Дабрафениб инструкция по применению цена отзывы аналоги - RukovodstvoRus.ru

Содержание

Структурная формула
Русское название
Английское название
Латинское название
Химическое название
Брутто формула
Фармакологическая группа вещества Дабрафениб
Нозологическая классификация
Код CAS
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Дабрафениб
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Дабрафениб
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Дабрафениб

Структурная формула

Русское название

Дабрафениб

Английское название

Dabrafenib

Латинское название

Dabrafenibum (род. Dabrafenibi)

Химическое название

N-{3-[5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-трет-бутил-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид (в виде мезилата)

Брутто формула

C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂

Фармакологическая группа вещества Дабрафениб

Нозологическая классификация

Код CAS

1195765-45-7

Фармакологическое действие

—

противоопухолевое.

Характеристика

Ингибитор RAF-киназ.

В виде дабрафениба мезилата — белое или слегка окрашенное твердое вещество. Мало растворим при pH 1 и практически нерастворим при pH выше 4 в водных средах. Молекулярная масса дабрафениба мезилата — 615,68.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия. Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65; 0,5 и 1,84 нмоль/л соответственно.

Онкогенные мутации гена ВRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50% случаев).

Наиболее часто наблюдающиеся мутации гена BRAF — V600E и V600K составляют 95% мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляет 5 и 3,2 нмоль/л соответственно.

Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 ч).

Всасывание. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, С_max в плазме достигается через 2 ч после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95% (90% доверительный интервал — 81–110%). После однократного применения С_max и AUС дабрафениба увеличиваются дозозависимо (при дозах от 12 до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое С_max, AUC_(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (С_τ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·ч/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (С_max и AUC уменьшаются на 51 и 31% соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся V_d — 70,3 л.

Метаболизм. Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокcи- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21–22 ч). После повторного приема дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокcи- и дезметилдабрафениба соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение. Конечный T_1/2 дабрафениба после перорального применения — 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 нед при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминицации после перорального применения — выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). Почками выделяется 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. По данным популяционного анализа, у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме.

Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного анализа, влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²) и средней (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Легкая и средняя степень нарушения функции почек также не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст, масса тела, пол (по данным популяционного фармакокинетического анализа). Возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%) по сравнению е аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.

Масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на V_d после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность. Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействие с другими ЛС (см. «Взаимодействие»). Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, — CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидрокси- и дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение С_max (33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82 и 68% соответственно); AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.

In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступностъ и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Дабрафениб и его метаболиты не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro. Дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами ВСRP in vitro, однако риск лекарственных взаимодействий минимален.

Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может повышать активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями.

Дабрафениб является активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 in vivo.

В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) С_max и AUC_0–∞ мидазолама снижались на 61 и 74% соответственно.

В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 и 33% соответственно, а также небольшое повышение С_max (18 и 19% соответственно).

Несмотря на то что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален.

Применение вещества Дабрафениб

Неоперабельная или метастатическая меланома у пациентов с мутацией гена BRAF V600.

Противопоказания

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Ограничения к применению

Средняя и тяжелая степень нарушения функции печени, тяжелая степень нарушения функции почек. Дабрафениб не следует применять при лечении меланомы с диким типом BRAF.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Дабрафениб не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема дабрафениба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дабрафенибом, с учетом важности его приема для матери.

Побочные действия вещества Дабрафениб

Объединенные данные по безопасности дабрафениба, получены на основании 5 клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 мес.

В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома; часто — акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто — новый случай первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: часто — буллезная сыпь; нечасто — гиперчувствительность, панникулит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — ирит; нечасто — увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — назофарингит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — запор; нечасто — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто — интерстициальный нефрит; редко — тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто — гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто — гипонатриемия.

Отдельные нежелательные реакции

Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.

Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.

RxList.com

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, отмеченных в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.

Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене BRAF

Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене BRAF, ранее проходивших или не проходивших лечение, которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций, включая 181 пациента, проходившего лечение не менее 6 мес, и еще 86 пациентов, проходивших лечение более 12 мес.

Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).

Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 — мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание, в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене BRAF, получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187), либо дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2), с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес — дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации CTCAE, версия 4.0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4, приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59), были следующие (в %).

Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз — 37 (1) и 0 (0); алопеция — 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) — 20 (2) и 2 (0); сыпь — 17 (0) и 0 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 32 (0) и 8 (0).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 28 (3) и 10 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 27 (1) и 2 (0); боль в спине — 12 (3) и 7 (0); миалгия — 11 (0) и 0 (0).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) — 27 (0) и 2 (0); плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) — 7 (4) и 0 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 12 (0) и 5 (0).

Со стороны ЖКТ: запор — 11 (2) и 14 (0).

Инфекции и инвазии: назофарингиты — 10 (0) и 3 (0).

Наиболее часто (≥20%) у пациентов, леченных дабрафенибом, отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, папиллома, алопеция и PPES.

Доля пациентов, вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1, составила 3% в группе, получавшей дабрафениб, и 3% в группе, получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями, вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба, были лихорадка (9%), PPES (3%), озноб (3%), утомляемость (2%) и головная боль (2%).

Отклонения лабораторных показателей от нормы, возникавшие с наибольшей частотой (≥5%, все степени тяжести или (в скобках) — ≥2%, степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1, составили (%, первая цифра для принимавших дабрафениб, вторая — дакарбазин): гипергликемия — 50 (6) и 43 (0), гипофосфатемия — 37 (6) и 14 (2), повышение уровня ЩФ — 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия — 8 (2) и 3 (0).

Другими клинически значимыми побочными реакциями, наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586), проходивших лечение дабрафенибом, были панкреатит, реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся в виде буллезной сыпи, и интерстициальный нефрит.

Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене BRAF

Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене BRAF, получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес, в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% — представители белой расы.

Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 2 — открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях, в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене BRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день, вторая (n=54) — дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) — дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ, случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес, текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association), окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе, с интервалом QTc ≥480 мс, гипертензией, рефрактерной к лечению, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес — для второй и 6,1 мес — для третьей.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации CTCAE, версия 4.0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4, приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2, были следующие (в %).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб — 58 (2), 50 (2) и 17 (0); утомляемость — 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек — 31 (0), 28 (0) и 17 (0).

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь — 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость — 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи — 18 (0), 9 (0) и 6 (0); дерматит угревой — 16 (0), 11 (0) и 4 (0); старческий кератоз — 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема — 15 (0), 6 (0) и 2 (0) и зуд — 11 (0), 11 (0) и 13 (0).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота — 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея — 36 (2), 26 (0) и 28 (0); абдоминальная боль — 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор — 22 (0), 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту — 11 (0), 11 (0) и 6 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение — 16 (0), 13 (0) и 9 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке — 13 (0), 7 (0) и 0 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия — 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия — 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине — 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечный спазм — 16 (0), 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях — 16 (0), 11 (2) и 19 (0).

Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита — 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация — 11 (0), 6 (2) и 2 (0).

Психические расстройства: бессонница — 18 (0), 11 (0) и 8 (2).

Сосудистые нарушения: кровотечения — 16 (5), 11 (0) и 2 (0).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта — 13 (2), 6 (0) и 9 (2).

Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность — 7 (7), 2 (0) и 0 (0).

В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения — лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.

Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые наблюдались у <10% пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202), были затуманенное зрение, преходящая слепота, стоматит панкреатит, астения, целлюлит, фолликулит, паронихия, гнойничковая сыпь, папиллома кожи, PPES, гиперкератоз, гипергидроз и гипертензия.

Отклонения лабораторных показателей от базового уровня, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2, включали (соответственно для первой, второй и третьей групп, в скобках — для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения — 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения — 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения — 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия — 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения — 31 (4), 31 (2) и 8 (0); повышение уровня АСТ — 60 (5), 54 (0) и 15 (0); повышение уровня ЩФ — 60 (2), 67 (6) и 26 (2); повышение уровня АЛТ — 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия — 15 (0), 7 (4) и 0 (0); гипергликемия — 58 (5), 67 (6) и 49 (2); повышение уровня ГГТ — 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия — 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия — 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофасфатемия — 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия — 29 (2), 15 (2) и 23 (6); повышение уровня креатинина — 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия — 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия — 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия — 15 (0), 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия — 13 (0), 20 (0) и 9 (0).

Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4.

ЛС, являющиеся мощными ингибиторами (например кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторами (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать альтернативные ЛС.

Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 и 47% соответственно.

ЛС, влияющие на pH желудочного сока. При одновременном применении дабрафениба и ЛС, изменяющих pH верхнего отдела ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H₂-рецепторов гистамина или антациды), системная экспозиция дабрафениба может снижаться (за счет изменения растворимости дабрафениба и снижения его биодоступности), но влияние этого изменения на эффективность дабрафениба не установлено.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем. In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидпых переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТP1В1 или ОАТР1В3, таких как статины.

Несмотря на что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы, однако с учетом клинической экспозиции риск лекарственного взаимодействия минимален.

Влияние дабрафениба на другие ЛС

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может увеличить активность переносчиков (например Р-гликопротеина). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшаются. Комбинированное применение дабрафениба и ЛС, чувствительных к индукции данных ферментов (например гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких ЛС необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных ЛС.

Группы ЛС, с которыми возможно взаимодействие дабрафениба, могут включать, но не ограничиваться следующими: анальгетики (например фентанил); антибиотики (например кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел); антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин); противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например галоперидол); БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например дигоксин); ГКС (например дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).

Передозировка

Симптомы. В настоящее время данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение. Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Способ применения и дозы

Внутрь, взрослым по 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг), не позднее, чем за 1 ч до приема пищи или не раньше, чем через 2 ч после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами; принимать следует каждый день в одно и то же время. Если прием дабрафениба был пропущен и до приема следующей дозы остается менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

При развитии нежелательных реакций может потребоваться модификация режима дозирования.

Меры предосторожности

Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 нед после отмены терапии, т.к. дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Гипертермия

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)

Имеются сообщения о случаях ПРК (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70% этих случаев развивались на протяжении первых 12 нед лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 нед. Более 90% пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует контролировать состояние кожи каждые 2 мес на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2–3 мес на протяжении 6 мес после прекращения лечения дабрафенибом или до начала иной противоопухолевой терапии.

При развитии ПРК необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 мес терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для ПРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом ВRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов ВRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями.

После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение за признаками развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 мес или до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Имеются сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе.

Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

При лечении дабрафенибом наблюдались случаи развития увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в т.ч. магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT.

Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в т.ч. магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 мес лечения, а затем каждые 3 мес или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. Если во время лечения зарегистрирована длина интервала QTc, превышающая 500 мс, следует временно прекратить лечение дабрафенибом, скорректировать нарушения баланса электролитов (в т.ч. магния) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение следует возобновить при укорочении интервала QTc до значения <500 мс, при этом дабрафениб следует применять в более низкой дозе. Полное прекращение лечения дабрафенибом рекомендовано в случае удлинения интервала QTc до значений >500 мс или удлинения интервала QTc более чем на 60 мс, по сравнению со значениями, полученными до начала лечения.

Гипергликемия

При применении дабрафениба может развиваться гипергликемия. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на наличие признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Торговые названия с действующим веществом Дабрафениб

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Тафинлар®	268350.00

Источник

Действующее вещество: дабрафениба мезилат микронизированный (в пересчете на дабрафениб) -59,25/88,88 мг (50,00/75,00 мг);

вспомогательныевещества:целлюлоза микрокристаллическая — 118,50/177,70 мг, магния стеарат -1,80/2,70 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,45/0,68 мг. Состав капсулы из гипромеллозы размер №2, Swedish Orange (Шведский оранжевый)/размер №1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): краситель железа оксид красный — 1,29/0,56%, титана диоксид — 0,53/1,78%, гипрмеллоза q.s. до ЮО/q.s. до 100 %; чернила S-1-17822/S-1-17823: шеллак 44,5/44,5%, краситель железа оксид черный 23,4/23,4 мг, прониленгликоль 2,0/2,0%, аммиак водный 1,0/1,0%, бутанол 16,64/2,24%, изоиропанол 12,48/26,88%.

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код АТХ: не определен.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ; значения ICso для изоферментов BRAF^V⁶⁰⁰^E, BRAF^V⁶⁰⁰^K и BRAF^V⁶⁰⁰^D, составляют 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль соответственно.

Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев). Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа, со значением ICso 5,0 нмоль и 3,2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л. Дабрафениб in
vitro является субстратом Р-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1. Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и элиминацию при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изофсрментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба.

Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после приема внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза в сутки клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели. Основным путем после перорального применения является выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4%). Кроме того, нарушение функции печени легкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Нет данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60-89 мл/минх 1,73 м²) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30-59 мл/мин* 1,73 м²). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приема внутрь (<6% у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40% увеличением экспозиции по сравнениюс аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов азиатской и европеоидной расы не отмечено значимых различий фармакокинегики дабрафениба.

Комбинация с траметинибом

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению С_тах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано незначительное уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%.

Показания к применению

• Нерезектабельная или метастатическая меланома
Препарат Тафинлар® в монотерапии и в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с нерезектабельной или метастической меланомои с мутацией гена BRAF V600.

• Распространенный немелкоклеточныи рак легкого
Препарат Тафинлар* в комбинации с траметинибом показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или другим компонентам, входящих в состав препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.
Противопоказано применение у пациентов с меланомои или немелкоклеточным раком легкого с «диким» типом гена BRAF в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Тафинлар® во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Резюме рисков

В исследованиях у животных дабрафсниб проявлял эмбриотоксические и тератогенные свойства. У животных при применении дабрафениба отмечено отставание развития скелета и снижение массы тела при рождении при концентрации, в 0,5 раз превышающей таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки. При применении дабрафениба у животных при концентрациях, трижды превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 150 мг 2 раза в сутки, также отмечена эмбриолетальность, дефекты межжелудочковой перегородки и вариации формы вилочковой железы. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Резюме рисков

Данных о влиянии дабрафениба на детей, получающихгрудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко. Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудного молоко.

Контрацепция

В исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности дабрафениба. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) во время лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения дабрафенибом, а также в течение минимум 4 месяцев после последнего приема траметиниба. Одновременное применение дабрафениба с
гормональными контрацептивами может снизить эффективность последних, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции, такие как барьерные методы (см. раздел «Взаимодействие лекарственными препаратами»). В случае применения дабрафениба во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тафинлар должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Препарат принимают внутрь.

Перед началом применения препарата Тафинлар® необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у пациентов с меланомой или немелкоклеточным раком легкого с геном BRAF «дикого» типа не установлена. Препарат Тафинлар* противопоказан для лечения пациентов с меланомой с геном BRAF «дикого» типа. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом, последний следует применять в дозах, указанных в разделе «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.

Взрослые

Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Капсулы препарата Тафинлар® следует принимать внутрь не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. В случае пропуска приема очередной дозы препарата Тафинлар® пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом однократную суточную дозу траметиниба следует принимать каждый день в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой препарата Тафинлар®.

Коррекция дозы

Применение в монотерапии и в комбинации с траметинибом

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. таблицы 1 и 2). Не рекомендовано корректировать дозу или прерывать терапию препаратом при развитии таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) или новый очаг первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по коррекции дозы представлены в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Уменьшение дозы препарата Тафинлар® менее 50 мг 2 раза в сутки не рекомендовано.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар®

Изменение дозы	Доза/схема приема
Начальная доза	150 мг 2 раза в сутки
Первое уменьшение дозы	100 мг 2 раза в сутки
Второе уменьшение дозы	75 мг 2 раза в сутки
Третье уменьшение дозы	50 мг 2 раза в сутки

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Тафинлар

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале СТС-АЕ)*	Коррекция дозы
Степень 1 или степень 2 (переносимые)	Продолжение лечения и контроль в соответствии с клиническими показаниями.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3	Перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0—1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.
Степень 4	Отмена терапии или перерыв в лечении пока степень тяжести токсических реакций не достигнет 0-1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0

После эффективной коррекции нежелательного явления возможно увеличение дозы, которое проводится поэтапно в порядке обратном, указанному в таблицах 1 и 2. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При возникновении токсических реакций на фоне терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом следует либо снизить дозу обоих препаратов, либо прервать или полностью прекратить лечение обоими препаратами, за исключением случаев, описанных ниже.

Коррекция дозы только препарата Тафинлар® на фоне применения в комбинации с траметинибом необходима в случае развития следующих состояний:

— лихорадка, — увеит.

Лихорадка

Лечение препаратом Тафинлар®, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом следует прервать при повышении температуры тела >38,5 °С, лечение траметинибом следует продолжать в той же дозе. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол, и провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»). Прием препарата Тафинлар® может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами. Возобновление лечения препаратом Тафинлар® рекомендовано в той же дозе. Дозу препарата Тафинлар® следует снизить на один уровень в случае повторного развития лихорадки и/или в случае, если лихорадка сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, артериальную гипотензию или почечную недостаточность. В случае неэффективности жаропонижающих препаратов следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

Увеит

В случае развития увеита коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется, если симптомы воспалительного процесса хорошо контролируется лечением препаратами для местного применения. При отсутствии ответа на лечение увеита офтальмологическими препаратами для местного применения следует прервать прием препарата Тафинлар® с последующим возобновлением после купирования местного воспалительного процесса. Возобновлять прием препарата Тафинлар® следует в дозе, уменьшенной на один уровень. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом модификации дозы траметиниба не требуется. Примечание: перед применением траметиниба следует ознакомиться с разделом «Способ применения и дозы» инструкции но применению траметиниба.

Особые группы пациентов

Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена (см. раздел «Противопоказания »).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата Тафинлар® не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции печени легкой степени на клиренс дабрафениба и концентрацию его метаболитов после приема внутрь (см. подраздел «Фармакокинетика»). В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Поскольку главными путями выведения дабрафениба являются метаболизм в печени с последующим выведением с желчью, у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени повышен риск увеличения экспозиции дабрафениба. В связи с вышесказанным следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Нерезектабельная или метастатическая меланома

Монотерапия дабрафенибом

Объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом Тафинлар® получены в результате пяти клинических исследований с участием 578 пациентов с меланомой, около 30% из которых получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями (HP) являлись гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, кожная сыпь и рвота. HP представленные ниже, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их значимости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100),редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Очень часто:	папиллома.
Часто:	акрохордон (мягкая бородавка), плоскоклеточный рак кожи, включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз.
Нечасто:	новый очаг первичной меланомы.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто:	гиперчувствительность.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	снижение аппетита.
Часто:	гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто:	увеит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	тошнота, рвота, диарея.
Чacто:	запор.
Нечасто:	панкреатит.

Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей
Очень часто:	проявления со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Часто:	проявления со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:	артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто:	почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Редко:	тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	астения, озноб, утомляемость, лихорадка.
Часто:	гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:	повышение активности щелочной фосфатазы.
Часто:	гипонатриемия.

Комбинированная терапия

Оценку безопасности комбинированной терапии препаратом Тафинлар® с траметинибом проводили в двух клинических исследованиях с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми HP (>20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, артериальная гипертензия. рвота, периферические отеки и кашель. HP, зарегистрированные при проведении комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом в рамках клинических исследований приведены ниже.

25.g

Удлинение интервала QT

В объединенной популяции у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мсек, у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.

Снижение ФВЛЖ (фракции выброса левого желудочка)

Уменьшение ФВЛЖ было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Нет данных о применении препарата Тафинлар у пациентов с показателем ФВЛЖ ниже нижней границы нормы.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия препаратом Тафинлар®

Безопасность монотерапии препаратом Тафинлар оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. При применении препарата в дозе 150 мг два раза в день наиболее частыми HP были: лихорадка, астения, повышенная утомляемость, гиперкератоз, кашель, папиллома кожи, сухость кожных покровов, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, тошнота и одышка.

Безопасность применения препарата Тафинлар в комбинации с траметииибом оценивалась в ходе клинического исследования у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. Наиболее частыми HP (>20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов и периферические отеки. В таблице ниже указаны HP, возникавшие с частотой >10% (все стеиени тяжести) с учетом HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой >2%, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар в комбинации с траметинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, или индукторов (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 одновременно с дабрафенибом. Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины.

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов белков-переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, данные клинических исследований позволяют предположить, что риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы человека, однако, учитывая клиническую экспозицию, риск возникновения лекарственного взаимодействия минимален.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность, однако, клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. Исходя из вышесказанного, при одновременном применении дабрафениба с ингибиторами протонной помпы,антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системная экспозиция дабрафениба может снижаться, влияние данного явления на эффективность дабрафениба не установлена.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб усиливает CYP3A4- и СУР2С9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других
изоферментов системы цитохрома, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ), а также может увеличить активность белков переносчиков (например, P-gp)- В клиническом исследовании у 12 пациентов, получивших однократную дозу мидозолама (субстрата изофермента CYP3A4) отмечено уменьшение его Сmах и AUC на 61% и 74% соответственно при повторном применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки. В отдельном исследовании у 14 пациентов отмечено уменьшение AUC S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрата изоферментов CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33% соответственно после одновременного повторного применения дабрафениба. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Pgp in vitro. Одновременное применение дабрафениба с лекарственными препаратами, чувствительными к индукции изоферментов CYP3A4 или CYP2C9 (например, гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. В случае, когда применение таких препаратов с дабрафенибом необходимо, следует контролировать состояние пациента для выявления потери эффективности данных препаратов или рассмотреть возможность альтернативной лекарственной терапии.

Ожидается большое количество препаратов, с которыми возможно развитие лекарственного взаимодействия при одновременном применении с дабрафенибом, однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы вышеописанных лекарственных препаратов могут включать в т.ч.:

— анальгетики (например, фентанил, метадон);

— антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);

— противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);

— антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);

— противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);

— нейролептики (например, галоперидол);

— блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);

— сердечные гликозиды (например, дигоксин);

глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);

— противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампрснавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);

— гормональные контрацептивы;

— снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);

— иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);

статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Применение в комбинации с траметинибом

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. Информация о взаимодействии траметиниба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению траметиниба. По данным популяционного фармакокинетнческого анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Сшах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

Особые указания

Перед началом применения препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Особые указания».

Лихорадка

У пациентов, получавших препарат Тафинлар® как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления увеличивалась при применении препарата в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии препаратом Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении препарата Тафинлар® в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы препарата Тафинлар® и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для коррекции дозы траметиниба ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению вышеуказанного лекарственного препарата, в т.ч. с разделом «Способ применения и дозы».

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших препарат Тафинлар®, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, сообщалось о случаях ПКРК (в т.ч. классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии препаратом Тафинлар® возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии препаратом Тафинлар® с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90% пациентов с ПКРК, возникшем на фоне применения препарата Тафинлар®, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию препаратом Тафинлар®, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. У пациентов, получавших терапию препаратом в комбинации с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 2% пациентов.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом Тафинлар* с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2— 3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию препаратом Тафинлар® следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже. Новые очаги первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших препарат Тафинлар® по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для ПКРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации

In vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих препарат Тафинлар®. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию препаратом Тафинлар®, лечение препаратом следует продолжить, исходя из соотношения польза/риск. При применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом коррекции дозы последнего не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS-положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии препаратом Тафинлар® или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Менее чем у 1 % пациентов, получавших препарат Тафинлар® в клинических исследованиях по поводу меланомы, отмечено развитие панкреатита, данное состояние также зарегистрировано в клинических исследованиях у 4% пациентов, получавших препарат Тафинлар* по поводу немелкоклеточного рака легкого.

В одном из случаев состояние возникло у пациента с меланомой при применении первой дозы препарата с повторным возникновением при повторном применении препарата Тафинлар® в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациентов с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом: см. полную инструкцию по применению траметиниба, раздел «Особые указания». Кровотечение

На фоне приема препарата Тафинлар® как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатическоймеланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом; в клиническом исследовании при применении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого, внутричерепное кровоизлияние с легальным исходом зарегистрировано у 2 пациентов из 82 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc >500 мсек). Не рекомендовано применение препарата Тафинлар® у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT. Следует провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ), а также определить содержание электролитов (в том числе, магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после ее начала и после любой коррекции дозы. В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc >500 мсек не следует начинать терапию препаратом Тафинлар®. При увеличении интервала QTc >500 мсек на фоне терапии препаратом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в т.ч. содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение следует возобновить в сниженной дозе (см. таблицу 2) после укорочения интервала QTc до значения <500 мсек. Следует полностью прекратить лечение препаратом при увеличении интервала QTc >500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек от исходного значения.

Гипергликемия

При применении препарата Тафинлар® отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени по данным лабораторных исследований составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении препаратом Тафинлар® у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий. Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу,увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

ФОРМА ВЫПУСКА

Капсулы, 50 мг, 75 мг.По 28, 120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия .ми, флакон снабжен защитной мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок годности

применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

ГлаксоСмитКляйн Инк., 7333 Миссисога Роад, Миссисога,
Онтарио, Канада, L5N 6L4 /
GlaxoSmithKline Inc., 7333, Mississauga Rd.,
Mississauga, Ontario, Canada, L5N 6L4
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед,
Прайори стрит, Вэа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания /
Glaxo Operations UK Limited,
Priory Street, Ware, Hertfordshire, SGI2 ODJ, United Kingdom

Фасовщик (первичная) упаковка

Глаксо Вэллком С.А., Авда. де Экстремадура 3, 09400-Аранда де Дуэро, Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome S.A., Avda. de Extremadura 3, 09400-Aranda de Duero, Burgos, Spain

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка), выпускающий контроль качества

Глаксо Вэллком С.А., Авда. де Экстремадура 3, 09400-Аранда де Дуэро,Бургос, Испания /

Glaxo Wellcome S.A.,Avda. de Extremadura 3, 09400-Aranda de Duero, Burgos, Spain

Общество с ограниченной ответственностью

«СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД» (ООО «СКОПИНФАРМ»);

391800, Рязанская обл., Скопинский район, с. Успенское, Россия

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария /

Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма» 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также по следующему адресу: ООО «СКОПИНФАРМ»

391800, Россия, Рязанская обл., Скопинский район, с. Успенское.

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор RAF-киназ, конкурирующий с АТФ; значения IC₅₀ для изоферментов BRAF^V600E, BRAF^V^600Kи BRAF^V⁶⁰⁰^Dсоставляют 0.65 нмоль, 0.5 нмоль и 1.84 нмоль соответственно. Онкогенные вариации аминокислоты в положении валина 600 (V600) BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (около 50% случаев) и немелкоклеточный рак легких (1-3%).

Наиболее распространенные мутации гена, V600E, а также V600K, составляют 95% от всех мутаций гена BRAF у пациентов с различными злокачественными новообразованиями. В редких случаях обнаруживаются другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

В биохимических исследованиях дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF «дикого» типа со значением IC₅₀5 нмоль и 3.2 нмоль соответственно. Дабрафениб ингибирует рост линий клеток меланомы и немелкоклеточного рака легкого, несущих мутацию гена BRAF V600, in vitro и в ксенотрансплантатах моделей меланомы in vivo. Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме которой встречаются также другие мутации BRAF V600, например, V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Фармакокинетика

C_max дабрафениба в плазме крови после приема внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приеме внутрь составляет 95%. Экспозиция дабрафениба (C_maxи AUC) увеличивается пропорционально дозе после однократного приема внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приеме 2 раза в сутки увеличение экспозиции менее пропорционального дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0.73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое C_max, AUC) и концентрация перед приемом дозы составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приеме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (C_max и AUC уменьшаются на 51% и 31% соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приемом дабрафениба в капсулах натощак.

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99.7%). Кажущийся V_dсоставляет 70.3 л. V_d в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и мочой. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2гидроксидабрафениба соответствует T_1/2исходного соединения (10 ч), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2(21-22 ч). После повторного приема лекарственного средства соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0.9, 11 и 0.7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, значительной роли не играет.

Конечный T_1/2дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2.6 часа. Конечный T_1/2дабрафениба после приема внутрь составляет 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после в/в введения составляет 12 л/ч. При приеме 2 раза/сут клиренс дабрафениба составляет 17.0 л/ч после однократного применения и 34.4 л/ч через 2 недели. После перорального применения выводится главным образом через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Показания активного вещества
ДАБРАФЕНИБ

Нерезектабельная или метастатическая меланома; адъювантная терапия при меланоме; распространенный немелкоклеточный рак легкого.

Режим дозирования

Перед началом применения необходимо получить подтверждение мутации гена BRAFV600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента.

Внутрь. Не позднее, чем за 1 час до приема пищи или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между приемом каждой дозы. Рекомендуемая доза, как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг 2 раза/сут, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг. В случае пропуска приема очередной дозы пропущенную дозу принимать не следует, если до приема следующей дозы остается менее 6 часов.

Терапия должна продолжаться до тех пор, пока имеется положительный эффект или до момента возникновения недопустимой токсической реакции.

Побочное действие

Доброкачественные, злокачественные или неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома; часто — плоскоклеточный рак кожи, себорейный кератоз, акрохордон, базально-клеточная карцинома; нечасто — новый очаг первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — увеит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; часто — одышка; нечасто — пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — запор; нечасто — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — гиперкератоз, алопеция, кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия; часто — сухость кожи, кожный зуд, актинический кератоз, поражение кожи, эритема, реакции фотосенсибилизации; нечасто — панникулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящий путей: нечасто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит.

Системные расстройства: очень часто — лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, астения; часто — гриппоподобное заболевание.

При комбинированной терапии дабрафенибом с траметинибом

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит; нечасто — хориоретинопатия, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение различной локализации, включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечения с летальным исходом; часто — артериальная гипотензия, лимфатический отек, снижение фракции выброса; нечасто — брадикардия; частота неизвестна — миокардит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности АЛТ, АСТ; часто — повышение активности ЩФ в крови, ГГТ, КФК.

Противопоказания к применению

Беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет; меланома или немелкоклеточный рак легкого с диким типом гена BRAF (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Нарушение функции печени средней и тяжелой степени, нарушение функции почек тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью при нарушении функции печени средней и тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью при нарушении функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Применение противопоказано в детском возрасте до 18 лет.

Особые указания

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки. Тяжесть и частота данного явления несколько увеличивалась при применении в составе комбинированной терапии с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы; при терапии в комбинации с траметинибом по поводу немелкоклеточного рака легкого тяжесть и частота развития лихорадки увеличивалась в меньшей степени.

При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки у пациентов с меланомой в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении лекарственного средства в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы и/или приостановлением лечения с применением поддерживающей терапии.

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом сообщалось о случаях ПКРК (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии возникновение ПКРК отмечено у 10% пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила 8 недель. При комбинированной терапии с траметинибом возникновение ПКРК отмечено у 3% пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления ПКРК составила от 20 до 32 недель.

В клиническом исследовании развитие ПКРК отмечено у 18% пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших монотерапию лекарственным средством, при этом медиана времени до возникновения первого проявления составила 11 недель. Возникновение ПКРК на фоне терапии в комбинации с траметинибом отмечено у 2% пациентов.

При применении в комбинации с траметинибом в адъювантной терапии при меланоме развитие ПКРК отмечено у 1% пациентов, по сравнению с 1% пациентов, которые получали плацебо. Медиана времени до возникновения первого проявления при комбинированной терапии составила 18 недель.

Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует контролировать состояния кожных покровов каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. При подтверждении диагноза ПКРК следует провести хирургическое лечение пораженного участка, терапию лекарственным средством следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAFс RASмутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS.

Менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб в клинических исследованиях по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, отмечено развитие панкреатита, в клинических исследованиях у 1% пациентов, получавших лекарственное средство по поводу немелкоклеточного рака легкого зарегистрировано развитие острого панкреатита.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза), на фоне терапии лекарственным средством. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема дабрафенибом как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших лекарственное средство в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит, на фоне терапии. Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу.

На фоне приема лекарственного средства как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559 (1%), получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафениба. Во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, применять альтернативные препараты. У пациентов, которые одновременно с дабрафенибом получают сильные ингибиторы изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир), следует соблюдать осторожность. Следует избегать применения дабрафениба одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (в т.ч. с рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного).

В случае одновременного применения кетоконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) в дозе 400 мг 1 раз в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 71 %, а C_max — на 33 % (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). При одновременном применении указанных препаратов AUC гидрокси- и десметилдабрафениба увеличивалась на 82% и 68% соответственно. AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

В случае одновременного применения гемфиброзила (ингибитора изофермента CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки и дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 47%, а C_max не менялась (по сравнению с применением дабрафениба в дозе 75 мг 2 раза в сутки). На системную экспозицию метаболитов дабрафениба гемфиброзил клинически значимого влияния не оказывал (<13%).

В случае применения рифампицина (индуктора изоферментов CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, многократно получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки, C_max последнего снижалась на 27%, a AUC— на 34%. Значимого изменения AUC гидроксидабрафениба отмечено не было. AUC карбоксидабрафениба увеличивалась на 73%, на AUC десметилдабрафениба уменьшалась на 30%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с рабепразолом (лекарственным средством, повышающим pH) в дозе 40 мг 1 раз в сутки AUC дабрафениба увеличивалась на 3%, а C_max уменьшалась на 12%. Подобные изменения AUC и C_max дабрафениба не считаются клинически значимыми. Снижение биодоступности дабрафениба в случае одновременного применения лекарственных средств, изменяющих pH в верхнем отделе ЖКТ (например, ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-рецепторов, антацидных средств) не ожидается.

In vitro дабрафениб вызывал дозозависимое увеличение продукции изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. По данным клинического исследования лекарственных взаимодействий C_max и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в случае его однократного приема пациентами, многократно получавшими дабрафениб, снижались соответственно на 47% и 65%.

В случае применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с варфарином AUCS- и R-варфарина снижалась соответственно на 37% и 33% по сравнению с применением варфарина в отдельности. C_max S- и R-варфарина увеличивалась соответственно на 18% и 19%.

Вероятно, вступление дабрафениба во взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые выводятся за счет метаболизма или активного транспорта. Если терапевтический эффект таких лекарственных средств имеет для пациента существенное значение, а коррекцию дозы трудно осуществить по данным мониторинга оказываемого эффекта или концентрации в плазме, применения таких препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. У пациентов, одновременно применяющих индукторы ферментов, увеличен риск поражения печени после приема парацетамола.

Вероятно, что за счет лекарственного взаимодействия дабрафениб будет влиять на многие лекарственные средства, хотя величина эффекта будет варьировать. К лекарственным средствам, на которые может влиять дабрафениб, относятся в числе прочих:

• анальгетики (например, фентанил, метадон);
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
• противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
• противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
• нейролептики (например, галоперидол);
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил);
• сердечные гликозиды (например, дигоксин);
• ГКС (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
• противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир. саквинавир, типранавир);
• гормональные контрацептивы;
• снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
• иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус •статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Индукция возникает через 3 дня после начала применения дабрафениба. После отмены дабрафениба индукция ферментов постепенно снижается; при этом концентрации чувствительных субстратов изоферментов CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT) и белков-переносчиков (например, Pgp или MRP-2) могут увеличиваться. Пациенты должны находится под наблюдением для предотвращения развития токсического действия. Может потребоваться коррекция дозы указанных лекарственных средств.

In vitro дабрафениб необратимо ингибирует изофермент CYP3A4. Поэтому в первые несколько дней лечения может наблюдаться преходящее подавление активности изофермента CYP3A4.

In vitro дабрафениб является ингибитором белков-переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а также BCRP. При применении однократной дозы розувастатина (субстрат ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ и BCRP) на фоне многократного применения дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в день у 16 пациентов отмечено незначительное изменение AUC (увеличение на 7%) и увеличение C_max в 2.6 раза розувастатина. Клиническая значимость увеличения C_max розувастатина представляется маловероятной. Следует контролировать развитие возможных нежелательных реакций при одновременном применении лекарственного средства с субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ с узким терапевтическим индексом, принимая во внимание пиковую концентрацию одновременно применяемого препарата.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно.

Поскольку пища влияет на всасывание дабрафениба, пациенты должны принимать дабрафениб в отдельности или в комбинации с траметинибом по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после еды.

Источник

Состав

Основное действующее вещество – дабрафениб.

Другие компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, оксид железа красный (E172), диоксид титана (E171), гипромеллоза (E464), оксид железа черный (E172), шеллак, пропиленгликоль.

Форма выпуска

Препарат имеет форму капсул, помещенных в упаковки по 120 штук.

Фармакологическое действие

Действующее вещество тафинлара, дабрафениб, блокирует белок BRAF, участвующий в стимуляции деления клеток. В меланоме с мутацией BRAF V600 существует аномальная форма белка BRAF, которая играет роль в развитии рака, поскольку позволяет раковым клеткам бесконтрольно делиться. Блокируя действие аномальной формы белка BRAF, Тафинлар помогает замедлить рост и распространение рака.

Фармакокинетика

После приема внутрь дабрафениб хорошо всасывается, максимальная концентрация достигается через 2 часа. Его биодоступность составляет 95%.

На 99,7% связывается с белками плазмы, а его объем распределения составляет 46 л.

Метаболизируется в печени через CYP2C8 и CYP3A4 до гидроксидабрафениба. Затем гидроксидабрафениб окисляется ферментом CYP3A4 с образованием карбоксидабрафениба, который частично выводится с желчью и мочой и частично образует десметилдабрафениб путем неферментативного декарбоксилирования. Деметилдабрафениб может реабсорбироваться из желудочно-кишечного тракта.

71% вещества выводится с калом и 23% с мочой. Его период полувыведения составляет 8 часов.

Показания к применению

Тафинлар используется в комбинированном лечении новообразований с мутацией BRAF V600, таких как неоперабельная меланома, метастатическая меланома, меланома III стадии после полной резекции и запущенный немелкоклеточный рак легкого.

Противопоказания

Ограничением к применению данного медикамента является сверхчувствительность к составляющим веществам.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении только Тафинлара (наблюдаемых более чем у 15% пациентов) являются папиллома (бородавки), головная боль, тошнота, рвота, гиперкератоз (утолщение и уплотнение кожи), выпадение волос, сыпь, боли в суставах, лихорадка и усталость.

Когда Тафинлар принимается в сочетании с траметинибом, наиболее частыми побочными эффектами (наблюдаемыми более чем у 20% пациентов) являются лихорадка, усталость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, боли в суставах, высокое кровяное давление, рвота и кашель.

Совместимость с другими медикаментами

Тафинлар не следует сочетать с сильными индукторами CYP2C8 или CYP3A4, такими как рифампицин, карбамазепин и фенобарбитал.

По возможности следует избегать параллельного применения препаратов, повышающих рН желудка, с Тафинларом.

Взаимодействие с дабрафенибом может возникать при приеме препаратов из следующих групп: обезболивающие, антибиотики, противораковые препараты, антикоагулянты, противоэпилептические средства, нейролептики, антагонисты кальция, сердечные гликозиды, кортикостероиды, лекарства от ВИЧ, иммунодепрессанты, статины, метаболизируемые CYP3A4.

Применение и дозы

Суточная доза составляет 300 мг в сутки. В зависимости от заболевания и возможной тяжести побочных эффектов эта доза может быть изменена. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения опухолевых заболеваний.

Передозировка

При правильно подобранной дозировке и схеме лечения, отравление маловероятно.

Особые указания

Пациентам следует наблюдать за изменениями кожи в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

При развитии офтальмологических симптомов, таких как увеит и ирит, следует начать симптоматическое лечение и наблюдение.

Прекращение лечения может потребоваться при возникновении панкреатита. Лечение можно возобновить, когда симптомы исчезнут, но за пациентом следует внимательно наблюдать.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение запрещено.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат может вызывать побочные эффекты, такие как утомляемость или светочувствительность, поэтому не следует водить машину или использовать движущиеся механизмы, пока побочные эффекты не исчезнут.

Условия продажи

По назначению доктора.

Условия хранения

В сухом, прохладном месте с ограниченным доступом для детей.

Источник

Тафинлар®

МНН: Дабрафениб

Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Вэллком Оперэйшенс

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Дабрафениб

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№020852

Информация о регистрации в РК:
05.08.2019 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
20 676.52 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Тафинлар®

Международное непатентованное название

Дабрафениб

Лекарственная форма

Капсулы, 75 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество — дабрафениба мезилат микронизированный1 88,88 мг (75,00 мг в пересчете на дабрафениб),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный,

состав оболочки капсулы: непрозрачный розовый — титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), гипромеллоза,

состав чернил (S-1-17822 или S-1-17823): шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммония гидроксид, бутанол, 2-пропанол

1Дабрафениба мезилат — форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ=519,57).

Описание

Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размером № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с надписью «GS LHF» на крышечке и «75 mg» на корпусе. Содержимое капсул — белого или слегка окрашенного цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Дабрафениб.

Код АТХ L01XE23

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного назначения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 часов).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется перорально, пиковая концентрация в плазме достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Среднее значение абсолютной биодоступности дабрафениба перорально составляет 95 % (90 % доверительный интервал: 81, 110 %). После приема одной дозы экспозиция дабрафениба (максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако, при повторном дозировании (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При повторном дозировании экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC(0-) и концентрация перед приемом дозы (C) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Cmax и AUC уменьшаются на 51 % и 31 %, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и реабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21–22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. На основании экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального приема — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Плазменный клиренс после внутривенного введения составляет 12 л/ч.

Основной путь элиминации после перорального приема — экскреция с калом (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). С мочой выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 65 пациентов с легким нарушением функции печени (согласно классификации Национального института рака), включенных в клиническое исследование. Клиренс дабрафениба при пероральном приеме у участников исследования значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени (различия 4 %). Кроме того, легкое нарушение функции печени не оказывало значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью назначать пациентам со средним или тяжелым нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с легким нарушением функции почек (СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) и 30 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2), включенных в клиническое исследование. Влияние легкого и тяжелого нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при пероральном приеме было слабым (< 6 % для пациентов обеих категорий) и клинически незначимым. Также легкое и тяжелое нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном приеме; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Эффект дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9 и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое увеличение уровней мРНК CYP2B6 и CYP3A4, вплоть до 32 раз от контрольного уровня, и, как было показано, является индуктором CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов при приеме однократной дозы мидазолама, субстрата CYP3A4, Cmax и AUC снижались на 61 % и 74 %, соответственно, при совместном приёме повторными дозами дабрафениба 150 мг дважды в сутки. В отдельном исследовании на 14 пациентах повторная доза дабрафениба снижала AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 % и 33 % соответственно, с небольшим увеличением Смакс (18 % и 19 % соответственно).

Хотя дабрафениб и его метаболиты гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, переносчика органических ионов (OAT) 1 и OAT3 in vitro, основываясь на клиническом воздействии риск межлекарственного взаимодействия минимален. Было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются ингибиторами средней мощности белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP); тем не менее, основываясь на клиническом воздействии, риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Ни дабрафениб, ни 3 его метаболита не оказывают ингибирующего действия на P-гликопротеин (Pgp) in vitro.

Эффект других лекарственных препаратов на дабрафениб

Исследования на микросомах печени человека позволяют предположить, что CYP2C8 и CYP3A4 являются основными CYP-ферментами, участвующими в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, в то время как гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами фермента CYP3A4. Фармакокинетические данные показывают умеренное увеличение Cmax (33 %) и AUC (71 %) дабрафениба при повторном введении с кетоконазолом, и увеличение AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличение на 82 и 68 %, соответственно). Снижение AUC отмечалось для карбоксидабрафениба (снижение на 16%).

Совместное применение дабрафениба и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) приводит к увеличению AUC повторной дозы дабрафениба (47 %) без соответствующего изменения в концентрациях метаболитов.

Дабрафениб является субстратом P-гликопротеина человека (Pgp) и BCRP1 in vitro. Тем не менее, данные переносчики имели минимальное воздействие на биодоступность и элиминацию дабрафениба при его пероральном приёме, и риск межлекарственного взаимодействия минимален.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарата Тафинлар® является селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAFV600E, BRAFV600K и BRAFV600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF — V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех пациентов с раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Тафинлар® также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Тафинлар® ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакодинамические свойства

Тафинлар® подавляет основной фармакодинамический биомаркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию гена BRAFV600, как in vitro, так и у животных.

У пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600, Тафинлар® подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы клеток опухоли до исходного уровня.

Показания к применению

— лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 в качестве монотерапии

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Тафинлар® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для подбора пациентов для терапии препаратом Тафинлар® в качестве монотерапии необходимо подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного и валидированного теста.

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар® не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суммарной суточной дозе 300 мг при назначении препарата Тафинлар® в качестве монотерапии.

Капсулы необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Капсулы не следует разжевывать или открывать, а также не следует смешивать с пищей или жидкостями по причине химической нестабильности дабрафениба.

Препарат Тафинлар® следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар® следует принимать каждый день в одно и то же время.

Если прием очередной дозы препарата Тафинлар® был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Монотерапия

Тактика сдерживания побочных реакций может потребовать прерывания лечения, снижения дозы вплоть до прекращения лечения (см. Таблица 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание терапии не рекомендуются в случае возникновения побочных реакций в виде кожной плоскоклеточной карциномы или возникновения новой первичной меланомы (см. раздел «Особые указания»).

Лечение должно быть прервано, если температура пациента повышается до ≥ 38,5 ºC. Пациенты должны быть обследованы на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»).

Снижение рекомендуемой дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Не рекомендуется снижать дозу ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1: Рекомендации по снижению дозы препарата Тафинлар®

Критерии получаемой дозы	Доза/Режим
Полная доза	150 мг дважды в сутки
Первое снижение	100 мг дважды в сутки
Второе снижение	75 мг дважды в сутки
Третье снижение	50 мг дважды в сутки

Изменение дозировок

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Изменение дозировок или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5 ºC. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по изменению дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 2. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар®

Степень тяжести нежелательных реакций (по шкале CTC-AE)*	Модификация дозы препарата Тафинлар®
Степень 1–2 (переносимые)	Продолжение лечения, контроль состояния пациента с учетом клинических показаний.
Степень 2 (непереносимые) или степень 3	Перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени, при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.
Степень 4	Отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести токсических явлений не достигнет 0–1 степени; при возобновлении лечения — уменьшение дозы на один уровень.

* — степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (CTC-AE), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза препарата Тафинлар® не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

При развитии симптомов токсичности, связанной с приемом препарата Тафинлар®, необходимо снизить дозу, прервать или прекратить приём, за исключением случаев, указанных ниже.

Лихорадка

Тактика сдерживания лихорадки: в случае повышения температуры пациента ≥ 38,5 ºC прием препарата Тафинлар® должен быть приостановлен. Необходимо подключение антипиретических препаратов (ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов инфекции (см. раздел «Особые указания»).

После разрешения лихорадки можно возобновить приём препарата Тафинлар® с надлежащей антипиретической профилактикой либо в той же дозе, которая принималась ранее, либо снизить дозу на один уровень, если лихорадка повторяется и/или сопровождается другими тяжёлыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Следует рассмотреть необходимость назначения кортикостероидов для приема внутрь в случаях, когда обычные антипиретические препараты не являются достаточно эффективными.

Увеиты

Изменение дозировки не требуется до тех пор, пока эффективность местной противовоспалительной терапии сохраняется. Если увеиты не поддаются местному лечению, следует приостановить терапию препаратом Тафинлар® до разрешения офтальмологического воспаления, с дальнейшим возобновлением терапии со сниженной на один уровень дозой дабрафениба.

Не кожные злокачественные новообразования с положительной RAS-мутацией

Необходимо рассмотреть пользу и риск, прежде чем продолжать терапию дабрафенибом у пациентов с не кожными злокачественными новообразованиями с наличием RAS-мутации. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) / дисфункция левого желудочка

Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, абсолютное снижение ФВЛЖ > 10 % по сравнению с исходным уровнем, а фракция выброса составляет менее установленной нижней границы нормы (НГН), смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы траметиниба. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС)

Если пациенты сообщают о новых зрительных нарушениях, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время в течение терапии с применением дабрафениба и траметиниба, смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба относительно рекомендаций по изменению дозы траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае приема в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ОВС или ОПЭС.

Пациенты с ИЛБ или пневмонией

Рекомендации по изменению дозы траметиниба у участвующих в клинических исследованиях пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом при предполагаемой ИЛБ или пневмонии, включая пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами легочных заболеваний и новыми результатами обследований, к которым относятся кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, приведены в инструкции по медицинскому применению траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом при подтвержденных случаях ИЛБ или пневмонии.

Особые группы пациентов Дети и подростки

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар® у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легким и средним нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое и среднее нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при тяжелом нарушении функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкое нарушение функции печени не оказывает влияния на клиренс препарата Тафинлар® или концентрацию его метаболитов при пероральном приеме. Клинические данные по применению препарата Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Препарат Тафинлар® и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при среднем или тяжелом нарушениях функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью назначать препарат Тафинлар® при среднем или тяжелом нарушениях функции печени.

Побочные действия

Объединенные данные по безопасности получены из пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом) и включают 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности препарата Тафинлар® наиболее частыми (≥ 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Очень часто

— папиллома

— снижение аппетита

— головная боль

— тошнота, рвота, диарея

— кашель

— нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

— артралгия, миалгия, боль в конечностях

— астения, озноб, утомляемость, гипертермия

Часто

— акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз

— ринофарингит

— гипофосфатемия

— гипергликемия

— запор

— нарушения со стороны кожи (актинический (старческий) кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд)

— повышение фракции выброса левого желудочка (LVEF)

— гриппоподобный синдром

Нечасто

— новый случай первичной меланомы

— гиперчувствительность

— увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

— панкреатит

— нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность

— удлинение интервала QT

— панникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки)

Редко

— тубулоинтерстициальный нефрит

Комбинированная терапия препаратами дабрафениб и траметиниб

Оценку безопасности комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом проводили в рамках двух рандомизированных исследований III фазы с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями (≥ 20 %) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, артралгия, гипертензия, рвота и кашель.

Частота встречаемости нежелательных реакций при комбинированной терапии препаратами дабрафениб и траметиниб в рамках рандомизированного двойного слепого исследования фазы III MEK115306, и объединенные данные по безопасности, полученные в рамках рандомизированного двойного исследования фазы III, MEK115306 и MEK116513.

Очень часто

— инфекция мочевыводящих путей, назофарингит

— нейтропения

— снижение аппетита

— головная боль, головокружение

— гипертензия, кровотечение

— кашель

— боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота

— повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы

— сухость кожи, зуд, сыпь, акнеформный дерматит

— артралгия, миалгия, боль в конечностях

— утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения

Часто

— панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь

— плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка)

— анемия, тромбоцитопения, лейкопения

— обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия

— нечеткость зрения, нарушение зрения

— снижение фракции выброса сердца, брадикардия

— гипотензия

— одышка

— сухость во рту, стоматит

— повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы

— эритема, актинический (старческий) кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, паникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки), поверхностные трещины на коже

— мышечный спазм, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови

— воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица

Нечасто

— новый случай первичной меланомы

— гиперчувствительность

— хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек

— дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность

— лимфатический отек

— пневмонит, интерстициальная легочная болезнь

— панкреатит

— рабдомиолиз

— почечная недостаточность, нефрит, острая почечная недостаточность

Пострегистрационные данные с применением дабрафениба

О возникновении указанных ниже нежелательных реакций сообщалось при применении препарата Тафинлар® в пострегистрационный период. К ним относятся спонтанные сообщения, а также серьезные нежелательные реакции, включенные в регистры и наблюдаемые в ходе исследований, проводимых по инициативе исследователей вне рамок крупных международных протоколов, клинико-фармакологических исследований и исследований неодобренных показаний.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: панникулит.

Пострегистрационные данные с применением дабрафениба и траметиниба

Нарушения со стороны сердца

Часто: брадикардия*, снижение частоты сердечных сокращений*

*эти положения основаны на данных, полученных из клинических исследований дабрафениба в комбинации с траметинибом, а не только из отчетов о серьезных побочных явлениях.

Описание отдельных нежелательных реакций

Плоскоклеточный рак кожи

Плоскоклеточный рак кожи (включая такие формы по классификации как кератоакантома или смешанный подтип кератоакантомы) возникали у 9 % пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии в объединенной выборке для оценки безопасности, и у 3 % пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании MEK115306. При применении дабрафениба в монотерапии приблизительно 70 % явлений возникали в течение первых 12 недель лечения со средним временем начала возникновения 8 недель. У пациентов, которые получали дозу дабрафениба в комбинации с траметинибом, явления возникали позже, со средним временем до начала возникновения 22 недели. Девяносто шесть процентов пациентов с применением дабрафениба в монотерапии в объединенной выборке для оценки безопасности и все пациенты с применением терапии в комбинации препаратов в исследованиях фазы III, у которых развился ПРК, продолжали лечение без изменения дозы.

Новая первичная меланома

О новой первичной меланоме сообщалось в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Лечение случаев выполнялось путем иссечения, поэтому пересмотр лечения не требовался.

Не кожные злокачественные новообразования

Активация сигнального пути МАП-киназы в клетках BRAF дикого типа, которые подвергались воздействию ингибиторов BRAF, может приводить к увеличению риска не кожных злокачественных образований, включая и образования с наличием RAS-мутаций. В клинических исследованиях о не кожных злокачественных новообразованиях сообщалось у 1 % (6/586) пациентов с применением дабрафениба в монотерапии, у 1 % (3/209) пациентов в исследовании MEK115306 и < 1 % (3/350) пациентов в исследовании MEK116513 с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Случаи обусловленных RAS злокачественных новообразований наблюдались при применении дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с учетом клинической необходимости.

Кровотечение

Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения и смертельные кровопотери, возникали у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом.

Уменьшение ФВЛЖ / дисфункция левого желудочка

В объединенной выборке для оценки безопасности уменьшение ФВЛЖ сообщалось у 1 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и от 6 до 8 % пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом в двух клинических исследованиях фазы III, при этом большинство случаев являлись бессимптомными и обратимыми. Пациенты с меньшей ФВЛЖ, чем установленная нижняя граница нормы, не включались в клинические исследования с применением дабрафениба. Дабрафениб в комбинации с траметинибом должен применяться с осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут нарушить функцию левого желудочка.

Лихорадка

Лихорадка сообщалась в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом; частота случаев и тяжесть лихорадки увеличивались при применении терапии в комбинации препаратов. У пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых явлений возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца лечения, и приблизительно у одной третьей пациентов выявлялось 3 или больше явлений. У 1 % пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии в объединенной выборке для оценки безопасности в клинических исследованиях, были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью или преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек на исходном уровне. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения лечения. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение.

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертония

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови. Необходимо измерять давление крови на исходном уровне и осуществлять мониторинг во время лечения, при необходимости, осуществляя контроль гипертонии с помощью стандартного лечения.

Артралгия

Артралгия очень часто сообщалась в клинических исследованиях применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом (приблизительно 25 %), но эти сообщаемые случаи по тяжести, в основном, имели степень 1 и 2, с нечастым возникновением степени 3 (< 1 %) и с отсутствием возникновения степени 4.

Гипофосфатемия

Гипофосфатемия часто сообщалась в объединенной выборке для оценки безопасности в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии (7 %) и в комбинации с траметинибом в исследованиях фазы III (от 3 до 4 %). Следует отметить, что приблизительно половина этих случаев при применении дабрафениба в монотерапии (4 %) и ≤ 1 % при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом имела 3 степень тяжести.

Панкреатит

Панкреатит сообщался при применении дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Боль в животе неизвестной этиологии необходимо незамедлительно исследовать для того, чтобы учесть показатели амилазы и липазы сыворотки. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов в случае возобновления применения дабрафениба после эпизода панкреатита.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность по причине ассоциированной с лихорадкой преренальной азотемии или гранулематозного нефрита отмечалась как нечастое явление; тем не менее дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как показатель креатинина > 1,5 x ВГН). При таких состояниях необходимо проявлять осторожность.

Особые группы населения

Пациенты пожилого возраста

Из общего количества пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба (N = 578), 22 % были в возрасте 65 лет и старше и 6 % были в возрасте 75 лет и старше. По сравнению с пациентами моложе (< 65) у большего количества пациентов в возрасте > 65 лет имелись нежелательные реакции, которые приводили к снижениям дозы исследуемого препарата (22 % в сравнении с 12 %) или прерыванию лечения (39 % в сравнении с 27 %). Кроме того, пациенты старше по возрасту испытывали более серьезные нежелательные реакции по сравнению с пациентами моложе (41 % в сравнении с 22 %). Между этими пациентами и пациентами моложе не наблюдалось общих различий по эффективности.

В исследованиях фазы III MEK115306 (n = 209) и MEK116513 (n = 350) с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой 56 пациентов (27 %) и 77 пациентов (22%) были соответственно в возрасте ≥ 65 лет, 11 пациентов (5 %) и 21 пациент (6 %) были соответственно в возрасте ≥ 75 лет. Процент пациентов, испытывающих НЯ в обоих исследованиях, был схож с процентом в возрасте < 65 лет и процентом в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет с большей вероятностью испытывали серьезные НЯ и НЯ, приводящие к постоянному прекращению применения лекарственного препарата, снижению дозы и прерыванию приема дозы, чем пациенты в возрасте < 65 лет.

Противопоказания

— гиперчувствительность к дабрафенибу или любому компоненту препарата

— детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных)

— беременность и период лактации

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препаратом Тафинлар® следует с осторожностью назначать пациентам со средним и тяжелым нарушениями функции печени.

Лекарственные взаимодействия

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3F4 системы цитохрома. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 % соответственно (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии препаратом Тафинлар® следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при назначении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с препаратом Тафинлар®.

Препараты, влияющие на рН желудка.

Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонной помпы, антагонистов Н2-рецепторов, антациды) могут изменить растворимость дабрафениба и снизить его биодоступность. Тем не менее, никаких официальных клинических испытаний не проводилось, чтобы оценить эффект рН-меняющих агентов желудка на систематическое выделение дабрафениба. При назначении дабрафениба совместно с ингибиторами протонного насоса, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами, системное воздействие дабрафениба может снижаться и влияние на эффективность дабрафениба неизвестно.

Влияние препарата Тафинлар® на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и UDP глюкуронозилтрансферазы и может увеличивать активность транспортеров (например Р-гликопротеина (P-gp)).

При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. При совместном приеме S-варфарина и дабрафениба AUC S-варфарина (субстрат CYP2С9) уменьшается. Совместное назначение препарата Тафинлар® и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если назначение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

Предполагаются взаимодействия со многими лекарственными препаратами, снижающими течение метаболизма или активный транспорт. Если их терапевтическое действие имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, применение этих лекарственных препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов.

Предполагается, что количество, подвергающихся воздействию препаратов, довольно большое; тем не менее интенсивность воздействия будет изменяться. Группы лекарственных препаратов, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются следующими:

• Анальгетики (например, фентанил, метадон)

• Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

• Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел)

• Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин)

• Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

• Нейролептики (например, галоперидол)

• Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

• Сердечные гликозиды (например, дигоксин)

• Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон)

• Противовирусные лекарственные средства для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

• Гормональные контрацептивы

• Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

• Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)

• Статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)

Возникновение индукции может возникнуть через 3 дня применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба прекращение индукции постепенное, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) UDP и субстратов транспортеров может увеличиваться, и необходимо контролировать пациентов на предмет токсичности, может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов.

Дабрафениб является необратимым ингибитором CYP3A4 in vitro. Таким образом, в течение первых нескольких дней лечения может наблюдаться транзиторное ингибирование CYP3A4.

Воздействие дабрафениба на системы транспорта веществ в организме

In vitro дабрафениб является ингибитором транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3, поэтому не допускается исключать клиническую значимость. Таким образом, рекомендуется проявлять осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов OATB1B1 или OATP1B3, таких как статины.

Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты, гироксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб являлись ингибиторами переносчика органических анионов человека типа 1 и типа 3, на основании клинического воздействия риск взаимодействия препаратов является минимальным. Также было показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы; тем не менее на основании клинического воздействия риск взаимодействия препаратов является минимальным.

Комбинация с траметинибом

Сопутствующее применение повторной дозы траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимым изменениям показателей Cmax и AUC траметиниба или дабрафениба, с увеличением соответственно 16 и 23 % показателей Cmax и AUC дабрафениба. Небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению показателя AUC 12 %, выявлялось с помощью популяционного фармакокинетического анализа в случае, когда траметиниб применялся в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4.

Когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, смотрите руководство по взаимодействиям лекарственных препаратов в разделе «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания» дабрафениба и траметиниба.

Воздействие пищи на дабрафениб

Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба.

Особые указания

Исследование на наличие мутации BRAF V600

Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF дикого типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF дикого типа.

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при монотерапии дабрафенибом или в его комбинации с траметинибом. Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при назначении препарата Тафинлар® в комбинации с траметинибом. У пациентов с синдромом лихорадки, получавших комбинацию дозы препарата Тафинлар® 150 мг дважды в сутки и 2 мг траметиниба один раз в сутки, около половины впервые выявленных случаев лихорадки произошли в первый месяц терапии. Примерно у трети пациентов, получавших комбинированную терапию, лихорадка проявлялась 3 и более раз. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Необходимо следить за уровнем креатинина в сыворотке крови и другими доказательствами почечной функции во время и после тяжелых эпизодов лихорадки.

Были описаны серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Терапия с применением дабрафениба должна быть временно прекращена, если температура пациента составляет > 38,5 °C (смотрите таблицу 2 относительно рекомендаций по изменению дозы). Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Как только лихорадка разрешится, применение дабрафениба можно возобновить, с соблюдением соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или парацетамола. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, применение дабрафениба должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка разрешится, и в соответствии с клинической практикой. Изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

Для контроля приступов лихорадки следуйте рекомендациям, описанным в разделе «Способ применения и дозы».

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи [ПРК] (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, получавших Тафинлар®.

При монотерапии препаратом Тафинлар® примерно у 10 % пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом, развился ПРК с медианой времени до появления симптомов в 8 недель. У 3% пациентов, получавших комбинированную терапию, ПРК развился позже, с медианой времени до появления симптомов от 20 до 32 недель. Более 90 % пациентов при развитии плоскоклеточного рака кожи продолжали лечение без изменения дозы препарата.

Перед началом лечения и во время терапии препаратом Тафинлар® следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса терапии. Необходим контрольный осмотр каждые 2-3 месяца в течение 6 месяцев после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, и терапию препаратом Тафинлар® следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, получавших Тафинлар®. В клинических испытаниях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации (вторичные/ рецидивирующие)

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа с RAS-мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих Тафинлар®. Пациенты должны находиться под медицинским контролем, согласно клиническим показаниям.

Необходим контроль за злокачественными образованиями иной локализации (вторичными/рецидивирующими) в течение 6 мес после отмены препарата или до начала следующей противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Панкреатит сообщался в <1 % случаях применения дабрафениба в клинических испытаниях. Один из случаев произошел в первый день применения и повторился при следующем приеме сниженной дозы. При необъяснимой боли в животе необходимо измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Терапия препаратом Тафинлар® ассоциировалась с развитием увеита (включая ирит). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Изменение доз не требуется при условии, что воспаление глаз контролируется эффективными методами местного лечения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После постановки диагноза увеит изменение дозы траметиниба не требуется в случае применения в комбинации с дабрафенибом.

ОПЭС и ОВС могут возникать при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом. Смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба. После постановки диагноза ОПЭС и ОВС, в случае применения комбинации с траметинибом, изменение дозы дабрафениба не требуется.

Удлинение интервала QT

Максимальное удлинение интервала QT > 60 миллисекунд (мсек) наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом. Препарат Тафинлар® не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса (вкл. уровень магния), с синдромом длинного интервала QT или у тех, кто принимает препараты с известным действием удлинять QT интервал.

У всех пациентов необходимо провести ЭКГ и определение уровня электролитов (вкл. магний) до начала терапии дабрафенибом и спустя 1 месяц после начала терапии и подбора дозировки. Дальнейший мониторинг рекомендуется особенно у пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью ежемесячно в течение первых 3 месяцев лечения, в дальнейшем – каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний. Терапию дабрафенибом не рекомендуется стартовать у пациентов с интервалом QTc > 500 мсек. Если в течение лечения интервал QT превысил 500 мсек в 27 раз, терапию дабрафенибом следует временно приостановить, электролитные нарушения (вкл. магний) должны быть откорректированы, и кардиальные риски удлинения QT (например, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии) должны быть минимизированы (откорректированы).

Возобновление лечения рекомендуется при снижении QT ниже 500 мсек с использованием более низкой дозы.

Полное прекращение применения дабрафениба рекомендуется при одновременном удлинении QT > 500 мсек и увеличении > 60 мсек по сравнению со значением до лечения.

Комбинация с траметинибом

См. инструкцию по применению траметиниба для ознакомления с разделом «Особые указания».

Кровотечения

У пациентов, получавших траметиниб в виде монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, отмечались геморрагические явления, в том числе, обширные кровоизлияния (см. раздел «Побочное действие»). У трех из 209 пациентов (1 %), получавших препарат Тафинлар® в комбинации с траметинибом в рамках клинического исследования III фазы, наступила смерть по причине внутричерепного кровоизлияния.

Новые злокачественные образования

Новые злокачественные новообразования, кожные и не кожные, могут возникать тогда, когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность выявлялась у < 1 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤ 1 % пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гранулематозном нефрите. Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина > 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность.

Явления со стороны печени

В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии мониторинг печени можно продолжать по клиническим показаниям. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Гипертония

В связи с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом у пациентов с существующей ранее гипертонией или при ее отсутствии сообщалось о повышениях давления крови. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба.

Интерстициальная легочная болезнь (ИЛБ) / пневмония

Случаи пневмонии или ИЛБ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба раздел «Особые указания». Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, тогда терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 25 % пациентов в клинических исследованиях, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба раздел «Особые указания».

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз сообщался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию по медицинскому применению траметиниба раздел «Особые указания».

Панкреатит

Панкреатит сообщался у < 1 % пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Одно из явлений возникло в первый день применения дозы дабрафениба и возникло снова после повторного назначения препарата в уменьшенной дозе. Боль в животе неизвестной этиологии необходимо незамедлительно исследовать для того, чтобы учесть показатели амилазы и липазы сыворотки. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов в случае возобновления применения дабрафениба после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен / легочная эмболия

Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. Если у пациента развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как затруднение дыхания, боль в груди или отек рук или ног, они должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Постоянно прекратить применение траметиниба и дабрафениба по причине опасной для жизни легочной эмболии.

Воздействие других лекарственных веществ на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Если возможно, необходимо избегать применения потенциальных индукторов этих изоферментов, поскольку эти средства могут снижать эффективность дабрафениба.

Средства, которые повышают pH желудка, могут снизить биодоступность дабрафениба, и, если возможно, их применения следует избегать.

Воздействие дабрафениба на другие лекарственные вещества

Дабрафениб является индуктором метаболизирующих ферментов, который может приводить к утрате эффективности многих широко применяемых лекарственных препаратов. Таким образом, при инициировании лечения с применением дабрафениба существенным является оценка использования препарата. Как правило, следует избегать сопутствующего применения дабрафениба с лекарственными препаратами, являющимися чувствительными субстратами определенных метаболизирующих ферментов или транспортеров, если невозможно осуществлять мониторинг эффективности и корректировку дозы.

Сопутствующее применение дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения в случае, когда дабрафениб применяется одновременно с варфарином, и при прекращении применения дабрафениба.

Сопутствующее применение дабрафениба с дигоксином может приводить к снижению воздействия дигоксина. Рекомендуется проявлять осторожность и осуществлять дополнительный мониторинг дигоксина, когда дигоксин (субстрат транспортера) применяется одновременно с дабрафенибом и при прекращении применения дабрафениба.

Беременность и период лактации

Фертильность

Данные для человека отсутствуют. У животных наблюдались побочные эффекты со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин, не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Тафинлар® не следует назначать беременным женщинам и женщинам в период кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии. Препарат Тафинлар® может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные средства контрацепции (например, барьерные методы). Если препарат Тафинлар® принимается во время беременности, или если беременность наступила в период приема препарата Тафинлар®, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Лактация

Нет данных об экскреции препарата Тафинлар® с грудным молоком у женщин. Однако, риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Тафинлар®, с учетом важности приема препарата для матери.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований, посвященных влиянию препарата Тафинлар® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства препарата Тафинлар® свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных явлений препарата Тафинлар®.

Передозировка

Симптомы: на сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза препарата Тафинлар®, назначавшаяся в клинических исследованиях, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение: специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить Тафинлар® и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем, ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 75 мг.

По 28, 120 капсул помещают во флакон из непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженный мембраной.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, не вынимая влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Glaxo Operations (UK) Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations), Великобритания

Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK

Упаковщик

Glaxo Wellcome S.A., Испания

Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS of 06.10.2015 (PSB/GLC-2015-0775-s), SmPC of 22.06.2016

275303691477976648_ru.doc	225 кб
671380671477977793_kz.doc	274 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Содержание

Структурная формула

Русское название

Английское название

Латинское название

Химическое название

Брутто формула

Фармакологическая группа вещества Дабрафениб

Нозологическая классификация

Код CAS

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Дабрафениб

Противопоказания

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Дабрафениб

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Дабрафениб

Показания к применению

Противопоказания

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Особые указания

ФОРМА ВЫПУСКА

Срок годности

Условия хранения

Условия отпуска

Производитель

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ДАБРАФЕНИБ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Состав

Форма выпуска

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Побочные действия

Совместимость с другими медикаментами

Применение и дозы

Передозировка

Особые указания

Применение при беременности и кормлении грудью

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Условия продажи

Условия хранения

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Фертильность

Лактация

Передозировка

Форма выпуска и упаковка

Условия хранения

Показания активного вещества
ДАБРАФЕНИБ