (E. Velde, van Leu Sden, 1994). Самым частым симптомом КС являются «приливы жара», отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50-85% женщин [4, 7, 9] и сохраняющиеся от 3 мес до 15 и более лет.

КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. Большое значение в этих случаях приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относят применение фитогормонов (рапонтицин, мальброзия) и Сimicifuga racemosa (CR), обладающей эстрогенноподобными эффектами.

Наиболее изученной и получившей широкую известность при лечении климактерических расстройств в качестве альтернативы заместительной гормональной терапии (ЗГТ). CR занимает 8-е место в Европе среди экстрактов лекарственных растений, назначаемых для лечения климактерического синдрома. Химическими компонентами корней и корневищ CR являются ряд трипертеноидов, производных коричной (циннамовой) кислоты, и эфиры инозидиновой и фукниновой кислот [10]. Механизм действия CR до настоящего времени до конца не изучен. Некоторые исследователи [11] полагают, что наиболее вероятным механизмом действия цимицифуги на ЦНС и симптомы КС является влияние на синтез гонадотропин-рилизинг-гормона, синтез и обмен основных нейротрансмиттеров мозга (допамина, серотонина, адреналина, эндорфинов), снижение выброса ТТГ и ЛГ, являющихся установленными триггерными механизмами возникновения приливов (В.Е. Балан, 1985).

Имеются данные, что механизм действия CR осуществляется через допаминовые (D2) и серотониновые рецепторы в ЦНС, что может способствовать снижению частоты и интенсивности приливов, оказывать антидепрессивное действие и выраженное положительное влияние на сон [6, 8].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности приема климадинона, созданного на основе экстракта цимицифуги рацемозы, в течение 12 мес для лечения климактерического синдрома в сравнении с применением плацебо.

В исследование включены 70 пациенток, страдавших симптомами КС средней степени тяжести, возраст которых составил 52,0±5,8 года, длительность постменопаузы — 3,0±1,3 года.

Все пациентки методом случайной выборки были разделены на две группы.

1-ю группу составили 35 женщин с КС средней степени тяжести, получавших экстракт СR сухой в дозе 20 мг 2 раза в сутки (климадинон, таблетки, 20 мг) в течение 12 мес.

Во 2-ю группу вошли 35 пациенток с КС средней степени тяжести, получавших плацебо.

Критерии включения в исследование:

— возраст пациенток от 45 до 60 лет в периоде пери- и ранней постменопаузы;

— наличие симптомов климактерического синдрома средней степени тяжести;

— информированное письменное согласие пациенток;

— отсутствие самостоятельной менструации не менее одного года;

— наличие противопоказаний к классической ГТ либо при отказе женщины от приема ГТ.

Критерии исключения из исследования:

— наличие эстрогензависимых опухолей на момент включения в исследование;

— прием препаратов заместительной гормональной терапии в течение менее 3 мес до включения в исследование;

— наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарного комплекса тяжелой степени;

— наличие заболеваний центральной нервной системы, психических заболеваний, ограничивающих комплаентность приема препаратов;

— непереносимость препарата;

— патология щитовидной железы.

Методы оценки эффективности и безопасности. Оценка степени тяжести симптомов КС производилась с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ), рассчитанного на основе балльной оценки симптомов КС. При 1-м, 2-м, 4-м визитах проводили забор крови для исследования уровней эстрадиола (Е2), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (Prl) хемилюминесцентным методом. Уровни общего холестерина, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, коэффициента атерогенности (КА) оценивали при 1-м и 4-м визитах с помощью спектрофотометрического метода. Исследование уровней креатинина, общего белка, глюкозы, общего билирубина, прямого билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), γ-глутамилтранспептидазы (GGT) проводили при 1-м и 4-м визитах с помощью спектрофотометрического метода. Уровни основных нейротрансмиттеров в плазме и моче (серотонина, норадреналина, дофамина) оценивали с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии при 1-м, 2-м и 4-м визитах на базе лаборатории Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского. Биопсию эндометрия выполняли по стандартной методике с применением вакуумного забора (аспирационная биопсия эндометрия с помощью кюретки Pipelle) при первом визите и в конце исследования (4-й визит). Толщину эндометрия оценивали с применением УЗИ во время 1-го, 2-го, 4-го визитов. Толщина эндометрия более 5 мм на фоне лечения рассматривалась как неблагоприятный эффект препарата. Измерение роста, массы тела проводили при 1-м, 2-м, 3-м, 4-м визитах. Всех пациенток обследовали методом маммографии с изучением плотности молочной железы до включения в наблюдение (если подобное исследование проводили в течение 12 мес до момента включения в работу, его не повторяли) и через 12 мес после терапии исследуемым препаратом. Все маммограммы были оценены в соответствии с классификацией J. Wolfe (1976).

Установлено достоверное уменьшение частоты и выраженности симптомов КС у пациенток, принимавших экстракт СR (климадинон) в дозе 40 мг в сутки, по сравнению с клиническими проявлениями КС у больных 2-й группы. О положительной динамике симптомов при приеме активного препарата свидетельствовало достоверное снижение значений ММИ через 3 и 6 мес приема экстракта СR (p<0,05). Во 2-й группе женщин, принимавших плацебо, через 3 мес терапии наблюдалось повышение значений ММИ (p>0,05), что нами расценено как отрицательная динамика симптомов КС. Этим пациенткам в последующем назначался активный препарат.

К 12-му месяцу лечения климадиноном значения ММИ возвращались к исходному уровню у 74% (n=21) пациенток, только у 26% (n=8) пациенток эффективность терапии сохранялась в течение 12 мес.

Статистически достоверные различия значений ММИ в 1-й и 2-й группах пациенток установлены через 3 мес терапии (табл. 1).

При построении таблиц сопряженности установлено, что наибольшее положительное влияние прием экстракта CR оказывал на проявления нейровегетативных симптомов, которые в процессе 3-месячной терапии достоверно уменьшались по сравнению с таковыми у женщин 2-й группы. Наибольший эффект был достигнут в отношении «классических» эстрогендефицитных проявлений: «приливов» — у 59% пациенток 1-й группы (у 42,9% больных, принимавших плацебо) и потливости — у 54% пациенток 1-й группы (у 3,6% — 2-й группы).

Дополнительно эффективность экстракта CR проявилась в купировании головной боли — у 51,4% пациенток 1-й группы (у 10,7% — 2-й группы), сердцебиений — у 60% пациенток 1-й группы и у 21,4% пациенток, принимавших плацебо, сонливости — у 83 и 14,3%, сухости кожи — у 94 и 10,7%, нарушения сна — у 68 и 7,1%, отечности — у 40 и 3,6%, снижении АД — у 28,5 и 7,1% больных 1-й и 2-й групп соответственно. В меньшей степени прием препарата оказывал влияние на повышенную утомляемость, снижение памяти и либидо, которые традиционно относят к андрогензависимым расстройствам. Практически не менялась степень выраженности метаболических симптомов.

При анализе полученных результатов гормонального исследования крови достоверных различий уровней основных гонадотропинов на фоне приема климадинона в сравнении с приемом плацебо не выявлено. Через 3 мес терапии уровень пролактина достоверно снизился (p<0,001) в 1-й группе (группа приема экстракта CR), что соответствовало возрастной норме.

В 1-й группе пациенток уровень эстрадиола через 3-12 мес терапии не изменился, однако при его сравнении с таковым во 2-й группе (прием плацебо) выявлены достоверные различия (р=0,01). Возможно, данные результаты свидетельствуют о прогрессировании возрастных изменений во 2-й группе пациенток.

Учитывая отсутствие влияния приема климадинона на уровни половых и гонадотропных гормонов, особый интерес представило изучение изменения уровней основных моноаминов.

Нами установлено достоверное повышение уровня серотонина в плазме крови в первые 3 мес приема экстракта CR (р=0,01). Однако к 12-му месяцу терапии уровень серотонина снизился, что совпало со снижением эффективности лечения. Возможно, именно увеличение уровня серотонина при приеме экстракта цимицифуги рацимозы лежит в основе его эффективности при лечении КС (табл. 2).

Аналогичным образом менялись показатели серотонина в моче.

При сравнении динамики уровня серотонина в плазме крови у пациенток обеих групп выявлена достоверная разница через 3 мес терапии (табл. 3).

Достоверных изменений уровней серотонина в крови и моче на фоне приема плацебо не было выявлено (p>0,05).

В 1-й группе пациенток, принимавших экстракт CR, через 3 мес лечения выявлено достоверное снижение уровня дофамина в плазме крови (р=0,0001).

Динамика содержания дофамина в моче в обеих группах достоверно не отличалась.

При сравнении изменений уровней норадреналина в плазме крови и моче в 1-й и 2-й группах через 3 мес терапии мы получили достоверные отличия (табл. 4, 5).

Данные современной литературы о влиянии применения климадинона на соотношение липидов весьма разноречивы. При изучении динамики ЛПВП достоверных изменений не выявлено. Однако на фоне терапии экстрактом СR в течение 12 мес достоверно снизился уровень холестерина (р<0,05), ЛПНП (p<0,05), КА (p<0,05), что было расценено как дополнительный положительный эффект терапии климадиноном у больных с КС.

При анализе колебаний показателей биохимических параметров в крови, уровней триглицеридов, мочевины, креатинина, прямого билирубина, щелочной фосфатазы, γ-глутаминтрансферазы отмечалась тенденция к их увеличению, не превышавшая референсных значений. Содержание общего белка, глюкозы, общего билирубина, АЛТ крови у пациенток, принимавших климадинон, не менялось на протяжении всего времени наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о безопасности применения экстракта CR для печеночного метаболизма и отсутствии токсичности препарата при приеме в течение года.

Анализируя данные УЗИ в течение всего года приема экстракта CR, авторы выявили достоверное увеличение толщины эндометрия через 3 мес терапии (р<0,05), однако эти значения не выходили за пределы референсных. К концу 12-го месяца терапии климадиноном толщина эндометрия, по данным УЗИ, возвращалась к первоначальным значениям (р>0,05). При анализе данных УЗИ на фоне приема плацебо значимого изменения толщины эндометрия выявлено не было.

Данные патоморфологического исследования свидетельствовали об отсутствии отрицательного влияния приема экстракта CR на эндометрий.

Всем больным проводилось маммографическое исследование с определением плотности молочной железы по J. Wolfe (1976). В результате одного года наблюдения маммографическая плотность у пациенток 1-й группы в большинстве случаев не изменялась, либо отмечалось ее снижение, что совпадает с данными современной литературы.

Бесспорным является положительное влияние современной ГТ на различные аспекты климактерических расстройств, в том числе и симптомы КС. Вместе с тем не менее ¹/3 женщин имеют противопоказания или ограничения к назначению классической ГТ. В последнее десятилетие широкое распространение, особенно для лечения симптомов КС, получили растительные препараты. Однако между сторонниками ЗГТ и сторонниками альтернативной терапии продолжаются яростные споры. Сторонники ЗГТ явно преуменьшают эффективность растительных препаратов и сравнивают их эффективность с плацебо, а сторонники альтернативной терапии преувеличивают возможные риски ЗГТ, что вносит неразбериху в умы как врачей так и их пациенток. В представленном плацебо-контролируемом исследовании у пациенток с КС средней степени тяжести показано, что эффективность применения экстракта Cimicifuga racemosa достоверно превышает таковую плацебо. При этом уровни эстрадиола и основных гонадотропинов не менялись, а достоверное снижение уровня эстрадиола в группе принимавших плацебо мы можем объяснить возрастными изменениями. По нашему мнению, эффективность терапии климадиноном больных с КС связана, в основном, с достоверным повышением уровней серотонина и снижением содержания норадреналина как в крови, так и в моче. Изменения уровней этих нейротрансмиттеров могут раскрывать патогенетические аспекты проявлений КС. Указанные параметры у пациенток в группе плацебо не менялись.

Существует патогенетическое обоснование возможности влияния уровней нейротрансмиттеров на проявления КС. В настоящее время рассматривают три теории патогенеза возникновения «приливов» при климактерическом синдроме: теория вегетативных нарушений, абстинентная и гормонально-нейротрансмиттерная. Эти подходы отображают многообразие социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в появление «приливов». «Приливы» рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстрогенчувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов. Гипоталамус обеспечивает функционирование сложнейшего взаимодействия между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и другие стимулы, переносимые с кровью (стероидные гормоны, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, концентрация глюкозы). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом «терморегуляторной зоной» (R. Casper, S. Gen, 1985). У женщин с «приливами» может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению с женщинами, не страдающими приливами [5]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком синтеза норадреналина и недостатком серотонина в головном мозге. Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [2]. Во время «приливов» отмечается корреляция резкого подъема уровней метаболитов норадреналина с повышением температуры тела и теплоотдачи (R. Freedman и соавт., 1995). Полагают, что синтез и секреция норадреналина в терморегуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируются эндорфинами и катехол-эстрогенами (B. Schurz и соавт., 1988). Очевидно, при недостатке последних развивается нарушение терморегуляции. Серотонин — еще один вероятный нейротрансмиттер, участвующий в механизме «приливов». Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов у женщин в периоде менопаузы, у пациенток с хирургической аменореей и после перенесенной овариэктомии (G. Gonzales, C. Carrillo, 1993). Высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при «приливах» [3]. Таким образом, полученные нами данные подтверждают нейротрансмиттерную теорию возникновения «приливов» и, по-видимому, объясняют механизм действия экстракта CR на симптомы КС.

1. Установлено достоверное уменьшение частоты и выраженности симптомов климактерического синдрома у пациенток, принимавших экстракт Cimicifuga racemosa (климадинона) в течение 6 мес, к 12-му месяцу лечения значения ММИ возвращались к исходному уровню.

2. На фоне лечения пациенток с климактерическим синдромом климадиноном выявлены дополнительные положительные изменения липидного спектра крови и отсутствие гепатотоксичности препарата.

3. Через 3 мес лечения климадиноном выявлено увеличение уровня серотонина (p<0,05), снижение содержания норадреналина в крови и моче (p<0,05), что может раскрывать патогенетические аспекты проявлений климактерического синдрома.

Менопауза – сложный период в жизни каждой женщины, который сопровождается угнетенным состоянием и неприятными симптомами. Климакс характеризуется гормональной перестройкой организма. Репродуктивная система постепенно снижает свою активность. Для поддержания организма при климаксе врачи рекомендуют принимать гормональные или негормональные препараты. Их эффективность направлена на укрепление женского здоровья и нормализацию общего состояния.

Предлагаем рейтинг препаратов при климаксе, основанный на мнении врачей и отзывах покупателей. Перед покупкой лекарств рекомендуется проконсультироваться со специалистом. Только врач может подобрать подходящий медикамент, опираясь на результаты проведенной диагностики.

Классификация препаратов при климаксе

Виды используемых препаратов:

• Гормональные. Направлены на повышение уровня эстрогена – устранение самой причины. Позволяют сохранить детородную функцию дольше. Гормон нормализует состояние, устраняя неприятные симптомы. Гормональный фон организма при этом остается неизменным.
• Негормональные. Носит симптоматическое лечение, значительно уменьшая неприятные симптомы. Результат появляется не сразу, а спустя некоторое время. Самочувствие улучшается постепенно. Негормональные средства имеют накопительный эффект. Из аптек отпускаются без рецепта врача.

Гормональные средства имеют массу противопоказаний и побочных эффектов. Их недопустимо принимать без предварительной сдачи анализов. Именно по этой причине мы подобрали список наиболее щадящих средств, которые не причиняют организму вреда, эффективно устраняя проблему.

Критерии сравнения препаратов при климаксе основаны на составе таблеток и отзывах покупателей. Немаловажное значение имеет стоимость медикаментов. На основании этой информации мы представили рейтинг негормональных препаратов при климаксе.

Особенности климактерического периода

Существует три основных стадии климакса:

• Пременопауза. Начинается с 40-45 лет и длится на протяжении 10 лет. Характеризуется появлением приливов, снижением полового влечения, частыми головными болями и депрессивным состоянием.
• Менопауза. Наступает в возрасте 50-55 лет. Сопровождается прекращением работы яичников и окончанием менструаций. В этот период заметно стареет кожа, костные структуры становятся хрупкими
• Постменопауза. Наступает в возрасте от 55 лет. Неприятная симптоматика исчезает и больше не появляется.

Среди основных симптомов климакса следует выделить приливы (ощущение жара), чрезмерное потоотделение и изменения внешности (кожа теряет упругость и становится сухой). Также характерна эмоциональная нестабильность, изменение восприятия окружающего мира и бессонница.

​​​​​​​

 

Рейтинг препаратов при менопаузе

№1 – «Менорил Плюс» (капсулы)

Разработан на основе биофлавоноидов – веществ растительного происхождения или их синтетических аналогов. Оказывает воздействие, аналогичное эффективности эстрогенов женского организма:

• Витамин D3. Нормализует состояние костных структур, кишечника и паращитовидной железы. Принимает участие в процессах абсорбции кальция.
• Витамин К1. Принимает участие в восстановлении костей, предотвращая развитие остеопороза.
• Ресвератрол. Фитоалексин является мощным антиоксидантом, который по активности превосходит витамин Е.

«Менорил Плюс» является лучшим препаратом для симптоматического лечения климакса. Уменьшает частоту приливов, нормализует показатели артериального давления, уменьшает слабость и избавляет от головных болей.

№2 – «Doppelherz Актив Менопауза» (таблетки)

Биологически активная добавка к пище, которая является источником кальция, фолиевой кислоты, биотина, изофлавонов сои и витаминов D3, B1, 2, 6 и 12. Обладает общеукрепляющим эффектом, что необходимо женщинам в пре- и постменопаузальный период.

Устраняет последствия менопаузы, предотвращая развития психоэмоциональных расстройств и вегетососудистых нарушений. Способствует улучшению качества жизни, сохраняя красоту и здоровье.

№3 – «Менопейс Плюс» (капсулы и таблетки)

Разработан на основе изофлавоноидов, флаволигнанов, витаминов и минеральных веществ. Нормализует гормональный уровень, восполняя дефицит необходимых веществ для нормальной жизнедеятельности.

Фармакологическое действие «Менопейс Плюс»:

• гормональная регуляция;
• поддержка нервной системы;
• образование коллагена;
• укрепление сосудов и сердца;
• поддержка здоровья костей.

Является лучшим препаратом от приливов при климаксе. Назначается для предупреждения симптомов менопаузы и их облегчения. Поддерживает организм и предотвращает развитие остеохондроза.

№4 – «Lady`s Formula Менопауза День-Ночь» (таблетки)

Антиклимактерическое, адаптогенное средство, регулирующее гормональный баланс. Биокомплекс направлен на улучшение качества жизни женщин, находящихся в пери- и постменопаузальном периоде. Помогает облегчить симптомы психоэмоционального характера (лабильность настроения, слезливость, навязчивые идеи и пр.). Поддерживает энергичность днем и помогает бороться с бессонницей.

Рекомендуется использовать при наличии наследственного отягощения остеопорозом и при функциональных расстройствах ЦНС. Назначается также при иммунодефицитных состояниях и женщинам, у которых имеются вредные привычки. Имеются противопоказания в виде индивидуальной непереносимости компонентов, артериальной гипертензии и выраженного атеросклероза.

№5 – «Lady`s Formula Менопауза Усиленная формула» (таблетки)

Натуральный биокомплекс разработан на основе запатентованной растительной формулы. Направлен на устранение симптомов менопаузы и предотвращение развития осложнений.

Особенности усиленной формулы заключается в снижении частоты и выраженности приливов. Это лучшие таблетки при климаксе, с помощью которых удается уменьшить раздражительность и частоту смены настроения. Незаменимы в период ранней менопаузы, в т. ч. и при удалении яичников.

№6 – «Менопейс» (капсулы)

Содержит минералы и витамины, регулирующие гормональный баланс. Поливитамины отличаются комбинированным действием:

• Пантотеновая кислота. Регулирует уровень продукции эстрогенов надпочечниками.
• Витамины группы В и аскорбиновая кислота. Принимают участие в синтезе гамма-линоленовой кислоты, ослабляющей симптомы менопаузы и регулирующей гормональный баланс.
• Витамин Е. Способствует нормализации процесса теплорегуляции, снижает распад прогестерона и устраняет нервозность.

Практически не имеет противопоказаний. Не рекомендуется использовать при индивидуальной непереносимости компонентов.

№7 – «Ци-Клим» (таблетки)

Противоклимактерическое средство растительного происхождения. Активный компонент – экстракт цимицифуги. Лучший препарат при менопаузе, который используется для проведения негормональной терапии.

Устраняет дефицит эстрогенов, помогает справиться с приливами, ночными потами, приступами сердцебиения. Предотвращает ранее старение, сухость кожного покрова и слизистых оболочек.

№8 – «Климадинон» (таблетки, покрытые оболочкой)

Разработан на основе сухого экстракта корневищ цимицифуги. Фитопрепрат назначается для облегчения климактерического синдрома:

• при вегето-сосудистых расстройствах;
• для борьбы с усиленным потоотделением;
• с целью уменьшения повышенной возбудимости.

Побочные эффекты связаны с появлением аллергической реакции и повышением массы тела. В более редких случаях отмечается появление боли в эпигастральной области, менструальноподобные кровотечения и напряжение в области молочных желез.

№9 – «Клималанин» (таблетки)

Действующий компонент – бета-аланин. Аминокислота предотвращает резкое высвобождение гистамина, но не оказывает антигистаминной активности. Расширяет периферические кожные сосуды, что лежит в основе вегетативных реакций в период менопаузы. Данные вазомоторные реакции обусловлены чрезмерной активностью терморегуляторных центров в гипоталамусе, что происходит при нарушении баланса церебральных нейротрансмиттеров. Возникает это на фоне прекращении секреции гормонов яичниками. Благодаря бета-аланину удается насытить периферические рецепторы нейротрансмиттеров.

«Клималанин» — лучший препарат от потливости при климаксе. Нужно с осторожностью принимать при почечной и печеночной недостаточности.

№10 — «Климактоплан Н» (таблетки для рассасывания)

Гомеопатическое средство, комплексное действие которого обусловлено вхождением в состав сразу нескольких активных компонентов. Назначается при климактерическом синдроме, который сопровождается усиленным сердцебиением, повышенным потоотделением, зудом, головокружением и нервным напряжением.

Курс терапии составляет от 3 до 4 месяцев. Рекомендуется принимать в комплексной терапии. Возможны побочные действия со стороны желудочно-кишечного тракта. Не исключены аллергические реакции. Среди противопоказаний – непереносимость лактозы и недостаточность лактазы.

№11 – «Климаксан» (таблетки для рассасывания)

Гомеопатическое средство смягчает психоэмоциональное напряжение при климактерическом синдроме. Направлено н снижение выраженности вегетативных реакций, таких как приливы, потливость, головная боль и сердцебиение.

Не имеет утвержденных терапевтических показании. Традиционно используется в качестве симптоматического средства при проведении терапии. Длительность лечения составляет 6 месяцев. По рекомендации врача возможны повторные курсы. При передозировке возможно возникновение диспепсических явлений (нарушений со стороны пищеварения).

№12 – «Тайм-фактор» (капсулы)

БАД является источником фолиевой кислоты, витамин Е и С.содержит рутин, аукубин и гингеролы. Назначается для нормализации менструального цикла, регулирования деятельности репродуктивной системы и поддержание гормонального баланса.

Самое лучшее негормональное средство, которое не имеет противопоказаний, за исключением индивидуальной непереносимости компонентов. При соблюдении рекомендаций производителя побочных реакций не возникает.

№13 – «Тайм Эксперт Коэнзим Q10 с витамином Е» (таблетки)

БАД, действие которого направлено на длительное сохранение красоты и молодости. Не является лекарственным средством. Замедляет процессы старения. Витаминный комплекс рассчитан специально для женщин преклонного возраста. Помогает продлить репродуктивные функции, нормализуя общее состояние организма.

№14 – «Индинол» (капсулы)

Селективный модулятор эстрогенных рецепторов подавляет индукцию эстроген-зависимых генов. В связи с этим клетка перестает получать чрезмерную стимуляцию.
Универсальный корректор предупреждает развитие гиперпластических процессов в тканях и органах женской репродуктивной системы. уничтожает трансформированные клеточные структуры с аномально высокой пролиферативной активностью.

№15 – «Менсе» (капсулы)

Биологически активная добавка к пище, которая разработана на основе комплекса витаминов и минералов, необходимых в климактерическом периоде. Предупреждает появление менопаузы и смягчает его симптомы. Концентрация активных компонентов не превышает допустимых суточных показателей, поэтому передозировки исключены.

Капсулы «Менсе» завершают рейтинг препаратов при менопаузе. Выступают в роли природного антидепрессанта. Не вызывают побочных реакций, исключая нарушения со стороны функций внутренних органов.

Выводы

Воспользовавшись рейтингом, каждый сможет выбрать лучшее негормональное средство, которое поможет справиться с приливами. Перед покупкой рекомендуется проконсультироваться с врачом, который посоветует как принимать таблетки.

Негормональные препараты нового поколения незаменимы на любом этапе климакса. В ТОПе представлены средства, разработанные преимущественно на основе растительных компонентов. Они заменяют ЗГТ, отличаясь отсутствием побочных реакций и противопоказаний. Единственный минус заключается в том, что действие наступает постепенно и менее выражено.

Список литературы:
https://www.rlsnet.ru/mkb_index_id_6316.htm
https://www.vidal.by/patsientam/entsiklopediya/gynecology/menopauza.html
https://www.vidal.ru/encyclopedia/gynecology/menopauza
https://medum.ru/mkb-n95.1