Дазатиниб инструкция по применению цена отзывы

Дазатиниб-натив — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004202

Торговое наименование препарата

Дaзатиниб-натив

Международное непатентованное наименование

Дазатиниб

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Состав на 1 таблетку:

Наименование ингредиента	Количество, мг
20 мг	50 мг	70 мг	80 мг	100 мг	140 мг
Действующее вещество:
Дазатиниб	20,0	50,0	70,0	80,0	100,0	140,0
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат	27,0	67,5	94,5	108,0	135,0	189,0
Целлюлоза микрокристаллическая	27,0	67,5	94,5	108,0	135,0	189,0
Гипролоза	2,4	6,0	8,4	9,6	12,0	16,8
Кроскармеллоза натрия	3,2	8,0	11,2	12,8	16,0	22,4
Магния стеарат	0,4	1,0	1,4	1,6	2,0	2,8
Пленочная оболочка:
поливиниловый спирт — 40,00 %, макрогол — 20,20 %, тальк — 14,80 %, титана диоксид — 11,98 %, краситель хинолиновый желтый (Е104), алюминиевый лак — 11,69 %, краситель солнечный закат желтый (Е110), алюминиевый лак — 0,73 %, краситель железа оксид желтый — 0,58 %, краситель индигокармин (Е132), алюминиевый лак — 0,02 %	4,0	—	11,0	—	16,0	—
поливиниловый спирт — 40,00 %, макрогол — 20,20 %, тальк — 14,80 %, краситель солнечный закат желтый (Е110), алюминиевый лак — 13,91 %, титана диоксид — 10,14 %, краситель железа оксид желтый — 0,91 %, краситель индигокармин (Е132), алюминиевый лак — 0,04 %	—	8,0	—	13,0	—	23,0

Описание

Дозировка 20 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 50 мг. Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 70 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 80 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 100 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Дозировка 140 мг. Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеин- тирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01XE06

Фармакодинамика:

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIT, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6-0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.

Механизм действия

В условиях invitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. При исследовании мутаций домена BCR-ABL у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, прекративших прием дазатиниба, были выявлены мутации Т3151, F317I/L и V299L. На основании экспериментов invitro дазатиниб, по-видимому, не проявляет активности в отношении мутации Т315I.

Фармакокинетика:

Всасывание

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дазатиниба наблюдается через 0,5-3 часа после приема внутрь.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в сутки. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение среднего значения AUC на 14 %, после приема пищи с низким содержанием жира — на 21 %. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

Кажущийся объем распределения дазатиниба у пациентов составляет 2505 л, что свидетельствует о его значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба, в концентрациях, используемых в клинической практике, с белками плазмы крови составляет 96 %.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]-дазатиниба здоровыми добровольцами 29 % радиоактивности в плазме крови приходится на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме крови и активности invitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Выведение

Средний общий терминальный период полувыведения (Т1/2) дазатиниба у пациентов составляет 5-6 часов. Дазатиниб выводится, главным образом, кишечником преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4 % и 85 % радиоактивности выводятся почками и кишечником соответственно в течение 10 суток. Доля неизмененного дазатиниба составляет 0,1 % и 19 % дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести после однократного приема в дозе 50 мг и у 5 пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени после однократного приема дазатиниба в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема дазатиниба в дозе 70 мг. Значения максимальной концентрации (С_mах) и AUC для дазатиниба были ниже на 47 % и 8 % соответственно у пациентов с нарушениями функции печени средней степени по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени снижение значений С_mах и AUC для дазатиниба достигало 43 % и 28% соответственно.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Показания:

— Впервые выявленный хронический миелолейкоз в хронической фазе.

— Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе миелоидного или лимфоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

— Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

— Беременность и период грудного вскармливания.

— Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Дазатиниб-натив следует с осторожностью применять у пациентов со следующими заболеваниями: печеночная недостаточность, удлинение интервала QT на ЭКГ или риск его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинять QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов), наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу), а также при одновременном приеме антикоагулянтов и лекарственных средств, влияющих на функцию тромбоцитов, субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

Беременность и лактация:

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после его завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Дазатиниб-натив, а также, если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода. Имеются данные, что применение дазатиниба во время беременности может приводить к самопроизвольному аборту, а также вызывать аномалии развития плода и новорожденных.

Неизвестно, проникает ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Дазатиниб-натив кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Таблетки препарата Дазатиниб-натив следует принимать внутрь целиком, независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы

— 100 мг один раз в сутки (утром или вечером) в хронической фазе хронического миелолейкоза;

— 140 мг один раз в сутки (утром или вечером) в остальных случаях.

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Повышение дозы

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе возможно увеличение дозы препарата Дазатиниб-натив до:

— 140 мг один раз в сутки при хронической фазе хронического миелолейкоза;

— 180 мг один раз в сутки при продвинутых фазах хронического миелолейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ).

Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или при непереносимости препарата пациентом.

Коррекция дозы вследствие развития нежелательных реакций

Миелосупрессия

При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Нейтропения и тромбоцитопения

Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг один раз в сутки) При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5 х 10⁹/л или числе тромбоцитов < 50 х 10⁹/л необходимо:

1. Сделать перерыв в лечении препаратом Дазатиниб-натив до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,0 х 10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 50 х 10⁹/л.

2. Возобновить терапию в прежней дозе.

3. При количестве тромбоцитов менее 25 х 10⁹/л или абсолютном числе нейтрофилов менее 0,5 х 10⁹/л, наблюдающихся более 7 дней, необходимо сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в сутки (второй эпизод). Для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе при наступлении третьего эпизода тромбоцитопении или нейтропении снижают дозу до 50 мг 1 раз в сутки. При наступлении третьего эпизода тромбоцитопении и нейтропении у пациентов с другими фазами миелолейкоза и наличии устойчивости к предшествующей терапии другими лекарственными средствами (включая иматиниб) или ее непереносимости прекращают лечение препаратом Дазатиниб-натив.

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) (начальная доза 140 мг 1 раз в сутки)

При абсолютном числе нейтрофилов < 0,5 х 10⁹/л или числе тромбоцитов < 10 х 10⁹/л необходимо:

1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,0 х 10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 20 х 10⁹/л и возобновить терапию в прежней дозе.

3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод).

4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в сутки.

При развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Пациенты с нарушениями функции почек

Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет < 4 %, поэтому коррекции дозы при нарушениях функции почек не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Пациенты пожилого и старшего возрастов

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пациентов пожилого и старшего возрастов не выявлено, поэтому коррекции дозы не требуется.

Побочные эффекты:

Убольшинства пациентов нежелательные реакции преходящие. Лечение дазатинибом было прекращено из-за развития нежелательных реакций у 12 % пациентов с впервые выявленной хронической фазой хронического миелолейкоза, а также у 15 % пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью, у 16 % — в фазе акселерации хронического миелолейкоза, у 15 % — в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза, а также у 8 % пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10 %; «часто» — > 1 % и < 10 %, «нечасто» — > 0,1 % и < 1 %, «редко» — > 0,01 % и < 0,1 %, «очень редко» — < 0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» (связь с приемом дазатиниба не доказана).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые); часто — пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в том числе нечасто — с летальным исходом); частота неизвестна — реактивация вируса гепатита В.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению); часто — фебрильная нейтропения; нечасто — лимфаденопатия, лимфопения; редко — эритробластопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (в том числе узловатая эритема).

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз; редко — гипертиреоз, тиреоидит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — нарушения аппетита (включая снижение аппетита, раннее насыщение, повышение аппетита), гиперурикемия; нечасто — гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гиперхолестеринемия; редко — сахарный диабет.

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия, сонливость; нечасто — беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — кровоизлияния (такие как внутримозговая гематома, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральная гематома, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральная гематома, субдуральное кровоизлияние), тремор, обморок, амнезия, нарушение равновесия; редко — судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), транзиторная ишемическая атака, воспаление зрительного нерва, паралич VII пары черепно-мозговых нервов (лицевого нерва), атаксия, деменция.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — зрительные расстройства (нечеткость, расплывчатость, снижение остроты зрения), сухость глаз, кровоизлияния в склеру глаза, конъюнктивальные кровоизлияния; нечасто — конъюнктивит, нарушения зрения, светобоязнь, слезотечение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах; нечасто — вертиго, потеря слуха.

Нарушения со стороны сердца: часто — перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), нарушения функции сердца (включая желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса, желудочковую недостаточность), учащенное сердцебиение, повышение активности мозгового натрийуретического пептида, дисфункция правого желудочка, желудочковая гипокинезия; нечасто — удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом), изменения зубца Т, повышение активности тропонина; редко — «легочное сердце», миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит; частота неизвестна — фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — кровотечения (такие как носовые кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, петехии, пурпура); часто — «приливы», повышение артериального давления; нечасто — снижение артериального давления, тромбофлебит; редко — «мраморность кожи», тромбоз глубоких вен, эмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — плевральный выпот, одышка; часто — легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, лёгочная гипертензия, кашель; нечасто — бронхиальная астма, бронхоспазм, легочная артериальная гипертензия, дисфония; редко — острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия; частота неизвестна — интерстициальные заболевания легких, пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражения мягких тканей полости рта (включая сухость во рту, хейлит, везикулярная сыпь на губах, сухость губ, язвы на губах, эрозии слизистой оболочки полости рта), колит (включая нейтропенический колит); нечасто — дисфагия, асцит, анальные трещины, изъязвления верхних отделов желудочно-кишечного тракта, панкреатит, эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко — желудочно-кишечная энтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, острый панкреатит, анальный свищ; частота неизвестна — желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестаз, холецистит, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь (включая лекарственную сыпь, эритему, мультиформную эритему, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи, везикулярную сыпь); часто — зуд, угревая сыпь, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто — кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменения волосяного покрова, нейтрофильный дерматоз; редко — лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль; часто — артралгия, мышечная слабость, миалгия, костно-мышечная скованность, мышечные спазмы; нечасто — рабдомиолиз, миозит, тендинит, остеонекроз, артрит.

Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия, гематурия; редко — нарушения функции почек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гинекомастия, нарушения менструального цикла, вагинальные кровотечения, маточные кровотечения; редко — самопроизвольный аборт.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферические отеки (включая локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, гравитационные отеки), отек лица (включая отек языка, отек губ, отек области рта, отек конъюнктивы, отек в области глаза и век, отек орбитальной клетчатки, периорбитальные отеки, макулярные отеки, отечность лица), повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто — генерализованные отеки, астения, боль, боль в груди, озноб, снижение или увеличение массы тела, спутанность сознания; нечасто — недомогание, повышение активности креатинфосфокиназы, повышение активности гамма-глютамилтранспептидазы; редко — нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), повышение концентрации билирубина и/или креатинина в плазме крови.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении дазатиниба у пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе являются задержка жидкости и диарея, а у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба — задержка жидкости и диарея, головная боль, одышка, сыпь, повышенная утомляемость, тошнота, кровоизлияния (такие как желудочно-кишечные кровотечения и другие).

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Случаи передозировки дазатиниба были зарегистрированы у двух пациентов, принимавших в течение 1 недели по 280 мг дазатиниба в сутки, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки препарата

Дазатиниб-натив требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости — симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericumperforatum)), вместо этих лекарственных средств следует назначать лекарственные средства, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Антациды (лекарственные средства, содержащие алюминия гидроксид / магния гидроксид)

Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих лекарственных средств и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба).

Влияние дазатиниба на другие лекарственные средства

Субстраты изофермента CYP3A4

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Особые указания:

При лечении препаратом Дазатиниб-натив могут возникать тяжелые (3 и 4 степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС)) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они проявляются у пациентов с продвинутыми фазами хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза.

Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно в первые 2 месяца лечения препаратом Дазатиниб-натив, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба. У пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом миелосупрессия отмечалась реже, чем у пациентов в хронической фазе миелолейкоза при резистентности к иматинибу или его непереносимости.

При приеме дазатиниба имеются сведения о тяжелых кровоизлияниях в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу или ее непереносимостью, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 4 % пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью; они обычно требовали временной отмены дазатиниба и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2 % пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Большинство случаев кровотечений были связаны с тяжелой тромбоцитопенией.

При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Среди пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом задержка жидкости тяжелой степени наблюдалась у 3 % пациентов. У пациентов с резистентностью к иматинибу или его непереносимостью задержка жидкости тяжелой степени (3 и 4) была зарегистрирована у 8 %, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7 % и 1 % пациентов соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу. У 1 % пациентов с резистентностью к иматинибу зарегистрирован тяжелый отек легких.

При появлении одышки, боли в грудной клетке или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез. Задержка жидкости чаще возникает у пациентов, принимающих дазатиниб два раза в сутки.

Такие нежелательные реакции как задержка жидкости, одышка, быстрая утомляемость, плевральный выпот, кашель, кровотечения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, нарушения аппетита, вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность, снижение веса чаще встречаются у пациентов старше 65 лет, поэтому следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.

Удлинение QT интервала наблюдалось менее чем у 1 % пациентов с впервые выявленным хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получавших дазатиниб, при этом удлинение составило в среднем 3,0 мс. Удлинение QT интервала при лечении дазатинибом наблюдалось у более чем 1 % пациентов с резистентностью или непереносимостью терапии иматинибом. Дазатиниб следует назначать с осторожностью у пациентов с удлиненным QT интервалом или риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного QT интервала, терапия антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинить QT интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения препарата Дазатиниб-натив следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии для предотвращения удлинения интервала QT.

У пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или риском их развития среди нежелательных реакций чаще, чем у других групп пациентов, обнаруживаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (перикардиальный выпот, аритмия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом). В виду этого у данной группы пациентов во время терапии препаратом Дазатиниб-натив необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности с целью выявления и, при необходимости, коррекции возможных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении активности трансаминаз или концентрации билирубина следует уменьшить дозу препарата Дазатиниб-натив или приостановить его прием.

При применении дазатиниба описаны случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), подтвержденные при помощи катетеризации правых отделов сердца. ЛАГ отмечалась как в ходе лечения дазатинибом, так и по прошествии года и более после его окончания. Часто в случаях развития ЛАГ при лечении дазатинибом у пациентов были сопутствующие заболевания или во время лечения они принимали одновременно дазатиниб и другие лекарственные средства. До начала лечения препаратом Дазатиниб-натив следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом Дазатиниб-натив у пациента отмечаются одышка или повышенная утомляемость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических нежелательных реакций: при развитии тяжелых негематологических нежелательных реакций лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики нежелательной реакции или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента лечение препаратом Дазатиниб-натив необходимо прекратить без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены дазатиниба у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.

При приеме дазатиниба отмечались индивидуальные случаи возникновения тяжелых нежелательных реакций, поражающих кожу и слизистые оболочки, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и многоформной эритемы. В случае появления таких нежелательных реакций в виду приема дазатиниба, лечение препаратом Дазатиниб-натив необходимо прекратить.

Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL связывают с реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), единичные случаи описаны для дазатиниба. В некоторых случаях реактивация ВГВ при применении других ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL приводило к развитию острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, а в последующем — к пересадке печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Дазатиниб-натив должен проводиться скрининг на наличие BГB. Для пациентов, имеющих положительные серологические пробы, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения ВГВ. У пациентов-носителей ВГВ, нуждающихся в лечении ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, необходимо контролировать клинические и лабораторные показатели активации ВГВ на протяжении терапии и несколько месяцев после ее окончания. Для пациентов с реактивированным ВГВ на фоне применения препарата Дазатиниб-натив показана немедленная консультация со специалистом по лечению ВГВ.

Содержание лактозы

Препарат Дазатиниб-натив содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг — 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг — 189 мг лактозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований по влиянию дазатиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Если пациент отмечает связанные с лечением препаратом Дазатиниб-натив симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг, 140 мг.

Упаковка:

Дозировка 20 мг, 50 мг, 70 мг. По 60 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.

Дозировка 80 мг, 100 мг, 140 мг. По 30 таблеток во флаконы из полиэтилена, укупоренные крышками из полиэтилена с осушителем, с кольцом контроля первого вскрытия или без него.

На флаконы наклеивают этикетку.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Натива» (ООО «Натива»), Московская область, г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Натива»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Подобно всем лекарственным препаратам Дазатиниб Сандоз может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Все нижеперечисленные явления могут быть признаками развития серьезных нежелательных реакций:

• если у вас наблюдаются боль в груди, затрудненное дыхание, кашель и обморок

• если у вас наблюдаются неожиданные кровотечения или кровоподтеки без какой-либо травмы

• если у вас наблюдаются признаки инфекции, такие как повышенная температура, сильный озноб

• если у вас наблюдаются повышенная температура, боль в ротовой полости или в горле, образование волдырей или шелушение/отслаивание на коже и (или) слизистых оболочках

Немедленно свяжитесь с врачом, если вы заметили у себя какие-либо из вышеперечисленных явлений.

Очень частые нежелательные реакции (могут возникать более чем у 1 человека из 10)

• Инфекции (в том числе бактериальные, вирусные и грибковые)

• Сердце и легкие: одышка

• Проблемы с пищеварительной системой: диарея, плохое самочувствие (тошнота, рвота)

• Кожа, волосы, орган зрения, общие реакции: кожная сыпь, повышенная температура, отек в области лица, кистей и стоп, головная боль, ощущение усталости или слабости, кровотечение

• Боль: боль в мышцах (во время или после прекращения лечения), боль в животе

• Результаты лабораторных и инструментальных исследований: низкий уровень тромбоцитов, низкий уровень лейкоцитов (нейтропения), анемия, скопление жидкости вокруг легких

Частые нежелательные реакции (могут возникать не более чему 1 человека из 10)

• Инфекции: пневмония, герпесвирусная инфекция (в том числе цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ)), инфекция верхних дыхательных путей, серьезная инфекция крови или тканей (включая редкие случаи со смертельным исходом)

• Сердце и легкие: учащенное сердцебиение, нерегулярное сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, слабость сердечной мышцы, повышенное артериальное давление, повышенное артериальное давление в легких, кашель

• Проблемы с пищеварительной системой: нарушения аппетита, нарушение вкуса, вздутый или растянутый живот, воспаление ободочной кишки, запор, изжога, язвенный стоматит, увеличение массы тела, снижение массы тела, гастрит

• Кожа, волосы, орган зрения, общие реакции: покалывание кожи, зуд, сухость кожи, угри, воспаление кожи, стойкий шум в ушах, выпадение волос, чрезмерное потоотделение, офтальмологические нарушения (включая нечеткость зрения и нарушение зрения), сухость в глазах, гематома, депрессия, бессонница, приливы жара, головокружение, ушиб (кровоподтек), анорексия, сонливость, генерализованный отек

• Боль: боль в суставах, мышечная слабость, боль в груди, боль в области кистей и стоп, озноб, скованность мышц и суставов, мышечный спазм

• Результаты лабораторных и инструментальных исследований: скопление жидкости вокруг сердца, скопление жидкости в легких, аритмия, фебрильная нейтропения, желудочно-кишечное кровотечение, высокие концентрации мочевой кислоты в крови

Нечастые нежелательные реакции (могут возникать не более чему 1 человека из 100)

• Сердце и легкие: сердечный приступ (в том числе со смертельным исходом), воспаление оболочки, окружающей сердце (серозной оболочки), нерегулярное сердцебиение, боль в груди вследствие недостаточного кровоснабжения сердца (стенокардия), низкое артериальное давление, сужение дыхательных путей, которое может привести к затруднению дыхания, астма, повышенное артериальное давление в легочных артериях

• Проблемы с пищеварительной системой: воспаление поджелудочной железы, пептическая язва, воспаление пищевода, вздутие живота, трещина заднего прохода, затрудненное глотание, воспаление желчного пузыря, закупорка желчных протоков, гастроэзофагеальный рефлюкс (состояние, при котором кислота и другое содержимое желудка возвращаются в пищевод)

• Кожа, волосы, орган зрения, общие реакции: аллергическая реакция, включая образование красных болезненных узелков на коже (узелковая эритема), тревожность, спутанность сознания, перепады настроения, снижение полового влечения, обморок, тремор, воспаление глаза, приводящее к покраснению или боли, кожное заболевание, характеризующееся появлением красных болезненных четко очерченных пятен с внезапным повышением температуры и увеличением количества лейкоцитов (нейтрофильный дерматоз), потеря слуха, светочувствительность, нарушение зрения, повышенное слезотечение, нарушение пигментации кожи, воспаление подкожной жировой ткани, кожная язва, образование волдырей на коже, поражение ногтей, поражение волос, поражение кистей и стоп, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, увеличение молочных желез у мужчин, нарушение менструального цикла, общие слабость и дискомфорт, сниженная функция щитовидной железы, потеря равновесия при ходьбе, остеонекроз (заболевание, при котором наблюдается снижение кровоснабжения костей, что может приводить к потере костной массы и разрушению костной ткани), артрит, отек кожи на любом участке тела

• Боль: воспаление вен, которое может приводить к покраснению, болезненности и отеку, воспаление сухожилий

• Головной мозг: потеря памяти

• Результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонение результатов анализа крови от нормы и возможное нарушение функции почек, вызванные побочными продуктами погибающей опухоли (синдром лизиса опухоли), низкие концентрации альбумина в крови, низкие уровни лимфоцитов (разновидности лейкоцитов) в крови, высокая концентрация холестерина в крови, увеличение лимфатических узлов, кровоизлияние в головной мозг, нарушения электрической активности сердца, увеличение сердце, воспаление печени, белок в моче, повышенная концентрация креатинфосфокиназы (фермента, который в основном содержится в сердце, головном мозге и скелетных мышцах), повышенная концентрация тропонина (фермента, который в основном содержится в сердце и скелетных мышцах), повышенная концентрация гамма-глутамилтрансферазы (фермента, который в основном содержится в печени)

Редкие нежелательные реакции (могут возникать не более 1 человека из 1000)

• Сердце и легкие: увеличение правого желудочка сердца, воспаление сердечной мышцы, комплекс нарушений вследствие блокировки кровоснабжения сердечной мышцы (острый коронарный синдром), остановка сердца (остановка кровотока из сердца), ишемическая болезнь сердца, воспаление ткани, покрывающей сердце и легкие, кровяные сгустки, кровяные сгустки в легких

• Проблемы с пищеварительной системой: потеря жизненно важных питательных веществ (таких как белок) из пищеварительного тракта, кишечная непроходимость, анальный свищ (аномальный канал, соединяющий отверстие внутри анального канала с отверстием на перианальной коже), нарушение функции почек, диабет

• Кожа, волосы, орган зрения, общие реакции: судороги, воспаление зрительного нерва, которое может привести к полной или частичной потере зрения, образование сине-фиолетовых пятен на коже, аномально повышенная функция щитовидной железы, воспаление щитовидной железы, атаксия (состояние, связанное с нарушением согласованности движений мышц), затруднения при ходьбе, самопроизвольный аборт, воспаление кожных кровеносных сосудов, фиброз кожи

• Головной мозг: инсульт, кратковременный эпизод нарушения неврологической функции, вызванный ухудшением кровотока, паралич лицевого нерва, деменция

• Иммунная система: тяжелая аллергическая реакция

• Скелетно-мышечные и соединительные ткани: задержка слияния закругленных концевых отделов трубчатой кости, формирующих суставы (эпифизов); замедление или задержка роста

Другие нежелательные реакции, которые были зарегистрированы с неизвестной частотой (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных):

• Воспаление легких

• Кровотечение в желудке или кишечнике, которое может привести к смерти

• Рецидив (реактивация) вирусного гепатита В, если в прошлом у вас уже был гепатит В (инфекционное заболевание печени)

• Реакция, сопровождающаяся повышенной температурой, образованием волдырей на коже и изъязвлений на слизистых оболочках

• Заболевание почек, сопровождающееся такими симптомами, как отек и отклонение результатов лабораторных исследований от нормы (например, белок в моче и низкая концентрация белка в крови)

• Повреждение кровеносных сосудов, известное как тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая пониженное количество эритроцитов, пониженное количество тромбоцитов и образование кровяных сгустков

В процессе лечения ваш лечащий врач будет отслеживать ваше состояние на наличие некоторых из описанных выше нежелательных реакций.

Сообщение о нежелательных реакциях

При возникновении любых нежелательных реакций обратитесь к вашему лечащему врачу, работнику аптеки или медицинской сестре. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в данном листке-вкладыше. Вы также можете сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях напрямую, используя контактную информацию ниже.

Сообщения о любых нежелательных реакциях при приеме препарата Дазатиниб Сандоз могут быть направлены:

— представителю держателя регистрационного удостоверения: в Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Республика Словения) в Республике Беларусь по электронной почте drugsafety.cis@novartis.com или по адресу: г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49, 220141, тел. +375 (17) 370 16 20 факс +375 (17) 370 16 21.

— в УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»: с использованием формы извещения о нежелательной реакции на сайте www.rceth.by, по электронной почте rcpl@rceth.by или по адресу: Товарищеский пер. 2а, г. Минск, 220037, Республика Беларусь, тел/факс 242-00-29

Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Инструкция по применению

Описание препарата

Дазатиниб-Натив является противоопухолевым средством, который обладает направленным действием. Действующий компонент обладает двумя основными воздействиями на организм: купируют активность тирозинкиназы bcr-abc и src. Лекарство используется для терапии миелолейкоза и лимфобластного лейкоза. Молекулярная формула лекарство состоит из двадцати двух молекул углерода, двадцати шести молекул водорода, одной молекулы хлора, семи молекул азота, двух молекул кислорода, одной молекулы серы. Действующий компонент купирует рост патологических клеток лимфатической и кровеносной системы. Лекарство преодолевает привыкание, не вызывает мутации, не развивает резистентности. Действующий компонент нарушает связь между патологическими клетками и здоровыми органами и тканями.

Форма выпуска и состав препарата

Лекарство выпускается в таблетированной форме. Каждая таблетка покрыта специальной оболочкой с плёнкой. Форма таблеток — круглая, желто-оранжевого цвета. Главным действующим компонентом лекарство является Дазатиниб. Его дозировка составляет сто сорок миллиграммов. Остальные компоненты являются вспомогательными веществами: лактоза, целлюлоза, состоящая из микроскопических кристаллов, гипролоза натрий, стеарат магния, составляющие элементы оболочки. Лекарство выпускается во флаконах. В каждом флаконе содержится тридцать таблеток. Цена Дазатиниб-Натив зависит от количества таблеток в одном флаконе. Купить Дазатиниб-Натив можно только по рецепту врача. Рецептурный бланк выписывается на определенный срок, указанный врачом.

Показания

Медикамент назначается для терапии миелолейкоза в разных фазах. Также лекарство может назначена при привыкании к другому препарату, или индивидуальной непереносимости предыдущего лечения. Таблетки назначаются при pH положительном лимфобластном лейкозе, в фазу резистентности или личной непереносимости предыдущего лечения.

Противопоказания

Следует отказаться от приема лекарства в период грудного вскармливания, в детском возрасте до восемнадцати лет, при повышенной сенсибилизации к действующему веществу. Не рекомендуется использовать для лечения медикамент у больных с печеночной патологией. Дазатиниб-Натив при лечении впервые проверяется на личную непереносимость. После первого приема требуется отследить за состоянием пациента.

Дозировка

Лекарство принимается перорально. Медикамент нельзя разжевывать, но можно запивать водой, таблетка проглатывается целой. Можно принимать вместе с пищей. Продукты питания не влияют на фармакологическое действие лекарства. При миелолейкозе назначается сто сорок миллиграммов однократно. Можно принимать в утреннии или вечернии часы. Так же приём можно разделить на два раза. Но деление приёма на два раза производит лечащий врач. В остальных случаях заболеваний лекарство назначается по семьдесят миллиграммов два раза в сутки, либо по сто сорок миллиграммов однократно на голодный желудок. Во время лечения может быть проведён перерыв по показанию врача. Затем лечение повторяется в прежней дозировке. Во время терапии проводится мониторинг состояние больного, проводится контроль анализов крови. При неэффективности терапии врач может рассмотреть вопрос об изменение дозирования лекарства. Инструкция по применению Дазатиниб Натива у пациентов пожилого возраста свидетельствует о том, что повышение дозировования не требуется.

Побочные действия

Лекарство может вызвать нежелательную реакцию, которая проявляется в виде расстройства пищеварительной системы, тошноты, затрудненного акта дефекации, боли в области эпигастрия. Также часто встречается изменение аппетита, воспаление слизистой оболочки кишечника, воспаление поджелудочной железы, изменение уровня билирубина в крови. У некоторых пациентов встречаются осложнения со стороны органов дыхания: одышка, отёк лёгких, раздражающий кашель, спазмы в бронхах, развитие астмы. А также отмечается изменения со стороны нервной системы: появление сонливости, обморочного состояния, дрожание кистей рук, судорожные сокращения, изменения кровообращения в мозге. Реже встречается нарушение со стороны кровеносной системы: снижение нейтрофилов в крови, понижение уровня гемоглобина, снижение тромбоцитов. Со стороны опорной системы встречается мышечная слабость, утренняя скованность. Также отмечается изменения работы органов мочевыделения: учащение позывов мочеиспускания, нарушена работа почек, появление протеина в моче. Со стороны органов половой системы встречается болезненность в области молочных желез, изменения менструального цикла, и понижение сексуальной активности. Со стороны органов чувств качается воспалительный процесс конъюнктивы, рези в области слизистой оболочки глаз, появление шума в ушах. Не исключено появление аллергической реакции, отека Квинке на действующий компонент лекарства. Специалист проведет симптоматическое лечение до полного исчезновения симптомов.

Лекарственное взаимодействие

Лекарство взаимодействует не со всеми лекарственными средствами. Таблетки не сочетаются с ингибиторами cyp3a4: они приводят к повышению уровня концентрации действующего вещества. А индукторы наоборот понижают концентрацию действующие вещества в крови. Если совместный прием данных лекарственных средств неизбежен, то следует назначать препараты в разное время, и контролировать способность индуцировать этот фермент. Производные спорыньи в сочетании с действующим компонентом лекарства следует использовать крайне осторожно, так как данные медикаменты друг с другом не сочетаются. Экстракт зверобоя вызывает снижение концентрации действующего компонента в крови, поэтому исключается совместный прием лекарств. Также не рекомендуется комбинировать лекарства с антацидами, они приводят к изменению фармакологических свойств друг друга. В случае необходимости в терапии данной группы лекарств их нужно принимать в отдельности друг от друга с интервалом от двух часов. Исключить совместный прием лекарство с препаратами протонной помпы. Продукты питания не влияют на фармакологические свойства медикамента, поэтому таблетки можно употреблять на голодный желудок или во время еды. Нежелательно использовать совместный прием лекарства с грейпфрутовым соком.

Особые указания

Дазатиниб-Натив в Москве эффективно используется для терапии миелолейкоза и лейкоза. Но во время терапии лекарством у пациентов может развиваться тромбоцитопения (понижение уровня тромбоцитов в крови), снижается уровень гемоглобина. Также вовремя терапия может развиваться угнетение костного мозга больного, но данная реакция обратима. Она проходит если временно отменить прием лекарства. Пациентам на фоне терапии нужно проводить один раз в семь дней контроль анализов крови, затем один раз в тридцать дней, далее по медицинским показаниям. Если у пациента снижается уровень тромбоцитов в крови, то у него может появиться кровотечение: подкожные гематомы, кровотечение при мелких царапинах, носовое кровотечение. Также у пациента может наблюдаться выражены отечность. Отёки можно корректировать с помощью специальных препаратов (диуретики). Осторожно использовать лекарства у пациентов с измененным интервалом в работе сердца. Перед терапией медикаментам пациенту желательно провести мониторинг уровня калия и магния в крови. Если их недостаточно, то нужно провести коррекцию.

Беременность и лактация

Дазатиниб-Натив во время беременности не используется для лечения. Клинические испытания на данной группе женщин не проводились. Но медицинские испытания на беременных животных показали, что действующий компонент вызывает изменения в росте и развитие эмбриона и плода. Женщинам детородного возраста нужно во время терапии пользоваться надежной метод контрацепции: гормональный метод контрацепции. А во время овуляции — барьерный метод контрацепции. Медицинские данные показывают, что у женщин, которые забеременели в первый месяц после отмены терапии, риск выкидыша повышается. Действующий компонент попадает в грудное молоко. Если кормящей женщине требуется проводить терапию лекарством, то нужно решить вопрос с гинекологом о прекращение лактации на период лечения.

Цены на Дазатиниб-Натив в Москве

Заберите заказ в в аптеке
WER (г. Москва)

Цена: от 33 500 руб.

Сертификаты и лицензии

Затиниб 50

МНН: Дазатиниб

Производитель: Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика АО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Dasatinib

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№022365

Информация о регистрации в РК:
07.02.2020 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
14 201.6 KZT

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

ЗАТИНИБ 50

ЗАТИНИБ 70

Международное непатентованное название

Дазатиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 70 мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество – дазатиниба безводного – 50.00 мг или 70.00 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая РН 101, натрия кроскармеллоза (AC-DI-SOL), гидроксипропилцеллюлоза L, магния стеарат

пленочная оболочка Opadry White Y-1-7000: гидроксипропилметил-целлюлоза (гипромеллоза), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400)

Описание

Таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или кремового цвета (ЗАТИНИБ 50).

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или кремового цвета (ЗАТИНИБ 70).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство. Ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб.

Код АТХ L01XE06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание  Дазатиниб быстро всасывается при пероральном введении, максимальная концентрация (Cmax) дазатиниба наблюдалась через 0.5 — 6 часов (Tmax) после приема внутрь. Площадь под кривой “концентрация-время” (AUC) и элиминация пропорциональны дозе в диапазоне доз от 15 мг до 240 мг/сут. Период полувыведения дазатиниба составляет 3 — 5 часов. При приеме 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высокимсодержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение  Дазатиниб имеет кажущийся объем распределения 2505л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. In vitro дазатиниб и его активный метаболит связывались с белками плазмы человека на 96% и 93%, соответственно, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 нг/мл.

Метаболизм  Дазатиниб активно метаболизируется в организме человека, главным образом с помощью фермента CYP 3A4 цитохрома P450. CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфатглюкуронозил-трансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUС активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Вероятно, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Выведение  Препарат выводится преимущественнос калом, в основном в виде метаболитов. После однократного приема внутрь 14С-дазатиниба примерно 4% и 85% радиоактивности выводится с мочой и калом, соответственно, за 10 дней. Неизмененный дазатиниб составляет 0,1% и 19% дозы, выводимой с мочой и калом, соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. ЗначенияCmax и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8% соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями Cmax и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений Cmax и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28% соответственно.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Фармакодинамика

Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует активность следующих тирозинкиназ: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), вместе с рядом других выбранных онкогенных киназ, включая c-KIT, киназу эфринового (EPH) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6–0,8 нмоль/мл) ингибирует ее.

In vitro дазатиниб проявлял активность (активен) в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Показания к применению

— впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелолейкоз в хронической фазе у взрослых;

— хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включая иматиниб;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL), при резистентности или непереносимости предшествующей терапии.

Способ применения и дозы

Таблетки не следует измельчать или делить, необходимо проглатывать их целиком, независимо от приема пищи. 

Рекомендуемые начальные дозы ЗАТИНИБА:

— в хронической фазе хронического миелолейкоза — 100 мг 1 раз в день (утром или вечером);

— в фазе акселерации, в фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза, или Ph-позитивном остром лимфобластном лейкозе — 140 мг 1 раз в день (утром или вечером).

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе, возможно увеличение дозы препарата ЗАТИНИБ до:

— 140 мг 1 раз в день — при хронической фазе хронического миелолейкоза;

— 180 мг 1 раз в день — при продвинутых фазах хронического миело-лейкоза (фаза акселерации или бластного криза) или остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

Прием препарата прекращают при возникновении признаков прогрессирования заболевания или непереносимости препарата пациентом.

Коррекция дозы вследствие побочных эффектов

Миелосупрессия

При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза — 100 мг 1 раз в день)

При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <50·109/л:

1. Сделать перерыв в лечении препаратом Затиниб до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥50·109/л.

2. Возобновить терапию в прежней дозе, если восстановление происходит в течение ≤7 дней.

3. При количестве тромбоцитов <25·109/л или абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л, наблюдающихся более 7 дней — сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). При возникновении третьего эпизода дозу ЗАТИНИБ снижают до 50 мг 1 раз в день (для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом) или прекращают лечение (для пациентов с устойчивостью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб).

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза — 140 мг 1 раз в день)

При абсолютном числе нейтрофилов <0,5·109/л или числе тромбоцитов <10·109/л:

1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1,0·109/л и числа тромбоцитов ≥20·109/л и возобновить терапию в прежней дозе.

3. В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод).

4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день.

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Негематологические побочные реакции

При умеренной 2-й степени негематологической побочной реакции следует прервать лечение дазатинибом до исчезновения симптомов побочного эффекта или вернуться к прежней дозе. Лечение можно возобновить в прежней дозе, если это первое проявление побочной реакции, или в сниженной дозе, если это повторяющееся. При тяжелой 3 или 4 степени негематологической побочной реакции следует отменить лечение до исчезновения симптомов побочного эффекта.  После этого лечение может быть возобновлено в случае необходимости в сниженной дозе в зависимости от тяжести побочной реакции. Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, получавших 100 мг препарата один раз в день, рекомендуется при необходимости снизить дозы до 80 мг один раз в день, с последующим снижением с 80 мг один раз в день до 50 мг один раз в день. Для пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph + ALL, которые получали 140 мг один раз в день, рекомендуется при необходимости снижение дозы до 100 мг один раз в день, с последующим снижением от 100 мг один раз в день до 50 мг один раз в день.

Плевральный выпот

При наличии плеврального выпота следует прервать лечение дазатинибом до исчезновения симптомов данного явления или вернуться к прежней дозе. Если состояние пациента не улучшится в течение примерно одной недели, необходимо рассмотреть применение диуретиков или кортикостероидов или обоих одновременно. После улучшения состояния пациента, лечение дазатинибом можно возобновить на том же уровне дозы. В случае рецидива побочного действия лечение дазатинибом можно возобновить в сниженной дозе. После исчезновения симпотомов тяжелой 3 или 4 степени побочной реакции лечение может быть возобновлено в сниженной дозе в зависимости от тяжести реакции.

Применение при нарушении функции почек

Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.

Применение при нарушении функции печени

Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется.

Побочные действия

Наиболее распространенными побочными реакциями при лечении больных с впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ являются задержка жидкости (в том числе плеврит) (19%), диарея (17%), головная боль (12% ), сыпь (11%), костно-мышечная боль (11%), тошнота (8%), усталость (8%), миалгия (6%), рвота (5%), и воспаление мышц (4%). Дополнительно были получены сообщения о следующих нежелательных явлениях: кожная сыпь (14%), костно-мышечные боли (14%), головная боль (13%), усталость (11%), тошнота (10%), миалгия (7%), рвота (5%), а также воспаление мышц или судороги (5%). При лечении больных с резистентностью или непереносимостью предварительной терапии иматинибом наиболее распространенными побочными реакциями были задержка жидкости (в том числе плеврит), диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь, одышка, кровотечение, усталость, скелетно-мышечные боли, инфекции, рвота, кашель, боль в животе и гипертермия (повышение температуры тела).  В клинических исследованиях с пациентами с резистентностью или непереносимостью иматиниба, было рекомендовано прекратить прием иматиниба по крайней мере за 7 дней до начала лечения ЗАТИНИБом.

Табличный список побочных реакций

Реакции представлены по системам и органам, а также классифицируются по частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто  (≥1/10);  часто (≥ 1/100 до <1/10); редко (≥ 1/1000 до <1/100); очень редко (≥ 1/10000 до <1 / 1000); неизвестно (не может быть оценено).

Внутри каждой частотной группировки, побочные реакции представлены в порядке убывания по тяжести явления.

Таблица 2: Табличное резюме побочных реакций
Инфекции и инвазии
Очень часто	инфекции (в том числе бактериальные, вирусные, грибковые и др.)
часто	пневмония (в том числе бактериальные, вирусные и грибковые), ОРЗ / воспаления, инфекции вируса герпеса, энтероколит инфекции, сепсис (в том числе редкие случаи с летальным исходом)
Неизвестный	гепатит В реактивации
Кровь и лимфатическая система
Очень часто	миелосупрессия (в том числе анемия, нейтропения, тромбоцитопения)
часто	фебрильная нейтропения
редко	лимфаденопатия, лимфопения
очень редко	аплазия
Со стороны иммунной системы
редко	гиперчувствительность (включая эритему)
Со стороны эндокринных органов
редко	гипотиреоз
очень редко	тиреотоксикоз, тиреоидит
Обменные нарушения
часто	изменение аппетита, гиперурикемия
редко	синдром лизиса опухоли, обезвоживание, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия
редко	сахарный диабет
Психические расстройства
часто	депрессия, бессонница
редко	тревога, состояние спутанности, лабильность, уменьшение либидо
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
часто	невропатии (включая периферическую невропатию), головокружение, дисгевзия, сонливость
редко	кровотечения ЦНС * б, обмороки, тремор, амнезия, нарушение равновесия
очень редко	нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич VII нерва, деменция, атаксия
Со стороны органов зрения
часто	визуальные расстройства (в том числе нарушения зрения, снижение зрения), сухость глаз
редко	нарушение зрения, конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение
Со стороны органов слуха
часто	звон в ушах
редко	потеря слуха, головокружение
Со стороны сердца
часто	застойная сердечная недостаточность / сердечная дисфункция * с , перикардит *, аритмия (включая тахикардию), учащенное сердцебиение
редко	инфаркт миокарда (в том числе с смертельным исходом) *, пролонгация интервала QT*, перикардит, желудочковая аритмия (в т.ч. желудочковая тахикардия), стенокардия, кардиомегалия, изменение зубца Т на электрокардиограмме
очень редко	легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, пролонгация интервала PR, заболевания коронарной артерии,
неизвестно	фибрилляция предсердий / трепетание предсердий
Сосудистые расстройства
Очень часто	кровоизлияние * d
часто	артериальная гипертензия, гиперемия
редко	гипотензия, тромбофлебит
очень редко	тромбоз глубоких вен, эмболия
Со стороны дыхательной системы
Очень часто	плеврит *, одышка
часто	отек легких *, легочная гипертензия *, инфильтрация легких, пневмонит, кашель
редко	легочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма
очень редко	легочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром
неизвестно	коллагеновая болезнь легкого
Со стороны органов желудочно-кишечного тракта
Очень часто	диарея, рвота, тошнота, боли в животе
часто	желудочно-кишечные кровотечения *, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистой оболочки (включая мукозит / стоматит), диспепсия, вздутие живота, запоры
редко	панкреатит (в том числе острый панкреатит), эзофагит, асцит *, трещины заднего прохода, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
очень редко	гастроэнтеропатии, кишечная непроходимость, анальный свищ
неизвестно	желудочно-кишечные кровотечения * с смертельным исходом
Со стороны гепатобилиарной системы
редко	гепатит, холецистит, холестаз
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	кожная сыпь е
часто	алопеция, дерматит (включая экзему), зуд, угри, сухость кожи, крапивница, гипергидроз
редко	нейтрофильный дерматоз, фотосенсибилизация, пигментация, панникулит, кожные язвы, заболевания ногтей, ладонно-подошвенный синдром, заболевания волос
очень редко	лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи
неизвестно	синдром Стивенса-Джонсона F
Со стороны костно-мышечной системы
Очень часто	костно-мышечные боли
часто	артралгия, миалгия, мышечная слабость, ригидность опорно-двигательного аппарата, мышечные спазмы
редко	рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит
Со стороны мочевыделительной системы
редко	почечная недостаточность, частое мочеиспускание, протеинурия
Беременность, послеродовой период и перинатальный период
редко	аборт
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы
редко	гинекомастия, нарушение менструального цикла
Общие нарушения
очень часто	периферические отеки г, усталость, гипертермия, отек лицач
часто	астения, боль, боль в груди, генерализованные отеки * I, озноб
редко	общее недомогание, отеки J
очень редко	нарушения походки
Клиническое физикальное исследование
часто	увеличение или уменьшение веса
редко	Увеличение содержания креатинфосфокиназы увеличилась, гамма-глутамилтрансферазы увеличилась
Другое
часто	контузия

Включает снижение аппетита, чувство быстрого насыщения, повышенный аппетит.

б Включает кровоизлияние центральной нервной системы, церебральную гематому, кровоизлияние в мозг, экстрадуральную гематому, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому и субдуральное кровоизлияние.

с Включает повышение содержание натрийуретического пептида, желудочковую дисфункцию, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность (острую и хроническую), кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, уменьшение фракции выброса и желудочковую недостаточность (левожелудочковая и правожелудочковая), желудочковую гипокинезию.

d Не включает желудочно — кишечные кровотечения и кровотечения ЦНС; данные побочные реакции указаны в разделах расстройства органов желудочно – кишечного тракта и нервной системы.

е Включает токсидермию, эритему, эритродермию, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, потницу, пустулезную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, зуд, везикулярную сыпь, шелушение кожи, раздражение кожи, крапивницу и васкулит.

е были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, где причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена.  г гравитационный отек, локализованные отеки, периферические отеки.

ч отеки конъюнктивы, отеки глаз, отеки век, отеки лица, отеки губ, отеки макулы, орбитальные отеки, периорбитальные отеки, отеки лица, отеки губ.

я задержка жидкости, генерализованные отеки, сердечные отеки, постпроцедурные отеки, отеки внутренних органов.

J генитальные отеки.

* Для получения дополнительной информации, смотрите раздел «Описание отдельных побочных реакций»

Описание отдельных побочных реакций

Миелосуппрессия

Лечение препаратом ЗАТИНИБ вызывает анемию, нейтропению и тромбоцитопению. Обычно данные явления чаще встречаются у пациентов с поздними стадиями фазы ХМЛ или Ph + ALL, чем в хронической фазе ХМЛ.

Кровотечение

Применение препарата сопровождается с повышенным риском кровотечений, начиная от петехий и носовых кровотечений до кровотечений ЦНС и органов желудочно-кишечного тракта.

Задержка жидкости

Описаны различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и экссудативный перикардит с или без генерализованных отеков. В ходе исследований наблюдались следующие нежелательные явления, связанных с задержкой жидкости: плеврит (28%), отеки (14%), легочная гипертензия (5%), генерализованные отеки (4 %), перикардит (4%). Застойная сердечная недостаточность / сердечная дисфункция и отек легких были отмечены у <2% пациентов.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

Подтверждено наличие легочной артериальной гипертензии с применением препарата. Отмечено улучшение гемодинамических и клинических показателей у пациентов с ЛАГ после отмены дазатиниба.

Удлинение интервала QT

В исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ, у <1% пациентов, получавших лечение дазатинибом, зарегистрирована продолжительность интервала QT > 500 мс.

Сердечные заболевания

Пациенты с факторами риска или болезнями сердца в анамнезе должны быть тщательно проверены на наличие признаков или симптомов с сердечной дисфункции.

Гепатит B реактивации

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита B в ходе лечения дазатинибом. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или молниеносному гепатиту, приводящему к трансплантации печени или смертельному исходу.

Другие специальные группы населения

У пациентов в возрасте от 65 лет и старше часто сообщалось о побочных реакциях, таких как усталость, плеврит, одышка, кашель, снижение желудочно-кишечного кровотечения и расстройство аппетита и менее часто сообщалось о побочных реакциях, таких как вздутие живота, головокружение, экссудативный перикардит, застойная сердечная недостаточность, а также снижение веса.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата. 

— наследственная непереносимость лактозы, недостаточность Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

— детский и подростковый возраст до 18 лет

— беременность и период лактации

С осторожностью

— печеночная недостаточность; одновременный прием антикоагулянтов и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов; удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); одновременное применение с субстратами изоферментаCYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

Лекарственное взаимодействие

Ингибиторы CYP3A4: Ингибиторы активности CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) могут повышать концентрацию ЗАТИНИБА в плазме крови. Грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию Дазатиниба в плазме, поэтому следует избегать их совместного применения с ЗАТИНИБом. По возможности, рекомендуется назначать альтернативные препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью ингибировать этот изофермент. В случае необходимости совместного применения ингибиторов CYP3A4 и Дазатиниба, на основании фармакокинетики, следует рассматривать снижение дозы ЗАТИНИБа до 20мг/сут. ежедневно, для пациентов, принимающих препарат 100 мг в день. Для пациентов, принимающих Дазатиниб 140 мг ежедневно, снижение дозы ЗАТИНИБа должно быть до 40мг в день. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Если все же отмечается непереносимость ЗАТИНИБа после снижения дозы, необходимо отменить ингибитор CYP3A4, либо следует отменить прием Дазатиниба до тех пор, пока не прекратится лечение ингибиторами CYP3A4. После прекращения терапии ингибиторами CYP3A4, увеличение дозы ЗАТИНИБа должно быть не раньше, чем через 1 неделю.Индукторы CYP3A4: Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Пациентам, которым назначены индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) могут вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому они не должны использоваться при лечении ЗАТИНИБом. 

При необходимости назначения индукторов CYP3A4 следует рассмотреть повышение дозы ЗАТИНИБа. При увеличении дозы дазатиниба необходим тщательный контроль за пациентами, для своевременного выявления признаков токсичности.

Антациды: Одновременное применение ЗАТИНИБа и антацидов нежелательно. Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа или через 2 часа после приема ЗАТИНИБа.Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы: длительное подавление серкреции соляной кислоты блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может уменьшать концентрацию дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и ЗАТИНИБа не рекомендуется. Субстраты CYP3A4: дазатиниб является ингибитором изофер-мента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих ЗАТИНИБ.

Особые указания

В настоящее время данных по применению дазатиниба в Казахстане недостаточно, так как он относится к орфанным препаратам.

В разовой дозе ЗАТИНИБ 50 содержится лактозы моногидрат — 67.500 мг, ЗАТИНИБ 70 — 94.500 мг, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, недостаточностью Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат. С осторожностью нзначают больным сахарным диабетом.

Угнетение костного мозга

При лечении ЗАТИНИБом могут возникать тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще они регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы ЗАТИНИБа.

Кровотечения  Большинство случаев кровотечений были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших Дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; они обычно требовали временной отмены препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Следует проявлять осторожность, если пациенты должны принимать лекарственные препараты, которые ингибируют функцию тромбоцитов или антикоагулянты.

Задержка жидкости 

При приеме ЗАТИНИБа может наблюдаться задержка жидкости, в т.ч. тяжелой степени (выраженный асцит, генерализованный отек, тяжелый отек легких). Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Если плеврит диагностирован, следует прервать терапию дазатинибом. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

После купирования первого эпизода, рассмотреть возобновление терапии дазатинибом в прежней дозе. Привозникновении последующих эпизодов, необходимо снизить дозу дазатиниба.

Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.

Удлинение интервала QT

Данные in vitro свидетельствуют, что дазатиниб имеет потенциал для удлинения реполяризации желудочка сердца (интервала QT).

Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT или с риском удлинения этого интервала (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения ЗАТИНИБа следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Во время терапии дазатинибом необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

При развитии гипокальциемии состояние корректируется приемом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его прием.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)

В связи с тем, что в ходе лечения дазатинибом, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), до начала лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и легких. Если в ходе лечения препаратом ЗАТИНИБ у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отек легких, анемию и наличие инфильтрата в легких. При этом необходимо учитывать рекомендации, данные в разделе «Способ применения и дозы» для случаев развития негематологических побочных реакций: при развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз ЛАГ. В случае подтверждения ЛАГ у пациента, лечение препаратом ЗАТИНИБ прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.

Отклонения в лабораторных показателях 

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита В наблюдалась у пациентов, являющихся хроническими носителями вируса, при приеме ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях это приводило к острой печеночной недостаточности или молниеносному гепатиту, приводящему к трансплантации печени или смертельному исходу.

Пациенты должны быть проверены на наличие HBV-инфекции до начала лечения с ЗАТИНИБом.  У пациентов с сероположительным HBV, нуждающиеся в лечении ЗАТИНИБом, необходимо внимательно следить за признаками и симптомами активной инфекции HBV в ходе терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии.

Тяжелые кожные реакции

В случаях тяжелых кожно-слизистых реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, у пациентов, получавших ЗАТИНИБ, необходимо прекратить прием препарата, обеспечив последующий контроль за состоянием пациента в соответствии со стандартными рекомендациями.

Беременность и период лактации

В настоящее время данных по применению дазатиниба у беременных женщин нет. Имеются сведения о неблагоприятном фармакологическом эффекте на репродуктивную функцию, включая острую водянку плода, лейкопения и тромбоцитопения плода. Затиниб не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время терапии ЗаТИНИБом и 30 дней после лечения.

Грудное вскармливание

Существует недостаточно информации об экскреции дазатиниба в грудное молоко. Физико-химические и фармако-динамические данные по дазатинибу не исключают его проникновения в грудное молоко и риск для ребенка. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения с дазатинибом.

Фертильность

Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес после него необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом ЗАТИНИБ, а также, если стало известно, что препарат использовался во время беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Никаких исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмам и не проводились. Пациенты должны быть проинформированы, что могут испытывать неблагоприятные реакции во время лечения с дазатинибом, такие как головокружение или помутнение зрения. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Передозировка

Передозировка дазатинибом зарегистрирована у 2 пациентов, принимавших в течение недели по 280 мг препарата в день, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов. В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости — симптоматическая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из форматуры алюминиевой и фольги алюминиевой печатной.

По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы – производителя.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ºС, в сухом, защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты: nobel@nobel.kz

126039871477976133_ru.doc	192 кб
022363731477977477_kz.doc	254 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники