Даназол инструкция по применению при эндометриозе

Даназол — антигонадотропный препарат, являющийся синтетическим андрогеном, полученным из этистерона. Ингибирует продукцию гипофизом гонадотропных гормонов лютеотропного гормона и фолликулостимулирующего гормона у мужчин и женщин.

У женщин угнетает активность яичников, снижает содержание эстрогенов и блокирует эстрогеновые рецепторы, тормозит овуляцию, вызывает атрофию эндометрия. Действие обратимое (через 2–3 месяца после прекращения приёма), даназол лишён эстрогенного или гестагенного действия, в высоких дозах обладает слабой андрогенной активностью с сопутствующим анаболическим эффектом.

Даназол может непосредственно подавлять стероидогенез, взаимодействуя с андрогеновыми, прогестероновыми и глюкокортикоидными рецепторами в тканях-мишенях, связываясь со стероид-связывающим бета-глобулином, увеличивая метаболический клиренс прогестерона.

При эндометриозе повреждает как нормальную, так и эктопированную эндометриальную ткань, приводя к её инактивации и атрофии. Уменьшает болевой синдром, сопутствующий эндометриозу, вызывает регрессивные изменения эндометриоидных очагов. Оказывает иммунодепрессивное действие и подавляет пролиферацию лимфоцитов in vitro. Существенно снижает содержание IgA, IgG и IgM, а также концентрацию фосфолипидов и продукцию аутоантител у больных эндометриозом.

При фиброзно-кистозной мастопатии способствует частичному или полному исчезновению узловатых уплотнений и полному купированию болевого синдрома.

Клиническая эффективность при наследственном ангионевротическом отёке, возможно, обусловлена увеличением содержания ингибитора C1-эстеразы (врождённый дефицит которого характерен для данного заболевания) и, как результат этого, повышением плазменного содержания C4 компонента комплемента.

После отмены даназола овуляция обычно возобновляется в течение 5 недель, что сопровождается характерным резким повышением лютеотропного гормона и небольшим повышением фолликулостимулирующего гормона.

Абсорбция

После приёма внутрь даназол быстро и экстенсивно метаболизируется. Приём пищи (жиры более 30 г) задерживает абсорбцию даназола на 0,5 часа, и повышает биодоступность и максимальную плазменную концентрацию. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови от 2 до 8 часов. При приёме 100 мг 2 раза в сутки максимальная плазменная концентрация составляет 200–800 нг/мл, а при приёме в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель — 250–2 000 нг/мл. При повышении дозы биодоступность увеличивается, но не пропорционально повышению дозы. При удвоении дозы плазменная концентрация повышается на 35–40 %.

Распределение

Исследования по распределению с меченым радиоизотопом даназолом показали его присутствие в кишечнике и желудке, а также в надпочечниках и органах выведения (почки, печень). Даназол и его метаболиты, выделяясь с желчью, повторно всасываются в кишечнике, то есть подвергаются кишечно-печёночной рециркуляции.

Метаболизм

Метаболизируется в печени, главным образом, с образованием этистерона, 17-гидроксиметилэтистерона и 2-гидроксиметилэтистерона. Другие метаболиты определяются в моче в незначительных количествах. Ни у одного из этих метаболитов не было обнаружено антигонадотропной активности.

Выведение

Период полувыведения даназола вариабелен и может составлять от 4,5 до 29 часов. Выводится почками.

• Наследственный ангионевротический отёк;
• доброкачественные новообразования молочной железы (фиброзно-кистозная мастопатия);
• эндометриоз с сопутствующим бесплодием;
• синдром предменструального напряжения;
• первичные меноррагии;
• гинекомастия.

• Повышенная чувствительность к даназолу;
• умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность;
• умеренная или тяжёлая почечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• порфирия (возможно усугубление заболевания);
• тромбоэмболические нарушения (в том числе в анамнезе);
• рак молочной железы;
• карцинома;
• андрогензависимые опухоли, в том числе рак предстательной железы;
• вагинальное кровотечение неясного генеза;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет.

• Заболевания печени и почек лёгкой степени тяжести;
• артериальная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания;
• любые состояния, которые могут усугубиться при задержке жидкости в организме;
• сахарный диабет;
• полицитемия;
• эпилепсия;
• дислипидемии;
• указания в анамнезе на значимые и персистирующие андрогенные реакции при проводимой ранее терапии половыми гормонами;
• мигрень;
• нарушение плазменных механизмов гемостаза.

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — X.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения даназола при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки дефектов и задержки развития плодов. При пероральном применении даназола у беременных крыс в дозах до 250 мг/кг/сут (7–15 максимально рекомендуемой дозы для человека) с 6-го по 15-й день беременности не выявлено эмбриотоксичности и тератогенности, различий в величине приплода, жизнеспособности, массе тела потомства по сравнению с контролем. Однако в исследованиях у кроликов при пероральном введении доз 60 мг/кг/сут (2–4 максимально рекомендуемой дозы для человека) с 6-го по 18-й день беременности была показана задержка развития плодов.

Воздействие даназола на плоды женского пола вирилизации in utero может привести к вирилизации (например, гипертрофия клитора, лабиальное слияние, дефект мочеполовой пазухи, атрезия влагалища).

Перед началом терапии даназолом следует исключить беременность. Лечение должно начинаться во время менструации. Даназол нельзя применять после зачатия.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

В случае наступления беременности приём даназола следует прекратить.

Даназол противопоказан во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения даназола в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко. Возможные андрогенные эффекты у детей — преждевременное половое созревание у мальчиков, вирилизация у девочек.

Применение даназола в период лактации противопоказано.

Фертильность

Могут наблюдаться умеренное сокращение сперматогенеза и аномалии объёма спермы, вязкости, количества и подвижности сперматозоидов у пациентов мужского пола, получающих длительное лечение.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Внутрь.

Рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы.

Взрослые: обычно суточная доза составляет от 200 до 800 мг, её разделяют на 2–4 приёма.

При меноррагиях обычно принимают 100–400 мг в день в течение 3-х месяцев, при эндометриозе первая доза составляет 400 мг в сутки, затем дозу могут повышать до максимальной, курс составляет 6 месяцев, при мастопатии — доза 300 мг в сутки, детям при преждевременном половом созревании дозу подбирают строго индивидуально, обычно она составляет 100–400 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко — полицитемия, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко — эозинофилия, пелиоз селезёнки (образование в органе крупных заполненных кровью полостей).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто — повышение аппетита; редко — задержка жидкости.

Нарушения психики

Часто — эмоциональная лабильность, беспокойство, депрессивное настроение, нервозность, изменения либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, мышечный тремор, фасцикуляция (непроизвольные сокращения отдельных пучков мышечных волокон); редко — головокружение, повышение внутричерепного давления; очень редко — утяжеление эпилепсии, провоцирование приступа мигрени, запястный туннельный синдром (болезненное ощущение в запястье, возникающее после долгой работы на клавиатуре, на пишущей машинке).

Нарушения со стороны органа зрения

Редко — нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения, затруднение фокусирования, затруднения при ношении контактных линз и нарушения рефракции, требующие коррекции.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко — вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Редко — ощущение сердцебиения и тахикардия. Сообщалось о случаях развития инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — «приливы» крови к кожным покровам, преимущественно головы и верхней половины туловища; редко — повышение артериального давления. Наблюдались тромботические явления, включая тромбоз сагиттального синуса твёрдой мозговой оболочки, цереброваскулярный тромбоз, а также артериальный тромбоз.

Нарушения со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки и средостения

Часто — изменение (огрубление) голоса; очень редко — интерстициальный пневмонит, плевритическая боль в грудной клетке (резкая боль в грудной клетке, появляющаяся или усиливающаяся при глубоком дыхании или кашле).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота; редко — панкреатит; очень редко — боли в эпигастральной области; частота неизвестна — рвота.

Нарушения со стороны печени желчевыводящих путей

Редко — холестатическая желтуха, доброкачественная аденома печени; очень редко — злокачественная опухоль печени и пелиоз печени, которые наблюдались при длительном применении препарата; частота неизвестна — гепатоцеллюлярное поражение печени, печёночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха, гепатоцеллюлярная фокальная нодулярная (узловая) гиперплазия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, которая может быть макулёзно-папулёзной, петехиальной или в виде пурпуры и может сопровождаться лихорадкой. Отёк лица и фотосенсибилизация; редко — акне, себорея, гирсутизм, выпадение волос; нечасто — крапивница; очень редко — воспалительные эритематозные узлы, нарушение пигментации кожи, эксфолиативный дерматит или экссудативная многоформная эритема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боли в спине и пояснице, мышечные судороги, иногда с повышением активности креатинфосфокиназы, боли в конечностях, боли в суставах и отёчность суставов.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко — гематурия при длительном применении при наследственном ангионевротическом отёке.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто — нарушение менструального цикла, мажущие кровянистые выделения из половых путей в межменструальном периоде, аменорея, сухость влагалища, раздражение слизистой оболочки влагалища; нечасто — уменьшение размера молочных желёз; редко — гипертрофия клитора; очень редко — уменьшение сперматогенеза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко — слабость.

Влияние на лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации глюкагона в плазме крови, повышение плазменной концентрациихолестерина липопротеидов низкой плотности и снижение плазменной концентрации холестериналипопротеидов высокой плотности, включая все субфракции, снижение плазменных концентрацийаполипопротеинов AI и АII, индукция синтетазы аминолевулиновой кислоты и уменьшение тиреоидсвязывающего глобулина и тироксина с увеличенным захватом трийодтиронина, но без нарушений концентраций тиреотропного гормона или индекса свободного тироксина.

Часто — увеличение массы тела; нечасто — изолированное увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови; редко — повышение количества эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови.

Симптомы передозировки даназолом

Головная боль, головокружение, тремор, судороги, тошнота, рвота.

Лечение передозировки даназолом

Принять меры для уменьшения абсорбции даназола путём приёма активированного угля, удаления препарата из желудочно-кишечного тракта при помощи искусственно вызванной рвоты или промывания желудка. Симптоматическая терапия.

С противосудорожными препаратами

Даназол может повышать плазменные концентрации карбамазепина (подавляя его метаболизм) и может оказывать влияние на реакцию на карбамазепин и на фенитоин. Возможно аналогичное взаимодействие с фенобарбиталом.

С гипогликемическими лекарственными средствами

Даназол может вызывать инсулинорезистентность и ослаблять действие инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств.

С непрямыми антикоагулянтами

Даназол может потенцировать действие варфарина. Даназол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда и производных индандиона (увеличивается риск развития кровотечения).

С гипотензивными препаратами

Даназол может уменьшать эффективность гипотензивных препаратов.

С циклоспорином и такролимусом

Даназол может повышать плазменные концентрации циклоспорина и такролимуса, приводя к увеличению почечной токсичности этих препаратов.

С одновременно принимаемыми стероидными препаратами

Имеется вероятность взаимодействия между даназолом и половыми гормонами.

С пероральными контрацептивами

Хотя не выявлено специфического взаимодействия с пероральными контрацептивами, рекомендуется не принимать пероральные контрацептивы одновременно с даназолом.

С альфакальцидолом

Даназол может увеличивать кальцемический ответ на альфакальцидол при первичном гипопаратиреоидизме.

С лабораторными функциональными тестами

Лечение даназолом может повлиять на определение концентраций тестостерона и белков в плазме крови.

С ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами)

При одновременном применении даназола и статинов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Терапия даназолом требует тщательного наблюдения за пациентами, особенно при наличии у них заболеваний печени и почек; артериальной гипертензии и/или других сердечно-сосудистых заболеваний, состояний, сопровождающихся задержкой жидкости; эпилепсии; сахарного диабета; полицитемии; нарушений метаболизма липопротеинов; андрогенных реакций при проводимой ранее терапии половыми гормонами; мигрени.

Лечение даназолом должно быть прекращено при появлении любого неблагоприятного явления и, в особенности, в следующих случаях:

• вирилизация (несвоевременная отмена даназола увеличивает риск развития необратимых андрогенных эффектов);
• отёк соска зрительного нерва (симптом застойного соска) головная боль, нарушения зрительного восприятия или другие признаки повышения внутричерепного давления;
• желтуха или другие указания на серьёзные нарушения со стороны печени;
• тромбоз или тромбоэмболия.

В случае необходимости повторения курса лечения следует соблюдать особую осторожность, так как в настоящее время имеется недостаточно данных по долгосрочному наблюдению за пациентами после повторных курсов.

В случае применения даназола следует принимать во внимание опасность долгосрочного воздействия на организм человека 17-алкилированных стероидов, к которым он относится по своему химическому строению, включая развитие доброкачественных аденом печени, гепатоцеллюлярной фокальной нодулярной (узловой) гиперплазии, пелиоза печени (образование в органе крупных заполненных кровью полостей) и карциномы печени.

Были объединены данные эпидемиологических исследований типа случай-контроль для изучения взаимосвязи между эндометриозом, лечением эндометриоза и раком яичников. Предварительные результаты этих исследований свидетельствуют в пользу того, что применение даназола может увеличить исходный риск рака яичников у пациенток, получавших лечение по поводу эндометриоза.

При продолжительном лечении (6 месяцев) и при повторных курсах лечения рекомендуется проведение ультразвукового исследования органов малого таза и печени (не менее 2 раз в год).

Всем пациентам, принимающим даназол, требуется регулярный лабораторный мониторинг, включающий определение показателей функции печени и состава периферической крови.

Перед началом лечения, а также в случае, если сохраняются или увеличиваются узлы в молочной железе во время лечения даназолом, следует исключить наличие гормонозависимого рака, как минимум путём тщательного клинического обследования.

Лечение даназолом следует начинать во время менструации. Применение высоких доз даназола предотвращает овуляцию. Однако овуляция возможна при низких дозах, поэтому во время приёма препарата следует применять эффективный негормональный метод контрацепции.

При применении у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться увеличение дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств.

При применении даназола рекомендуетсяподбирать наименьшую эффективную дозу препарата.

Даназол внесён в список запрещённых препаратов Всемирного антидопингового кодекса.

Даназол может стать причиной положительного результата при проведении допинг-контроля.

• АТХ

  G03XA01

• Фармакологическая группа

• Коды МКБ 10

• Категория при беременности по FDA

  X
  (противопоказано)