Депакин хроно 500 инструкция по применению цена отзывы аналоги

• Интернет-аптеки РоссииРоссия

показать еще

Контакты для обращений

САНОФИ

Представительство AO «Санофи-авентис груп» (Франция) Претензии потребителей направлять по адресу: 125009 Москва, ул. Тверская, д. 22 Тел.: +7 (495) 721-14-00 Факс: +7 (495) 721-14-11 E-mail: Communication.Russia@sanofi.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Дата согласования: 02.09.2019

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышение содержания ГАМК в ЦНС и активирование ГАМКергической передачи.

Абсорбция

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме препарата Депакин^® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут C_min в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а C_max в плазме — (81,6±15,8) мкг/мл. T_max составляет 6,58±2,23 ч. C_ss достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

V_d зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг.

Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.

При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения C_ss вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега₁— окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

T_1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T_1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T_1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T_1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Согласно литературным данным, у некоторых пациентов, принимающих эстрогенсодержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20%, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации (см. «Взаимодействие»). Была отмечена межиндивидуальная вариабельность. Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V_d вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

— отсутствием времени задержки всасывания после приема;

— продленной абсорбцией;

— идентичной биодоступностью;

— меньшим значением C_max (снижение C_max примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;

— более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.

Взрослые (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами)

лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические;

лечение синдрома Леннокса-Гасто;

лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее;

лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

Дети старше 6 лет (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами)

лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические;

лечение синдрома Леннокса-Гасто;

лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее.

повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарственного препарата;

острый гепатит;

хронический гепатит;

тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;

тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

печеночная порфирия;

установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы;

пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины — см. «Особые указания»);

одновременное применение с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;

период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», «Способ применения и дозы»); угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»); одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. «Взаимодействие»); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты); одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания»).

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин^® хроно во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Тератогенность и врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29). Этот риск является бóльшим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержку раннего развития (в т.ч. задержка овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутичных расстройств (приблизительно 3–5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности.

Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, связана с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат противопоказан в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Противопоказания»); в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вопрос о необходимости применения или возможности прекращения применения препарата должен решаться до начала его применения или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность (см. С осторожностью, «Взаимодействие»).

Планирование беременности. Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. «Особые указания»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Беременные женщины. Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Противопоказания», «Особые указания»), и противопоказано при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом (см. «Особые указания»).

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности.

Если, несмотря на известный риск применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности, женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже):

— при показании «биполярные аффективные расстройства» следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;

— при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин^® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения;

— по возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты;

— следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую тщательное УЗИ, для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и проводить коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин^® хроно, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. «Побочные действия»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. «Побочные действия»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Внутрь.

Данная лекарственная форма предназначена только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг.

Данная лекарственная форма противопоказана для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Депакин^® хроно представляет собой форму пролонгированного высвобождения действующего вещества. Пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Депакин^® хроно 300/500 мг могут делиться для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.

Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5–10 мг/кг, которую затем постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты/кг до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

— для детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг (600–1200 мг);

— для подростков (масса тела 40–60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты/кг (1000–1500 мг);

— для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг (1200–2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 нед. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1–2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Депакин^® непролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин^® хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы примерно в течение 2 нед. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если такой препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 нед после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно (см. «Взаимодействие»).

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого, в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия/кг, также показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000–2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Особые группы пациентов

Дети старше 6 лет и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины. Лечение препаратом Депакин^® хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Предпочтительным является применение препаратов Депакин^® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).

Пациенты пожилого возраста. Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто —  ≥10%; часто —  ≥1 и <10%; нечасто ≥0,1 и <1%; редко —  ≥0,01 и <0,1%; очень редко —  <0,01%, частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (см. «Особые указания»); нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко — нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени, МНО) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, утяжеление судорог (см. «Особые указания»); редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седация.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии (частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды); нечасто — панкреатит, иногда — с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. «Особые указания»); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — непроизвольное мочеиспускание; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже Со стороны половых органов и молочных желез и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже Со стороны эндокринной системы); нечасто — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или наоборот — появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин^®. Механизм влияния препаратов Депакин^® на метаболизм костной ткани не установлен; редко — СКВ (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. С осторожностью, «Особые указания»).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко — гипотиреоз (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения). Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. «Особые указания»), ожирение.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластические синдромы.

Со стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»); нечасто — васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени (отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в крови); печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. «Особые указания»).

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушение способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

**Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости — определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (в т.ч. седативного действия); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно увеличение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности — к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости — коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых 2 мес комбинированной терапии.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Необходим контроль плазменных концентраций вальпроевой кислоты.

Мефлохин. Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО и протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60–100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты.

Ингибиторы протеаз. Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин. Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном приеме.

Другие взаимодействия

Топирамат или ацетазоламид. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Клоназепам. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

Миелотоксичные ЛС. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием ССС и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Перед началом применения препарата Депакин^® хроно и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы. Были отдельные сообщения о развитии тяжелых поражений печени, иногда со смертельным исходом. Клинический опыт показывает, что в группу риска входят пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; грудные дети и дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

Подозрение на поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление. Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин^® хроно. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит. Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдалось несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин^® хроно, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а в случае их возникновения — проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент POLG. В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего POLG, например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами POLG, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена POLG (см. «Противопоказания»).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае утяжеления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. «Побочные действия»).

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Программа предотвращения беременности

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения развития ЦНС у плода.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенциальные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;

— убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;

— убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного воздействия, а также нарушений психического и физического развития ребенка;

— убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед началом и в процессе лечения;

— разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год) для повторного анализа назначенной терапии;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае, если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;

— сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при подозрении на беременность;

— убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых мерах предосторожности.

Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убедился в отсутствии детородного потенциала.

Пациенты детского возраста женского пола

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола/их законные представители понимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период менархе, или их законные представители получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.

Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии препаратами вальпроевой кислоты и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий Программы предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо исключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтвержденного работником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Методы контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надежные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую информацию о методах предотвращения беременности, такие пациенты также могут обратиться за консультацией к лечащему врачу в случае неиспользования надежного метода контрацепции.

Необходимо использовать по крайней мере один надежный метод контрацепции (предпочтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат) или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные. При назначении пациентке метода контрацепции необходимо применить индивидуальный подход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Ежегодный анализ назначенной терапии

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты, содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а также убедиться, что пациентка понимает все риски.

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Что делать в случае наступления беременности?

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Работник здравоохранения должен убедиться, что:

— пациентки понимают все описанные выше риски;

— пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и незамедлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).

Предупреждение для пациенток женского пола. В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда необходимо применять эффективные способы контрацепции во время лечения. Если женщина планирует беременность или забеременела, немедленно следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. «Противопоказания»). У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. «Противопоказания»).

Пациенты с СКВ

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин^® хроно нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с СКВ.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения и необходимости принять меры, в основном назначение диеты, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

В исследованиях in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ II типа

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ II типа должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Депакин^® хроно (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

В 1 табл. препарата Депакин^® хроно 300 мг содержится 1,2 ммоль (27,6 мг) натрия; препарата Депакин^® хроно 500 мг — 2 ммоль (46,1 мг) натрия. Это необходимо принимать во внимание у пациентов, соблюдающих строгую диету с низким содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Депакин^® хроно с бензодиазепинами (см. «Взаимодействие»).

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг. По 50 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 2 фл. помещают в картонную пачку.

Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг. По 30 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 1 фл. помещают в картонную пачку.

Санофи Винтроп Индустрия. 1, rue de la Vierge, Ambares et Lagrave 33565 Carbon Blanc Cedex, France.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

По рецепту.

Карта пациента, принимающего препарат, содержащий вальпроевую кислоту.

Контрацепция и беременность. Что необходимо знать пациенту?*

1. Препараты, содержащие вальпроевую кислоту, — эффективные ЛС для лечения эпилепсии и биполярного аффективного расстройства.

2. Прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности может причинить серьезный вред будущему ребенку.

3. Всегда следует использовать эффективный метод контрацепции без перерывов в течение всего курса лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту.

4. Не следует забывать посещать лечащего врача по крайней мере 1 раз в год.

5. Перед применением необходимо ознакомьться с инструкцией по медицинскому применению.

6. Никогда не следует прекращать прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, до тех пор, пока лечащий врач не скажет пациенту сделать это, поскольку состояние пациента может ухудшиться.

7. Если пациентка планирует беременность, не следует самостоятельно прекращать прием препарата, содержащего вальпроевую кислоту, и не прерывать контрацепцию до консультации с лечащим врачом.

8. Если женщина считает, что беременна, незамедлительно следует обратиться к лечащему врачу.

9. Следует попросить лечащего врача дать подробную информацию о препарате.

*Информация важна ко всем девушкам и женщинам с детородным потенциалом, принимающим препараты, содержащие вальпроевую кислоту. Следует сохранить эту информацию, чтобы обратиться к ней в случае необходимости.

В одной таблетке Депакин Хроно 300 мг
содержится:

Активные вещества:

Вальпроат натрия 199,8 мг

Вальпроевая кислота 87,0 мг

(соответствует 300 мг вальпроата натрия)

Вспомогательные вещества:

Метилгидроксипропилцеллюлоза 4000
(гипромеллоза 3000 мПа.с), этилцеллюлоза (20 мПа.с), кремния диоксид коллоидный
гидратированный, сахаринат натрия; оболочка: метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с
(гипромеллоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30%-ная дисперсия
полиакрилата.

В 1 таблетке Депакин Хроно 500 мг содержится:

Активные вещества:

Вальпроат натрия 333,0 мг

Вальпроевая кислота 145,0 мг

(соответствует 500 мг вальпроата натрия)

Вспомогательные вещества:

Метилгидроксипропилцеллюлоза 4000
(гипромеллоза 3000 мПа.с), этилцеллюлоза (20 мПа.с), кремния диоксид коллоидный
гидратированный, сахаринат натрия; оболочка: метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа.с
(гипромеллоза), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30%-ная дисперсия
полиакрилата.

Продолговатые, практически белые делимые
таблетки, покрытые оболочкой.

Код ATX: N03AG01. Противоэпилептическое
средство, производное жирных кислот.

Этот препарат показан для
лечения различных форм эпилепсии и приступов судорог различного типа.

У взрослых

В качестве монотерапии
или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

— для лечения генерализованной формы эпилепсии: клонических,
тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и
атонических приступов и синдрома Леннокса-Гасто;

— для лечения парциальной
эпилепсии: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без неё.

Лечение маниакальных эпизодов,
поддерживающая и профилактическая терапия биполярных расстройств у пациентов, у
которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у
пациентов с непереносимостью препаратов лития.

У
детей

В качестве монотерапии или в комбинации с
другими противоэпилептическими средствами:

— для лечения генерализованной формы эпилепсии: клонических,
тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и
атонических приступов, синдрома Леннокса-Гасто;

— для лечения парциальной эпилепсии: парциальных приступов с
вторичной генерализацией или без неё.

Депакин Хроно является лекарственной
формой препарата Депакин®, обладающей продленным действием, позволяющей снизить
максимальную концентрацию препарата и обеспечить более ровную плазменную
концентрацию в течение суток.

Данный лекарственный препарат предназначен
для детей и взрослых с весом тела более 17 кг.

Лекарственная форма в
виде таблеток не рекомендуется для детей в возрасте младше 6 лет (опасность
попадание в дыхательные пути). Для детей младше 11 лет более подходящей
лекарственной формой являются сироп и гранулы пролонгированного действия.

У пациентов в возрасте до 18 лет
эффективность и безопасность применения Депакина для лечения маниакального
синдрома при биполярных аффективных расстройствах не оценивалась.

Дозировка

Начальная суточная доза
составляет, обычно, 10-15 мг/кг, в дальнейшем дозу повышают до оптимальной.

Средняя доза: 20-30 мг/кг в день. Однако,
если приступы не поддаются лечению, то при строгом наблюдении за больным дозу
можно увеличить.

Для детей: обычная доза составляет 30
мг/кг в день.

Для взрослых: обычная доза 20 — 30 мг/кг в
день.

Для пожилых больных:
подбирают индивидуальную дозу, необходимую для контроля приступов.

Индивидуальная доза должна подбираться лечащим врачом.

Девочки, женщины детородного возраста и беременные женщины

Депакин Хроно должен назначаться и
контролироваться врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или
биполярного расстройства. Вальпроат не должен применяться девочками и женщинами
детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения
неэффективны или невозможны по причине непереносимости (см. Противопоказания,
Особые указания и предосторожности применения и Беременность и грудное
вскармливание).

Вальпроат назначается и отпускается в
соответствии с Программой Предотвращения Беременности (см. ППБ Особые указания
и предосторожности применения).

В исключительных случаях, когда вальпроат
является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с
эпилепсией, Депакин Хроно предпочтительно назначать в виде монотерапии и в
минимальной эффективной дозе и, если это возможно, в виде препарата с
пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточную дозу препаратов
с непролонгированным высвобождением следует разделить как минимум на
два приёма (см. Беременность и грудное вскармливание).

Эстроген-содержащие
препараты

Вальпроат не снижает эффективность гормональных
контрацептивов.

Однако эстроген-содержащие препараты,
включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс
вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и
к потенциальному снижению эффективности вальпроата. Врачи должны контролировать
клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в начале приема
или при прекращении использования эстроген-содержащих препаратов. Следует
рассмотреть возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке (см.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы
взаимодействия).

Точная взаимозависимость между суточной
дозой, концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установлена: дозу
подбирают на основании клинической реакции. В случае приступов, не поддающихся
лечению, или при подозрении на побочные реакции, кроме клинического наблюдения,
может потребоваться измерение плазменного уровня вальпроевой кислоты.
Терапевтический эффект наблюдается, обычно, при концентрациях 40-100 мг/л (300-700
мкмоль/л).

Способ
применения

Предназначен для приёма внутрь.

Суточную дозу следует принимать 1 раз в
день или распределять на 2 приёма в день, желательно принимать вместе с пищей.

Таблетку проглатывают, не раздавливая и не
разжёвывая. При необходимости таблетка может быть разделена на две части путем
разламывания по линии деления.

Начало
лечения

• Пациентам,
у которых соответствующий контроль приступов обеспечивается с помощью
лекарственных форм Депакина немедленного высвобождения, суточная доза остаётся
без изменений при замене его на Депакин Хроно.

• Пациентам,
уже находящимся на лечении и принимающим другой противоэпилептический препарат,
Депакин Хроно вводят постепенно, с тем чтобы, примерно, через 2 недели достичь
оптимальной дозы; затем — в случае необходимости — сокращают сопутствующее
лечение в зависимости от эффективности лечения.

• Пациентам, не принимающим других противоэпилептических средств, желательно увеличить дозу поэтапно, каждые 2-3 дня с
тем, чтобы, примерно,
через одну неделю достичь оптимальной дозы.

• В случае необходимости, дополнительное
назначение других противоэпилептических препаратов проводят постепенно (см.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие формы
взаимодействия).

• Повышенная
чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из
компонентов лекарственного препарата в анамнезе.

• Острый гепатит.

• Хронический
гепатит.

• Тяжёлая
форма гепатита у пациента или членов его семьи, особенно, вызванная
лекарственными препаратами.

• Печёночная
порфирия.

• Комбинация
с зверобоем (см. Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие
формы взаимодействия).

• Пациенты с
диагностированными митохондриальными заболеваниями, вызванными мутациями ядерного гена, кодирующего
митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG;
например, синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети младше двух лет с подозрением
на наличие POLG-ассоциированного заболевания.

• Пациенты,
имеющие нарушения цикла образования мочевины.

• При
беременности для лечения эпилепсии, за исключением ситуаций, когда нет
подходящего альтернативного лечения (см. Особые указания и предосторожности
применения и Беременность и грудное вскармливание).

• При
беременности для лечения биполярного расстройства (см. Особые указания и
предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание).

• У женщин
детородного возраста, если условия Программы Предотвращения Беременности не
выполняются (см. Особые указания и предосторожности применения и Беременность и
грудное вскармливание).

Особые указания

Программа Предотвращения Беременности

Программа Предотвращения Беременности
согласовывается Национальным уполномоченным органом.

Вальпроат обладает высоким
тератогенным потенциалом, и дети, подвергшиеся воздействию
вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск развития врожденных пороков
развития и нарушений умственного и физического развития (см. Беременность и
грудное вскармливание).

Депакин Хроно противопоказан в следующих ситуациях:

• При
беременности для лечения эпилепсии, за исключением ситуаций, когда нет подходящего
альтернативного лечения (см. Особые указания и предосторожности применения и
Беременность и грудное вскармливание).

• При
беременности для лечения биполярного расстройства (см. Особые указания и
предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание).

• У женщин
детородного возраста, если условия Программы Предотвращения Беременности не
выполняются (см. Особые указания и предосторожности применения и Беременность и
грудное вскармливание).

Условия Программы Предотвращения Беременности:

Врач, назначающий
препарат, должен обеспечить следующее:

— Индивидуальные обстоятельства оцениваются в каждом случае и
обсуждаются с пациенткой. Это должно гарантировать участие пациентки и
понимание терапевтических возможностей вместе с рисками и мерами, необходимыми
для снижения рисков.

— Возможность наступления
беременности оценивается у всех пациентов женского пола.

— Пациентка понимает и осознаёт риски возникновения
врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, включая серьезность
этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроатов.

— Пациентка понимает необходимость проведения тестирования на
беременность до начала лечения и во время лечения, если необходимо.

— Пациентке проведена консультация по методам контрацепции, и
она согласна применять эффективный метод контрацепции без перерывов в течение
всего периода лечения вальпроатами (см. подраздел Контрацепция этого
раздела).

— Пациентка понимает необходимость
регулярного (по крайней мере, ежегодного) контроля лечения специалистом,
имеющим опыт в лечении эпилепсии.

— Пациентка понимает необходимость консультации со своим
врачом, до планирования беременности, чтобы обеспечить своевременное обсуждение
и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия, и до того, как
контрацепция будет прекращена.

— Пациентка
понимает необходимость срочной консультации со своим врачом в случае
наступления беременности.

— Пациентка получила «Брошюру Пациента».

— Пациентка признает, что
понимает опасности и необходимые меры предосторожности, связанные с
использованием вальпроата (Ежегодно заполняемая форма ознакомления с рисками).

Эти условия также применимы к женщинам,
которые в настоящее время сексуально неактивны, за исключением случаев, когда
врач, назначающий вальпроаты, установил веские аргументы, указывающие на
отсутствие риска наступления беременности.

Фармацевт
или другой специалист в области здравоохранения должен обеспечить следующее:

— Карта пациента предоставляется в каждом случае при
назначении или отпуске вальпроата по рецепту и пациенты понимают ее содержание.

— Пациентам
рекомендуется не прекращать лечение вальпроатами и немедленно обратиться к
специалисту в случае планируемой или подозреваемой беременности.

Девочки:

— Врачи, назначающие препарат, должны убедиться, что родители/опекуны
девочек понимают необходимость обращения к специалисту при появлении первой
менструации у девочек, принимающих вальпроаты.

— Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родителям/опекунам
девочек, при появлении первой менструации, была предоставлена исчерпывающая
информация о рисках врожденных пороков развития и расстройств развития нервной
системы, в том числе о величине этих рисков для детей, подвергшихся воздействию
вальпроата внутриутробно.

— Врач,
назначающий препарат, должен проводить ежегодную переоценку необходимости в
терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения у девочек,
при появлении первой менструации. Если вальпроат является единственным
подходящим лечением, следует обсудить необходимость использования эффективной
контрацепции и всех других условий Программы Предупреждения Беременности.
Специалист должен приложить все усилия для перехода девочек на альтернативное
лечение до достижения совершеннолетия.

Тест на беременность

Беременность должна быть исключена до начала лечения вальпроатом.
Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин детородного
возраста без отрицательного результата теста
на беременность (тест на беременность на основе анализа плазмы крови),
подтвержденного врачом, чтобы исключить непреднамеренное использование
вальпроатов при беременности.

Контрацепция

Женщины детородного возраста, которым
назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию, без прерывания
в течение всего периода лечения вальпроатом. Пациенткам должна быть
предоставлена исчерпывающая информация по предупреждению беременности и их
следует направлять на консультирование по вопросам контрацепции, если они не
используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать, по меньшей
мере, один эффективный метод контрацепции (предпочтительно независимую от
пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплантат) или две
дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные
обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода
контрацепции с участием пациента в ходе обсуждения, чтобы гарантировать ее
участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки аменорея, она должна
следовать всем советам по эффективной контрацепции.

Ежегодные
пересмотры лечения специалистом

Специалист должен по крайней мере ежегодно
проверять, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациента.
Специалист должен обсудить ежегодный лист ознакомления с рисками, в начале
приема и в ходе каждого ежегодного пересмотра и убедиться, что пациент понял
его содержание.

Планирование
беременности

Если женщина планирует беременность,
специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию
вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить
все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и
до прекращения контрацепции (см. Беременность и грудное вскармливание). Если
смена терапии невозможна, женщина должна получить дополнительное
консультирование относительно рисков внутриутробного воздействия вальпроатов
для будущего ребенка, чтобы способствовать принятию осознанного решения в
отношении планирования семьи.

В
случае беременности

Если женщина, применяющая вальпроат,
забеременела, ей необходимо немедленно обратиться к специалисту для переоценки
лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Беременных
пациенток, принимающих вальпроат, и их партнеров следует направлять к
врачу-генетику для оценки и консультирования в отношении
беременности (см. Беременность и грудное вскармливание).

Образовательные
материалы

Чтобы помочь медицинским работникам и
пациентам избежать воздействия вальпроата во время беременности, владелец
регистрационного удостоверения предоставил учебные материалы, чтобы напомнить о
предупреждениях и предоставить рекомендации относительно использования
вальпроата у женщин детородного возраста и детали Программы Предупреждения
Беременности. Руководство пациента и карту пациента следует предоставить всем
женщинам детородного возраста, которые используют вальпроат.

Форма ознакомления с рисками должна
использоваться во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра
лечения вальпроатом специалистом, а также при планировании беременности или в
случае беременности женщины.

Усиление судорог

Как и при применении других
противоэпилептических препаратов, при использовании вальпроата у некоторых
пациентов вместо облегчения симптомов частота и тяжесть судорог могут
усиливаться (вплоть до эпилептического статуса) или могут появляться новые типы
судорог. В случае усиления судорог пациенту рекомендуется немедленно обратиться
к врачу (см. Побочное действие).

Эти судороги следует отличить от тех,
которые могут произойти из-за изменений в одновременно проводимом
противоэпилептическом лечении или в связи с фармакокинетическими
взаимодействиями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и
другие формы взаимодействия), в связи с токсичностью (заболевания печени или
энцефалопатия) (см. Особые указания и предосторожности применения и Побочное
действие) или в связи с передозировкой.

Ввиду того, что в организме лекарственный
препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует применять
одновременно с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же
биотрансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например,
вальпроат семинатрия, вальпромид).

Заболевания печени

Условия
развития

Зарегистрированы очень редкие сообщения о
тяжёлых, а иногда летальных поражениях печени. Риск наиболее высок среди
младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжёлой формой эпилепсии, в
особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной
отсталостью и (или) врождённым нарушением метаболизма либо дегенеративным
заболеванием. В возрасте старше 3 лег частота заболевания
значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.

В подавляющем большинстве случаев такое
поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, период
наибольшего риска: 2-12 недели, и, как правило, в случае комплексной
противоэпилептической терапии.

Ранние
признаки

Ранняя диагностика основана на клинической
картине заболевания. В частности, следует обращать внимание на два типа
симптомов, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно, у больных
группы риска (см. Условия развития):

— общие,
внезапно появляющиеся симптомы, такие как общая слабость или повышенная
утомляемость, отсутствие аппетита, заторможенность, сонливость, иногда
сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.

— рецидивы
эпилептических приступов, несмотря на правильное соблюдение назначенного
лечения.

Следует информировать больного или его
семью о необходимости срочного обращения к врачу при развитии такой клинической
картины для обследования и незамедлительного проведения лабораторного анализа
функции печени.

Выявление

До начала лечения и в первые 6 месяцев
лечения необходимо периодически контролировать функцию печени. Среди
стандартных тестов наиболее важны анализы, отражающие состояние белкового
синтеза, в частности, протромбиновый индекс. При выявлении патологически
низкого уровня протромбина, особенно, сопровождающегося другими отклонениями в
лабораторных показателях (значительное снижение уровня фибриногена и факторов
свёртывания крови; повышение уровня билирубина и трансаминаз — см. Особые
указания) необходимо прекратить лечение вальпроатом и — в качестве меры
предосторожности — прекратить лечение производными салицилатов, если они
назначаются одновременно.

Панкреатит

Известны исключительно редкие случаи
панкреатита, иногда с летальным исходом. Заболевание может возникать независимо
от возраста больного и продолжительности лечения, маленькие дети подвержены
особо высокому риску. С увеличением возраста у детей риск развития панкреатита
уменьшается.

Панкреатит с неблагоприятным исходом,
обычно, наблюдается у маленьких детей и у больных с тяжёлой формой эпилепсии, с
повреждениями головного мозга или на фоне комплексной противосудорожной
терапии.

При панкреатите на фоне
печёночной недостаточности риск смертельного исхода выше.

Пациенты с острой болью в животе срочно
должны быть обследованы. В случае подтвержденного диагноза панкреатита,
вальпроаты должны быть отменены.

Эстроген-содержащие
препараты

Вальпроат не снижает эффективность гормональных
контрацептивов.

Однако эстроген-содержащие препараты,
включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс
вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и
к потенциальному снижению эффективности вальпроата. Врачи должны контролировать
клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в начале приема
или при прекращении использования эстроген-содержащих препаратов. Рассмотрите
возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке (см. Взаимодействие с
другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Суицидальное
мышление и поведение

Сообщалось о случаях развития
суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших
противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета­анализ
рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических
препаратов также показал небольшое увеличение риска развития суицидального
мышления и поведения.

Таким образом, следует тщательно
отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать
соответствующее лечение. Пациентам (и категориям пациентов) необходимо
рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития
суицидального мышления и поведения.

Взаимодействие с
другими лекарственными средствами

Не рекомендовано одновременное применение
этого лекарственного препарата с ламотриджином (см. Взаимодействие с другими
лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Не рекомендуется совместный приём
вальпроевой кислоты/вальпроатов с карбапенемами (см. Взаимодействие с другими
лекарственными средствами и другие формы взаимодействия).

Пациенты, с наличием или с подозрением на
митохондриальные патологии

Валытроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями
митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена POLG. В частности,
острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные
случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов
с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене
митохондриальной γ-полимеразы (POLG; например,
при синдроме Альперса-Гуттенлохера). Связанные с POLG нарушения следует
подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами,
типичными для POLG нарушений, включая, но, не ограничиваясь, энцефалопатией
невыясненной этиологии, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической),
присутствием эпилептического статуса, задержкой развития, психомоторном
регрессе, аксональной моторно-сенсорной невропатией, миопатической мозжечковой
атаксией, офтальмоплегией, или осложненными мигренями в окципитальной области.
Исследование на наличие POLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей
клинической практикой для диагностики таких патологий.

Меры предосторожности

Если вы страдаете
заболеванием почек, сообщите об этом врачу.

Если Вам предстоит
хирургическая операция, сообщите хирургу и анестезиологу о том, что Вы
принимаете данный препарат.

Контроль функции печени

Лабораторный анализ функции печени
необходимо проводить до начала лечения (см. Противопоказания), а затем, в
течение первых 6 месяцев лечения периодически повторять его, особенно, у
пациентов группы риска (см. Особые указания).

Следует подчеркнуть, что, как и в случаях
с другими противоэпилептическими средствами, в начале лечения возможно
изолированное и временное, умеренное повышение уровня трансаминаз без
каких-либо клинических симптомов.

В таких случаях рекомендуется провести
полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбина) с тем,
чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; в зависимости от
полученных результатов анализы повторяют.

Алкоголь

Не рекомендуется принимать алкоголь во время лечения
вальпроатом.

Гематологические тесты

До того, как начать лечение, а также перед
хирургическими операциями и в случаях спонтанных гематом или кровотечений
рекомендуется провести анализ крови (количество клеток крови, включая число
тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови) (см. Побочное
действие).

Дети

Детям младше 3 лет применение вальпроата
натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания
потенциальной пользы лечения и риска развития заболевания печени в этой
возрастной группе (см. Особые указания).

Следует избегать одновременного назначения
детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности (см. Особые
указания) и кровотечений.

Почечная
недостаточность

При почечной недостаточности может
возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного препарата. Поскольку
мониторинг концентрации вальпроата в плазме может вводить в заблуждение,
дозировка должна быть скорректирована в соответствии с клиническим
мониторингом.

Пациенты
с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа

Пациенты с недостаточностью
карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа должны быть проинформированы о высоком
риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Нарушения
цикла образования мочевины

Больным с дефицитом ферментов карбамидного
цикла приём препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько
случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

Если у ребенка в прошлом имелись
печёночные и желудочно-кишечные симптомы невыясненного происхождения
(отсутствие аппетита, рвота, случаи цитолиза), с нарушением уровня сознания
(летаргией, комой), задержкой умственного развития или со случаями смерти
новорожденного или малолетнего ребенка в его семье прежде, чем начать лечение
вальпроатом, следует провести обследование обмена веществ, в частности, на
наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.

Пациенты
с системной красной волчанкой

Несмотря на тот факт, что данный
лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в
исключительных случаях, следует тщательно взвешивать пользу и риск при
назначении препарата больным, страдающим системной красной волчанкой.

Увеличение
веса

В процессе лечения
возможна прибавка в весе. Пациенту необходимо следить за диетой и
контролировать свой вес для сведения риска к минимуму.

Вальпроат противопоказан для лечения
биполярного расстройства во время беременности. Вальпроат противопоказан для
лечения эпилепсии во время беременности, за исключением случаев, когда
отсутствует подходящая альтернатива лечения эпилепсии.

Вальпроат противопоказан для применения у
женщин детородного возраста, если условия Программы Предотвращения Беременности
не выполняются (см. Противопоказания и Особые указания и предосторожности
применения).

Тератогенность и дефекты развития

Воздействие на беременность и риск, связанный с вальпроатом.

Применение вальпроата как в монотерапии,
так и в составе политерапии, включающей другие противоэпилептические средства,
связано с патологическими исходами беременности. Имеющиеся данные позволяют
предположить, что противоэпилептическая политерапия, включающая вальпроат,
может быть связана с большим риском врожденных пороков развития, чем при
применении вальпроата в виде монотерапии.

У животных: экспериментальные
исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.

Врожденные пороки развития

Данные мета-анализа (в том числе реестры и
групповые исследования) показали, что частота врожденных пороков развития у
детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время
беременности составляет 10,73% (95% ДИ: 8.16-13,29). Это представляет собой
больший риск возникновения основных пороков развития, чем в общей популяции в
целом, для которой риск составляет приблизительно 2-3%. Риск является
дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск не существует, не может
быть установлена. По имеющимся данным, количество зарегистрированных случаев
незначительных и серьезных пороков развития увеличивается. К наиболее распространенным
типам пороков развития относятся дефекты формирования нервной трубки, лицевой
дисморфизм, расщелины губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, почек и
мочеполовой системы, дефекты конечностей (в том числе двусторонняя аплазия
лучевых костей), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Нарушения
развития

Согласно имеющимся данным, воздействие
вальпроата на плод в утробе матери может оказывать отрицательное влияние на
умственное и физическое развитие детей. Риск считается дозозависимым, однако
пороговая доза, ниже которой риска не существует, не может быть установлена на
основании имеющихся данных. Точный гестационный период для риска развития этих
эффектов не установлен, и вероятность риска не может быть исключена на
протяжении всей беременности.

Исследования в группе детей дошкольного
возраста, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного
развития, показывают, что у 30-40% имеет место задержка раннего развития, в
частности отставание развития речи и позднее начало ходьбы, снижение
интеллектуальных способностей, обедненные языковые навыки (разговор и
понимание) и нарушения памяти. Коэффициент умственного развития (IQ),
измеренный у школьников (в возрасте 6 лет), подвергшихся воздействию вальпроата
в период внутриутробного развития, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у
детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов.
Несмотря на то, что роль искажающих факторов не может быть исключена,
существуют доказательства, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата,
риск возникновения умственного расстройства может быть независим от
материнского IQ. Имеются ограниченные данные, касающиеся долгосрочных
результатов.

Имеющиеся данные показывают, что дети,
подвергнутые воздействию вальпроата в утробе матери, имеют повышенный риск
расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма
(примерно в 5 раз) по сравнению с общей популяцией.

Имеются ограниченные
данные, предполагающие, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата в
утробе матери, более вероятно появление симптомов дефицита внимания/гиперактивных расстройств (СДВГ).

Если женщина планирует беременность

При показании эпилепсия, если женщина
планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен
переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному
лечению до зачатия и до прекращения контрацепции (см. Особые указания и
предосторожности применения). Если смена терапии невозможна, женщина должна
получить дополнительное консультирование относительно рисков воздействия
вальпроата для будущего ребенка, чтобы способствовать принятию осознанного
решения в отношении планирования семьи.

При показании биполярное расстройство,
если женщина планирует забеременеть,
следует обратиться к специалисту, имеющему опыт в
лечении биполярного расстройства. Лечение вальпроатом следует прекратить до
зачатия и до прекращения контрацепции. При необходимости следует рассмотреть
альтернативные варианты лечения.

Беременность

Вальпроат, как способ лечения биполярного
расстройства, противопоказан при беременности. Вальпроат, как способ лечения
эпилепсии, противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда
отсутствует подходящее альтернативное лечение (см. Противопоказания и Особые
указания и предосторожности применения).

Если женщина, использующая вальпроат, забеременела,
ей необходимо немедленно обратиться к специалисту для рассмотрения
альтернативных вариантов лечения. Во время беременности тонико-клонические
приступы и эпилептический статус с гипоксией у матери могут нести определенный
риск смерти для матери и будущего ребенка.

Если, несмотря на известные риски
вальпроата во время беременности и после тщательного рассмотрения
альтернативного лечения, в исключительных обстоятельствах беременная женщина
должна получать вальпроат при эпилепсии, то рекомендуется:

— Использовать минимальную эффективную
суточную дозу препарата, которую следует разделить на несколько небольших доз
для приема в течение дня. Предпочтительно использование формы выпуска
пролонгированного действия по сравнению с другими формами выпуска, во избежание
высоких пиков концентрации в плазме.

Всех пациенток, получавших вальпроат во
время беременности, и их партнеров следует направлять к врачу-генетику для
оценки и консультирования в отношении беременности при приеме препарата.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления
возможного возникновения дефектов формирования нервной трубки или других
пороков развития. Приём фолиевой кислоты (5 мг в день) до беременности может
снизить риск дефектов формирования нервной трубки, который может возникнуть при
любой беременности. Однако не доказано, что это предотвращает врожденные
дефекты или пороки развития, связанные с воздействием вальпроата.

Новорожденные

Единичные случаи геморрагического синдрома
отмечались у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат натрия во время
беременности. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией,
гипофибриногенемией, и/или снижения других факторов свертывания крови; также
сообщалось о случаях афибриногенемии, возможно с фатальным исходом.

В случае использования
вальпроата геморрагический синдром, по-видимому, не связан с дефицитом витамина
К.

Матери перед родами следует провести
анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение времени
коагуляции (активированное цефалиновое время: АЦВ). Нормальные результаты у
матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у
новорожденного, поэтому после рождения проводят определение числа тромбоцитов и
фибриногена в плазме, а также времени коагуляции (АЦВ).

Родовая травма может усилить риск
кровотечения.

Случаи гипогликемии
зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время
третьего триместра беременности.

Случаи гипотиреоза
зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время
беременности.

Синдром отмены (в частности, беспокойство,
раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной
нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса мышц, тремор,
судороги и расстройство приёма пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери
которых принимали вальпроат в течение третьего триместра беременности.

Эстроген-содержащие препараты

Вальпроат не снижает эффективность гормональных
контрацептивов.

Однако эстроген-содержащие препараты,
включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс
вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке
и, потенциально, к снижению эффективности вальпроата. Врачи должны
контролировать клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в
начале приема или при прекращении использования эстроген-содержащих
препаратов. Рассмотрите возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке
(см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы
взаимодействия).

Фертильность

Были зарегистрированы случаи аменореи,
поликистоза яичников и увеличения уровня тестостерона у женщин, применявших
вальпроат. Прием вальпроата также может ослаблять фертильность у мужчин.

Описанные клинические случаи показывают,
что нарушения фертильности
являются обратимыми после прекращения лечения.

Грудное вскармливание

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное
молоко низкая, от 1% до 10% от концентрации в сыворотке матери. Сообщается о
случаях выявления гематологических нарушений у новорожденных/младенцев,
находившихся на грудном вскармливании, у женщин, применявших препарат (см.
раздел Беременность и грудное вскармливание).

Решение о необходимости прекращения
грудного вскармливания или об отмене/воздержании от приема Депакина Хроно необходимо
принимать с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии
для женщины.

Однако, в связи с данными о снижении
вербальных способностей у детей, подвергшихся экспозиции вальпроатом натрия во
внутриутробном состоянии (см. выше), необходимо посоветовать больным, что
кормить грудью нежелательно.

Для указания частоты развития
нежелательных реакций используется классификация Всемирной Организации
Здравоохранения: очень часто ≥10%; часто ≥1%
и <10%; иногда ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна
(когда по имеющимся данным оценить частоту развития нежелательной реакции не
представляется возможным).

Врожденные,
наследственные и генетические заболевания

Врожденные пороки развития и
неврологические нарушения (см. разделы Особые указания и предосторожности
применения и Беременность и грудное вскармливание).

Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения
(см. Особые указания и предосторожности применения).

Иногда: панцитопения,
лейкопения.

Редко: угнетение функции
костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз,
макроцитарная анемия, макроцитоз.

Описаны отдельные случаи снижения уровня
фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических
последствий особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат
оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные
расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль,
нистагм, головокружение.

Иногда: кома*, энцефалопатия*,
летаргия*, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление
судорог.

Редко: обратимая деменция,
связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства.

*Ступор и летаргия иногда приводят к
преходящей коме/энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с
учащением приступов конвульсий на фоне лечения вальпроатом, их частота
снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния
возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом
или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Нарушения зрения

Частота неизвестна:
диплопия

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные
нарушения

Часто: тугоухость.

Нарушения со стороны
дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Иногда: плевральный выпот.

Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень
часто: тошнота.

Часто: рвота, гингивальные заболевания (в
основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в
начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены
препарата.

Иногда: панкреатит, иногда со
смертельным исходом (см. Особые указания и предосторожности применения).

Нарушения со стороны
почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание
мочи.

Иногда: почечная недостаточность.

Редко: энурез,
тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия
препарата при таком состоянии остается невыясненным.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: повышенная чувствительность, временное и/или
дозозависимое выпадение волос, повреждение ногтей и ногтевого ложа.

Иногда: отек Квинке, сыпь,
изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос.

Редко: токсический
эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема,
лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS
синдром).

Нарушения
со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Иногда: снижение минеральной
плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов,
находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого
препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен.

Редко: системная красная
волчанка (см. Особые указания и предосторожности применения), рабдомиолиз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.

*Увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, так
как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома
поликистозных яичников.

Редко: гипераммониемия* (см.
Особые указания и предосторожности применения), ожирение.

*Возможны случаи
изолированной и умеренной гипераммониемия, не сопровождающиеся изменениями со
стороны показателей функции печени; отмены препарата не требуется. Вместе с
тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами
(вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов (см. Особые
указания и предосторожности применения).

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический
синдром.

Нарушения
со стороны эндокринной системы

Иногда: синдром неадекватной
секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому
типу и/или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз (см.
Беременность и грудное вскармливание).

Нарушения
со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. Особые
указания и предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание)

Иногда: васкулит.

Общие
расстройства и нарушения в месте введения

Иногда: понижение температуры
тела, периферический отек в нетяжелой форме.

Влияние
на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко: снижение факторов свертываемости крови (как
минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как
удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного
тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО),
дефицит витамина Н, дефицит биотинидазы.

Нарушения со стороны
печени и желчевыводящих путей

Часто: повреждение печени (см.
Особые указания и предосторожности применения).

Нарушения
со стороны половых органов и молочной железы

Часто: дисменорея.

Иногда: аменорея.

Редко: мужское бесплодие,
поликистоз яичников.

Нарушения
психики

Часто: Спутанность сознания,
галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания.

Редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение
обучаемости.

Данные нарушения наблюдается преимущественно в
педиатрической популяции.

Немедленно
обратитесь к врачу или в отделение скорой помощи в случае передозировки
лекарства!

Клиническая картина тяжёлого острого
отравления, обычно, включает кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией,
миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, гипотензией и сердечной
недостаточностью/циркуляторным шоком.

Обычно, прогноз
передозировки благоприятный, однако, известны несколько случаев летального
исхода.

При очень высоких уровнях препарата в
плазме зарегистрированы случаи судорожных припадков. Описано несколько случаев
внутричерепной гипертензии, связанной с отёком мозга.

При передозировке возможно
развитие гипернатриемии в связи с наличием натрия в лекарственном препарате.

Лечение, проводимое в стационаре:
промывание желудка в случае необходимости, поддержание эффективного диуреза,
наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень
тяжёлых случаях, необходимо проведение гемодиализа.

Ставьте в известность
своего лечащего врача обо всех лекарствах, которые принимаете совместно с
Депакином Хроно (в том числе отпускаемых без рецепта), даже если это происходит
от случая к случаю. В ходе лечения дети должны избегать приема лекарств,
содержащих аспирин.

Комбинации,
противопоказанные для назначения (см. Противопоказания)

Зверобой

Опасность снижения
плазменных концентраций и эффективности этого противосудорожного средства.

Комбинации, которые не
рекомендуются (см. Особые указания и меры предосторожности применения)

Ламотриджин

Вальпроат снижает метаболизм ламотриджина
и увеличивает период его полураспада почти в два раза. Такое взаимодействие
может привести к повышению токсичности ламотриджина, в частности, вызвать
тяжелые кожные реакции. Поэтому, при совместном приеме рекомендуется тщательный
клинический контроль и корректировка дозы (дозу ламотриджина необходимо
уменьшить).

Карбапенемы (панипенем,
меропенем, имипенем и др.):

Перед
применением препарата Депакин Хроно сообщите врачу, если вы принимаете антибиотик
для лечения бактериальных инфекций (карбапенем).

При совместном приёме с карбапенемами
наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100%
в течение 2-х дней, иногда сопровождающееся приступами. Поскольку данное
снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и
не поддаётся контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со
стабильным состоянием и купированными приступами. В случае, если совместного
применения с данной группой антибиотиков не удается избежать, пациенту должен
быть обеспечен тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Комбинации, требующие принятия мер
предосторожности

Ацетазоламид

Совместное применение
вальпроата и ацетазоламида ассоциировано с энцефалопатией и/или
гипераммониемией.

Рекомендуется тщательный клинический и
лабораторный мониторинг для распознавания симптомов гипераммониемической
энцефалопатии.

Азтреонам

Риск судорог из-за
снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты.

Необходим клинический
мониторинг, и, возможно, корректировка дозы противосудорожного препарата во
время лечения с противоинфекционным средством, а также после его отмены.

Карбамазепин

Карбамазепин снижает концентрацию
вальпроевой кислоты в плазме крови. Доза вальпроата
должна быть адаптирована согласно клинического ответа и уровня вальпроата в
плазме, в случае комбинированной терапии.

Сообщалось о клинической токсичности при
совместном применении вальпроата с карбамазепином, поскольку вальпроат может
усиливать токсическое действие карбамазепина. Рекомендуется клинический
мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы
карбамазепина, при необходимости.

Фелбамат

Вальпроевая кислота может снизить клиренс
фелбамата на 16%. С другой стороны, совместный прием фелбамата и вальпроата снижает
клиренс вальпроевой кислоты на 22%-50%, и, следовательно, увеличивает
концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. В связи с этим доза вальпроата
должна тщательно мониторироваться.

Нимодипин (для перорального и, по
экстраполяции, парентерального введения)

Сопутствующее использование нимодипина и
вальпроевой кислоты может повышать плазменные концентрации нимодипина на 50%. В
случае гипотензии необходимо снизить дозу нимодипина.

Фенобарбитал

Фенобарбитал снижает концентрацию
вальпроевой кислоты в плазме крови. Доза вальпроата дожна быть адаптирована
согласно клинического ответа и уровня вальпроата в плазме, в случае
комбинированной терапии.

Уровни метаболитов вальпроевой кислоты
могут быть повышены в случае совместного применения с фенобарбиталом.
Пациентам, получающим эти два препарата, следует тщательно отслеживать симптомы
гипераммониемии.

Вальпроат повышает концентрацию
фенобарбитала в плазме, что может вызвать седативный эффект, особенно у детей.
Рекомендован клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного
лечения с незамедлительным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков
седативного эффекта и мониторинг концентраций в плазме, при необходимости.

Примидон

Вальпроат повышает концентрацию примидона
в плазме, с появлением его побочных эффектов (таких, как седация).
Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной
терапии, с корректировкой дозы, при необходимости.

Фенитоин и,
предположительно, фосфенитоин

Фенитоин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в
плазме крови. Доза вальпроата дожна быть адаптирована
согласно клинического ответа и уровня вальпроата в плазме, в случае
комбинированной терапии.

Уровни метаболитов вальпроевой кислоты
могут быть повышены в случае совместного применения с фенитоином. Пациентам,
получающим эти два препарата, следует тщательно отслеживать симптомы
гипераммониемии.

Вальпроат уменьшает общую концентрацию
фенитоина в плазме. Помимо этого, вальпроат увеличивает свободную форму
фенитоина с возможными симптомами передозировки (вальпроевая кислота вытесняет
фенитоин из его локусов связывания с белками плазмы и снижает его катаболизм в
печени). Рекомендуется клинический мониторинг с определением уровня свободной
формы фенитоина в плазме.

Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к
увеличению уровня пропофола в крови. При совместном применении с вальпроатом,
следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола.

Рифампицин

Рифампицин может снижать концентрацию
вальпроевой кислоты в плазме крови, что может привести к снижению
терапевтического эффекта. Поэтому, при совместном приеме может понадобиться
корректировка дозы вальпроата.

Оланзапин

Вальпроевая кислота может снижать
концентрацию оланзапина в плазме.

Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к
увеличению уровня руфинамида в плазме. Данное увеличение зависит от
концентрации вальпроевой кислоты. Должны быть предприняты меры
предосторожности, особенно у детей, так как этот эффект чаще встречается в данной
популяции.

Топирамат

Совместное применение
вальпроата и топиромата ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией.
Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для
распознавания симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Зидовудин

При совместном приеме
наблюдается повышение концентрации зидовудина в плазме, ведущее к повышению
токсичности зидовудина. Риск увеличения побочных эффектов зидовудина, особенно
гематологических. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг; подсчёт
клеток крови для диагностики возможной анемии в первые 2 месяца совместного
применения.

Зонисамид

Повышенная опасность
развития гипераммониемии с повышенным риском развития энцефалопатии.
Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроата и
обладает конвульсивным эффектом. Эпилептические приступы могут участиться в
случае комбинированной терапии.

Эстроген-содержащие
препараты

Эстроген-содержащие препараты, включая
эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс
вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке
и, потенциально, к снижению эффективности вальпроата. Врачи должны
контролировать клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в
начале приема или при прекращении использования эстроген-содержащих
препаратов. Рассмотрите возможность мониторинга уровня вальпроата в плазме.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и
бензодиазепины

Вальпроат может потенцировать эффект
различных психотропных веществ, таких, как нейролептики, ингибиторы МАО,
антидепрессанты и бензодиазепины. Рекомендуется клинический мониторинг,
дозировка должна быть скорректирована, при необходимости.

Непрямые антикоагулянты

При совместном приеме с непрямыми
антикоагулянтами (антивитаминами К) необходим тщательный контроль
протромбинового индекса.

Прочие формы
взаимодействия

Пероральные
контрацептивы

Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим
эффектом, и поэтому не снижает эффективности гестопрогестагенов у женщин,
применяющих гормональные средства контрацепции.

Литий

Вальпроат не оказывает влияния на сывороточные уровни лития.

Аспирин

При совместном приеме
уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличен.

Циметидин, эритромицин

Уровень вальпроевой кислоты в сыворотке
может быть повышен (в результате снижения печеночного метаболизма) при
совместном использовании с циметидином или эритромицином.

Кветиапин

Совместное применение вальпроата и
кветиапина может увеличить риск развития нейтропении/лейкопении.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир,
ритонавир снижают уровень вальпроата в плазме при совместном приеме.

Холестирамин

Холестирамин может приводить к уменьшению
уровня вальпроата в плазме при совместном приеме.

В период лечения необходимо соблюдать
осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально
опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и
быстроты психомоторных реакций. Пациент должен быть предупрежден о риске
сонливости, особенно в случаях противосудорожной политерапии или при совместном
применении с бензодиазепинами.

Депакин Хроно, таблетки
пролонгированного действия, покрытые оболочкой, делимые 300 мг. 50 таблеток в
полипропиленовом флаконе с полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем.
По 2 флакона вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Депакин Хроно, таблетки пролонгированного
действия, покрытые оболочкой, делимые 500 мг. По 30 таблеток в полипропиленовый флакон,
закрывающийся полиэтиленовой пробкой с влагопоглотителем. 1 флакон вместе с
инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

При температуре ниже 25 °C в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности,
указанного на упаковке.

Серия, дата производства и срок годности указываются на дне
флакона по техническим причинам.

По рецепту.

Производитель:

Санофи Винтроп Индустрия, Франция (Sanofi
Winthrop Industrie, France)

Место производства:

1, rue de la Vierge

Ambares et Lagrave

33565 CARBON BLANC
Cedex

Франция

Претензии по качеству
лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять:

Представительство АО «Sanofi-Aventis
Groupe» Французская Республика

в Республике Беларусь (Беларусь): 220004
Минск, ул. Димитрова 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11, в Республике Узбекистан (Узбекистан,
Туркменистан, Таджикистан): 100015 Ташкент, ул. Ойбека, 24, офисный блок 3Д, тел.:
(998 71) 281 46 28/29, факс.: (998 71) 281 44 81, Uzbekistan. Pharmacovigilance
@ sanofi .com

в Республике Грузия (Грузия и Армения):
0103 Тбилиси, ул. Метехи, 22, тел.: (995 59) 533 13 36

в Республике Казахстан (Кыргыстан): 050013 г. Алматы,
ул. Фурманова, 187 «Б», Бизнес центр «STAR» 3й эт., тел.: +7(727) 2445096/97,
факс.: +7(727)2582596;

по вопросам к качеству препарата e-mail: quality.info@sanofi.com;

по вопросам фармаконадзора e-mail: Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com