Депакин вальпроевая кислота инструкция по применению

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Описание лекарственной формы

Прозрачная сиропообразная жидкость светло-желтого цвета с запахом вишневой косточки.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Сироп, 57,64 мг/мл. По 150 мл во флаконе темного стекла с навинчивающейся крышкой с контролем первого вскрытия. По 1 фл. вместе с дозировочным шприцем помещают в картонную пачку.

Производитель

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

В защищенном от прямого солнечного света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Депакин Хроносфера — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛСР-005197/08

Торговое наименование препарата:

Депакин® Хроносфера.

Международное непатентованное наименование:

вальпроевая кислота

Лекарственная форма:

гранулы с пролонгированным высвобождением.

Состав:

В 1 пакетике Депакин^® Хроносфера 100 мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия — 66,66 мг и вальпроевая кислота — 29,03 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия — 100 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый — 101,26 мг, глицерола дибегенат 106,05 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин^® Хроносфера 250мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия — 166,76 мг и вальпроевая кислота — 72,61 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия — 250 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый 253,32 мг, глицерола дибегенат — 265,30 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин^® Хроносфера 500мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия — 333,30 мг и вальпроевая кислота — 145,14 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия — 500 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый 506,31 мг, глицерола дибегенат — 530,25 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин^® Хроносфера 750мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия — 500,06 мг и вальпроевая кислота — 217,75 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия — 750 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый 759,64 мг, глицерола дибегенат — 795,55 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
В 1 пакетике Депакин^® Хроносфера 1000мг содержится:
активное вещество: вальпроат натрия — 666,60 мг и вальпроевая кислота — 290,27 мг (всего в пересчете на вальпроат натрия — 1000 мг);
вспомогательные вещества: парафин твердый — 1012,63 мг, глицерола дибегенат -1060,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный*.
* — добавляют разбрызгиванием после процесса охлаждения расплава и выражают в процентах от количества четырех других компонентов: 0,7 % (приблизительное количество, адсорбированное на гранулах: 0,56 %).

Описание:

Легко сыпучие без образования агломератов воскообразные микрогранулы почти белого или слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоэпилептическое средство.

Код АТХ:

N03AG01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.
Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирует ГАМК-ергическую передачу.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
Максимальная концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови (Сmах) после приема препарата Депакин^® Хроносфера внутрь достигается примерно через 7 часов.
По сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, эквивалентные дозы препарата Депакин^® Хроносфера, характеризуется более длительной абсорбцией, идентичной биодоступностью, более линейной корреляцией между дозами и плазменной концентрацией вальпроевой кислоты (общей концентрации и концентрации свободной фракции). Кроме этого Сmах и максимальная плазменная концентрация свободной фракции вальпроевой кислоты являются более низкими (снижение составляет около 25%), но при этом имеется относительно более стабильная фаза плато плазменных концентраций от 4 до 14 часов после приема, величина колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин^® Хроносфера по сравнению с лекарственной формой, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, уменьшается вдвое в результате чего вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток.
При курсовом приеме препарата равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается в течение 3-14 дней.
Обычно эффективными являются сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40 -100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л) (определяются перед приемом первой в течение суток дозы препарата). При сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
Распределение

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. В связи с уменьшением величины колебаний плазменных концентраций при приеме препарата Депакин^® Хроносфера, вальпроевая кислота более равномерно распределяется в тканях в течение суток по сравнению с лекарственной формой вальпроевой кислоты с немедленным высвобождением.
Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг.
Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови, то есть, близка к концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость, как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.
Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
При применении вальпроевой кислоты в монотерапии ее период полувыведения составляет 12-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени(такими как примидон. фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин), плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.
Период полувыведения у детей старше 2-х месячного возраста близок к таковому у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 часов.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (5-10%).
Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Показания к применению

У взрослых: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто;
• для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У грудных детей (начиная с 6 месяца жизни) и детей: в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома Леннокса-Гасто;
• для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее;
• профилактика судорог при высокой температуре, когда такая профилактика необходима.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата.
• Острый гепатит.
• Хронический гепатит.
• Тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или у его близких кровных родственников.
• Тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента.
• Тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы.
• Печеночная порфирия.
• Установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например,синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, у детей младше двухлетнего возраста (см. раздел «Особые указания»).
• Пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»).
• Геморрагический диатез, тромбоцитопения.
• Комбинация с мефлохином.
• Комбинация с препаратами Зверобоя продырявленного.
• Детский возраст до 6 месяцев.

С осторожностью

• При заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе.
• При беременности.
• При врожденных ферментопатиях.
• При угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
• При почечной недостаточности (требуется коррекция доз).
• При гипопротеинемии (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
• При одновременном приеме нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени).
• При одновременном приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков).
• При одновременном приеме нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов).
• При одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При одновременном применении карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).
• При одновременном применении топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии).
• У пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата Депакин^® Хроносфера во время беременности Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином, соответственно.
Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития, у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73 % (95 % доверительный интервал 8,16 — 13,29 %). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3 %. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.
Нарушения психического и физического развития

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.
Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40 % таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроевой кислоты , был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.
Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности, по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть, риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин^® Хроносфера не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата Депакин^® Хроносфера или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин^® Хроносфера, планирует беременность.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин^® Хроносфера.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже).

• При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.
• При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин^® Хроносфера все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм.

По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в том числе, и в третьем триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую подробное ультразвуковое исследование, для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.
Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму). Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10 % от ее концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин^® Хроносфера, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Способ применения и дозы

Препарат Депакин^® Хроносфера представляет собой лекарственную форму, которая особенно хорошо подходит для лечения детей (если они способны проглотить мягкую пищу) или взрослых с затрудненным глотанием.
Препарат Депакин^® Хроносфера представляет собой гранулы с пролонгированным высвобождением, обеспечивающие более равномерные концентрации вальпроевой кислоты в крови и, соответственно, более равномерное в течение суток ее распределение в тканях.
Режим дозирования

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Доза должна подбираться и контролироваться лечащим врачом индивидуально. Суточная доза должна быть установлена с учетом возраста и массы тела пациента.
Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг (в пересчете на вальпроат натрия) на кг массы тела. Доза должна быть по возможности быстро увеличена до минимальной дозы, обеспечивающей требуемый терапевтический эффект.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств находится в диапазоне между 1000 мг и 2000 мг (в пересчете на вальпроат натрия) в сутки. Доза должна подбираться в соответствии с индивидуальным клиническим ответом пациента.
Для профилактики маниакальных состояний следует применять индивидуально подобранную минимальную клинически эффективную дозу.
Режим дозирования при эпилепсии

При монотерапии начальная суточная доза составляет обычно 5-10 мг (в пересчете на вальпроат натрия) на кг массы тела, затем ее повышают на 5 мг/кг каждые 4-7 дней до достижения оптимальной дозы, позволяющей предупреждать возникновение приступов эпилепсии.
Средняя суточная доза:

• для детей (до 14 лет) — 30 мг/кг массы тела;
• для подростков 14-18 лет — 25 мг/кг массы тела;
• для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — 20 мг/кг массы тела.

Таким образом, рекомендуются представленные ниже суточные дозы.

* — доза в пересчете на количество миллиграммов вальпроата натрия

Средняя суточная доза может быть увеличена под контролем концентрации вальпроевой кислоты в крови.
В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.
Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела больного, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроевой кислоте.
Четкой корреляции между суточной дозой, концентрацией вальпроевой кислоты в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено. Поэтому оптимальная доза препарата должна подбираться, главным образом, на основе клинического ответа.
Определение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсия не поддается контролю или подозревается развитие побочных эффектов. Обычно эффективными являются дозы, обеспечивающие сывороточные концентрации вальпроевой кислоты, составляющие 40 -100 мг/л (300 — 700 мкмоль/л). При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в сыворотке крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при сывороточных концентрациях вальпроевой кислоты свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. Поэтому сывороточная концентрация, определяемая перед приемом первой дозы в сутки, не должна превышать 100 мг/л.
При переходе с лекарственных форм препарата Депакин^® немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, которые хорошо контролировали эпилепсию, на препарат Депакин^® Хроносфера рекомендуется продолжать прием той же самой суточной дозы.
Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Депакин^® Хроносфера следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала.
Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.
При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу препарата Депакин^® Хроносфера.
Применение препарата у пациентов особых групп

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Лечение препаратом Депакин^® Хроносфера следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение препаратов Депакин^® в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.
Пациенты пожилого возраста

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.
Почечная недостаточность, и/или гипопротеинемня

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Способ применения

Препарат принимается внутрь.
Пакетики Депакин^® Хроносфера 100 мг применяются только у детей и младенцев.
Пакетики Депакин^® Хроносфера 1000 мг применяются только у взрослых.
Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема, предпочтительно во время приема пищи.
Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.
Препарат Депакин^® Хроносфера должен насыпаться на поверхность холодной (или комнатной температуры) мягкой пищи или напитка (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре и т.д.).
Препарат Депакин^® Хроносфера нельзя применять с горячей пищей или напитками (такими, как супы, кофе, чай и т.д.).
Препарат Депакин^® Хроносфера нельзя насыпать в бутылочку с соской, так как гранулы могут забить отверстие соски.
Если препарат Депакин^® Хроносфера принимается с жидкостью, рекомендуется ополоснуть стакан небольшим количеством воды и выпить эту воду, так как гранулы могут прилипнуть к стеклу.
Смесь всегда следует проглатывать сразу, не разжевывая. Ее не следует сохранять для последующего приема.

Побочное действие

Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто >10%; часто >1 % и <10%; нечасто >0,1% и <1%; редко >0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития HP не представляется возможным).
Врожденные, наследственные и генетические нарушения

Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»). Нечасто: панцитопения. лейкопения, нейтропения.
Лейкопения и панцитопения могут быть, как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме.
Редко: нарушения костномозгового кроветворения. включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO [Международного нормализированного отношения]) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).
Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные

Редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.
Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут).
Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог (см. раздел «Особые указания»).
Редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.
Частота неизвестна: седация.
* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: обратимая и необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения
Частота неизвестна: диплопия.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.
Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота.
Часто: рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить, принимая препарат во время или после еды.
Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы, см. раздел «Особые указания»).
Частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность.
Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: реакции гиперчувствительности, например, крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже подразделы «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]).
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин^®. Механизм влияния препаратов Депакин^® на метаболизм костной ткани не установлен.
Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. раздел «С осторожностью», «Особые указания). Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови).
Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания »).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников).
Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особые указания»), ожирение.
* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и
др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования (см. раздел «Особые указания»).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны сосудов

Часто: кровотечения и кровоизлияния (см. разделы «Особые указания» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Нечасто: васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения

Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Часто: дисменорея.
Нечасто: аменорея.
Редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики

Часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами).
Редко: поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
* Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Передозировка

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.
Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.
При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.
Лечение передозировки

Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата.
Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных лекарственных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз.
Препараты лития

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала, в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон

Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин

Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому при одновременном применении фенитоина и вальпроевой кислоты рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы карбамазепина.
Ламотриджин

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина. в частности, к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.
Фелбамат

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16 %.
Оланзапин

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.
Пропофол

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Нимодипин (для приема внутрь и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50 % (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид

Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом.
Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, так как некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Фелбамат

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50 % и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Мефлохин

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.
Препараты Зверобоя продырявленного

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.
Препараты, имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота)

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.
Непрямые антикоагулянты (варфарин и другие производные кумарина)

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный контроль протромбинового индекса.
Циметидин, эритромицин

Сывороточные концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).
Карбапенемы (панипенем, меропенем, имипенем)

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами: за два дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.
Рифампицин

Рифампиции может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.
Ингибиторы протеаз

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир снижают плазменную концентрацию
Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.
Другие взаимодействия

С топираматом или ацетазоламидом

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.
С кветиапином

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.
С эстроген-прогестогенными препаратами

Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие этого, вальпроевая кислота не уменьшает эффективность эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.
С этанолом и другими потенциально гепатотоксичными препаратами

При их применении одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.
С клоназепамом

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными лекарственными средствами При одновременном применении с вальпроевой кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Особые указания

Перед началом применения препарата Депакин^® Хроносфера и периодически в течение первых 6-ти месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.
Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности «печеночных» ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.
Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая тромбоциты.
Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Клинический опыт показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов; дети младше трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний; пациенты, одновременно принимающие салицилаты (так как салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).
После трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6-ти месяцев лечения, чаще всего между 2 и 12 неделями лечения и обычно при применении вальпроевой кислоты в составе комбинированной противоэпилептической терапии.
Симптомы, подозрительные на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска (см. выше):

• неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
• возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.
Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных» трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени (см. выше), требует прекращения применения препарата Депакин^® Хроносфера. С целью предосторожности в случае, если пациенты принимали одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.
Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, которые развивались независимо от возраста и продолжительности лечения.
Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.
Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.
Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено, и должно быть начато соответствующее лечение.
Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0,19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты, (в том числе, увеличение этого риска на 0,24 % у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен.
Поэтому пациентов, принимающих препарат Депакин^® Хроносфера, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей и попыток, а, в случае их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.
Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера, с применением вальпроевой кислоты ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов. Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами, подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой и другие. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).
Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов наблюдалось, вместо улучшения, обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом (см. раздел «Побочное действие»).
Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Предупреждение для пациенток женского пола

В случае наступления беременности препараты вальпроевой кислоты могут причинить серьезный вред будущему ребенку. Всегда применяйте эффективные способы контрацепции во время лечения. Если Вы планируете беременность или забеременели, немедленно сообщите об этом своему лечащему врачу.
Препарат Депакин^® Хроносфера не следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты. Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у женщины, принимающей вальпроевую кислоту.
Во время лечения вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции и быть проинформированы о рисках, связанных с приемом препарата Депакин^® Хроносфера во время беременности (см. раздел «Применение во время беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен предоставить пациентке всестороннюю информацию о рисках, связанных с приемом препарата Депакин^® Хроносфера во время беременности.
В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

• природу и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;
• необходимость использования эффективной контрацепции;
• необходимость регулярного пересмотра лечения;
• необходимость срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что забеременела, или когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину, планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно, перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Лечение вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку соотношения пользы и рисков от лечения препаратом для пациентки.
Дети (информация относится к лекарственным формам препарата Депакин^® , которые могут приниматься детьми младше трехлетнего возраста)

У детей младше трехлетнего возраста, в случае необходимости применения препарата, рекомендуется его применение в монотерапии и в рекомендуемой для детей лекарственной форме. При этом перед началом лечения следует взвешивать соотношение потенциальной пользы от применения вальпроевой кислоты и риска поражения печени и развития панкреатита при ее применении.
У детей младше 3-х лет следует избегать одновременного применения вальпроевой кислоты и салицилатов в связи с риском токсического воздействия на печень.
Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.
Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении на ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения вальпроевой кислотой (см. раздел «Противопоказания»).
У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в частности, определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с системной красной волчанкой

Хотя показано, что в процессе лечения препаратом Депакин^® Хроносфера нарушения функций иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от его применения необходимо сравнить с потенциальным риском при применении препарата у пациентов с системной красной волчанкой.
Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо принять меры, в основном, диетические, для сведения этого явления к минимуму.
Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками, частично в виде кетоновых тел.
Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В in vitro было установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта, если таковое имеется, неизвестно. Кроме этого, не установлено значение этих данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) тина II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.
Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление этанола.
Другие особые указания

Инертная матрица препарата Депакин^® Хроносфера (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата
Депакин^® Хроносфера с бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Форма выпуска

Гранулы с пролонгированным высвобождением 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг.
По 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг и 1000 мг в пакетики из трехслойного комплекса (бумаги/алюминия/иономерной смолы).
По 30 или 50 пакетиков вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Производитель

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Санофи-Авентис Франс. Франция.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, Франция.
196, rue du Marechal Juin — 45200 AMILLY, France.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Контроль функции печени необходимо проводить до начала лечения (см. Противопоказания), и затем, в течение первых 6 месяцев лечения периодически повторять его, особенно, у пациентов группы риска (см. Особые указания).

Следует подчеркнуть, что, как и в случаях с другими противоэпилептическими средствами, в начале лечения возможно изолированное, временное, умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических симптомов.

В таких случаях рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (в частности, определение протромбина) с тем, чтобы в случае необходимости пересмотреть дозировку; в зависимости от полученных показателей анализы повторяют.

Не рекомендуется принимать алкоголь во время лечения вальпроатом.

Детям младше 3 лет применение вальпроата натрия рекомендовано только в качестве монотерапии после взвешивания потенциальной пользы лечения и риска развития заболевания печени и панкреатита в этой возрастной группе (см. Особые указания).

До того, как начать лечение, а также перед хирургическими операциями или в случаях гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется провести предварительный анализ крови (общая картина крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и показатели свёртывания крови) (см. Побочные действия).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов ввиду возможной гепатотоксичности (см. Особые указания) и кровотечений.

При почечной недостаточности следует учитывать повышение концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке и в соответствии с этим снизить дозу.

Пациенты с недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа должны быть проинформированы о высоком риске развития рабдомиолиза при приеме лекарственного препарата.

В случае острой абдоминальной боли или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует исключить наличие панкреатита, а при повышении уровня энзимов поджелудочной железы препарат следует отменить и назначить альтернативное лечение.

Больным с дефицитом ферментов карбамидного цикла приём препарата не рекомендован. У таких больных описано несколько случаев гипераммониемии, протекавшей со ступором или комой.

В случае детей с наличием в анамнезе печёночных и желудочно-кишечных симптомов невыясненной этиологии (анорексия, рвота, острые случаи цитолиза), с эпизодами летаргии, или комы, задержки умственного развития или случаев смерти новорожденного или малолетнего ребенка в семейном анамнезе прежде, чем начать лечение вальпроатом, следует провести обследование метаболизма, в частности, на наличие аммониемии натощак и после приёма пищи.

Несмотря на тот факт, что данный лекарственный препарат вызывает нарушения иммунной системы лишь в исключительных случаях, следует тщательно взвешивать пользу и риск при назначении препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой.

Приступая к лечению, следует информировать больного о возможной прибавке в весе и соответствующих мерах, главным образом, диетических, которые ему надлежит принять для сведения риска к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом: Лекарственный препарат выводится преимущественно через почки, частично в виде кетоновых тел, что может давать ложноположительный результат при анализе мочи на кетоновые тела.

Прежде, чем начать лечение женщин детородного возраста, следует убедиться в отсутствии беременности, а также в том, что эффективная контрацепция начата заблаговременно, до начала лечения (см. Беременность и грудное вскармливание).

Фертильность, беременность и грудное вскармливание

Беременность:

Депакин не должен применяться у девочек, девушек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин, и используется только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

У женщин, планирующих беременность, все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами.

Было показано, что при использовании любых противоэпилептических препаратов у женщин, больных эпилепсией, общая частота врождённых пороков у детей, рождённых ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Хотя повышенное количество детей с врожденными пороками было отмечено в случае применения комбинированной лекарственной терапии, до сих пор не установлена соответствующая роль собственно заболевания и принимаемых матерью препаратов.

Наиболее часто встречающиеся пороки развития — расщелина губы и пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Сообщалось о нескольких случаях аутизма и связанных с ним нарушений у детей, перенёсших экспозицию вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии.

Однако внезапного прерывания противоэпилептического лечения следует избегать, так как оно может вызвать возобновление припадков и привести к пагубным последствиям как для матери, так и для плода.

Риск пороков развития, связанный с вальпроатом

У животных: экспериментальные исследования на мышах, крысах и кроликах показали тератогенное действие.

У людей: Применение вальпроата в качестве монотерапии и вальпроата в составе политерапии связано с аномальными исходами беременности. Имеющиеся данные позволяют предположить, что противоэпилептическая политерапия, включающая вальпроат, связана с большим риском врожденных пороков развития, чем при применении вальпроата в виде монотерапии.

Имеющиеся данные показывают большее количество случаев мелких и крупных пороков развития. К наиболее распространенным типам пороков развития относятся дефекты формирования нервной трубки (примерно 2-3%), лицевой дисморфизм, расщелины губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, почек и мочеполовой системы (в частности, гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевых костей), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.

Врожденные пороки развития

Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки в развитии, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Данные мета-анализа (в том числе реестры и групповые исследования) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности составляет 10,73%. (95% ДИ: 8.16-13,29). Это представляет собой больший риск возникновения основных пороков развития, чем в общей популяции в целом, для которой риск составляет приблизительно 2-3%. Риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск не существует, не может быть установлена.

Нарушения развития

Имеющиеся данные свидетельствуют, что воздействие вальпроата на плод в утробе матери может оказывать отрицательные эффекты на умственное и физическое развитие детей. Риск считается дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риска не существует, не может быть установлена на основании имеющихся данных. Точный гестационный период для риска этих эффектов не установлен, и вероятность риска не может быть исключена на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, показывают, что у 30-40% имеет место задержка раннего развития, в частности отставание развития речи и позднее начало ходьбы, снижение интеллектуальных способностей, обедненные языковые навыки (разговор и понимание) и нарушения памяти. Коэффициент умственного развития (IQ), измеренный у школьников (в возрасте 6 лет), подвергшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических препаратов. Несмотря на то, что роль искажающих факторов не может быть исключена, существуют доказательства, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата, риск возникновения умственного расстройства может быть независим от материнского IQ. Имеются ограниченные данные, касающиеся долгосрочных результатов.

Существуют данные, показывающие, что дети, подвергнутые воздействию вальпроата в утробе матери, имеют повышенный риск расстройств аутического спектра (примерно от 3- до 5-кратного повышения риска), включая детский аутизм.

Имеются ограниченные данные, предполагающие, что у детей, подвергнутых воздействию вальпроата в утробе матери, более вероятно появление симптомов дефицита внимания / гиперактивных расстройств (СДВГ).

Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.

В связи с вышеизложенным, следующие рекомендации должны быть приняты во внимание: Депакин не должен применяться у девочек, девушек-подростков, женщин детородного возраста и беременных женщин, и используется только в случаях, когда другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости. Во время лечения женщины детородного возраста должны применять эффективные средства контрацепции.

Данная оценка должна быть сделана до начала лечения препаратом, либо если женщина детородного возраста, принимающая Депакин, планирует беременность. Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом. Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила:

Лечение вальпроатом должно быть пересмотрено,

Все усилия должны быть направлены на подбор соответствующей альтернативной терапии до зачатия, если это возможно,

Рекомендуется проведение консультаций до зачатия с врачом-специалистом в области лечения эпилепсии.

Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила недавно, терапия Депакином должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:

При лечении биполярных расстройств терапию препаратом следует отменить.

При эпилепсии терапию препаратом не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск для пациента врачом, имеющим опыт лечения эпилепсии. У женщин во время беременности тонико-клонические припадки, так же как и эпилептические припадки с гипоксией, могут иметь серьезные последствия для матери и будущего ребенка и даже привести к летальному исходу.

Если после тщательной оценки рисков и пользы, сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу препарата, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия, во избежание высоких пиков концентрации в плазме.

При необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки. Однако имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития, связанные с воздействием вальпроата.

Следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.

Перед родами:

Женщинам перед родами необходимо сделать коагулограмму, включающую, в частности, количество тромбоцитов, уровень фибриногена и время свертывания (активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ).

Новорожденные

Этот препарат может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, матери которых принимали вальпроат натрия во время беременности. Геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией, и/или снижением других факторов свертывания крови, сообщалось также о случаях афибриногенемии, возможно с фатальным исходом.

Однако, данный синдром необходимо отличать от снижения факторов витамина К, вызванного фенобарбиталом и ферментативными индукторами.

В случае использования вальпроата геморрагический синдром, по-видимому, не связан с дефицитом витамина К.

У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение времени коагуляции (активированное цефалиновое время: АЦВ). Нормальные результаты у матери не дают возможности полностью исключить аномалии гемостаза у новорожденного, поэтому после рождения проводят определение количества тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме, коагуляционные пробы и факторы свертывания крови. Родовая травма может усилить риск кровотечения.

Случаи гипогликемии зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Синдром отмены (в частности, беспокойство, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса мышц, тремор, судороги и расстройство приёма пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Фертильность

Были зарегистрированы случаи аменореи, поликистоза яичников и увеличения уровня тестостерона у женщин, применявших вальпроат. Прием вальпроата также может ослаблять фертильность у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов).

Описанные клинические случаи показывают, что нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Вальпроевая кислота может оказывать влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов).

Грудное вскармливание

Вальпроат выделяется в грудное молоко, уровень концентрации в сыворотке матери находится в диапазоне от 1% до 10%. Сообщается о случаях выявления гематологических нарушений у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, у женщин, применявших препарат (см. раздел Фертильность, беременность и грудное вскармливание).

Решение о необходимости прекращения грудного вскармливания или об отмене/воздержании от приема Депакина необходимо принимать с учетом преимущества кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.

Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных реакций используется классификация Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; иногда ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; частота неизвестна (когда по имеющимся данным оценить частоту развития нежелательной реакции не представляется возможным).

Врожденные, наследственные и генетические заболевания

Врожденные пороки развития и неврологические нарушения (см. разделы Особые указания и предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения (см. Особые указания и предосторожности применения).

Иногда: панцитопения, лейкопения.

Редко: макроцитарная анемия, макроцитоз, лейкопения, угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз.

Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий особенно при использовании высоких доз препарата. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, систематически обнаруживаемой и обычно без каких-либо клинических последствий.

У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией, при возможности, необходимо учитывать уровень тромбоцитов и контролировать течение заболевания. Простое уменьшение дозы лекарственного средства, как правило, приводит к прекращению тромбоцитопении.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение.

Иногда: кома, энцефалопатия, летаргия, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, усиление судорог.

Редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Вначале бессимптомно развивающиеся и впоследствии прогрессирующие когнитивные расстройства (которые могут прогрессировать вплоть до возникновения деменции), которые являются обратимыми в течение от несколько недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме / энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с учащением приступов конвульсий на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: тугоухость.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Иногда: плевральный выпот.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, гингивальные заболевания (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены препарата.

Иногда: панкреатит, с вероятностью летального исхода, требующий немедленного прекращения лечения (см. Особые указания и предосторожности применения).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Иногда: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, недержание мочи, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия препарата при таком состоянии остается невыясненным.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос, повреждение ногтей и ногтевого ложа.

Иногда: отек Квинке, сыпь, изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенс-Джонсона, многоформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром гиперчувствительности к данному препарату.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Иногда: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении препаратом. Механизм, посредством которого препарат влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен.

Редко: системная красная волчанка (см. Особые указания и предосторожности применения), рабдомиолиз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела*.

*Увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, поскольку это является фактором риска при синдроме поликистозных яичников.

Редко: гипераммониемия (см. Особые указания и предосторожности применения), ожирение.

Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемия, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени, особенно во время приема политерапии; отмены препарата не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов (см. Особые указания и предосторожности применения).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Иногда: синдром несоответствующей секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов).

Редко: гипотиреоз (см. Беременность и грудное вскармливание).

Нарушения со стороны сосудов

Часто: кровотечение (см. Особые указания и предосторожности применения и Беременность и грудное вскармливание)

Иногда: васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Иногда: понижение температуры тела, периферический отек в нетяжелой форме.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко: снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н (биотин), дефицит биотинидазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повреждение печени (см. Особые указания и предосторожности применения).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: дисменорея.

Иногда: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов), мужское бесплодие, поликистоз яичников.

Нарушения психики

Часто: Спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания.

Редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости.

Данные нарушения наблюдается преимущественно в педиатрической популяции.