Даруна препарат инструкция по применению взрослым для чего применяют

Дарунавир — РФарм — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004978

Торговое наименование препарата

Дарунавир

Международное непатентованное наименование

Дарунавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: дарунавир — 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, полисорбат 80, натрия стеарил фумарат

Пленочная оболочка:

Опадрай II 85F48I05 (белый) [поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид]

Опадрай II 85F93377 (оранжевый) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]

Опадрай II 85F13962 (оранжевый) [поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110)]

Опадрай II 85F150004 (темно-красный) [поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид красный, тальк, титана диоксид]

Описание

Для дозировки 300 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 400 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 600 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировки 800 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AE

Фармакодинамика:

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (K_D) = 4,5-10^-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Противовирусная активность in vitro

Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках переферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС₅₀) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, F, G) и группы О с ЕС₅₀ от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

Эти значения ЕС₅₀ намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до >100 мкмоль/л).

Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на препарат Дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).

Кратность повышения ЕС₅₀ дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC ≤10 раз восприимчивы; изоляты с FC > 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC > 40 были резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, получавших препарат дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.

Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

Перекрестная резистентность

FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3, 309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы.

Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (С_mах) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат Дарунавир надо принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4.

Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира.

У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки, концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки.

Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥100 клеток х 10⁶/л и у взрослых.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки.

Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были так же установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 10⁶/л.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ- инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз препарата Дарунавир в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в сутки было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался. Препарат Дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью.

Беременность

При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения С_mах, AUC_12h (площадь под кривой «концентрация-время» за 12 ч после приема препарата) и C_min (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28%, 24% и 17% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

В течение 3-го триместра беременности С_mах, AUC_12h и C_min дарунавира были, соответственно, на 19% и 17% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения С_mах, AUC_12h и C_min дарунавира были, соответственно, на 34%, 34% и 32% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

В течение 3-го триместра беременности С_mах, AUC_12h и C_min дарунавира были, соответственно, на 31%, 35% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовой период.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами).

Противопоказания:

— Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

— Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).

— Пациенты с массой тела менее 40 кг.

— Одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин (при системном введении), симвастатин, ловастатин, луразидон, гразопревир/элбасвир, аванафил, тикагрелор (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

— Одновременный прием с препаратами, содержащими рифампицин, а также с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное их применение может привести к снижению концентрации дарунавира в плазме, а следовательно — к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

С осторожностью:

— У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью).

— У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

— У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

— У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).

Беременность и лактация:

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности. Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 34 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовым периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 29 пациенток, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию препаратов Дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира во время еды или не позднее 30 минут после завершения приема пищи.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

Взрослые пациенты

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы	Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы
не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру*	имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды	800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды	600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения таких анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в день в дозе 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы — 2 раза в день в дозе 600 мг/100 мг.

Дети

Препарат Дарунавир 300 мг применяется в детской практике.

Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей с массой тела более 40 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, составляет 600 мг дарунавира и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Нельзя допускать превышения рекомендуемой дозы.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена, поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром у пациентов данной возрастной группы следует применять с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью.

При применении препарата Дарунавир у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, но необходимо соблюдать осторожность.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

Беременность и послеродовой период

Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

Пропуск приема комбинации Дарунавир/ритонавир

После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время.

Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 ч, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота.

Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и распределены по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения дарунавира, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Побочные действия, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром

Системно-органный класс Категория частоты	Побочные действия
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто	Герпетическая инфекция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения
Редко	Эозинофилия
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто	Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто	Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия
Нечасто	Подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение/повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови
Нарушения психики
Часто	Бессонница
Нечасто	Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, кошмарные сновидения, снижение либидо
Редко	Спутанность сознания, изменения настроения, беспокойство
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение
Нечасто	Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость
Редко	Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто	Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз
Редко	Нарушение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто	Вертиго
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия
Редко	Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто	Повышение артериального давления, «приливы»
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто	Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле
Редко	Ринорея
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея
Часто	Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости
Редко	Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности аланинаминотрансферазы
Нечасто	Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд
Нечасто	Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей
Редко	Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия
Частота неизвестна	Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови
Редко	Костно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, поллакиурия
Редко	Снижение почечного клиренса креатинина
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто	Эректильная дисфункция, гинекомастия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Астения, усталость
Нечасто	Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль
Редко	Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых 4-х недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, чаще возникала при применении схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме только дарунавира или только ралтегравира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени тяжести, что не приводило к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась потерей периферической и лицевой подкожной жировой клетчатки, увеличением внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная АРВТ вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную АРВТ. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелой степенью иммунодефицита в начале комбинированной АРВТ могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться и такие заболевания могут развиваться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/илu С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующего вирусного гепатита В и/или С.

Передозировка:

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с контролем основных физиологических показателей.

При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту, можно применять активированный уголь.

Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен.

Взаимодействие:

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р- гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A и/или CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или продления терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системной концентрации дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих лекарственных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A.

Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира).

Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме.

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Такие взаимодействия описаны в таблице ниже (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол).

Таблица взаимодействий между препаратами

Некоторые исследования взаимодействия (обозначенные # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125%.

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%)	Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Ингибиторы интегразы
Долутегравир	AUC долутегравира ↓ 22% С24ч долутегравира ↓ 38% Сmах долутегравира ↓ 11% дарунавир ↔* * На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике	Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы.
Элвитегравир	AUC элвитегравира ↔ Сmin элвитегравира ↔ Сmах элвитегравира ↔ AUC дарунавира ↔ Сmin дарунавира ↓17% Сmах дарунавира ↔	При совместном применении препарата Дарунавир с низкими дозами ритонавира (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.
Ралтегравир	В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.	В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым. Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	AUC диданозина ↓ 9% Сmin диданозина Н/О Сmах диданозина ↓ 16% AUC дарунавира ↔ Сmin дарунавира ↔ Сmах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей.
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки	AUC тенофовира ↑ 22% Сmin тенофовира ↑ 37% Сmах тенофовира ↑ 24% # AUC дарунавира ↑ 21% # Сmin дарунавира ↑ 24% # Сmах дарунавира ↑ 16% (↑ концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах)	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин	Не изучалось. На основании различных путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается.	Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.
Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки	AUC эфавиренза ↑ 21% Сmin эфавиренза ↑ 17% Сmах эфавиренза ↑15% # AUC дарунавира ↓13% # Сmin дарунавира ↓ 31% # Сmах дарунавира ↓ 15% (↑ концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A) (↓ концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)	При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.
Этравирин 100 мг 2 раза в сутки	AUC этравирина ↓ 37% Сmin этравирина ↓49% Сmах этравирина ↓ 32% AUC дарунавира | 15% Сmin дарунавира ↔ Сmах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки	AUC невирапина ↑ 27% Сmin невирапина ↑ 47% Сmах невирапина ↑ 18% #дарунавир: концентрации соответствовали историческим данным (↑ концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)	Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.
Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки	AUC рилпивирина ↑130% Сmin рилпивирина ↑178% Сmах рилпивирина ↑ 79% AUC дарунавира ↔ Сmin дарунавира ↓ 11% Сmах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира†
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки	AUC атазанавира ↔ Сmin атазанавира ↑52% Сmах атазанавира ↓11% # AUC дарунавира ↔ # Сmin дарунавира ↔ # Сmах дарунавира ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.	Комбинацию дарунавир/ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы.
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки	AUC индинавира ↑ 23% Сmin индинавира ↑ 125% Сmах индинавира ↔ #AUC дарунавира ↑ 24% # Сmin дарунавира ↑ 44% # Сmах дарунавира ↑ 11% Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800 мг/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром 800 мг/ 400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.	При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки	# AUC дарунавира ↓ 26% # Сmin дарунавира ↓ 42% # Сmах дарунавира ↓17% AUC саквинавира ↓ 6% Сmin саквинавира ↓ 18% Сmах саквинавира ↓ 6% Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/ дарунавира/ритонавира 1000 мг/400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ — в сочетании с низкими дозами ритонавира †
Лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↑ 9% Сmin лопинавира ↑ 23% Сmах лопинавира ↓ 2% AUC дарунавира ↓ 38%‡ Сmin дарунавира ↓ 51%‡ Сmах дарунавира ↓ 21%‡	Вследствие снижения концентрации (AUC) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.
Лопинавир/ритонавир 533 мг/133,3 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↔ Сmin лопинавира ↑ 13% Сmах лопинавира ↑ 11% AUC дарунавира ↓ 41% Сmin дарунавира ↓ 55% Сmах дарунавира ↓21% ‡ на основании не нормализованных по дозе значений
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки	AUC маравирока ↑ 305% Сmin маравирока Н/О Сmах маравирока ↑ 129% Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными.	При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.
АНТАГОНИСТЫ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Алфузозин	На основании теоретических соображений, препарат Дарунавир должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счет ингибирования CYP3A).	Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и алфузозина противопоказано.
АНЕСТЕТИКИ
Алфентанил	Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, который может ингибироваться комбинацией дарунавир/ритонавир.	При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дизопирамид Флекаинид Мексилетин Пропафенон	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и/или CYP2D6).	Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Амиодарон Бепридил Дронедарон Лидокаин (системно) Хинидин Ранолазин		Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, лидокаином (системно), хинидином или ранолазином.
Дигоксин 0,4 мг однократно	AUC дигоксина ↑ 61% Сmin дигоксина Н/О Сmах дигоксина ↑29% (↑ концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)	Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	AUC кларитромицина ↑57% Сmin кларитромицина ↑ 174% Сmах кларитромицина ↑ 26% # AUC дарунавира ↓ 13% # Сmin дарунавира ↑ 1% # Сmах дарунавира ↓ 17% Концентрации 14-ОН- кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (↑ концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).	Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Апиксабан Дабигатрана этексилат Ривароксабан	Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию (ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина).	Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.
Варфарин	Не изучалось. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно изменение концентрации варфарина.	При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал Фенитоин	Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (индукция ферментов CYP450).	Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки	AUC карбамазепина ↑ 45% Сmin карбамазепина ↑ 54% Сmах карбамазепина ↑ 43% AUC дарунавира ↔ Сmin дарунавира ↓ 15% Сmах дарунавира ↔	Коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25% — 50%.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	AUC пароксетина ↓39% Сmin пароксетина ↓37% Сmах пароксетина ↓36% # AUC дарунавира ↔ # Сmin дарунавира ↔ # Сmах дарунавира ↔	В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.
Сертралин 50 мг 1 раз в сутки	AUC сертралина ↓ 49% Сmin сертралина ↓ 49% Сmах сертралина ↓ 44% # AUC дарунавира ↔ # Сmin дарунавира ↓ 6% # Сmах дарунавира ↔
Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Вориконазол	Не изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450).	Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола.
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки	AUC кетоконазола ↑ 212% Сmin кетоконазола ↑ 868% Сmах кетоконазола ↑ 111% # AUC дарунавира ↑ 42% # Сmin дарунавира ↑ 73% # Сmах дарунавира ↑ 21% (ингибирование CYP3A)	При использовании комбинации дарунавир/ритонавир необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.
Флуконазол Позаконазол	Не изучалось. Комбинация дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме (ингибирование Р- гликопротеина), позаконазол или флуконазол может повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A).	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
Итраконазол	Не изучалось. Совместное системное применение итраконазола и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и итраконазола в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
Клотримазол	Не изучалось. Совместное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме. AUC244 дарунавира ↑ 33%(на основании популяционной модели фармакокинетики).	Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Колхицин	Не изучалось. Совместное применение колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию колхицина. (Ингибирование изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина).	Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ритонавир у пациентов с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановление приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Артеметер/Лумефантрин 80 мг/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	AUC артеметера ↓ 16% Сmin артеметера ↔ Сmах артеметера ↓18% AUC дигидроартемизинина ↓18% Сmin дигидроартемизинина ↔ Сmах дигидроартемизинина ↓ 18% AUC лумефантрина ↑ 175% Сmin лумефантрина ↑ 126% Сmах лумефантрина ↑ 65% AUC дарунавира ↔ Сmin дарунавира ↓ 13% Сmах дарунавира ↔	Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира, наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином.	Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Рифабутин 150 м г 1 раз в 2 дня	AUC** рифабутина ↑ 55% Сmin ** рифабутина ↑ Н/О Сmах ** рифабутина ↔ AUC дарунавира ↑ 53% Сmin дарунавира ↑ 68% Сmах дарунавира ↑ 39% **сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит). В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О- дезацетилрифабутина). Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О- дезацетильного метаболита) повысилась в 1,6 раза, в то время как значение Сmах оставалось сопоставимым. В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки. (Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A). При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.	Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приемами рифабутина и/или мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ- инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение концентрации дарунавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Эверолимус		Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.
АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Тикагрелор	Не изучалось. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации тикагрелора.	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел).
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветиапин	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентрации кветиапина может приводить к коме.
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A, CYP2D6 и/или Р- гликопротеина).	В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение их дозы.
Луразидон Пимозид Сертиндол		Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАTOPЫ
Карведилол Метопролол Тимолол	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме(ингибирование изофермента CYP2D6).	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами рекомендуется клинический мониторинг. Следует решить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора.
БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил	Не изучалось. Можно предположить, что комбинация дарунавир/ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и/или CYP2D6).	При совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется клинический мониторинг терапевтических и побочных эффектов.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Глюкокортикостероиды, метаболизируемые в первую очередь CYP3A (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)	Флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев наблюдалось существенное повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндогенного кортизола снижались примерно на 86% (90% доверительный интервал 82-89%). При ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более выраженные эффекты. У пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или интраназально отмечались системные глюкокортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны. Другие глюкокортикостероиды: лекарственные взаимодействия не изучались. Концентрации этих препаратов в плазме могут возрастать при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке.	При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и глюкокортикостероидов, метаболизируемых CYP3A (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных глюкокортикостероидов), может возрастать риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Применение одновременно с метаболизируемыми CYP3A глюкокортикостероидами не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск. В таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассмотреть, особенно в случае необходимости длительного применения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма CYP3A, например, беклометазон для интраназального или ингаляционного применения.
Дексаметазон (системно)	Не изучалось. Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме (индукция изофермента CYP3A).	Дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Бозентан	Не изучалось. Совместное применение бозентана с комбинацией дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию бозентана в плазме. Бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг переносимости бозентана.
АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПТИТА С
Ингибиторы протеазы NS3-4А
Телапревир 750 мг каждые 8 часов	AUC телапревира ↓ 35% Сmin телапревира ↓ 32% Сmах телапревира ↓ 36% AUC12 дарунавира ↓ 40% Сmin дарунавира ↓ 42% Сmах дарунавира ↓ 40%	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с телапревиром.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки	AUC боцепревира ↓ 32% Сmin боцепревира ↓ 35% Сmах боцепревира ↓ 25% AUC дарунавира ↓ 44% Сmin дарунавира ↓ 59% Сmах дарунавира ↓ 36%	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с боцепревиром.
Симепревир	AUC симепревира ↑ 159% Сmin симепревира ↑ 358% Сmах симепревира ↑ 79% AUC дарунавира ↑ 18% Сmin дарунавира ↑ 31% Сmах дарунавира ↔ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с симепревиром.
Элбасвир/гразопревир	Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию гразопревира в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и ОАТР1В).	Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с комбинацией гразопревир/элбасвир.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРТЫ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Не изучалось. Предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP450).	Комбинацию дарунавир/ритонавир противопоказано применять в сочетании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены зверобоя продырявленного.
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ
Ловастатин Симвастатин	Не изучалось. Предполагается значительное повышение концентраций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).	Повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с ловастатином или симвастатинов противопоказано.
Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки	AUC аторвастатин а ↑ в 3-4 раза Сmin аторвастатина ↑ в ≈5,5-10 раз Сmах аторвастатина ↑ в ≈2 раза # дарунавира	В случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.
Правастатин 40 мг однократно	AUC правастатина ↑ 81%¶ Сmin правастатина Н/О Сmах правастатина ↑ 63% ¶ в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличение до 5 раз.	Если требуется совместное применение правастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки	AUC розувастатина ↑ 48%║ Сmах розувастатина ↑ 144%║ ║ на основании опубликованных данных.	Если требуется совместное применение розувастатина с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности.
БЛОКАТОРЫ Н2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	# AUC дарунавира ↔ # Сmin дарунавира ↔ # Сmах дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции дозы.
ИММУНОСУПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус	Не изучалось. Концентрация этих иммунодепрессантов повысится при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (ингибирование изофермента CYP3A).	В случае совместного применения рекомендуется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов.
Эверолимус		Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИMEТИКИ
Салметерол	Не изучалось. Совместное применение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентрации салметерола в плазме.	Совместное применение салметерола с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. В результате использования этой комбинации возможно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ / ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Метадон индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки	AUC R(-) метадона ↓ 16% Сmin R(-) метадона ↓15% Сmах R(-) метадона ↓ 24%	В начале совместного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени, может потребоваться увеличение дозы метадона. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг, поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии.
Бупренорфин/налоксон 8 мг/2 мг — 16 мг/4 мг 1 раз в сутки	AUC бупренорфина ↓11% Сmin бупренорфина ↔ Сmах бупренорфина ↓ 8% AUC норбупренорфина ↑ 46% Сmin норбупренорфина ↑ 71% Сmах норбупренорфина ↑ 36% AUC налоксона ↔ Сmin налоксона Н/О Сmах налоксона ↔	Клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.
ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки	AUC этинилэстрадиола ↓ 44% Сmin этинилэстрадиола ↓ 62% Сmах этинилэстрадиола ↓ 32% AUC норэтиндрона ↓ 14% Сmin норэтиндрона ↓ 30% Сmах норэтиндрона ↔	Если эстрогенсодержащие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. За пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5)
Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил	В исследовании взаимодействия# сопоставимые системные концентрации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде монотерапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.	Применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир противопоказано. Другие ингибиторы ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.
Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил Тадалафил	Не изучалось. Совместное применение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентрации силденафила или тадалафила в плазме. (Ингибирование фермента CYP3A).	Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир не установлена. Потенциально возможно увеличение связанных с силденафилом нежелательных явлений (включая зрительные расстройства, гипотензию, длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОНHОЙ ПОМПЫ
Омепразол 20 м г 1 раз в сутки	# AUC дарунавира ↔ # Сmin дарунавира ↔ # Сmax дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.
СЕДАТИВНЫЕ / СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (парентерально) Золпидем	Не изучалось. Седативные/снотворные препараты в значительном объеме метаболизируются изоферментом CYP3A. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может вызвать значительное повышение концентрации этих препаратов. При совместном применении мидазолама парентерально с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные по совместному применению мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы указывают на возможность повышения концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза.	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими седативными/снотворными средствами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, следует решить вопрос о снижении дозы этих препаратов. Если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной терапии (ОПТ) или в аналогичных условиях, в которых может быть обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и /или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно.
Мидазолам (перорально) Триазолам		Применение комбинации дарунавир/ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано.

† Эффективность и безопасность препарата Дарунавир с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. Согласно текущим рекомендациям по лечению, терапия, включающая 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуется.

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки Дарунавир (дозировки 400 мг, 600 мг) содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

Беременность

Препарат Дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме препарата Дарунавир были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1%).

В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза.

При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата Дарунавир необходимо немедленно прекратить.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата Дарунавир пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легкой и умеренной степени нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир.

У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Пациенты с гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типов А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинно-следственной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Вес и метаболические параметры

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни.

В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.

При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ- инфекцией. Нарушения липидного обмена необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированых пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием Дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Во время лечения комбинацией дарунавир/ритонавир у некоторых пациентов может наблюдаться головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг, 400 мг, 600 мг и 800 мг.

Упаковка:

По 60 таблеток для дозировок 300 мг, 400 мг и 600 мг, по 30 таблеток для дозировки 800 мг в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АО «Р-Фарм», Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Р-Фарм «

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Симптомы

Опыт лечения передозировки при приеме дарунавира, вводимого в сочетании с ритонавиром, на людях ограничен. Однократные дозы до 3200 мг дарунавира, принимаемые здоровыми добровольцами только в виде перорального раствора и до 1600 мг в форме таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, не вызывали неблагоприятных симптоматических эффектов.

Лечение

Специфический антидот дарунавира при его передозировке не известен. При передозировке дарунавира проводят общую поддерживающую терапию, включая мониторирование основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения невсосавшегося препарата показаны вызывание рвоты или промывание желудка, которое должно быть проведено не позднее чем через 1 час после приема внутрь токсической дозы. Для удаления невсосавшегося активного вещества можно применять активированный уголь. Так как дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, он не удаляется в значительных количествах методом диализа.

Особые указания и меры предосторожности

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям через кровь или сексуальный контакт. Пациенты должны продолжать соблюдение соответствующих мер предосторожности.

Рекомендуется регулярная оценка вирусологического ответа. При установлении недостаточности или потере вирусологического ответа, должно быть проведено тестирование сопротивляемости организма.

Дарунавир должен применяться только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики.

Не рекомендуется повышение указанной дозы ритонавира, так как это существенно не влияет на концентрацию дарунавира в плазме. Дарунавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином плазмы. Это связывание с белком зависит от концентрации и является показателем насыщения связывания. Поэтому вытеснение из связи с белком лекарственных препаратов, прочно связанных с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, ранее получавшие АРТ, – прием препарата один раз в сутки

Дарунавир/ритонавир по 800 мг/100 мг 1 раз в сутки не должен использоваться у пациентов, получавших АРТ, имеющих одну или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, или содержащих в плазме ВИЧ-1 РНК ≥ 100 000 копий/мл или количество клеток CD4+ < 100 клеток 106/л. Эффективность и безопасность применения дозировки дарунавира/ритонавира 800 мг/100 мг 1 раз в сутки ежедневно в комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР) для лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов, получавших АРТ, без мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру, была оценена в одном испытании продолжительностью 48 недель. Комбинации с ОФР, кроме ≥ 2 НИОТ, не были изучены в этой популяции.

Дети

Дарунавир не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 3 лет или с массой тела меньше 15 килограмм.

Пожилые

Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена. Необходима осторожность при применении дарунавира у пожилых пациентов, поскольку у них чаще наблюдается печеночная недостаточность, они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или получают какую-либо другую терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

Редко (< 0,1 %) регистрировались DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона; во время постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о токсическом эпидермальном некролизе и остром генерализованном экзантематозном пустулезе.

Применение дарунавира/ритонавира необходимо прекращать немедленно, если развиваются признаки или симптомы острых кожных реакций. Они могут включать, но не ограничиваются ими, выраженную сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией. Сыпь наблюдалась чаще у пациентов, содержащих в схеме лечения дарунавир + ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими дарунавир без ралтегравира или ралтегравир без дарунавира.

Дарунавир содержит фрагмент сульфонамида. Поэтому, дарунавир должен применяться с осторожностью у пациентов с известной аллергией на сульфонамиды.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях лекарственного гепатита (например, острый гепатит, цитолитический гепатит), вызванного дарунавиром. Во время проведения программы клинических исследований (n = 3063) сообщалось о гепатите у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию с дарунавиром/ритонавиром. У пациентов с существующей ранее дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит B или C, имеется повышенный риск отклонений функции печени, включая серьезные и потенциально фатальные печеночные неблагоприятные явления. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C, пожалуйста, обратитесь к соответствующей информационной литературе по этим лекарственным препаратам.

Соответствующее лабораторное тестирование должно быть проведено до начала терапии с применением дарунавира/ритонавира, и пациенты должны находиться под наблюдением во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АЛТ/АСТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени, или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром.

В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (включая клинически значимое увеличение активности ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) у пациентов, принимающих дарунавир/ритонавир, необходимо срочно рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения дарунавира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не была установлена и поэтому дарунавир противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме, препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Никаких специальных мер предосторожности или корректировки дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавир и ритонавир прочно связаны с белками плазмы, маловероятно, что они будут в значительной степени удалены гемодиализом или перитонеальным диализом. Поэтому, никаких специальных мер предосторожности или корректировки дозы у этих пациентов не требуется.

Кобицистат не был изучен у пациентов, получающих диализ, следовательно, никакие рекомендации не могут быть сделаны по использованию дарунавира/кобицистата у этих пациентов.

Кобицистат уменьшает клиренс креатинина за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина. Это должно быть принято во внимание, если дарунавир с кобицистатом вводят пациентам, у которых клиренс креатинина используется для регулировки доз совместно вводимых лекарственных средств.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить, является ли совместное введение тенофовира дизопроксил фумарата и кобицистата связанным с большим риском почечных побочных реакций по сравнению с терапевтическими режимами, которые включают тенофовир дизопроксил фумарат без кобицистата.

Пациенты, страдающие гемофилией

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы, гемартроз у пациентов, страдающих гемофилией типа A и B, леченных ингибиторами протеазы (ИП). Некоторые из этих пациентов получали коагуляционный фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ИП продолжалось без перерыва или возобновлялось, если оно было ранее прекращено. Было высказано предположение о причинно-следственной связи между лечением ИП и усилением кровотечения, хотя механизм такой связи не был установлен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть предупреждены о возможности усиления кровотечения.

Сахарный диабет / гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ИП, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемии или ухудшения течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из них требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жировой ткани и нарушение обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). Отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Знания о механизме являются неполными. Высказано предположение о связи между висцеральным липоматозом и ИП, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующим ей нарушением обмена веществ. Клиническая экспертиза должна включать оценку физических признаков перераспределения жира.

Рекомендуется определение липидов сыворотки и глюкозы крови натощак. Нарушения метаболизма липидов необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Хотя этиология, как полагают, является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммунодепрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или подвергавшихся долгосрочной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они испытывают ломоту и боль в суставах, тугоподвижность суставов или затруднение при движении.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появиться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Воспалительные реакции вызывают серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Соответствующие примеры – это цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонии, вызванные Pneumocystis jirovecii, (ранее известной как Pneumocystis carinii). Тяжесть любых симптомов воспаления должна быть оценена и при необходимости назначена терапия. Кроме того, реактивация простого и опоясывающего герпеса наблюдалась в клинических исследованиях с дарунавиром, вводимого в сочетании с низкой дозой ритонавира.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фармакокинетический усилитель и сопутствующие лекарственные средства

Дарунавир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, применяется совместно с ритонавиром или кобицистатом:

дарунавир, усиленный кобицистатом, является более чувствительным при индукции CYP3A: одновременное применение дарунавира/кобицистата и сильных индукторов CYP3A поэтому противопоказано, и одновременное применение со слабыми и умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется. Одновременное применение дарунавира/ритонавира и дарунавира/кобицистата с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и фитопрепаратами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано;

в отличие от ритонавира, кобицистат не вызывает эффектов со стороны ферментов или транспортных белков. После замены фармакоусилителя ритонавира на кобицистат, следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения дарунавиром/кобицистатом, особенно если дозы каких-либо одновременно назначаемых лекарственных средств титруют или регулируют во время использования ритонавира в качестве фармакоусилителя. В этих случаях может быть необходимо снижение дозы совместно вводимого лекарственного средства.

Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром по 800 мг/100 мг 1 раз в сутки ежедневно может приводить к субоптимальной минимальной концентрации дарунавира (Cmin). Если эфавиренц необходимо использовать в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, должен быть введен режим приема дарунавира/ритонавира по 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Об опасных для жизни и фатальных лекарственных взаимодействиях сообщалось у пациентов, получавших колхицин и сильные ингибиторы цитохрома P4503А и Р-гликопротеина (Р-гп).

Применение при беременности и в период лактации

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, должны быть приняты во внимание данные, полученные на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин.

Нет никаких адекватных и строго контролируемых исследований дарунавира у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое вредное воздействие в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития.

Дарунавир при одновременном применении с низкой дозой ритонавира следует использовать во время беременности только в случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что дарунавир экскретируется в молоко, и в высоких дозах (1000 мг/кг/день) проявляет токсичность. Из-за опасности передачи ВИЧ и возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, матери должны быть проинструктированы о том, что кормить грудью детей нельзя ни при каких обстоятельствах, если они получают дарунавир.

Репродуктивная функция

Нет данных о влиянии дарунавира на репродуктивную функцию человека. При введении дарунавира крысам какое-либо влияние на спаривание или фертильность отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Профиль взаимодействия дарунавира может отличаться в зависимости от того, используется ли в качестве фармакоусилителя ритонавир или кобицистат. Рекомендации, приведенные для сопутствующего применения дарунавира с другими лекарственными средствами, могут отличаться в зависимости от того, применяется дарунавир с ритонавиром или кобицистатом, и также требуется осторожность в течение первого периода лечения, после замены фармакоусилителя ритонавира на кобицистат.

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (ритонавир как фармакоусилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A, могут привести к увеличению клиренса дарунавира и ритонавира, и в результате снизить концентрации этих соединений в плазме и, следовательно, дарунавира, что приводит к потере терапевтического эффекта и возможному развитию резистентности. Индукторы CYP3A, которые противопоказаны, включают рифампицин, зверобой и лопинавир.

Совместное назначение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют CYP3A, может снизить клиренс дарунавира и ритонавира и привести к увеличению их концентрации в плазме. Совместное введение с сильными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, и осторожность является оправданной. Эти взаимодействия описываются в таблице взаимодействий ниже (например, индинавир, системные азолы, такие как кетоконазол и клотримазол).

Лекарственные средства, которые влияют на концентрацию дарунавира (кобицистат как фармакоусилитель)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются CYP3A, и поэтому совместное введение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтической концентрации дарунавира в плазме. Дарунавир, усиленный кобицистатом более чувствителен к индукции CYP3A, чем усиленный ритонавиром дарунавир: совместное назначение дарунавира/кобицистата с лекарственными средствами, которые являются сильными индукторами CYP3A (например, зверобой, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) противопоказано. Совместное назначение дарунавира/кобицистата со слабыми и умеренными индукторами CYP3A (например, эфавиренц, этравирин, невирапин, боцепревир, телапревир, флутиказон, и босентан) не рекомендуется.

Такие же рекомендации применяются в зависимости от того, является ли фармакокинетическим усилителем дарунавира ритонавир или кобицистат при совместном введении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые подвергаются воздействию дарунавира, усиленного ритонавиром

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP3A, CYP2D6 и Р-гп. Совместное назначение дарунавира/ритонавира и лекарственных средств, прежде всего, метаболизирующихся CYP3A и/или CYP2D6 или транспортирующихся Р-гп, может привести к увеличению системного воздействия таких лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Дарунавир при совместном введении с низкими дозами ритонавира не должен сочетаться с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от CYP3A, и повышенное системное воздействие которых связано с серьезными и/или угрожающими жизни событиями (узкий терапевтический индекс).

Общий фармакокинетический эффект улучшения ритонавиром дарунавира состоял приблизительно в 14-кратном увеличении его системного воздействия после одного приема внутрь в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в день. Кобицистат 150 мг, принимаемый с дарунавиром 800 мг один раз в день, улучшает фармакокинетические параметры дарунавира сопоставимо с ритонавиром. Таким образом, дарунавир должен использоваться только в сочетании с фармакокинетическим усилителем.

Клиническое исследование с использованием коктейля лекарственных средств, которые метаболизируются изоферментами цитохрома CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 продемонстрировало увеличение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии дарунавира/ритонавира, что может быть объяснено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное введение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые, прежде всего, метаболизируются ферментом CYP2D6 (такие как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к увеличению концентрации в плазме этих лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Совместное введение дарунавир и ритонавира и лекарственных средств, прежде всего, метаболизирующихся CYP2C9 (например, варфарин) и CYP2C19 (например, метадон), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить продолжительность их терапевтического эффекта.

Хотя эффект на CYP2C8 был изучен только in vitro, совместное введение дарунавира и ритонавира и лекарственных средств, прежде всего, метаболизирующихся CYP2C8 (например, паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить продолжительность их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортеры Р-гликопротеин, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и совместное назначение с субстратами этих транспортеров может привести к увеличению концентрации в плазме этих соединений (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и босентан).

Лекарственные средства, которые подвергаются воздействию дарунавира, усиленного кобицистатом

Рекомендации по дарунавиру, усиленному ритонавиром, являются адекватными и для дарунавира, усиленного кобицистатом, с учетом субстратов CYP3A4, CYP2D6, Р-гликопротеин, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Кобицистат 150 мг, применяемый с дарунавиром 800 мг один раз в день, улучшает фармакокинетические параметры дарунавира сопоставимо с ритонавиром.

В отличие от ритонавира кобицистат не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. Для получения дополнительной информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственных средств.

Взаимодействие с лекарственными средствами приведено в таблице 2.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Несколько исследований взаимодействия (обозначенных # в таблице ниже) были выполнены с применением более низких доз, чем рекомендуемые дозы дарунавира или с другим режимом дозирования. Таким образом, влияние на совместно вводимые лекарственные средства может быть недооценено и может быть назначен клинический мониторинг безопасности.

Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, используется как фармакокинетический усилитель ритонавир или кобицистат. Поэтому дарунавир может иметь различные рекомендации для сопутствующих препаратов в зависимости от фармакоусилителя – ритонавир или кобицистат. Исследования взаимодействия дарунавира, представленные в таблице, не были выполнены с усилителем кобицистатом. Относятся те же рекомендации, если нет специфических указаний. Для получения дополнительной информации о кобицистате обратитесь к краткой характеристике лекарственного средства.

Взаимодействия между дарунавиром/ритонавиром и антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами, перечислены в таблице ниже (нет данных – обозначено как «НД»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра на основе 90-% доверительного интервала среднее геометрическое соотношение составляет в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %.

В таблице ниже определенный фармакокинетический усилитель указывается, если рекомендации отличаются. Когда рекомендации являются одинаковыми для дарунавира при совместном введении с низкими дозами ритонавира или кобицистата используется термин «усилитель дарунавира».

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие и рекомендованные дозы с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства и область терапевтического применения	Взаимодействие. Среднее геометрическое изменение (%)	Рекомендации, касающиеся совместного применения
ВИЧ антиретровирусные препараты
Ингибиторы интегразы
Долутегравир	долутегравир AUC ↓ 32 %долутегравир C24h 38 %долутегравир Cmax ↓ 11 %дарунавир ↔ ** Использованы исторические фармакокинетические данные сравнительных перекрестных исследований	Усиленный дарунавир и долутегравир могут быть использованы без коррекции дозы.
Элвитегравир	элвитегравир AUC ↔элвитегравир Cmin ↔элвитегравир Cmax ↔дарунавир AUC ↔дарунавир Cmin 17 % дарунавир Cmax	При совместном введении дарунавира с низкой дозой ритонавира (600/100 мг дважды в день) в комбинации с элвитегравиром, доза элвитегравира должна быть 150 мг один раз в день.Дарунавир при совместном введении с кобицистатом не следует использовать в сочетании с другим антиретровирусным препаратом, который требует фармакоусиления, так как рекомендуемые дозировки при такой комбинации не были установлены.Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или элвитегравира/кобицистата не были установлены. Таким образом, совместное назначение дарунавира с низкими дозами ритонавира в других дозах, чем 600/100 мг два раза в день, и элвитегравира не рекомендуется. Совместное назначение дарунавира с низкими дозами ритонавира и элвитегравира в присутствии кобицистата не рекомендуется.
Ралтегравир	Некоторые клинические исследования показывают, что ралтегравир может вызвать незначительное снижение концентраций дарунавира в плазме.	В настоящее время влияние ралтегравира на концентрации дарунавира в плазме, не является клинически значимыми. Усиленный дарунавир и ралтегравир могут быть использованы без коррекции доз.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин400 мг 1 раз в день	диданозин AUC ↓ 9 %диданозин Cmin НДдиданозин Cmax ↓ 16 % дарунавир AUC ↔дарунавир Cmin ↔дарунавир Cmax ↔	Усиленный дарунавир и диданозин могут быть использованы без коррекции доз. Диданозин следует вводить натощак, при этом он должен быть введен за 1 час до или через 2 часа после усиленного дарунавира вводимого с пищей.
Тенофовир дизопроксил / фумарат300 мг 1 раз в день	тенофовир AUC ↑ 22 %тенофовир Cmin ↑ 37 %тенофовир Cmax ↑ 24 %# дарунавир AUC ↑ 21 %# дарунавир Cmin ↑ 24 %# дарунавир Cmax ↑ 16 %(↑ эффект тенофовира на МЛУ-1 транспорта в почечных канальцах)	Мониторинг функции почек может быть показан, когда усиленный дарунавир дается в сочетании с тенофовиром, особенно у больных с сопутствующими системными или почечными заболеваниями, или у пациентов, принимающих нефротоксические препараты. При совместном назначении дарунавира с кобицистатом клиренс креатинина снижается. См. раздел «Особые указания и меры предосторожности», если клиренс креатинина используется для установления дозы тенофовира.
АбакавирЭмтрицитабинЛамивудинСтавудинЗидовудин	Не изучено.Основываясь на различных путях элиминации других НИОТ зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, которые в основном выводятся почками, и абакавиром, метаболизм которого не опосредован CYP450, никаких взаимодействий для этих лекарственных соединений и усиленного дарунавира не ожидается.	Усиленный дарунавир может быть использован с этими НИОТ без коррекции дозы.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц600 мг 1 раз в день	эфавиренц AUC ↑ 21 %эфавиренц Cmin ↑ 17 %эфавиренц Cmax ↑ 15 %# дарунавир AUC ↓ 13 %# дарунавир Cmin ↓ 31 %# дарунавир Cmax ↓ 15 %(↑ эфавиренц из-за торможения CYP3A) (↓ дарунавир из-за индукции CYP3A)	Клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанной с повышенным воздействием эфавиренца, может быть показан, когда дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира назначают в комбинации с эфавиренцем.Эфавиренц в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 800 мг/100 мг 1 раз в день может привести к неоптимальной Cmin дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в сочетании с дарунавиром/ритонавиром, должен быть использован режим дозирования дарунавира/ритонавира 600 мг/100 мг 2 раза в день. Совместное назначение дарунавира в сочетании с кобицистатом не рекомендуется.
Этравирин100 мг 2 раза в день	этравирин AUC ↓ 37 %этравирин Cmin ↓ 49 %этравирин Cmax ↓ 32 %дарунавир AUC ↑ 15 %дарунавир Cmin ↔дарунавир Cmax	Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и этравирина 200 мг дважды в день могут быть использованы без коррекции доз. Совместное назначение дарунавира в сочетании с кобицистатом не рекомендуется.
Невирапин200 мг 2 раза в день	невирапин AUC ↑ 27 %невирапин Cmin ↑ 47 %невирапин Cmax ↑ 18 % Дарунавир: концентрации согласуются с историческими данными (↑ невирапин от торможения CYP3A)	Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и невирапин могут быть использованы без коррекции доз.
Рилпивирин150 мг 1 раз в день	рилпивирин AUC ↑ 130 %рилпивирин Cmin ↑ 178 %рилпивирин Cmax ↑ 79 %дарунавир AUC ↔дарунавир Cmin ↓ 11 %дарунавир Cmax ↔	Усиленный дарунавир и рилпивирин могут быть использованы без коррекции доз.
Ингибиторы ВИЧ протеазы – без дополнительного совместного введения низкой дозы ритонавира
Атазанавир300 мг 1 раз в день	атазанавир AUC ↔атазанавир Cmin ↑ 52 %атазанавир Cmax ↓ 11 %# дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin ↔# дарунавир Cmax ↔Атазанавир: сравнение атазанавира/ ритонавира 300 мг/100 мг 1 раз в день с атазанавиром 300 мг 1 раз в день в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в день. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в день с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 в день в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в день.	Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и атазанавир могут быть использованы без коррекции доз.Дарунавир в сочетании с кобицистатом не должен использоваться в комбинации с другим антиретровирусным средством, которому требуется фармакоусиление при одновременном введении с ингибитором CYP3A4.
Индинавир800 мг 2 раза в день	индинавир AUC ↑ 23 %индинавир Cmin ↑ 125 %индинавир Cmax ↔# дарунавир AUC ↑ 24 %# дарунавир Cmin ↑ 44 %# дарунавир Cmax ↑ 11 %Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в день с индинавиром / дарунавиром/ритонавиром 800 мг / 400мг/100 мг 2 раза в день.Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в день с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в день.	При использовании комбинации дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира, коррекция дозы индинавира от 800 мг 2 раза в день до 600 мг 2 раза в день может быть оправдана в случае непереносимости.Дарунавир в сочетании с кобицистатом не должен использоваться в комбинации с другим антиретровирусным средством, которому требуется фармакоусиление при одновременном введении с ингибитором CYP3A4.
Саквинавир1000 мг 2 раза в день	# дарунавир AUC ↓ 26 %# дарунавир Cmin ↓ 42 %# дарунавир Cmax ↓ 17 %саквинавир AUC ↓ 6 %саквинавир Cmin ↓ 18 %саквинавир Cmax ↓ 6 %Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000 мг/100 мг 2 раза в день с саквинавиром / дарунавиром/ритонавиром 1000 мг / 400 мг/100 мг 2 раза в день.Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в день с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в день.	Не рекомендуется сочетать дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и саквинавир.Дарунавир в сочетании с кобицистатом не должен использоваться в комбинации с другим антиретровирусным средством, которому требуется фармакоусиление при одновременном введении с ингибитором CYP3A4.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы – с совместным введением низкой дозы ритонавира
Лопинавир / ритонавир400 мг/100 мг2 раза в деньЛопинавир / ритонавир533 мг/133,3 мг2 раза в день	лопинавир AUC ↑ 9 %лопинавир Cmin ↑ 23 %лопинавир Cmax ↓ 2 %дарунавир AUC ↓ 38 % ‡дарунавир Cmin ↓ 51 % ‡дарунавир Cmax ↓ 21 % ‡лопинавир AUC ↔лопинавир Cmin ↑ 13 %лопинавир Cmax ↑ 11 %дарунавир AUC ↓ 41 %дарунавир Cmin ↓ 55 %дарунавир Cmax ↓ 21 %‡ нормализованные значения, основанные на отсутствии дозы	В связи с уменьшением экспозиции (AUC) дарунавира на 40 %, соответствующие дозы комбинации не были установлены. Таким образом, одновременное назначение усиленного дарунавира и комбинации препаратов лопинавир/ритонавир противопоказано.
Ингибиторы CC-рецепторов Хемокина 5
Маравирок150 мг 2 раза в день	маравирок AUC ↑ 305 %маравирок Cmin НДмаравирок Cmax ↑ 129 %концентрации дарунавира, ритонавира соответствовали историческим данным	Доза маравирока должна быть 150 мг 2 раза в день при совместном введении с усиленным дарунавиром.
Анальгетик
Альфентанил	Не изучено.Метаболизм альфентанила опосредуется CYP3A, и как таковой может ингибировать усиленный дарунавир.	Одновременное применение с усиленным дарунавиром может потребовать снижения дозы альфентанила и контроля за рисками затянувшегося угнетения дыхания вплоть до остановки.
Антиангинальные/противоаритмические средства
ДизопирамидМексилетинПропафенонАмиодаронБепридилДронедаронЛидокаин (системный)ХинидинРанолазин	Не изучено.Ожидается, что усиленный дарунавир повышает концентрации этих антиаритмических средств в плазме (торможение CYP3A)	Внимание оправдано и контроль терапевтических концентраций, антиаритмиков, которые применяются совместно с усиленным дарунавиром. Усиленный дарунавир и амиодарон, бепридил дронедарон, системный лидокаин, хинидин или ранолазин противопоказаны.
Дигоксин0,4 мг разовая доза	дигоксин AUC ↑ 61 %дигоксин Cmin НДдигоксин Cmax ↑ 29 %(↑ дигоксина из-за вероятного ингибирования Р-гп)	Учитывая, что дигоксин имеет узкий терапевтический индекс, рекомендуется, чтобы изначально была предписана наименьшая доза дигоксина, в случае, если дигоксин назначают пациентам для усиленной дарунавиром терапии. Дозу дигоксина тщательно титруют до получения желаемого клинического эффекта при оценке общего клинического состояния субъекта.
Антибиотики
Кларитромицин500 мг 2 раза в день	кларитромицин AUC ↑ 57 %кларитромицин Cmin ↑ 174 %кларитромицин Cmax ↑ 26 %# дарунавир AUC ↓ 13 %# дарунавир Cmin ↑ 1 %# дарунавир Cmax ↓ 17 %концентрации 14-ОН-кларитромицина не были обнаружены при сочетании с дарунавиром/ритонавиром.(↑ кларитромицина из-за торможения CYP3A и возможного торможения Р-гп)	Следует проявлять осторожность, когда кларитромицин назначают одновременно с усиленным дарунавиром.
Антикоагулянты
АпиксабанДабигатрана этексилатРивароксабан	Не изучено.Совместное назначение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами может увеличить их концентрацию (торможение CYP3A и/или Р-гп)	Использование усиленного дарунавира и этих антикоагулянтов не рекомендуется.
Варфарин	Не изучено.Концентрации варфарина могут измениться при совместном введении с усиленным дарунавиром.	Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО), когда варфарин назначается одновременно с усиленным дарунавиром.
Противосудорожные средства
ФенобарбиталФенитоин	Не изучено.Фенобарбитал и фенитоин: ожидается снижение концентрации в плазме дарунавира (индукция ферментов CYP450)	Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира не следует использовать в сочетании с этими лекарствами.
Карбамазепин200 мг 2 раза в день	карбамазепин AUC ↑ 45 %карбамазепин Cmin ↑ 54 %карбамазепин Cmax ↑ 43 %дарунавир AUC ↔дарунавир Cmin ↓ 15 %дарунавир Cmax ↔	Коррекция дозы для дарунавира/ритонавира не рекомендуется. Если есть необходимость назначать совместно дарунавир/ритонавир и карбамазепин, пациенты должны контролироваться для выявления потенциальных карбамазепин-связанных побочных эффектов. Концентрация карбамазепина должна контролироваться и его дозу следует подбирать для адекватного ответа. Основываясь на выводах, доза карбамазепина, возможно, в присутствии дарунавира/ритонавира, должна быть сокращена от 25 % до 50 %. Использование карбамазепина с дарунавиром в сочетании с кобицистатом противопоказано.
Антидепрессанты
Пароксетин20 мг 1 раз в деньСертралин50 мг 1 раз в деньАмитриптилинДезипраминИмипраминНортриптилинТразодон	пароксетин AUC ↓ 39 %пароксетин Cmin ↓ 37 %пароксетин Cmax ↓ 36 %# дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin ↔# дарунавир Cmax ↔сертралин AUC ↓ 49 %сертралин Cmin ↓ 49 %сертралин Cmax ↓ 44 %# дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin ↓ 6 %# дарунавир Cmax ↔В отличие от этих данных дарунавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат могут увеличить концентрации этих антидепрессантов в плазме (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A).Одновременное применение усиленного дарунавира и этих антидепрессантов может увеличить их концентрацию, (торможение CYP2D6 и/или CYP3A)	Если антидепрессанты введены совместно с усиленным дарунавиром, рекомендуемый подход – титрования дозы антидепрессанта на основе клинической оценки антидепрессивного ответа.Кроме того, у пациентов при стабильной дозе этих антидепрессантов, которые начинают лечение с усиленным дарунавиром, должен контролироваться антидепрессивный эффект.Рекомендуется клиническое наблюдение. При совместном введении усиленного дарунавира с этими антидепрессантами может потребоваться коррекция их дозы
Противодиабетические средства
Метформин	Не изучено.На основании теоретических соображений дарунавир при совместном введении с кобицистатом ожидается увеличение концентрации метформина в плазме крови(торможение МАТЕ1)	Рекомендуется тщательное наблюдение и коррекция дозы метформина у пациентов,которые принимают дарунавир совместно с кобицистатом.(Не применимо для совместного применения дарунавира с ритонавиром.)
Противогрибковые средства
Вориконазол	Не изучено.Ритонавир может снизить плазменные концентрации вориконазола(индукция ферментов CYP450 ритонавиром)	Вориконазол не следует сочетать с усиленным дарунавиром, если оценка соотношения польза/риск не оправдывает использование вориконазола.
Кетоконазол200 мг 2 раза в день	кетоконазол AUC ↑ 212 %кетоконазол Cmin ↑ 868 %кетоконазол Cmax ↑ 111 %# дарунавир AUC ↑ 42 %# дарунавир Cmin ↑ 73 %# дарунавир Cmax ↑ 21 %(Ингибирование CYP3A)	Осторожность оправдана и рекомендуется клинический мониторинг. При совместном введении с усиленным дарунавиром суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.
ФлуконазолПозаконазол	Не изучено.Усиленный дарунавир может увеличить концентрации противогрибковых средств в плазме (ингибирование Р-гп) и позаконазол или флуконазол могут повысить концентрации дарунавира (торможение CYP3A)	Внимание оправдано и рекомендуется клинический мониторинг.
Итраконазол	Не изучено.Сочетанное системное применение итраконазола и усиленного дарунавира может повысить концентрации дарунавира в плазме.(Ингибирование CYP3A)	Осторожность оправдана и рекомендуется клинический мониторинг. При совместном введении с усиленным дарунавиром суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
Клотримазол	Не изучено.Одновременное системное использование клотримазола и усиленного дарунавира может увеличивать концентрации дарунавира и/или клотримазола в плазме. Дарунавир AUC 24 ч ↑ 33 % (на основании групповой фармакокинетической модели).	Осторожность оправдана и, когда требуется совместное назначение с клотримазолом, рекомендуется клинический мониторинг.
Противоподагрические средства
Колхицин	Не изучено.Одновременное назначение колхицина и усиленного дарунавира может увеличить воздействие колхицина.	Снижение дозы колхицина или прерывание лечения колхицином рекомендуется у пациентов с нормальной функцией почек или печени, если требуется лечение усиленным дарунавиром. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не следует назначать колхицин с усиленным дарунавиром.
Противомалярийные препараты
Артеметер / люмефантрин80 мг/480 мг,6 доз в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	артеметер AUC ↓ 16 %артеметер Cmin ↔артеметер Cmax ↓ 18 %дигидроартемизин AUC ↓ 18 %дигидроартемизин Cmin ↔дигидроартемизин Cmax ↓ 18 %люмефантрин AUC ↑ 175 %люмефантрин Cmin ↑ 126 %люмефантрин Cmax ↑ 65 %дарунавир AUC ↔ дарунавир Cmin ↓ 13 %дарунавир Cmax ↔	Комбинация усиленного дарунавира и артеметера/люмефантрина может быть использована без коррекции доз, однако в связи с увеличением воздействия люмефантрина ее следует использовать с осторожностью.
Антимикобактериальные препараты
РифампицинРифапентин	Не изучено.Рифапентин и рифампицин являются сильными индукторами CYP3A, и было показано, что они вызывают выраженное снижение концентрации других ингибиторов протеазы, которые могут привести к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция фермента CYP450). Во время попытки преодолеть уменьшенную экспозицию путем увеличения дозы других ингибиторов протеазы с низкой дозой ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени связанных с рифампицином.	Сочетание рифапентина и усиленного дарунавира не рекомендуется.Комбинированное применение рифампицина и усиленного дарунавира противопоказано.
Рифабутин150 мг 1 раз в день	рифабутин AUC ** ↑ 55 %рифабутин Cmin ** ↑ НДрифабутин Cmax ** ↔дарунавир AUC ↑ 53 %дарунавир Cmin ↑ 68 %дарунавир Cmax ↑ 39 %** Сумма активных фрагментов рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетил метаболит).Исследование взаимодействия показало сравнимое ежедневное системное воздействие между лечением только рифабутином в дозе 300 мг 1 раз в день и дозой 150 мг рифабутина 1 раз в день в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (600 мг/100 мг 2 раза в день) с 10-кратным увеличением ежедневно воздействия активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы активных фрагментов рифабутина (исходный препарат + метаболит 25-О-дезацетил) была увеличена в 1,6 раза, в то время как Cmax остались сопоставимыми. Данных по сравнению с эталонной дозой 150 мг 1 раз в день не хватает.(Рифабутин индуктор и субстрат CYP3A.) Увеличение системного воздействия дарунавира наблюдалось, когда дарунавир совместно со 100 мг ритонавира назначался одновременно с рифабутином (150 мг 1 раз в 2 дня).	Уменьшение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут (т. е. рифабутин 150 мг 1 раз в день) и усиление контроля за рифабутин-связанными побочными эффектами, оправдано у пациентов, получающих комбинацию. В случае проблем безопасности следует рассматривать дальнейшее увеличение интервала между приемами для рифабутина и/или мониторинг уровней рифабутина. Следует рассмотреть официальные руководства по соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. Исходя из профиля безопасности дарунавира/ритонавира, увеличение экспозиции дарунавира в присутствии рифабутина не гарантирует корректировки дозы для дарунавира/ритонавира.На основе фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75 % применимо также, если пациенты получают рифабутин в иных дозах, чем 300 мг/сут.Совместное назначение дарунавира в сочетании с кобицистатом и рифабутина не рекомендуется.
Противоопухолевые средства
ДазатинибНилотинибВинбластинВинкристинЭверолимус	Не изучено.Ожидается, что усиленный дарунавир повысит концентрации этих противоопухолевых средств в плазме(торможение CYP3A)	Концентрации этих лекарственных средств могут быть увеличены при совместном введении с усиленным дарунавиром, в результате чего увеличивается потенциал для развития побочных эффектов, обычно связанных с этими средствами.Следует проявлять осторожность при комбинировании одного из этих противоопухолевых средств с усиленным дарунавиром. Совместное использование эверолимуса и усиленного дарунавира не рекомендуется.
Антитромбоцитарные средства
Тикагрелор	Не изучено.Совместное введение с усиленным дарунавиром может привести к существенному увеличению воздействия тикагрелора.	Одновременное назначение с усиленным дарунавиром тикагрелора противопоказано. Использование других антиагрегантов, не зависящих от торможения или индукции CYP (например, прасугреля), рекомендуется.
Антипсихотические препараты
Кветиапин	В связи с ингибированием CYP3A дарунавиром, концентрация кветиапина, как ожидается, увеличится.	Одновременное назначение усиленного дарунавира и кветиапина противопоказано, поскольку это может увеличить кветиапин-связанную токсичность. Увеличение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме.
ПерфеназинРисперидонТиоридазинПимозидСертиндол	Не изучено.Ожидается, что усиленный дарунавир повысит концентрации этих антипсихотических средств в плазме, (ингибирование CYP2D6 и/или Р-гп)	Снижение дозы может быть необходимо для этих препаратов при совместном введении с усиленным дарунавиром.Совместное назначение усиленного дарунавира и пимозида или сертиндола противопоказано.
β-адреноблокаторы
КарведилолМетопрололТимолол	Не изучено.Ожидается, что усиленный дарунавир повысит концентрации этих β-блокаторов в плазме(ингибирование CYP2D6)	Рекомендуется клиническое наблюдение. При совместном введении усиленного дарунавира с β-блокаторами должны быть рассмотрены минимальные дозы β-блокаторов.
Блокаторы кальциевых каналов
АмлодипинДилтиаземФелодипинНикардипинНифедипинВерапамил	Не изучено.При совместном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира можно ожидать увеличения концентрации в плазме антагонистов кальциевых каналов(ингибирование CYP3A и/или CYP2D6)	Рекомендуется клинический контроль лечебных и побочных эффектов, когда эти лекарственные средства вводят одновременно с усиленным дарунавиром.
Кортикостероиды
ФлутиказонБудесонид	В клиническом исследовании, в котором ритонавир применяли по 100 мг в капсулах 2 раза в день при совместном введении с 50 мкг интраназально флутиказон пропионата (4 раза в день) в течение 7 дней у здоровых субъектов, концентрации флутиказон пропионата в плазме значительно увеличились, в то время как уровень кортизола существенно снизился, примерно 86 % (90-% ДИ 82–89 %). Больше эффектов можно ожидать, когда флутиказон вводят ингаляционно. Эффекты системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были зарегистрированы у пациентов, получающих ритонавир ингаляционно или флутиказон интраназально; это также может наблюдаться с другими кортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом P4503А, например, будесонидом. Последствия выраженного системного воздействия флутиказона на уровень ритонавира в плазме неизвестны.	Одновременное назначение усиленного дарунавира и указанных глюкокортикоидов не рекомендуется, если потенциальная выгода от лечения не превышает риск системных эффектов кортикостероидов. Снижение дозы глюкокортикоидов следует рассматривать при тщательном мониторинге местных и системных эффектов или переходить на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов, снижение прогрессивной дозы может быть выполнено в течение более длительного периода.
Дексаметазон (системный)	Не изучено.Дексаметазон может снизить плазменные концентрации дарунавира.(Индукция CYP3A)	Системный дексаметазон следует использовать с осторожностью в сочетании с усиленным дарунавиром
Преднизон	Не изучено.Усиленный дарунавир может повышать концентрацию преднизона в плазме. (Ингибирование CYP3A)	Совместное применение усиленного дарунавира с низкими дозами ритонавира и преднизона может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетения надпочечников. При совместном применении усиленного дарунавира с кортикостероидами рекомендуется клинический мониторинг.
Антагонисты рецепторов эндотелина
Босентан	Не изучено.Одновременное применение босентана и дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира может увеличить концентрации босентана в плазме.	Когда применение осуществляется одновременно с дарунавиром и низкой дозой ритонавира переносимость пациентом босентана должна контролироваться.Совместное назначение дарунавира в сочетании с кобицистатом и босентана не рекомендуется.
Вирус гепатита CПротивовирусные препараты прямого действия
Ингибиторы NS3-4A протеазы
Телапревир750 мг каждые 8 часов	телапревир AUC ↓ 35 %телапревир Cmin ↓ 32 %телапревир Cmax ↓ 36 %дарунавир AUC12 ↓ 40 %дарунавир Cmin ↓ 42 %дарунавир Cmax ↓ 40 %	Совместное введение усиленного дарунавира и телапревира не рекомендуется.
Боцепревир800 мг 3 раза в день	боцепревир AUC ↓ 32 %боцепревир Cmin ↓ 35 %боцепревир Cmax ↓ 25 %дарунавир AUC ↓ 44 %дарунавир Cmin ↓ 59 %дарунавир Cmax ↓ 36 %	Совместное введение усиленного дарунавира и боцепревира не рекомендуется.
Симепревир	симепревир AUC ↑ 159 %симепревир Cmin ↑ 358 %симепревир Cmax ↑ 79 %дарунавир AUC ↑ 18 %дарунавир Cmin ↑ 31 %дарунавир Cmax ↔Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия при совместном введении с дарунавиром/ритонавиром – 50 мг, по сравнению с дозой 150 мг симепревира в группе лечения.	Совместное введение усиленного дарунавира и симепревира не рекомендуется.
Растительные препараты
Зверобой (зверобой продырявленный)	Не изучено.Зверобой, как предполагается, снижает концентрацию в плазме дарунавира и ритонавира.(Индукция CYP450)	Усиленный дарунавир при совместном применении не должен использоваться одновременно с продуктами, содержащими зверобой (Зверобой продырявленный). Если пациент уже принимает зверобой, прекратить прием зверобоя и, если возможно, проверить уровни вируса. Воздействие дарунавира (а также воздействие ритонавира) может увеличиться при отмене зверобоя. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение не менее 2 недель после прекращения лечения зверобоем.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
ЛовастатинСимвастатин	Не изучено.Концентрации ловастатина и симвастатина в плазме, как ожидается, значительно повышаются при одновременном использовании с усиленным дарунавиром(ингибирование CYP3A)	Увеличение концентрации в плазме ловастатина или симвастатина может привести к миопатии, в том числе острому некрозу скелетных мышц. Поэтому одновременное назначение ловастатина и симвастатина с усиленным дарунавиром противопоказано.
Аторвастатин10 мг 1 раз в день	аторвастатин AUC ↑ 3–4 разааторвастатин Cmin ↑ ≈ 5,5–10 разааторвастатин Cmax ↑ ≈ 2 раза# дарунавир	Когда назначение аторвастатина и усиленного дарунавира желательно, рекомендуется начать с применения аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в день. Постепенное увеличение дозы аторвастатина может быть адаптировано в соответствии с клинической реакцией.
Правастатин40 мг разовая доза	правастатин AUC ↑ 81 % ||правастатин Cmin НДправастатин Cmax ↑ 63 %|| до пятикратного увеличения наблюдалась у ограниченного количества субъектов.	Когда требуется одновременное назначение правастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется начать лечение с минимально возможной дозы правастатина и титровать ее до желаемого клинического эффекта под контролем безопасности.
Розувастатин10 мг 1 раз в день	розувастатин AUC ↑ 48 % ||розувастатин Cmax ↑ 144 % |||| на основе опубликованных данных	Когда требуется одновременное назначение розувастатина и усиленного дарунавира, рекомендуется начать с минимально возможной дозы розувастатина и титровать ее до желаемого клинического эффекта под контролем безопасности.
Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов
Ранитидин150 мг 2 раза в день	# дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin ↔# дарунавир Cmax ↔	Усиленный дарунавир может быть введен совместно с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов без коррекции дозы.
Иммунодепрессанты
ЦиклоспоринСиролимусЦиклоспоринЭверолимус	Не изучено.Воздействие этих иммунодепрессантов будет увеличено при одновременном введении с усиленным дарунавиром.	При совместном назначении должен быть налажен терапевтический контроль. Одновременное применение эверолимуса и усиленного дарунавира не рекомендуется.
Ингаляционные β-адреномиметики
Сальметерол	Не изучено.Одновременное применение сальметерола и усиленного дарунавира может увеличить концентрации сальметерола в плазме.	Одновременное применение сальметерола и усиленного дарунавира не рекомендуется. Комбинация может привести к увеличению риска сердечно-сосудистых неблагоприятных явлений со стороны сальметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.
Наркотические анальгетики / лечение опиоидной зависимости
Метадониндивидуальная доза от 55 до 150 мг 1 раз в день	R (-) метадон AUC ↓ 16 %R (-) метадон Cmin ↓ 15 %R (-) метадон Cmax ↓ 24 %Совместное введение с комбинацией дарунавир/кобицистат может привести к значительному увеличению концентрации метадона	Коррекция дозы метадона не требуется при одновременном применении с усиленным дарунавиром. Однако из-за индукции метаболизма увеличение дозы метадона может быть необходимым при одновременном применении в течение длительного периода времени. Таким образом, клинический мониторинг рекомендуется, так как поддерживающая терапия у некоторых пациентов может нуждаться в корректировке.
Бупренорфин / налоксон8/2 мг – 16/4 мг 1 раз в день	бупренорфин AUC ↓ 11 %бупренорфин Cmin ↔бупренорфин Cmax ↓ 8 %норбупренофин AUC ↑ 46 %норбупренофин Cmin ↑ 71 %норбупренофин Cmax ↑ 36 %налоксон AUC ↔налоксон Cmin НДналоксон Cmax ↔	Клиническая значимость увеличения фармакокинетических параметров норбупренофина не была установлена. Нет необходимости в коррекции дозы бупренорфина при совместном введении с усиленным дарунавиром, но рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за признаками токсичности опиатов.
Контрацептивы на основе эстрогенов
ЭтинилэстрадиолНорэтиндрон35 мкг/1 мг 1 раз в день	Этинилэстрадиол AUC ↓ 44 %этинилэстрадиол Cmin ↓ 62 %этинилэстрадиол Cmax ↓ 32 %норэтиндрон AUC ↓ 14 %норэтиндрон Cmin ↓ 30 %норэтиндрон Cmax ↔	Рекомендуются альтернативные или дополнительные меры контрацепции при одновременном использовании контрацептивов на основе эстрогенов и усиленного дарунавира. Пациентам, использующим эстрогены в качестве гормональной заместительной терапии необходим клинический мониторинг на наличие признаков дефицита эстрогенов.
Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5
Для лечения эректильной дисфункцииСилденафилТадалафилВарденафил	При исследовании взаимодействия #, сопоставимое системное воздействие силденафила наблюдалось при однократном приеме 100 мг одного силденафила и при однократном приеме 25 мг силденафила применяемого совместно с дарунавиром и низкой дозой ритонавира.	При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции с усиленным дарунавиром следует соблюдать осторожность. Если показано одновременное применение усиленного дарунавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется принимать, силденафил в разовой дозе не более 25 мг в течение 48 ч, варденафил в разовой дозе не более 2,5 мг в течение 72 ч или тадалафил в разовой дозе не более 10 мг в течение 72 ч.
Для лечения легочной артериальной гипертензииСилденафил Тадалафил	Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии и усиленного дарунавира может увеличить концентрации силденафила или тадалафила в плазме (торможение CYP3A).	Не изучено. Не были установлены безопасные и эффективные дозы силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при совместном введении с усиленным дарунавиром. Существует повышенный потенциал для силденафил-связанных побочных эффектов (в том числе нарушение зрения, артериальная гипотензия, длительная эрекция и обмороки). Таким образом, совместное назначение усиленного дарунавира и силденафила, в случае использования для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное назначение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным дарунавиром не рекомендуется.
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол20 мг 1 раз в день	# дарунавир AUC ↔# дарунавир Cmin ↔# дарунавир Cmax ↔	Усиленный дарунавир может быть введен совместно с ингибиторами протонной помпы без коррекции доз.
Седативные/гипнотические средства
БуспиронКлоразепатДиазепамЭстазоламФлуразепамМидазолам (парентерально)ЗолпидемМидазолам (внутрь)Триазолам	Не изучено.Седативные/гипнотические средства интенсивно метаболизируются CYP3A.Совместное введение с усиленным дарунавиром может привести к значительному увеличению концентрации этих лекарственных средств.Если мидазолам вводят парентерально совместно с усиленным дарунавиром, это может привести к значительному увеличению концентрации этого бензодиазепина. Данные, связанные с использованием мидазолама парентерально с другими ингибиторами протеазы показывают возможное 3–4-кратное повышение уровня мидазолама в плазме.	Рекомендуется клинический контроль при совместном введении усиленного дарунавира с этими седативные/гипнотическими средствами и должно быть рассмотрено снижение их дозы.Если мидазолам вводят парентерально совместно с усиленным дарунавиром, это должно быть сделано в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или аналогичной обстановке, которая обеспечивает тщательный клинический контроль и соответствующую врачебную помощь в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассматривать коррекцию дозы мидазолама, особенно если вводят более чем одну дозу мидазолама. Применение усиленного дарунавира с триазоламом или оральным мидазоламом противопоказано.
†эффективность и безопасность использования дарунавира со 100 мг ритонавира и любого другого ИП ВИЧ (например, (фос)ампренавир, нелфинавир и типранавир) не установлена у ВИЧ-инфицированных пациентов. В соответствии с действующими рекомендациями по лечению двойная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Дарунавир в комбинации с ритонавиром не имеет никакого или незначительно влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, в схеме лечения которых применялся дарунавир, вводимый с низкой дозой ритонавира, что должно быть принято во внимание при рассмотрении способности пациента к вождению автотранспорта или управлению механизмами.

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Комбинацию дарунавир /ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин).

Рифампицин является сильным индуктором изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта дарунавира.

В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Поэтому дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира.

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) показано отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир маравирок следует назначать в дозе 150 мг 2 раза/сут. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) и маравироком (150 мг 2 раза/сут) концентрация маравирока увеличивалась до 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, флекаинида и пропафенона. Поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и перечисленных антиаритмиков требуется осторожность и, по возможности, мониторинг их концентраций в плазме крови.

Во всех исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и дигоксина в однократной дозе (400 мкг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и определять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном назначении с данной комбинацией.

Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменения дозы комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир/ритонавир и карбамазепина следует контролировать состояние пациентов в связи с возможностью развития побочных эффектов карбамазепина. Следует контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови и корректировать его дозу в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном назначении с комбинацией дарунавир/ритонавир.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тразодоном и дезипрамином возможно увеличение концентрации тразодона и дезипрамина в плазме. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензию, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир требуется осторожность, следует рассмотреть возможность применения тразодона и дезипрамина в меньших дозах, особенно в случае длительной терапии.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с парентерально вводимым мидазоламом может привести к увеличению концентрации мидазолама в плазме. При совместном применении следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно в случае длительной терапии.

Применение комбинации дарунавир/ритонавир с пероральным мидазоламом противопоказано.

При совместном применении нейролептиков с комбинацией дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться. Поэтому при одновременном применении следует снижать дозы антипсихотических препаратов (нейролептиков).

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Аналогичное взаимодействие может наблюдаться при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например будезонида. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, не являющиеся субстратом CYP3A4 (например, беклометазон).

В метаболизме статинов, таких как симвастатин, розувастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином, розувастатином или симвастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного назначения правастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Применение омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидина (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола или итраконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир с бета-адреноблокаторами возможно увеличение концентрации бета-адреноблокаторов. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

В исследовании влияния комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном показано отсутствие влияния комбинации дарунавир/ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина – норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что C_ss в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. При применении комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после его приема в однократной дозе 100 мг, а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 и комбинации дарунавир/ритонавир. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов CYP450. При изучении взаимодействия комбинации дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении рифабутина в дозе 300 мг 1 раз/сут и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза/сут), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Инструкция по применению

Форма выпуска, состав и упаковка

Дарунавир имеет лекарственное происхождение, и используется в комплексе лечебных мероприятий для излечения ВИЧ-инфекций, и входит в категорию медикаментов с противовирусным действием.
Главным компонентом выступает дарунавир в объеме 600 мг.
Список добавочных компонентов представлен микрокристаллической целлюлозой, диоксид коллоидным кремнием, стеаратом магния и кросповидоном. Пленочная оболочка состоит из поливинилового спирта, селективно гидролизованного, макрогола 3350, опадрая II оранжевого 85F530007, диоксид титана, лака происходящего из алюминия, созданного на базе пигмента солнечный закат.
Цена Дарунавира прямо пропорциональна объему основного вещества, который варьируется по 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг, и количества таблеток в упаковочном материале. Реализация происходит в форме таблеток, выпуклых с обеих плоскостей, напоминающих капсулы, покрытых оболочкой из специальной пленки, помещенных в банку из полиэтилена, в количестве 60 шт., по 1 банке вложено в упаковку из плотного картона.
Узнать актуальную цену Дарунавир таблетки 400мг 60шт, полное описание их функциональности, детализацию состава и наличие необходимого количества упаковок, исходя из назначенной дозировки, можно на сайте онлайн аптеки wer.ru.

Фармакологическое действие

В сопоставлении с аналогами, Дарунавир не ингибирует клеточные протеазы человеческого организма, и имеет сильную стойкость к мутационным проявлениям, которые провоцируют сопротивление компонентов вещества к ингибиторам протеазы. Фармакологическое действие Дарунавира проявляется в подавлении вирусной активности 1 типа человеческого иммунодефицита, называемого ВИЧ-1, благодаря крепкой связи основного компонента вещества и протеазы ВИЧ.
Фармакокинетические особенности средства изучались с помощью проведения исследований среди добровольцев.
Абсорбция дарунавира происходит мгновенно через желудочно-кишечный тракт, впоследствии употребления пероральным путем.
При совмещении с ритонавиром в объеме 100 мг, достижение наивысшей величине в плазме крови происходит в интервале от 2,5 до 4 часов. Биодоступность в безусловном значении при одноразовом употреблении дарунавира величиной в 600 мг, находится на уровне 37%, а при соприкосновении с объемом 100 мг при двукратном суточном употреблении ритонавира, она возрастает до 82 %.
Фармакологическое действие ритонавира проявляется в усилении действенности дарунавира в 14 раз и повышении его сосредоточенности в плазме крови. Биодоступность комплекса ритонавира и дарунавира на 30% больше при совмещении с употреблением пищи, чем на голодный желудок. Это и стало причиной необходимости корреляции приема препарата к употреблению пищи, при этом ее характер не оказывает воздействия на сосредоточенность вещества в плазме крови.

Дарунавир на 95% взаимодействует с белками крови.
Дарунавир подвержен в большей мере метаболизму окислительного типа, происходящему в печени с помощью влияния ферментов Р450. Согласно результатам проведенных испытаний было выявлено, что радиоактивность в преобладающей степени составляет дарунавир в устойчивой форме.
Дарунавир в объеме 79,5% при величине в 400 мг, и ритонавир в объеме 13,9% при величине в 100 мг, обнаруживается в кале и моче.
Окончательное время половинчатого выведения дарунавира занимает 15 часов, с момента его употребления в комплексе с ритонавиром.

Группа лиц от 18 до 75 лет не проявила особых отличий по давлению дарунавира на протекание ВИЧ-инфекций на текущем жизненном этапе.
При применении дарунавира женским полом, было выявлено чрезмерную сосредоточенность элемента в плазме крови, чем при изучении показателей у лиц, мужского пола, но существующие отличия не имеют значимости в лечебном процессе. Исследование проводилось у лиц, с ВИЧ-инфекцией.

При наличии разладов деятельности почек было обнаружено что 7,7% от объема дарунавира подлежит выведению в устойчивом виде мочевыми путями. Учитывая способность дарунавира к метаболизму и выведению через печень, при наличии острых форм разлада функционирования печени, у лиц, имеющих указанные нарушения, показания и лечение не осуществлялось. При легкой и умеренной форме разлада деятельности, особых отличий с лицами, без наличия соответствующих проблем, не замечено.

У женщин, на этапе ожидания ребенка, установлено прирост централизации дарунавира в крови, в сопоставлении со сроком после рождения ребенка.

Показания

Исходя из отзывов, Дарунавир показывает результативность при его эксплуатации в лечебных мероприятиях при наличии недугов, связанных с ВИЧ, для категории лиц от 6 лет и состоянии веса от 20кг. Особая эффективность проявляется при комплексном употреблении с ритонавиром и медикаментами антиретровирусного типа.
Излечение ВИЧ-инфекции у лиц, относящихся к группе совершеннолетних и детей от 6 лет в весовой категории от 20 кг (в комплексном употреблении с ритонавиром в малом объеме и прочими медикаментами антиретровирусного направления).
При наличии соответствующих признаков, перед включением комплекса дарунавира и ритонавира в лечебный процесс, стоит учитывать итоги проведенных обследований фенотипного и генотипного направления, и изучить историю всех стадий недуга.

Противопоказания

Список не рекомендованных состояний, для назначения Дарунавира, представлен наличием чрезмерной восприимчивости к составляющим средства; обостренной формой нарушения деятельности печени; детским возрастом до 6 лет и весом ниже 20 кг; подростковым и детским возрастом до 18 лет, для назначения суточного объема в 400 мг; употреблением альфузонина, астемизола, колхицина, силденафила, терфенадина, мидазоламом, траизоламом, цизапридом, пимозидом, квентиалином, сертиндолом, эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином, лопинавиром, амиодароном, дронедароном, хинидом, бепридилом, лидокаином.
Особую предусмотрительность стоит проявить при минимальной и средней форме разлада функционирования печени, при наличии восприимчивости к сульфонамидам, возрастной категории от 65 лет, употреблении медикаментов, понижающих в плазме крови количество дарунавира.
При отсутствии противопоказаний можно оперативно купить Дарунавир на сайте онлайн аптеки wer.ru.

Способ применения и дозы

Прием Дарунавира осуществляется пероральным способом, комплексно с ритонавиром в объеме 100 мг. Использование ритонавира предназначено для активизации фармакокинетической результативности основного компонента. Оценка предполагаемой результативности такой совместимости должна быть проведена исключительно до момента начала лечебного курса.
Употребление медикаментов должно происходить заранее, за полчаса до основной трапезы. Решение о завершении или изменении режима употребления дарунавира и ритонавира допускается исключительно медицинским персоналом сопровождающим пациента.
Объем Дарунавира в 75 и 150 мг применяется исключительно при невозможности получения доз в другом объеме, так как создают препятствия при проглатывании, и способны спровоцировать проявления аллергических откликов.
Объем оптимальной дозы для лиц, достигших 18 лет, не подвергавшихся изначально лечебным мероприятиям с ингибиторами протеазы, назначают суточных объем дарунавира 800 мг, с ритонавиром в объеме 100 мг, одноразово, комплексно с употреблением продуктов питания.
Для лиц, изначально употребляющих вещества, замедляющие протеазу, но при этом не имеют мутаций, режим дозировки аналогичный. При наличии минимум 1 видоизменения, провоцирующей сопротивление к дарунавиру, требуется двукратный суточный прием дарунавира в объеме 600 мг, с ритонавиром в объеме 100 мг, во время трапезы.
Требуется основательное проведение исследований генотипического вида у лиц, которые изначально употребляли ингибиторы протеазы. Процесс поглощения дарунавира не имеет связи с формой употребляемой еды.
При пропуске употребления предназначенной дозы, в период до 12 часов, ее восполняют сразу же. По истечению 12 часов, с момента необходимого приема, его переносят на следующий прием. Употребление двойного объема находится под запретом.
Для детей, в возрастной категории от 6 лет до 18 лет, проходивших изначально лечебные процедуры антиретровирусного направления, и весом от 20 кг, назначаемый суточный объем – до 600 мг дарунавира и до 100 мг ритонавира, двукратно, в момент трапезы.
Купить Дарунавир таблетки 400мг 60шт, в необходимом количестве, исходя из назначенной дозировки, можно на сайте онлайн аптеки wer.ru.

Побочные действия

Согласно существующим отзывам, Дарунавир таблетки 400мг 60шт, при корректном применении, переносятся достаточно хорошо, так как отсутствие побочных эффектов способствует быстрому достижению необходимого результата.
При нарушении установленного графика приема и несоблюдения рекомендаций, организм чаще всего откликается болевыми ощущениями в области головы, рвотными позывами, приступами тошноты, диареей, высыпкой на коже, а при возникновении осложнений — тромбоцитопенией, остеонекрозом, гепатитом, лихорадочными приступами, инфарктом миокарда и разладом функциональности почек.
Список симптомов и реакций основных органов и систем, при возникновении негативных факторов от приема Дарунавира, представлен:
— болевыми ощущениями в области головы, нейропатией периферической области, головокружениями, заторможенностью реакций, парестезией, гипестезией, дисгевзией, ухудшением концентрации внимания, ухудшением памяти, беспричинной сонливостью, обморочными состояниями, конвульсиями, агевзией, перебоями в фазах сна, сигнализирует центральная и периферическая нервная система;

— стенокардией, инфарктом миокарда, брадикардией синусового типа, учащенным биением сердца, гипертонией, внезапными приливами, тахикардией, увеличением показателей QT на ЭКГ, реагирует сердечно-сосудистая система;
— кашлем, одышкой, кровотечением из носа, першением в горловой области, ринореей, откликается система органов дыхания;
— диареей, приступами тошноты, рвотными позывами, болевыми ощущениями в области живота, приростом интенсивности амилазы в крови, диспепсией, расстройством пищеварения, метеоризмом, воспалительными процессами в области слизистой кишечника, воспалением поджелудочной, гастроэзофагельным рефлюксом, афтозным поражением ротовой полости, сухостью в полости рта, неприятными ощущениями в животе, запором, отрыжкой, повышенной сенсетивностью в полости рта, рвотой с кровавыми выделениями, налетом на языке, сигнализирует желудочно-кишечный тракт;
— сахарным диабетом, липодистрофией, липогипертрофией, липоартрофией, гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, анорексией, подагрой, отсутствием интереса к еде, резкой потерей или приростом веса, гипергликемией, инсулинорезистентностью, полидипсией, падением централизации ЛПВП, приростом динамичности ЛДГ в крови, отзывается процесс усвоения пищи и система пищеварения;
— тромбоцитопенией, нейтропенией, анемией, лейкопенией, эозинофилией, реагирует кроветворная и лимфатическая система;
— повышенной восприимчивостью, инфекционными процессами, сигнализирует иммунная система;
— гипотиреозом, возрастанием в плазме крови количества ТТГ, отзывается эндокринная система;
— бессонницей, депрессивными состояниями, потерей ориентации, тревожностью, разладом режима сна, аномальными видениями, ужасными сновидениями, пониженным либидо, спутанностью сознания, изменения расположения духа, излишним беспокойством, реагирует психика;
— конъюнктивитом, гиперемией, сухостью на участке слизистой глаза, потерей зрительной остроты, откликаются органы зрения;
— вестибулярным головокружением, реагирует система равновесия;
— сыпью макулярного, макулопапулезного, папулезного, зудящего, генерализованного, эриматозного типа, зудом, ангионевротической отечностью, аллергическим дерматитом, экземой, приливами крови к капилярам, крапивницей, чрезмерным выделением пота, алопецией, акне, чрезмерным потоотделением, сухостью кожного покрова, пигментацией, синдромом Стивена-Джонсона, мультиформной эритемой, кожной высыпкой, высыпкой, кожными повреждениями, ксеродермией, сигнализирует кожа и подкожная ткань;
— приростом интенсивности АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТ, гепатитом, стеатозом печени, гепатомегалией, ростом количества билирубина, отзывается печень и желчевыводящие пути;
— обостренной и умеренной формой разлада деятельности почек, мочекаменным недугом, ростом креатинина, протеинурией, билирубинурией, дизурией, ноктурией, поллакиурией, откликаются почки и мочевыводящие пути;
— эректильной дисфункцией, гинекомастией, реагируют половые органы и молочная железа;
— миалгией, остеонекрозом слабостью и спазмами в мышцах, артралгией, болевыми ощущениями в области конечностей, остеопорозом, ростом динамичности КФК, затрудненными реакциями скелетно-мышечных движений, артритом и скованностью в области суставов, сигнализирует скелетно-мышечная система и соединительные ткани;
— астенией, чрезмерной утомляемостью, лихорадкой, болевыми сигналами в грудине, периферической отечностью, общим недомоганием, приливами и жаром, вспыльчивостью, болевыми ощущениями, ознобом, ухудшением общего самочувствия, ксерозом кожных покровов, реагирует организм в целом.
Особенности некоторых негативных откликов
При появлении высыпки ее воздействие проявлялось на легком и умеренном уровне, в первый месяц с момента употребления комплекса дарунавира и ритонавира, имело обратимый характер, и практически не требовало прекращения приема.
Влияние липодистрофии проявлялось утратой подкожного жира на участках периферии и лица, ростом объема жировых отложений висцерального и внутрибрюшного типа, и через гипертрофию в области молочной железы.
Разлады обменных процессов характеризировались появлением гиперхолестеринемии, инсулинового сопротивления, гипергликемии, гипертриглицеридемии и гиперлактемии.
Известны обстоятельства возникновения миозита, миалгии, рабдомиолиза и увеличения интенсивности КФК, при совмещении замедляющих веществ протеазы и ингибиторов быстропроходящей транскриптазы нуклеозидного типа.
На последнем этапе излечения ВИЧ или при продолжительном употреблении комплекса дарунавира и ритонавира, было выявлено вероятность возникновения остеонекроза, но их соотношение не зарегистрировано.
В большинстве обстоятельств доказано, что наличие ВИЧ-инфекции и ослабленного иммунитета, на начальных стадиях употребления дарунавира и ритонавира, способно спровоцировать воспалительные процессы в организме, приводящие к осложнениям, по типу пневмонии или микобактериальных инфекций, стать причиной болезни Грейвса. Период проявления указанных недугов может занимать от нескольких недель до нескольких месяцев, с момента принятия первой дозы дарунавира в комплексе с ритонавиром.

Лекарственное взаимодействие

За счёт отношения дарунавира и ритонавира к ингибиторам изоферментов типа CYP3A и CYP2D6, их параллельное применение со средствами, которые метаболизируются этими же изоферментами, может стать причиной увеличения количества последних в плазме крови, и привести к возникновению негативных реакций или длительному периоду отклика организма на свойства препарата.
Запрещено соприкосновение комплекса дарунавира и ритонавира с пимозидом, цизапридом, мидазолом, терфенадином, астемизолом, алкалоидами спорыньи, представленными эргоновином, эрготамином, дигидроэрготамином, метилэргоновином, за счёт возможного увеличения их количества в плазме крови, что может стать причиной возникновения острых побочных действий, я фатальными последствиями для жизни пациента.
Прием диданозина должен происходить на голодный желудок, за 1 час до употребления комплекса даруновира и ритонавира.
Значимости влияния тенофовира не выявлено. Выведение ставудина, ламивудина, абакавира, зидовудина, зальцитабина, эмтрицитабина и нуклеозидных ингибиторов транскриптазы, происходит через почки, в связи с чем возможность их соприкосновения с дарунавиром и ритонавиром имеет низкую степень вероятности.
Не следует допускать совместного применения совокупности дарунавира и ритонавира с комбинацией лопинавира и ритонавира. Также не подходит соприкосновение с саквинавиром и атазанавиром.
Рифампицин может стать причиной понижения сосредоточенности в плазме крови дарунавира. В свою очередь дарунавир и ритонавир могут повысить количество в плазме крови средств, метаболизм которых поддается влиянию изофермента CYP3A4, эти препараты представлены хинидом, амиодароном, бепридилом и лидокаином. Это касается и варфарина.
Не стоит допускать соприкосновения дарунавира и ритонавира с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, из-за возможного падения количества основного компонента в плазме, что может привести к ослаблению его результативности.
Необходимо контролировать состояние больных, при совместном применении с блокаторами кальциевых каналов – фелодипином, нифедипином и никардипином, из-за вероятности увеличения их количества в плазме крови.
Дарунавир может способствовать увеличению в плазме уровня кларитромицина, при этом его показатели не изменяются. Наличие разлада почечной функции требует уменьшения объема кларитромицина.
Дексаметазон способен снизить уровень дарунавира в крови, так как из-за попадания в кровоток он способствует ингибированию в печени изоферментов CYP3A4, и в итоге стать причиной ослабления результативности основного компонента, поэтому необходимо соблюдать меры предосторожности при их совместном назначении.
Дарунавир и ритонавир способны увеличить сосредоточенность в плазме крови флутиказона пропионата, при их параллельном приеме.
Чтобы избежать миопатии, следует исключить соприкосновение дарунавира с ловастином и симвастином, так как их уровень в крови может увеличиться и спровоцировать заболевание.
Необходимо тщательное наблюдение за количеством иммунодепрессантов в плазме, исходя из способности дарунавира и ритонавира к повышению в плазме такролимусового, циклоспоринового и сиро-лимусового уровней.
За счёт вхождения итраконазола, вориконазола и кетоконазола в изофермент CYP3A4, в качестве его субстратов, их соприкосновение с дарунавиром может стать причиной повышения его уровня в плазме, а дарунавир, в свою очередь, оказывает аналогичное действие на указанные препараты.

При необходимости параллельного назначения метадона, требуется систематический контроль показателей состояния больного, для своевременного выявления синдрома отмены, из-за способности ритонавира активизировать процессы метаболизма метадона, тем самым понижая его количество в плазме. При возникновении необходимости, возможным является повышение объема метадона.

Вследствие индукции ритонавиром процессов метаболизма этинилэстрадиола, его уровень в крови способен снижению, поэтому при использовании пероральных контрацептивов с содержанием эстрогена, необходимо применять добавочную контрацепцию, или прибегнуть к другим методам предохранения.
При употреблении антидепрессантов по типу пароксетина и сертралина, следует дополнительно проанализировать их результативность.
Список аналогов Дарунавира, имеющих схожий механизм действия, представлен Презистой, Дарунавиром — ТЛ и Кемерувиром. Процесс замены медикаментов на аналоги требует обязательного согласования с медицинским персоналом.

Особые указания

Стоит обратить внимание на тот факт, что Дарунавир в Москве и регионах доступен исключительно при наличии соответствующего рецепта и рекомендаций от медицинского персонала.
Важно сообщить пациентам, относительно отсутствия у медикаментов антиретровирусного направления свойств полного излечения и предупреждения передачи ВИЧ-инфекций. Особенно акцентировать внимание на соблюдении необходимых мер безопасности в момент приема препарата.
Возрастная категория лиц старше 65 лет и их реакция на совокупность дарунавира и ритонавира не изучена досконально, поэтому стоит придерживаться особой предусмотрительности для текущей категории, учитывая высокую подверженность таких пациентов к разладу функций печени, и побочным недугам.
Прием Дарунавира должен осуществляться исключительно в комбинации в ритонавиром, способствующим усилению его действия. Ритонавир не увеличивает количество дарунавира в плазме крови, но его объем не рекомендовано усиливать.
Известны случаи острой тяжести реакций кожного покрова на дарунавир, которые сопровождались лихорадочным состоянием и активизацией динамичности трансаминаз печени. Появление подобных состояний и общего ухудшения самочувствия пациента, высыпки на коже, болевыми ощущениями в области суставов и мышц, волдырей, раздражением в полости рта, эозинофилии, гепатита, повышенной утомляемости, конъюнктивита, требует прекращения использования дарунавира в лечебном процессе.
Появление сыпи было обнаружено в 10,3% лиц, использующих дарунавир, и только в 0,5% ситуаций ее появление требовало отказа от приема вещества.
Лицам, склонным к аллергическим проявлениям к сульфонамидам, необходимо соблюдать меры предосторожности, так как в состав Дарунавира включен этот элемент.
В связи с отсутствием информации и опыта назначения совокупности даруновира с ритонавиром для лиц, имеющий острую форму разлада деятельности печени, не рекомендовано ее прием в таком состоянии.
Существует вероятность возникновения тяжелой формы гепатита или цитолитического гепатита, как реакции на использование дарунавира в комплексе с ритонавиром, а при наличии разлада деятельности печени, гепатит может стать причиной возникновения негативных откликов печени на прием вещества.
До момента первого приема комплекса дарунавира и ритонавира, требуется проведение исследований организма в лабораторных условиях, для предотвращения повышения динамичности ACT/AЛT у лиц, имеющих гепатит хронического типа, цирроз печени, или чрезмерную деятельность трансаминаз. При появлении признаков желтухи, анорексии, приступов тошноты, потемнения оттенка мочи, гепатомегалии, болевых ощущений при пальпации печени, необходимо обсудить вероятность прекращения или прерывания лечебного процесса, с использованием назначенной комбинации средств.
За счёт мизерного влияния почек на клиренс дарунавира, его уменьшения при наличии недуга почек не наблюдается. В процессе выведения комбинации из организма не берут участия гемодиализ и диализ перитонеального типа, благодаря высокому уровню связываемости дарунавира и ритонавира с белками крови.
В процессе применения ингибиторов протеазы у лиц, имеющих гемофилию А и В типа, возможно появление кровотечений, сопровождающихся появлением внезапных гематом на коже и гемартроза. У части пациентов наблюдалось свертывание крови VIII. Большинство ситуаций позволяли применение дарунавира без паузы в лечебном процессе, или временном его прерывании. Необходимо сообщить лицам, входящим в эту категорию, о существовании риска активизации кровотечений.
В процессе антиретровирусного лечения, наблюдались ситуации возникновения гипергликемии и сахарного диабета, и осложнений при их наличии, в виде кетоацидоза. Большинство случаев требовало применения медикаментозных средств для излечения параллельных недугов, которые сопровождали указанные выше состояния.
Существует вероятность возникновения липодистрофии у лиц, с ВИЧ инфекцией, которая характеризируется перераспределением жировых тканей, в процессе антиретровирусного лечения. Высокий уровень риска появления липодистрофии обусловлен преклонным возрастом и разладом процессов метаболизма вследствие приема медикаментов антиретровирусного типа. При подобных нарушениях следует принять соответствующие меры, а для их предупреждения систематически проводить определение уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови, на голодный желудок.
Следует немедленно сообщать медицинскому персоналу о возникновении суставных болей, скованности и трудностях в двигательной активности, для предупреждения возникновения остеонекроза на позднем этапа лечения ВИЧ или при продолжительном применении комбинации средств.
Наличие ВИЧ-инфекции и ослабленного иммунитета, на начальных стадиях употребления дарунавира и ритонавира, может спровоцировать воспалительные процессы в организме, приводящие к осложнениям, по типу пневмонии или микобактериальных инфекций. Подобные состояния требуют принятия незамедлительных соответствующих лечебных мер.
Несмотря на тот факт, что эксперименты с участием животных не выявили негативного воздействия на формирование плода при существовании необходимости назначения совокупности дарунавира и ритонавира для пациенток, находящихся в состоянии беременности, необходимо взвесить вероятную результативность от применения Дарунавира, и существующей опасности.

Из-за способности большинства медикаментов просачиваться в грудное молоко, употребление препарата находится под запретом в лактационном периоде, а возникновение такой необходимости требует многоэтапной оценки вероятного результата и существующего риска для материнского организма и здоровья младенца. Если решение о приеме вещества для женщин, в период лактации, положительное, требуется прекращения грудного кормления.

Так как риск появления внезапных головокружений, вялости, и потерей четкости органами зрения, являются факторами, которые оказать воздействие на скорость реакции и на координацию движений, в период проведения лечебных мероприятий с назначением Дарунавира, необходимо воздержаться от пребывания за рулем и управления техникой, требующей высокой степени внимательности.

Сроки и условия хранения

Содержание лекарства допустимо в температурном режиме до 30 С, в месте, на которое не попадают прямые солнечные лучи.
Согласно инструкции, Дарунавир годен для использования в течение 2 лет. Не допускать детей.
Если какое из условий содержания было нарушено, или необходима новая упаковка средства, можно заказать Дарунавир таблетки 400мг 60шт в Москве и регионах на сайте wer.ru, с помощью интернет доставки.

Цены на Дарунавир в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 7 000 руб.

Сертификаты и лицензии