Цитозар® (Cytosar®)
💊 Состав препарата Цитозар®
✅ Применение препарата Цитозар®
⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена
Описание активных компонентов препарата
Цитозар®
(Cytosar®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2021.03.29
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Цитозар® |
Порошок д/пригот. р-ра д/инъекц. 1 г: фл. 1 шт. рег. №: П N013350/01-2001 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Цитозар®
1 г — флаконы (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов-аналогов пиримидина. Цитарабин ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность цитарабин приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу.
Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.
Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы.
Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.
Фармакокинетика
После в/в введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. T1/2 начальной фазы составляет 1.4-7.5 мин, конечной — примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, T1/2 составляет 2-11 ч.
При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м2 поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к или в/м введении Cmax цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при в/в введении. Cmax цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.
Vd составляет 0.7 л/кг. Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Связывание с белками плазмы — 2-20 % .
При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени и, в меньшей степени, в других тканях и крови.
Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80% дозы цитарабина, из которых 71-96% представлено в виде неактивного метаболита и 4-10% — неизмененный цитарабин.
Показания активных веществ препарата
Цитозар®
Острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии); профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение в виде монотерапии; в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами); неходжкинские лимфомы; бластные кризы при хроническом миелолейкозе.
Высокодозная терапия цитарабином: рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы; рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом; рецидивы острых лейкозов; вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии; манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов; острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии); бластные кризы при хроническом миелолейкозе.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в/в (болюсно или капельно), п/к, в/м и интратекально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.
Побочное действие
Инфекционные заболевания: очень часто — сепсис, пневмония, вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации; частота неизвестна — воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс печени.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — миелосупрессия, ретикулоцитопения; часто — тромбоцитопения, анемия, мегалобластная анемия, лейкопения; возможно — изменения морфологии клеток в мазках из пунктата костного мозга и периферической крови. При высокодозной терапии возможна выраженная панцитопения, которая может продолжаться 15-25 дней с более выраженной аплазией костного мозга, чем при применении обычных доз.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.
Со стороны обмена веществ: часто — анорексия, гиперурикемия вследствие лизиса опухолевых клеток.
Со стороны нервной системы: частота неизвестна — нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль. При проведении высокодозной терапии отмечались изменение личности, снижение концентрации внимания, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головная боль, спутанность сознания, сонливость, головокружение, кома, судороги.
Со стороны органа зрения: часто — обратимый геморрагический конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, усиление слезотечения, нарушения зрения), кератит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — перикардит; очень редко — нарушения ритма сердца; частота неизвестна — синусовая брадикардия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — боль в горле, одышка. При проведении высокодозной терапии наблюдались отек легких/острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: часто — дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки полости рта и/или стенок анального канала; нечасто — эзофагит, язвы пищевода, некротический колит, кистозный пневматоз кишечника, перитонит; очень редко — панкреатит. При проведении высокодозной терапии отмечались случаи перфорации кишечника, некроза участка кишки с развитием кишечной непроходимости и перитонита.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — нарушения функции печени; частота неизвестна — желтуха. После проведения высокодозной химиотерапии цитарабином наблюдались абсцессы печени, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — обратимые эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция; нечасто — лентиго, изъязвление кожи, зуд кожных покровов, жгучая боль в ладонях и подошвах ступней; очень редко — нейтрофильный экзокринный гидраденит; частота неизвестна — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, задержка мочи.
Прочие: часто — тромбофлебит в месте введения, лихорадка; цитарабиновый синдром, включающий боли в костях или мышцах, боли в грудной клетке, повышенную температуру, общую слабость, лихорадку, кожную сыпь (возникает через 6-12 ч после введения). При интратекальном введении возможны угнетение костного мозга, тошнота, рвота. Иногда возможно развитие тяжелой токсичности спинного мозга, которое может привести к квадриплегии и параличу мышц, некротизирующей энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к цитарабину; анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга), за исключением случаев, когда применение необходимо по жизненным показаниям; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью
У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью (в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии), с лекарственно-индуцированным угнетением кроветворения, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, с острыми инфекционными заболеваниями вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниями, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз). При лечении цитарабином, как и применении других средств, подавляющих иммунитет, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цитарабина.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у пациентов с печеночной недостаточностью, в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с увеличением риска развития побочных эффектов, особенно при проведении высокодозной терапии.
Не рекомендуется применять цитарабин непосредственно до и сразу после сеанса диализа.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У пациентов старше 60 лет применение высоких доз цитарабина возможно после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Особые указания
Применение цитарабина должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, и только в условиях стационара. Цитарабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему
С осторожностью применяют цитарабин у пациентов с угнетением системы кроветворения, нарушениями функции почек и/или печени, с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, а также у больных, получавших ранее цитотоксические лекарственные средства или лучевую терапию.
Во время терапии цитарабином следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, уровень мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, ЦНС, легких.
Предрасполагающими факторами развития нейротоксичности при лечении цитарабином являются нарушения функции почек и/или печени абсцессы печени, поражение ЦНС при предыдущем лечении (например, после лучевой терапии), при злоупотреблении этанолом, а также при сочетании с другими токсичными для ЦНС видами лечения. Нарушения ЦНС в большинстве случаев обратимы. Описаны отдельные случаи тяжелого токсического влияния на спинной мозг, которое приводило к развитию квадриплегии и параличу, некротической энцефалопатии, слепоте и другим изолированным проявлениям нейротоксичности.
Через 24 ч после введения число лейкоцитов снижается, на 7-9-й день достигает минимальных значений, затем кратковременно повышается до 12-го дня, после чего вновь снижается более значительно с минимумом на 15-24-й день. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает до исходного уровня. Число тромбоцитов значительно снижается на 5-й день после введения цитарабина, самый низкий уровень достигается на 12-15-й день, в течение последующих 10 дней достигая исходного уровня.
Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.
В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфомы), необходимо проводить обязательную медикаментозную профилактику гиперурикемии и обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.
В экспериментальных исследованиях установлено мутагенное действие цитарабина.
Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии цитарабином.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. У пациентов, получающих химиотерапию, включающую винкристин, преднизолон и циклофосфамид с цитарабином или прокарбазин, обратимо снижается равновесная концентрация дигоксина в плазме крови (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшается почечная экскреция гликозида.
Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.
Возможно снижение эффективности фторцитозина при одновременном применении с цитарабином.
При одновременном применении иммунодепрессантов (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышается риск развития инфекционных осложнений.
При одновременном применении убитых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.
При одновременном применении живых вирусных вакцин вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Выбор описания
| Лек. форма | Дозировка |
|---|---|
|
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций |
100 мг 500 мг 1000 мг |
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций
Описание препарата Цитозар® (лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 100 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2004 году
Дата согласования: 25.06.2004
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Состав и форма выпускa
- Фармакологическое действие
- Способ применения и дозы
- Условия хранения
- Срок годности
- Заказ в аптеках Москвы
- Отзывы
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав и форма выпускa
| Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций | 1 фл. |
| цитарабин | 100 мг |
| вспомогательные вещества: соляная кислота; гидроксид натрия (для доведения pH) |
растворитель: бензиловый спирт — 45 мг; вода для инъекций — q.s.
во флаконах по 100 мг, в комплекте с растворителем в ампулах по 5 мл; в пачке картонной 1 комплект.
| Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций | 1 фл. |
| цитарабин | 500 мг |
| вспомогательные вещества: соляная кислота; гидроксид натрия (для доведения pH) |
растворитель: бензиловый спирт — 90 мг; вода для инъекций — q.s.
во флаконах по 500 мг, в комплекте с растворителем во флаконах по 10 мл; в пачке картонной 1 комплект.
| Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций | 1 фл. |
| цитарабин | 1000 мг |
| вспомогательные вещества: соляная кислота; гидроксид натрия (для доведения pH) |
во флаконах по 1000 мг; в пачке картонной 1 флакон.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое.
Способ применения и дозы
В/в струйно или инфузионно, п/к или интратекально. Схема и метод применения варьируются в разных режимах химиотерапии. Средняя суточная доза — 100 мг/м2. Больным пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения назначают меньшие дозы — 50–70 мг/м2.
При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии при химиотерапии обычными дозами в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — по 100 мг/м2/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4–7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — 14 дней и более.
При лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных и рецидивирующих острых лейкозов возможно использование высоких доз Цитозара — 2–3 г/м2 в виде 1–3-часовых инфузий каждые 12 ч в течение 2–6 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами или без них.
Интратекально, при остром лейкозе — в дозе 30 мг/м2 каждые 4 дня до нормализации состава спинномозговой жидкости, а затем еще 1 дополнительное введение. Дозировка (от 5 до 75 мг/м2) и дробность применения (от 1 раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня) зависит от типа и выраженности неврологической симптоматики и эффективности предшествующей терапии.
Приготовление раствора.
Для получения раствора с концентрацией 20 мг/мл к содержимому флакона 100 мг следует добавить 5 мл растворителя.
Для получения раствора с концентрацией 50 мг/мл к содержимому флакона 500 мг следует добавить 10 мл растворителя.
Для получения раствора с концентрацией 100 мг/мл к содержимому флакона 1000 мг следует добавить 10 мл растворителя.
Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.
Прилагаемый растворитель содержит бензиловый спирт, поэтому нельзя использовать его для интратекального введения.
Порошок для инъекций можно растворять в воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы как с консервантом, так и без него.
В качестве растворителя для интратекального применения используется 0,9% раствор хлористого натрия. Растворитель для интратекального применения и высокодозной терапии не должен содержать консервантов (бензилового спирта).
Условия хранения
При температуре 20–25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Заказ в аптеках
Выбор региона:
| Название препарата | Цена за упак., руб. | Аптеки |
|---|---|---|
|
Цитозар®, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, |
||
|
768.00 |
|
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Отзывы
или
Цитозар® (100 мг)
МНН: Цитарабин
Производитель: Актавис Италия С.п.А.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Cytarabine
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№006138
Информация о регистрации в РК:
21.11.2012 — 21.11.2017
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
777.39 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Цитозар®
Международное непатентованное название
Цитарабин
Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций
100 мг, 500 мг и растворитель для инъекций, 5 мл, 10 мл
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций, 1000 мг и бактериостатический растворитель — 0.9 % раствор спирта бензилового в воде для инъекций
Состав
активное вещество — цитарабин 100мг, 500мг или 1000 мг,
вспомогательные вещества: кислота хлороводородная, натрия гидроксид (для доведения рН).
Растворитель: бензиловый спирт, вода для инъекций.
Описание
Порошок лиофилизированный белого или почти белого цвета
Растворитель — прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Цитарабин
Код АТХ L01BC01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После внутривенного введения цитарабин быстро подвергается метаболизму, главным образом в печени и, возможно, отчасти в почках. Цитарабин дезаминируется в анабинофуранозил урацил в печени и почках под действием цитидиндезаминазы. При непрерывных внутривенных инфузиях цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м2 поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04-0,6 мкмоль/л. При подкожном (п/к) введении максимальная концентрация в плазме достигается в течение 20-60 минут. Затем происходит двухфазное снижение концентрации. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, равная 10-40% от концентрации в плазме крови. Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ. Связь с белками плазмы составляет 15%.
После внутривенного введения человеку, только 5.8% полученной дозы выводится в неизменном виде через мочу в течение 12-24 часов; 90% дозы выводится в дезаминированом виде. У большинства пациентов, после однократных высоких доз внутривенно, уровень препарата в крови снижается до не обнаруживаемого значения в течение 15 минут. У некоторых пациентов цитарабин не обнаруживается в крови уже через 5 минут после инъекции.
Период полувыведения в начальной фазе составляет 10 мин, в конечной — примерно 1-3 часа. Поскольку активность дезаминазы в центральной нервной системе (ЦНС) минимальна, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и при этом период его полувыведения составляет 2-11 часов.
После введения обычных или высоких доз только 4-10% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 часа 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме анабинофуранозил урацил (Ара-У).
Фармакодинамика
Цитозар — аналог пиримидинового нуклеозида, является противоопухолевым средством, которое замедляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в клетке. Он также имеет противомикробное и иммунодепрессивное свойства.
Тщательные исследования in vitro механизма цитотоксического действия препарата позволяют предположить, что основным эффектом цитарабина является ингибирование синтеза дезоксицитидина; кроме того, роль в цитостатическом и цитоцидном действии цитарабина могут играть ингибирование цитидиловых киназ и дальнейшее включение компонентов в нуклеиновые кислоты.
Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в ДНК и РНК. Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенный пул деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.
Клиническая эффективность
Цитарабин можно применять как отдельно, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами; наилучшие результаты зачастую достигаются при использовании комбинированной терапии. Ремиссии, вызванные применением цитарабина, после которых не проводилась поддерживающая терапия, имели кратковременный характер.
Цитарабин применялся экспериментально при лечении множества опухолевых заболеваний. Лечение дало эффект для нескольких пациентов с солидными опухолями.
Дети, имеющие неходжкинские лимфомы, получали положительный результат при использовании комбинированной лекарственной программы (LSA2L2), одним из компонентов которой является цитарабин.
Показания к применению
— острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции
ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии)
— профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде
монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами)
— лечение неходжкинских лимфом
— лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.
Высокодозная цитарабиновая терапия:
— рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы
— рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и/или лимфобластный
лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом
— рецидивы острых лейкозов
— вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой
терапии
— манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов
— острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для
консолидации ремиссии)
— бластные кризы при хроническом миелолейкозе
Способ применения и дозы
Цитарабин неактивен при пероральном применении. Схема и способ введения зависят от программы предполагаемого лечения. Цитозар® можно вводить внутривенно струйно или капельно, подкожно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально.
Пациенты способны переносить более высокие дозы, если их вводят путем быстрых внутривенных инъекций, нежели при использовании медленных инфузий. Это явление связано с быстрой потерей активности препаратом и краткосрочным его сильным воздействием на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрой инъекции. Нормальные и опухолевые клетки реагируют аналогично на различные виды введения препарата, не было выявлено четко выраженных клинических преимуществ для какого-либо одного способа введения.
При назначении терапии высокими дозами не использовать прилагаемый растворитель, т.к. содержит бензиловый спирт!
Средняя суточная доза – 100-200 мг/м2. Больные пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения — 50-70 мг/м2.
Индукция ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — по 100 мг/м2/сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 в/в каждые 12 часов 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курсов. Интервалы между курсами — не менее 14 дней.
Высокодозная терапия: терапия высокими дозами при лечении резистентных форм лейкоза и рецидивов острого лейкоза проводится с использованием Цитозара® в дозе 2-3 г/м2 поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа, с 12-часовым интервалом, в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Подкожно: обычно назначается в дозе 20-100 мг/м2 в зависимости от показаний к лечению и режима терапии.
При лечении лейкозов и детских неходжкинских лимфом необходимо придерживаться протоколов, действующих в настоящее время, и рекомендаций из литературных источников.
Интратекальное введение при лечении нейролейкоза
При подготовке Цитозара® для интратекального применения не использовать прилагаемый растворитель, т.к. содержит бензиловый спирт!
При остром лейкозе доза Цитозара® составляет 5-75 мг/м2. Частота введения может колебаться от одного раза в день в течение 4 дней до одного раза в 4 дня. Наиболее часто Цитозар® назначают по 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей спинномозговой жидкости, затем назначается дополнительное лечение. Режим дозирования и интервалы между введениями доз обычно зависят от степени тяжести проявлений со стороны центральной нервной системы и реакции на предыдущую терапию.
При лечении недавно диагностированных острых лимфобластных лейкозов у детей и для профилактики или терапии нейролейкоза Цитозар® применялся интратекально в сочетании с предионом и метотрексатом. По данным Салливана, лечение с применением трех препаратов позволило излечить нейролейкоз в поздней стадии, а показатели выживаемости и общего излечения были аналогичны показателям пациентов, для которых в качестве начальной профилактики нейролейкоза использовалось облучение ЦНС и интратекальное введение метотрексата. Доза цитарабина составляла 30 мг/м2, предиона — 15 мг/м2, и метотрексата — 15 мг/м2. Перед началом подобного лечения, врачу следует ознакомиться с данными этого отчета.
Эффективной может оказаться профилактическая терапия с использованием трех препаратов после успешного лечения острого нейролейкоза. Перед тем, как приступать к подобной программе лечения, врач должен ознакомиться с литературными источниками на предмет самых последних рекомендаций.
При интратекальном введении Цитозар® может вызывать системные токсические реакции, поэтому необходим тщательный контроль за функцией кроветворной системы. Может возникнуть необходимость в коррекции анти-лейкозной терапии. Случаи серьезной токсичности отмечались редко (см. раздел «Побочные действия»). Если Цитозар® вводится интратекально и внутривенно в течение нескольких дней, повышается риск токсичности для спинного мозга. Тем не менее, в случае серьезного, угрожающего жизни заболевания, решение о совместном интратекальном и внутривенном применении Цитозара® остается за лечащим врачом.
Очаговое лейкемическое поражение центральной нервной системы может плохо поддаваться лечению интратекальным Цитозаром®; в этом случае лучше применять лучевую терапию.
При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата, если применяются обычные дозы. Если же проводится терапия высокими дозами, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.
Применение у детей
Дозирование и режим введения аналогичны применению препарата у взрослых. Не использовать прилагаемый растворитель, содержащий бензиловый спирт, при лечении детей до 3-х лет!
Приготовление раствора
Лиофилизированный порошок разводится прилагаемым растворителем, водой для инъекций, 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, как с консервантом, так и без него.
Концентрация Цитозара® не должна превышать 100 мг/мл.
Растворитель для интратекального применения, высокодозной терапии и при лечении детей до 3-х лет не должен содержать консервантов (бензилового спирта), в этом случае обычно используют 0,9% раствор натрия хлорида.
Примечание
Шейка ампулы с растворителем заранее надрезана в месте сужения. Правильно сориентировать ампулу помогает цветная точка на ее головке. Возьмите ампулу в руки и поверните ее точкой к себе. Если слегка нажать большим пальцем на эту точку, то ампула легко откроется.
Лекарственная совместимость
Цитарабин совместим со следующими препаратами в указанных концентрациях: в водном растворе 5% декстрозы в течение восьми часов цитарабин 0.8 мг/мл и натрия цефалотин 1.0 мг/мл; цитарабин 0.4 мг/мл и преднизолона натрий гидрофосфат 0.2 мг/мл; цитарабин 16 мкг/мл и сульфат винкристина 4 мкг/мл. Цитарабин также физически совместим с метотрексатом.
Побочные действия
Ожидаемые реакции
— подавляющее действие цитарабина на функцию костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении, анемии, мегалобластоза, ретикулоцитопении
Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и режима приема препарата.
— изменения на клеточном уровне в костном мозге и мазке периферической крови
В результате 5-дневных непрерывных инфузий либо струйных инъекций препарата в объеме 50 мг/м2 — 600 мг/м2 происходит двухфазное снижение лейкоцитов. Вне зависимости от начального числа лейкоцитов, дозы, режима приема препарата, имеет место начальное падение числа клеток, которое начинается в первые 24 часа и достигает низшей точки через 7-9 дней. Затем происходит кратковременное увеличение с пиком приблизительно на 12-й день. После этого наступает второе и более сильное падение с низшей точкой на 15-24 день. В течение следующих 10 дней происходит быстрое увеличение числа лейкоцитов выше начального уровня. Снижение тромбоцитов наступает через 5 дней, максимально низкий уровень приходится на 12-15 день. После этого, в течение 10 дней происходит повышение уровня тромбоцитов выше начального значения.
— иммунодепрессирующее действие на клеточный и гуморальный иммунитет цитарабина отдельно и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, приводящее к развитию вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных и сапрофитовых инфекций любой локализации в организме
Чаще это латентные инфекции, но могут быть тяжелые, а в некоторых случаях с летальным исходом.
— цитарабиновый синдром, который характеризуется жаром, болью в мышцах, костях, реже болью в груди, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общим болезненным состоянием
Цитарабиновый синдром описан в работах Каслберри. Обычно он наступает через 6-12 часов после приема препарата. Для предотвращения и профилактики этого синдрома эффективно применяются кортикостероиды. Если симптомы синдрома поддаются лечению, следует рассмотреть возможность применения кортикостероидов с продолжением терапии цитарабином.
Другие нежелательные реакции
Очень часто (≥ 10 %)
— стоматит, язвы и воспаления ротовой полости и анального отверстия, тошнота, рвота, боль в животе, диарея
— гипертермия
— дисфункция печени
— облысение, сыпь
— недостаточность костного мозга, тромбоцитопения, анемия, мегалобластическая анемия, лейкопения, снижение количества ретикулоцитов
— сепсис, пневмония, инфекция
— синдром цитарабина
— отклонение от нормы результата биопсии костного мозга, не соответствующий норме результат анализа мазка крови
Часто (> 1 % и ≤ 10 %)
— кожная язва
Нечасто (≥ 0,1 % и ≤ 1 %)
— желтуха
Неизвестно
— анорексия
— панкреатит, язва желудка, эзофагит
— боль в груди, реакция в месте инъекции
— нарушения функции почек, задержка мочи
— нехватка дыхания, боль в горле
— перикардит
— конъюнктивит (может сочетаться с сыпью)
— нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль
— синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, зуд, веснушки
— воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции
— анафилаксия, аллергический отек
— тромбофлебит
У пациентов, принимавших экспериментально цитарабин (1 г/м2) как отдельно, так и в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами (мета-AMSA, даунорубицин, VP-16), отмечались случаи диффузной интерстициальной пневмонии без выраженной причины.
Лечение высокими дозами
Очень часто (≥ 10 %)
— мозговая и мозжечковая дисфункция
— токсическое повреждение роговицы, геморрагический конъюнктивит
— респираторный дистресс-синдром взрослых, отек легких
Часто (> 1 % и ≤ 10 %)
— некротический колит
— кожная сыпь с шелушением, облысение
Неизвестно
— сепсис, абсцесс печени
— изменение личности
— кома, конвульсии, периферическая двигательная и сенсорная нейропатия
— кардиомиопатия с летальным исходом
— некроз кишечника, язвы желудочно-кишечного тракта (в том числе кистозный пневматоз кишечника, ведущий к перитониту)
— повреждение печени с дальнейшей гипербилирубинемией
При экспериментальном лечении рецидива лейкемии с помощью высоких доз цитарабина отмечался случай синдрома внезапной дыхательной недостаточности, быстро приводивший к отеку легких и расширению сердца, диагностированному с помощью рентгена; сообщалось о смертельном исходе.
Интратекальное применение
— наиболее часто тошнота, рвота и жар; эти реакции носили слабовыраженный характер и самостоятельно проходили
— двусторонний паралич
— некротическая лейкоэнцефалопатия; в ряде случаев пациенты также получали интратекально метотрексат и/или гидрокортизон, а также проходили облучение ЦНС.
— изолированная нейротоксичность
— слепота у двух пациентов на стадии ремиссии в результате лечения, состоявшего из комбинации системной химиотерапии, профилактического облучения центральной нервной системы и интратекального цитарабина.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата
— детский возраст до 3-х лет
— беременность и период кормления грудью
С осторожностью:
-
печеночная и/или почечная недостаточность (в связи с повышением риска развития нейротоксичности особенно при проведении высокодозной терапии)
-
лекарственно-индуцированное угнетение кроветворения
-
инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками
-
острые инфекционные заболевания вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжелых осложнений и генерализации процесса)
-
заболевания, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз)
-
миелосупрессия, вызванная другими лекарственными средствами
Лекарственные взаимодействия
Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными
препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов. Иммуннодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.
Убитые вирусные вакцины – вследствие подавления нормальных механизмов защиты Цитозаром®, возможно снижение образования антител.
Живые вирусные вакцины — вследствие подавления нормальных механизмов защиты Цитозаром®, возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.
Дигоксин
У пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон с или без цитарабина или прокарбазина, отмечалось обратимое снижение равновесных плазменных концентраций дигоксина и почечного выведения гликозида. Равновесные концентрации в плазме дигитоксина не менялись. Таким образом, для пациентов, получающих аналогичные комбинированные программы химиотерапии, рекомендуется отслеживать уровни дигоксина в плазме. В качестве альтернативы, таким больным можно посоветовать использовать дигитоксин.
Гентамицин
Исследование in vitro лекарственного взаимодействия между гентамицином и цитарабином показало антагонистическое действие цитарабина на чувствительность к штаммам Klebsiella pneumonia. Данные исследования говорят о том, что у пациентов, получающих цитарабин, а также принимающих гентамицин для лечения инфекции, вызванной штаммом Klebsiella pneumonia, может наблюдаться слабый терапевтический ответ на лечение, поэтому следует пересмотреть антимикробную терапию.
Фтороцитозин
Клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности лечения фтороцитозином при совместном применении с цитарабином. Данный факт может быть вызван потенциальным конкурентным ингибированием захвата фтороцитозина.
Метотрексат
Внутривенное введение цитарабина одновременно с интратекальным введением метотрексата может повышать риск тыжелых неврологических нежелательных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные эпизоды.
Лекарственная несовместимость
Цитарабин физически несовместим с гепарином, инсулином, 5-фторурацилом, пенициллинами (оксациллин и пенициллин G), метилпреднизалона янтарнокислый натрий.
Цитарабин нельзя смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Перед тем, как смешивать лекарство с каким-либо веществом, необходимо проверить его на совместимость.
Особые указания
Применять Цитозар® должны только врачи, имеющие опыт в химиотерапии. При обращении с препаратом и при его использовании следует соблюдать рекомендации, разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками.
Индукционная и консолидирующая терапия с использованием препарата Цитозар® при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения.
В случае индукционной терапии, пациенты должны проходить лечение в клинике, имеющей лабораторию и дополнительное медицинское оборудование для мониторирования переносимости препарата и для защиты и поддержания жизненных функций у пациентов, страдающих от лекарственной токсичности. Основным токсическим эффектом цитарабина является подавление деятельности костного мозга в сочетании с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Менее серьезные токсические воздействия включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, афтозный стоматит и нарушения функции печени.
Необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (ежедневно при индукционной терапии), функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке.
При принятии решения о начале лечения Цитозаром®, врач должен оценить возможную пользу для пациента относительно известных токсических действий препарата. Перед тем, как принимать подобное решение и начинать лечение, врач должен ознакомиться с нижеследующей информацией.
Гематологические реакции
Цитарабин является сильнодействующим веществом, подавляющем деятельность костного мозга; сила действия препарата зависит от дозы и схемы применения. С осторожностью следует назначать лечение больным, уже страдающим депрессией деятельности костного мозга, вызванной предыдущим применением лекарств. Больные, принимающие Цитозар®, должны находиться под строгим медицинским наблюдением и, в ходе индукционной терапии, должны ежедневно сдавать анализы крови на лейкоциты и тромбоциты. После того, как из периферической крови исчезнут бластные клетки, следует регулярно проводить исследования костного мозга. Если в результате подавления деятельности костного мозга из-за приема препарата число эритроцитов стало меньше 50 000 или число полиморфно-ядерных гранулоцитов уменьшилось ниже 1000/мм3 необходимо рассмотреть возможность прерывания или изменения программы лечения.
Количество форменных элементов периферической крови может продолжать снижаться и после окончания приема препарата, наименьшие значения достигаются через 12-24 дня после прерывания лекарственной терапии. Терапия начинается заново после того, как появятся четкие признаки восстановления функции костного мозга. В клинике должны быть в наличии лекарственные средства для лечения осложнений в виде подавления деятельности костного мозга, с потенциальной возможностью летального исхода (инфекции в результате гранулоцитопении и другие нарушения защитных механизмов организма, кровоизлияние, вызванное тромбоцитопенией).
При лечении цитарабином имели место анафилактические реакции. Сообщалось о случае анафилаксии, которая привела к внезапной остановке сердца и потребовала реанимационных мероприятий. Это произошло сразу после внутривенного введения цитарабина.
Высокодозная терапия
При проведении терапии высокими дозами следует осуществлять постоянный контроль за функциями ЦНС и легких. Сообщалось о тяжелых, а иногда и смертельных случаях, вызванных токсическим действием на ЦНС, желудочно-кишечный тракт и легкие (в отличие от режимов дозирования с обычными дозами цитарабина), после приема высоких доз (2-3 г/м2) Цитозара®. Эти реакции включали в себя обратимое токсическое повреждение роговицы, геморрагический конъюнктивит, которые можно предотвратить или уменьшить профилактикой с применением глазных капель с кортикостероидами; мозговая и мозжечковая дисфункции, как правило, обратимые, приводящие к изменению личности, бессоннице, конвульсиям и коме, тяжелая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, включая кистозный пневматоз кишечника, ведущий к перитониту, сепсису и абсцессу печени; отек легких, повреждение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит.
Сообщалось о тяжелых (иногда со смертельным исходом) случаях токсического воздействия на легкие, респираторного дистресс-синдрома у взрослых и отека легких после применения режимов лечения с высокой дозировкой цитарабина. При экспериментальном лечении рецидива лейкемии с помощью высоких доз цитарабина отмечался случай синдром внезапной дыхательной недостаточности, быстро приводивший к отеку легких и расширению сердца, диагностированному с помощью рентгена.
Имели место случаи кардиомиопатии с последующим смертельным исходом в результате экспериментального приема цитарабина в высоких дозах и лечения циклофосфамидом при подготовке пациента к пересадке костного мозга. В этом случае возможна зависимость от схемы приема препарата.
У взрослых с острым нелимфобластным лейкозом отмечались случаи периферической двигательной и сенсорной нейропатии при совместном применении высоких дозировок цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы. Пациенты, принимающие цитарабин в больших дозах, должны наблюдаться на предмет нейропатии, для предотвращения необратимых неврологических нарушений может понадобиться изменение режима лечения.
Сообщалось о редких случаях тяжелых форм кожной сыпи, приводившей к шелушению. По сравнению с обычными программами лечения цитарабином, режимы с высокими дозами чаще приводят к полному облысению.
В случае применения больших доз препарата, не используйте растворитель с бензиловым спиртом. В растворителе для данного препарата содержится бензиловый спирт. Отмечалась связь между бензиловым спиртом и «синдромом одышки» с летальным исходом у недоношенных малышей. При интратекальном введении, также не используйте растворитель, содержащий бензиловый спирт. Врачи зачастую разводят препарат в растворе 0.9% хлорида натрия без консервантов и сразу производят инъекцию.
В случае струйных внутривенных инъекций больших доз препарата, у пациентов может возникать тошнота и рвота в течение нескольких часов после инъекции. В случае медленной инфузии, эта проблема менее выражена.
Стандартные режимы дозирования
Имели место случаи общей болезненности живота (перитонит) и колита с положительной гваяковой пробой, в сочетании с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов, принимавших стандартные дозы цитарабина в комбинации с другими препаратами. В таких случаях эффективны были консервативные (безоперационные) методы лечения. После интратекального введения цитарабина в стандартных дозах совместно с другими препаратами у детей с острым миелолейкозом имели место случаи позднего развития (отсроченного) прогрессирующего восходящего паралича со смертельным исходом.
Функция почек и/или печени
Печень нейтрализует значительную часть принятой дозы цитарабина. Пациенты с нарушениями функций почек и печени с большей вероятностью могут получить токсическое воздействие на центральную нервную систему после приема цитарабина в высоких дозах. Поэтому пациентам со сниженной функцией почек или печени рекомендуется принимать препарат с осторожностью, желательно в уменьшенных дозах.
Пациенты, принимающие цитарабин, должны регулярно контролировать функции костного мозга, почек и печени, сдавая соответствующие анализы крови, мочи и пунктаты костного мозга.
Синдром лизиса опухоли
Как и другие цитотоксические средства, цитарабин может приводить к гиперурикемии, вызванной быстрым распадом опухолевых клеток. Врач должен отслеживать уровень мочевой кислоты и быть готовым к устранению возникшего осложнения с помощью подключения к основному лечению необходимых лекарственных средств.
У пациентов, принимавших цитарабин в сочетании с другими препаратами, имели место случаи острого панкреатита.
Иммунодепрессанты/Повышенная восприимчивость к инфекциям
Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, имеющим пониженный иммунитет после лечения химиотерапевтическими препаратами, включая цитарабин, может привести к возникновению тяжелых, иногда смертельных инфекций. Поэтому пациенты, принимающие цитарабин, должны отказаться от лечения живыми вакцинами. Возможен прием убитых или инактивированных вакцин, хотя клинический эффект при их использовании может быть снижен.
Вакцинация пациентов, которым проводится терапия Цитозаром®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию Цитозаром®. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.
Цитозар® выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить Цитозар® непосредственно до и во время проведения диализа.
Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.
Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно необходимо беречь глаза.
Беременность и период лактации
Женщинам детородного возраста и мужчинам во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и работать с потенциально опасными механизмами
Влияние приема цитарабина на вождение машины и использование механизмов не изучалось, однако, поскольку во время проведения терапии препаратом Цитозар® могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автомобилем и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.
Передозировка
Симптомы хронической передозировки: тяжелая депрессия костного мозга, которая может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также проявлением нейротоксического действия. 12 доз в 4.5 г/м2 путем внутривенной инфузии в течение 1 часа каждые 12 часов приводили к неприемлемому росту необратимой токсичности ЦНС и летальному исходу.
Лечение. Поскольку от передозировки Цитозаром® не существует противоядия, каждое введение препарата следует осуществлять очень осторожно. Если произошла передозировка, то необходимо проводить вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, происшедшей во время интратекального введения, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.
Цитозар® может выводиться при гемодиализе. Однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке Цитозара® отсутствует.
Форма выпуска и упаковка
Препарат помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла типа I вместимостью 10 мл (дозировка 100 мг) или 15 мл (дозировка 500 мг) или 20 мл (дозировка 1000 мг), укупоренные серыми резиновыми бромбутиловыми пробками, обжатые алюминиевыми уплотнительными кольцами цветом в соответствии с дисками полипропилена крышечек типа «flip-off».
По 1 флакону, содержащему 100 мг Цитозара® в виде лиофилизированного порошка и 1 ампуле, содержащей 5 мл растворителя (бактериостатическая вода для инъекций с добавлением спирта бензилового) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
По 1 флакону, содержащему 500 мг Цитозара® в виде лиофилизированного порошка, и 1 ампуле, содержащей 10 мл растворителя (бактериостатическая вода для инъекций с добавлением спирта бензилового) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
По 1 флакону, содержащему 1000 мг Цитозара® в виде лиофилизированного порошка, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
5 лет
Не использовать после истечения срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/Упаковщик
Актавис Италия С.п.А.
Виале Пастер 10
20014 Нервиано,
Италия
Владелец регистрационного удостоверения
Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству данного продукта:
Представительство компании «Пфайзер Эйч-Си-Пи Корпорэйшн» (США) г.Алматы, пр. Абылай хана, 141
тел. (727) 272-27-01
факс (727) 272-04-06
| 299102181477976977_ru.doc | 108.5 кб |
| 537624151477978150_kz.doc | 164.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
- Интернет-аптека
- Лекарства
-
Препараты для лечения онкологических заболеваний
Товары из категории — Препараты для лечения онкологических заболеваний
Инструкция по применению
Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 261
Немного фактов
Цитозар химиотерапевтический препарат, относящийся к антиметаболитам группы аналогов цитидина. Оказывает выраженное противоопухолевое действие, препятствуя процессу роста и деления атипичных клеток. За счет инициации апоптоза ускоряет регресс злокачественных новообразований в лимфатической системе и крови.
Нозологическая классификация болезней (МКБ-10)
Цитостатический химиопрепарат используется в комбинированной терапии нескольких групп онкологических патологий:
- C82 недоброкачественные новообразования лимфатической системы;
- C83 диссеминированный рак лимфатической системы;
- C91 лимфобластная лейкемия;
- C92 нелимфобластный лейкоз.
Лекарственная форма и состав
Лекарство Цитозар выпускается в виде лиофилизированного белого порошка, в котором содержится 100 мл, 500 мл или 1000 мл действующего вещества. В состав сухой массы входят:
- цитарабин;
- фенилкарбинол;
- очищенная вода.
Лиофилизат продается в стеклянных ампулах с герметичными резиновыми крышками. В бело-синей пачке находится медицинский растворитель, порошок для инъекций и инструкция по применению цитостатического медпрепарата.
Фармакотерапевтические свойства
Цитозар относится к S-фазоспецифическим химиопрепаратам и антиметаболитам пиримидоновых нуклеотидов. Входящий в его состав цитарабин препятствует продукции ДНК в клетках. Противоопухолевое действие обусловлено фосфорилированием в Ара-ЦТФ, который замедляет биосинтез ДНК-полимеразы. Согласно медицинским исследованиям, конкурентное ингибирование ДНК также связано с внедрением молекул цитарабина в клеточные структуры опухолевых клеток.
Существует несколько принципов развития устойчивости к противолейкозному препарату:
- гиперактивность инактивирующих ферментов;
- увеличенный пул деокси-ЦТФ;
- недостаток фосфорилирующих веществ;
- прекращение мембранного транспорта;
- пониженное сродство ДНК-полимеразы.
Противоопухолевая активность достигается исключительно при формировании стабильно высоких концентраций арабинозил цитозин трифосфата внутри опухолевых клеток.
Показания к применению
Антилейкемический химиопрепарата применяется в терапии онкологических заболеваний крови и лимфатической системы. Показаниями к назначению цитостатика являются:
- рак кроветворной системы;
- миелогенный лейкоз;
- нейролейкоз;
- манифестный лейкоз;
- злокачественные опухоли лимфатической системы;
- бластные кризы при вялотекущей миелоидной лейкемии;
- рецидивирующая острая лейкемия.
В комбинированной терапии цитостатическое лекарство используется для лечения острых форм белокровия, а также рефрактерных к химиотерапии неходжкинских лимфом.
Дозировочный режим
Особенности применения антилейкемического медпрепарата зависят от режима химиотерапии. Цитостатический раствор может вводиться п/к, в/в (струйно, капель) или интратекально. Стандартная суточная доза лекарства составляет 150-200 мг/м2. Больным после 65 лет и с невысокими резервами кроветворения дозировку уменьшают до 75 мг/м2.
Доза химиопрепарата определяется способом введения раствора и формой онкопатологии:
- лейкозы внутривенно по 100 мг/м2 в день беспрерывно в течение 1 недели (проходят не менее 5-7 курсов химиотерапии, интервалы между которыми составляют 14 дней);
- рефрактерная и рецидивирующая лейкемия по 2.2-3 г/м2 инфузионно в течение 3 часов не менее 3-6 дней подряд;
- острая лейкемия интратекально по 5-70 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 4 дней.
Зачастую Цитозар назначается в дозе по 25-30 мг/м2 один раз в четыре дня до стабилизации показателей крови. При этом промежутки между курса химиотерапии зависят от терапевтического ответа пациента и клинической ситуации. Лечение сверхдозами проводится под пристальным наблюдением медперсонала только у пациентов с неудовлетворительными прогнозами течения лейкемии.
Особенности разведения раствора
Перед применением антилейкозного лекарства необходимо развести лиофилизат с медицинским растворителем. Чтобы получить раствор нужной концентрации, следует ввести во флакон с порошком 10 мл растворителя. При этом содержание цитарабина в жидкости не может превышать 100 мг/мл.
Растворять лиофилизат желательно в изотоническом растворе декстрозы или хлористого натрия. В случае интратекального введении лекарства категорически не рекомендуется смешивать порошок с прилагаемым в коробке растворителем, т.к. он содержит в себе фенилкарбинол (бензиловый спирт).
Особые категории больных
При назначении противолейкозного средства больным с дисфункцией печени и почек необходимо снизить дозу цитарабина. Большая часть метаболитов нейтрализуется в паренхиме, а меньшая в почках. При применении высокодозной химиотерапии органы детоксикации испытывают серьезные нагрузки, что впоследствии может привести к появлению токсических эффектов со стороны нервной системы.
Нерациональное использование цитостатика чревато развитием синдрома лизиса новообразований, который появляется в случае быстрого разрушения атипичных клеток. Возникающая на фоне лизиса опухоли гиперурикемия часто провоцирует развитие почечной недостаточности. Чтобы предотвратить осложнения, нужно строго соблюдать временные интервалы между курсами проведения химиотерапии.
Нежелательно использовать Цитозар при лечении детей в возрасте до 3 лет, что обусловлено развитием анафилактическим реакций из-за высокой токсичности бензилового спирта. Согласно клиническим данным, примерно у 36% пациентов в возрасте до 3 лет после использования химиопрепарата диагностировали гаспинг-синдром.
Гестация и лактация
Антилейкемический препарат противопоказан при беременности и кормлении грудью, т.к. его составляющие обладают выраженной фето- и эмбриотоксичностью.
Совместимость с алкоголем
Этанол в сочетании с цитарабином деструктивно влияют на функционирование ЦНС, что впоследствии приводит к развитию тяжелых неврологических осложнений. Поэтому в процессе лечения спиртосодержащие напитки не употребляют.
Взаимодействие с медикаментами
Сочетанное применение химиопрепарата с антибластическими, миелосупрессивными и цитотоксическими медикаментами чревато развитием системных эффектов и понижением результативности лечения:
- Дигоксин снижение противоопухолевой активности противолейкемического средства;
- Гентамицин повышение резистентности опухолевых клеток к цитарабину;
- Фторцитозин снижение фармакологической активности антимикотического средства;
- Метотрексат развитие тяжелых неврологических осложнений: мигрень, паралич, инсультоподобный синдром и т.д.
Параллельное использование иммунодепрессантов, таких как Азатиоприн и Циклоспорин, повышает вероятность развития инфекционных осложнений и сепсиса. Категорически не рекомендуется использовать живые вакцины во время прохождения химиотерапии, т.к. цитарабин уменьшает продукцию антител в организме.
Случаи передозировки
Передозировка цитарабином чревата развитием депрессии костного мозга, которая часто сопровождается возникновением кровотечений и опасных для пациента инфекций. В случае превышения рекомендуемой дозы необходимо провести вспомогательные медицинские мероприятия антибактериальную терапию, гемотрансфузию и т.д. Метаболиты цитостатика выводятся с помощью гемодиализа, но достоверные сведения о результативности физиотерапии отсутствуют.
Побочные эффекты
Как и многие другие цитостатические медпрепараты, Цитозар вызывает немало побочных реакций со стороны ЖКТ, ЦНС, костного мозга, иммунной и других систем. При прохождении химиотерапии чаще всего больные жалуются на:
- головокружение;
- мегалобластоз;
- одышку;
- воспаление легких;
- тошноту;
- диарею;
- боль в груди;
- стоматит;
- лейкопению;
- лихорадку;
- спутанное сознание;
- дисфункцию печени;
- геморрагический конъюнктивит.
На фоне угнетения функций костного мозга у больных могут обостряться бактериальные и грибковые инфекции. Поэтому во время прохождения курса лечения им могут назначаться иммуностимулирующие медикаменты.
Противопоказания к применению
Противолейкозное средство не используют при:
- гиперчувствительности к цитарабину;
- гестация и кормление грудью;
- обострении хронических инфекций;
- бактериальном воспалении легких.
С осторожностью назначается цитостатик лицам с инфильтрацией костного мозга атипичными клеточными линиями, а также страдающим дисфункцией почек и печени.
Аналоги
Заменить цитостатический медпрепарат Цитозар можно лекарствами из той же фармакологической группы:
- Цитостадин;
- Альтевир;
- Иммуновенин;
- Эральфон;
- Алексан;
- Эпокрин;
- Цитарабин;
- Тимодепрессин.
Условия продажи и хранения
Антилейкемический препарат продается в аптеках только по рецепту. Хранится лиофилизированный порошок в темном месте при температуре 8-25 градусов Цельсия в течение 5 лет.
Цены на Цитозар в Москве
Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)
Цена: от 261 руб.
Сертификаты и лицензии
Скачать мобильное приложение WER.RU
Выгодные предложения для подписчиков
Действующее вещество: цитарабин;
1 флакон содержит 100 мг цитарабина;
Вспомогательные вещества : кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.
1 ампула с растворителем содержит спирт бензиловый 9 мг / мл, вода для инъекций.
1 флакон содержит 1000 мг цитарабина;
Вспомогательные вещества : кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.
Инсектициды и иммуномодулирующие средства. Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пиримидина.
Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей.
Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).
Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).
Цитозар ® можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом цитозара ® , является кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.
Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза независимо от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.
В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинских лимфом у детей.
Цитозар ® экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В общем, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями была положительный ответ на лечение.
- Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, указанной в разделе «Состав».
- Медикаментозное угнетение функции костного мозга (при условии оценки риска и ожидаемой пользы).
- В период беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
- Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
- Растворитель, содержащий бензиловый спирт в качестве консерванта, нельзя использовать для восстановления лиофилизата в следующих случаях: внутривенное лечение высокими дозами, интратекальное лечения и лечения новорожденных (в том числе недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении), а также лечение детей до 3 лет (см. раздел «Особенности применения»).
Цитозар ® следует назначать только врачом, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат следует применять в комбинации с другими цитотоксическими средствами, используя различные схемы дозирования. Его можно вводить путем инфузии или инъекции, подкожно или интратекально.
Для приготовления раствора цитарабина для внутривенного лечения высокими дозами, интратекального применения или для применения младенцам и детям в возрасте до 3 лет не следует использовать растворители, содержащие бензиловый спирт (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Для разведения может быть применен 0,9% раствор натрия хлорида, не содержит консервантов.
Подкожно разрешается вводить только раствор для инъекций с концентрацией 20 мг / мл. Стандартная доза для подкожного применения составляет 20-100 мг / м 2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.
Дозировка для взрослых
1. Индукция ремиссии
a. длительное применение
Рекомендуемая доза для болюсной инъекции составляет 2 мг / кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. В случае отсутствия терапевтического эффекта и появления признаков токсичности дозу можно увеличить до 4 мг / кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. В условиях применения вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.
Дозу 0,5-1,0 мг / кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии в течение не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительное результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить максимум до 2 мг / кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.
б. прерывистая терапия
Цитозар ® вводят внутривенно в течение 5 дней подряд в дозе 3-5 мг / кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, который длится от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.
Появление признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дней (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности и не наблюдается ремиссия в условиях стандартного режима дозирования.
2. Поддерживающее дозирования
Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабина и / или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения препарата цитозара ® в неделю в дозе 1 мг / кг массы тела.
3. Лечение высокими дозами
При химиотерапии высокими дозами цитозара ® вводят из расчета 2-3 г / м 2 поверхности тела путем инфузии продолжительностью 1-3 часа каждые 12:00 в течение 1-6 дней.
Химиотерапия высокими дозами должна проводиться с особой осторожностью только медицинским персоналом, который имеет опыт такого лечения.
Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат путем быстрых внутривенных инъекций, а не медленных инфузий. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки похожим образом отвечают на эти различные способы применения препарата, поэтому четких клинических преимуществ любого из этих способов не обнаружено.
4. Интратекальное применение при лейкозных менингите
(Фокальное поражения центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечения цитозара ® , поэтому применение лучевой терапии является более целесообразным).
Дозы цитарабина, применяемые при монотерапии с Интратекально введением находятся в пределах от 5 до 75 мг / м 2 и обычно составляют 30 мг / м 2 каждые 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормы (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также эффективности предшествующей терапии.
По данным научной литературы (клинические случаи), цитозара ® вводили интратекально в комбинации с метотрексатом и гидрокортизона сукцинатом.
У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о возникновении боли и воспаления в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.
Пациенты с почечной недостаточностью
Цитозар ® следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется уменьшить дозу в зависимости от состояния функции почек. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата цитозара ® более вероятными для пациентов с почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В случае печеночной недостаточности цитозара ® следует назначать с осторожностью и в меньших дозах. Значительная часть введенного препарата выводится печенью. Токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высокими дозами препарата цитозара ® более вероятными для пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсичные побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль за их состоянием за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. Лечение высокими дозами пациентов в возрасте от 60 лет и старше следует проводить в условиях оценки соотношения риска и ожидаемой пользы.
приготовление раствора
Порошок по 100 мг во флаконах с растворителем в ампулах по 5 мл:
Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:
- 5 мл 0,9% раствора бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон)
- вода для инъекций
- раствор хлорида натрия 0,9%;
- раствор глюкозы 5%.
Используя ампулу с растворителем, который прилагается к флакону с порошком, получается раствор с концентрацией 20 мг / мл (100 мг цитарабина растворить в 5 мл растворителя). Приготовленный раствор следует вводить немедленно.
Приготовленный раствор можно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Раствор можно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.
Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта (растворитель добавляется во флакон с порошком, содержит бензиловый спирт), поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями — спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).
Порошок по 1000 мг во флаконах:
Растворители, которые можно использовать для разведения порошка, содержащегося во флаконе:
- вода для инъекций
- раствор хлорида натрия 0,9%;
- раствор глюкозы 5%.
Раствор нужно разбавлять до концентрации цитарабина 0,5 мг / мл. С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно.
Раствор для интратекального введение не должна содержать бензилового спирта, поэтому для приготовления раствора следует использовать 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия (или в соответствии с рекомендациями — спинномозговую жидкость пациента без добавления консервантов, такой раствор следует вводить немедленно после приготовления).
Перед применением готовый раствор необходимо проверить с целью исключения наличия нерастворенных частиц или изменения окраски.
Цитозар ® можно применять одновременно с метотрексатом, другими противоопухолевыми препаратами, но не рекомендуется смешивать их в одном шприце или инфузионной системе.
Исследование химической и физической стабильности показали, что раствор препарата цитозара ® 20 мг / мл (при использовании в качестве растворителя 0,9% раствор бензилового спирта) остается стабильным 4 суток при температуре 2-8 ° С и 24 ч при температуре не выше 30 ° С.
Если разведенный раствор не используется сразу, срок и условия его хранения является ответственностью врача. Как правило, раствор нельзя хранить дольше 24 часов при температуре 2-8 ° С (в холодильнике), за исключением случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Раствор для инъекций, приготовленный для интратекального введения, следует использовать сразу после разведения.
Нет четких данных о безопасности применения препарата у детей. Схемы дозирования для детей аналогичные схемы лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводил к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарном лейкозом после интратекального и введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.
Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы
Поскольку цитарабин является миелосупрессивной веществом, при применении препарата возможно развитие анемии, лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластоза, а также уменьшение количества ретикулоцитов. Тяжесть реакций зависит от дозы и способа введения. Существует возможность появления изменений в клетках костного мозга и периферической крови.
После 5-дневных непрерывных инфузий или отдельных инъекций в дозах 50-600 мг / м 2 снижение количества лейкоцитов носит двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное снижение отмечается в первые 24 часа, а самые низкие показатели достигаются на 7-9-й день. Затем наблюдается кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15-24-й день. В следующие 10 дней количество лейкоцитов быстро растет выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12-15-й день, после чего в течение следующих 10 дней происходит быстрый рост количества тромбоцитов выше начального уровня.
Инфекции и инвазии
Инфекции: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата цитозара ® в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессивными препаратами в дозах, влияют на клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей
синдром цитарабина
Он характеризуется лихорадкой, миалгия, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 часов после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если определено, что симптоматика подвергается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечения цитозара ® .
Ниже, по классам систем органов MedDRA и частотой, приведенные побочные реакции, о которых сообщалось во время терапии. Частота побочных реакций отражена: очень часто (> 1/10); часто (от> 1/100 до ≤1 / 10); нечасто (от> 1/1000 до ≤1 / 100); редко (от> 1/10 000 до ≤1 / 1000); очень редко (≤1 / 10 000) частота неизвестна (не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: очень часто пневмония, сепсис, инфекция а ; частота неизвестна: воспаление подкожной клетчатки в месте инъекции.
Со стороны органов кровеносной и лимфатической системы: очень часто лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения, гипоплазия костного мозга.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: анафилактические реакции, аллергический отек.
Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна: уменьшение аппетита.
Со стороны нервной системы: частота неизвестна: нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна: конъюнктивит b .
Со стороны сердца: частота неизвестна: перикардит.
Со стороны сосудов: частота неизвестна: тромбофлебит.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна: затрудненное дыхание, боль в горле.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто стоматит, изъязвления во рту, образование язв анального канала, воспаление анального канала, диарея, тошнота, рвота, боль в животе частота неизвестна: панкреатит, образование язв в пищеводе, эзофагит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто печеночная дисфункция частота неизвестна: желтуха.
Заболевания кожи и подкожной ткани: очень часто алопеция, сыпь, часто: покрытие кожи язвами; частота неизвестна: ладонно-подошвенный синдром, крапивница, зуд, появление веснушек.
Со стороны костно-мышечной, соединительной и костной тканей очень часто синдром цитарабина.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: нарушение функции почек, задержка мочеиспускания.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто лихорадка, частота неизвестна: боль в груди, реакции в месте инъекции с .
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто патологические результаты биопсии костного мозга, патологические результаты анализа крови.
а Обычно имеет легкую форму, но может иметь тяжелую форму и иногда привести к летальному исходу.
b Может сопровождаться сыпью и может быть геморрагическим при применении высоких доз препарата.
c Боль и воспаление в месте введения препарата.
Побочные реакции, которые наблюдались во время лечения высокими дозами (см. Раздел «Особенности применения»):
Инфекции и инвазии: частота неизвестна: абсцесс печени.
Психиатрические нарушения: частота неизвестна: изменение личности а .
Со стороны нервной системы: очень часто: нарушение функции головного мозга и мозжечка, сонливость частота неизвестна: кома, судороги, периферические моторная и сенсорная нейропатия.
Со стороны органа зрения: очень часто повреждения роговицы.
Со стороны сердца: частота неизвестна: кардиомиопатия b .
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: некротический колит частота неизвестна: некроз желудочно-кишечного тракта, образование язв в желудочно-кишечном тракте, пневматоз кишечника, перитонит.
Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна: поражение печени, гипербилирубинемия.
Заболевания кожи и подкожной ткани: часто: отшелушивание кожи.
а Изменение личности была связана с нарушением функции головного мозга и мозжечка.
b С дальнейшим летальным исходом.
Другие побочные реакции
У пациентов, получавших экспериментальную программу терапии умеренной дозой цитарабина (1 г / м 2 ) независимо от применения других химиотерапевтических средств (мета-AMSA, даунорубицин, VP-16), развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась невыясненной , который мог быть связан с терапией цитарабином.
После экспериментальной терапии высоких дозах рецидивов лейкоза наблюдалось развитие острого респираторного дистресс-синдрома, быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом; сообщалось о летальный исход.
интратекальное введение
К побочным реакциям, наиболее часто возникающие при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; кроме того, в некоторых случаях пациентам вводили интратекально метотрексат и / или гидрокортизон, а также применяли облучения центральной нервной системы. Сообщалось о изолированную нейротоксическое действие. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения центральной нервной системы и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему отчетности.
Не существует антидота, который можно применять при передозировке цитарабина. Неприемлемо ускорения необратимой нейротоксического действия и летальный случай были зафиксированы после совершения 12 инфузий продолжительностью по 1:00 каждые 12:00 в разовой дозе 4,5 г / м 2 . В случае передозировки следует прекратить лечение препаратом цитозара ® и назначить лечение направлено на подавление деятельности костного мозга (полное переливание крови и тромбоцитов, антибиотики).
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным женщинам или женщинам, которые могут быть беременными, только в случаях, когда потенциальная польза для матери больше потенциальный риск для плода. Во время лечения цитарабином женщинам репродуктивного возраста следует предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.
У женщин, которые применяли цитарабин в период беременности (в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношенными или родились с низкой массой тела. По некоторым детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата и не было обнаружено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита.
Сообщалось о 2 случая врожденных патологий, в частности когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином течение первого триместра беременности. Указанные патологии включали дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.
Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонение уровня электролитов, мимолетной эозинофилии, повышение уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных случаев в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей были недоношенными.
Терапевтические аборты были осуществлены в пяти случаях у женщин, проходивших терапию цитарабином. Четыре плоды были в целом нормальные, но один имел увеличенную селезенку, у другого была обнаружена трисомия по Х-хромосоме в хорионический ткани.
За потенциально возможно развитие отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение I триместра, у пациенток, беременные или могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо оценить потенциальный риск для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начать в течение II или III триместров. Хотя есть случаи рождения здоровых детей женщинами, которые получали лечили цитарабином течение всех трех триместров, за такими детьми необходимо дальнейшее медицинское наблюдение.
Бензиловый спирт, содержащийся в растворителе, может проникать через плаценту (см. Раздел «Особенности применения»).
кормление грудью
Неизвестно, выводится ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и через потенциальный риск развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо прекратить кормление грудью или прекратить применение лекарств, принимая во внимание пользу от применения препарата для матери.
Нарушение фертильной функции
Мужчины должны применять средства контрацепции для предупреждения оплодотворения во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Перед началом лечения пациентов следует сообщить о существующей возможности хранения спермы, поскольку существует риск возникновения необратимого бесплодия после лечения цитозара ® .
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Поскольку препарата цитозара ® свойственна токсическое действие, при работе с препаратом необходимо соблюдать следующих рекомендаций:
- персонал должен обладать навыками обращения с ним;
- беременным женщинам запрещено работать с препаратом;
- персонал должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски)
- для разведения раствора следует отвести специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком)
- рабочая поверхность должна быть защищена поглощающим бумагой с пластмассовой основой одноразового использования;
- все материалы, которые использовали во время работы с препаратом, необходимо поместить в мусорные мешки для отходов повышенной опасности, которые затем сжигают при высоких температурах;
- в случае случайного попадания на кожу или в глаза пораженное место следует немедленно промыть большим количеством воды, водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, а также обратиться к врачу
- разлитый раствор необходимо развести раствором натрия гипохлорита (содержащий 1% хлора) и затем смыть водой;
- средства, применявшиеся для уборки, необходимо утилизировать, как указано выше.
В период индукции ремиссии больные должны находиться в учреждениях с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента во время токсического действия препарата. Основным токсическим эффектом препарата цитозара ® является угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в ротовой полости и нарушения функции печени.
Перед назначением препарата цитозара ® необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед проведением оценки польза / риск или перед началом терапии врач должен ознакомиться со следующими рекомендациями.
анафилактические реакции
Во время лечения цитарабином наблюдались анафилактические реакции (см. Раздел «Побочные реакции» — частота неизвестна). Сообщалось о анафилактические реакции, возникшей сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, требовало реанимационных мероприятий.
Со стороны органов кровеносной и лимфатической систем
Цитозар ® является потенциально вредным для костного мозга. Степень вредного воздействия зависит от дозировки и режима приема. В случае медикаментозного подавления деятельности костного мозга лечение следует начинать с осторожностью, после оценки возможных рисков и ожидаемой пользы. Лечение следует проводить под тщательным контролем. В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется проводить постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может повлечь тяжелые, иногда летальные последствия (инфекционные осложнения вследствие нейтропении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении).
Пациенты, которые применяют цитозара ® , следует внимательно следить. Рекомендуется часто определять количества лейкоцитов и тромбоцитов. Если медикаментозное угнетение функции костного мозга приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови ниже 50000 / мм 3 , полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000 / мм 3 , следует рассмотреть вариант приостановления или изменения лечения. После прекращения лечения количество клеток периферической крови может снижаться еще в течение 5-7 дней, достигая самого низкого уровня на 12-24-й день после отмены препарата. Лечение можно продолжить только после появления четких признаков восстановления костного мозга (по результатам повторных анализов костного мозга). В медицинском учреждении должно быть оборудование для лечения потенциально летальных осложнений угнетение костного мозга.
Печеночная и / или почечная функция
Очевидно, печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после лечения высоких дозах более вероятными для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно в меньших дозах.
Неврологические побочные реакции
При внутривенном введении цитарабина в комбинации с Интратекально введением метотрексата наблюдались случаи тяжелых неврологических побочных реакций, от головной боли до паралича, комы и инсультоподибним эпизодов, преимущественно у молодых людей и подростков.
Синдром лизиса опухоли (СЛП)
Как и в случае лечения другими цитотоксическими средствами, применение препарата цитозара ®может привести к синдрому лизиса опухоли, вызванного быстрым разрушением опухолевых клеток. Вторичная гиперурикемия, связанная с этим синдромом, может вызвать острую почечную недостаточность. В дополнение к другим исследований и клинических тестов следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. При необходимости должно быть предоставлено соответствующее поддерживающее лечение.
Лечение высокими дозами препарата цитозара ®
После лечения высоких дозах (2-3 г / 2 ) сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающиеся от тех, что возникают время приема стандартных доз препарата цитозара ® ). К таким реакциям относятся: обратное повреждения роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома язвы желудочно-кишечного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита; сепсис и абсцесс печени отек легких, повреждения печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. В двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами препарата цитозара ® , даунорубицина и аспарагиназы. Пациентов, которым применяют лечение высокими дозами препарата цитозара ® , необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.
Угнетение иммунитета / вакцинация / повышенная склонность к инфекциям
Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен в результате приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.
Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением препарата цитозара ® в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
Тошнота, рвота
После быстрого применения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если вводить препарат путем инфузии.
панкреатит
У пациентов, которым применяли лечения цитозара ® в комбинации с другими препаратами, наблюдался острый панкреатит.
применение детям
Гаспинг-синдром. Применение консерванта бензилового спирта ассоциировалось с развитием серьезных побочных явлений у детей, включая гаспинг-синдром и смерть. Хотя стандартные терапевтические дозы этого средства обычно содержат значительно пониженные бензилового спирта по сравнению с той, при которой развивался гаспинг-синдром, минимальное количество бензилового спирта, при которой могут возникнуть токсические явления неизвестна. Риск развития токсических явлений зависит от введенного количества бензилового спирта и способности печени к детоксикации химического вещества. Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении могут быть более склонны к развитию токсических явлений. Бензиловый спирт может вызвать токсические реакции и анафилактические реакции у младенцев и детей до 3 лет.
Если цитарабин предназначен для лечения высокими дозами или для интратекального применения, не следует использовать растворитель, содержащий бензиловый спирт. Для разведения может быть применен 0,9% раствор хлорида натрия, не содержит консервантов (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
содержание натрия
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть препарат считается почти не содержит натрия.
канцерогенез
Канцерогенность препарата цитозара ® была доказана в ходе исследований с привлечением животных. Подобное действие не может быть исключена при длительном применении цитарабина людям.
Цитозар ® не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Во время лечения цитарабином может наблюдаться дискомфорт, головокружение или тошнота (см. Раздел «Побочные реакции»). В таком случае управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не рекомендуется.
Сочетание цитарабина с другими антибластических средствами, миелосупрессивными веществами или лучевой терапией могут усилить цитотоксическое и иммуносупрессивную действие.
Дигоксин: у пациентов, получавших бета-ацетилдигоксин и химиотерапию, включавшую циклофосфамид, винкристин и преднизон, наблюдалось обратимое снижение равновесной концентрации дигоксина в плазме крови и почечной экскреции гликозида независимо от приема цитарабина или прокарбазин. Изменений в равновесной концентрации дигитоксину не обнаружено. Поэтому следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов, которым применяют подобные режимы комбинированной химиотерапии. Назначение дигитоксину таким пациентам может рассматриваться как альтернативное лечение.
Гентамицин: in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином обнаружили существование антагонизма по отношению чувствительных штаммов K. pneumoniae . Это исследование дает возможность предположить, что у больных, принимающих цитарабин и гентамицин для лечения инфекций, вызванных K. pneumoniae , отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.
Фторцитозин: клинические данные свидетельствуют о возможном снижении эффективности фторцитозину при одновременном применении с препаратом цитозара ® . Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его накопления.
Метотрексат: внутривенное применение цитарабина в комбинации с Интратекально введением метотрексата может повысить риск развития тяжелых неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподибним эпизоды (см. Раздел «Особенности применения»).
Фармакологические .
Как аналог пиримидинового нуклеозида (отличающийся от обычного цитидина или дезоксицитидину ДНК или РНК в сахарной части молекулы, он содержит арабинозу вместо рибозы или дезоксирибозы), цитарабин является антибластических средством, подавляет синтез ДНК. Также он антивирусные и иммуносупрессорной свойства. Детальное изучение механизма цитотоксичности in vitro указывает, что основным действием цитарабина является подавление синтеза дезоксицитидину (как антиметаболит, зависит от клеточного цикла, он подавляет синтез ДНК во время S-фазы митоза), хотя подавление цитидилових киназ и включение соединения в нуклеиновых кислот могут также играть роль в цитостатической и цитотоксической действия препарата. Благодаря своей цитотоксической действия, цитарабин вызывает дозозависимое разрушение клеток в пролиферирующих тканях.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические свойства
Цитарабин неэффективно при пероральном приеме (только примерно 20% дозы при оральном применении всасывается в желудочно-кишечном тракте). Процесс элиминации из крови имеет двухфазный характер: начальная фаза распределения (примерно 10 минут) и вторая фаза вывода (1-3 часа).
распределение
Относительно равномерный уровень в сыворотке крови достигается путем непрерывной инфузии.
После инъекции цитарабина его концентрация в спинномозговой жидкости остается значительно ниже уровня в плазме крови. Однако через 2:00 непрерывной инфузии концентрация в спинномозговой жидкости может достичь 40% уровня плазмы крови.
Метаболизм
После парентерального введения препарат быстро метаболизируется печенью и, возможно, почками. Цитарабин дезаминируется к арабинофуранозилурацилу. После введения однократной высокой дозы у большинства пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови падает до уровня, который практически не поддается измерению. У некоторых пациентов уже через 5 минут после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно обнаружить. В конце фазы выведения уровень неактивного метаболита (1-бета-D-арабиноза-урацил) в плазме крови составляет 80%. Во время интратекального введения период полувыведения цитарабина из ликвора составляет примерно 2:00. Метаболизм препарата является минимальным, поскольку в этом месте концентрации дезаминаз являются низкими.
Выведение
После введения человеку только 5,8% введенной дозы выводится из организма в неизмененном виде с мочой в течение 12-24 часов; 90% дозы выводится в виде дезаминованого продукта.
Белый или почти белый лиофилизат; растворитель прозрачный бесцветный раствор.
Через физико-химической несовместимости цитозара ® не следует применять вместе с гепарином, инсулином, 5-фтороурацилом, нафцилином, оксациллином, пенициллином-G и метилпреднизолона натрия сукцинатом.
Препарат цитозара ® нельзя смешивать с другими препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Не требует специальных условий хранения.
По 1000 мг лиофилизата во флаконах; по 1 флакону в упаковке.
По 100 мг лиофилизата во флаконах и по 5 мл растворителя в ампулах; по 1 флакону и по 1 ампуле в упаковке.