Цисталис инструкция по применению цена отзывы аналоги

О препарате

Состав: Д-манноза (D-Mannose) — 480 мг, экстракт травы Толокнянки обыкновенной (Arctostaphylos Uva-Ursi) — 114 мг, экстракт виноградных косточек (Grape Seed extract) — 106 мг.

В суточной дозе (2 капсулы) содержится:

Ингредиент

Содержание в суточной дозе, не менее, мг

% от рекомендуемого*/адекватного** уровня потребления

Арбутин

10

125**

Проантоцианидины

90

90

*Согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю).

** Не превышает верхний допустимый уровень потребления.

Показания к применению: профилактика обострения хронического цистита.

Рекомендации по применению:  взрослым по 1 капсуле 2 раз в день, во время еды. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Форма выпуска: 60 капсул по 350 мг.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов продукта, беременность, кормление грудью.

Условия хранения:  хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше +25°С.

Срок годности:  2 года с даты изготовления.

СГР:  RU.77.99.11.003.R.003067.08.21

ТУ:  10.89.19-006-00145916-2019

Изготовитель:  ООО «Витамер», 117623, г. Москва, вн.тер.г. муниципальный округ Южное Бутово, ул. 2-я Мелитопольская, д. 19, к. 2, кв. 57.

По заказу ООО «ЭСЭЙЧ ФАРМА».

Организация, уполномоченная принимать претензии от потребителей: ООО «ЭСЭЙЧ ФАРМА»,

109428, г. Москва, вн.тер.г. муниципальный округ Рязанский, пр-кт Рязанский, дом 10, строение 18, этаж 10, ком. 6А, тел.: 8 (495) 178 08 23, e-mail: info@shpharma.ru

Биологически активная добавка к пище. Не является лекарственным средством.

Действие компонентов

D-манноза

D-манноза – это простой углевод, который по своей структуре похож на глюкозу. D-манноза всасывается и достигает органов уже через 30 минут, после чего она в высокой концентрации выделяется с мочой в полностью неизмененном виде. D-манноза не усваивается клетками организма и не влияет на углеводный обмен.

Основным фармакологическим действием D-маннозы является предотвращение прикрепления уропатогенной кишечной палочки (E.coli) к клеткам слизистой мочевого пузыря. Это происходит за счет блокировки особых рецепторов на бактериальной клетке.

Применение D-маннозы позволяет существенно снизить бактериальную нагрузку. Исследования показывают, что профилактическое применение D-маннозы позволяет знаительно продлить безрецидивный период. Эффективность D-маннозы в этом сопоставима с антибиотиками.

В настоящее время Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE) рекомендует применение D-маннозы при рецидивирующих инфекциях мочевых путей.

Экстракт Толокнянки обыкновенной (Арбутин)

Толокнянка обыкновенная или по-латыни Arctostaphylos uva-ursi – это вечнозеленое растение семейства Вересковые, произрастающее в Северной Америке и на севере Евразии. Толокнянки длительно применяются в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы.

Активным действующим началом толокнянки является арбутин, производное гидрохинона, обладающее выраженным антибактериальным эффектом.

Арбутин обладает очень высокой биодоступностью. При пероральном приеме в мочу высвобождается до 90,7% арбутина, что создает среду, бактерицидную по отношению к кишечной палочке, протею, синегнойной палочке, золотистому стафилококку и 70 другим видам бактерий, обитающим в мочевой системе.

В организме человека арбутин трансформируется в гидрохинон, который и оказывает прямое цитотоксическое действие на бактериальные клетки. Это происходит за счет повреждения клеточной мембраны бактерий и инактивации их ферментов.

Арбутин вызывает склеивание бактерий между собой. Толокнянка также действует как мочегонное средство, помогая избавиться от инфекции из мочевыводящих путей, дополнительно предотвращая бактериальную колонизацию.

Исследования показывают, что применение арбутин-содержащих экстрактов в сочетании с антибактериальными препаратами является более эффективным и менее токсичным при лечении ИМП по сравнению с монотерапией антибиотикам.

Экстракт виноградных косточек (олигомерные проантоцианидины, OPC)

Проантоцианидины – это класс полифенолов, открытый в 1947 году. Самой активной формой проантоцианидинов являются их олигомеры (цепочки по 2-5 молекул). Традиционным источником проантоцанидинов в урологической практике считается клюква. Однако, оказалось, что содержание олигомерных проантоцианидинов (OPC) в виноградных косточках в 10 раз выше, чем в клюкве.

Олигомерные проантоцианидины показали способность связываться с белками, присутствующими на поверхности кишечной палочки и других бактериях, такими как адгезины, что препятствует их прикреплению к стенкам мочевых путей и улучшению выведения из организма

Другой механизм ОРС обусловлен снижением выработки провоспалительных молекул цитокинов (интерлейкина-1β, фактора некроза опухолей-α), а также снижением выработки агрессивного пероксида водорода клетками иммунной системы.

Также ОРС усиливают активность антибиотиков (в частности, ципрофлоксацина) и обладают антиоксидантным действием.

Источник

Часто люди сталкиваются с неприятным заболеванием мочевого пузыря, которое называется цистит. Он возникает вследствие активного действия инфекционных аллергенов. В основную группу риска попадают женщины, которым этот недуг приносит дискомфорт и сильные болевые ощущения. Хроническая форма цистита достаточно трудно поддается лечению, особенно если в ход пошли препараты фармакологической группы антибиотиков.

Нередко для устранения признаков воспаления мочевого пузыря используется комплексная терапия, которая подразумевает прием антифлогистических лекарств и биодобавок на основе натуральных ингредиентов.

Современная медицина не стоит на месте и химико-фармацевтические предприятия активно работают над разработкой эффективных медикаментов, которые способны подавить клинические симптомы цистита. К числу данных препаратов относится и новейшая разработка российской компании – Цистель. Он представляет собой биологически активную добавку, которая предназначена для применения при основной терапии и профилактики. Медикамент снижает риск обострения на ранних стадиях и появление рецидива.

Инновационная биодобавка является источником арбутина, поэтому способствует поддержанию функций органов мочеполовой системы, а также устранению острых и хронических заболеваний инфекционной природы, вызванных появлением и размножением бактерий, грибов и вирусов.

Инструкция по применению

Форма выпуска и состав

Медикамент выпускают в виде непрозрачных желатиновых капсул №1 с порошком кремового цвета, имеющих твердую текстуру и фиолетовую оболочку.

В состав 1 капсулы входит два функциональных компонента, представленные D-маннозой и экстрактом листьев толокнянки обыкновенной. Также она включает в себя вспомогательные вещества: зверобой, ромашку, листья брусники, птичий горец, полевой хвощ и микрокристаллическую целлюлозу и желатин.

В реализацию биодобавка поступает в расфасовке по 30 капсул в полипропиленовых банках с винтовой крышкой и вторичной картонной упаковке. Также к средству прилагается руководство по применению.

Препарат не является лекарственным средством, поэтому в фармацевтической сети его отпускают без предоставления рецепта от врача.

Фармакологические свойства

Биологически активная добавка является 100% натуральным продуктом, состоящим из компонентов природного происхождения. Она обладает высоким уровнем эффективности и целенаправленным действием, так как активные вещества мгновенно проникают в плазму крови.

Толокнянка обыкновенная – мощный уроантисептик, который защищает органы мочеполовой системы, продуктивно борется с инфекционными аллергенами, а также наделен противовоспалительными и спазмолитическими свойствами.

D-манноза – специфическая разновидность моносахарида, которая при употреблении остается в неизменном состоянии. В таком виде она попадает в мочевой пузырь и способствует связыванию патогенных микробов с последующим выведением их из организма. Именно данная функционирующая субстанция, являющаяся результатом многолетней работы ученых-фармакологов, дает возможность полностью излечить цистит и предотвратить возвращение болезни.

Показания к началу применения

Препарат эффективно справляется с устранением признаков цистита и уретрита, а также способствует предотвращению возникновения рецидивов. Его активные вещества напрямую воздействуют на патогенные микроорганизмы, которые провоцируют развитие инфекционно-воспалительного процесса.

Курс терапии Цистелем назначают в лечебных и профилактических целях для пациентов, имеющих следующие клинические симптомы:

  • частые позывы;
  • резкие болевые ощущения при мочеиспускании;
  • мутную мочу;
  • раздражение и зуд в области половых органов;
  • повышенную температуру тела и озноб.

Развитие воспаления мочевыводящих путей возникает вследствие активного действия палочковидной бактерии E.coli на мочевой пузырь. БАД на основе экстракта толокнянки и D-маннозы оказывает положительный эффект при устранении симптомов цистита, а также подавлении причины их появления. Оно выступает в качестве:

  • Антисептического средства: создает благоприятную среду для гибели микробов.
  • Мочегонного препарата: влияет на выведение патогенных бактерий из организма.
  • Спазмолитика: способствует подавлению болевого синдрома.
  • Антиадгезивного медикамента: препятствует размножению инфекционных аллергенов.

Действие биодобавки больные циститом ощущают через 48 часов после приема первой капсулы.

Инструкция по применению

Чтобы добиться максимального и устойчивого эффекта рекомендуется употреблять БАД согласно аннотации, не пропуская приемы. Курс терапии средством от цистита варьируется от 14 до 28 дней. Кратность использования препарата в профилактических целях составляет 3-4 раза в год.

Суточная доза приема биодобавки – 2 раза в день. Желательно употреблять по 1 капсуле в утреннее и вечернее время. Чтобы ускорить процесс выведения патогенных микроорганизмов следует выпивать более 2 литров кипяченой или очищенной воды в день.

Противопоказания

Цистель не рекомендуется к приему людям в следующих случаях:

  • при беременности;
  • в лактационном периоде;
  • при гиперчувствительности к компонентам препарата;
  • детям младше 12 лет.

Побочные эффекты

У пациентов, принимающих биологически активную добавку на основе экстракта листьев толокнянки, может наблюдаться развитие аллергической реакции, которая нередко сопровождается крапивницей, появлением отечности верхних дыхательных путей, кожной сыпью и покраснением.

Чтобы исключить возникновение побочных эффектов следует соблюдать дозировку и назначение врача.

Передозировка

Случаев передозировки биологически активной добавкой не было зафиксировано. Однако согласно медицинским данным, превышение дозировки и длительный прием экстракта толокнянки может привести к тошноте, рвоте, диарее и обострению воспалительного заболевания мочевыводящих путей.

Особые указания

Пациентам с циститом и уретритом биодобавка назначается только после тщательного обследования и оценки ожидаемой пользы и возможного риска:

  • не рекомендуется принимать капсулы Цистеля с препаратами, которые способствуют закислению мочи;
  • запрещен для беременных и кормящих грудью женщин;
  • противопоказан для детей возрастом до 12 лет;
  • возможно появление раздражения почечной паренхимы, поэтому с осторожностью стоит принимать при гломерулонефрите;
  • препарат не вызывает сонливости и нарушения координации;
  • не оказывает негативного воздействия на психомоторику человека во время управления транспортным средством или механизмами.

Взаимодействие с другими препаратами

Возможен совместный прием Цистеля с противовоспалительными лекарствами и антибиотиками. Однако перед началом курса терапии стоит проконсультироваться со своим лечащим врачом на предмет эффективности выбранной группы бактерицидного медикамента.

Условия и сроки хранения

БАДы необходимо хранить в аптечке или сухом месте при комнатной температуре от +18 до +25 °C и относительной влажности не более 75%. Не рекомендуется подвергать световому или тепловому воздействию. Несоблюдение норм хранения препарата может привести к утрате им фармакологических качеств и приобретению опасных свойств.

Дата изготовления и конечного применения биодобавки указана на пластиковой емкости и картонной пачке. Срок годности составляет не более 2-х лет.

Отзывы врачей и пациентов

Цистит является коварным воспалительным заболеванием, которое сложно поддается лечению, однако, по мнению медицинских специалистов, существуют надежные способы устранения патологии и его неприятных симптомов. Среди них отмечается Цистель, который подходит для женщин и мужчин любого возраста.

Результативность биологически активной добавки оценили многие люди в нашей стране и за рубежом. Они отмечают, что чаще всего именно при малоподвижном образе жизни, неправильном питании, стрессах и переутомлении возникают первые признаки цистита. Однако с появлением препарата на основе толокнянки и D-маннозы достаточно одного курс профилактики, чтобы поправить здоровье и насытить свой организм новыми силами.

Цены на Цистель в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Выгодные цены

Сертификаты и лицензии

Источник

Рост хронических инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой сферы, характеризующихся вялым, рецидивирующим течением, устойчивым к этиотропной терапии, представляет серьезную медицинскую проблему. Наиболее частым их проявлением является цистит. Цистит — изменение слизистой оболочки мочевого пузыря воспалительного характера, сопровождающееся нарушением его функции [1, 2]. Как правило, циститом страдают женщины трудоспособного возраста. В случае распространения воспалительного процесса глубже слизистой оболочки процесс приобретает хроническое течение. По данным литературы хронизация процесса выявлена более чем в трети случаев. Возникает она на фоне органических и функциональных изменений мочевого пузыря или у людей с серьезными сопутствующими заболеваниями [3, 4]. Хронический цистит сопровождается в той или иной мере выраженным болевым симптомом, приводит к социальной дезадаптации пациентов, временной или постоянной потере трудоспособности, а реабилитация требует дополнительных бюджетных вложений [5]. Большинство рецидивов возникают в первые 3 месяца после излечения предшествующего эпизода [6]. Более 60% случаев острого неосложненного цистита остается без должного лечения. В случае самопроизвольного излечения неосложненного цистита заболевание рецидивирует в течение года почти у половины женщин [7].

Этиология и патогенез

Практически всегда цистит обусловлен инфекцией — чаще всего это грамотрицательные энтеробактерии, однако возбудителем цистита могут быть вирусы, грибы рода Candida, простейшие [8]. Часто инициирующим моментом в возникновении циститов у женщин являются инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), а как следствие — присоединение бактериальной инфекции.

Мочевой пузырь у женщин обладает значительной резистентностью, которая обусловлена наличием ряда антибактериальных механизмов, постоянно и эффективно действующих у здоровых женщин. Инвазия бактерий в мочевой пузырь не является основным условием развития воспалительного процесса, что имеет большое число клинических и экспериментальных подтверждений. Нормальный ток мочи и своевременное опорожнение мочевого пузыря предотвращают инфицирование мочевых путей. Своевременное выделение даже инфицированной мочи снижает риск адгезии бактериальной клетки к рецепторам слизистой оболочки.

Слизистая оболочка мочевого пузыря обладает бактериостатической активностью, особенно по отношению к кишечной палочке, благодаря выработке специфических мукополисахаридов и секреторного IgA. Кроме того, моча может содержать специфические и неспецифические ингибиторы роста бактерий, иммуноглобулины класса А и G. Неповрежденный уротелий обладает значительной фагоцитарной активностью. При возникновении цистита в организме человека первоначально происходит активация местного и гуморального иммунитета в виде выработки антител. Известно, что при хронических заболеваниях возникает транзиторная дисфункция иммунной системы [9], в то же время в большинстве случаев цистит является вторичным, то есть осложняет течение имеющихся заболеваний мочевого пузыря, уретры, почек, половых органов [1].

Нередко рецидивы обусловлены персистенцией инфекции, но в подавляющем большинстве случаев объясняются реинфекцией [10]. Под персистирующей инфекцией понимают наличие инфекции одного вида или штамма, и рецидив возникает, как правило, в течение 1–2 недель после прекращения лечения. Реинфекция это повторный инфекционный процесс, обусловленный другим возбудителем. Обычно она развивается через несколько недель после окончания терапии [5, 11].

Ведущую роль в патогенезе любых хронических воспалительных заболеваний играет гипоксия тканей и транзиторная дисфункция иммунной системы [9, 12]. Под хроническим воспалением понимают процессы, протекающие недели и месяцы, при которых повреждающий фактор, реактивные изменения и рубцевание развиваются одновременно [13]. Традиционно по времени возникновения хронического воспалительного процесса считается срок более 60 дней.

Специфической предпосылкой хронического воспалительного процесса является невозможность завершения острого воспаления регенерацией, протекающей на фоне нарушенного тканевого гомеостаза [14]. В результате при хроническом воспалении нередко имеет место смена фаз затихания и обострения процесса, что накладывает отпечаток и на его морфологию. Если при остром течении воспалительных процессов на первое место выступают альтеративные и сосудисто-экссудативные изменения, то при подостром и хроническом — пролиферативные, завершающиеся новообразованием соединительной ткани, то есть склерозом [15]. Подслизистые структуры в стенке мочевого пузыря играют основополагающую роль, поскольку между эпителиальными клетками нет капилляров, и жизнедеятельность клеток эпителия зависит от эффективности диффузии кислорода и питательных веществ из подлежащей соединительной ткани (через ее межклеточное вещество и базальную мембрану) [16].

Наличие очагов хронического воспаления зависит от возрастных и конституциональных особенностей эпителиальных тканей, модифицирующих как клеточную устойчивость, так и метаболический фон, на котором развивается процесс воспаления. Развитию хронического воспаления содействуют в первую очередь возрастное увеличение чувствительности клеток к окислительному стрессу. В то же время при гипоксии ускорятся процесс мобилизации и деления незрелых эпителиальных клеток [12], блокируется их созревание. Известно, что незрелый эпителий обладает повышенной способностью клеток к бактериальной адгезии. Баткаев Э. А., Рюмин Д. В. (2003) в исследованиях, когда возбудителем цистита была кишечная палочка, обратили внимание на возраст пациенток. Так, у женщин до 55 лет рецидивы болезни в течение года происходили в 36%, в то время как рецидивы у женщин старше этого возраста возникли в 53% [17].

Классификация хронических циститов [18]:

  1. Хронический латентный цистит
    а)хронический латентный цистит со стабильно латентным течением (отсутствие жалоб, лабораторных и бактериологических данных, воспалительный процесс выявляется только эндоскопически);
    б)хронический латентный цистит с редкими обострениями (активизация воспаления по типу острого, не чаще 1 раза в год);
    в)латентный хронический цистит с частыми обострениями (2 раза и более в год по типу острого или подострого цистита).

  2. Собственно хронический цистит (персистирующий) — положительные лабораторные и эндоскопические данные, персистирующая симптоматика при отсутствии нарушения резервуарной функции мочевого пузыря).

  3. Интерстициальный цистит (стойкий болевой симптомокомплекс, выраженная симптоматика, нарушение резервуарной функции мочевого пузыря).

В зависимости от характера и глубины морфологических изменений хронический цистит делится на катаральный, язвенный, полипозный, кистозный, инкрустирующий, некротический.

Клиническая картина

Хронический цистит в фазу обострения проявляется теми же симптомами, что и острый цистит. Кроме того, могут играть роль симптомы основной патологии, послужившей хронизации процесса (симптомы камня мочевого пузыря, атонии и т. д.). При обострении заболевания наиболее частой причиной жалоб пациенток является учащенное болезненное мочеиспускание. При хронических заболеваниях, в зависимости от степени поражения мочевого пузыря, боль может быть постоянной, иногда с мучительными позывами на мочеиспускание; локализуется в области лобка либо в глубине малого таза. Боль может появляться или усиливаться в связи с актом мочеиспускания. В последнем случае она возникает либо перед началом мочеиспускания вследствие растяжения стенок мочевого пузыря, либо во время акта мочеиспускания, но чаще всего — в его конце. Следует помнить о том, что боль в мочевом пузыре с нарушением акта мочеиспускания может возникнуть при воспалительных заболеваниях женских половых органов [19].

Диагностика хронических циститов является сложной проблемой, требующей от врача использования ряда клинических и параклинических методов, аналитического подхода к их результатам. Клинический этап обследования должен включать тщательный сбор анамнеза, с учетом данных о состоянии половой сферы пациентки, связи заболевания с половой жизнью; осмотр в «зеркалах» для исключения вагинизации уретры, наличия уретрогименальных спаек. Базово-диагностический этап включает лабораторные исследования, обязательной составляющей которых является бактериологическое исследование мочи, определение чувствительности флоры к антибиотикам; УЗИ и при необходимости рентгеновское исследование органов малого таза и верхних мочевых путей, исследование пациенток на наличие ИППП. Анализ результатов бактериологических посевов мочи, выполненных в нашей клинике, у больных хроническим рецидивирующим циститом показал, что традиционно принятый диагностический критерий бактериурии 105 КОЕ в 1 мл средней порции мочи был выявлен только в 21,3%. Многие исследователи обращают внимание на то, что в клинической практике феномен «малой бактериурии» недооценен [11, 20]. У пациенток с наличием хронического цистита и угрозой рецидива мы принимаем во внимание бактериурию 103 КОЕ в 1 мл.

Завершающим и обязательным этапом обследования является эндоскопическое обследование. Для выяснения причины хронизации процесса выполняется цистоскопия. Однако это достаточно субъективный метод, при котором часто возникают трудности в интерпретации визуальной картины поверхности слизистой оболочки мочевого пузыря [20]. Кроме того, хроническое воспаление сопровождается хронической индукцией регенерационного микроокружения, идентичного опухолевому, то есть в эпителии могут появляться гистологические изменения, относящиеся к предраковым: гиперплазия, дисплазия, метаплазия [12]. Многие авторы признают необходимость выполнения мультифокальных биопсий для понимания и правильной морфометрической характеристики процессов, происходящих в стенке мочевого пузыря [2, 21].

При хронических воспалительных заболеваниях в мочевом пузыре оптимально от 8 до 15 биоптатов, хотя эффективность рандомных биопсий в свете онконастороженности оспаривается некоторыми авторами [22, 23]. Биопсия — всегда дополнительная травма, провоцирующая воспалительные изменения, а в редких случаях кровотечения и перфорации стенки мочевого пузыря.

Дифференцировать явления хронического цистита от неопластических изменений, а также объективно оценить изменения состояния слизистой и подслизистой структур мочевого пузыря позволяет оптическая когерентная томография (ОКТ) и ее вариант кросс-поляризационная ОКТ (КП ОКТ) [24, 25]. Метод ОКТ демонстрирует оптические свойства ткани в поперечном сечении. Изображение может быть получено в реальном времени с разрешением 10–15 мкм. Принцип ОКТ подобен B-скану ультразвука. Оптическое изображение формируется за счет различия оптических свойств внутритканевых слоев или структур — коэффициента обратного рассеяния тканей [22, 23]. КП ОКТ несет большую информацию о ткани, поскольку ряд компонентов слоистой структуры органов (например, коллаген) способен рассеивать зондирующее излучение не только в основную поляризацию (нижнее изображение), совпадающую с поляризацией зондирующей волны, но и в ортогональную (верхнее изображение). Компактный переносной оптический томограф, созданный в Институте прикладной физики РАН Нижнего Новгорода, оснащен съемным зондом, совместимым с эндоскопическим оборудованием. Во время эндоскопических манипуляций гибкий зонд — сканер оптического когерентного томографа c торцевой оптикой (внешний диаметр 2,7 мм) проводится через инструментальный канал 8 Ch операционного цистоскопа 25 Ch и прижимается под контролем зрения к интересующему участку стенки мочевого пузыря. Исследование ОКТ выполняется последовательно в правой и левой гемисферах, нижнем, среднем и верхних сегментах мочевого пузыря. Время получения одного изображения — 1–2 секунды. Визуально измененные зоны изучаются прицельно. При необходимости из оптически подозрительных зон выполняются прицельные биопсии. Анализ клинических данных показал, что ОКТ с хорошей чувствительностью (98–100%) и специфичностью (71–85%) выявляет неоплазию в мочевом пузыре. В результате мониторирования хронических циститов с ОКТ, проведенных в нашей клинике, выполнение биопсии снизилось на 77,6% (рис. 1). На рис. 1 а цистоскопическое изображение, зонд — сканер оптического когерентного томографа под устьем: отек и умеренная гиперемия под устьем мочевого пузыря. На рис. 1 б оптическое изображение до лечения: эпителиальный слой утолщен, подслизистые структуры плохо дифференцируются от верхнего эпителиального слоя за счет инфильтрации; изображение отнесено к подозрительным на неоплазию в результате очаговой потери слоистости. На рис. 1 в динамическое исследование после комплексного лечения через 5 недель: эпителиальный слой нормальной толщины, подслизистые структуры хорошо дифференцируются.

Включение методов оптической визуализации ОКТ и КП ОКТ в исследование стенки мочевого пузыря на наш взгляд является перспективным, поскольку позволяет проводить дифференциальную диагностику хронического цистита с заболеваниями, имеющими сходную клиническую симптоматику, исключая/или минимизируя выполнение биопсий. Выявление на ОКТ-изображениях очаговой пролиферации эпителия, а также изображений с нарушенной структурной организацией (граница эпителий/подслизистые структуры нечеткая или неровная) позволяет выделить пациенток, требующих пристального внимания в отношении угрозы малигнизации и, следовательно, их длительного мониторинга.

Наличие тонкого/атрофичного эпителиального слоя слизистой оболочки мочевого пузыря на ОКТ-изображении позволяет заподозрить эстрогенный дефицит, направить больного на консультацию к гинекологу. У женщин в постменопаузе эстрогенный дефицит является причиной урогенитальных расстройств.

У пациенток, длительно страдающих хроническим циститом, на КП ОКТ-изображении выявляется выраженное утолщение подслизистых структур, имеющих повышенный контраст, что свидетельствует о склеротическом процессе в стенке мочевого пузыря (рис. 2). На рис. 2 а КП ОКТ-изображение нормального мочевого пузыря: эпителиальный слой нормальной толщины, подслизистые структуры, мышечный слой в норме. На рис. 2 б КП ОКТ-изображение мочевого пузыря при хроническом рецидивирующем цистите: эпителиальный слой атрофичен (прямая поляризация — нижнее изображение), подслизистые структуры разволокнены; слой, содержащий колагеновые волокна, менее контрастен, расширен и определяется практически на весь кадр изображения (обратная поляризация — верхнее изображение). На рис. 2 в КП ОКТ-изображение мочевого пузыря пациентки с травмой позвоночника. Изменения идентичны изображению 2 б.

Таким образом, КП ОКТ позволяет объективно оценивать изменения, происходящие в подслизистых структурах стенки мочевого пузыря, и в зависимости от этого проводить коррекцию лечения.

Лечение

Если диагноз хронического бактериального цистита в большинстве случаев не вызывает затруднений, то лечение не всегда оказывается эффективным, а прогноз не всегда благоприятным, так как в ряде случаев не удается выявить, а затем и устранить причину возникновения заболевания. Лечение хронических циститов требует от врача широкого кругозора, знаний проблем гинекологии, неврологии, иммунологии. В период становления болезни структурные изменения опережают клинические проявления, и, наоборот, в процессе выздоровления нормализация нарушенных функций наступает раньше восстановления поврежденных структур, т. е. морфологические проявления запаздывают по сравнению с клиническими [16]. Только зрелые эпителиоциты резистентны к бактериям, в то время как барьерная функция эпителия при наличии эпителиоцитов с умеренно дифференцированной ультраструктурой нарушена. Для лечения и профилактики хронических рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей применяется этиотропная антибактериальная терапия 7–10-дневными курсами. Исследования Возианова А. Ф., Романенко А. М. с соавт. (1994) показали, что полное восстановление зрелых поверхностных клеток эпителия мочевого пузыря после их повреждения длится не менее 3 недель [26]. Таким образом, при отсутствии настороженности у лечащего врача и отсутствии должного внимания к длительности патогенетического лечения, очередной рецидив может наслоиться на репаративную фазу предыдущего процесса. Это в свою очередь приводит к усилению коллагенообразования, дискорреляциям и склерозу подэпителиальных структур, играющих основную роль в гомеостазе слизистой оболочки мочевого пузыря, его иннервации [27]. Таким образом возникает замкнутый круг: неадекватное лечение — хроническое воспаление — реактивные изменения и рубцевание подслизистых структур — гипоксия ткани — незавершенная регенерация эпителия — очередное обострение процесса.

Лечение хронических рецидивирующих циститов:

  1. Этиологическое — антибактериальная терапия.

  2. Патогенетическое — коррекция анатомических нарушений, коррекция иммунных нарушений, улучшение микроциркуляции, лечение ИППП, коррекция гормональных нарушений, лечение воспалительных и дисбиотических гинекологических заболеваний, коррекция гигиенических и сексуальных факторов, местное лечение.

  3. Профилактическое — растительные диуретики, антибактериальная терапия (в том числе посткоитальная профилактика).

Этиологическое лечение — это антибактериальная терапия, основанная на следующих принципах: длительность (до 7–10 дней); выбор препарата с учетом выделенного возбудителя и антибиотикограммы; назначение антибиотиков с бактерицидным действием. Препаратами, к которым выделен наибольший процент чувствительных штаммов возбудителей мочевой инфекции в России, являются: фосфомицин — 98,6%, мециллинам — 95,4%; нитрофурантоин — 94,8% и ципрофлоксацин — 92,3% [28]. Наиболее предпочтительными являются норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин и левофлоксацин из-за отсутствия нежелательных побочных реакций.

Выбор антибактериального препарата должен производиться на основе данных микробиологического исследования. Если при остром неосложненном цистите предпочтение следует отдавать коротким курсам антибактериальной терапии (3–5-дневным), то при хроническом рецидивирующем — продолжительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 7–10 дней для полной эрадикации возбудителя, который при хронических циститах может локализоваться в подслизистых структурах стенки мочевого пузыря [1, 5].

Антибактериальная терапия. Препаратами выбора являются фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин), которые обладают очень высокой активностью в отношении E. сoli и других грамотрицательных возбудителей уроинфекций. Нефторированные хинолоны — налидиксовая, пипемидовая, оксолиновая кислоты утратили свое лидирующее значение, в связи с высокой резистентностью к ним микрофлоры, и не могут являться препаратами выбора при рецидивирующих инфекциях мочевых путей [18, 29].

Выбор фторхинолонов обусловлен широким спектром антибактериальной активности, особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, созданием высоких концентраций в крови, моче и тканях. Биодоступность фторхинолонов не зависит от приема пищи, они обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать препараты 1–2 раза в сутки. Их отличает хорошая переносимость и возможность применения при почечной недостаточности. Для норфлоксацина период полувыведения 3–4 часа, для лечения обострения цистита рекомендуется принимать по 400 мг 2 раза в день 7–10 дней. Ципрофлоксацин считается наиболее мощным антибиотиком из группы фторхинолонов, поскольку, обеспечивая бактерицидный эффект в небольших концентрациях, обладает широким спектром антибактериальной активности и быстро распределяется и накапливается в тканях и биологических жидкостях с высокими интрацеллюлярными концентрациями в фагоцитах (принимают 500 мг 2 раза в день). В настоящее время созданы препараты, обеспечивающие удобство приема — 1 раз в день. Примером может быть Ифиципро® ОД, который является новой формулой с постепенным высвобождением ципрофлоксацина.

При выявлении ИППП необходим курс антибактериальной терапии с включением макролидов, тетрациклинов, фторхинолонов, направленный на эрадикацию возбудителя, с последующим контролем микрофлоры.

Патогенетическое лечение начинают с рекомендаций по соблюдению режима труда и отдыха и назначения соответствующего питания. Назначают обильное питье. Усиленный диурез способствует вымыванию бактерий и других патологических примесей. Уменьшаются дизурические явления вследствие действия концентрированной мочи на слизистую оболочку мочевого пузыря. Пища должна быть полноценной по содержанию белков и витаминов и способствовать кишечной перистальтике. В настоящее время разработаны патогенетически обоснованные алгоритмы консервативной терапии воспалительных заболеваний нижних мочевых путей [18].

Наличие современных антибиотиков и химиотерапевтических препаратов позволяет быстро и эффективно вылечивать рецидивы инфекций мочевыводящих путей и проводить профилактику их возникновения. Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии являются факторами, приводящими к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов с развитием иммунодефицитных состояний. Важно, что иммунодефицитное состояние может не иметь клинических проявлений [30]. Понятие «иммунодефицит» включает состояния, при которых наблюдается отсутствие или снижение уровня одного или нескольких факторов иммунитета. Исследования, проведенные в нашей клинике, показали, что у пациенток с хроническими циститами имеются отклонения в иммунном статусе в виде повышения или понижения показателей от среднестатистической нормы у 33,3%. Альтернативой назначению антибактериальных препаратов является стимуляция иммунных механизмов организма пациента при назначении иммунотерапевтических препаратов. Одним из таких препаратов является лиофилизированный белковый экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli. Препарат выпускается в капсулах, имеет торговое наименование Уро-Ваксом. Стимуляция неспецифических иммунных защитных механизмов Уро-Ваксомом является приемлемой альтернативой низкодозной длительной химиопрофилактике инфекций мочевыводящих путей [31].

Заслуживает внимания применение поливалентных бактериофагов в лечении хронического рецидивирующего цистита, что особенно актуально для пациентов с поливалентной аллергией к антибактериальным препаратам или наличием полирезистентных возбудителей. Несмотря на отсутствие плацебо-контролируемых исследований применения пиобактериофагов, клиническая эффективность указанных препаратов не вызывает сомнений [18].

Важнейшим звеном патогенетической терапии цистита, способной предотвратить хронизацию воспаления, является иммуномодулирующая терапия. Регуляторами иммунных реакций являются цитокины, основная их составляющая — интерфероны (ИНФ). Функции ИНФ в организме разнообразны, однако наиболее важной функцией ИНФ является антивирусная. Кроме того, ИНФ участвуют также в антимикробной защите, обладают антипролиферативными, иммуномодулирующими свойствами. ИНФ способны модулировать активность и других клеток, например нормальных киллеров, увеличивать лизис клеток-мишеней, продукцию иммуноглобулинов, фагоцитарную активность макрофагов и их кооперативное взаимодействие с Т- и В-лимфоцитами. Гамма-ИНФ ингибирует рост опухолевых клеток и подавляет внутриклеточное размножение бактерий и простейших [9, 30]. Существуют препараты, содержащие экзогенные ИНФ. Однако индукторы ИНФ имеют преимущества перед ними, поскольку лишены антигенных свойств, синтез их в организме всегда строго сбалансирован и, таким образом, организм огражден от перенасыщения интерферонами [32]. Впервые для комплексного лечения хронических рецидивирующих циститов нами был применен тилорон, торговое название препарата «Лавомакс®» (таблетки 125 мг). Прием препарата «Лавомакс®» позволил добиться ремиссии заболевания у 90%, эрадикация микрофлоры в моче достигнута в 66,7%. Результаты наших исследований показали несомненную перспективность использования Лавомакса® не только для лечения, но и для профилактики хронических циститов.

Хронический процесс, с учетом сопутствующей патологии пациенток, требует обязательного применения препаратов для борьбы с гипоксией тканей — антигипоксантов (Солкосерил 200 мг по 1 таблетке 2 раза в день, курс 14 дней); венотоников (Эскузан 20); антиагрегантов, которые улучшают «текучесть» крови по капиллярам. Типичным представителем группы антиагрегантов является Трентал, оказывающий сосудорасширяющее, антиагрегантное, ангиопротективное действие (100 мг 2–3 раза в сутки, курсом до 30 дней), действующее вещество — пентоксифиллин. Пентоксифиллин-Акри удобен в приеме, так как имеет таблетированную форму 100 мг, улучшает микроциркуляцию и снабжение тканей кислородом в основном в конечностях, центральной нервной системе, в меньшей степени в почках. Существует масса препаратов, улучшающих артериальное и венозное кровообращение. Однако на сегодняшний день есть препарат, который способен восстанавливать микроциркуляцию и тонус мышц мочевого пузыря; доказано его благотворное влияние на показатели иммунитета. Это хорошо зарекомендовавший себя в лечении заболеваний предстательной железы Простатилен — комплекс полипептидов, выделенных из тканей предстательной железы крупного рогатого скота [33]. Нас заинтересовала способность пептидов (цитомединов) выступать в организме в качестве биорегуляторов. Действие их предположительно осуществляется через рецепторы, расположенные на поверхности клеток. В результате их введения в организм происходит выброс эндогенных регуляторных пептидов, пролонгируется эффект цитомединов [34]. Традиционно используемый в лечении патологии мужской половой сферы препарат «Витапрост®» (суппозитории ректальные 50 мг) был впервые применен в клинике урологии Нижнего Новгорода для лечения хронических рецидивирующих циститов у женщин. Изучая капиллярный кровоток в слизистой мочевого пузыря у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) [35, 36], мы получили объективно доказанный эффект от применения этого препарата (рис. 3). На рис. 3 а мониторинг до лечения, показатель микроциркуляции (ПМ) — 4,7 перфузионных единицы. На рис. 3 б мониторинг после лечения (ПМ — 18,25 перфузионных единицы).

До лечения у больных выявлялся застойный тип кровотока со сниженной активностью компонентов микроциркуляторного русла и ишемией тканей. Примененный в качестве патогенетической терапии в лечении хронических циститов биостимулирующий препарат «Витапрост®» способствовал быстрому исчезновению воспалительного процесса, стимуляции регенераторных процессов, что мы контролировали КП ОКТ. Назначенный препарат позволил достичь быстрого эффекта анальгезии, помог достичь социальной адаптации пациенток в достаточно в короткий срок.

Лечение рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей, протекающих на фоне ИППП, при наличии диспластических процессов в задней уретре, зоне шейки мочевого пузыря, мочепузырного треугольника должно быть направлено на эрадикацию атипичных возбудителей, восстановление муцинового слоя уротелия. Образование мукополисахаридного слоя, покрывающего в норме эпителий мочевого пузыря, считается гормонально-зависимым процессом: эстрогены влияют на его синтез, прогестерон на его выделение эпителиальными клетками. Применение женских половых гормонов интравагинально ведет к пролиферации влагалищного эпителия, улучшению кровоснабжения, восстановлению транссудации и эластичности стенки влагалища, увеличению синтеза гликогена, восстановлению популяции лактобацилл во влагалище, кислого рН. Примером эстрогена для лечения урогенитальных нарушений является препарат эстриола — Овестин, имеется таблетированная форма 2 мг и в виде вагинальных свечей по 0,5 мг. При использовании любой формы Овестин назначается 1 раз в сутки.

При наличии выраженного болевого синдрома назначают нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие синтез простагландинов, оказывающие выраженное обезболивающее действие. Назначают индометацин, диклофенак и другие. Препараты используются в обычных дозах в течение 10–21 дня, поддерживающие дозировки до 2 месяцев. Эффект от нестероидных противовоспалительных препаратов, как правило, сохраняется в течение 3–4 месяцев после их отмены [1].

Назначение антигистаминных и антисеротониновых препаратов необходимо для устранения этиологического и патогенетического факторов. Это может быть препарат «Перитол» — блокатор Н1-гистаминорецепторов с выраженным антисеротониновым действием. Он также стабилизирует тучные клетки и препятствует их дегрануляции с освобождением биологически активных веществ. Антихолинэстеразная активность его сказывается на накопительной функции мочевого пузыря. Препарат принимают с 2 мг — 1 раз в день, постепенно увеличивая дозу до 4 мг — 3 раза в сутки в течение 3–4 недель. Задитен (кетотифен) назначается в дозе 0,5–1 мг — 2 раза в сутки 2–3 месяца. Назначаются и другие антигистаминные препараты (Диазолин, Тавегил, Кларитин) в обычном режиме в течение 1–3 месяцев.

Местное лечение

Выраженным антигистаминным действием, а также способностью восстанавливать гликоз — амино-гликановый компонент муцина обладает природный мукополисахарид — Гепарин, который можно вводить внутрипузырно по 10 000 ЕД 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Местная противовоспалительная терапия включает инстилляции различных лекарственных препаратов или их сочетаний в мочевой пузырь. Для инстилляции используются растворы Диоксидина, нитрата серебра в разведении 1:5000, 1:2000, 1:1000 в 1–2% концентрации. Для инстилляции широко используются растворы коллоидного серебра. Антимикробный эффект коллоидного серебра зарегистрирован в отношении более чем 650 видов микроорганизмов, среди которых грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, простейшие, спорообразующие, анаэробы. Коллоидное серебро активно в отношении различных видов протея и синегнойной палочки, бактерии Коха [1, 5, 37].

Следует отметить, однако, что применение без достаточных показаний катетеризации мочевого пузыря является опасным, поскольку доказано, что 80% нозокомиальных инфекций связаны с введением уретральных катетеров [38].

Немедикаментозные методы лечения, такие как лечебная физкультура, физиотерапевтические процедуры, направлены на укрепление мышц тазового дна и нормализацию тазового кровообращения.

Профилактика

В качестве профилактики обострений у женщин с рецидивирующей инфекцией нижних мочевых путей рекомендованы в субингибирующих дозах ежедневно или после полового акта ципрофлоксацин 125 мг, нитрофурантоин 50 мг, норфлоксацин 200 мг, фосфомицин по 3 г каждые 10 дней в течение 6 месяцев. У женщин в постменопаузе применение заместительной гормональной терапии эстриолом ведет к снижению риска обострения заболевания до 11,8 раза по сравнению с плацебо [19, 28].

Анализ обращаемости пациенток по поводу обострений хронического цистита, проведенный на нашей кафедре, показал, что пик приходится на конец мая, начало июня, а также октябрь-ноябрь. В связи с этим целесообразно рекомендовать курсы профилактического лечения именно в эти периоды.

Таким образом, универсальный метод лечения хронических рецидивирующих циститов отсутствует. От лечащего врача требуется дифференцированный подход к методам лечения, адекватным этиологическим и патогенетическим факторам, а также индивидуальным особенностям течения заболевания пузыря у каждой пациентки.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

О. С. Стрельцова, кандидат медицинских наук
В. Н. Крупин, доктор медицинских наук, профессор
ГОУ ВПО «НижГМА», Нижний Новгород

Источник

Для цитирования:

Красняк С.С. Неантибактериальная терапия и профилактика острого и рецидивирующего цистита: существующие варианты и перспективы. Экспериментальная и клиническая урология 2020;(1):136-143

Инфекции мочевыводящих путей были впервые задокументирована в Египте в 1550 г. до н.э. и до сих пор рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей (рИМП) у взрослых женщин является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций на планете [1]. Бактерии из влагалища или фекалий заселяют периуретральную область, затем мочевой пузырь, вызывая симптомы цистита. Риск инфицирования мочевыводящих путей (ИМП) в течение жизни у взрослых женщин составляет около 40%, а заболеваемость достигает пика на третьем и девятом десятилетиях. Ежегодная заболеваемость однократным эпизодом ИМП составляет 3%, причем до 44% из этих женщин переносят рецидив в течение 1 года [2,3].

Хотя рецидивирующие ИМП, как правило, не угрожают жизни, высокая заболеваемость значительно увеличивает расходы на медицинское обслуживание и оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов [4].

Диагностика и лечение ИМП в мире обходятся в несколько миллиардов долларов в год, из них только в Соединенных Штатах — около 2 миллиардов долларов в год [5].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Текущая обзорная статья была нацелена на описание перспективных терапевтических стратегий для лечения и профилактики ИМП. С этой целью были исследованы различные базы данных, в том числе Google Scholar, база данных Cochrane, PubMed и т. д. Поиск проводился по ключевым словам «профилактика», «рецидивирующие инфекции мочевых путей», «D-манноза», «проантоцианидины», «арбутин». Было проанализировано более 50 наиболее интересных и значимых статей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Этиология и патогенез

Основным возбудителем неосложненных инфекций мочевыводящих путей (НИМП) является уропатогенная E. coli, выявляемая у 65-90% пациентов. Реже возбудителями ИМП могут быть S. saprophyticus, P. mirabilis, Enterococcus spp., Klebsiella spp. и другие представители семейства Enterobacteriaceae.

Важным фактором вирулентности уропатогенных штаммов E. coli и других представителей семейства Enterobacteriaceae является способность к адгезии уроэпителию с помощью особых биомолекул – адгезинов – фимбрий типа S, L, пили 1 типа, О- и К, антигены полисахаридной капсулы микроба, а также РАР-пили (pyelonephritis-associated P pili) и адгезина FimH (рис. 1). Проникновение уропатогенов в мочевыводящие пути происходит восходящим, реже – нисходящим (гематогенным) путем. Спектр возбудителей гематогенных ИМП ограничен и представлен обычно относительно редкими микроорганизмами, такими как S. aureus, Candida, Mycobacterium tuberculosis.

E.coli: слева – сканирующая электронная микроскопия; справа – трансмисионная электронная мироскопия, видны нитевидные фимбрии (F – пили, P – жгутики)

Рис. 1. E.coli: слева – сканирующая электронная микроскопия; справа – трансмисионная электронная мироскопия, видны нитевидные фимбрии (F – пили, P – жгутики)
Fig. 1. E.coli: on the left — scanning electron microscopy; on the right — transmission electron microscopy, filamentous fimbriae visible. (F — pili, P — flagella)

Факторы риска рецидифирующей ИМП

Факторы риска рецидивирующей ИМП различаются у женщин в репродуктивном возрасте и в постменопаузе. У женщин репродуктивного возраста преобладают поведенческие факторы риска, такие как частота половых актов, смена полового партнера, использование спермицидов и диафрагмы в качестве методов контрацепции [6– 9]. Было обнаружено, что все эти факторы риска усиливают вагинальную и уретральную колонизацию кишечной палочкой [9]. В одном из хорошо обоснованных исследований типа «случай-контроль» женщин в возрасте 18–30 лет с рецидивирующими ИМП сравнивали с женщинами, у которых не было ИМП в анамнезе [10].

Первые в десять раз чаще имели сексуальные контакты более девяти раз в месяц в предыдущем году, почти в два раза чаще использовали спермициды в предыдущем году и сообщали о большем количестве сексуальных партнеров. Не поведенческие факторы риска, такие как материнская история ИМП, предыдущий случай ИМП в возрасте младше 15 лет и более короткое расстояние между уретрой и анусом, позволяют предположить, что генетика и анатомия таза также играют важную роль [8,11]. Кроме того, недавнее ретроспективное исследование показало, что у женщин в пременопаузе с рецидивирующими ИМП также значительно ниже уровень 25-гидроксивитамина D, что свидетельствует о его дефиците [12].

Для женщин в постменопаузе факторы риска заметно различаются и включают дефицит эстрогена, цистоцеле, урогенитальные операции в анамнезе, большой объем остаточной мочи и предшествующую ИМП [9]. Эти женщины также имеют относительное истощение уровня лактобацилл во влагалище и увеличение доли кишечной палочки по сравнению с женщинами в репродуктивном возрасте. Это возрастное изменение нормальной микрофлоры влагалища, особенно потеря лактобацилл, продуцирующих перекись водорода, может предрасполагать женщин к колонизации кишечной палочкой во время полового акт, а также к ИМП [13,14].

Профилактика ИМП

Антибактериальная профилактика

Профилактическое лечение рИПМ длительными курсами антимикробной терапии с низкими дозами является стандартной практикой, и крупнейший мета-анализ, проведенный Кокрановским сотрудничеством, показывает, что это снижает частоту рецидивов до 80% [15]. Это исследование, посвященное изучению эффективности профилактического применения антибиотиков, выявил снижение симптоматической ИМП на 85% по сравнению с плацебо (ОР 0,15, 95% ДИ от 0,08 до 0,28). Данный мета-анализ включал 19 исследований с информацией об исходах у 1120 женщин. Авторы пришли к выводу, что непрерывная антибиотикопрофилактика в течение 6–12 месяцев снижает частоту ИМП во время профилактики по сравнению с плацебо. Однако в группе, получавшей антибиотики, было выявлено больше побочных эффектов, включая вагинальный и оральный кандидоз и желудочно-кишечные симптомы. Только два исследования показали, что при последующем наблюдении частота симптоматических ИМП после применения антибиотиков для лечения была такого же уровня, как у женщин, получавших плацебо. Это, однако, предполагает, что преимущества антибиотиков не сохраняются после прекращения лечения.

Вместе с тем, широкое и неадекватное применение антибиотиков являются основной движущей силой в развитии устойчивости к антибиотикам и могут привести к устойчивости не только микроорганизмов-возбудителей рИПМ, но и комменсальной флоры [16]. Предыдущие рандомизированные исследования продемонстрировали трехкратное увеличение частоты резистентности к противомикробным препаратам по сравнению с плацебо. Несколько исследований подтвердили появление резистентных организмов в фекальном резервуаре и моче у женщин, которые принимают пролонгированные антибиотики [17,18]. Наблюдаемая картина резистентности ограничивалась не только назначенным антибиотиком, но и целым рядом других антибиотиков, обычно используемых для лечения симптоматической ИМП. Кроме того, обнаружение резистентных микроорганизмов может произойти уже после нескольких недель профилактической антибиотикотерапии [18].

Использование эффективных стратегий профилактики ИМП без антибиотиков снизит риск появления у пациентов резистентных микроорганизмов и последующей трудно поддающейся лечению клинической инфекции, вызванных этими бактериями. Частота мультимикробной резистентности к противомикробным препаратам у женщин в постменопаузе, страдающих от рИПМ, составляет около 25%, и было показано, что она увеличивается до более чем 80% после пролонгированных антибиотиков [5].

Целесообразность использования профилактических методов лечения рИМП без антибиотиков была подчеркнута в недавних руководствах Великобритании, Европы и США по сокращению «побочного ущерба» от использования антибиотиков путем минимизации риска развития резистентности [19]. Лидеры мнений на страновом и на международном уровне включают это в рекомендации по предотвращению избыточного применения антибиотиков и разумном назначение антибиотиков в качестве ключевых компонентов планов действий и стратегий по снижению устойчивости к противомикробным препаратам [20]. Безусловно необходимы тщательно спланированные научные исследования, обеспечивающие надежные доказательства, по крайней мере, эквивалентной эффективности неантибиотического лечения, для того, чтобы дополнительно информировать авторов рекомендаций и политиков и обосновывать рекомендации по альтернативным методам лечения, избегая длительного применения антибиотиков.

Изменения образа жизни

Пациенток следует обучать и информировать о поведенческих факторах риска рецидивирующих ИМП, таких как сексуальная активность [21]. Аналогично, женщинам в пременопаузе, применяющим спермициды или вагинальные диафрагмы, должны быть предложены альтернативные формы контрацепции [22]. Следует отметить, что в ряде исследований не удалось выявить какуюлибо связь между рецидивирующими ИМП и особенностями мочеиспускания до или после полового акта, частотой мочеиспускания, привычками отсроченного мочеиспускания, схемами интимной гиигены, спринцеванием, использованием гидромассажных ванн, жемчужных ванн, индексом массы тела (ИМТ), использования плотной одежды, типа нижнего белья, ездой на велосипеде и объемом потребляемой жидкости [8,10]. Следовательно, пациенты должны быть проинформированы о таких мифах.

Пищевые привычки

Исследователи обнаружили, что некоторые диетические факторы также связаны с пониженным риском ИМП, включая количество потребляемого свежего сока, особенно ягодного сока. В одном из интервенционных исследований было показано, что частое употребление свежих соков, особенно ягодных соков, и кисломолочных продуктов, содержащих пробиотические бактерии, было связано со сниженным риском рецидива ИМП: отношение рисков (ОР) возникновения ИМП составляло 0,66 (95% ДИ: 0,48 — 0,92) для 0,2 л свежего сока. При этом употребление ягодного сока по сравнению с другими соками дает ОР 0,28 (95% ДИ: 0,14 — 0,56). Употребление кисломолочных продуктов 3 раза в неделю и более дало ОР 0,21 (95% ДИ: 0,06 — 0,66) относительно потребления < 1 раз/нед. Кисломолочные продукты, содержащие пробиотические бактерии, также, по-видимому, связаны с более низким риском ИМП. Таким образом, изменение диетических привычек может быть первым шагом к профилактике ИМП у женщин [23].

D-манноза D-манноза – это простой углевод, который по своей структуре похож на глюкозу. D-манноза быстро всасывается и достигает органов через 30 минут, после чего она выделяется с мочой в полностью неизмененном виде. D-манноза не усваивается клетками организма и практически не влияет на углеводный обмен.

Уже в течение некоторого времени порошок D-маннозы рекомендуется как альтернатива антибиотикотерапии, так как при местном применении он снижает способность уропатогенной E.coli связываться с эпителиальными клетками мочевого пузыря [24–27].

В настоящее время Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE) рекомендует применение D-маннозы при рецидивирующих инфекциях мочевых путей [28].

Основным фармакологическим действием D-маннозы является предотвращение прикрепления уропатогенной кишечной палочки (E.coli) к клеткам слизистой мочевого пузыря.

Механизм действия D-маннозы связан с одним из факторов патогенности E.coli – фимбриями. Фимбрии – это нити, которыми бактерия прикрепляется к клеткам слизистой мочевого пузыря. На кончике этих нитей расположен белок адгезин FimH. Во время бактериальной колонизации FimH связывается с углеводсодержащими гликопротеиновыми рецепторами в эпителии мочевыводящих путей. Поскольку D-манноза сходна по структуре с сайтом связывания уротелиальных рецепторов этого гликопротеина, она действует как конкурентный ингибитор бактериальной адгезии. В достаточной концентрации в моче D-манноза вызывает насыщение адгезинов FimH и препятствует связыванию бактерий с уротелиальными рецепторами (рис. 2) [25,29].

Животные модели показали значимое снижение бактериальной нагрузки при использовании D-маннозы [30]. Рандомизированное исследование в сравнении с продолжительной профилактикой нитрофурантоином показало, что применение D-маннозы в течение 6 месяцев снижает вероятность развития рецидива с 60% до 15% по сравнению с группой, не получавшей какой-либо профилактики. Эффективность D-маннозы в профилактике обострений цистита оказалось сходной с нитрофурантоином (рис. 3) [27].

Структура адгезина FimH и его связывание с маннозидным остатком

Рис. 2. Структура адгезина FimH и его связывание с маннозидным остатком [50]
Fig. 2. The structure of adhesin FimH and its binding to the mannoside residue [50]

Доля пациентов без рецидива ИМП на фоне профилактики D-маннозой и нитрофурантоином

Рис. 3. Доля пациентов без рецидива ИМП на фоне профилактики D-маннозой и нитрофурантоином [31]
Fif. 3. The proportion of patients without recurrence of UTI against the background of prevention of D-mannose and nitrofurantoin [31]

В другом исследовании при сравнении с интермиттирующей антибиотикопрофилактикой (ко-тримоксазол 600 мг на ночь 1 неделя в месяц) применение D-маннозы показало достоверно более высокую эффективность в продлении периода ремиссии (52,7± 11,2 дней для ко-тримоксазола против 200±50,7 дней для D-маннозы) [31].

По результатам другого исследования даже кратковременное применение D-маннозы в течение 2 недель достоверно снижает с 33,3% до 4,5% частоту рецидивирования при наблюдении в течение 12 месяцев [32].

Экстракт виноградных косточек (олигомерные проантоцианидины, OPC)

Проантоцианидины – это класс полифенолов, открытый в 1947 году Джеком Маселье из Университета Бордо, Франция. Он впервые подробно изучил OPC после прочтения отчета экспедиции исследователя Жака Картье в 1534 году по реке Святого Лаврентия, в которой экипаж Картье, застрявший в ледяных потоках и умирающий от цинги, выжил после того, как коренные американцы дали им чай, сваренный из коры и иголок местного вида сосны. Позже Масьелье предположил, что составляющие сосны содержали витамин С и флавоноиды, которые помогли команде восстановиться [33].

Мономерами многих OPC являются катехины, эпикатехины и их эфиры галловой кислоты. При этом понятие OPC относится только к димерам и тримерам. Традиционным источником проантоцанидинов в урологической практике считается клюква. Однако, клинические испытания не смогли подтвердить, что проантоцианидины клюквы, могут стать альтернативой антибиотикопрофилактике для ИМП: 1) научное заключение Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов 2014 года отвергло физиологическое доказательство того, что проантоцианидины клюквы играют роль в ингибировании бактериальных патогенов, участвующих в ИМП [34]; 2) в обзоре Кокрановского сотрудничества 2012 года сделан вывод о том, что «клюквенный сок в настоящее время не может быть рекомендован для профилактики ИМП» [35,36]. Вероятно, подобные результаты обусловлены низким содержанием OPC в препаратах клюквы. Современные исследования показывают, что содержание олигомерных проантоцианидинов (OPC) в виноградных косточках в 10 раз выше, чем в клюкве [37], поэтому они могут быть более ценным их источником.

Связи между мономерами обуславливают способность OPC связываться с белками, такими как адгезины, присутствующие на фимбрии E. сoli и, как считается, ингибируют бактериальные инфекции мочевыводящих путей [38]. Механизм действия ОРС при рецидивирующих ИПМ также обусловлен снижением выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β, фактора некроза опухолей-α) [39], снижением выработки пероксида водорода макрофагами [40,41]. Также ОРС оказывают антиоксидантный эффект. [42]. Кроме того, проантоцианидины показали способность усиливать активность антибиотиков (ципрофлоксацина) [43].

Экстракт толокнянки обыкновенной (Арбутин)

Листья вечнозеленого растения Arctostaphylos uvaursi уже много лет успешно применяются в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний мочевой системы. При пероральном приеме в мочу высвобождается до 90,7% арбутина, что создает среду, бактерицидную по отношению к E. coli, P. mirabilis, P. aeruginosa, S. aureus и 70 другим видам бактерий, обитающих в мочевой системе [44].

В организме человека арбутин трансформируется в гидрохинон, который и оказывает основной антибактериальный эффект. Гидрохиноновые конъюгаты выделяются в основном с мочой с небольшим количеством свободного гидрохинона, присутствующего в моче здоровых людей [45]. Гидрохинон, являясь фенольным соединением, оказывает прямое цитотоксическое действие на бактериальные клетки. Гидрохинон действует специфически на клеточную мембрану и инактивирует ферменты внутри цитоплазмы, образуя нестабильные комплексы. Липофильные молекулы гидрохинона захватываются мембранными фосфолипидами бактерий. При этом происходят следующие процессы: если концентрация низкая, составляющие клетки (нуклеиновые кислоты, глутаминовая кислота) высвобождаются во внешнюю среду и клетка погибает. Если концентрация высокая, гидрохинон ингибирует пермеазу (фермент, обеспечивающий трансмембранный перенос веществ), тем самым вызывая денатурацию бактериальных белков и лизис клеточной мембраны [46].

Антимикробная активность арбутина также обусловлена тем, что он повышает гидрофобность поверхности микробных клеток и тем самым предотвращает адгезию к клеточным стенкам мочевыводящих путей, и вызывает агглютинацию бактерий [47,48]. Толокнянка также действует как мочегонное средство, помогая избавиться от инфекции из мочевыводящих путей, дополнительно предотвращая бактериальную адгезию и колонизацию.

Экстракт толокнянки одобрен Германской комиссией Е (аналог американской FDA для фитопрепаратов) к использованию для лечения инфекций мочевыводящих путей, в том числе, вызванного P. vulgaris, E. coli, U. urealyticum, M. hominis, S. aureus, Ps. aeruginosa, E. faecalis и C. аlbicans [49].

Кроме того, было обнаружено, что применение арбутин-содержащих экстрактов в сочетании с антибактериальными препаратами является более эффективным и менее токсичным при лечении ИМП по сравнению с монотерапией антибиотиками [48].

ВЫВОДЫ

Инфекция мочевыводящих путей относится к числу наиболее распространенных заболеваний в развивающихся, а также в развитых странах мира с более высоким уровнем заболеваемости среди женщин. Для лечения ИМП используются различные антибиотики в зависимости от тяжести заболевания. Но устойчивость к антибиотикам стала новой проблемой для клиницистов, сталкивающихся с рецидивирующими ИМП. В качестве альтернативымогут быть предложены, некоторые как растительные препараты и иные молекулы, которые в ряде случаев оказываются наилучшим терапевтическим и профилактическим средством и часто рассматриваются как оптимальный вариант длительной профилактики. Одним из современных решений в этой области является биологически активный комплекс «Цисталис», который содержит D-маннозу, олигомерные проантоцианидины и арбутин из экстракта Толокнянки и предназначен для применения пациентами с острым и рецидивирующим циститом.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Nickel JC. Management of urinary tract infections: Historical perspective and current strategies: Part 1 — Before antibiotics. J Urol 2005;173: 21–6. doi: 10.1097/01.ju.0000141496.59533.b2.
  2. Laupland KB, Ross T, Pitout JDD, Church DL, Gregson DB. Community-onset urinary tract infections: A population-based assessment. Infection. 2007;35(3):150–3. doi: 10.1007/s15010-007-6180-2.
  3. Ikahelmo R, Siitonen A, Heiskanen T, Karkkainen U, Kuosmanen P, Lipponen P, et al. Recurrence of Urinary Tract Infection in a Primary Care Setting: Analysis of a I-Year Follow-up of 179 Women. Clin Infect Dis 1996;22(1):91–9. doi: 10.1093/clinids/22.1.91.
  4. Renard J, Ballarini S, Mascarenhas T, Zahran M, Quimper E, Choucair J, et al. Recurrent Lower Urinary Tract Infections Have a Detrimental Effect on Patient Quality of Life: a Prospective, Observational Study. Infect Dis Ther 2015;4(1):125–35. doi: 10.1007/s40121-014-0054-6.
  5. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: Incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 2002;113(1 SUPPL. 1):5–13. doi: 10.1016/S0002-9343(02)01054-9.
  6. Fihn SD. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003;349(3):259–66. doi: 10.1056/NEJMcp030027.
  7. Kodner CM, Thomas Gupton EK. Recurrent urinary tract infections in women: Diagnosis and management. Am Fam Physician. 2010;82(6):638–43.
  8. Epp A, Larochelle A, Lovatsis D, Walter JE, Easton W, Farrell SA, et al. Recurrent Urinary Tract Infection. J Obstet Gynaecol Canada 2010;32(11):1082–90. doi: 10.1016/S1701-2163(16)34717-X.
  9. Franco AVM. Recurrent urinary tract infections. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005 Dec;19(6):861-73. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2005.08.003.
  10. Scholes D, Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE, Gupta K, Stamm WE. Risk Factors for Recurrent Urinary Tract Infection in Young Women. J Infect Dis 2000;182(4):1177–82. doi: 10.1086/315827.
  11. Hooton TM, Stapleton AE, Roberts PL, Winter C, Scholes D, Bavendam T, et al. Perineal Anatomy and Urine-Voiding Characteristics of Young Women with and without Recurrent Urinary Tract Infections. Clin Infect Dis 1999;29(6):1600–1. doi: 10.1086/313528.
  12. Nseir W, Taha M, Nemarny H, Mograbi J. The association between serum levels of vitamin D and recurrent urinary tract infections in premenopausal women. Int J Infect Dis 2013;17(12). doi: 10.1016/ j.ijid.2013.06.007.
  13. Gupta K, Stapleton AE, Hooton TM, Roberts PL, Fennell CL, Stamm WE. Inverse Association of H2O2-Producing Lactobacilli and Vaginal Escherichia coli Colonization in Women with Recurrent Urinary Tract Infections. J Infect Dis 1998;178(2):446–50. doi: 10.1086/515635.
  14. Gupta K, Trautner BW. Diagnosis and management of recurrent urinary tract infections in non-pregnant women. BMJ (Online). 2013;346 :f3140. doi: 10.1136/bmj.f3140.
  15. Albert X, Huertas I, Pereiro I, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrotta C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2004; doi: 10.1002/14651858.cd001209.pub2
  16. Beerepoot MAJ, Ter Riet G, Nys S, Van Der Wal WM, De Borgie CAJM, De Reijke TM, et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: A randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med 2012;172(9):704–12. doi: 10.1001/archinternmed.2012.777.
  17. Murray BE, Rensimer ER, Dupont HL. Emergence of High-Level Trimethoprim Resistance in Fecal Escherichia coli during Oral Administration of Trimethoprim or Trimethoprim-Sulfamethoxazole. N Engl J Med 1982;306(3):130–5. doi: 10.1056/NEJM198201213060302.
  18. Kahlmeter G. Cross-resistance and associated resistance in 2478 Escherichia coli isolates from the Pan-European ECO{middle dot} SENS Project surveying the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2003;52(1):128–31. doi: 10.1093/jac/dkg280.
  19. Kessel AS, Sharland M. The new UK antimicrobial resistance strategy and action plan: A major societal, political, clinical, and research challenge. BMJ 2013;346(7899). doi: 10.1136/bmj.f1601
  20. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011;52(5).doi: 10.1093/cid/ciq257 .
  21. Health ProtectionAgency. Management of infection guidance for primary care for consultation & local adaption. Guidelines. 2014;(November):1–38.
  22. Treatment of urinary tract infections in nonpregnant women. Obstet Gynecol 2008;111(3):785–94. doi: 10.1097/AOG.0b013e318169f6ef.
  23. Kontiokari T, Laitinen J, Järvi L, Pokka T, Sundqvist K, Uhari M. Dietary factors protecting women from urinary tract infection. Am J Clin Nutr 2003; doi: 10.1093/ajcn/77.3.600.
  24. Hung CS, Bouckaert J, Hung D, Pinkner J, Widberg C, DeFusco A, et al. Structural basis of tropism of Escherichia coli to the bladder during urinary tract infection. Mol Microbiol 2002;44(4):903–15. doi: 10.1046/j.1365-2958.2002.02915.x.
  25. Bouckaert J, Berglund J, Schembri M, De Genst E, Cools L, Wuhrer M, et al. Receptor binding studies disclose a novel class of high-affinity inhibitors of the Escherichia coli FimH adhesin. Mol Microbiol 2005;55(2):441–55. doi: 10.1111/j.1365-2958.2004.04415.x.
  26. Cusumano CK, Pinkner JS, Han Z, Greene SE, Ford BA, Crowley JR, et al. Treatment and prevention of urinary tract infection with orally active FimH inhibitors. Sci Transl Med 2011;3(109). doi: 10.1126/ scitranslmed.3003021.
  27. Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: A randomized clinical trial. World J Urol 2014;32(1):79–84. doi: 10.1007/s00345-013-1091-6.
  28. Urinary tract infection (recurrent): antimicrobial prescribing. [Internet]. 2018. URL: http://tinyurl.com/ya74guo6.
  29. King SS, Young DA, Nequin LG, Carnevale EM. Use of specific sugars to inhibit bacterial adherence to equine endometrium in vitro. Am J Vet Res 2000;61(4):446–9. doi: 10.2460/ajvr.2000.61.446.
  30. Michaels EK, Chmiel JS, Plotkin BJ, Schaeffer AJ. Effect of D-mannose and D-glucose on Escherichia coli bacteriuria in rats. Urol Res 1983;11(2):97–102. doi: 10.1007/BF00256954.
  31. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, et al. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: A pilot study. J Clin Urol 2014;7(3):208–13. doi: 10.1177/2051415813518332.
  32. Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, et al. D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci [Internet]. 2016;20(13):2920–5. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/27424995.
  33. Murray MT. Procyanidolic Oligomers. In: Textbook of Natural Medicine. 2013. p. 995–1000.
  34. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to CranMax® and reduction of the risk of urinary tract infection by inhibiting the adhesion of certain bacteria in the urinary tract pursuant to Article 14 of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA J. 2016;12(5):3657–68. doi: 10.2903/j.efsa.2014.3657.
  35. Jepson RG, Williams G, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Sao Paulo Med J 2013;131(5):363. doi: 10.1590/1516-3180.20131315T1.
  36. Cranberry (Vaccinii macrocarpi fructus). In: ESCOP Monographs: The scientific foundation for herbal medicinal products. New York: ESCOP (Exeter), Georg ieme Verlarg (Stuttgart), Thieme New York; 2009. p. 255–69.
  37. Beecher GR. Proanthocyanidins: Biological activities associated with human health. Pharm Biol. 2004;42(SUPPL.):2–20. doi: 10.1080/13880200490893474.
  38. Howell AB. Bioactive compounds in cranberries and their role in prevention of urinary tract infections. Mol Nutr Food Res. 2007 Jun;51(6):732-7.. doi: 10.1002/mnfr.200700038.
  39. Li WG, Zhang XY, Wu YJ, Tian X. Anti-inflammatory effect and mechanism of proanthocyanidins from grape seeds. Acta Pharmacol Sin [Internet]. 2001;22(12):1117–20. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/11749811.
  40. Bayeta E, Lau BHS. Pycnogenol inhibits generation of inflammatory mediators in macrophages. Nutr Res 2000;20(2):249–59. doi: 10.1016/S0271-5317(99)00157-8.
  41. Blazsó G, Gábor M, Rohdewald P. Antiinflammatory activities of procyanidin-containing extracts from Pinus pinaster Ait. after oral and cutaneous application. Pharmazie 1997;52(5):380–2.
  42. Chang WC, Hsu FL. Inhibition of platelet aggregation and arachidonate metabolism in platelets by procyanidins. Prostaglandins, Leukot Essent Fat Acids 1989;38(3):181–8. doi: 10.1016/0952-3278(89)90070-7.
  43. Vadekeetil A, Alexandar V, Chhibber S, Harjai K. Adjuvant effect of cranberry proanthocyanidin active fraction on antivirulent property of ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa. Microb Pathog 2016; doi: 10.1016/j.micpath.2015.11.024.
  44. Committee on herbal medicinal products (HMPC). Assessment report on Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng., folium. European Medicines Agency. 2012.
  45. Quintus J, Kovar KA, Link P, Hamacher H. Urinary excretion of arbutin metabolites after oral administration of bearberry leaf extracts. Planta Med 2005;71(2):147–52. doi: 10.1055/s-2005-837782.
  46. Maris P. Modes of action of disinfectants. Rev Sci Tech [Internet]. 1995;14(1):47–55. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/7548971.
  47. De Arriba SG, Stammwitz U, Pickartz S, Coclik V, Bodinet C, Nolte KU. Anderungen des urin-pH-werts haben keinen einfluss auf die wirksamkeit von Uvae ursi folium. Zr Phytother 2010;31: 95–7. doi: 10.1055/s-0030-1247652
  48. Geetha RV, Roy A, Lakshmi T. Nature’s weapon against urinary tract infections [Internet]. International Journal of Drug Development and Research. 2011;3: 85–100. URL: http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id…
  49. Rotblatt M. Herbal Medicine: ExpandedCommission E Monographs.Ann Intern Med 2013;133(6):487. doi: 10.7326/0003-4819-133-6-200009190-00031
  50. Laurel K. Mydock-McGrane, Thomas J. Hannan & James W. Janetka Rational design strategies for FimH antagonists: new drugs on the horizon for urinary tract infection and Crohn’s disease. Expert Opin Drug Discov 2017;12:7, 711-731, DOI: 10.1080/17460441.2017.1331216
Прикрепленный файл Размер
Скачать статью 1.1 Мб

Ключевые слова:
профилактика, рецидивирующие инфекции мочевых путей, D-манноза, проантоцианидины, арбутин

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Бетасерк 24 инструкция по применению цена в москве
  • Зубные капли самарамедпром инструкция по применению
  • Как сделать из лего свд инструкция
  • Параметрическая мебель из фанеры своими руками пошаговая инструкция
  • Домстал инструкция по применению таблетки взрослым