Депакин хроносфера 750 мг инструкция по применению

Дата согласования: 02.09.2019

Особые отметки:

• Фотографии упаковок
• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Фотографии упаковок

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Гранулы пролонгированного действия	1 пак.
Депакин® Хроносфера™ 100 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	66,66 мг
вальпроевая кислота	29,03 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 100 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 101,26 мг; глицерола дибегенат — 106,05 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин® Хроносфера™ 250 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	166,76 мг
вальпроевая кислота	72,61 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 250 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 253,32 мг; глицерола дибегенат — 265,3 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин® Хроносфера™ 500 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	333,3 мг
вальпроевая кислота	145,14 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 500 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 506,31 мг; глицерола дибегенат — 530,25 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин® Хроносфера™ 750 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	500,06 мг
вальпроевая кислота	217,75 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 750 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 759,64 мг; глицерола дибегенат — 795,55 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
Депакин® Хроносфера™ 1000 мг
активные вещества:
вальпроат натрия	666,6 мг
вальпроевая кислота	290,27 мг
(всего в пересчете на вальпроат натрия — 1000 мг)
вспомогательные вещества: парафин твердый — 1012,63 мг; глицерола дибегенат — 1060,5 мг; кремния диоксид коллоидный водный*
* Добавляют разбрызгиванием после процесса охлаждения расплава и выражают в процентах от количества четырех других компонентов: 0,7% (приблизительное количество, абсорбируемое на гранулах, — 0,56%)

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышает содержание ГАМК в ЦНС и активирует ГАМКергическую передачу.

Абсорбция

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

C_max вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата Депакин^® Хроносфера™ внутрь достигается примерно через 7 ч. По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин^® Хроносфера™ характеризуются более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрацией и концентрацией свободной фракции). Кроме этого, C_max и C_max в плазме свободной фракции вальпроевой кислоты являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 ч после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин^® Хроносфера™ по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, уменьшается вдвое, в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.

При курсовом приеме препарата C_ss вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3–14 дней.

Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.

Распределение

V_d зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин^® Хроносфера™ вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.

Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, лиц с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, т.е. близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. При достижения C_ss вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега₁-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее T_1/2 составляет 12–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T_1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

T_1/2 у детей старше 2-месячного возраста близок к таковому у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T_1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5–10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V_d вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной терапевтически активной фракции вальпроевой кислоты.

У взрослых — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

лечение синдрома Леннокса-Гасто;

лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;

лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей (в т.ч. грудных, начиная с 6-го мес жизни) — в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);

лечение синдрома Леннокса-Гасто;

лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;

профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов препарата;

острый и хронический гепатит;

тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников;

тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;

тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;

печеночная порфирия;

установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (см. «Особые указания»);

пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. «Особые указания»);

геморрагический диатез, тромбоцитопения;

комбинация с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;

период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 6 мес.

С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция дозы); гипопротеинемия (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»); одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, см. «Взаимодействие»); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами; имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания»).

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата Депакин^® Хроносфера™ во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на грызунах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Тератогенность и врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29%). Этот риск является бóльшим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.

Исследования у детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержки раннего развития (задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск развития интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно 3–5-кратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат противопоказан в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Противопоказания»), и в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вопрос о необходимости применения препарата или возможности прекращения применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность (см. С осторожностью, «Взаимодействие»).

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. «Особые указания»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Беременные женщины

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время беременности, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения при эпилепсии (см. «Противопоказания», «Особые указания») и лечении биполярных аффективных расстройств. В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин^® Хроносфера™ (см. «Особые указания»).

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

— при показании «биполярные аффективные расстройства» следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;

— при показании «эпилепсия» вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом вальпроевой кислоты все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять ее в наименьшей эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты.

Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую подробное УЗИ, для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных

Сообщалось о единичных случаях развития геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали во время III триместра беременности вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Период кормления грудью

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1–10% от концентрации в сыворотке крови.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин^® Хроносфера™, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность. В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. «Побочные действия»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. «Побочные действия»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Внутрь. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Депакин^® Хроносфера™ должен насыпаться на поверхность мягкой пищи или напитка холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.). Препарат нельзя применять с горячей пищей или напитками (в т.ч. супы, кофе, чай). Препарат Депакин^® Хроносфера™ нельзя насыпать в бутылочку с соской, т.к. гранулы могут забить отверстие соски. Если препарат принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, т.к. гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема. Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта, а выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Пакетики Депакин^® Хроносфера™ 100 мг применяются у детей и младенцев.

Пакетики Депакин^® Хроносфера™ 1000 мг применяются у взрослых.

Депакин^® Хроносфера™ 100 мг может применяться у взрослых для более точного титрования дозы, Депакин^® Хроносфера™ 1000 мг может применяться у детей, при условии, что им рекомендована соответствующая дозировка.

Лекарственная форма препарата Депакин^® Хроносфера™ особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.

Препарат представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови, соответственно — более равномерное в течение суток распределение ее в тканях.

Режим дозирования

Маниакальные эпизоды при биполярных аффективных расстройствах. Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 и 2000 мг/сут (в пересчете на вальпроат натрия). Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента. Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.

Эпилепсия. В монотерапии начальная суточная доза составляет обычно (в пересчете на вальпроат натрия) 5–10 мг/кг, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4–7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.

Средняя суточная доза:

— для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг;

— для подростков 14–18 лет — 25 мг/кг;

— для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг.

Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы.

* Доза в пересчете на количество вальпроата натрия (мг).

Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4–6 нед. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.

Четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлена. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться главным образом на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации, поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.

При переходе с лекарственных форм препарата Депакин^® немедленного или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на Депакин^® Хроносфера™ продолжать прием той же самой суточной дозы.

Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин^® Хроносфера™ следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 нед. При достижении оптимальной дозы препарата Депакин^® Хроносфера™ необходимо сразу начать снижение дозы принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, в особенности фенобарбитала. Если необходимо отменить противоэпилептический препарат, который принимался ранее, его отмена должна проводиться постепенно.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами, их следует добавлять постепенно (см. «Взаимодействие»).

Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 нед после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу препарата Депакин^® Хроносфера™.

Особые группы пациентов

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины. Лечение препаратом Депакин^® Хроносфера™ следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Предпочтительным является применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами. Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).

Пациенты пожилого возраста. Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость, доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия. У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (одновременно свободная фракция и связанная с белками плазмы крови фракция), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто — ≥10%; часто —  ≥1 и <10%; нечасто —  ≥0,1 и <1%; редко — ≥0,01 и <0,1%; очень редко —  <0,01%, неизвестная частота (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (см. «Особые указания»); нечасто — панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко — нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (такие как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени и МНО) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить ); нечасто — кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна — седация.

* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или уменьшении его дозы. Бóльшая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых больных в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы см. «Особые указания»); частота неизвестна — спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. Со стороны половых органов и молочной железы и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. Со стороны эндокринной системы), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры, изменение цвета, ненормальный рост (исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин^®. Механизм влияния препаратов Депакин^® на метаболизм костной ткани не установлен; редко  — СКВ (см. «Особые указания»), рабдомиолиз (см. С осторожностью, «Особые указания»).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко — гипотиреоз (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко — гипераммониемия*(см. «Особые указания»), ожирение.

* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. «Особые указания»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов: часто — кровотечения и кровоизлияния (см. «Особые указания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»); нечасто — васкулит.

Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — поражения печени (отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови); печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет развития возможных нарушений функции печени (см. «Особые указания»).

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна — нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто — состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко — поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

* НР, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины, поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости — коррекция доз.

Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости — определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (такие как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.

Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией при необходимости дозы карбамазепина.

Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости — коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в этой популяции.

Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид. Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферментные системы печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50%, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин. Ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном использовании возможно развитие эпилептического припадка.

Препараты зверобоя продырявленного. При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Циметидин, эритромицин. Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60–100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за 2 дня совместной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин. Может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы протеаз. Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном применении.

Колестирамин. Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном применении.

Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, вследствие этого она не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Другие взаимодействия

Топирамат или ацетазоламид. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Кветиапин. Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Этанол и другие потенциально гепатотоксичные препараты. При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Клоназепам. Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

Миелотоксичные лекарственные препараты. При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10–12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием ССС и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Перед началом применения препарата Депакин^® Хроносфера™ и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости — повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы. Клинический опыт показывает, что к группе риска относятся пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше 3-летнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

После 3-летнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 мес лечения, чаще всего между 2-й и 12-й нед лечения, и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.

Симптомы, указывающие на возможное поражение печени. Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

— неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;

— возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление. Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 мес лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин^® Хроносфера™. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит. Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода. Дети младшего возраста находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0,24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин^® Хроносфера™, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. «Взаимодействие», С осторожностью).

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них.

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, указывающими на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. «Противопоказания»).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. «Побочные действия»).

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Программа предотвращения беременности

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения развития ЦНС у плода.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

— в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. «Особые указания», «Применение при беременности и кормлении грудью»);

— в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;

— у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенциальные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;

— убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;

— убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой кислоты во время беременности, в частности рисков тератогенного воздействия, а также нарушений психического и физического развития ребенка;

— убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед началом и в процессе лечения;

— разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год) для повторного анализа назначенной терапии;

— убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае, если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность переключиться на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;

— сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при подозрении на беременность;

— убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых мерах предосторожности.

Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убедился в отсутствии детородного потенциала.

Пациенты детского возраста женского пола

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола/их законные представители понимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;

— убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период менархе, или их законные представители получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.

Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии препаратами вальпроевой кислоты и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий Программы предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо исключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтвержденного работником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Методы контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надежные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую информацию о методах предотвращения беременности, такие пациенты также могут обратиться за консультацией к лечащему врачу в случае неиспользования надежного метода контрацепции.

Необходимо использовать по крайней мере один надежный метод контрацепции (предпочтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат) или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные. При назначении пациентке метода контрацепции необходимо применить индивидуальный подход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Ежегодный анализ назначенной терапии

Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты, содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а также убедиться, что пациентка понимает все риски.

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Что делать в случае наступления беременности?

В случае наступления беременности необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Работник здравоохранения должен убедиться, что:

— пациентки понимают все описанные выше риски;

— пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и незамедлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).

Предупреждение для пациенток женского пола. В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда необходимо применять эффективные способы контрацепции во время лечения. Если женщина планирует беременность или забеременела, немедленно следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дети. Информация относится к лекарственным формам препарата Депакин^®, которые могут приниматься детьми младше 3-летнего возраста. У детей младше 3-летнего возраста в случае необходимости применения препарата рекомендуется его применение в монотерапии. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.

У детей младше 3 лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском развития гепатотоксичности.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной формы в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. «Противопоказания»).

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или грудного ребенка до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. «Противопоказания»).

Пациенты с СКВ

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин^® Хроносфера™ нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с СКВ.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

In vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата Депакин^® Хроносфера™ (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вождение и управление транспортными средствами противопоказано.

Санофи Винтроп Индустрия. 196, rue du Marechal Juin — 45200 AMILLY, France.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Санофи-Авентис Франс, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

По рецепту.

Карта пациента, принимающего препарат, содержащий вальпроевую кислоту.

Контрацепция и беременность. Что необходимо знать пациенту?*

1. Препараты, содержащие вальпроевую кислоту, — эффективные ЛС для лечения эпилепсии и биполярного аффективного расстройства.

2. Прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности может причинить серьезный вред будущему ребенку.

3. Всегда следует использовать эффективный метод контрацепции без перерывов в течение всего курса лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту.

4. Не следует забывать посещать лечащего врача по крайней мере 1 раз в год.

5. Перед применением необходимо ознакомьться с инструкцией по медицинскому применению.

6. Никогда не следует прекращать прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, до тех пор, пока лечащий врач не скажет пациенту сделать это, поскольку состояние пациента может ухудшиться.

7. Если пациентка планирует беременность, не следует самостоятельно прекращать прием препарата, содержащего вальпроевую кислоту, и не прерывать контрацепцию до консультации с лечащим врачом.

8. Если женщина считает, что беременна, незамедлительно следует обратиться к лечащему врачу.

9. Следует попросить лечащего врача дать подробную информацию о препарате.

* Информация важна ко всем девушкам и женщинам с детородным потенциалом, принимающим препараты, содержащие вальпроевую кислоту. Следует сохранить эту информацию, чтобы обратиться к ней в случае необходимости.

Контакты для обращений

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

Купить Депакин Хроносфера в planetazdorovo.ru

*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Способ применения и дозировка Депакин Хроносфера гранулы 750мг Препарат является лекарственной формой, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.Препарат представляет собой гранулы пролонгированного действия, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови и, соответственно, более равномерное в течение суток ее распределение в тканях. Режим дозирования. Биполярные аффективные расстройства.Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента. Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг (в пересчете на вальпроат натрия) на кг массы тела. Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной дозы, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 мг и 2000 мг (в пересчете на вальпроат натрия) в сутки. Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента. Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу. Эпилепсия.В монотерапии начальная суточная доза составляет обычно 5-10 мг (в пересчете на вальпроат натрия) на кг массы тела, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4-7 до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.Средняя суточная доза:для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг массы тела; для подростков 14-18 лет — 25 мг/кг массы тела; для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг массы тела. Рекомендуемые суточные дозы.Грудные дети от 6 до 12 месяцев.Масса тела: около 7,5-10 кг, средняя суточная доза: 150-300 мг.Дети от 1 до 3 лет.Масса тела: около 10-15 кг, средняя суточная доза: 300-450 мг.Дети от 3 до 6 лет.Масса тела: около 15-25 кг, средняя суточная доза: 450-750 мг.Дети от 7 до 14 лет.Масса тела: около 25-40 кг, средняя суточная доза: 750-1200 мг.Подростки от 14 лет.Масса тела: около 40-60 кг, средняя суточная доза: 1000-1500 мг.Взрослые.Масса тела: от 60 кг, средняя суточная доза: 1200-2100 мг.Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.Четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться, главным образом, на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающая сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40 -100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. Поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.При переходе с лекарственных форм препарата Депакин немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на Депакин Хроносфера рекомендуется сохранять ту же самую суточную дозу.Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала, Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами, их следует добавлять постепенно.Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации | вальпроевой кислоты в крови и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу препарата. Особые группы пациентов.Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакоки нетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии. У пациентов с почечной недостаточностью и или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и связанной с белками плазмы крови фракции вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.Способ применения Препарат принимается внутрь. Пакетики 100 мг применяются только у детей и младенцев. Пакетики 1000мг применяются только у взрослых. Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время приема пищи. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Препарат должен насыпаться на поверхность мягкой пищи или напитка, холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.).Препарат нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими, как супы, кофе, чай и т.д.).Препарат нельзя насыпать в бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски. Если препарат принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, так как гранулы могут прилипнуть к стеклу. Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс гранулы не всасывается из пищеварительного тракта, а выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.

Фармакологическое действие Фармакодинамические свойства.Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.Фармакокинетика.Абсорбция.Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.Максимальная концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата внутрь достигается примерно через 7 часов. По сравнению лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата, характеризуется более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрации и концентрации свободной фракции). Кроме этого максимальная концентрация и максимальная плазменная концентрация свободной фракции вальпроевой кислоты являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 часов после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, уменьшается вдвое в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней.Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40 -100 мг/л (300 — 700 мшоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата) При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. Распределение.Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата, вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть, близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.Метаболизм.Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты. Выведение.Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее период полувыведения ′ составляет 12-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (такими как примидон, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальньгх ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Период полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близок к таковому у взрослых.У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5-10%).Особенности фармакокинетики при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Побочное действие Депакин Хроносфера гранулы 750мг Врожденные, наследственные и генетические нарушения.Тератогенный риск.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.Частые: тромбоцитопения; редкие: панцитопения, анемия, лейкопения, нарушения костномозгового кроветворения, включаяизолированную аплазию клеток красного кровяного ростка; агранулоцитоз.Сообщалось об изолированном снижении содержания фибриногена в крови и удлинении протромбинового времени, обычно не сопровождающихся клиническими проявлениями, особенно при применении высоких доз (вальпроевая кислота оказывает ингибирующее действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов).Нарушения со стороны нервной системы.Нечастые: атаксия; очень редкие: деменция, сочетающаяся с атрофией головного мозга, обратимые в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата. Несколько случаев развития ступора и летаргии, иногда приводящие к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.Экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, включая обратимый паркинсонизм.Преходящие и/или дозозависимые легкий постуральный тремор и сонливость. Гипераммониемия, сочетающаяся с неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется дополнительное обследование). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Редкие: обратимая или необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения. Неизвестная частота: диплопия, нистагм, мелькание «мушек» перед глазами. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; частые: в начале лечения тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата обычно исчезают через несколько дней; очень редкие:панкреатит, иногда с летальным исходом.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.Очень редкие: энурез.Имелось несколько отдельных сообщений о развитии обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.Частые: преходящая или дозозависимая алопеция; очень редкие:Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, сыпь.Нарушения со стороны обмена веществ и питания.Частые: изолированная и умеренная гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата; очень редкие: гипонатриемия.Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.Нарушения со стороны сосудов.Васкулит.Общие расстройства.Очень редкие: небольшие периферические отеки.Увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за пациентками с увеличением массы тела. Нарушения со стороны иммунной системы.Ангионевротический отек, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), аллергические реакции, например, крапивница. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.Редкие: поражение печени.Нарушения со стороны половых органов и молочной железы.Неизвестная частота: аменорея и дисменорея.Мужское бесплодие.Нарушения психики.Нечастые: раздражительность, гиперактивное состояние, спутанность сознания, особенно в началелечения; редкие: изменения поведения, настроения, депрессия, чувство усталости, агрессивность, психозы,необычное возбуждение, двигательное беспокойство, дизартрия.Неизвестная частота.Галлюцинации.

Взаимодействие Депакин Хроносфера гранулы 750мг Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты.Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины.Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с препаратом рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз. Препараты лития.Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития. Фенобарбитал.Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала. Примидон.Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости. Фенитоин.Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови. Карбамазепин.При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина. Ламотриджин.Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина. Зидовудин.Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.Фелбамат.Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%. Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения).Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой). Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови. Фелбамат.При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Мефлохин.Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.Препараты зверобоя продырявленного.При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота).В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. Непрямые антикоагулянты.При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.Пиметидин, эритромицин.Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма). Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем).Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100% снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за два дня совместной терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин.Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия препарата. Поэтому может потребоваться увеличение дозы препарата при одновременном применении рифампицина. Другие взаимодействия. С топираматом.Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно эти два препарата должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии. С эстроген-прогестогенными препаратами.Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными способами контрацепции.С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами.При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усилениегепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.С клоназепамом.Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными лекарственными средствами.При их одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Особые указания С осторожностью.При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе.При беременности.При врожденных ферментопатиях.При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).При почечной недостаточности (требуется коррекция доз).При гипопротеинемии.У пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за повышенного риска поражения печени.При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклическис антидепрессанты, селективные ингибиторы повторного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков). При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов).При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При одновременном применении карбамазепина риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).При одновременном применении топирамата (риск развития энцефалопатии). Беременность и период кормления грудью. Беременность.Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту, наблюдается повышенная частота встречаемости нарушений внутриутробного развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы; а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой их встречаемости при приеме беременными женщинами некоторых других противоэпилептических препаратов. Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого развития) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности. Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.В связи с вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует беременность.Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом.Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний.При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата медленного высвобождения.За месяц до зачатия и в течение 2-х месяцев после него к противоэпилептическомулечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки.Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода. Риск для новорожденных.Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром, связан с гипофибриногенемией и возможно обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время третьего триместра беременности вальпроевую кислоту. Период кормления грудью.Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Тяжелое поражение печени.Предрасполагающие факторы.Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний.После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения. Симптомы, подозрительные на поражение печени.Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе;возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из симптомов лечащему врачу. В случае их появления пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени. Выявление.Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен, так как они метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота. Панкреатит.Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения диагноза панкреатита, в частности при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.Суицидальные мысли и попытки.Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и попыток. Механизм этого эффекта неизвестен.Поэтому пациентов, получающих препарат, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу. Карбапенемы.Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется. Женщины детородного возраста.При применении препарата у женщин детородного возраста необходимо исключить беременность и удостовериться в том, что женщина использует надежный способ контрацепции.Методы контроля безопасности лечения препаратом. Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени. Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования лаборатоных показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.Перед началом терапии или при необходимости проведения хирургической операции, в случае спонтанного возникновения подкожных гематом или кровотечений, рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить лейкоцитарную формулу крови, включая количество тромбоцитов; время кровотечения и коагулограмму). Дети (информация относится к лекарственным формам препарата Депакин, которые могут приниматься детьми младше трехлетнего возраста). У детей младше трехлетнего возраста в случае необходимости применения препарата рекомендуется его применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.У детей моложе 3-х лет следует избегать одновременного применения салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и кровотечений. Почечная недостаточность.Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом. Недостаточность ферментов карбамидного цикла.При подозрении на недостаточность ферментов карбамидного цикла, применение вальпроевой кислоты не рекомендуется. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой. У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи.Пациенты с системной красной волчанкой.Хотя показано, что в процессе лечения препаратом нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой. Увеличение массы тела.Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму. Этанол. Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола. Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.Пациенты должны быть предупреждены о риске возникновения сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами.В период лечения необходимо соблюдать осторожность и обсудить с лечащим врачом возможность управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1 пакетик препарата содержит:

Активные вещества:

Депакин Хроносфера 100 мг:
натрия вальпроат 66,66 мг
вальпроевая кислота 29,03 мг
в форме натрия вальпроата 100 мг;
Депакин Хроносфера 250 мг:
натрия вальпроат 166,76 мг
вальпроевая кислота 72,61 мг
в форме натрия вальпроата 250 мг;
Депакин Хроносфера 500 мг:
натрия вальпроат 333,3 мг
вальпроевая кислота 145,14 мг
в форме натрия вальпроата 500 мг;

Вспомогательные вещества:

парафин твердый (Е 905с), глицерола дибегенат (Е 471), кремния диоксид коллоидный гидратированный (Е 551).

Пакетики, содержащие легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы почти белого или слегка желтоватого цвета.

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот. Код ATX: N03AG01.

Фармакодинамика
Вальпроат осуществляет действие преимущественно на центральную нервную систему. Его антиконвульсантные свойства действуют в отношении различных типов судорог у животных и эпилепсий человека.
Экспериментальные и клинические исследования вальпроата указали на два типа механизмов противосудорожного действия.
Первый – прямой фармакологический эффект, связанный с концентрациями вальпроата в плазме и мозге.
Второй кажется непрямым и, вероятно, связан с метаболитами вальпроата, остающимися в мозге, или с модификациями нейротрансмиттеров или прямым действием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с гамма- аминомасляной кислотой, уровень которой повышается после введения вальпроата.
Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением медленно-волнового сна.
Фармакокинетика
Различные фармакокинетические исследования, проведенные с вальпроатом, показали, что:
Биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении близка к 100%.
Объём распределения преимущественно ограничен кровью и быстроменяющейся внеклеточной жидкостью. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и в мозг. Концентрации вальпроата в цереброспинальной жидкости близки к его концентрациям в свободной фракции плазмы.
Перенос через плаценту (см. Беременность и лактация):
Вальпроат проникает через плацентарный барьер у животных и у людей:
— У животных вальпроат проникает через плаценту в той же степени, что и у людей.
— В нескольких публикациях оценивали концентрацию вальпроата в пуповине новорожденных детей при родах. Концентрация вальпроата в сыворотке крови, взятой из пуповины, отражает концентрацию у плода и была примерно такой же или немного выше, чем у матерей.
Период полувыведения составляет 15-17 часов.
Для терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация в сыворотке 40-50 мг/л, колеблющаяся в пределах 40-100 мг/л. В случае необходимости в более высоких плазменных концентрациях, следует взвешивать ожидаемую пользу с риском развития побочных реакций, в частности, дозозависимых. При уровнях свыше 150 мг/л требуется снижение дозы.
Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (3-4 дня).
Вальпроат хорошо связывается с белками плазмы; связывание с белками является дозо-зависимым и насыщаемым.
Вальпроат преимущественно выводится с мочой после метаболизма глюкуронъюгацией и бета-окислением.
Молекула вальпроата может диализироваться, но выводится только в свободной форме (примерно 10 %).
Исходя из ограниченных данных литературы, примерно 20%-ое увеличение клиренса вальпроата у некоторых пациентов отмечалось при одновременном лечении вальпроатом и эстроген-содержащими препаратами, что может привести к снижению уровня вальпроата в сыворотке (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Отмечена межличностная изменчивость. Недостаточно данных для установления надежной связи ФК-ФД, возникающей в результате этого фармакокинетического взаимодействия.
Вальпроат не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат не повышает ни собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и пероральные антикоагулянты.
По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, в эквивалентных дозах Депакин Хроносфера характеризуется следующим:
— отсутствием времени задержки всасывания;
— продленной абсорбцией;
— аналогичной биодоступностью;
— максимальные уровни препарата в плазме достигаются примерно через 7 часов после приема внутрь;
— пик полной концентрации в плазме и концентрации свободного вещества (С_макс) ниже (снижение в С_макс составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема); в качестве результата этих урезанных пиков концентрации вальпроевой кислоты более регулярны и обладают более гомогенным распределением в течение суток: после применения дважды в сутки одной и той же дозы, размер флуктуаций концентраций в плазме уменьшается наполовину;
— более линейной корреляцией между дозами и концентрацией в плазме (общей и свободного вещества).
— на фармакокинетический профиль не влияет прием пищи.

У взрослых:

В качестве агента монокомпонентной терапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами:
— для лечения генерализованных приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсанс, миоклонических и атонических приступов; синдрома Леннокса-Гасто;
— для лечения фокальной эпилепсии: фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее.
Лечение маниакальных эпизодов при биполярных аффективных расстройствах у пациентов, у которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у пациентов с непереносимостью препаратов лития. Для пациентов, которые ответили на лечение острого маниакального эпизода вальпроатом, имеет смысл рассмотреть продление терапии препаратом.

У детей:

В качестве агента монокомпонентной терапии или в комбинации с другими антиэпилептическими средствами:
— для лечения генерализованных приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсанс, миоклонических и атонических приступов; синдрома Леннокса-Гасто;
— для лечения фокальной эпилепсии: фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
— профилактика рецидивов приступов, соответствующих критериям сложных фебрильных судорог, после одного или нескольких приступов лихорадки при отсутствии эффективности терапии бензодиазепинами.

Депакин Хроносфера является лекарственной формой, которая предназначена для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Депакин Хроносфера представляет собой форму замедленного высвобождения действующего вещества группы препаратов Депакин, которая приводит к снижению максимальных концентраций действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации в течение суток.
Дозировка:
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы (см. Начало лечения).
Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Однако, если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить, при тщательном контроле пациента. Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки.
У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения Депакина Хроносфера для лечения маниакального синдрома при биполярных аффективных расстройствах не оценивалась.
Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки.
У пожилых пациентов дозу следует устанавливать в соответствии с клиническим состоянием.
Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; однако, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Индивидуальная доза должна подбираться лечащим врачом.
Девочки, женщины детородного возраста и беременные женщины
Депакин Хроносфера должен назначаться и контролироваться врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Вальпроат не должен применяться девочками и женщинами детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости (см. Противопоказания, Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).
Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с Программой Предотвращения Беременности (см. ППБ Особые предупреждения и предосторожности применения).
В исключительных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с эпилепсией, Депакин Хроносфера предпочтительно назначать в виде монотерапии и в минимальной эффективной дозе и, если это возможно, в виде препарата с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточную дозу препаратов с непролонгированным высвобождением следует разделить как минимум на два приёма (см. Беременность и лактация).
Эстроген-содержащие препараты
Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Однако эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и к потенциальному снижению эффективности вальпроата. Врачи должны контролировать клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в начале приема или при прекращении использования эстроген-содержащих препаратов. Следует рассмотреть возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Не установлена четкая корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать прежде всего на основе клинического ответа. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на побочные эффекты. Диапазон терапевтической эффективности обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
Способ применения:
Внутрь.
Пакетики Депакин Хроносфера 100 мг применяются только у детей и младенцев.
Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время приема пищи.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Препарат Депакин Хроносфера должен применяться насыпанным на поверхность мягкой пищи или напитка, холодных или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.).
Препарат Депакин Хроносфера нельзя применять с горячими пищей или напитками (такими, как супы, кофе, чай и т.д.).
Препарат Депакин Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски.
Если Депакин Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, так как гранулы могут прилипнуть к стеклу.
Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для приема позже.
Учитывая длительность процесса высвобождения действующего вещества и природу вспомогательных веществ, инертный матрикс не всасывается из пищеварительного тракта; он выводится с калом после полного высвобождения действующего вещества.
Начало лечения:
При замене формы немедленного высвобождения или замедленного высвобождения вальпроата, которая обеспечивала контроль заболевания, на Депакин Хроносфера, рекомендуется сохранять суточную дозу.
Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, замену их Депакином Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы вальпроата примерно в течение 2 недель. При этом в зависимости от состояния пациента, уменьшается доза предыдущего препарата.
Для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозы следует увеличивать через 2-3 дня, с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.
При необходимости комбинации с другими антиэпилептическими средствами, их следует вводить постепенно (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

— острый гепатит;
— хронический гепатит;
— случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами;
— повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов лекарственного препарата в анамнезе;
— печеночная порфирия;
— комбинация со зверобоем (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами);
— Пациенты с диагностированными митохондриальными заболеваниями, вызванными мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG; например, синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети младше двух лет с подозрением на наличие POLG-ассоциированного заболевания.
— Пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины.
— При беременности для лечения эпилепсии, за исключением ситуаций, когда нет подходящего альтернативного лечения (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).
— При беременности для лечения биполярного расстройства (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).
— У женщин детородного возраста, если условия Программы Предотвращения Беременности не выполняются (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).

Для указания частоты развития нежелательных реакций используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 %и<10%; нечасто ≥ 0,1 % и <1 %; редко ≥ 0,01 % и <0,1 %; очень редко <0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития нежелательной реакции не представляется возможным).
Врожденные, наследственные и генетические заболевания
Врожденные пороки развития и неврологические нарушения (см. разделы Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: анемия, тромбоцитопения (см. Особые предупреждения и предосторожности применения).
Нечасто: панцитопения, лейкопения.
Редко: угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий, особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, систематически обнаруживаемой и обычно без каких-либо клинических последствий.
У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, при возможности, необходимо учитывать уровень тромбоцитов и контролировать течение заболевания. Простое уменьшение дозы лекарственного средства, как правило, приводит к прекращению тромбоцитопении.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.
Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление судорог.
Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Вначале бессимптомно развивающиеся и впоследствии прогрессирующие когнитивные расстройства (которые могут прогрессировать вплоть до возникновения деменции), которые являются обратимыми в течение от несколько недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.**
*Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме / энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с учащением приступов конвульсий на фоне лечения вальпроатом, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
**Данные симптомы могут быть связаны с атрофией коры головного мозга, выявляемой с помощью методов визуализации.
Нарушения зрения
Частота неизвестна: диплопия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: тугоухость.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: плевральный выпот.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, гингивальные заболевания (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены препарата.
Нечасто: панкреатит, с вероятностью летального исхода, требующий немедленного прекращения лечения (см. Особые предупреждения и предосторожности применения).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: недержание мочи.
Нечасто: почечная недостаточность.
Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, недержание мочи, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос, повреждение ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: отек Квинке, кожные реакции, нарушения капилляров (такие как изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос).
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром гиперчувствительности к данному препарату.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен.
Редко: системная красная волчанка (см. Особые предупреждения и предосторожности применения), рабдомиолиз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.
*Увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников.
Редко: гипераммониемия* (см. Особые предупреждения и предосторожности применения), ожирение.
*Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемия, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени, особенно во время приема политерапии; отмены препарата не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов (см. Особые предупреждения и предосторожности применения).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Редко: миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: синдром несоответствующей секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и / или повышение уровня андрогенов).
Редко: гипотиреоз (см. Беременность и лактация).
Нарушения со стороны сосудов
Часто: кровотечение (см. Особые предупреждения и предосторожности применения и Беременность и лактация)
Нечасто: васкулит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто: понижение температуры тела, периферический отек в нетяжелой форме.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Редко: снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н (биотин), дефицит биотинидазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повреждение печени (см. Особые предупреждения и предосторожности применения).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: дисменорея.
Нечасто: аменорея.
Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов), мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Нарушения психики
Часто: Спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания.
Редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости.
Данные нарушения наблюдается преимущественно в педиатрической популяции.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Вальпроат противопоказан для лечения биполярного расстройства во время беременности. Вальпроат противопоказан для лечения эпилепсии во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует подходящая альтернатива лечения эпилепсии.
Вальпроат противопоказан для применения у женщин детородного возраста, если условия Программы Предотвращения Беременности не выполняются (см. Противопоказания и Особые указания и предосторожности применения).
Тератогенность и дефекты развития
Было продемонстрировано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. Фармакокинетика).
Воздействие на беременность и риск, связанный с вальпроатом
Применение вальпроата как в монотерапии, так и в составе политерапии, включающей другие противоэпилептические средства, связано с неблагоприятными исходами беременности. Имеющиеся данные позволяют предположить, что противоэпилептическая политерапия, включающая вальпроат, может быть связана с большим риском врожденных пороков развития, чем при применении вальпроата в виде монотерапии.

У животных:

экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.
Врожденные пороки развития
Данные мета-анализа (в том числе реестры и групповые исследования) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности составляет 10,73% (95% ДИ: 8.16-13,29). Это представляет собой больший риск возникновения основных пороков развития, чем в общей популяции в целом, для которой риск составляет приблизительно 2-3%. Риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск не существует, не может быть установлена. По имеющимся данным, количество зарегистрированных случаев незначительных и серьезных пороков развития увеличивается. К наиболее распространенным типам пороков развития относятся дефекты формирования нервной трубки, лицевой дисморфизм, расщелины губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевых костей), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.
Воздействие вальпроата на плод в утробе матери может также привести к снижению / потере слуха из-за пороков развития уха и / или носа (вторичный эффект) и / или в результате прямого токсического действия на слух.
Нарушения развития
Согласно имеющимся данным, воздействие вальпроата на плод в утробе матери может оказывать отрицательное влияние на умственное и физическое развитие детей. Риск считается дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риска не существует, не может быть установлена на основании имеющихся данных. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и вероятность риска не может быть исключена на протяжении всей беременности.
Исследования в группе детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, показывают, что у 30-40% имеет место задержка раннего развития, в частности отставание развития речи и позднее начало ходьбы, снижение интеллектуальных способностей, обедненные языковые навыки (разговор и понимание) и нарушения памяти. Коэффициент умственного развития (IQ), измеренный у школьников (в возрасте 6 лет), подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что роль искажающих факторов не может быть исключена, существуют доказательства, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата, риск возникновения умственного расстройства может быть независим от материнского IQ. Имеются ограниченные данные, касающиеся долгосрочных результатов.
Имеющиеся данные показывают, что дети, подвергнутые воздействию вальпроата в утробе матери, имеют повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей популяцией.
Имеются ограниченные данные, предполагающие, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата в утробе матери, более вероятно появление симптомов дефицита внимания / гиперактивных расстройств (СДВГ).
Если женщина планирует беременность
При показании эпилепсия, если женщина планирует забеременеть, врач, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен переоценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения контрацепции (см. Особые предупреждения и предосторожности применения). Если смена терапии невозможна, женщина должна получить дополнительное консультирование относительно рисков воздействия вальпроата для будущего ребенка, чтобы способствовать принятию осознанного решения в отношении планирования семьи.
При показании биполярное расстройство, если женщина планирует забеременеть, следует обратиться к врачу, имеющему опыт в лечении биполярного расстройства. Лечение вальпроатом следует прекратить до зачатия и до прекращения контрацепции. При необходимости следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.
Беременность
Вальпроат, как способ лечения биполярного расстройства, противопоказан при беременности. Вальпроат, как способ лечения эпилепсии, противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда отсутствует подходящее альтернативное лечение (см. Противопоказания, Особые предупреждения и предосторожности применения).
Если женщина, использующая вальпроат, забеременела, ей необходимо немедленно обратиться к врачу для рассмотрения альтернативных вариантов лечения. Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у матери могут нести определенный риск смерти для матери и будущего ребенка.
Если, несмотря на известные риски вальпроата во время беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных обстоятельствах беременная женщина должна получать вальпроат при эпилепсии, то рекомендуется:
— Использовать минимальную эффективную суточную дозу препарата, которую следует разделить на несколько небольших доз для приема в течение дня. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия по сравнению с другими формами выпуска, во избежание высоких пиков концентрации в плазме.
Всех пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направлять к врачу-генетику для оценки и консультирования в отношении беременности при приеме препарата. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможного возникновения дефектов формирования нервной трубки или других пороков развития. Приём фолиевой кислоты (5 мг в день) до беременности может снизить риск дефектов формирования нервной трубки, который может возникнуть при любой беременности. Однако не доказано, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития, связанные с воздействием вальпроата.
Перед родами
Женщинам перед родами необходимо сделать коагулограмму, включающую, в частности, количество тромбоцитов, уровень фибриногена и время свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ).
Новорожденные
Единичные случаи геморрагического синдрома отмечались у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат натрия во время беременности. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией, и/или снижением других факторов свертывания крови, также сообщалось о случаях афибриногенемии, возможно с фатальным исходом.
Однако, данный синдром необходимо отличать от снижения факторов витамина К, вызванного фенобарбиталом и ферментативными индукторами.
В случае использования вальпроата геморрагический синдром, по-видимому, не связан с дефицитом витамина К.
Матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение времени коагуляции (активированное цефалиновое время: АЦВ). Нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение количества тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме, коагуляционные пробы и факторы свертывания крови.
Родовая травма может усилить риск кровотечения.
Случаи гипогликемии зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.
Синдром отмены (в частности, беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса мышц, тремор, судороги и расстройство приёма пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.
Эстроген-содержащие препараты
Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Однако эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и, потенциально, к снижению эффективности вальпроата. Врачи должны контролировать клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в начале приема или при прекращении использования эстроген-содержащих препаратов. Рассмотрите возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Фертильность
Были зарегистрированы случаи аменореи, поликистоза яичников и увеличения уровня тестостерона у женщин, применявших вальпроат. Прием вальпроата также может ослаблять фертильность у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов).
Описанные клинические случаи показывают, что нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Грудное вскармливание
Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, от 1% до 10% от концентрации в сыворотке матери. Сообщается о случаях выявления гематологических нарушений у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, у женщин, применявших препарат (см. раздел Беременность и лактация).
Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или об отмене/воздержании от приема Депакина необходимо принимать с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациента следует предупредить об опасности сонливости, особенно в случае при комплексной антиэпилептической терапии, в комбинации с другими препаратами, способными усиливать это явление (при совместном применении с бензодиазепинами).

Противопоказанные комбинации
Препараты зверобоя
Риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта.
Не рекомендуемые комбинации
Ламотриджин
Вальпроат снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает период его полураспада почти в два раза. Такое взаимодействие может привести к повышению токсичности ламотриджина, в частности, вызвать тяжелые кожные реакции (токсикодермальный некролиз). Поэтому, при совместном приеме рекомендуется тщательный клинический контроль и корректировка дозы (дозу ламотриджина необходимо уменьшить).
Карбапенемы: панипенем, меропенем, имипенем и другие
При совместном приёме с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100% в течение 2-х дней, иногда сопровождающееся приступами. Поскольку данное снижение плазменной концентрации вальпроевой кислоты развивается очень быстро и не поддаётся контролю, следует избегать назначения карбапенема пациентам со стабильным состоянием и купированными приступами из-за риска возникновения судорог. В случае, если совместного применения с данной группой антибиотиков не удается избежать, пациенту должен быть обеспечен тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.
Комбинации, требующие особых предосторожностей
Ацетазоламид
Совместное применение вальпроата и ацетазоламида ассоциировано, с энцефалопатией и/или гипераммониемией.
Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для распознавания симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
Азтреонам
Риск судорог из-за уменьшения концентрации вальпроевой кислоты в плазме.
Целесообразно проводить клинические наблюдения, анализ плазмы крови и, при необходимости, коррекцию дозы противосудорожного препарата во время лечения в комбинации с противоинфекционным средством и после его отмены.
Карбамазепин
Карбамазепин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Доза вальпроата должна быть адаптирована согласно клинического ответа и уровня вальпроата в плазме, в случае комбинированной терапии.
Сообщалось о клинической токсичности при совместном применении вальпроата с карбамазепином, поскольку вальпроат может усиливать токсическое действие карбамазепина. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы карбамазепина, при необходимости.
Зидовудин
При совместном приеме наблюдается повышение концентрации зидовудина в плазме, ведущее к повышению токсичности зидовудина. Риск увеличения побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг; подсчёт клеток крови для диагностики возможной анемии в первые 2 месяца совместного применения.
Фелбамат
Вальпроевая кислота может снизить клиренс фелбамата на 16%. С другой стороны, совместный прием фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, и, следовательно, увеличивает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме, с возникновением риска передозировки. Целесообразно проводить клинические наблюдения, контроль лабораторных показателей и коррекцию дозы вальпроата при совместном применении с фелбаматом и после прекращения его приема.
Зонисамид
Повышенная опасность развития гипераммониемии с повышенным риском развития энцефалопатии. Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг.
Мефлохин
Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроата и обладает конвульсивным эффектом. Эпилептические приступы могут участиться в случае комбинированной терапии.
Оланзапин
Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме.
Руфинамид
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению уровня руфинамида в плазме, особенно у детей менее 30 кг. Данное увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Должны быть предприняты меры предосторожности, особенно у детей, так как этот эффект чаще встречается в данной популяции. У детей менее 30 кг: нельзя превышать общую дозировку в 600 мг/день после периода титрации.
Пропофол
Вальпроевая кислота может приводить к увеличению уровня пропофола в крови. При совместном применении с вальпроатом, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола.
Фенобарбитал
Фенобарбитал снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, что связано с усилением печеночного метаболизма фенобарбиталом. Доза вальпроата дожна быть адаптирована согласно клинического ответа и уровня вальпроата в плазме, в случае комбинированной терапии.
Уровни метаболитов вальпроевой кислоты могут быть повышены в случае совместного применения с фенобарбиталом. Пациентам, получающим эти два препарата, следует тщательно отслеживать симптомы гипераммониемии.
Вальпроат повышает концентрацию фенобарбитала в плазме, что может вызвать седативный эффект, особенно у детей. Рекомендован клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с незамедлительным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков седативного эффекта и мониторинг концентраций в плазме, при необходимости.
Примидон
Вальпроат повышает концентрацию примидона в плазме, с появлением его побочных эффектов (таких, как седация). Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы, при необходимости.
Фенитоин и, предположительно, фосфенитоин
Фенитоин снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови. Доза вальпроата дожна быть адаптирована согласно клинического ответа и уровня вальпроата в плазме, в случае комбинированной терапии.
Уровни метаболитов вальпроевой кислоты могут быть повышены в случае совместного применения с фенитоином. Пациентам, получающим эти два препарата, следует тщательно отслеживать симптомы гипераммониемии.
Вальпроат уменьшает общую концентрацию фенитоина в плазме. Помимо этого, вальпроат увеличивает свободную форму фенитоина с возможными симптомами передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его локусов связывания с белками плазмы и снижает его катаболизм в печени). Рекомендуется клинический мониторинг с определением уровня свободной формы фенитоина в плазме.
Топирамат
Совместное применение вальпроата и топиромата ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для распознавания симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
Рифампицин
Рифампицин может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта. Поэтому, при совместном приеме может понадобиться корректировка дозы вальпроата.
Нимодипин (перорально, и, по экстраполяции, парентерально)
Сопутствующее использование нимодипина и вальпроевой кислоты может повышать плазменные концентрации нимодипина на 50 %. В случае гипотензии необходимо снизить дозу нимодипина.
Эстроген-содержащие препараты
Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и, потенциально, к снижению эффективности вальпроата. Врачи должны контролировать клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в начале приема или при прекращении использования эстроген-содержащих препаратов. Рассмотрите возможность мониторинга уровня вальпроата в плазме.
Вальпроат не обладает фермент-индуцирующим эффектом, и поэтому не снижает эффективности эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции.
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины
Вальпроат может потенцировать эффект различных психотропных веществ, таких, как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Рекомендуется клинический мониторинг, дозировка должна быть скорректирована, при необходимости.
Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме с непрямыми антикоагулянтами (антивитаминами К) необходим тщательный контроль протромбинового индекса.
Прочие формы взаимодействий
Литий
Вальпроат не оказывает влияния на сывороточные уровни лития.
Аспирин
При совместном приеме уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличен.
Циметидин, эритромицин
Уровень вальпроевой кислоты в сыворотке может быть повышен (в результате снижения печеночного метаболизма) при совместном использовании с циметидином или эритромицином.
Кветиапин
Совместное применение вальпроата и кветиапина может увеличить риск развития нейтропении / лейкопении.
Ингибиторы протеазы
Ингибиторы протеазы, такие как лопинавир, ритонавир снижают уровень вальпроата в плазме при совместном приеме.
Холестирамин
Холестирамин может приводить к уменьшению уровня вальпроата в плазме при совместном приеме.

Особые предупреждения
Программа Предотвращения Беременности

Программа Предотвращения Беременности согласовывается Национальным уполномоченным органом.
Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, и дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск развития врожденных пороков развития и нарушений умственного и физического развития (см. Беременность и лактация).
Депакин Хроносфера противопоказан в следующих ситуациях:
• При беременности для лечения эпилепсии, за исключением ситуаций, когда нет подходящего альтернативного лечения (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).
• При беременности для лечения биполярного расстройства (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).
• У женщин детородного возраста, если условия Программы Предотвращения Беременности не выполняются (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Беременность и лактация).

Условия Программы Предотвращения Беременности:

Врач, назначающий препарат, должен обеспечить следующее:
— Индивидуальные обстоятельства оцениваются в каждом случае и обсуждаются с пациенткой. Это должно гарантировать участие пациентки и понимание терапевтических возможностей вместе с рисками и мерами, необходимыми для снижения рисков.
— Возможность наступления беременности оценивается у всех пациентов женского пола.
— Пациентка понимает и осознаёт риски возникновения врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, включая серьезность этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроатов.
— Пациентка понимает необходимость проведения тестирования на беременность до начала лечения и во время лечения, по мере необходимости.
— Пациентке проведена консультация о методах контрацепции, и она согласна применять эффективные методы контрацепции без перерывов в течение всего периода лечения вальпроатами (см. подраздел Контрацепция этого раздела).
— Пациентка понимает необходимость регулярной (как минимум один раз в год) оценки лечения врачом, имеющим опыт в лечении эпилепсии.
— Пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, до планирования беременности, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия, и до прекращения использования контрацепции.
— Пациентка понимает необходимость срочной консультации со своим врачом в случае наступления беременности.
— Пациентка получила «Брошюру Пациента».
Пациентка признает, что понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроатов (Ежегодно заполняемая форма ознакомления с рисками).
Эти условия касаются также женщин, которые в настоящее время сексуально неактивны, только если врач не сочтет, что существуют веские причины, указывающие на отсутствие риска наступления беременности.
Фармацевт или другой специалист в области здравоохранения должен обеспечить следующее:
— Карта пациента предоставляется в каждом случае при назначении или отпуске вальпроата по рецепту, и пациенты понимают ее содержание.
— Пациентам рекомендуется не прекращать лечение вальпроатами и немедленно обратиться к врачу в случае планируемой или подозреваемой беременности.

Девочки:

— Врачи, назначающие препарат, должны убедиться, что родители / законные представители девочек понимают необходимость обращения к врачу, как только у девочки, принимающей вальпроаты, произошла первая менструация.
— Врач должен обеспечить, чтобы родители / законные представители девочки, у которой произошла первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках возникновения врожденных пороков развития и нарушений нервно- психического развития, включая степень выраженности этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроатами.
— У пациенток, у которых наступила первая менструация, врач должен ежегодно оценивать необходимость приема вальпроатов и рассматривать альтернативные методы лечения. Если прием вальпроатов является единственным подходящим методом лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных средств контрацепции, а также все другие условия программы по предупреждению беременности. Врачу необходимо приложить усилия для перевода девочек на альтернативную терапию до достижения ими совершеннолетия.

Тест на беременность

Беременность должна быть исключена до начала лечения вальпроатом. Для предупреждения непреднамеренного применения при беременности, лечение вальпроатами не следует начинать у женщин детородного возраста, без получения отрицательного результата теста на беременность (тест на беременность на основании анализа плазмы крови), подтвержденного врачом.
Контрацепция
Женщины детородного возраста, которым были назначены вальпроаты, должны применять эффективную контрацепцию без перерывов, в течение всего времени лечения вальпроатами. Этим пациенткам необходимо предоставлять всестороннюю информацию о предупреждении беременности, и направлять на консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Необходимо применять как минимум один эффективный метод контрацепции (предпочтительно независимые от пользователя формы, такие как внутриматочное устройство или имплантат) или два дополнительных метода контрацепции, включая барьерный метод. В каждом случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства при обсуждении выбора метода контрацепции с участием пациентки, чтобы убедиться в её вовлеченности и соблюдении выбранных мер. Даже если у нее аменорея, она должна следовать всем советам по эффективной контрацепции.
Ежегодная оценка лечения врачом
Врачу следует как минимум один раз в год проверять, являются ли вальпроаты наиболее подходящим лечением для пациентки. Врач должен обсуждать ежегодно заполняемую Форму ознакомления с рисками, как в начале лечения, так и во время каждой ежегодной оценки лечения и убедиться, что пациентка поняла ее содержание.
Планирование беременности
Если женщина планирует беременность, врач, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен пересмотреть лечение вальпроатами и предложить альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода на соответствующее альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. Беременность и лактация). Если смена терапии невозможна, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков для ее будущего ребенка, связанных с приемом вальпроатов, чтобы помочь ей принять осознанное решение относительно планирования семьи.
В случае наступления беременности
Если женщина, применяющая вальпроаты, забеременела, ей необходимо немедленно обратиться к врачу с целью пересмотра схемы лечения вальпроатами и рассмотрения альтернативных методов лечения Всех пациенток, у которых беременность наступила во время терапии вальпроатами, необходимо направлять на консультацию к врачу- генетику для оценки и консультирования в связи с беременностью (см. Беременность и лактация).
Образовательные материалы
Чтобы помочь медицинским работникам и пациентам избежать воздействия вальпроата во время беременности, владелец регистрационного удостоверения предоставил учебные материалы, чтобы напомнить о предупреждениях и предоставить рекомендации относительно использования вальпроата у женщин детородного возраста и детали Программы Предупреждения Беременности. Брошюру пациента и Карту пациента следует предоставить всем женщинам детородного возраста, которые используют вальпроат.
Форма ознакомления с рисками должна использоваться во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатами врачом, а также при планировании беременности или в случае беременности женщины.
Усиление судорог
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при использовании вальпроата у некоторых пациентов вместо облегчения симптомов частота и тяжесть судорог могут усиливаться (вплоть до эпилептического статуса) или могут появляться новые типы судорог. В случае усиления судорог пациенту рекомендуется немедленно обратиться к врачу (см. Побочные действия). Эти судороги следует отличить от тех, которые могут произойти из-за изменений в одновременно проводимом противоэпилептическом лечении или в связи с фармакокинетическими взаимодействиями (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами), в связи с токсичностью (заболевания печени или энцефалопатия) (см. Особые предупреждения и предосторожности применения, Побочные действия) или в связи с передозировкой.
Ввиду того, что в организме лекарственный препарат преобразуется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с другими лекарственными препаратами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).
Дисфункция печени

Условия возникновения:

Зарегистрированы очень редкие сообщения о тяжёлых, а иногда фатальных поражениях печени.
Риск наиболее высок среди младенцев и детей младше 3 лет, страдающих тяжёлой формой эпилепсии и, в особенности, эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетическим нарушением метаболизма либо дегенеративным заболеванием. В возрасте старше 3 лет частота заболевания значительно ниже и с возрастом постепенно снижается.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно, между 2 и 12 неделями, и, как правило, в ходе комплексной противоэпилептической терапии.

Возможные признаки:

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, должны быть приняты во внимание два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска (см. Условия возникновения):
— Во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
— Во-вторых, рецидивы эпилептических припадков, несмотря на правильное лечение. Пациенту, а если это ребёнок, то членам его семьи, необходимо знать о том, что при появлении каких-либо из этих симптомов они должны немедленно обратиться к врачу. В этом случае кроме клинического обследования необходимо безотлагательное проведение исследования функции печени.

Обнаружение:

До начала лечения и в течение его первых 6 месяцев необходимо периодически проверять функцию печени. Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно – протромбиновый индекс. В случае обнаружения аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося другими измененными лабораторными данными (значительное понижение уровня фибриногена и фактора свертываемости крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение Депакином Хроносфера должно быть приостановлено. В качестве меры предосторожности прервать лечение производными салицилата, если они были включены в схему лечения, поскольку они используют те же пути метаболизма.
Панкреатит:
В исключительно редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, которые в отдельных случаях приводили к летальному исходу. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя, по-видимому, маленькие дети подвергаются особому риску.
Панкреатит с неблагоприятным исходом отмечался обычно у маленьких детей, или у пациентов с тяжелой эпилепсией, мозговыми повреждениями или при применении комплексной противосудорожной терапии.
Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.
В случае возникновения острой боли в животе или таких симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта как тошнота, рвота и/или анорексия, целесообразно предположить диагноз панкреатита, и у пациентов с повышенным уровнем панкреатических ферментов лечение необходимо прекратить и предпринять необходимые альтернативные терапевтические меры.
Эстроген-содержащие препараты
Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Однако эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и к потенциальному снижению эффективности вальпроата. Врачи должны контролировать клинический ответ (контроль приступа или контроль настроения) в начале приема или при прекращении использования эстроген-содержащих препаратов. Рассмотрите возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Суицидальное мышление и поведение
Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний противоэпилептических препаратов также показал наличие повышенного риска развития суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны, и имеющиеся данные не позволяют исключить связи повышенного риска с приемом вальпроата натрия.
Таким образом, следует тщательно отслеживать у пациентов признаки суицидального мышления и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и их опекунам и медицинскому персоналу) необходимо рекомендовать обращаться к врачу сразу же после появления признаков развития суицидального мышления и поведения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендовано одновременное применение этого лекарственного препарата с ламотриджином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного препарата с карбапенемами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Этот лекарственный препарат содержит 9,5 мг (100 мг) / 23,5 мг (250 мг) / 47 мг (500 мг) натрия в 1 пакетике. Это необходимо принять во внимание пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
Пациенты, с наличием или с подозрением на митохондриальные патологии
Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена POLG. В частности, острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной γ-полимеразы (POLG), например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для POLG нарушений, включая, но, не ограничиваясь, энцефалопатией невыясненной этиологии, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), присутствием эпилептического статуса, задержкой развития, психомоторном регрессе, аксональной моторно-сенсорной невропатией, миопатической мозжечковой атаксией, офтальмоплегией, или осложненными мигренями в окципитальной области. Исследование на наличие POLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства
Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут быть связаны с атрофией коры головного мозга, выявляемой с помощью методов визуализации. В связи с этим, такой вариант клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Данные нарушения являются обратимыми после прекращения лечения (см. раздел Побочные действия).

Меры предосторожности
Контроль функции печени
Необходимо проводить определение функции печени до начала лечения (см. Противопоказания) и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы риска (см. Особые предупреждения и предосторожности применения).
Следует подчеркнуть, что при лечении Депакином, как и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение уровня трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов.
В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы пересмотреть дозировку, если требуется, и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.
Дети
Для детей моложе 3 лет рекомендуется применение вальпроата в монотерапии, но до начала лечения следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом по отношению к риску развития заболеваний печени или панкреатита (см. Особые предупреждения и предосторожности применения).
Следует избегать комбинированного применения с производными салицилатов у детей из-за риска гепатотоксичности (см. Особые предупреждения и предосторожности применения) и риска кровотечения.
Гематологические тесты
Перед началом терапии или хирургической операции, затем через 15 дней и в конце лечения, в случае гематом или спонтанных кровотечений, рекомендуется провести гематологический анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. Побочные действия).
Почечная недостаточность
При почечной недостаточности может возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного препарата. Поскольку мониторинг концентрации вальпроата в плазме может вводить в заблуждение, дозировка должна быть скорректирована в соответствии с клиническим мониторингом
Пациенты с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа
Пациенты с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа (СРТ-П) должны быть проинформированы о высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
При остром болевом абдоминальном синдроме и таких желудочно-кишечных симптомах, как тошнота, рвота и/или анорексия, необходимо уметь диагностировать панкреатит и, при повышенном уровне ферментов поджелудочной железы, отменить препарат, принимая альтернативные терапевтические меры.
Нарушения цикла образования мочевины
Натрия вальпроат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.
У детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных симптомов невыясненной этиологии (анорексия, рвота, острые случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроатом натрия должны быть проведены исследования метаболизма, особенно аммониемии натощак и после приема пищи.
Пациенты с системной красной волчанкой
Хотя показано, что в процессе лечения данным препаратом нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.
Увеличение веса
Пациента в начале лечения следует предупредить о риске прибавления в весе, и необходимо принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.
Алкоголь
Не рекомендуется принимать алкоголь во время лечения вальпроатом.
Пациенты с сахарным диабетом: Лекарственный препарат выводится преимущественно через почки, частично в виде кетоновых тел, что может давать ложноположительный результат при анализе мочи на кетоновые тела.

Клиническая картина тяжёлого острого отравления, обычно, включает более или менее глубокую кому с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, гипотензией и сердечной недостаточностью / циркуляторным шоком.
Однако могут встречаться различные симптомы, и при очень высоких концентрациях препарата в крови описаны судорожные припадки. Зарегистрированы случаи внутричерепной гипертензии, связанные с отеком мозга.
При передозировке возможно развитие гипернатриемии в связи с наличием натрия в лекарственном препарате.
Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть симптоматической: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, поддержание эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системами. В очень тяжелых случаях могут быть необходимы диализ или переливание крови.
В случае очень высокой передозировки может быть летальный исход, однако обычно прогноз передозировки благоприятен.

По 100 мг, 250 мг, 500 мг в пакетике из трехслойного комплекса (бумаги/алюминия/иономерной смолы). По 30 пакетиков вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Хранить при температуре не выше 25 °C.
Не охлаждать и не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

Производитель:
Санофи Авентис Франс, произведено Санофи Винтроп Индустрия, Франция (Sanofi Aventis France, manufactured by Sanofi Winthrop Industrie, France)
Место производства
196, avenue du Marechai Juin
45200 AMILLY
FRANCE (ФРАНЦИЯ)
Претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях направлять:
Представительство АО «Sanofi-Aventis Groupe» Французская Республика
в Республике Беларусь (Беларусь): 220004 Минск, ул. Димитрова 5, офис 5/2, тел./факс: (375 17) 203 33 11, Pharmacovigilance-BY@sanofi.com
в Республике Узбекистан (Узбекистан, Туркменистан, Таджикистан): 100015 Ташкент, ул. Ойбека, 24, офисный блок 3Д, тел.: (998 71) 281 46 28/29, факс.: (998 71) 281 44 81, Uzbekistan.Pharmacovigilance@sanofi.com
в Республике Грузия (Грузия и Армения): 0103 Тбилиси, ул. Метехи, 22, тел.: (995 59) 533 13 36
в Республике Казахстан (Кыргызстан): 050013 г. Алматы, ул. Фурманова, 187 «Б», Бизнес центр «STAR» 3й эт., тел.: +7(727) 2445096/97, факс.: +7(727) 2582596;
по вопросам к качеству препарата e-mail: quality.info@sanofi.com;
по вопросам фармаконадзора e-mail: Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com