Далтепарин натрия 5000 инструкция по применению

Дальтеп — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005855

Торговое наименование препарата:

Дальтеп

Международное непатентованное наименование:

далтепарин натрия

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения

Состав:

Шприцы (состав на 1 шприц):

Дозировки 2500 анти-Ха МЕ/0,2 мл и 5000 анти-Ха МЕ/0,2 мл

Действующее вещество: далтепарин натрия 2500 анти-Ха ME и 5000 анти-Ха ME
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 0,3 мг (для дозировки 2500 анти-Ха МЕ/0,2 мл), хлористоводородная кислота 0,1 М раствор или натрия гидроксид 0,1 М раствор до pH 5,0-7,5, вода для инъекций до 0,2 мл.

Описание:

прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

антикоагулянтное средство прямого действия.

Код ATX:

В01АВ04.

Фармакологические свойства

Характеристика.

Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 6 000 дальтон; при этом 90 % имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования от 2 до 2,5 на дисахарид.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.
Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности.
Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Фармакокинетика

Период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата – 2 часа, после подкожного (п/к) введения – 3-5 часов. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.
У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом почками, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6±5,4 и 15,6±2,4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения – 1,47±0,3 и 2,5±0,3ч.
Особые группы

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5,7±2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.
Применение у детей

Грудные дети в возрасте до 2-3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Показания к применению

  • лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
  • профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
  • профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);
  • нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;
  • длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
  • установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие;
  • кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);
  • выраженные нарушения системы свертывания крови;
  • острый или подострый инфекционный эндокардит;
  • недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
  • у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью

Высокие дозы препарата далтепарин натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата далтепарин натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина натрия у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений, большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовала общепопуляционному; частота врожденных аномалий не превышала среднее значение в общей популяции).
В эксперименте далтепарин натрия не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении далтепарина натрия во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.
Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, далтепарин натрия при беременности можно применять только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Рекомендуется с осторожностью применять препарат для лечения пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения, например женщин в послеродовом периоде (см. раздел «Особые указания»).
Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина натрия у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.
Было установлено, что после приема профилактических доз далтепарина натрия в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Ха, эквивалентная соотношению молоко/плазма <0,025-0,224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность, способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие.

Способ применения и дозы

Далтепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Далтепарин натрия вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.
При введении 1 раз в сутки – 200 МЕ/кг массы тела п/к. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.
При введении 2 раза в сутки – по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Далтепарин натрия следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

При проведении операций в обшей хирургической практике

— Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений – п/к 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции – п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней).
— Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) – далтепарин натрия следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).
а. при начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.
— При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)

Далтепарин натрия следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.
а. при начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.
б. при начале профилактики в день проведения операции; 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро – по 5000 ME п/к.
в. при начале профилактики после операции: 2500 ME п/к через 4-8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима)

Далтепарин натрия следует вводить п/к по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12- 14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл. далтепарин натрия вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов. Одновременно, в случае отсутствия противопоказаний, целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии далтепарином натрия в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.
Доза далтепарина натрия подбирается с учетом пола и массы тела пациента:
— женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;
— женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у пациентов со злокачественными новообразованиями

1 месяц

200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ.
2-6 месяцев

около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, используя шприцы с фиксированной дозой (табл. 1).

Таблица 1. Определение дозы далтепарина натрия в зависимости от массы тела для периода лечения 2-6 месяцев.

Масса тела, кг Доза далтепарина натрия, ME
≤56 7 500
57-68 10 000
69-82 12 500
83-98 15 000
≥99 18 000


Тромбоцитопения – в случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов <50 000/мкл, применение далтепарина натрия должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17%-33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня ≥100 000/мкл, препарат следует применять в полной дозе.
Почечная недостаточность – в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы, доза далтепарина натрия должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза далтепарина натрия должна быть увеличена или снижена соответственно, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Таблица 2. Снижение дозы далтепарина натрия при тромбоцитопении 50 000/мкл-100 000/мкл.

Масса тела, кг Планируемая доза
далтепарина натрия, ME 		Сниженная доза
далтепарина натрия 		Снижение дозы, %
≤56 7 500 5 000 33
57-68 10 000 7 500 25
69-82 12 500 10 000 20
83-98 15 000 12 500 17
≥99 18 000 15 000 17


Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.
Мониторинг анти-Ха-факторной активности у детей

Для некоторых групп пациентов, получающих далтепарин натрия, например, для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Ха активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например, у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти-Ха активности. В режиме профилактики уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл.

Побочное действие

Около 3 % пациентов, получавших препарат далтепарин натрия в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия, приведены в следующей таблице с классификацией по категориям «Система-Орган-Класс» и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Система-орган-класс Частота Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Тромбоцитопения легкой степени (1 типа), обычно обратимая в ходе лечения
Неизвестно* Иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них)
Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Реакции гиперчувствительности
Неизвестно* Анафилактические реакции
Нарушения со стороны нервной системы Неизвестно* Сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом
Нарушения со стороны сосудов Часто Кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Неизвестно* Сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Временное увеличение активности «печеночных» трансаминаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Редко Некроз кожи, временная алопеция
Неизвестно* Сыпь
Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Неизвестно* Спинальная или эпидуральная гематома (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Особые указания»)

* невозможно установить по имеющимся данным

Применение у детей

У детей ожидаются те же частота, виды и степень тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Передозировка

Чрезмерная доза далтепарина натрия может приводить к геморрагическим осложнениям.
Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.
Антикоагулянтный эффект далтепарина натрия можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамина сульфат обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 ME (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Особые указания

Далтепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).
Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в нижних конечностях, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).
Отсутствуют клинические данные о применении далтепарина натрия у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.
Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии далтепарином натрия, а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении далтепарином натрия отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение далтепарином натрия следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).
Далтепарин натрия вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата далтепарин натрия.
Для оценки противосвертывающей активности препарата далтепарин натрия методом выбора является определение анти-Ха-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
В проведении мониторинга противосвертывающей активности далтепарина натрия обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.
Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при применении далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикальное обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Ха активности.
Забор образцов крови для анализа активности далтепарина натрия следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3- 4 часа после п/к инъекции).
Далтепарин натрия, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.
Единицы действия далтепарина натрия, нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.
Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении далтепарина натрия, риск развития остеопороза исключать нельзя.
У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 ME один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.
Оценить эффективность и безопасность применения препарата далтепарин натрия для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять далтепарин натрия с такой целью не рекомендуется.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности. У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности. Нет необходимости отменять далтепарин натрия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.
У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата далтепарин натрия на способность управлять транспортными средствами и механизмами систематически не оценивалось.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 2500 анти-Ха МЕ/0,2 мл, 5000 анти-Ха МЕ/0,2 мл.
Первичная упаковка лекарственного препарата.

По 0,2 мл препарата в одноразовый шприц из бесцветного стекла с пластиковым поршнем и резиновым уплотнителем, с фиксированной иглой, защищенной двойным колпачком, состоящим из внутренней резиновой и внешней твердой пластиковой частей. На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.
Вторичная упаковка лекарственного препарата.

По 5 шприцев помещают в немаркированную контурную пластиковую подложку из пленки поливинилхлоридной. По 2 контурных пластиковых подложки с инструкцией по применению в картонную пачку.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии от потребителей

АО «Фармасинтез», Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия.
Юридический адрес: 664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3.

Адрес производственной площадки: г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

Обобщенные научные материалы

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Дальтеп (раствор для подкожного введения, 2500 анти-Ха МЕ/0.2 мл)

Дата последней актуализации: 17.03.2021

Особые отметки:

Отпускается по рецепту

Содержание

  • Действующее вещество
  • ATX
  • Владелец РУ
  • Условия хранения
  • Срок годности
  • Источники информации
  • Фармакологическая группа
  • Характеристика
  • Фармакология
  • Показания к применению
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Противопоказания
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности
  • Заказ в аптеках Москвы
  • Отзывы

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Фармасинтез АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Низкомолекулярный гепарин, полученный путем контролируемой деполимеризации азотистой кислотой гепарина натрия из слизистой оболочки кишечника свиней с последующей хроматографической очисткой. Он состоит из сильно кислых сульфатированных полисахаридных цепей (олигосахаридов, содержащих остатки 2,5-ангидро-D-маннита в качестве концевых групп) со средней молекулярной массой 5000 Да, примерно 90% вещества имеет молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 9000 Да.

Фармакология

Механизм действия

Далтепарин натрия — низкомолекулярный гепарин с антитромботическими свойствами. Он действует путем усиления ингибирования фактора Ха и тромбина антитромбином. У людей далтепарин натрия преимущественно усиливает ингибирование фактора свертывания крови Ха, при этом лишь незначительно влияя на АЧТВ.

Фармакодинамика

Дозы далтепарина натрия, составляющие до 10000 МЕ анти-Ха-активности, вводимые п/к однократно или в виде двух доз по 5000 МЕ с интервалом 12 ч здоровым добровольцам, не вызывали значительного изменения агрегации тромбоцитов, фибринолиза или общих тестов на свертывание крови, таких как ПВ, тромбиновое время или АЧТВ. П/к введение дозы 5000 МЕ 2 раза в день в течение семи дней подряд пациентам, перенесшим абдоминальную операцию, не оказало заметного влияния на АЧТВ, тромбоцитарный фактор 4 или липопротеинлипазу.

Фармакокинетика

Взрослые

Средний максимальный уровень анти-Ха-активности в плазме крови после однократных п/к доз 2500, 5000 и 10000 МЕ составлял (0,19±0,04), (0,41±0,07) и (0,82±0,1) МЕ/мл соответственно и достигался примерно через 4 ч у большинства субъектов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев, измеренная по анти-Ха-активности, составила 87±6%. Увеличение дозы с 2500 до 10000 МЕ привело к пропорциональному общему увеличению AUC анти-Ха-активности примерно на одну треть. Максимальная анти-Ха-активность возрастала относительно линейно с увеличением дозы в том же диапазоне доз. Не наблюдалось заметного накопления анти-Ха-активности при п/к введении в дозе 100 МЕ/кг 2 раза в день продолжительностью до 7 дней. Vd анти-Ха-активности далтепарина натрия составлял от 40 до 60 мл/кг. Средний плазменный клиренс анти-Ха-активности далтепарина натрия у здоровых добровольцев после однократного в/в болюсного введения в дозе 30 и 120 МЕ/кг составлял (24,6±5,4) и (15,6±2,4) мл/ч/кг соответственно. Соответствующие средние значения T1/2 составили (1,47±0,3) и (2,5±0,3) ч. После в/в введения в дозах 40 и 60 МЕ/кг средний конечный T1/2 составил (2,1±0,3) и (2,3±0,4) ч соответственно. При п/к введении наблюдается более продолжительный конечный T1/2 (от 3 до 5 ч), возможно, из-за замедленного всасывания. У пациентов с ХПН, нуждающихся в гемодиализе, средний конечный T1/2 анти-Ха-активности после однократного в/в введения 5000 МЕ далтепарина натрия составил (5,7±2) ч, что значительно больше, чем наблюдаемый у здоровых добровольцев, поэтому у таких пациентов можно ожидать большее накопление.

Дети

Фармакокинетика далтепарина натрия, вводимого п/к 2 раза в день, измеренная по анти-Ха-активности, была изучена у 89 детей с раком или без него в двух клинических и одном наблюдательном исследовании. Фармакокинетика далтепарина натрия описывалась с помощью одноэтапной модели с линейной абсорбцией и элиминацией, а фармакокинетические параметры представлены в таблице 1. После корректировки по массе тела клиренс (CL/F) уменьшался с увеличением возраста, в то время как Vd в равновесном состоянии (Vd/F) оставался примерно таким же. Средний T1/2 увеличивался с возрастом.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия у детей

Параметр Значение параметра в зависимости от возраста, среднее значение (стандартное отклонение)
3 нед — <8 нед ≥8 нед — <2 лет ≥2 лет — <8 лет ≥8 лет — <12 лет ≥12 лет — <20 лет
Средний возраст (диапазон), лет 0,06 (0,04–0,14) 0,5 (0,2–1,91) 4,47 (2,01–7,6) 9,62 (8,01–10,5) 15,9 (12–19,5)
Клиренс (CL/F1), мл/ч/кг 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,4) 18,8 (3,01)
Vd (Vd/F1), мл/кг 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9)
T1/2, ч 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937)

1 F = абсолютная биодоступность.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Далтепарин натрия не тестировался на канцерогенный потенциал в долгосрочных исследованиях на животных. Он не обладал мутагенностью в тесте Эймса in vitro, тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мышей и тесте хромосомных аберраций лимфоцитов человека, а также в микроядерном тесте на мышах in vivo. Далтепарин натрия при п/к дозах до 1200 МЕ/кг (7080 МЕ/м2) не влиял на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс.

Клинические исследования

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию с изменениями на ЭКГ или ИМ без зубца Q, были рандомизированы для инъекции далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг или плацебо каждые 12 ч п/к. В этом исследовании нестабильная стенокардия включала только стенокардию с изменениями на ЭКГ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (75 мг 1 раз в сутки) и бета-адреноблокаторы. Лечение было начато в течение 72 ч после события (большинство пациентов получали лечение в течение 24 ч) и продолжалось от 5 до 8 дней. В исследование были включены и прошли курс лечения 1506 пациентов, 746 получали далтепарин натрия и 760 — плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 68 лет (от 40 до 90 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (99,7%) и мужчинами (63,9%). Общая частота конечной точки в виде наступления смерти или развития ИМ через 6 дней после начала терапии была ниже в группе пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с плацебо. Эти результаты наблюдались при анализе всех рандомизированных и всех прошедших лечение пациентов. Общая частота наступления смерти, развития ИМ, потребности во в/в введении гепарина или нитроглицерина и реваскуляризации также были ниже для пациентов, получавших далтепарин натрия, чем среди получавших плацебо (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

Показатель Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 120 МЕ/кг каждые 12 ч, n (%) Плацебо, п/к каждые 12 ч n (%)
Общее число пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q, получивших лечение 746 760
Первичные конечные точки — временная точка 6 дней, наступление смерти, развитие ИМ 13/741 (1,8)1 36/757 (4,8)
Вторичные конечные точки — временная точка 6 дней, наступление смерти, развитие ИМ, потребности во в/в введении гепарина, нитроглицерина или проведении реваскуляризации 59/739 (8)1 106/756 (14)

1 p=0,001.

Во втором рандомизированном контролируемом исследовании, предназначенном для оценки длительного применения далтепарина натрия (дни с 6-го по 45-й), также были собраны данные, сравнивающие недельное (от 5 до 8 дней) п/к введение далтепарина натрия в дозе 120 МЕ/кг каждые 12 ч с применением гепарина в дозе, скорректированной по АЧТВ. Все пациенты, кроме тех кому было противопоказано, одновременно получали ацетилсалициловую кислоту (от 100 до 165 мг/сут). Курс лечения получили 1482 из 1499 включенных в исследование пациентов, 751 пациент получил далтепарин натрия и 731 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 25 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (96%) и мужчинами (64,2%). Частота комбинированной конечной точки в виде наступления смерти, развития ИМ или рецидива стенокардии в течение этого недельного периода лечения составила 9,3% для пациентов, получавших далтепарин натрия, и 7,6% для получавших гепарин (p=0,323).

Профилактика ТГВ у пациентов после операции по замене тазобедренного сустава

В открытом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к с применением перорального варфарина натрия. Применение далтепарина натрия начинали с п/к дозы 2500 МЕ в течение 2 ч до операции, а затем п/к 2500 МЕ вечером в день операции. Далее в первый послеоперационный день был начат режим дозирования далтепарина натрия 5000 МЕ п/к 1 раз в день. Первую дозу варфарина натрия вводили вечером перед операцией, затем продолжали ежедневно в дозе, скорректированной до получения МНО 2–3. Затем лечение в обеих группах продолжали в течение 5–9 дней после операции. Из 580 пациентов, включенных в исследование, 553 получили лечение, 550 перенесли операцию. Из перенесших операцию 271 пациент получил далтепарин натрия и 279 — варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 20 до 92 лет), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (91,1%) и женщинами (52,9%). Частота случаев ТГВ, определенная с помощью венографии, была значительно ниже в группе пациентов, получавшших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин натрия (табл. 3).

Таблица 3

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

Показатель Режим дозирования
Далтепарин натрия, 5000 МЕ, п/к, 1 раз в сутки1, n (%) Варфарин натрия, перорально, 1 раз в сутки2, n (%)
Число пациентов после операции по замене тазобедренного сустава 271 279
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов с ТГВ, всего 28/192 (14,6)3 49/190 (25,8)
Проксимальный ТГВ 10/192 (5,2)4 16/190 (8,4)
ТЭЛА 2/271 (0,7) 2/279 (0,7)

1 Суточная доза в день операции была разделена: 2500 МЕ вводили за 2 ч до операции и снова вечером в день операции.

2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.

3 p=0,006.

4 p=0,185.

Во втором одноцентровом двойном слепом исследовании с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день п/к, начиная с вечера перед операцией, с применением гепарина в дозе 5000 Ед п/к 3 раза в день, начиная с утра после операции. Лечение в обеих группах продолжалось до 9 дней после операции. Из 140 пациентов, включенных в исследование, 139 получили лечение, 136 перенесли операцию. Из перенесших операцию 67 пациентов получали далтепарин натрия и 69 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 42 до 87 лет), и большинство пациентов были женщины (58,8%). Статистический анализ всех рандомизированных пациентов показал, что частота проксимального ТГВ была значительно ниже у пациентов, получавших далтепарин натрия, по сравнению с пациентами, получавшими гепарин (6/67 против 18/69, p=0,012).

В третьем многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании оценивали послеоперационный режим дозирования далтепарина натрия для профилактики тромбоза после операции по замене тазобедренного сустава. Пациенты, рандомизированные в одну из трех групп лечения, получали далтепарин натрия или варфарин натрия. Одна группа пациентов получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к в течение 2 ч до операции, а затем еще одну дозу 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,3) ч после операции. Другая группа получила первую дозу далтепарина натрия 2500 МЕ п/к как минимум через 4 (6,6±2,4) ч после операции. Затем в обеих группах начали режим дозирования 5000 МЕ 1 раз в день п/к в 1-й день после операции. Третья группа пациентов получала варфарин натрия вечером в день операции.

В общей популяции, включенной в исследование, состоявшей из 1501 пациента, лечение прошли 1472 пациента, 496 из них получали первую дозу далтепарина натрия перед операцией, 487 — первую дозу после операции и 489 — варфарин натрия. Средний возраст исследуемой популяции составлял 63 года (от 18 до 91 года), и большинство пациентов были представителями европеоидной расы (94,4%) и женщинами (51,8%).

Введение первой дозы далтепарина натрия после операции было одинаково эффективным для снижения частоты тромбоэмболических реакций, как и введение первой дозы перед операцией (44/336 против 37/338, p=0,448). Оба режима дозирования были более эффективны, чем применение варфарина натрия, в снижении частоты тромбоэмболических реакций после операции по замене тазобедренного сустава.

Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений

В группу риска входят пациенты старше 40 лет, страдающие ожирением, перенесшие операцию под общей анестезией более 30 мин или имеющие дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования или ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов, перенесших серьезные операции на брюшной полости, далтепарин натрия, вводимый 1 раз в день п/к, начиная со дня операции и далее в течение 5–10 дней после операции, снижал риск развития ТГВ у пациентов с риском тромбоэмболических осложнений. В первом исследовании приняли участие 204 пациента, 102 получали далтепарин натрия и 102 — плацебо. Средний возраст исследуемой популяции составлял 64 года (от 40 до 98 лет), и большинство пациентов были женщины (54,9%). Во второе исследование был включен и получил лечение 391 пациент, 195 пациентов получали далтепарин натрия и 196 — гепарин. Средний возраст исследуемой популяции составлял 59 лет (от 30 до 88 лет), и большинство пациентов были женщины (51,9%). Далтепарин натрия в дозе 2500 МЕ превосходил плацебо и был сравним с гепарином по снижению риска развития ТГВ (табл. 4 и 5).

Таблица 4

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с плацебо

Показатель Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 2500 МЕ 1 раз в день, n (%) Плацебо, п/к, 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии 102 102
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов, всего тромбоэмболических реакций 4/91 (4,4)1 16/91 (17,6)
Проксимальный ТГВ 0 5/91 (5,5)
Дистальный ТГВ 4/91 (4,4) 11/91 (12,1)
ТЭЛА 0 2/91 (2,2)2

1 p=0,008.

2 У обоих пациентов также был ТГВ, 1 проксимальный и 1 дистальный.

Таблица 5

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии в сравнении с гепарином

Показатель Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 2500 МЕ, 1 раз в день, n (%) Гепарин, п/к 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии 195 196
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов, всего тромбоэмболических реакций 7/178 (3,9)1 7/174 (4)
Проксимальный ТГВ 3/178 (1,7) 4/174 (2,3)
Дистальный ТГВ 3/178 (1,7) 3/174 (1,7)
ТЭЛА 1/178 (0,6) 0

1 p=0,74.

В третьем двойном слепом рандомизированном исследовании с участием пациентов, перенесших обширную абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований, сравнивали применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ п/к 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ, также п/к 1 раз в день. Продолжительность лечения составляла от 6 до 8 дней. Всего в исследование было включено 1375 пациентов, 679 получили далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ, а 696 — в дозе 2500 МЕ. Средний возраст объединенных групп составлял 71 год (от 40 до 95 лет). Большинство пациентов составляли женщины (51%). Далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день показал более высокую эффективность, чем в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, в снижении риска развития ТГВ у пациентов, перенесших абдоминальную операцию по поводу злокачественных новообразований (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии при использовании разных доз

Показатель Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 2500 МЕ, 1 раз в день, n (%) Далтепарин натрия, п/к, 5000 МЕ, 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение после абдоминальной хирургии1 696 679
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов, всего тромбоэмболических реакций 99/656 (15,1)2 60/645 (9,3)
Проксимальный ТГВ 18/657 (2,7) 14/646 (2,2)
Дистальный ТГВ 80/657 (12,2) 41/646 (6,3)
ТЭЛА
Смертельный исход 1/674 (0,1) 1/669 (0,1)
Несмертельный исход 2 4

1 Крупная абдоминальная операция при злокачественных новообразованиях.

2 p=0,001.

Профилактика ТГВ у пациентов, подверженных риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты общего профиля с сильно ограниченной подвижностью, подвергавшиеся риску развития ВТЭ, были рандомизированы для получения либо далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ, либо плацебо п/к 1 раз в день в течение 1–14 дней. У этих пациентов было острое заболевание, требующее предполагаемого пребывания в больнице не менее 4 дней, и они были прикованы к постели в часы бодрствования. В исследование были включены пациенты с ХСН (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью, не требующей ИВЛ, и следующими острыми состояниями с минимум одним фактором риска, встречающимся у >1% пациентов, получивших лечение: острая инфекция (исключая септический шок), острое ревматическое заболевание, острая поясничная или седалищная боль, сдавление позвонков или острый артрит нижних конечностей. Факторы риска включали возраст >75 лет, рак, ранее перенесенный ТГВ/ТЭЛА, ожирение и хроническую венозную недостаточность. В исследование были включены и получили лечение 3681 пациент, 1848 из них получали далтепарин натрия и 1833 — плацебо.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 69 лет (от 26 до 99 лет), 92,1% были представителями европеоидной расы и 51,9% — женщинами. Первичная конечная точка эффективности оценивалась на 21-й день и определялась как минимум как одно из следующих в течение 1–21 дней исследования событий: бессимптомный ТГВ (диагностированный компрессионным УЗИ), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная легочная эмболия или внезапная смерть. Последующее наблюдение продлили до 90-го дня.

При п/к введении в дозе 5000 МЕ 1 раз в день далтепарин натрия значительно снижал частоту развития тромбоэмболических реакций, включая подтвержденный ТГВ к 21-му дню (табл. 7). Профилактический эффект сохранялся до 90-го дня.

Таблица 7

Эффективность далтепарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний

Показатель Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 5000 МЕ, 1 раз в день, n (%) Плацебо, п/к, 1 раз в день, n (%)
Общее число пациентов, получивших лечение во время острых заболеваний 1,848 1,833
Неудачные случаи лечения у пригодных для оценки пациентов (день 21)1 42/1,518 (2,8)2 73/1,473 (5)
Всего тромбоэмболических реакций (день 21) 37/1,513 (2,5) 70/1,470 (4,8)
Всего случаев развития ТГВ 32/1,508 (2,1) 64/1,464 (4,4)
Проксимальный ТГВ 29/1,518 (1,9) 60/1,474 (4,1)
Симптоматическая ВТЭ 10/1,759 (0,6) 17/1,740 (1)
ТЭЛА 5/1,759 (0,3) 6/1,740 (0,3)
Внезапная смерть 5/1,829 (0,3) 3/1,807 (0,2)

1 Определяется как ТГВ (диагноз с применением компрессионного УЗИ, дни 21+3 день), подтвержденный симптоматический ТГВ, подтвержденная ТЭЛА или внезапная смерть.

2 p=0,0015.

Онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ

Взрослые. В проспективном многоцентровом открытом клиническом исследовании участвовали 676 пациентов с онкологическими заболеваниями и недавно диагностированным, объективно подтвержденным острым ТГВ и/или ТЭЛА. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 1 мес), затем в дозе 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5 мес) (группа 1), или далтепарин натрия п/к в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ ежедневно в течение 5–7 дней и пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (группа 2). В группе 2 применение перорального антикоагулянта было скорректировано для поддержания МНО от 2 до 3. Пациентов оценивали на предмет рецидива симптоматической ВТЭ каждые 2 нед в течение 6 мес.

Средний возраст пациентов составлял 64 года (от 22 до 89 лет), 51,5% пациентов были женщины, 95,3% — представители европеоидной расы. Локализация опухолей: ЖКТ (23,7%), мочеполовой системы (21,5%), молочной железы (16%), легких (13,3%), гематологические (10,4%) и другие (15,1%).

В общей сложности 27 (8%) и 53 (15,7%) пациентов в группах 1 и 2 соответственно имели как минимум один эпизод объективно подтвержденного симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА в течение 6-месячного периода исследования. Большинство различий наблюдалось в течение первого месяца лечения (табл. 8). Преимущество применения далтепарина натрия сохранялось в течение 6-месячного периода исследования.

Таблица 8

Рецидивы ВТЭ у онкологических пациентов (популяция в зависимости от назначенного лечения)1

Период исследования Группа 1 Группа 2
Количество пациентов под угрозой выбывания Пациенты с ВТЭ Доля, % Количество пациентов под угрозой выбывания Пациенты с ВТЭ Доля, %
Весь период 338 27 8 338 53 15,7
Неделя 1 338 5 1,5 338 8 2,4
Недели 2–4 331 6 1,8 327 25 7,6
Недели 5–28 307 16 5,2 284 20 7

1 Три пациента в группе 1 и пять пациентов в группе 2 имели более 1 эпизода ВТЭ за 6-месячный период исследования.

В популяции в зависимости от назначенного лечения, в которую входили все рандомизированные пациенты, первичное сравнение кумулятивной вероятности первого рецидива ВТЭ за 6-месячный период исследования было статистически значимым (p <0,01) в пользу группы 1, большинство различий в результатах проявилось в первый месяц исследования.

Дети. Данные по эффективности применения далтепарина натрия основаны на результатах открытого многоцентрового клинического исследования с участием 38 педиатрических пациентов с онкологическим заболеванием или без него и симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА. В исследовании участвовали 26 пациентов с активным злокачественным новообразованием и 12 пациентов без рака. Из 38 участников 3 пациента были младше 2 лет, 8 в возрасте от 2 до <8 лет, 7 — от 8 до <12 лет и 17 — от 12 до ≤18 лет. Пациенты получали далтепарин натрия продолжительностью до 3 мес с начальными дозами в зависимости от возраста и веса.

Эффективность далтепарина натрия доказана достижением терапевтического уровня анти-Ха-активности к 7-му дню терапии в течение периода корректировки дозы и подтверждена количеством пациентов с отсутствием прогрессирования ВТЭ или новых эпизодов ВТЭ.

Популяция для оценки эффективности включала педиатрических пациентов, у которых был достигнут терапевтический уровень анти-Ха-активности (0,5–1 МЕ/мл) в течение 7-дневного периода корректировки дозы (n=34). Средние дозы далтепарина натрия, необходимые для достижения терапевтического уровня анти-Ха-активности в период корректировки дозы, представлены в таблице 9. Терапевтические уровни анти-Ха-активности были достигнуты в среднем за 2,6 дня (диапазон от 1 до 7 дней). По завершении исследования у 21 пациента (62%) достигнуто разрешение установленной ВТЭ, у 7 пациентов (21%) наблюдался регресс, у 2 пациентов (6%) не было изменений и ни у одного пациента не было отмечено прогрессирования установленной ВТЭ. У одного пациента (3%) возник новый эпизод ВТЭ во время исследования во время лечения.

Таблица 9

Средние дозы далтепарина натрия (МЕ/кг), ассоциированные с терапевтическим уровнем анти-Ха-активности (от 0,5 до 1 МЕ/мл), по возрастным когортам (n=34)

Возрастная когорта n Средняя доза, МЕ/кг
≥8 нед — <2 лет 2 208
≥2 лет — <8 лет 8 128
≥8 лет — <12 лет 7 125
≥12 лет — ≤18 лет 17 117

Показания к применению

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Профилактика тромбоза глубоких вен, который может привести к тромбоэмболии легочной артерии у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, пациентов отделения абдоминальной хирургии, которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.

Симптоматическая венозная тромбоэмболия у взрослых онкологических пациентов (длительное лечение).

Симптоматическая венозная тромбоэмболия у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше.

Ограничения к применению: не показан для купирования венозной тромбоэмболии.

Противопоказания

Предшествующая гиперчувствительность к далтепарину натрия (например, зуд, сыпь, анафилактические реакции); активное серьезное кровотечение; пациенты, которым выполняется эпидуральная/нейроаксиальная анестезия; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; для длительной профилактики ВТЭ; пациенты с гепарининдуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или гепарининдуцированной тромбоцитопенией с тромбозом; пациенты с повышенной чувствительностью к гепарину или продуктам из свинины.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют доступные данные, свидетельствующие о четкой связи применения далтепарина натрия с неблагоприятными исходами развития. Существуют риски для матери, связанные с нелеченным ВТЭ во время беременности, и возможность неблагоприятного воздействия на недоношенных детей при применении далтепарина натрия во время беременности.

В исследованиях репродукции животных не было доказательств эмбриофетальной токсичности или тератогенности при введении далтепарина натрия беременным крысам и кроликам во время органогенеза в дозах от 2 до 4 раз (крысы) и в 4 раза (кролики) дозы для человека 100 МЕ/кг в пересчете на площадь поверхности тела. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, далтепарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Опубликованные данные указывают на то, что женщины с предыдущей историей ВТЭ во время беременности имеют более высокий риск рецидива во время последующих беременностей по сравнению с женщинами без фактора риска ВТЭ (4,5 против 2,7% соответственно отношение рисков 1,7, 95% ДИ: 1–2,8).

Ограниченные опубликованные данные указывают на то, что далтепарин присутствует в грудном молоке в небольших количествах. О побочных эффектах у грудного ребенка не сообщалось. Нет данных о влиянии далтепарина натрия на выработку молока у женщин. Ожидается, что пероральная абсорбция далтепарина будет низкой, но клинические последствия, если таковые имеются, этой незначительной антикоагулянтной активности для младенца, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в далтепарине натрия и любые возможные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, а также основное состояние матери.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с данными другого клинического исследования и может неточно отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Кровоизлияние

Наиболее частыми побочными реакциями являлись гематома в месте инъекции и геморрагические осложнения. Риск развития кровотечения зависит от показаний и может возрастать с увеличением дозы.

Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q. В таблице 10 суммированы серьезные реакции кровотечения, возникшие при применении далтепарина натрия, гепарина и плацебо в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q.

Таблица 10

Основные реакции кровотечения при нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q

Реакция Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 120 МЕ/кг, каждые 12 ч1, n (%) Гепарин, в/в и п/к2, n (%) Плацебо, п/к, каждые 12 ч, n (%)
Серьезные кровотечения3,4 15/1497 (1) 7/731 (1) 4/760 (0,5)

1 Лечение продолжалось от 5 до 8 дней.

2 В/в введение гепарина в течение не менее 48 ч, контроль удлинения АЧТВ в 1,5–2 раза, затем 12500 ЕД п/к каждые 12 ч в течение 5–8 дней.

3 С одновременным применением ацетилсалициловой кислоты (75–165 мг/сут) и бета-адреноблокаторов.

4 Кровотечение считалось серьезным, если оно сопровождались снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, требовалось переливание крови, привело к прерыванию лечения или смерти или произошло внутричерепное кровоизлияние.

Операция по замене тазобедренного сустава. В таблице 11 суммированы все серьезные реакции кровотечения и другие кровотечения, вероятно или, возможно, связанные с применением далтепарина натрия (предоперационный режим дозирования), варфарина натрия или гепарина в двух клинических исследованиях с участием пациентов с операцией по замене тазобедренного сустава.

Таблица 11

Реакции кровотечения после операции по замене тазобедренного сустава

Реакция Далтепарин натрия в сравнении с варфарина натрием Далтепарин натрия в сравнении с гепарином
Далтепарин натрия1, п/к, 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) Варфарин натрия2, перорально, n (%) Далтепарин натрия3, п/к, 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) Гепарин, п/к, 5000 ЕД, 3 раза в день, n (%)
Серьезные кровотечения4 7/274 (2,6) 1/279 (0,4) 0 3/69 (4,3)
Другие реакции5/гематурия 8/274 (2,9) 5/279 (1,8) 0 0
Гематома раны 6/274 (2,2) 0 0 0
Гематома в месте инъекции 3/274 (1,1) Данные отсутствуют 2/69 (2,9) 7/69 (10,1)

1 Включая трех получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

2 Доза варфарина натрия была скорректирована для поддержания индекса ПВ от 1,4 до 1,5, что соответствует МНО примерно 2,5.

3 Включая двух получивших лечение пациентов, которым не проводилось хирургическое вмешательство.

4 Кровотечение рассматривалось как серьезное, если оно вызвало значимое клиническое событие, было связано со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови, привело к повторной операции из-за кровотечения или произошло забрюшинное или внутричерепное кровоизлияние.

5 Частота встречаемости не менее 2% в группе, получавшей далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день.

У шести пациентов, получавших далтепарин натрия, отмечено семь серьезных кровотечений. В двух случаях реакцией была раневая гематома (один раз требовалась повторная операция), в трех — кровотечение из операционного поля, в одном — интраоперационное кровотечение из-за повреждения сосудов и в одном — желудочно-кишечное кровотечение.

В третьем клиническом исследовании с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава частота развития серьезных кровотечений была одинаковой во всех трех группах лечения: 3,6% (18/496) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия до операции; 2,5% (12/487) у пациентов, которые начали получать далтепарин натрия после операции, и 3,1% (15/489) у пациентов, получавших варфарин натрия.

Абдоминальная хирургия. В таблице 12 суммированы реакции кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия в дозе 2500 и 5000 МЕ, вводимого 1 раз в день пациентам отделения абдоминальной хирургии.

Таблица 12

Реакции кровотечения после абдоминальной операции

Показатель Далтепарин натрия в сравнении с плацебо Сравнение двух доз далтепарина натрия
Далтепарин натрия, п/к, 2500 МЕ 1 раз в день, n (%) Плацебо, п/к, 1 раз в день, n (%) Далтепарин натрия, п/к, 2500 МЕ 1 раз в день, n (%) Далтепарин натрия, п/к, 5000 МЕ 1 раз в день, n (%)
Послеоперационные переливания крови 14/182 (7,7) 13/182 (7,1) 89/1025 (8,7) 125/1033 (12,1)
Гематома раны 2/79 (2,5) 2/77 (2,6) 1/1030 (0,1) 4/1039 (0,4)
Повторная операция из-за кровотечения 1/79 (1,3) 1/78 (1,3) 2/1030 (0,2) 13/1038 (1,3)
Гематома в месте инъекции 8/172 (4,7) 2/174 (1,1) 36/1026 (3,5) 57/1035 (5,5)
Послеоперационные переливания крови 26/459 (5,7) 36/454 (7,9) 81/508 (15,9) 63/498 (12,7)
Гематома раны 16/467 (3,4) 18/467 (3,9) 12/508 (2,4) 6/498 (1,2)
Повторная операция из-за кровотечения 2/392 (0,5) 3/392 (0,8) 4/508 (0,8) 2/498 (0,4)
Гематома в месте инъекции 1/466 (0,2) 5/464 (1,1) 36/506 (7,1) 47/493 (9,5)

В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день у пациентов, перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований, частота развития кровотечений составила 4,6 и 3,6% соответственно (незначительно). В исследовании, сравнивающем применение далтепарина натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день с применением гепарина в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в подгруппе пациентов со злокачественными новообразованиями, частота развития кровотечений составила 3,2 и 2,7% соответственно (незначительно).

Пациенты с сильно ограниченной подвижностью во время острых заболеваний. В таблице 13 суммированы реакции серьезного кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях с участием пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания.

Таблица 13

Кровотечения у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания

Реакция Режим дозирования
Далтепарин натрия, п/к, 5000 МЕ 1 раз в день, n (%) Плацебо, п/к, 1 раз в день, n (%)
Серьезные кровотечения1 на 14-й день 8/1848 (0,4) 0/1833 (0)
Серьезные кровотечения1 на 21-й день 9/1848 (0,5) 3/1833 (0,2)

1 Случай кровотечения рассматривался как серьезный, если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, произошло внутриглазное, спинальное/эпидуральное, внутричерепное или забрюшинное кровотечение, требуется переливание ≥2 доз крови, потребовалось серьезное медицинское или хирургическое вмешательство или кровотечение привело к смертельному исходу.

Три серьезных кровотечения, которые произошли к 21-му дню, были фатальными, все они были желудочно-кишечными (два пациента в группе, получавшей далтепарин, и один в группе, получавшей плацебо).

Взрослые онкологические пациенты с острой симптоматической ВТЭ. В таблице 14 суммированы случаи с реакциями кровотечения, которые наблюдались в клиническом исследовании с участием взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ. Случай кровотечения считался серьезным, если кровотечение сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл в сочетании с клиническими симптомами, кровотечение произошло в критическом месте (внутриглазное, спинальное/эпидуральное, внутричерепное, забрюшинное или перикардиальное кровотечение), потребовалось переливание ≥2 доз крови или оно привело к смертельному исходу. Незначительное кровотечение классифицировалось как клинически явное, которое не соответствовало критериям серьезного кровотечения.

В конце шестимесячного исследования у 46 (13,6%) пациентов, получавших далтепарин натрия, и 62 (18,5%) пациентов, получавших далтепарин натрия + пероральный антикоагулянт, возникло кровотечение. Одно кровотечение (кровохарканье у пациента, получавшего далтепарин натрия, на 71-й день) было фатальным.

Таблица 14

Кровотечение (серьезное и другое) (в популяции, получавшей лечение)1

Период исследования Далтепарин натрия, п/к, 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) 1 раз в день в течение 1 мес, затем 150 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) 1 раз в день в течение 5 мес Далтепарин натрия, п/к, 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) 1 раз в день в течение 5–7 дней плюс пероральный антикоагулянт в течение 6 мес (целевое МНО 2–3)
Количество пациентов под угрозой выбывания Пациенты с серьезным кровотечением, n (%) Пациенты с любым кровотечением, n (%) Количество пациентов под угрозой выбывания Пациенты с серьезным кровотечением, n (%) Пациенты с любым кровотечением, n (%)
Весь период 338 19 (5,6) 46 (13,6) 335 12 (3,6) 62 (18,5)
Неделя 1 338 4 (1,2) 15 (4,4) 335 4 (1,2) 12 (3,6)
Недели 2–4 332 9 (2,7) 17 (5,1) 321 1 (0,3) 12 (3,7)
Недели 5–28 297 9 (3) 26 (8,8) 267 8 (3) 40 (15)

1 Пациенты с множественными эпизодами кровотечения в любом временном интервале учитывались только один раз в этом интервале. Однако пациенты с множественными эпизодами кровотечения, произошедшими в разные промежутки времени, подсчитывались один раз в каждом интервале, в котором произошло событие.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови

В клинических исследованиях далтепарина натрия по показаниям, не относящимся к раку, в которых измерялся уровень печеночных трансаминаз, у 4,7 и 4,2% пациентов соответственно наблюдалось бессимптомное повышение уровня АСТ и АЛТ более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона.

В клиническом исследовании с участием пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес, у 8,9 и 9,5% пациентов соответственно было зарегистрировано бессимптомное повышение уровня AСT и AЛT более чем на 3×ВГН лабораторного референсного диапазона. Частота повышения уровня АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) составляла 3 и 3,8% соответственно. В целом число случаев повышения 2, 3 и 4-й степени было зарегистрировано у 12 и 14% пациентов соответственно.

Другие побочные реакции

Аллергические реакции. Возникали аллергические реакции (например, кожный зуд, сыпь, лихорадка, реакция в месте инъекции, буллезная сыпь). Сообщалось о случаях анафилактоидных реакций.

Местные реакции. Боль в месте инъекции наблюдалась у 4,5% пациентов, получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день, по сравнению с 11,8% пациентов, получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 2 раза в день в исследованиях с участием пациентов с абдоминальными операциями. В исследованиях с участием пациентов с заменой тазобедренного сустава боль в месте инъекции наблюдалась у 12% пациентов, получавших далтепарин натрия в дозе 5000 МЕ 1 раз в день, по сравнению с 13% пациентов, получавших гепарин в дозе 5000 ЕД 3 раза в день.

Педиатрические пациенты с симптомами ВТЭ. Приведенные ниже данные получены на основе двух исследований с участием педиатрических пациентов, от новорожденных до 18 лет с онкологией или без нее и симптоматической ВТЭ (n=50). Пациенты начали получать далтепарин натрия с дозированием в зависимости от возраста и веса путем п/к инъекции 2 раза в день. Уровни анти-Ха-активности измеряли до 4-й дозы, а затем периодически, чтобы определить, требуется ли корректировка дозы с шагом 25 МЕ/кг для достижения целевого уровня анти-Ха-активности 0,5–1 МЕ/мл. Среднее время применения далтепарина натрия составило 86 дней (от 2 до 170 дней). У педиатрических пациентов с симптоматической ВТЭ наиболее частыми (более 10%) побочными реакциями были болезненность в месте инъекции (30%), кровоподтек (12%) и носовое кровотечение (10%). Серьезным кровотечением считалось любое фатальное кровотечение, клинически явное кровотечение со снижением уровня Hb на ≥2 г/дл за 24 ч, явное кровотечение, которое лечащий врач считает связанным с основным состоянием пациента и сопровождающееся введением препаратов крови, явное забрюшинное, внутричерепное, внутриспинальное, внутриглазное или внутрисуставное кровотечение или явное кровотечение, при котором лечащий врач посчитал необходимым отменить применение исследуемого ЛС. Серьезное кровотечение (гематома кишечника) произошло у одного пациента (2%). Приостановление программы лечения из-за побочных реакций произошло у 12% пациентов, чаще всего из-за развития тромбоцитопении (4%).

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения далтепарина натрия. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

С момента первого выхода на рынок было зарегистрировано более 15 сообщений об образовании эпидуральной или спинномозговой гематомы при одновременном применении далтепарина натрия и спинальной/эпидуральной анестезии или проведении спинальной пункции. Большинство пациентов в послеоперационном периоде имели постоянные эпидуральные катетеры для обезболивания или им назначали дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз. В некоторых случаях гематома приводила к долгосрочному или постоянному параличу (частичному или полному) (см. «Меры предлсторожности»).

Со стороны костно-мышечной система: остеопороз.

Со стороны кожи или подкожных тканей: некроз кожи, случаи алопеции, которая регрессировала после отмены ЛС.

Взаимодействие

Использование далтепарина натрия у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, антиагреганты и тромболитические средства, может увеличить риск развития кровотечения (см. «Меры предосторожности»).

Передозировка

Симптомы: завышенная дозировка далтепарина натрия может привести к развитию геморрагических осложнений.

Лечение: обычно развитие этих осложнений можно остановить медленной в/в инъекцией протамина сульфата (1% раствор) в дозе 1 мг протамина на каждые 100 МЕ анти-Xa-активности. Если АЧТВ, измеренное через 2–4 ч после первой инфузии, остается продолжительным, может быть назначена вторая инфузия 0,5 мг сульфата протамина на 100 МЕ анти-Ха-активности. Даже при этих дополнительных дозах протамина АЧТВ может оставаться более длительным, чем обычно бывает после введения нефракционированного гепарина. Во всех случаях анти-Ха-активность никогда полностью не нейтрализуется (максимум от 60 до 75%).

Следует соблюдать особую осторожность при введении протамина сульфата, чтобы избежать его передозировки. Применение протамина сульфата может вызвать тяжелые гипотензивные и анафилактоидные реакции. Поскольку при применении протамина сульфата сообщалось о фатальных реакциях, часто напоминающих анафилаксию, назначать протамина сульфат можно только тогда, когда доступны методы реанимации и лечения анафилактического шока.

Способ применения и дозы

П/к, нельзя применять в/м. Режим дозирования зависит от показания.

Меры предосторожности

Риск развития кровотечения, включая образование спинальной/эпидуральной гематомы

Спинальное или эпидуральное кровоизлияние и последующее образование гематомы могут возникать при использовании низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов и нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или проведении спинальной пункции. Риск развития этих событий выше при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров с одновременным применением дополнительных ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции или у пациентов с хирургическим вмешательством на позвоночнике в анамнезе или деформацией позвоночника (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Чтобы снизить потенциальный риск развития кровотечения, связанного с одновременным применением далтепарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/обезболивания или спинномозговой пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль далтепарина натрия.

Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего выполнять при низком антикоагулянтном эффекте далтепарина натрия, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Не следует назначать дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз, из-за аддитивных эффектов.

Можно предположить, что у пациентов, получавших предоперационную тромбопрофилактику с применением далтепарина натрия, была нарушена коагуляция. Первую послеоперационную профилактическую дозу далтепарина натрия (2500 МЕ) следует вводить через 6–8 ч после операции. Вторая послеоперационная доза (2500 или 5000 МЕ) должна быть введена не ранее чем через 24 ч после первой дозы. Установку или удаление катетера следует отложить как минимум на 12 ч после введения далтепарина натрия в дозе 2500 МЕ 1 раз в день, как минимум на 15 ч после введения его в дозе 5000 МЕ 1 раз в день и как минимум на 24 ч после введения более высоких доз (200 МЕ/кг 1 раз в день, 120 МЕ/кг 2 раза в день). Уровень анти-Ха-активности все еще можно определить в эти моменты времени, и эти задержки не являются гарантией того, что можно будет избежать появления нейроаксиальной гематомы.

Хотя конкретные рекомендации относительно времени введения следующей дозы далтепарина натрия после удаления катетера отсутствуют, следует отложить ее введение как минимум на 4 ч, основываясь на оценке соотношения польза-риск как для развития тромбоза, так и для развития кровотечения с учетом процедуры и факторов риска пациента. Для пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин необходимо учитывать дополнительные факторы, поскольку выведение далтепарина натрия может быть более длительным, рассмотреть возможность увеличения в два раза времени до удаления катетера как минимум до 24 ч при более низкой предписанной дозе (2500 или 5000 МЕ 1 раз в день) и до 48 ч при более высокой дозе (200 МЕ/кг 1 раз в день или 120 МЕ/кг 2 раза в день).

Если принято решение назначить антикоагулянтную терапию в рамках эпидуральной или спинномозговой анестезии/анальгезии или проведения люмбальной пункции, необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в средней части спины, сенсорный и моторный дефицит (онемение или слабость в нижних конечностях), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При подозрении на признаки или симптомы развития гематомы позвоночника необходимо срочно провести диагностику и лечение, включая проведение декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или устранить неврологические последствия.

Следует соблюдать особую осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, таких как пациенты с тяжелой неконтролируемой гипертензией, бактериальным эндокардитом, врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови, активными язвами и ангиодиспластическими заболеваниями ЖКТ, геморрагическим инсультом или вскоре после операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологической операции. Далтепарин натрия может повысить риск развития кровотечения у пациентов с тромбоцитопенией или нарушением функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, гипертонической или диабетической ретинопатиий и недавним желудочно-кишечным кровотечением. Во время терапии далтепарином натрия кровотечение может возникнуть в любом месте.

Тромбоцитопения

При применении далтепарина натрия может возникнуть гепарининдуцированная тромбоцитопения. Частота развития этого осложнения в настоящее время неизвестна. В клинической практике наблюдались случаи тромбоцитопении с тромбозом, ампутацией и смертельным исходом. Необходимо установить тщательное наблюдение за развитием тромбоцитопении любой степени.

В клинических исследованиях далтепарина натрия в подтверждение показаний, не связанных с раком, количество тромбоцитов <50000/мм3 наблюдалось у <1% пациентов.

В клиническом исследовании взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями и острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин натрия продолжительностью до 6 мес, количество тромбоцитов <100000/мм3 отмечалось у 13,6% пациентов, в т.ч. у 6,5% — <50000/мм3. В том же клиническом исследовании тромбоцитопения была зарегистрирована как нежелательное явление у 10,9% пациентов в группе получавших далтепарин натрия, и у 8,1% пациентов в группе получавших пероральные антикоагулянты. Доза далтепарина натрия была уменьшена или его применение было приостановлено у пациентов, у которых количество тромбоцитов было <100000/мм3.

В клиническом исследовании с участием педиатрических пациентов с раком или без него с острой симптоматической ВТЭ, получавших далтепарин продолжительностью до 3 мес, количество тромбоцитов <100000/мм3 отмечалось у 37% пациентов, включая 21% с количеством тромбоцитов <50000/мм3. В том же клиническом исследовании тромбоцитопения была отмечена как побочная реакция у 21% пациентов. Применение далтепарина натрия было приостановлено у пациентов, у которых количество тромбоцитов было <50000/мм3.

Лабораторные тесты

Во время курса лечения далтепарином натрия рекомендуется периодически проводить рутинную гемоцитограмму, включая измерение количества тромбоцитов, биохимический анализ крови и анализы кала на скрытую кровь. При введении в рекомендуемых профилактических дозах обычные тесты коагуляции, такие как определение ПВ и АЧТВ, не являются чувствительными показателями активности далтепарина натрия, поэтому они не подходят для мониторинга антикоагулянтного эффекта. Необходимо периодически контролировать уровень анти-Ха у педиатрических пациентов. Определение уровня анти-Ха можно использовать для мониторинга антикоагулянтного эффекта далтепарина натрия, например у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или если во время терапии возникают аномальные параметры свертывания крови или кровотечение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность далтепарина натрия для лечения симптоматической ВТЭ были установлены у педиатрических пациентов в возрасте от 1 мес и старше. Использование далтепарина натрия по этому показанию подтверждается результатами хорошо контролируемых исследований у взрослых и дополнительными данными по фармакокинетике, фармакодинамике, эффективности и безопасности, полученными в ходе двух отдельных исследований у педиатрических пациентов в возрасте 1 мес и старше с симптоматической ВТЭ. Частота, тип и тяжесть наблюдаемых побочных реакций в целом соответствовали таковым у взрослых.

Противопоказано наличие консервантов в лекарственных формах для новорожденных и младенцев. Серьезные побочные реакции, включая фатальные и синдром удушья, возникали у недоношенных новорожденных и младенцев с низкой массой тела при рождении в отделении интенсивной терапии новорожденных, которые получали ЛС с применением бензилового спирта в качестве консерванта. В этих случаях при дозировке бензилового спирта от 99 до 234 мг/кг/сут наблюдался высокий уровень бензилового спирта и его метаболитов в крови и моче (уровень бензилового спирта в крови составлял от 0,61 до 1,378 ммоль/л). Дополнительные побочные реакции включали постепенное неврологическое ухудшение, судороги, внутричерепное кровоизлияние, гематологические нарушения, разрушение кожи, печеночную и почечную недостаточность, гипотензию, брадикардию и сердечно-сосудистый коллапс. У недоношенных детей с низкой массой тела при рождении эти реакции могут развиваться с большей вероятностью, поскольку они менее способны метаболизировать бензиловый спирт.

Долгосрочные эффекты применения далтепарина натрия у педиатрических пациентов, включая влияние на рост и метаболизм костей, неизвестны.

Пожилой возраст. Из общего числа пациентов, участвовавших в клинических исследованиях с применением далтепарина натрия, 5516 пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 2237 — в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось значительных различий в эффективности у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста. Некоторые исследования свидетельствуют о возможности возрастания риска развития кровотечения с возрастом.

Пострегистрационное наблюдение и клинические исследования не выявили дополнительные различия в безопасности применения далтепарина натрия у пожилых и более молодых пациентов. Следует уделять особое внимание интервалам дозирования и применению сопутствующих ЛС (особенно антиагреганты) у пожилых пациентов, особенно у пациентов с низкой массой тела (<45 кг) и предрасположенных к снижению функции почек.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

Международное непатентованное название

?

Далтепарин натрия

Действующее вещество: далтепарин натрия — 5000 анти-Ха ME Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 0,3 мг, хлористоводородная кислота 0,1 М раствор или натрия гидроксид 0,1 М раствор до pH 5,0-7,5, вода для инъекций до 0,2 мл.

Антикоагулянты прямого действия

Производители

Фармасинтез(Россия)

Показания к применению Дальтеп раствор для инъекций 5000анти-Ха МЕ/0,2мл

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Способ применения и дозировка Дальтеп раствор для инъекций 5000анти-Ха МЕ/0,2мл

Далтепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии: далтепарин натрия вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.При введении 1 раз в сутки — 200 МЕ/кг массы тела п/к разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.При введении 2 раза в сутки — по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов. Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах: далтепарин натрия следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.При проведении операций в обшей хирургической практике. Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений — п/к 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции — п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 — 7 дней).Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) — далтепарин натрияследует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 — 7 дней или более). При начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции. При начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава): далтепарин натрия следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже. При начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции. При начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8 — 1 2 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро — по 5000 ME п/к. в. при начале профилактики после операции: 2500 ME п/к через 4 — 8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима): далтепарин натрия следует вводить п/к по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12 — 14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ: мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов. Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл. далтепарин натрия вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов. Одновременно, в случае отсутствия противопоказаний, целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии далтепарином натрия в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.Доза далтепарина натрия подбирается с учетом пола и массы тела пациента: женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов; женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у пациентов со злокачественными новообразованиями: 1 месяц — 200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000МЕ.2-6 месяцев — около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, используя шприцы с фиксированной дозой.Масса тела, кг — доза далтепарина натрия, ME: </= 56 — 7 500; 57-68 — 10 000; 69-82 — 12 500; 83 -98 — 15 000; >/= 99 — 18 000. Тромбоцитопения — в случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл, применение далтепарина натрия должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17 % — 33 % относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня >/= 100 000/мкл, препарат следует применять в полной дозе.Снижение дозы далтепарина натрия при тромбоцитопении 50 000/мкл -100 000/мкл: масса тела, кг — планируемая доза далтепарина натрия, ME — сниженная доза далтепарина натрия — снижение дозы, %: </= 56 — 7 500 — 5 000 -33; 57-68 — 10 000 — 7 500 — 25; 69-82 — 12 500 — 10 000 20; 83-98 — 15 000 — 12 500 17; >/= 99 — 18 000 — 15 000 — 17. Почечная недостаточность — в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы, доза далтепарина натрия должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5 — 1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза далтепарина натрия должна быть увеличена или снижена соответственно, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3 — 4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.Для некоторых групп пациентов, получающих далтепарин натрия, например, для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Ха активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например, у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти-Ха активности. В режиме профилактики уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл.

Противопоказания Дальтеп раствор для инъекций 5000анти-Ха МЕ/0,2мл

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие; кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния); выраженные нарушения системы свертывания крови; острый или подострый инфекционный эндокардит; недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха; у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

Фармакологическое действие

Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 6 000 дальтон; при этом 90 % имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования от 2 до 2,5 на дисахарид.Фармакодинамика: далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепариннатрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.Применение у детей: безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности.Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.Фармакокинетика: период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата — 2 часа, после подкожного (п/к) введения — 3-5 часов. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом почками, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6 ±5,4 и 15,6 ±2,4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения — 1,47± 0,3 и 2,5 ±0,3ч.Особые группы: у пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5,7± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.Применение у детей: грудные дети в возрасте до 2—3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Побочное действие Дальтеп раствор для инъекций 5000анти-Ха МЕ/0,2мл

Около 3% пациентов, получавших препарат далтепарин натрия в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.Нежелательные реакции, о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия, приведены в следующей таблице с классификацией по категориям «Система-Орган-Класс» и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (>/= 1/10), частые (>/= 1/100 и < 1/10), нечастые (>/= 1/1 000 и < 1/100), редкие (>/= 1/10 000 и < 1/1 000), очень редкие (<1/10 000). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения легкой степени (1 типа), обычно обратимая в ходе лечения; неизвестно — иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них). Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции. Нарушения со стороны нервной системы: неизвестно — сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом. Нарушения со стороны сосудов: часто — кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно — сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — временное увеличение активности «печеночных» трансаминаз. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко — некроз кожи, временная алопеция; неизвестно — сыпь. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: неизвестно — спинальная или эпидуральная гематома. У детей ожидаются те же частота, виды и степень тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Передозировка

Чрезмерная доза далтепарина натрия может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могутсвидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.Антикоагулянтный эффект далтепарина натрия можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамина сульфат обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МБ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Взаимодействие Дальтеп раствор для инъекций 5000анти-Ха МЕ/0,2мл

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения). Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Особые указания

С осторожностью: высокие дозы препарата далтепарин натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде.Следует соблюдать осторожность при применении препарата далтепарин натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятсяпациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.Применение у детей: безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина натрия у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха.Применение при беременности и в период грудного вскармливания: результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений, большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовала общепопуляционному; частота врожденных аномалий не превышала среднее значение в общей популяции).В эксперименте далтепарин натрия не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении далтепарина натрия во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, далтепарин натрия при беременности можно применять только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.Рекомендуется с осторожностью применять препарат для лечения пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения, например женщин в послеродовом периоде.Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина натрия у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.Было установлено, что после приема профилактических доз далтепарина натрия в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Ха, эквивалентная соотношению молоко/плазма <0,025-0,224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания. Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность, способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие. Далтепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в нижних конечностях, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).Отсутствуют клинические данные о применении далтепарина натрия у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии далтепарином натрия, а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении далтепарином натрия отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение далтепарином натрия следует прекратить.Далтепарин натрия вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата далтепарин натрия.Для оценки противосвертывающей активности препарата далтепарин натрия методом выбора является определение анти-Ха-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения.В проведении мониторинга противосвертывающей активности далтепарина натрия обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при применении далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Ха активности.Забор образцов крови для анализа активности далтепарина натрия следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3 — 4 часа после п/к инъекции).Далтепарин натрия, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.Единицы действия далтепарина натрия, нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении далтепарина натрия, риск развития остеопороза исключать нельзя.У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 ME один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.Оценить эффективность и безопасность применения препарата далтепарин натрия для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять далтепарин натрия с такой целью не рекомендуется.У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности. У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности. Нет необходимости отменять далтепарин натрия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.Влияние препарата далтепарин натрия на способность управлять транспортными средствами и механизмами систематически не оценивалось.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 4000-6000 дальтон), выделенный из слизистой тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие этого происходит подавление некоторых факторов свертывания, в первую очередь, фактора Xa; незначительно ингибирует образование тромбина. Оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Незначительно увеличивает АЧТВ и тромбиновое время.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введенной дозы. После п/к инъекции биодоступность составляет около 90%.

T1/2 после в/в инъекции составляет 2 ч, после п/к — 3-4 ч. Выводится, преимущественно, почками.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T1/2 увеличивается.

Показания активного вещества
ДАЛТЕПАРИН НАТРИЯ

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в т.ч. при состояниях, требующих постельного режима); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительное лечение (до 6 мес) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, массы тела и возраста. Вводят в/в струйно или капельно и п/к.

Не предназначен для в/м введения.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: часто — тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения, кровотечение; частота неизвестна — иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них, спинальная или эпидуральная гематома после соответствующих манипуляций.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — внутричерепные кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — кровоизлияния в забрюшинное пространство (в т.ч. с летальным исходом ).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — транзиторное увеличение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — некроз кожи, временная алопеция; частота неизвестна — сыпь.

Местные реакции: часто — подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие; кровотечение (клинически значимое, например, из органов ЖКТ на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния); выраженные нарушения системы свертывания крови; острый или подострый инфекционный эндокардит; недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха; у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.

С осторожностью: высокие дозы далтепарина натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применяют далтепарину натрия у больных с выраженными нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у детей

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах . При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Применение у пожилых пациентов

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении далтепарина натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Особые указания

С осторожностью применяют далтепарин натрия у пациентов с тромбоцитопенией или дефектами тромбоцитов, выраженными нарушениями функции печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией, с гиперчувствительностью к гепаринам или низкомолекулярным гепаринам в анамнезе; у больных в раннем послеоперационном периоде.

Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Для лабораторного мониторинга лечения далтепарином натрия следует использовать тесты по определению анти-Ха активности.

При проведении экстренного гемодиализа требуется проводить более тщательный контроль уровня активности анти-Ха из-за узкого диапазона терапевтических доз для таких больных.

У пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда, развившимся на фоне нестабильной стенокардии, и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в случае проведения тромболитической терапии отмена далтепарина натрия необязательна. Однако в такой ситуации возрастает риск развития кровотечения.

Поскольку НПВС в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антигистаминными препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином, аскорбиновой кислотой уменьшается эффективность далтепарина натрия.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, НПВПС (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения).

Источник

Состав

Активное вещество: далтепарин натрия 5000 анти-Ха ME.

Вспомогательные вещества: хлористоводородная кислота 0,1 М раствор или натрия гидроксид 0,1 М раствор до pH 5,0- 7,5, вода для инъекций до 0,2 мл.

Фармакокинетика

Период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата — 2 часа, после подкожного (п/к) введения — 3-5 часов.

Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90%; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом почками, однако биологическая активность фрагментов, выводящихся почками, недостаточно изучена. В моче определяется менее 5% анти-Ха активности.

Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Ха)/кг составил в среднем 24,6 ±5,4 и 15,6 ±2,4 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения — 1,47± 0,3 и 2,5 ±0,3ч.

Особые группы

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 ME составил 5,7± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.

Применение у детей

Грудные дети в возрасте до 2-3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.

Показания к применению

  • Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;

  • профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;

  • профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима);

  • нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;

  • длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
  • установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие;
  • кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);
  • выраженные нарушения системы свертывания крови;
  • острый или подострый инфекционный эндокардит;
  • недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
  • у пациентов, получающих терапию препаратом далтепарин натрия в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.


С осторожностью:

Высокие дозы препарата далтепарин натрия (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата далтепарин натрия у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина натрия у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня анти-Ха (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Способ применения и дозы

Далтепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!

Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Далтепарин натрия вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор, пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее, чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах, которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.

При введении 1 раз в сутки — 200 МЕ/кг массы тела п/к. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 ME. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.

При введении 2 раза в сутки — по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах

Далтепарин натрия следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 0,1 до 0,4 ME анти-Ха/мл.

При проведении операций в обшей хирургической практике

  • Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений — п/к 2500 ME за 2 часа до операции, затем после операции — п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 — 7 дней).
  • Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например, пациенты со злокачественными опухолями) — далтепарин натрия следует применять в течение всего периода, пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5-7 дней или более).

а. при начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.

б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 ME п/к.

  • При проведении ортопедических операций (например, при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)

Далтепарин натрия следует вводить в течение до 5 недель после операции, выбрав один из режимов дозирования, приведенных ниже.

а. при начале профилактики за день до операции: 5000 ME п/к вечером накануне операции, затем по 5000 ME п/к каждый вечер после операции.

б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 ME п/к за 2 часа до операции и 2500 ME п/к через 8-12 часов, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро — по 5000 ME п/к.

в. при начале профилактики после операции: 2500 ME п/к через 4-8 часов после операции, но не ранее, чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 ME п/к в сутки.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях, требующих постельного режима)

Далтепарин натрия следует вводить п/к по 5000 ME один раз в сутки обычно в течение 12-14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется.

Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ

Мониторинг противосвертывающей активности, как правило, не требуется, но следует иметь в виду, что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 0,5-1 ME анти-Ха/мл. далтепарин натрия вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов.

Максимальная доза не должна превышать 10000 ME каждые 12 часов.

Одновременно, в случае отсутствия противопоказаний, целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней), или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии далтепарином натрия в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование).

Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.

Доза далтепарина натрия подбирается с учетом пола и массы тела пациента:

  • женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 ME п/к каждые 12 часов;
  • женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 ME п/к каждые 12 часов.

Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у пациентов со злокачественными новообразованиями

1 месяц

200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000МЕ.

2-6 месяцев

около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки, используя шприцы с фиксированной дозой (табл. 1).

Таблица 1. Определение дозы далтепарина натрия в зависимости от массы тела для периода лечения 2-6 месяцев.

Масса тела, кг

Доза далтепарина натрия, ME

≤56

7 500

57-68

10 000

69-82

12 500

83-98

15 000

≥99

18 000

Тромбоцитопения — в случае тромбоцитопении, развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл, применение далтепарина натрия должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17% — 33% относительно начальной дозы, в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня >100 000/мкл, препарат следует применять в полной дозе.

Таблица 2. Снижение дозы далтепарина натрия при тромбоцитопении 50 000/мкл-100 000/мкл.

Масса тела, кг

Планируемая доза далтепарина натрия, ME

Сниженная доза далтепарина натрия

Снижение дозы, %

≤56

7 500

5 000

33

57-68

10 000

7 500

25

69-82

12 500

10 000

20

83-98

15 000

12 500

17

≥99

18 000

15 000

17

Почечная недостаточность — в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови, превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы, доза далтепарина натрия должна быть отрегулирована таким образом, чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 0,5-1,5 МЕ/мл), измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха, ниже или выше терапевтического диапазона, доза далтепарина натрия должна быть увеличена или снижена соответственно, а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3-4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.

Мониторинг анти-Ха-факторной активности у детей

Для некоторых групп пациентов, получающих далтепарин натрия, например, для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Ха активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например, у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти-Ха активности. В режиме профилактики уровень анти-Ха активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Особые указания

Далтепарин натрия нельзя вводить внутримышечно!

При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов.

При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).

Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в нижних конечностях, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).

Отсутствуют клинические данные о применении далтепарина натрия у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.

Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии далтепарином натрия, а затем регулярно в течение всего периода лечения.

Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении далтепарином натрия отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение далтепарином натрия следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Далтепарин натрия вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата далтепарин натрия.

Для оценки противосвертывающей активности препарата далтепарин натрия методом выбора является определение анти-Ха-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия.

Повышение дозы далтепарина натрия с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

В проведении мониторинга противосвертывающей активности далтепарина натрия обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.

Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при применении далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Ха активности.

Забор образцов крови для анализа активности далтепарина натрия следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3-4 часа после п/к инъекции).

Далтепарин натрия, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска.

Единицы действия далтепарина натрия, нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.

Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении далтепарина натрия, риск развития остеопороза исключать нельзя.

У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 ME один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.

Оценить эффективность и безопасность применения препарата далтепарин натрия для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять далтепарин натрия с такой целью не рекомендуется.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата далтепарин натрия, а также регулярное мониторирование анти-Ха-активности. У пациентов, находящихся на гемодиализе, обычно требуется незначительная корректировка далтепарина натрия, а также мониторирование анти-Ха-активности. Нет необходимости отменять далтепарин натрия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии.

У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата далтепарин натрия в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.

Описание

Антикоагулянтное средство прямого действия.

Фармакодинамика

Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Ха активности.

Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.

Побочные действия

Около 3% пациентов, получавших препарат далтепарин натрия в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.

Нежелательные реакции, о которых сообщалось и которые возможно были связаны с приемом далтепарина натрия, приведены в следующей таблице с классификацией по категориям «Система-Орган-Класс» и по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥1/100 и < 1/10), нечастые (≥1/1 000 и < 1/100), редкие (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редкие (<1/10 000).

Система-орган-класс

Частота

Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

Тромбоцитопения легкой степени (1 типа), обычно обратимая в ходе лечения

Неизвестно*

Иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них)

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

Реакции гиперчувствительности

Неизвестно*

Анафилактические реакции

Нарушения со стороны нервной системы

Неизвестно*

Сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Кровотечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Неизвестно *

Сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Временное увеличение активности «печеночных» трансаминаз

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко

Некроз кожи, временная алопеция

Неизвестно*

Сыпь

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто

Подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Неизвестно *

Спинальная или эпидуральная гематома (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Особые указания»)

* невозможно установить по имеющимся данным

Применение у детей

У детей ожидаются те же частота, виды и степень тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.

Применение при беременности и кормлении грудью

Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений, большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовала общепопуляционному; частота врожденных аномалий не превышала среднее значение в общей популяции).

В эксперименте далтепарин натрия не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности, а также на здоровье плода и новорожденного. При применении далтепарина натрия во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.

Однако, поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить, далтепарин натрия при беременности можно применять только при наличии четких показаний, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат для лечения пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения, например женщин в послеродовом периоде (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца, получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина натрия у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.

Было установлено, что после приема профилактических доз далтепарина натрия в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Ха, эквивалентная соотношению молоко/плазма <0,025-0,224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала, клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно.

Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия в период грудного вскармливания.

Взаимодействие

При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие далтепарина натрия может усиливаться (повышается риск кровотечения) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять далтепарин натрия одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Передозировка

Чрезмерная доза далтепарина натрия может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать, что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.

Антикоагулянтный эффект далтепарина натрия можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамина сульфат обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях.

1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МБ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50% анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата далтепарин натрия на способность управлять транспортными средствами и механизмами систематически не оценивалось.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Nokia rm 1172 инструкция на русском
  • Руководство реформой вооруженных сил
  • Руководство по партизанской войне для всех
  • Холодильник индезит its 5200 w инструкция
  • Министерство спорта красноярского края руководство