Детская нефрология руководство для врачей

Руководство написано коллективом ведущих нефрологов, представляющих научно-исследовательские, учебные и лечебные учреждения России, основу которых составляют сотрудники ФГУ “МНИИ педиатрии и детской хирургии” Росмедтехнологий.

На руководстве “Детская нефрология” выросло несколько поколений врачей-педиатров и действительно выдержало проверку временем. Оно являлось и поныне остается настольной книгой для студентов медицинских вузов, практических врачей России и стран СНГ. Авторам руководства удалось
выразительно, целостно, глубоко довести до читателя непростые истины детской нефрологии. Его настоящее издание посвящено выдающему ученому, педиатру, генетику, патофизиологу Ю.Е. Вельтищеву, соавтору предыдущих изданий.

В предисловии указано, что 3-е издание является руководством, переработанным и значительно дополненным современными достижениями в диагностике, патогенезе, лечении и предупреждении ранней инвалидизации болезней почек.

В части I (“Современные представления о болезнях органов мочевой системы и физиологии почек”) авторы приводят данные об истории педиатрической нефрологии; современном взгляде на заболевания почек у детей (М.С. Игнатова); особенностях физиологии почек у детей (Ю.В. Наточин); значении генетики и протеиномики в нефрологии детского возраста (М.С. Игнатова); роли неблагоприятных этиологических факторов в развитии нефропатий у детей (М.С. Игнатова); участии вирусных инфекций в болезнях почек (В.В. Длин).

Вторая часть руководства посвящена методам обследования, синдромам и классификации болезней органов мочевой системы. М.С. Игнатовой приводятся все этапы обследования ребенка с патологией мочевой системы с особым указанием на значение наследственного предрасположения к возникновению заболевания. Весьма важным является включение в настоящее издание руководства главы “Радионуклеидные методы исследования” (Д.К. Фомин, С.П. Яцык). Радионуклеидные методы исследования являются мало- и высокинформативными методами исследования органов мочевой системы, признаны “золотым стандартом” в диагностике рефлюкс-нефропатии, позволяют объективно
следить за состоянием функций и процентом функционирующей паренхимы почек.

С развитием в последние годы диагностических возможностей достижениями генетики стали появляться новые нозологии заболеваний почек, ранее включенные нами в другие клинико-морфологические болезни. В конце прошлого века нефрологи шли от клинических проявлений болезней почек к их морфологическим соответствиям, что потребовало пересмотра существующих классификаций. В дальнейшем среди определенных морфологических проявлений почечной
патологии были выявлены особые клинические проявления со своим ответом на терапию и прогнозом. Поэтому глава 10, посвященная классификации, терминологии и номенклатуре заболеваний почек у детей (М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев), весьма актуальна для детской нефрологии. Переработанная
авторами номенклатура нефро- и уропатий дает в руки практикующих врачей ориентир в сложной навигации среди множества нозологий болезней мочевой системы. Современные аспекты врожденных и наследственных болезней почек отражены в III части (глава 5) мэтром детской нефрологии М.С. Игнатовой. Автором приводится упорядочение терминов «семейная», «наследственная», «врожденная
патология органов мочевой системы».

Для практических врачей приемлемо описание указанных патологий в зависимости от ведущего признака заболевания:
• артериальная гипертензия или гипотензия;
• наличие кистозных образований в почках;
• гематурии;
• нефротический синдром.

Расшифровка генома человека позволила автору указать для большинства нозологий мутантный ген или поврежденную хромосому. Талантливо написана глава 15 (О.В. Шатохина), посвященная генетически детерминированному нефротическому синдрому. Автор на хорошо иллюстрированных клинических примерах доказывает необходимость внимательного изучения семейного анамнеза, стигм дисэмбриогенеза у детей с нефротическим синдромом, развившимся у них с первых месяцев и лет жизни. Наличие нефротического синдрома у детей с отягощенным семейным анамнезом и стигмами дисэмбриогенеза требует обязательного проведения нефробиопсии для определения необходимости проведения глюкокортикоидной терапии. При этом автором уточняется, что при наличии гормоночувствительности эту терапию необходимо продолжать, даже если нет возможности проведения нефробиопсии. Грамотный подбор терапии во многом определяет прогноз болезни у этих детей.

В части IV, посвященной иммунным нефропатиям, с позиций доказательной медицины приводятся основные положения диагностики и лечения первичного гломерулонефрита (Л.С. Приходина, В.В. Длин, М.С. Игнатова), гломерулонефрита при системных заболеваниях соединительной ткани и систем-
ных васкулитах (М.К. Соболева и М.С. Игнатова).

Для большинства отечественных педиатров профессора Ю.Е. Вельтищев, М.С. Игнатова, Э.А. Юрьева являются классиками описания и лечения тубулопатий и обменных нефропатий у детей, имеют в этой области непревзойденный авторитет. Поэтому раздел V руководства читается “на одном дыхании”
с пониманием, что сложнейшие механизмы и разнообразные проявления этих болезней прошли проверку через личный опыт авторов. М.С. Игнатова и Ю.Е. Вельтищев являются родоначальниками термина “дисметаболическая нефропатия” в нашей стране. Многолетний труд авторов доказал спорадичность и экозависимость нефропатий с оксалатно-кальциевой кристаллурией.

Многоплановый аспект такого гетерогенного заболевания, как мочекаменная болезнь, приводится И.М. Османовым через тщательное биохимическое осмысление процессов, лежащих в основе формирования конкрементов с выходом на многокомпонентное лечение.

Глава 25, посвященная микробно-воспалительным заболеваниям органов мочевой системы (Н.А. Коровина, В.В. Длин, М.С. Игнатова), отражает современное состояние данной проблемы, к сожалению, не имеющей консенсуса среди наших педиатров-нефрологов.

Проблема тубулоинтерстициального нефрита описана талантливым нефрологом и педагогом Н.А. Коровиной. Многофакторный генез заболевания дает врачам-нефрологам нишу для установления в случаях нетипичного проявления заболевания диагноза до проведения нефробиопсии.

Одним из пионеров изучения рефлюкс-нефропатии у детей России является С.С. Паунова. Эта нозология, “тихая убийца” почечной ткани, занимает одно из ведущих мест среди причин хронической почечной недостаточности у детей. “Золотой стандарт” диагностики рефлюкс-нефропатии – нефросцинтиграфия – на сегодняшний день позволяет своевременно диагностировать рефлюксы у детей. С установлением диагноза автором обосновывается необходимость длительного использования ренопротективных средств.

Часть VI посвящена прогрессированию нефропатий и почечной недостаточности. М.С. Игнатовой и Л.С. Приходиной представлены современные аспекты прогрессирующего течения хронических болезней почек через призму сложного взаимодействия интерлейкинов, хемокинов на состояние клеток крови и почечных гломерул.

Термин “хроническая болезнь почек” пришел из “взрослой” нефрологии. М.С. Игнатовой тщательным образом проводится анализ особенностей интерпретации этого термина в педиатрии.

Приоритетом не только этого раздела, но и руководства в целом является включение современных данных, характеризующих законченный цикл врачебной помощи при заболеваниях почек у детей – от дебюта заболевания до почечно-заместительной терапии. Д.В. Зверев, Х.М. Эмирова, Т.Ю. Абасевич делятся своим многолетним опытом диагностики и лечения гемолитико-уремического синдрома, острой
и хронической почечной недостаточности. Особенно ценным для педиатров-нефрологов является доступное изложение М.М. Каабак и соавт. проблем и особенностей пересадки почек у детей.

Регистр детей с хронической почечной недостаточностью, созданный стараниями Е.А. Молчановой, дает в руки врачей-организаторов данные для планирования объема помощь этой категории пациентов. Низкие показатели терминальной хронической почечной недостаточности у детей по Российской Федерации по сравнению с развитыми странами доказывают необходимость подготовки и переподготовки врачей в области детской нефрологии. Повышение качества знаний

врачей улучшит диагностику хронических болезней почек на ранних стадиях, что повысит эффективность помощи этим пациентам.

Один из новых разделов руководства посвящен медико-социальным аспектам детской нефрологии. М.С. Игнатова подводит итог возможностям профилактики и предупреждения болезней органов мочевой системы у детей.

Энурезу, этой “неудобной” и “неблагодарной” как для пациентов, так и для врачей нозологии, посвящена глава 36 (Е.Г. Агапов, М.С. Игнатова, В.В. Длин). Авторы определяют необходимость комплексного подхода к этой проблеме и разграничивают рамки, входящие в компетенции врача-
нефролога.

На мой взгляд, очень важным для практических врачей является работа Г.А. Маковецкой и Л.И. Мазур, посвященная проблеме инвалидизации при нефропатиях у детей. Эта глава дает ответы на многие вопросы, звучащие в кабинетах врачей от родителей детей с хроническими болезнями почек.

На примере Оренбурга и Оренбургской области А.А. Вялкова приводит тщательно отшлифованную модель трехэтапной медицинской помощи детям с патологией почек и органов мочеотделения.

В заключительной главе М.С. Игнатова, основываясь на своем богатом опыте, освещает проблему деонтологии и ятрогении в детской нефрологии.

Третье издание руководства для врачей “Детская нефрология” является действительно изданием, а не переизданием. В новом издании нашли отражение огромные успехи генетики, фармакологии, возможности современных схем терапии, не только приводящих к ремиссии болезни, но и способствующих снижению прогрессирования хронических болезней почек.

Поверхностный просмотр руководства создает впечатление о повторяемости описания одних и тех же явлений в разных главах. Однако детальный анализ позволяет выявлять рассмотрение проблемы с разных позиций, что помогает понять разносторонность процесса, способствует пониманию и усвоению представленной информации. Анализ качества информации, приведенной в руководстве, не оставляет сомнения в том, что эта информация соответствует последним достижениям науки
и клинической практике.

Настоящее, третье издание руководства для врачей “Детская нефрология” с ее сонмом авторов, занимающих ведущие позиции в детской нефрологии нашей страны, может служить компактным путеводителем для детских врачей в сложном разделе педиатрии – нефрологии детского возраста.

Детская нефрология, Руководство для врачей, Игнатова М.С., 2011.

   В руководстве на современном уровне освещены вопросы диагностики и лечения заболеваний почек у детей. Включены такие новые разделы, как радионуклеидные методы исследования, трансплантация почки, рефлюкс-нефропатия и др. Даны современные представления о физиологии, геномике и протеиномике почки, генетических заболеваниях почек у детей. Подробно изложены особенности терапии заболеваний почек при системной патологии, методы лечения острой и хронической почечной недостаточности у детей. Рассмотрены основные аспекты этики и деонтологии, организации нефрологической службы, инвалидности по заболеваниям органов мочевой системы.
Руководство написано коллективом ведущих нефрологов, представляющих научно-исследовательские, учебные и лечебные учреждения России, как на основе собственного опыта, так и на основе обобщения отечественных и зарубежных трудов.
Для педиатров, нефрологов, врачей общей практики, аспирантов, ординаторов, студентов медицинских вузов.

ИСТОРИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ НЕФРОЛОГИИ.
Нельзя идти в будущее, не зная настоящего и прошлого. Это несомненно применимо к нефрологии детского возраста. О болезнях почек у детей известно с древних времен. Описания нефротического синдрома (НС) можно найти в рукописях Гиппократа, а тяжелое поражение почек, связанное с мочекаменной болезнью, проследить по египетским иероглифам.

Специальный раздел истории педиатрической нефрологии составляют данные относительно изучения нефротического синдрома. Почему именно нефротический синдром может быть предметом изучения истории нефрологии детского возраста? По-видимому, потому, что именно это состояние, связано ли оно с первичным гломерулярным поражением или вторичным, обусловленным системной патологией соединительной ткани или сосудов, является наиболее частым тяжелым проявлением нефрологической патологии у детей. Целесообразно ориентироваться на скрупулезно собранные сведения об истории изучения ПС, которые привел S. Cameron в книге «Нефротический синдром» (1988). Хотя Гиппократ описывал отечный синдром у наблюдаемых им пациентов, однако причины появления отеков вследствие патологии почек, печени, сердца оставались для него не всегда ясными. Правда, он указывал, что заболевание почек может вести к данному состоянию, основываясь на изменениях визуальной характеристики мочи [Chadwick J.t Mann W.N., 1950]. Abu АН al Hussein ibn Abdallah ibn Sina (980 -1037), обычно называемый Авиценной, в своей книге «Каноны» указывал, что на основании визуальной оценки характера мочи возможно дифференцирование отеков, связанных с заболеванием почек, от отеков печеночного генеза.

Оглавление.
Предисловие.
Список сокращений.
Часть I. Современные представления о болезнях органов мочевой системы и физиологии почек.
Глава 1. История педиатрической нефрологии (М.С. Игнатова).
Глава 2. Современный взгляд на заболевания почек у детей (М.С. Игнатова).
Глава 3. Особенности физиологии почки у детей (Ю.В. Наточип).
Глава 4. Генетика и протеиномика в нефрологии детского возраста (М.С. Игнатова).
Глава 5. Роль неблагоприятных экологических факторов на развит не нефропатий у детей (М.С. Игнатова).
Глава 6. Вирусная инфекция и болезни почек (В.В. Длин).
Часть II. Методы обследования, синдромы и классификация болезней органов мочевой системы.
Глава 7. Методы обследования ребенка с патологией органов мочевой системы (М.С. Игнатова).
Глава 8. Радионуклидные методы исследования (Д.С. Фомин. С.П. Яцык).
Глава 9. Патологические синдромы и диагностический процесс (М.С. Игнатом).
Глава 10. Проблемы классификации, терминологии и номенклатуры заболеваний почек у детей (М.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев).
Часть III. Врожденные и наследственные болезни почек.
Глава 11. Дизэмбриогенез. Болезни почек новорожденных и детей первых месяцев жизни (М.С. Игнатова).
Глава 12. Наследственная артериальная гипертензия и гипотония (М.С. Игнатова).
Глава 13. Кистозы почек у детей (М.С. Игнатова).
Глава 14. Синдром Альпорта (наследственный нефрит) и болезнь тонких базальных мембран (М.С. Игнатова).
Глава 15. Нефротический синдром: наследственный, при генетических и хромосомных заболеваниях (О.В. Шатохипа).
Часть IV. Иммунные гломерулопатии.
Глава 16. Гломерулонефрит первичный (Л.С. Приходила, В.В. Длин, М.С. Игнатова).
Глава 17. Гломерулонефрит при системных заболеваниях соединительной ткани. Люпусный нефрит (М.К. Соболева).
Глава 18. Поражение почек при системных васкулитах (М.К. Соболева).
Глава 19. Нефрит при болезни Шенлейна-Геноха (М.С. Игнатова).
Глава 20. Нефропатия при болезни Фабри (М.К. Соболева).
Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: наследственные и приобретенные.
Глава 21. Тубулопатин (Э.А. Юрьева, Ю.Е. Вельтищев, М.С. Игнатова).
Глава 22. Обменные нефропатии у детей (Э.А. Юрьева, В.В. Длин, Ю.Е. Вельтищев).
Глава 23. Дисметаболические нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией: спорадические и экозависимые (М.С. Игнатова ).
Глава 24. Мочекаменная болезнь (И.М. Османов).
Глава 25. Микробно-воспалительные заболевания органов мочевой системы (Н.А. Коровина, В.В. Длин, М.С. Игнатова).
Глава 20. Тубулоинтерстициальный нефрит (Н.А. Коровина).
Глава 27. Рефлюкс-нефропатия (С.С. Паунова).
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточность.
Глава 28. Прогрессирование болезней ночек у детей и возможные пути реп о протекции (М.С. Игнатова, Л.С. Приходина).
Глава 29. Хроническая болезнь почек (М.С. Игнатова,М.В. Лебеденкова).
Глава 30. Острая почечная недостаточность (Д.В. Зверев, Х.М. Эмирова, Т.Ю. Абасеева).
Глава 31. Гемолитико-уремический синдром (Д.В. Зверев, Х.М. Эмирова, Т.Ю. Абасеева).
Глава 32. Хроническая почечная недостаточность (Д.В. Зверев, Х.М. Эмирова, Т.Ю. Абасеева).
Глава 33. Трансплантация почки у детей (М.М. Каабак, Д.В. Самсонов, Н.Н. Бабенко).
Глава 34. Регистр детей с хронической почечной недостаточностью в России (Е.А. Молчанова).
Часть VII. Медико-социальные аспекты детской нефрологии.
Глава 35. Возможности профилактики болезней органов мочевой системы и предупреждение их прогрессирования (М.С. Игнатова).
Глава 36. Энурез как медицинская и социальная проблема (Е.Г. Агапов, М.С. Игнатова, В.В. Длин).
Глава 37. Социальные аспекты заболеваний органов мочевой системы у детей. Общие представления об инвалидности при нефропатиях (Г.А. Маковецкая, Л.И. Мазур).
Глава 38. Организация детской нефрологической службы (А.А. Вялкова).
Глава 39. Деонтология и ятрогения в педиатрической нефрологии (М.С. Игнатова).
Заключение.
Литература.
Предметный указатель.

Бесплатно скачать электронную книгу в удобном формате, смотреть и читать:

Скачать книгу Детская нефрология, Руководство для врачей, Игнатова М.С., 2011 — fileskachat.com, быстрое и бесплатное скачивание.

Скачать djvu
Ниже можно купить эту книгу по лучшей цене со скидкой с доставкой по всей России.Купить эту книгу

Скачать
— djvu — Яндекс.Диск.

Дата публикации: 30.10.2020 06:42 UTC

Теги:

учебник по медицине :: медицина :: Игнатова :: нефрология :: нефропатия

АКТУАЛИЗАЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ

Шапошникова Н. Ф., Давыдова А. Н.

    СОКРАЩЕНИЯ

    ВВЕДЕНИЕ

    1. ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ

    2. ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ

    3. ГЕМАТУРИЯ У ДЕТЕЙ

    4. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ У ДЕТЕЙ

    5. УРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ДЕТЕЙ

    6. МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ У ДЕТЕЙ

    7. ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

    ПРИЛОЖЕНИЕ

    ЛИТЕРАТУРА

                    ДЕТСКАЯ
НЕФРОЛОГИЯРуководство для врачейЗ-^изданиПод редакцией
М. С. ИГНАТОВОЙМЕДИЦИНСКОЕИНФОРМАЦИОННОЕАГЕНТСТВО
ДЕТСКАЯ НЕФРОЛОГИЯРуководство для врачейПод редакцией профессора М. С, Игнатовой
3-е издание, переработанное и дополненноеМедицинское информатщонное агентство
Москва
2011
УДК 616-053.2:616.61
ББК 57.33
Д38Детская нефрология: Руководство для врачей / Под ред. М.С. Игнатовой. —
Д38 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ООО «Медицинское информационное агенгстпо»,
2011. — 696 с.; ил.15ВЫ 978-5-8948-1867-2В руководстве на современном ^фовне освешснтл вопросы диагностики и лечения за¬
болеваний почек у детей. Включены такие новые разделы, как радионуклеидныс методы
исследования, трансплантация почки, рефлюкс-нефронатия и др. Даны современные
представлепия о физиологии, гспомикс и ттротеиномике почки, генетических заболева¬
ниях ночек у детей. Подробно изложены особенности терапии забо.тепаний почек при
системной патологии, методы лечения острой и хронической почечной недостаточности
у детей. Рассмотрены основные аспекты этики и деонтологии, ор1 анизации нефрологи-
ческой службы, инвалидности по заболеваниям органов мочевой системы.Руководство написано коллективом ведущих нефрологов, представляющих научно-
исследовательские, учебные и лечебные учреждения России, как на основе собственно¬
го опыта, так и на основе обоб1Г1ения отечественных и зарубежных трудов.Для педиатров, тгефрологоп, врачей общей практики, аспирантов, ординаторов, сту¬
дентов медицинских вузов,УДК 616-053.2:616.61
ББК 57.33ISBN 978-5-8948-1867-2© Коллектив авторов, 2011
© Оформление. ООО «Медицинское
информационное агентство», 2011Все права загцищены. Никакая часть
данной книги не может быть воспроизве¬
дена в какой-либо форме бп:1 письмен ного
ра;5решения владе.тты1,си авторских прав.
INesfiatric aephrology; A manual for physician / Edited by M. Ignarova. — 3rd ed., revised
and i’jpplemented. — M.: Medical News Agency Ltd., 2011. — 090 p.; ill.ISBN 978-5-8948-1867-2State-of-the-art data about diagnostics and treatment of kidney diseases in children are
pfisented in the manual. The 3rd edition of the manual includes such chapters as radionuclide
■cdiods oi e'l-aluation. kidney transplantation, reflux-nephropathy etc. Up-to-date concep-
Dom ia Fenal ph'siolog>'. genomics and proteoinics, genetic kidney disorders in children are
protKed. Fearores oi treatment of bvsleniic pathology, methods of therapy of acute and
«iMHC fcMkKv iubaone in ciiildren vtre staled in details. Main aspects of ethics and de<mto-
lofiephrokjeica: sen. ice. disability due to pathology of urniary organs wereТК» liTriiten :i‘;
IHCieSBC C2Ti: "‘ST'*':
tracsairtsi’ci.1	p.ephrologists. representing research,VV.::	net and generalizations of Rus-■ : rop"oiogjsts. soncral pracuiioners. post-ISBN 978-5-8948-1867-2© Composite authors, 2011
© Typeset and printed by Medical
News Agency Ltd., 2011All rights reserved. No pare of this
publicatioji may l)c rcproiiiiced in any
form without the prior writing permiss¬
ion of copyright holder.
Посвящается памяти
ЮРИЯ ЕВГЕНЬЕВИЧА
ВЕЛЬТИЩЕВА
АВТОРСКИИ КОЛЛЕКТИВАБАСЕЕВЛ Татьяна Юрьевна — каттд. мед. наук, руководитель отдела дет¬
ского диaлм;ja и гемокоррекцип МОНИКИ им. М.Ф. ВладимирскогоАГАПОВ Нвгепий Геннадьевич - канд. мед. наук, старший научный сотруд¬
ник отделения наследственных и приобретенных болезней ФГУ «МНИР1 педи¬
атрии и дегской хирургии Росмедтехпологий»БАБЕНКО Надежда Николаевна — канд. мед. наук, врач-хирург 1'У «Рос¬
сийский научттый центр хирургии РЛМН»ВЕЛЬТИШЕВ Юрий Евгеньевич — д-р мед. наук, профессор, действительный
член РЛМН, научный консультант Ученого совета ФГУ «МПИИ педиатрии
и детской хирургии Росмедтехпологий»ВЯЛКОВА Альбина Александровна - д-р мед. наук, профессор, ■заслужен¬
ный врач РФ, зав. кафедрой факультетской педиатрии ГОУ Р)ТО Оренбургского
медицинского университета РосздраваДЛР1Н Владимир Викторович — д-р мед. паук, профессор, заслуженный
врач РФ, руководитель отделения наследственных и приобретенных болезней
почек, за.меститель директора по науке ФГУ «МНИИ псдиатррти и детской хи¬
рургии Росмедтехнологий»ЗВЕРЕВ Дмитрий Владимирович - канд. мед. наук, доцент, заведующий
тюнтром гравитационной хирургии крови и ге.модиализа ДГКБ им. Св. Влади¬
мира, главиь[й спет1;иалист детского гемодиали.за деиартамсита здравоохранеиия
МосквыИГНАТОВА Майя Сергеевна — д-р .мед. наук, профессор, заслуженный де¬
ятель пауки РФ, почетный член Европейской (HSPN) и Международной ас-
социапии педиатров-иефрологов (IPNA), президент Творческого объединения
детских нефрологов, научный консультант, главный научный сотрудшис ФГУ
«МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»КААБАК Михаил Михайлович - д-р мед. паук, профессор, зав. кафедрой
клигп'1ческой трансплантологии ФУВ Р1’МУКОРОВИНА Нина Алексеевна - - д-р мед. наук, профессор, заслуженный
врач РФ, академик Российской академии медико-технических наук, профессор
кафедры педиатрии Российской медицинской академии иоследииломного об¬
разованияЛЕБЕДЕНКОВА Марина Васильевна — врач отделения наследственных
и приобретенных болезней ночек ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий»МАЗУР Лшя Ильинична — д-р мед. наук, зав. кафедрой гocпитiL'íьнoii педи¬
атрии ГОУ ВТО Самарского медицинского университета Росздрава
МЛКОВЕЦКЛЯ Галина Андреевна — д-р мед. наук, профессор кафедры
пеллатрии ГОУ Сатарского медицинского университета РосздраваМОЛЧАНОВА Елена Александровна -- канд. мед. наук, врач-нефролог
отделения трансплантации ГУ РДКБНЛТОЧИН Юрий Викторович - д-р мед. наук, профессор, академик РАН,
зав. лаборатории физиологии почки НР1И эболюциоиной физиологии и био-
хкын» НМ- И.ЛГ Сеченова РАНОСМАНОВ Исмаил Магомедтагирович - д-р мод. наук, профессор, ,замс-
стятть директора ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмсдтехтю-
люпгй»ПАУИОВА Светлана Стояновиа — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой
■едватршт лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ РосздраваnPifXOMiUL Лариса Серафимовна - канд. мед. наук, ведущий научный
опзелевия наследственных и приобретенных болезней почек ФГУ
НИ11 педиатрии и детской хир'^ргии Росмедтехнологи黈ЖШКХЯШОШМштящяш Викторович - врач-нефролог ГУ РНЦХ РАМНшвоатл Шршя Кетстантинг^на — л-р мед. наук, профессор, зав. ка-
жаввтрки ле'чеорогс' факультета Новосибирского государственного
laoTD >1яшерс1ггетаФОМИНЛмитрий Кириллович - л-р мед. наук, руководитель отдела радио-
лагаы РНЦ рентгенологииШАТОХИНА Олыа Васильевна - ассистент кафедры педиатрии № 2 ГОУ
ВПО РГМ>’ Росздрава, научный сотрудник ФГУ «МНИИ педиатрии и детской
хиррпп1 Росмедтехнологий»ЭМИРОВА Хадижа Маратовна — канд. мед. наук, доцент кафедры педи¬
атрии Московского государственного медицииского стоматологического уни¬
верситетаЮРЬЕВА Элеонора Александровна — д-р мед. наук, профессор, главный
на*чный сотрудник ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтех-НО.ЮГ1П1»ЯЦЫК Сергей Павлович -- д-р мед. наук, заведующий уроандро.яогической
клиникой НЦЗД РАМНГлубокая признательность и благодарность ассистенту кафедры госпи¬
тальной педиатрии РГМУ им. Н.И. Пирогова ОЛЬГЕ ВАСИЛЬЕВНЕ
ШАТОХИНОЙ за неоценимую помощь при создании руководства.
ОГЛАВЛЕНИЕПредисловие	15Список сокращений			16Часть I. Современные представления о болезнях органовмочевой системы и физиологии почек	21Глава 1. История педиатрической нефрологии {М.С. Игнатова)	23Глава 2. Современный взгляд на ;шболевания почек у детей(М.С. Игнатова)	36Глава 3. Особенности физиологии почки у детей {Ю.В. Наточип)	42Глава 4. Генетика и иротеиномика в нефрологии детского возраста(М. С. Игнатова)	65Глава 5. Роль неблагоприятных эколох ических факторов на развитиенефропатий у детей (М. С. Игнатова)		75Глава 6. Вирусная инфекция и болезни почек {В.В. Длин)	82Часть II. Методы обследования, синдромы и классификацияболезней органов мочевой системы	107Глава 7. Методы обследования ребенка с патологией органовмочевой системы (М. С. Игнатова)	109Глава 8. Радионуклидные методы исследования(Д.К. Фомин, СМ. Яцык)	123
Оглавленне		-		 <)Глава 9. Патологические синдромы и диагио(^тический процесс(Л/.С. Игнатова)	145Глава 10. Проблемы классификации, терминологии
и номенклатуры заболеваний ночек у детей
(Л/.С. Игнатова, Ю.Е. Вельтищев)	162Часть Ш. Врожденные и наследственные болезни почек	169Глава 11. Дизэмбриогенез. Болезни почек новорожденных
и детей первых месяцев жизни(М.С. Итатова)	173Глава 12. Наследственная артериальная гипертензия и гипотония{М.С. Игнатова)	181Глава 13. Кистозы почек у детей (М.С. Игнатова)	187Глава 14. Синдром Альпорта (наследственный нефрит)и болезнь тонких базальных мембран {М.С, Игнатова)	200Глава 15. Нефротический синдром: наследственный,при генетических и хромосомных заболеваниях{О.В. Шатохина)	216Часть IV. И мму иные гл ом ер у л он атии	261Глава 16. Гломерулонефрит первичный{Л.С. Приходипа, В.В. Длин, М.С. Игнатова)	263Глава 17. Гломерулонефрит при системных заболеваниях
соединительной ткани. Люпусный нефрит
{М.К. Соболева)	297Глава 18. Поражение почек нри системных васкулитах{М.К. Соболева)	320Глава 19. Нефрит пррт болезни Шенлейна-Геноха {М.С. Игнатова)	332Глава 20. Нефропатия при болезни Фабри {М.К. Соболева)	340Часть V. Тубулоинтерстициальныс процессы: наследс гвенныеи приобретенные	353Глава 21. Тубулонатии {Э.А. Юрьева, Ю.Е. Вельтищев,М.С. Игнатова)	355
Оглавление10 	Глава 22. Обменные нефропатии у детей {ЭЛ. Юрьева, В.В. Длин,Ю.Е. Вельтищев)	390Глава 23. Дисметаболические иефроиатии с оксалатно-кальциевой
криста.плурией: спора,т;ичос:.кие и экозависимые
{М.С. Игнатова)	425Глава 24. Мочекаменная болезнь (И.М. Османов)	439Глава 25. Микробно-воспалительные заболевания органов мочевойсистемы {Н.А. Коровина, В.В. Длин, М.С. Игнатова)	456Глава 26. Тубулоиитерстициальный нефрит {H.A. Коровина)	480Глава 27. Рефлюкс-нефропатия {С.С. Паунова)	502Часть VI. ПрогрессированР1е нефропатийи почечная недостаточность	513Глава 28. Прогрессирование болезней ночек у детейи возможные пути ренопротекции {М.С. Игнатова,Л. С. Приходила)	515Глава 29. Хро1шческая болезнь почек {М.С. Игнатова,М.В. Лебеденко(ш)	529Глава 30. Острая поче'чная недостаточность{Д.В. Зверев, ХМ. Эмирова, Т.Ю. Абасеева)	542Глава 31. Гемолитико-уремический синдром{Д.В. Зверев, Х.М. Э.мирова, Т.Ю. Абасеева)	557Глава 32. Хрохпгческая почечная недостаточность{Д.В. Зверев, Х.М. Эмирова, Т.Ю. Абасеева)	568Глава 33. Трансплантация почки у детей {М.М. Каабак,Д.В. Самсонов, Н.Н. Бабенко)	588Глава 34. Регистр детей с хронической почечной недостаточностьюв России {Е.А. Молчанова)	601Часть VII. Медико-социальные аспекты детской нефрологии	605Глава 35. Возможности профилактики болезней органов мочевой
системы рт предупреждение их прогрессирования
{М.С. Игнатова)	607Глава 36. Энурез как медицинская и социальная проблема{Е.Г. Агапов, М.С. Игнатова, В.В. Длин)	620
Оглаклгниг	 IIГлава 37. Социальные аспекты заболеваний органов мочевой системы
у детей. Общие представления об инвалидности
при нефропатиях (Г.Л. Маковецкая, Л.И. Мазур)	634Глава 38. Оргашюация детской нсфрологичсской службы(Л..1. Вялкова)	648Гзава 39. Деонтология и ятрогеиия в педиатрической нефрологии{М.С. Игнатова)	662Заключение	668Литература	670Предметный указатель	688
CONTENTSIntroduction	15List of abbreviation	16Part I. Modem view on renal physiology and pathology in children	21Chapter 1, History of pediatric nephrology (M.S. Ignatova)	23Chapter 2. Up-to-date of kidney diseases in childhood {M.S. Ignatova)	36Chapter 3. Features of renal physiology in children (Yu.V. Natochin)	42Chapter 4. Genomics and proteinoniics in nephrology {M.S. Ignatova)	65Chapter 5. Econephropathy in children {M.S. Ignatova)	75Chapter 6. Viruses and the kidney (V.V, Dlin)	82Part II. Methods of investigation, syndromes and classificationof renal diseases	107Chapter 7. Tools of investigation in pediatric nephrology {M.S. Ignatova)	109Chapter 8. Radionuclide methods in nephrology {D.K. Fomin, S.P. Yacyc)	123Chapter 9. Syndromes and diagnosis {M.S. Ignatova)	145Chapter 10. Classification and nomenclature of renal diseases in children{M.S. Ignatova, Yu.E. VeVtishchev)	162
ContcnisPart III. Congenital and heredity kidney diseases. Terminology	169Chapter 11. Renal dysembryogenesis and features of kidney diseases
in children of first months of life(MS. Ignatova)	173Chapter 12. Genetic determined hypertension and hypotension in childrenwith kidney diseases (M.S. Ignatova)	181Chapter 13. Kidney cystic disease in children (M.S. Ignatova)	187Chapter 14. Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy(M.S. Ignatova)	200Chapter 15. Nephrotic syndrome: hereditär}^, genetic and chromosomalpathology (O.V. Shatochina)	216Part IV. Immune glomerulopathies	261Chapter 16. Primary glomerulonephritis (L.S. Prikhodina, V.V. Dlin,M.S. Ignatova)	263Chapter 17. Lupus nephritis (M.K. Soboleva)	297Chapter 18. Nephropathies in systemic vasculitis (M.K. Soboleva)	320Chapter 19. Nephritis in Henoch-Schonlein purpura (M.S. Ignatova)	332Chapter 20. Nephropathies in Fabry disease (M.K. Soboleva)	340Part V. Tubulointerstitial pathology: hereditary and acquired	353Chapter 21. Tubulopathies (£'./1. Yurjeva, Yu.E. VeVtishchev,M.S. Ignatova)	355Chapter 22. Metabolic diseases (E.A. Yuijeva, V.V. Dlin,Yu.E. VeVtishchev)	390Chapter 23, Dysmethabolic disease with oxalate-calcium cr'Stalhiria:sporadic and ecologically determined (M.S. Ignatova)	425Chapter 24. Urolithiasis in childhood (Is.M. Osmanov)	439Chapter 25. Urinary tract infection (N.A. Korovina, V.V. Dlin,M.S. Ignatova)	....456Chapter 26. Tubulointerstitial nephritis (N.A. Korovina)	480Chapter 27. Reflux nephropathy (5.5". Paunova)	502
Contents14 	Part VI. Progression of chronic kidney disease, renal insufficiency	513Chapter 28. Progression of kidney disease (M.S. Ignatova,L.S. Prikhodina)	515Chapter 29.	Chronic kidney disease (MS. Ignatova, M. V. Lebedenkova)	529Chapter 30,	Acute renal failure (D, V. Zverev et al)	542Chapter 31.	Hemolytic uremic syndrome (D.V. Zverev etal.)	557Chapter 32.	Chronic renal failure (D. V. Zverev et al.)	568Chapter 33.	Kidney transplantation (MM. Kaabak et al.)					588Chapter 34. Register of children with chronic renal failure in Russia{EA. Molchanova)	601Part VII. Medical-social problems in pediatric nephrolog}^	605Chapter 35. Prevention of renal diseases and their progression(MS. Ignatova)	607Chapter 36. Enuresis (E. G. Agapov et al.)	620Chapter 37. Children disability due to renal diseases(GM. Makovetskaya et al.)	634Chapter 38. Nephrological care in childhood (A.A. Vyalkova)	648Chapter 39. Deontology in nephrology (MS. Ignatova)	662Summary	668Literature	670Index		'	688
ПРЕДИСЛОВИЕВ1982 г. вышло первое издание руководства для врачей М.С. Игнатовой
и Ю.Е, Вслътищева «Детская нефрология». Благословил написание этого
руководства крупнейший нсфролої’ XX в. Евгений Михайлович Тареев.
Второе издание этой книги увидело свет в 1989 г. Оно стало настольной книгой
для нескольких поколений врачей-нефрологов. Но протттло 20 лег, появилось
множество новых фактов, и некоторые положения руководства в XXI в. требуют
дальнейпгсго ра:звития, пересмотра или уточнения. На рубеже веков произошло
открытие генома человека, что позволило пересмотреть подходы к патогенезу
многих нефрологических заболеваний. В это же время лрортсходит накопление
фактов, говоряш,их о неоднозначности иммунологических влияний на детский
организм в зависимости от возраста ребенка и его развития в антенатальном пе¬
риоде. Не менее важными оказываются факты, которые мы получаем, пользуясь
новыми диагностическими возможностями, включая донлеронекое картирова¬
ние, пефросінінтиграфию, компьютерную томографию и друпіе диагностические
подходы. И наконец, в последние годы появились новые иммуносупрессивные
и антибактериальные препараты, которые позволяют получить ремиссии у тя¬
желых, нередко обреченных на фатальный исход больных, не говоря уже о ре¬
альных достижениях заместительной терапии детям с хронической почечной
недостаточностью. Все это заставляет представить в 3-м издании в переработан¬
ном и обновленном виде многие проблемы нефрологии детского возраста.Авторы и редактор руководства надеются, что очередное издание «Детской
иефролопіи» будет полезно врачам-нефрологам, педиатрам, врачам общей прак¬
тики и обучающейся молодежи.
список СОКРАЩЕНИИАГ—артериальная гипертензияАД—артериальное давлениеАДГ—антидиуретичсский гормонАДПКБ—аутосомно-домипаптпая поликистозная болезнь ночекАЛТ—аланиновая трансаминазаАНЦАаитинуклеарные цитоплазматические антителаАПФапгиотензинпрсвращающий ферментАРПКБ—аутосомно-рецессивпая поликистозная болезнь почекАТ■ангиотензинАТГ_ангиотензиногснАФС—антифосфолипидный синдром6АТІІ—блокаторы рецепторов ангиотензина IIБКК—блокаторы кальциевых каналовБМбазальная мембранаБПГНбыстропрогрессирующий гломерулонефритБТБМ—болезнь тонких база^'іьньїх мембранБФ_болезнь ФабриБЭНбслково-энсргстичсская недостаточностьВВИГвнутривенный иммуноглобулинВГВ—вирус геаатита ВВГС—вирус гепатита СВГЧ—вирус герпеса человекаВИЧ—вирус иммунодефицита человекаВПГ—вирус простого герпесаВЭБ—вирус Эпштейна-Барр
Список сокращеншїГБМ	гломерулярная ба.за.яьная мембранаГВгеморрагический васкулитГВИгерпес-Бирусная инфекциягд—гемодиализгдп—гипопластическая дисплазия почекгзтгиперчувствитсльность замедленного типагксглюкокортикостероидыглпс—іеморраі ическая лихорадка с почечным синдромомгн—гломерулонефритГУСгемолитико-урсмический синдромГФгемофильтрациядвс—диссиминированное внутрисосудистое свертываниедме—диффузный мезангиальный склерозДМСА-2,3-димеркаптоянтарная кислота (ВМ8А)дн—дисметаболическая нефропатияДН с окк—дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой
кристаллуриейДНСГ—динамическая нефросцинтиграфияДТПАдиэтилептриамиипептаацетатЕК—естественные киллерыжкт—желудочно-киптечный трактзптзаместительная почечная терапияиАПФингибитор ангиотензинпреврашающего ферментаИВЛ—искусственная вентиляция легкихик—иммунные комплексыил—интерлейкинимсинфекция мочевой системыин—интерстициальный нефритИСП—иммуносупрессивные препаратыИСТиммуносупрессивная терапияИФиммунофлюоресценцияИФА—иммуноферментный анализИФНинтерферонкдпкистозная дисплазия почечной тканиКФ—клубочковая фильтрациялн—люпусный нефритлпнплипопротеиньт низкой плотностиЛІІС■липополисахаридылпонп—липопротеины очень низкой плотностиЛС—лекарственное средствоМАР—малые аномалии развитияМ6ГІГН__мембранопролиферативный гломерулонефритМзПГНмезаигиопролифератиБный гломерулонефритМКБ—мочекаменная болезнь
1.8Список сокращенийМКГН	—	меуалгиокаиидлярный гломерулонефритММФ	—	микофенолата мофетилМТТ	—	мембранозная нефропатияМИ	-	метилпреднизолонмРНК	—	матричная рибонуклеиновая кислотаНДМП	—	нейрогенная дисфункция мочевой системыПИ	—	наследственный нефритНГТВС	—	нестероидпое противовоспалительное средствоНС	—	нефротический синдромНСГ	—	нефросцинтиграфияПСМИ	—	нефротический синдром с минимальными изменениями
в гломерулахО ВГВ	—	острый вирусный гепатит ВОКК	—	оксалатно-кальциевая кристаллурияОКИ	—	острый канальцевый некрозОМС	—	органы мочевой системыОПГН	—	острый лостстреитококковый гломерулонефритОПН	—	острая почечная недостаточностьОПП	—	острое поражение почекОРВИ	—	острая респираторно-вирусная инфекцияОТИН	—	острый тубулоиитерстициальный нефритОЦК	—	объем циркулирующей кровиПЛ	—	плазмаферезПАВ Г	—	продолженная артериовенозная гемофильтрацияПАГ	—	иарааминогиппуратПБВГ	—	продолженная всно-венозпая гемофильтратщяПГ	—	простаглапдин1ИДФ	—	продолженная гемодиафильтрацияПД	—	перрпонеальный диализПиН	—	пиелонефритПКБ			поликистозная болезньИМР	—	пузырно-мочеточниковый рефлюксПН	—	парциальные нарушенияПОЛ	—	перекисное окисление лииидовПТГ	--	паратгормонПТЛД	—	иосттрансплантан.ионное лимфопролиферативное заболеваниеПЦР	—	полимеразная цепная реакцияРА	—	ревматоидный артритРААС	ренип-ангиотензин-альдостероновая системаРАС	—	ренин-антиотензиновая системаPH	—	рефлюкс-нефропатияРРНС	—	редко рецидивирующий нефротический синдромРСБ	—	ретинол-связывающий белокРФ	—	ревматоидный фактор
Список сокращений19РФП■радиофармпрспаратрчГР—рекомбинантный гормон роста человекаСА—синдром АльпортаСДГ—сукттрінатдегидрогеназаСЗІІС—стсроидзависимьій нефротический синдромСКВ-системная красная волчанкаСКФскорость іс'іубочковой фильтрацииСМАД—суточное мониторирование артериального давленияСНСГ—статическая нефросцинтиграфияСРВС-реактивный белокСРНСстерондрезистентный нефротический синдромССС—сердечно-сосудистая системаСЧІІСстероидчувствительный нефротический синдромтинтубулоиптерстициа^чьный нефритТс—Т-сунрессорыттп—тромботическая тромбоцитопеническая пурпураТФР-Р—трансформирующий фактор роста рТхТ-хелперытХПН—терминальная хроническая почечная недостаточностьУЗИ_ультразвуковое исследованиеУПузелковый полиартериитФНО—фактор некроза опухолиФППІ—фибропластический гломерулонефритФСГС/Г—фокально-сегментарный гломерулоскдероз/гиа^'шнозХБ11—хроническая болезнь почекхвгв—хронический вирусный гепатит Вхгс—хронический гепатит Схнт■хроническая нефропатия трансплантатахпнхроническая почечная недостаточностьцвд—центральное венозное давлениецик—циркулирующие иммунные комплексыцмв—цитомегаловирусцмви—цитомегаловирусная инфекцияцмк—цитомегалические клеткиЦНС—центральная нервная системаЦсА—циклоспорин АЦФ—циююфосфанЩФ—щелочная фосфатазаЭБВИ—Эпштейна-Барр вирусная инфекцияЭМ—злектроініая микроскопияАЦР—аквапоринВК-вирус—полиомавирус человека 1ЕЫЗА—иммуноферментный метод
Список сокращенийЕРНСУНОУN0МВАа-ГФДГэкскретируемая фракция
вирус гепатита С
вирус гепатита дельта
оксид азотарекомбинантный иммуноблоттинг
альфа-глицерофосфатдегидрогеназа
ЧАСТЬ IСОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯО БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ
СИСТЕМЫ И ФИЗИОЛОГИИ НОЧЕК
Глава 1ИСТОРИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ
НЕФРОЛОГИИ*Л/. С ИгнатоваНельзя идти в будущее, не зная настоящего и npoiibioi’o. Это несомненно
применимо к нефрологии детского возраста. О болезнях почек у детей
известно с древних вре.меп. Описания нефротического синдрома (НС)
можно найти в рукописях Гиппократа, а тяжелое поражение ночек, связанное
с мочекаменной болезнью, проследить по египетским иероглифам.Специальный раздел истории педиатрической нефрологии состав.-’хяют
данные относительно изучения нефротического синдрома. Почему именно не-
фротический синдром может быть предметом изучения истории нефрологии
детского возраста? По-видимому, потому, что именно это состояние, связано ли
оно с первичным гломерулярным поражением ртли вторичным, обусловленным
системной патологией соединг1тельной ткани или сосудов, является наиболее
частым тяжелым проявлением нефрологической патологии у детей. Целесооб¬
разно ориентироваться на скрупулезно собранные сведения об истории изу^ю-
пия НС, которые привел S. Cameron в книге «Нефротический синдром» (1988).
Хотя Гиппократ описывал отечный синдром у наблюдаемых им пациентов, од¬
нако причины появления отеков вследствие пато.чогии почек, печени, сердца
оставались для него не всегда ясными. Правда, оп указывал, что заболевание
почек может вести к данному состоянию, основываясь на изменениях визуаль¬
ной характеристики мочи [Chadwick J., Mann W.N., 1950]. Abu Ah al Hussein ihn
Abdallah ibn Sina (980-1037), обычно называемый Авиценной, в своей книге
«Каноны» указыва.'!, что на основании визуальной оценки характера мочи воз¬
можно дифференцирование отеков, связанных с заболеванием почек, от отеков
печеночного гепеза.* Литературные данные по истории развития учения о НС до начала XX в, даны по моно-
фафии S. Cameron «The nephrotic syndromei^ (1988).
:МЧасть Т. С()вр(>м(:нн|,1о ирсд< l aBjjoiiuM о болезнях органов мо'гевой сш-тсмы и фи.чтию! ии почекЧеткого дифференцирования почечных и печеночных отеков не было до
работы т.н. Bonet. Именно он в 1679 г. onHcæi свое наблюдепио, когда при по¬
смертном иатологоанатомическом исследовании больного, по1ибшего при резко
выраженном отечном синдроме, отметил, что при неизмененной печени почки
были резко увеличены Б размерах, бледные, с множественными яркими вкрапле¬
ниями в паренхиму. Это, по мнению автора, говорило в пользу гого, что отечный
синдром был связан именно с заболеванием почек. Впервые отеки, развившиеся
из-за патологии почек у ребенка, описал Cornelius Roelans (1450-1525).Подробное представление об отеках, зависящих от заболевания почек, дал
Theodor Zwinger из Базеля (1658-1724). К тому же он был одним из первых
педиатров в мире, кто в 1722 г. описал анасарку как распространенный отек
от головы до НО!’, мягкий на ощупь и изменяющийся по интенсивности на раз¬
личных участках тела в зависимости от но-тожения ребенка: стоя, лежа, на боку
или спине, сидя, об этом подробном описании нефротического отека сообщил
основатель Европейской ассоциации педиатров-нефрологов Gevin Arneil в жур¬
нале «Nephron» (1973).Впервые химическое исследование мочи провел Frederick Dekkcrs из Лей¬
дена (1648-1700). Именно ему принадлежит открытие протеинурии, однако
подробное описание исследования мочи дано Dominico Cotugno (1735-1820).
На1’ревая мочу, он наблюдал коагуляцию белка и употребил термин, говорящийоб	обнаружении в моче большого количества белка. В дальнейшем наличие
белка в моче трансформировалось в термин «альбуминурия». Уже в XVIH в.
врачи отмечали возможность развития патологии почек как осложнения скар¬
латины. Rosen von Rosenstein впервые в 1742 г. описал появление у ребенкана 3-4-й неделе скарлатины аиасарки
и гематурии.Richard Bright (1789-1858) по праву
считается основателем нефрологии как
науки (рис. 1.1). Это связано с тем, что
оп сопоставлял клинические проявления
заболевания с гистологическими измене¬
ниями в почечной ткани погибших боль¬
ных, дифференцируя различные формы
патологии почечной паренхимы. Первую
работу, посвяш;енную клинико-гистоло¬
гическим сопоставлениям, R. Bright опу¬
бликовал как «Reports of Medical Cascs?^
в 1827 г. Причем описывая клиническую
картину заболевания, он опирался не
только на клинико-анатомические сопо¬
ставления, но и на лабораторные данные
в виде уменьшения альбумина в крови
и повышения липидов крови. Таким об¬
разом, в 1827 г. была описана картина
Рис. 1.1. Ричард Брайт (1789-1858) заболевания, которое в настоятт(ее время
Глаиа 1. Ис тория педиатрической н(м1>рологииНОСИТ название «нефротический синдром». Привлечение внимания к ПС со¬
храняется и даже увеличивается в XXI в. в связи с нередкостью его развития
как при гломерулонефрите (ГП), гак и как наследствеипой патологии, самосто¬
ятельной или связанной со сложными генетическими синдромами.Некоторые ii3 гистологических препаратов почек, которые сделая R. Brigtit,
сохранены в Guy’s госпитале (Лондон). В одном из них можно различить ти¬
пичную картину мезангиокапиллярного ГН (рис. 1.2), в другом - проявле¬
ния амилоидоза у больной, страдавшей
легочной формой туберкулеза (рис. 1.3).С середины XIX в. в медицинском MPipe
Европы начал употребляться термин «бо¬
лезнь Брайта». В нантей стране в XX в.
нередко применялся термин «брайтов
нефрит», что подчеркивало самостоя¬
тельное развитие болезни, в отличие от
того, что и.меет место при системных за¬
болеваниях соединительной ткани и со¬
судов [Тареев Е.М., 1983J.Результаты гистологических иссле¬
дований у погибших больных с отечным
синдромом и альбуминурией были не¬
однородны, о чем сообш,ал R. ßright.Естественно возник вопрос о том, что
близкие к.яинические симптомы могут
давать различные заболевания. Pierre
Rayer (1793-1862) описал отечный синд¬
ром с альбуминурией при диабете и си¬
филисе, Он указывал на возможность
появления альбуминурии при примене¬
нии ртутных диуретиков, сообш,ил о ие-
ско.г1ьких случаях тромбоза почечных вен
как причине тяжелого отечного синдромас альбуминурией. R. Brigbt и его последователи выделяли два варианта изме¬
нений почек при нефрите: большие белые почки, нередко 110 своему размеру
в два раза превышающие норму, что наблюдалось при апасарко, и маленькие,
значительно уступающие в размере неизмененным органам, плотные па ощупь,
что соответствовало сютеротическим процессам в почке. По-видимому, речь шла
о нефросклерозе как конечной стадии заболевания почек.Дальнейшие исследования измененшт, происходящих в почках, стали воз¬
можны в связи с появлением учения о клеточных структурах (Jakob Schleiden,
1804-1881). Представление о характере патологии ночек нри наличии отеков
и альбуминурии, которое высказал R. Brigbt, поддержал гигант патологии XIX в.
Rudolf Virchov (1821-1902), который назват «болезнь Брайта» паренхиматоз¬
ным нефритом, в связи с развитием микроскопической техники накапливались
данные, что кроме воспалительного заболевания - паренхиматозного нефри¬Рис. 1.2. Мезангиокапиллярный гломеру¬
лонефрит (препарат Р. Брайта)
2Г)Часть I. CoiipCMCiiJibJC лредстаилешш о болезнях oprauoD мочевой системы и физиологии почекта — отечный синдром с а^'тьбуминурией
может быть связан с дегенеративными
изменениями в почках, которые были на¬
званы «нефрозом».Во второй половине XIX в. возникают
предположения о возможности развития
13Т0рИЧН010 отечного синдрома с лротеи-
нурисй. Прежде всего речь шла о сифили¬
тическом поражении ночек, а затем Mor¬
itz Kaposi в 1895 г. онисал этот синдром
у больной с системной красной волчанкой
(СКВ). Сообщения о возможности появ¬
ления отеков с иротеинурией при пурпу¬
ре Шенлейна-Геноха относятся к 1898 г.,
когда G. Dieballa и Т.. von Ketly отметили,
что гинеральбуминурия ведет к гиноаль-
буминемгн^, а снижение содержания аль¬
бумина в кроврг — причина развития отеч¬
ного синдрома. Представленная гипотеза
близка к современному представлению
о формировании нефротических отеков.
Большинство исследователей указывали
на наличие либо нро.тиферативных, либо
мембранозных изменений в гломерулах,
если у больного имелся НС. Исключение
составляли небольшая часть взрослых и довольно большое количество детей,
у которых этих изменений не обнаруживалось при светооптическом изучении
почечной ткани. Современные исследования подтверждают это положение тем,
что у части больных имеются минимальные изменения в гломерулах, которые
можно определить только при электронной микроскопии (ЭМ).Патофизиологические исследования показали путь перемещения жидкой
части крови в экстрацеллюлярное пространство с ретенцией в нем натрия. В это
время термин «нефротический синдром» завоевал достаточную популярность.
Впервые он был употреблен российским выдающимся терапевтом и нефро¬
логом Н.М. 'Гареевым в 1929 г. в книге «хАнемия брайтиков». Но как уто часто
бывает с российскими работами, термин «нефротический синдром» обычно
связывают с и.менем W. Nonneburcli (1949). В это же время термин «нефрозо-
нсфрит» употреблялся в слз^1аях, когда у больного кроме НС имелась i-ематурия
и артериальная гипертензия (АГ), что близко к современному представлениюо	смешанной форме ГН.Только в 50-е гг. XX в. появились реа.т1ьные посылки к лечению НС. Одним
Pi3 вариантов терапии детей с НС считалось заражение их корью. Дети, забо¬
левшие этой инфекцией, резко увеличивали диурез, и у некоторых развива-
.тась ремиссия заболевания [janeway С. А. et al, 1948]. С появлением в лечебной
практике г.лгюкокортикостероидов (ГКС) началась новая эпоха в лечении НС.Рис. 1.3. Амилоидов почек у больной,
страдавшей легочной формой туберкулеза
(препарат Р. Брайта)
Г;1ява 1. История мсдиагричоскои нефрологииВпервые об эффективности использования адреиокортикотроппого гормона
R терапии НС' в 1950 г. сообщил J.G. Farthworth. Henry Barnett также был одним
из первых, кто использовал ГКС при лечении детей с НС, именно он готовил
почву для создания детской нефрологии как самостоятельной пауки в пределах
педиатрии и нефрологии. Педиатр-пе{|)ролог, основатель Европейской и Меж-
дународной ассоциаций педиатров-нефрологов Gevin Arneil не только показал
эффективность стечения г^иококортикоидами больных детей с НС. Он проана¬
лизировал картину исходов заболевания в эру до стероидов и с момента их
использования (табл. 1.1).Таблица 1.1Характер течения нефротического синдрома у детей при различных видахтерапииГодынаблюденияИсход заболевания, %Авторы публикацийТерапиядеталь-НОС1Ъотсутствиеремиссииремиссия :G. Ameil, 19761929-1936Симптоматическая67-33(п - 186)19Я7 194Г)1 сульфаниламилы421840194G-1950+ бензилпеницнллин35И54 11951-1955+ кортизол -
+ антибиотики222949 11955 I9601 ирсдммно.чон -
+антибиотики92269М.С. Игнатова,
Ю.Е. Вельтищев,1973 (« = 6.'^)1962-1968Прединзолон 1
по 2 мг/кг/сут014 (74/12)86 (74/62) ^iДанные МНИИ
ПиДХМЗ РСФСФ.
(W = 176)1971-1981Преднизо.тонпо 2 мг/кг/сут + лей-керан (хлорбутин): по 0.2 мг/кг/сут092/496 (92./88)в с коб ка X: к ч м с.' I и I с.; ю полные рс м и с с и и (к. I и н и ко '.I а бора гор [11 >1 с признаки 11С отсут¬
ствуют), в знаменателе — частичные ремиссии (исчезают отеки, стабилизируется состояние, но
сохраняются протеинурия и обменные нарушения).Революционное воздействие иа пониманрте сунщости патологического про¬
цесса ири НС оказало появление бпонсийной иглы Vim-Silverman, которую
модифицировал в дальнейшем М. Franklin. Эта игла позволяла проводить чрес¬
кожное пунктирование ночки и ио.яучить достаточное количество материала
для гистологического исследования. Постепенно к светооптическому ИЗ'^1СНИЮ
ткани почки было присосдршсно иммунофлюороспснтнос (ИФ) исследование
почечной ткани и ЭМ биоптата.РЬучение этнической характеристики болезие]Ц[ого процесса и биопсий-
иые исследования привели к представлению о возможности создания номенкла¬
туры заболеваний почек [International Committee for nomenclature and nosology
of Renal Disease, 1976]. Ко времени написания даино11 книги прошло болсс по-
.тутора столетий с момента первого клинико-гистологического описания НС,
^Іасть Т. Современные прелставлезіия о Гхь'кміїях органов мочевой еис гсмы и физиологии поч[;ккоторый представил R. Bright, но основные положения его исследования оста¬
лись. Это отеки, протеинурия, гипоальбуминем ИЯ, 1'ииерлипидемия. Именно
они определяют в основном клиническую характеристику заболевания. Более
тонкие лабораторные исследования и современные бионсийные данные позво¬
ляют дифференцировать болезни, которые впервые пытался дифференнировать
R. Bright. Появились первые морфолоі ические классификации, причем в основе
было, как правило, выделение различных форм ГН. Но ecjni помнить, что за
исключением гематурических форм ГТі остальные клинически имеют НС, то
эти классификации могли быть использованы для гистологической диффе¬
ренциации клинических вариантов НС. Одной и.'? первых морфологических
классификаций ГН в нашей стране можно считать работу В.В. Серова исоавт.
(1983). В пей были выделены гломерулонефриты, обусловленные иммуноло¬
гическими механизмами, и ГН, обусловленный неиммуіиіьіми механизмами.
К первой подгруппе были отнесены формы гн иммунокомплсксной природы,
прежде всего постстрентококковый и связанный с другими бактериальны.ми,
вирусными и паразитарными заболеваниями. В эту группу включалась мембра¬
нозная нефропатия (МН), различные варианты ГН мезангиального характера,
а также экстракапиллярньтй и диффузный фибропластический. Особую группу
составлял вторичный ГН при СКВ, геморрагическом заскулите (ГВ) и других
системных заболеваниях соединительной ткани и сосудов. Вторую подгруппу
ГН иммунной природы составляли заболевания, связанные с антитсльным по¬
вреждением базальной мембраны (БМ). Обраща;юсь внимание преж^те всего па
синдром Гуднасчера.К неиммунному ГП, а правильнее говорить, к неиммунным гломерулопатиям,
был отнесен липоидный нефроз (нефропатия с .минимальными изменениями)
и фокально-сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз (ФСГС/Г), Этот
вариант классифицирования ГН до настоятцсго вре.меии с некоторыми измене¬
ниями испо.тьзуется в напгей стране при описании морфологической картины,
получаемой при почечной биопсии у больных с НС. Правда, в настоятцее время
стало очевидным, что минимальные изменеіпія в гло.мерз^лах и ФСГС/Г могут
иметь как им.муниое, так и неиммлчпюе происхождение. Это дает основание при
дифферентцтровании вариантов поражения почек при НС у детей использовать
классификацию нефропатий, пред.'юженную А.И. ІОіембовским (1989). В этой
классификации выделяется подоцитарный вариант как специфика раннего воз¬
раста, мембранозный, мембранно-пролиферативньтй, различные варианты нро-
лиферативного проттесса, фибропластический и фокально-сегментарный, при
котором преобладающее значение имеют врожденные и наследствеїпіьіе случаи
нефропатий. При наследственных нефропатиях ФСГС нередко протекает с не¬
полным НС.Морфо.тогические варианты классифицирования помоіили найти место
НС ири раз,7тичных гистологических фор.мах ГН. Однако параллельно с гисто¬
логическими классртфикациями ГН появлялись к;іинические. К клиническим
с.чедует отнести классификацрію диффузного ГН, представленную Г.Н. Спе¬
ранским (рис. 1.4) и соавт. (1966), в которой четко определено место НС при
нефротической исметианной формах ГП. С'пециальное внимание на НС как
Глава 1. История педиатрипеской нефрології итяжелейшее нефрологичсское заболевание обраш,ено в лекциях крупнейше¬
го педиатра ленинградской школы М.С. Маслова (рис. 1.5). Публикации
отечественных нефрологов шли параллельно с сообщениями в зарубежной
прессе. Niillo Hallman исоавт. в 1956г. дали описание врожденного НС фин¬
ского типа и указали на основании анализа церковных книг, где фиксировалось
крещентю новорожденных, что первый случай врожденного НС был зарегистри¬
рован в XVT в. в юго-восточном регионе Финляндии.Рис. 1.4. Сперанский Георгий Нестерович
(1873-1970)— педиатр, член-корреспон¬
дент АН СССР, академик АМНРис. 1.5. Маслов Михаил Степанович
(1885-1961) — педиатр, академик АМНВедуш,ий педиатр нашего времени Ю.Е. Вельтищев (рис. 1.6), развивая
иммунологию, медицинскую биохимию и генетику, тем самым способствовал
прогрессу нефрологии. Он в 1970 г. открыл нефрологическое отделение в руко¬
водимом им ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»,
сделав его ведущим научным учреждением до детской нефрологии в России.В 1963 г. в первой монографии, посвященной детской нефрологии, р. Royer
и соавт. детально описали НС у детей разлртчного возраста. Начиная с перво¬
го ежегодного конгресса Европейского общества детских нефрологов (ESPN)
и заканчивая 43-м, в Бирмингеме (Англия) в 2009 г., на пленарных и секци¬
онных заседаниях представляются новинки, расшифровывающие сущность
НС. В частности, па Конгрессе в 2006 г. в Сицилии Р. Ranko (Франтщя) под¬
нял вопрос о патофизиологии НС в антенатальном периоде развития ребенка.
Часть I. Современные представлепия о болезнях органов мочевой си{;т(;мь7 и физиологии почекРис. 1.6. Вельтищев Юрий Евгеньевич — педиатр, нефролог, генетик, патофизиологВ некоторых случаях НС, связанный с МН, был обусловлен а.'1лоиммунизаци-
сй плода против нейтрофильных андоиептидаз матери. На том же Конгрессе
М.С. Игнатова и соавт. (Россия) показали возможность развития у детей НС,
сочетающегося с врожденным заболеванием — болезнью тонких базальных
мембран (БТБМ).В новую эру понимания сущности НС следует отнести достижения генети¬
ки, раскрывающей варианты разврттия заболевания в связи с мутацией генов,
определяющих появленрге протеинурии. Вслед за открытием гена NPHS1, ответ¬
ственного за развитие финского типа врожденного НС, к настоящему времени
доказана роль в формировании стероидрезистентных форм заболевания генов
NPHS2, ACTN-4, CD2AP, FAT1, WT1, LMX1B, SMARCAL1 (см. главу 15) [Antig-
пас С., 2005J. Развитие иротеомики в последние годы укажет, очевидно, в пеот-
даленном будущем новые пути для дифференцирования различных вариантов
НС у взрослых и детей [Groenen Р., van den Heuvel L., 2006].Но о нефрологии следует говорить не только иа основании датшых относи¬
тельно НС. Именно Р. Брайт, которого можно назвать основателем нефрологии
как науки, описал развитие постскарлатинозного нефрита у ребенка. В нача¬
ле XX в. L, Gulhrie сообщил о наблюдении за развитием семейной гематурии
у взрослых и детей, т.е. поставил вопрос о наследственных нефропатиях. Ста¬
новление нефрологии детского возраста как науки, объединяющей традиции
педиатрии и нефрологии, произопыо в 50-е гг. прошлого столетия.В 1960 г. было организовано Международное нефрологичсское обтт1;ество,
что было подготовлено успехами биологии, биохимии, физики, генетики и дру¬
гих теоретических дисциплин. В 1963 г. вышла первая монография но педиатри¬
ческой нефрологии, ее авторами были Р. Royer, R. Habib, H. Matliieu (Франция).
Глава 1. История педиатрттч(ч;кой нефрологииВ ЭТО Бремя стала отмечаться тенденция к увеличению заболеваний 1ючек и ор¬
ганов мочевыведения у детей, чему способствовало появление новых методов
диагностики латентно протекающих нефропатий. В различных странах Евро¬
пы часть педиатров стала специально заниматься нефрологией, что явилось
основой для создания в 1967 г. Европейской ассоциации педиатров-нефрологов
(ESPN). Среди 43 педиатров-нефрологов — основателей ESPN из 20 стран Ев¬
ропы — трое (Ю.Е. ВельтР1щев, М.С. Игнатова и М.П. Матвеев) представляли
Советский Союз. В уставе ESPN записано, что детский нефролог — это врач,
который свои практические действия проявляет как педиатр, а научные интере¬
сы концентрирует в основном в области детской нефрологии. Через 3 года после
ESPN появилась Международная ассоциация педиатров-нефрологов (IPNA),
в которую в настоящее время входят ассоциации педиатров-нефрологов всех
континентов мира. Первым руководителем ESPN (а затем IPNA) был веду-
тций шотландский педиатр-нефролог Гевин Арнейл. Заседания проводятся еже¬
годно, раз в 3 года ESPN проводит совещание вместе с IPNA. Печатный орган
IPNA — международный журнал «Pediatric Nephrology». О том, как развивалась
педиатрическая нефрология в Европе, прекрасно описано в этом журнале [Аг-
neil G. et al., 2007].Говоря о развитии медицины, и в частности педиатрической нефрологии,
в России, нельзя не упомянуть основоположника естествознания М.В. Ломо¬
носова (1711-1765). В его трактате «О размножении и сохранении российско¬
го народа» говорится об огромной детской смертности, причем затрагиваются
и вопросы патологии беременности, и 1юражения почек у детей. Н.М. Макси¬
мович-Амбодик (1744-1812) в руководстве «Искусство повивания или паука
обабичьем доле» даны клинические проявления различных заболеваний у де¬
тей и возможности их лсчепия. Ю.Ф. Домбровская (1890-1975) создала пер¬
вый в стране центр по изучению коллагепозов, при которых именно почечная
патология определяет прогноз заболевания. Этим центром длительное время
руководила Л.Л. Исаева. А.О. Карнипкий (1860-1935) в своих научных иссле¬
дованиях пропагандировал медико-индивидуалистический метод наблюдения
за больным, что является прообразом современного мониторинга за состоянием
здоровья нефрологического больного. Н.И. Осиновский (1888-1958) занимался
многими проблемами педиатрии и подготовил учеников: М.Я. Студеникина,
В.И. Наумову, В.П. Ситникову, которые возглавляли крупные детские нефро-
логические центры страны.Реальное развитие нефрологии детского возраста в натпей стране связано
с деятельностью крупнейших педиатров: Михаила Степановича Маслова (см.
рис. 1.5) — основате.яя ленинградской школы педиатров-нефрологов и Георгия
Несторовича Сперанского (см. рттс. 1.4) ■ основоположника педиатрической
нефрологической школы в Москве, с именем М.С. Маслова следует связать
изучение биохимической характеристики нефротического синдрома. ГН. Спе¬
ранский не только возглавил новое направление в понимании сущности раз¬
личных форм ГН, по был инициатором проведения почечной биопсии ребенку,
которая уже в начале 60-х гг. прошлого века была осуществлена с ЭМ контролем
нефробиоптата.
Ча("Г1> Т. Сонреліеіпіьіе представления о болсчигях органов мо'к^вой системы и физиологии почекВ 1967 Г. В Москве впервые было проведено заседание нефрологической
секции Московского общества педиатров. Первые заседания проходили в дет¬
ской больнице № 9, которая в настоящее время посит имя Г П. Сперанского,
а в последующем, на протяжении более 37 лет, заседания секции нефрологов
проходртли на базе ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехноло¬
гий». Межрегиональное творческое объединение детских нефрологов (ТОДН)
было основано па I Съезде педиатров-нефрологов страны по инициативе проф,
А.В, Папаяна (рис. 1.7). К настоящему времени оно насчитывает более 300 чле¬
нов из России, Украины, Белоруссии, Молдавии, Казахстана (президент —
М.С. Игнатова). Совместно с Российским диализным обществом издается жур¬
нал «Нефрология и диализ», в котором широко обсуждаются разнообразные
проблемы нефрологии детского возраста. Обучение детской нефрологии на
кафедре педиатрии ЦОЛИУв было начато в ноябре 1968 г. Первое детское пе-
фро л отческое отделение было открыто в Москве на базе Института педиатрии
РАМН. Первый руководитель - М.Я. Ратнер. Затем, в течение длительною
времени, В.И. Наумова и Т.В. Сергеева. В иастояпіеє время руководит отделомА.Н. Цыгин. В 1970 г. по инициативе выдающегося педиатра Ю.Е. Вельтитц,ева
в МНИИ П и ДХ М3 РФ было открыто отделение нефрологии. Руководителем
отдела с основания до 2006 г. была М.С. Игнатова. В настоящее время отдел
переименован в отделение наследственных и приобретенных болезней почек,
М.С". Игнатова — научный консультант, а руководитель отдела — В.В. Длин. Пе¬
диатрическая нефрология в нашей стране развивалась и развивается нри тесномконтакте с терапевтической нефрологи¬
ей, прежде всего со школой Е.М. Тареева.
Развитию нефрологии детского возраста
способствует в бо.7тьшой мере развитие
возрастной физиологии, осуществля¬
емой КОЛ.ЯЄКТИВОМ под руководством
Ю.В. Наточина.I	Ісрвая докторская диссертация по не¬
фрологии была защищена М.А. Геловани
в Тбилиси, когда Грузия была республи¬
кой Советского Союза. Первая книга по
патологии почек (Игнатова М.С., Велыи-
щев Ю.Е. «Болезни почек у детей») вы¬
шла в Москве в 1973 г.По инициативе МНИИ 11 и ДХ с се¬
редины 70-х до середины 80-х гг. прошло¬
го столетия ВІЗ регионах страны от Вла¬
дивостока до Ленинграда осутті;сствлялись
эпидемиологические исследования бо¬
лезней органов мочевой системы (ОМС')
у детей в возрасте от О до 15 лет с охватом
Рис. 1.7. Папаян Альберт Васгенович — более 100 ООО детского населения. Было
педиатр, нефролог	выяснено, что в среднем частота нато-
Глава 1. Иг.то])ия педиатрической нефрологиилогии ОМС составляет 29:1000 детской популяции, а основными факторами
риска оказались заболевания почек в семье, патология беременности, произ-
Бодствеиные вредности. Дальнейшие исследования по1а1зали, что наличие за¬
болеваний почек у матери — фактор высокого риска развития нефропатии у ре¬
бенка (табл. 1.2). Хотя еще не был расшифрован 1’еном человека и представления
о генетически детермииирова11ных болезнях почек основывались на гипотезах,
М.С. Игнатова и Ю.Е. Вельтищев в 1978 г. выпустили в свет первую в мире моно¬
графию «Врождеппые и наследственные нефропатии у детей». Вслед за утпм
вышли два издания руководства «Детская нефрология» этих же авторов — в 1982
и 1989 гг. Все большее внимание обращалось на развитие почечной недостаточ¬
ности у детей, причем появились реальные возможности се лечения. В связи
с этим на основе опыта отечественных и немецких ученых выш.?то одновременно
в Москве и Лейпциге руководство «Хроническая почечная недостаточность у дет
тей» под редактщей М.С, Игнатовой и И. Гроссмана (1996).Таблица 1.2Характер патологии ОМС у детей, рожденных женщинами с заболеваниямипочекДиагаоз заболевания материФорма почечной патологии у детей*			■—		 	 -7-	гГН(и = 22) ; ПиН (« = 57) I НН(п = 24)Всего детей276329Пн1.м01 нефрит (ПиН)И32-Гломеру.'юнсфрит (1'Н)-8-Д1! с ОКК и ТИН метабо.'1ичоского генсзаН15Анома..'1ии ОМС63529Наследственный нефрит--29Дис11.?гаппя почечной ткани15Семейная нефропатия-А-Нейрогенная дисфунк'дия мочевого пузыря35-* У детей нередко выяв.'1я,у|агь сочетанная патология oprairoo мочевой системы, ноэ'юму
КОЛИЧСС ! во болезней превосходит ЧИ('..'10 рожденных детей.Но мере проведения эпидемиологических исследований на территории Рос¬
сии создавались детские нефрологические о,тде.пения, в которых развивались
различные научные направления. В Хабаровске иод руководством РФ. Езерско¬
го интенсивно изучаются нефропатии, связанные с туберкулезной инфекцией,
во Владикавказе Д.В. .Л.'1бекова возглавила исследования, направлеппые на из-
>’^1епие pojHi ЭКО.ТОГО-географических зон в распространении нефропатий у детей.
Исследования особенностей иммунитета и течения пиелонефрита в условиях
да-1ьневосточного климата у детей осуществлялись во Владивостоке 1юд руко¬
водством В.Н. Лучаниповой. В Воронеже (под руководством В.П. Ситниковой,
а затем Т.Л. Настаушевой) проволдтся исследования течения различных нефро¬
патий с обратцением внимания на особенности уропротеинограммы. Особенно¬
сти патогенной флоры мочи и защитных неспецифических иммунных реакций
Часть I. Соиремеилые представлепия о болезнях органов мо'гепой сигті;мьі и <1)инш)лоі иіі ію4екЗІ 	интенсиїіно изучают ири пиелонефрите у детей в Оренбурге под руководствомA.A. Вялковой, а особенности нефропатии ири системной патологии соедини¬
тельной ткани и сосудов — в Новосибирске под руководстиом М.К. Соболевой,
Иа развитие нефропатий у детей первого года жизни и проблему инва^'підиза-
ции детей с нефропатиями специально обращают внимание в Самаре (ГА. Ма-
ковсцкая и Л.И. Мазур). В Санкт-Петербурге (руководитель A.B. Папаян,
а в настоящее время П,Д. Савенкова) традиционно после М.С. Маслова изучает¬
ся НС. Интересы кафедральных работников охватывают туб^-лопатии и другие
нефропатии, что позволило A.B. Папаяну и Н.Д. Савенковой в 1997 г. выпустить
в свет руководство по детской нефрологии, завоевавшее заслуженную нону..'іяр-
ность среди педиатров-нефрологов. В Москве под руководством В.А. Таболина
развивалась нефрология с акцептом на апте- и перинатальный период жизни
ребенка. Трудно перечислить все нефрологические подразделения в различных
педиатрических учреждениях России, но специально следует обратить внима¬
ние на тітколу нефрологов, которую создал A.B. Папаяи (Санкт-Петербург),
связавший гематологию и нефро.7тогию. Важнейшие исследования по патогенезу
и лечению НС и IgA-нефроиатии проводились и проводятся в отделе нефроло¬
гии Научного центра здоровья ребенка (НЦЗД) РАМП. Актз^альная проблема
не только нефрологии, но и педртатрии — инфекция мочевой системы (ИМС)
и тубулоиитерстициальный нефрит (ТИП) изучается на кафедре педиатрии
РМАПО (руководитель И.А. Коровина, в настоящее время И.П. Захарова).Развитию нефрологрпі способствовал бурный рост возрастной физиологии,
изучение которой возглавляет Ю.В. Паточин; биохимических исследований, на¬
правляемых в педиатрии Ю.Е. Вельтищевым; тератологии, разрабатываемой под
руководством г.и. Лазюка и его учеников; клинической морфологии, развитию
которой посвятил свои работы В.В. Серов, а в детской нефрологии — А.И. Клем-
бовский. Генетические исследования, которые проводи л ртсь под руководством
П.П. Бочкова, существенно повлияли на понимание пато.аогических проттессов
в организме больного с нефропатиями. Но настоящий всплеск генетических
и тератологических исследований происходит в начале XXI в. в связи с откры¬
тием генома человека и появлением протеомики, помогающей ретиать многие
генетические проблемы.За время существования нефрологического подразделения в ФГУ «МНИИ
педиатрии РІ детской хирургии Росмедтехнологий» проведены исследования,
которые ПОЗВОЛИЛИ! выделить нефропатию, развивающуюся при гииопласти-
ческой дисплазии почек (ГДП), дисметаболическую нефропатию с оксалатно-
кальциевой кристаллурисй (ДН с ОКК), эконефропатию с гематурией. Было
привлечено внимание к наследственному нефриту (НН) (синдрому А.тьпорта),
встречающемуся значительно чаще, чем это ранее предполагалось. Начато из¬
учение генетически детерминированного НС. Снециа.'1ьные исс-тедования были
проведены касательно вирус-ассотцтированного ГН, начато изучение прогрес¬
сирования различных нефропатий и возможностей рснопротективной терапии.
Эти клинические исследования осуществлялись одновременно с созданием мо¬
дели детской нефрологической службы в России, которая завоевала золотую
медаль Выставки достижений народного хозяйства. Впервые в России по ини-
Глава 1. История педиатрт1чегк<1Л нефрологии	 ЗГ)mianree отдела проведено млогоцентровое исследование эффективности цикло¬
спорина А (ЦсЛ). R котором приняли участие нефрологи из различных городов
Россш! н KajiLXCiaHa: из Москвы (М.С. Игнатова, Е.А. Харина, О.Ю. Турпитко,В.А- О6"хова. H.A. Коровина), из Самары (ГА. Маковецкая), из Екатеринбур¬
га (Н.А. Хрущева), и.з Новосибирска (М.К. Соболева), из Алма-Аты (А.Б. Ка-
натбасва). В настоящее время не только вФ1"У «МНИИ педиатрии и детской
хирургии Росмедтехпологий», но и в ряде нефрологических центров Россгш
проводятся ртсслсдования дсйствспности селективных иммуносунрессантов,
определяется роль различных цитокинов в развитии нефропатий у детей.Можно надеяться, что педиатрическая нефрология, зародивтттаяся виатттей
стране в середине прошлого века, будет также успешно развиваться в XXI в.
с привлечением внимания к новейшим достижениям генетики, тератологии,
иммунологии, клинической и укснериментальной трансплантологии и другртх
к.1инических и теоретических дисциплин.
Глава 2СОВРЕМЕННЫЙ взгляд НА ЗАБОЛЕВАНИЯ
ПОЧЕК У ДЕТЕЙМ.С. ИгнатоваВнастоящее время трудно предстаиить, что сущсстБОвало мнение: ребе¬
нок — это уменьшенная копия взрослого человека. Естественно, что
нефрология детского возраста основывается па ведущем принципе пе¬
диатрии, пауке о здоровом ребенке в процессе его роста с момента зачатия.
Нефрология детского возраста, опираясь на педиатрию, заимствует основные
положения нефрологии как науки, изучающей почечный гомеостаз в нормаль¬
ных условиях и его нарушения при патологических процессах, В 2007 г. по
инициативе Всемирной организации здравоохранения 8 марта впервые в мире
отмечали «День почки». На первый взгляд выделение почек средрт других жиз¬
ненно важных органов может показаться странным, тем более что фатальнььми
являются прежде всего заболевания сердечно-сосудргстой системы (ССС). Од¬
нако анализ причин смерти привел к выводу, что частота летальных исходов
в случаях одновременной патологии ССС и почек значительно превышает по¬
казатели, которые связаны только с кардиальными причинами. Исследования
последних лет показывают, что почечные дисфункции, которые проявляются
АГ, снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), микроальбуминури-
сй и анемией, являются грозным фактором прогрессирования заболеваний ССС
с фатальным исходом [(1е 2ееиу О., 20081. По данным, приведенным в обзореВ,	(1е Ъсехищ становится ясным, что эпидемиологические исследования обнару¬
живают снижение СКФ у 10-12%, альбуминурию у 5-7% и анемию — у 5-10%
в общей популяции людей вне зависи.мости от возраста.Развитие нефропатий, возникших у детей, может значительно отличаться
от того, что встречается у взрослого человека. Это относится прежде всего к за¬
болеваниям, которыми занимается фетальная медицина, к патологии ночек,
развивающейся в неонатальный период жизни ребенка, а также к наследствен¬
ным нефропатиям - как самостояте.яьным заболеваниям, так и связанным со
Глава 2. С’овік'мс'нний взгляд на заболевания почек у детейСЛОЖНЫМИ ГЄНСТ1ЇЧЄСК11МІ1 синдромами. Но и у детей, и у взрослых обычно вы-
де,тяется две группы заболеваний: с первичпым поражением гломерулярного
аппарата п с первичным поражением тубулоинтерстициальной ткани почек.
Правда, по мере исследования неблагоприятноіо течения заболеваний почек все
очевиднее становится, что участие в проірессировании нефропатий в больш{)й
ыере принадлежит именно тубулоиатерстицию.Основные клинические синдромы вне зависимости от возраста пациента
вслл'чаях гломерулярной патологии — гинертснзиоииый, отечный и мочевой.
Это, правда, не исключает случаев изолированноіо наличия одного из этих
сішлромов, которые мот^л' юшнически привлекать внимание врача. Ответить па
вопрос, с чем связана выявляемая патология, помогает нефробиопсия, которая
пшволяет определить один из вариантов гломерулярного поражения.В последние годы акцепт понимания сущности развития гломерулярных
болезней сделан тга роли генетических и иммунологических влияний. Генетиче¬
ские исследования расшифровали причину FTTT (синдрома Лльпорта), БТБМ,
которые встречаются значительно чаще, чем раньше нрсдполага^юсь. Генетика
позволила вскрыть сущность ряда сложных генетических синдромов с 1'Л ОМС-
рулярным поражением. В течение нескольких лет была расшифрована причина7	вариантов моногенно-наследусмого ПС, не 3aBHCHiTtero от ГН, при морфо-
•іоі'ическом из)^ении в болыпиистве случаев характеризующихся ФСГС или
диффузным мезаигиальным ск^іерозом (ДМС) [АпLignac 2005]. Но поиск
%тутирующих генов как причины тяжелых гломерулярных заболеваний продол¬
жается. В последнее время становится все более очевидным, что многие гломе¬
рулярные заболевания, рассматривае.мые как «приобретенные», в действитель¬
ности мультифакторньте, т.е, имеющие генетическое предрасположение к своему
возникновению и прогрессированию. Белки подотцгтов, резко из меняю дцгеся
пли даже исчезающие при мутации кодируюттщх их і’енов, в той или иной сте¬
пени изменяются и при «приобретенных» нефропатиях.И.ммуиоморфологичесий базис гломерулярных болезней основан на из-
>^ении роли интерлейкинов, различных цитокинов, факторов роста и апоптоза
[.raya С. etal., 2006J. В окончательном вариаігге гломерулярные нефропатии
связаны либо с отложением в клубочковых капиллярах иммунных ко.мплексов,
либо с наличием антител к Б М. Гломерулярные болезни могут быть самостоя¬
тельными заболеваниями, в этом случае говорится об их первичном характере,
но .могут быть вторичными при систе.мных заболеваниях соединительной тка¬
ни и сосудов, в развитии вторичной гломсрулопатии имеет значение наличие
ЛТЩА-положитсльного фактора, криоглобулипемии и антифосфолттпидного
синдрома (ДОС).При гло.мерулярньтх нефропатиях клинттчески выраженная артериальная ги¬
пертензия характерна в детском возрасте для различных форм ГН. Натібо.іьшсс
ловышенис ЛД отмечается при остром иостстрсптококковом глo^repy.юнефрите
(ОПГН) и быстропрогрсссрфующем гломерулонефрите (БПГН). При других
гломерулопатиях ЛД длительно может оставаться на HOpMiUbHON! уровне. Ис¬
пользование суточного мониторироваиия АД (СМАД) помогает своевременно
выявить латентную гипертензию [Конькова Н.Е.. 20021. Па повышение АД нри
^lacTb I. Современные представления о болезнях органов моч(^вои систсмы и <})m;ui()ji()i mh мочекгломерулопатиях влияют самые разнообразные факторы. Большое значение
имеет солевой и водный баланс. Как правило, для АГ свойственна гинерна-
триемия, которая молсет быть нри ГН как садюстоятельным забо.:тев.'1нием, так
рт прояв.7тением АИЦА-ассоциированного васкулита [Егорова Е.Т. и др., 2007].
Правда, существуют описания тяжелой гипертензии почечного гепеза при ги-
попатриемии [Nictiol[s М., 2006].Основное внимание в изучении гломеру.'шрной патологии в последние
годы обращается на состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой систем
(РЛЛС). Т'Тменно поэтому, изучая динамику болезненного процесса и роль
геиетических факторов в развитрш АГ в прогрессировании гломерулонатий,
cneiuiajibHo исследуют аллели генов, управляющих РхАС. При исследовании
факторов нр01рессир0вания стероидрезр1стентного ртефротр^ческого синдрома
(СРТТС) Л.С. Приходина (2005) совместно с сотрудниками Медико-генети¬
ческого центра РАМН определяли характеристику аллелей апгиотеизиногена
(АТГ), апгиотензин-превращающего фермента (АПФ) и б.'юкагоров рецепторов
ангиотензина П (6АТП). Оказалось, что у больных детей со снргженной скорос¬
тью клубочковой фр1.льтрацир1, говорящей о склонhoctpi к прогрессированию
болезни, превалировали аллели I/O, D/D гена АПФ, М/Т генотип АТГ и А/С
гена АТП. Эти данные должны, очевидно, учитываться как возможные генеттр-
ческие факторы прогрессирования заболевания.Кроме нрессорных механизмов, ихрающих важную роль в разврттрп! Al при
гломерулопатртях, ргмеет сутцественное значение дспрессорпая система [Куты-
рипа И.М., Михайлов А.А., 2000]. Депрессорная система, которая противостоит
влиянию нрессорных механизмов, включает нростагландины, калл икре ин-ки-
ниновую систему и эндотелий-релаксирующррй фактор — оксид азота (N0).
В плане определения генетических маркеров прогрессирования ГН, протекаю¬
щего с СРНС, Л.С. Приходипа (2005) с сотрудниками Медико-генетического
центра изучили также 1Юлиморфизм гена эндотелиального оксида азота синтазы
(e-NOS). Пррт неблагоприятном развитии СРНС отмечается наличие полимор¬
физмов указанного гена 4а4а27Ьр, СС, ТТ, Т786С, ED298D, на что следует об¬
ращать внимание при наблюдении за развитием СРНС, связанного с ГН.ПрР1 г.томеру лона ГИЯХ отечный синдром может иметь нефритический и нс-
фротртческртй характер. В основе нефритргческого синдрома лежР1т повышенное
AJ у больного PÎ ртзменение сосудистой проницаемости. Недаром крупнейший
нефролог XX в. М.С. Вовси называл нефрит «канилляритом». Для нефротрт-
ческ010 отека основой считается наличие протертнурии, вследствие которой
развивается гипопротеинемргя и гртпонатриемия, гиповолемия и активизация
РААС. В последнее время появр1лись данные, что при нефротическом отеке име¬
ет место несколько причрп!, важнейшая из которых — новышенрю сосудистой
иронидаемости [Doucel А. el al., 2007].Мочеворр синдром представлен пррт гломерулопатиях гематфией, протеи-
нурией, при тяжелом течении возможна цилиндрурия. Лейкодитурия — неха¬
рактерный признак гломерулопатий, хотя в некоторых случаях она имеет место,
как правило, лимфомоноцитарного характера.
Глава 2. Современный взгляд на заГхзлевання лочек у детей	^		39Принципиальным при лечении гломерулопатий, исключая ОПГН, является
использование ГКС и различных иммупосупрессантов. По мнению D.CÜ. Car.tran
п соавт. (2007), ЦсА завоевал наибольшую нонулярность при гломерулопати¬
ях, когда морфологически выявляются мртнимальные изменения в гломерулах,
!т при длрттельном использовании при ФСГС. Надежды воалгагают на появление
п возможность широкого использования моноклональных антител против по¬
вреждающих почечную ткань биологически активных веществ. Не теряет своей
актуальности синдромо.яогическая терапия [Мухин П.А. и др., 2008].В последнее время наблюдается ренессанс иммуностимулирующей терапии
[Козлов И.Г., 2008]. Появились возможности создать мо1юклопал:ьныс антитела,
максима.'1ьно приближенные к строению иммуноглобулина человека, имеющие
Гс-фрагмент и направленные против рецепторов на поверхности клетки. Эффект
в этом случае имеет цитотоксическгтй характер, прортсходит уничтожение loie-
TOK'MHujeueß либо с помощью Т-эффекторов и макрофагов, либо с привлечени¬
ем комн.аемента и образованием мембраноатакующего комплекса. Уже в настоя¬
щее время подобный варртант терапии применяется в трансплантологии и ири
лимфоме. По существуюпщм прогнозам, JV поколение этих моноклональных
антител полностью реконструирует молекулу lg человека и станет лидирующей
терапией самых различных заболеваний, в том числе почечных.Другой вариант нефропатий характеризуется прежде всего изменениями
тубулоиптерстгщиальной ткани. Тубулоинтерстиций может проявить свои па¬
тологические функции уже в раннем детском возрасте, если ребенок страдает
вро>1Сдеиной или наследственной нефропатией. Типичным наследственным ва¬
риантом первичных тубулярных ртзменений ЯВ.7ТЯЮТСЯ наследственные тубу-
лопатии [Савенкова Н.Д. и др., 2006]. Вслед за изменениями белков каналь¬
цев, обусловленных мутацией соответствующих генов, постепенно нарастают
и интерстиниа..'1ьные изменения. В 1986 i’. совместно с немецкими коллегами
мы опубликовали книгу «Хроническая почечная недостаточность у детей», где
специально была выделена парциальная тубулярная почечная недостаточность
и показано, что целесообразно па ранних стадиях нарушения функции почек
разделять гломерулярный и тубулярный тин изменения фуикцио1Н1рования
ночек. Только на стадии терминальной хронической почечной недостаточно-
CTPi (тХПН) тубулярная недостаточность почек ртмела характер тота.'1ьной (см.
рис. 29.1).Несмотря на многообразие тубулонатий и их гетерогенность из-за различий
поражения не только разных отделов нефрона, но разных белков в одной тубу¬
лярной клетке, частота отдельных наследственных тубулонатий в популяции
сравнительно невысока и поэтому в практике нефрологов больитее внимание
привлекают бактериальный ТИН (пиелонефрит) и абактериальный ТИН. Для
этой группы иатоло1ии х лавенствующим является мочевой синдром, причем его
характеристика существенно отличается от проявлений гломеру.лярного моче¬
вого синдрома. Для тубулярных поражений свойственна прежде всего лейко-
цитлфия, может быть выражена протеинурия, а при микробно-воспалительном
процессе — бактериурия. Вирусурия возможна при обоих вариантах тубулоин-
^lacTb I. Совремелкые представления о болезнях органов моче вон chck'miiI и (|>и.н1о.'и>1ии почектсрсти[1иального поражения поток. Роль вирусов в развитии гломерулярных
поражений почек продолжает изучаться.Вариант ТИН существует как самостояте.аьное заболевание. Однако во
второй половине XX в. М.Я. Ратнер указывала, что прогрсссировапио гломе¬
рулярных заболеваний происходит в связи с включением в npoiiecc поражения
канальцев и иптсрстиция. Эта точка зрения легла в основу теории В. Brenner
исоавт. (1982), которые показали, что процесс склерозированртя начинается
с гиперфильтрадни клубочков, а это в конечном вттде приводит их к гибели и со¬
провождается актртвной продукн;ией ангиотензина с последующим каскадом
реакций биологически активных белков интерстициальной ткани. Показатель¬
но то, что В. Brenner, обосиоБьшая свою теорию, сравнение прогрессирования
поражения почечной ткани при ГП проводил стяже.лгым врожденным заболе¬
ванием — олигонефронией. в настоящее время доказано, что тХПН ири гло¬
мерулярном и тубулярном типах развития болезни имеет общие черты в виде
склероза гломерулярной и тубулоинтерстициальной ткани почек. Классиче¬
ским для подтверждения изолированного страдания тубулоинтерстициальпой
почечной ткани считается проведение почечной биопсии. В некоторых случаях
на основании множества клинических признаков, по-видимому, может быть по¬
ставлен диагноз ТИН мультифакториого генеза без проведения почечной биоп¬
сии [Игнатова М.С., Коровина H.A., 2007], Однако сомнение о сущ,ествованго1
изолированного ТИН без биопсии почки может сохраняться.Лечение тубулоинтерстициальных поражений па начальных стадиях забо¬
левания в большой мере связано с этиологией патоло1'ического процесса. Наи¬
более эффективно лечение микробно-воспал1ггельного Hp07i;ecca в тз^булоиптер-
стиции, т.е. пиелонефрита (ПиТТ). При т'булоинтерстициалыюм процессе, за-
висятцем от вирусного поражения, эффективны современные противовирусные
препараты, ТИН, развивающийся из-за обменных нарушений, может до опреде¬
ленной степени контролироваться мембранотронньтми и антиоксидантцыми
средствами. Нарастающая экспансия химических лекарствеппых средств (ЛС)
может вызвать нефротоксический эффект. Именно поэтому важно своевремен¬
но отменить нефротронпые медикаменты [Тареева И.Е. и др., 2000]. Все шире
как при гломерулярных, так и тубулортнтерстициальных поражениях почек при¬
бегают к использованию ренопротекторов: ингибиторов АПФ (и АПФ) и б АТП.
ПТироко изучаемый в последние годы «метаболический синдром», связанный
с поражением почек и эпдокриццыми нарушениями, требует своих терапевти¬
ческих подходов.Говоря о современных аспектах нефрологии детского возраста, необходимо
всегда помнить, что одновременно происходят два процесса:« эволюция патологических изменений в почечной ткани, что связано
с рядом эндогенных и экзогенных причин;•	изменение наших представлений о сущности заболеваний, которое про¬
исходит в связи с бурным развитием пауки, непосредственно влияющим
иа наши взгляды, оце1швающие причины болезни, особенности ее раз¬
вития и возможности С1Юсо6ствовать регрессирт болезненного npoiiccca.
1лава 2. CoБT1c^г('HElы^í в:я лял иа заболевания моч(;к у детей	^					 41Важнс11шей npoo- ie.MOTT говрсмешюй лефролох ии становится изучение эпи¬
демиологии заболеванти'! почек, при этол1 частота встречаемости того или иного
заболевания почек определяется, по-виднмому, генотипическими особенностя¬
ми иопуляии!!. а также экзогенными и экономическими влияниями [Zoccali с.,
2007]. Il3-^ieinie аиидемиологичсских особенностей предусматривает опреде-
леш1е факторов риска развития нефрологических заболеваний и характера их
течею1я к. et al., 2007],Генетические исследования в эксперименте иа лсивотных все сильнее при¬
ближают нас к пониманию развития агепезий, х'иноплазртй и дисплазий почек
у человека, па которые наслаиваются микробно-воспалительные или иммун¬
ные патологические процессы как гломерулярного, так и тубу./юинтерсти-
циального порядка [Sanna-Cherchi S. etal., 2007]. В этом отношении много
сделано А. Woolf (2000), показавшим иа ранних этапах формирования плода
молекулярные и генетические аспекты развития пороков мочевой системы.Заключение. Таким обра,зом, говоря о современных аспектах нефроло-
гическртх процессов у детей, логично выделять те заболевания, при которых
прежде всего поражается гломерулярный аппарат, и другую группу болез¬
ненных процессов в почке, где первонача./1Ьно страдает тубулоинтерстиций.
Правда, существует нато.'Ю1ия: острый ГН, нефрит при болезни Шенлейна-
Геноха и некоторые другие, где ири раннем морфобиоптическом исследова¬
нии выявляется тотальное поражение нефрона. В то же время известно, что с
выраженной реакцией тубулоинтерстиция связано прогрессирование любых
нефропатий.в настоящее время медицинская паука пополняется представлениями
о новом классе наследственных болезней -- цилиопатиях. Термин тптлиопа-
тии — новый, он сутцествует с начала XXI в. По мнению J.L. Badano и соавт.
(20()(>), «нилиоиатии — это появляющийся класс забо.леваний человека, свя¬
занных с генетическими нарушениями». Исследование структуры и функции
первичных ни ЛИЙ (ворсинок), по-видимому, прольет свет и а сущность раз¬
нообразных заболеваний почек у детей, прежде всего кистозов, для которых
характерно именно поражение губу.яоинтерстиция.
Глава 3ОСОБЕННОСТИ ФИЗИОЛОГИИ ПОЧКИу ДЕТЕЙЮ.В. Наточип.деятельность почек удотси имеет важнейшее значение для гомеостаза.
Почки участвуют я освобождении организма ог конечных продуктов
обмена, чужеродных и токсичных ветцеств, от избытка физиологиче¬
ских ценных веществ (вода, неорганические ионы, органические соединения),
поступивших с иищей и..'1и образовавпгихся в результате метаболизма. Почки
обеспечивают поддержание стабильного объема крови и внеклеючной жидко¬
сти, постоянство концентрации в них осмотическрт активных веществ и ионов;
регуляцию кислотно-основного состояния, АД, уритропоэза, свертывания крови,
модуляции действия гормонов, благодаря образованию и выделению в кровь
физиологически активных веществ. Почки участвуют в обмене белков, липидов
и углеводов [Вандер А., 2000; Наточип Ю.В., 1993; Gregor R., Winhorst U„ 1996J.
При описании функции ночек у детей будет проанализирована их роль в ра¬
стущем организме, состояние процессов мочеобразовапия в процессе развития
(ультрафильтрации жидкости в клубочках, реабсорби.ии и секреции веществ
в канальцах, синтезе новых соединений, в том числе и физиологически актив¬
ных веществ).Число нефронов у чаяовека увеличивается от 15 ООО на 15-й неделе геста¬
ции до 740 ООО па 40-й неделе [Hinchliffe S.A. et al., 19911, растет размер клу¬
бочков, у годовалых детей оп составляет около 100 мкм, у взрослых — 200 мкм
fAndreucci V.E., 1972]. В течение 1-го месяца жизни увеличивается длина не-
(jipoHOB различных ионуляций, размеры каждого из участков канальцев воз¬
растают непропорщюпальпо [Brenner В., 1990]. Ведущий фактор роста почки
в постнатальном онтогенезе — увеличение количества клеток, а пе их размера
[Evan А.Р., Larsson L., 1992].
Глава 3. Огобсчшости физиологии иочки удетсл	Î	Г	 43ПОЧЕЧНЫЙ КРОВОТОКРоль фетальной почки в гомеостазе минлмальна по сравнению с плацентой.
Почка .эмбриона человека и а 10-20-й неделе внутриутробного развития по¬
лучает 2-1% минутного объема крови. Резкое уве^аиченио кровотока почек нри
расчете иа 1 г массы органа наблюдается в течение первых 8-10 нед. после рож¬
ден ня. ТТизкий уровень почечного кровотока у эмбрионов связан с высоким
гопротив-ттением сосудов по сравнению с новорожденными.у взрослых в обычных условиях через артерии ночек, масса которых со¬
ставляет около 0,43% от массы тела, проходит 20-25% крови, поступающей из
сердца в аорту, т.е. около 1200 мл/мин в расчете па стандартную площадь по¬
верхности те.та, равную 1,73 г. У детей в течение первых 3 мес. жизни ночки из¬
влекают парааминогиппурат (ПАГ) из околоканальцевой жшцсости с меньшей
эффективностью, чем у взрослых, у детей, рожденных на 28-й неделе гестап;ии,
клиренс ПАГ составляет 10 млДитиДг, к 35-й неделе внутриутробного раз¬
вития он достигает 35 мл/мин/м^, что отражает плазмоток ночек [Fawer C.L.
etal., 1979J. После рождения увеличивается сердечный выброс и уменьптается
системное сопротивление сосудов, что может быть обус..'1овлено снижением
роли вазоконстрикторов и увеличением значения вазодилататоров — проста-
гландинов [Matson J.R., 1981 j: в итоге растет почечный кровоток. Концентрация
катехоламинов и уровень ренина выше в раннем неонатальном периоде и по¬
степенно снижаются {Eliot R.J., 19801.у новорожденных почечный кровоток составляет 15 20% от значений
у взрослого, он удваивается к концу 1 -го месяца жизни, достигает уровня взрос¬
лых между 1-м и 2-м годами жизни. Увеличение кровотока в iipoTi;cccc разви¬
тия происходит в ночке в направлении от мозгового вепщства к поверхностным
слоям коры за счет уменьшения сосудистого сопротив.тения. Особенность по¬
чечного кровотока состоит в том, что при изменении системн01'0 АД в широких
пределах (от 90 до 190 мм рт. ст.) он остается постоянным бла]'одаря саморегу-
.71ЯЦИИ кровообращения.Образование конечной мочи — ре.зультат трех последовательных процессов
[Brenner В.М., 2004; Лот К., 2005];1.	Клубочковая, или г..'10меруляриая, фи.7тьтрация — начальный этан моче-
образования, ультрафильтрация безбелковой жидкости из плазмы крови
в капсулу почечного клубочка.2.	Канальцевая реабсорбтт,ия обратное всасывание профильтровавшихся
веществ и воды из просвета канальца в кровь.3.	Секреция из внеклеточной жидкости клетками некоторых отделов ка¬
нальца в просвет нефрона ряда органических и неорганттческих веществ
либо выделение в просвет канальца веществ, синтезированных в клетках
нефрона.КЛУБОЧКОВАЯ ФИЛЬТРАЦИЯУльтрафильтрация воды и низкомолекулярных колнюнентов из и„'1азмьт крови
происходит через гломерулярный фильтр, который практически непроницаем
Ча<"111 Т, Современные 11[к;д< тавления о болезнях органов мочевой сксчемы и ([)и:чнолоп1и 1[очек11 		ДЛЯ высокомолеетлярпых встцоств. Ультрафильтратхргя обусловлена разностью
тсжду гидростатическим давлением крови и суммой давлений — гидростати¬
ческого в капсуле клубочка и оикотичсского (белков плазмы крови в капилля¬
рах). Фильтрующая мембрана, чере^ которую проходит жидкость из просвета
капилляра в полость капсулы клубочка, состоит из трех слоев: 1) эндотели¬
альных клеток капилляров; 2) базальной мембраны; 3) эпителиальных клеток
висцеральною (впутрент1его) листка капсулы — нодоцитов. Клетки эндотелия,
кроме области ядра, истончены, в цитоплазме имеются круглые рши овальные
отверстия (поры) размером 50-100 нм. При нормальном кровотоке наиболее
крупные белковые молекулы образуют барьерный слой на поверхности пор зн-
доте.тия и затрудняют движение через них альбуминов. Вода и нртзкомолекуляр-
ные компоненты плазмы крови свободно проходят через опдотелий и достигают
следующего С.Л0Я. БМ состоит из центрального и двух периферических слоев.
Поры в БМ препятствуют прохождению молекул диаметром больше нм.
(Следующим барьером для фильтруемых веществ служат щелевые мембраны
между «ножками» иодотцттов. Это эпителиальные клетки, опи обращены в про¬
свет капсулы почечного клубочка и имеют отростки — «ножки», которыми при¬
крепляются к Б м. БМ и щелевые мембраны подотц-ттов ограничивают филь¬
трацию крунномолекулярных веществ, в просвет нефрона свободно проникает
креатинин, но фильтруется лишь 3% гемоглобина (радиус молекулы 3,25 нм,
молекулярная масса 68 кДа) и менее 1% сывороточного альбумина (радиус
мо.иекулы 3,55 нм, молекулярная масса 69 кДа).Белки плазмы крови имеют отрнтьэтельиый заряд. Их прохождению через
клубочковый фильтр препятствуют отрицательный заряд полиангтонов, входя¬
щих в состав вещества БМ, и сиа,'югликопротеиды выстшиси иа поверхности
подоцитов. Огранртчением для фи.пьтрации нормальных белков плазмы слу¬
жит размер, заряд и конфигурация пор. Считают, что имеется две популяции
пор. Больптую часть составляют поры со средним радиусом 4,5 нм, имеется
небольшое количество крупнЕях пор 8-9 нм. Прохождение достаточно больших
молекул через поры зависит пе только от их размера, но и конфи1'урации мо¬
лекулы, ее заряда и пространствеппого соответствия форме поры. У здоровых
практически ограничена ультрафильтрация белков, имеющих размер, подобный
иммуноглобулину О (радиус молекулы 5,5 им), низкая проницаемость для аль¬
бумина связана с размером, формой и отрицательным зарядом его молекулы.КФ и мочеобразование начинаются между 9-й и 12-й недслямп гестациоп-
пого периода. У доношенных новорожденных скорость гломерулярной филь¬
трации состав.тяет около 30 мл/мин/м“ площади поверхности тела. Уровень
КФ зависит от .эффективного фильтрационного давления, которое определяет
КФ. Оно равно 10-15 мм рт, ст. Увеличение скорости гломерулярной фильтра¬
ции у детей в процессе развития обусловлено: а) повышением эффективного
фильтрационного давления; б) возрастанием коэффициента гломерулярной
фильтрации - повышением проницаемости, увеличением площади поверх¬
ности гломерулярного фильтра; наблюдается уплощение клеток эндотелия,
появление в них фенестраций, образование общей БМ между эндотелием
Глава 3. Особенности физнолопт почки у /ютсйИ подоиитами. формирование пожек подоцитов в клетках висцерального
листка капсулы клубочка. Толщина гломерулярной базальной мембраны
(ГБМ) капилляров у детей составляет от 200 до 280 нм, у взрослых — около
350 нм [Клембовский А.И., 1989], при патологии она может быть изменена.
Увел1!чение эффективной фильтрационной поверхности в каждом нефроне при
постнаталыюм созревании почек приводит к приросту КФ на 12% [Hörster М.,
1977]. Фильтрат^ионная поверхность от рождения ребенка до взрослого чело¬
века увеличивается на 40% [Knutson D.W. et al., 1978]. Она может изменяться
пол действием вазоактивных гормонов (ангиотензин II, эндотелии) [Dwor-
kin L.D. et al, 1983; Marsden P.A. et al, 1991]. Саморег>^тяция КФ, поддержание
се стабильности и почечного кровотока обеспечиваются соотношением между
вазодилатацией афферентной артсриолы и вазоконстриктцюй эфферентной ар-
териолы. Саморегуляция СКФ при изменении АД менсс эффективна у ново¬
рожденных, чем у взрослых.Общий объем ультрафильтрата, образующегося в почке, зависит от количе¬
ства функци01ифующих клубочков и фильтрации в каждом из них. В результате
ультрафильтрации безбелковой жидкости растет концентрация белка в капил¬
лярной крови, и когда онкотическое дав.пенис выравнивается с гидростатиче¬
ским, образование гломерулярного фильтрата прекращается.В полость клубочка поступает практически безбелковая жидкость, подобная
плазме крови по концентрации осмотически активных веществ, глюкозы, моче¬
вины, креатинина. Небольшое отличие концентрации ряда ионов в ультрафиль¬
трате от плазмы крови обусловлено равновесием Доннана — наличием в плазме
крови анионов, пе диффундирующих через мембрану и удерживающих часть
катионов. Для внесения поправки на связывание некоторых ионов белками
плазмы крови вводится понятие об ультрафильтруемой фракции (f) — той части
вещества в плазме от общего его количества, которая не связана с белком и сво¬
бодно фильтруется. Для кальция она составляет 60%, магния — 75%, т.е. около
40% кальция и 25% магния плаз.мы связаны с белком и не фильтруются. В про¬
фильтровавшейся жидкости кальций и магний состоят из двух фракций: одна
из них представлена свободными ионами, другая — связанными с низкомолеку¬
лярными соединениями, ИрОХОДЯПЦ'1МИ через клубочковый фильтр. В клубочках
даже у здорового ребенка в фильтрат проникает очень небольшое количество
измененных белков, часто отличающихся по заряду от нормальных.Для расчета объема жидкости, фильтруемой в почечных к.ттубочках, исполь¬
зуют принтцш очищения («клиренсовый метод», от английского слова clearan¬
ce — очищение). Для измерения величины КФ используют инулин, креатинин,
цистатип С. Так как креатинин может реабсорбироваться и секретироваться,
очищение от него не всегда точно отражает истинную величину КФ.Количество профильтровавшегося в клубочках креатинина (Сг) равно про¬
изведению объема фильтрата (С^,.) па концентраттию в нем креатинина (что
соответствует его концентрации в плазме крови Выделившееся за то же
время с мочой ко.ттргчество креатинина рассчитывают по произведению объема
экскретированной мочи (V") на концентрацию в ней креатинина (Uq,). Таким
^ ^ Часть Т. Современные представления о (к)^к;:!нях органов мочевой системы и физиологии почекобразом, количество профильтровавшегося креатинина (C’c,, х Pç^.) равно коли¬
честву выделившегося ( V X На), т.е.C,, = (U^,xWPcrСКФ выражают в мл/мин; для соиостаплеиия величины КФ у детей раз¬
личной массы тела и роста сс относят к стандартной площади поверхности тела
(1,73 м^). В норме у взрослых мужчин в обеих почках СКФ составляет около
120 мл/мин, у женщин — 110.СКФ увеличивается в течение эмбриональной жизни пропорционально
массе тела плода [Kesby G.J., Lumbers E.R., 1986]. Найдена зависимость между
^фовнсм ЛД, СКФ и почечным кровотоком у новорожденных при сроках геста¬
ции от 27 до 43 нед. [Fawer C.L, et al., 1979]. Рснин-ангиотензиновая система
у эмбрионов способствует поддержанию нормальной скорости гломерулярной
фильтрации в последнем триместре внутриутробной жизни. Повышение ско¬
рости гломерулярной фильтрации после рождения связано со значительным
увеличением П0ЧеЧН01-0 кровотока.Сравнепис в первые дни и недели после рождения функционального состо¬
яния почки доношенных и родивтпихся преждевременно детей указывает и на
разные темпы развития у них гломерулярной фильтрации [Drukker А., Guig¬
nard j.Р., 2002]. В первые сутки после рождения у детей, родившихся на 28-34-й
неделе беременности, объем K.'iyбочкового фильтрата составляет 8,4 мл/мин/м“,
эффективный почечный плазмоток — 20,4 мл/мин/м^, у доношенных — 11,1
и 33,3 м,л/мин/м“ соответственно, у новорожденных, внутриутробный период
жизни которых менее 35 нед., найдена корреляция между СКФ и почечным
плазмотоком, у допонюнных детей такой зависимости пет. Независимо от того,
родился ли ребенок преждевременно или доношенным, в течение первых недель
жизни наблюдается более быстрый прирост почечного плазмотока и КФ, чем за
тот же срок внутриутробной жизни. Одна из причин этого — резкое увеличение
нагрузки на почку после рождения, поскольку во внутриутробном периоде эту
функтцгго выполняет плацента.КАНАЛЬЦЕВАЯ РЕАБСОРБЦИЯПрофильтровавшаяся жидкость (первичная моча) поступает в боуменову кап¬
сулу и стекает в просвет нефрона, в котором раз-ттичают следующие сегменты:1)	проксимальный, включающий извитую и прямую части проксимального
канальца;2)	тонкий отдел петли нефрона, состоящий из нисходящей и тонкой вос¬
ходящей части;3)	дистальный сегмент, образованный толстым восходящим отделом петли
нефропа, дистальным извитым Kanav'ibueM и связующим отделом.Канальт^ы нефрона соединены с собирательными трубками, которые в эмбрио¬
генезе развиваются из другого зачатка. В сформировавшейся почке собиратель¬
ные трубки функционально близки дистальному сегменту нефрона. Различают
Глава 3. Особенности фнлио-югик почк1Г у ;iciouи/аX оCQIIГ <и(U СИРис. 3.1. Схема строения нефрона [Стандартная номенклатура структур почки, 1994]. Нефрон
с короткой петлей И) и с длинной петлей (Б). Внутри коры мозговой луч обозначен штриховойлинией;1 — почечное тельце, включающее капсулу Боумена и клубочек {клубочек капилляров); 2 — проксимальный
извитой каналец; 3— проксимальный прямой каналец; 4— нисходящее тонкое колено; 5— восходящее
тонкое колено; 6 — дистальный прямой каналец (тонкое восходящее колено); 7— плотное пятно {macula
densa], локализованное внутри конечной части толстого восходящего колена; 8 — дистальный извитой ка¬
налец: 9— связующий каналец; 9*— связующий каналец юкстамедуллярного нефрона, который образует
аркаду; Ю — собирательная трубка коры почки; Í ? —собирательная трубка наружного мозгового вещества;12 — собирательная трубка внутреннего мозгового веществасобирательные трубки коры иочки наружного и внутреннего мозгового ВС1ЦС-
ства (рис. 3.1).Вода поступает в просвет нефрона при фильтрации в к.лубочках, реабсир-
бирустся в канальтщх и вследствие этого копцентраттия креатинина растет.
Концентрационный показатель креатинина í'Vл■/^Cг указывает, во сколько ра;^
уменьшается объем фильтрата при его прохождении по канальттам. Этот по¬
казатель имеет значение для суждения, об особенностях обработки любого ве-
Часть 1. Современные пр('Л('тнвл(мтм о болезнях органов мочевой системы и <|>и:-5и<);югии почек			щсства 13 канальцах. Если копцеитраттионный показатель данного вещества
менытгс, чем одновременно измеренная величина	это указывает иаего реабсорбиию в канальцах, если больше — секреттию. Отношение концен¬
трационных ноказатолой вещества и крсатииииа называют экскретируемой
фракщгсй (EF). Скорость гломерулярной фильтрации, реабсорбтити и секреции
регулируется в зависимости от состояния организма при участии гормонов,
эфферентных нервов или локально образующихся физиологически активных
веществ — аутакоидов. Утьтрафильтрация низкомолекулярных компонентов
плазмы крови в просвет нефрона сочетается с последующей реабсорбцией трон¬
ных для организма веществ. В обычных условиях в почке ребенка за сутки
образуются десятки литров фильтрата, больттгая часть которого всасывается
в канальцах. Роль клеток различных сегментов нефрона в реабсорбции неоди¬
накова [Ваши М.А. etal., 2002].В проксимальном сегменте нефрона практически полностью реабсорбиру-
ются аминокислоты, глюкоза, витамгтны, белки, микроэлементы, значительное
количество ионов Na', СА~, НСО3 . В последующих отделах нефрона всасыва¬
ются преимущественно электролиты и вода.Обратное всасывание различных веществ в канальцах обеспечивается ак¬
тивным и пассивным транспортом. Если вещество реабсорбируется против
электрохимического и концентрационного градиентов, процесс называется
активным транспортом. Различают первично-активный и вторично-активный
транспорт. Первично-активным он и^оывается в том случае, когда происходит
перенос вещества против электрохимического градиента за счет энергии об¬
мена веществ. Транспорт ионов Na' при участии Ма'/К'"-АТФазы использует
энергию АТФ. Вторично-активным называется перенос ветцеств а против котт-
центрациопного градиента без затраты унер1Т1И клетки непосредственно па этот
процесс; так реабсорбируются глюкоза, аминокислоты. Из просвета канальца
эти органические вещества поступают в клетки проксимального канальца с по¬
мощью переносчика, который обязательно должен присоединить ион Na"^. Этот
комплекс (переносчик + органическое вещество + Na"^) способствует перемеще¬
нию вещества через мембрану щеточной каемки и его поступлению внутрь клет¬
ки. Движущей силой переноса этих веществ через апика.'1ьную плазматическую
мембрану служит меньшая но сравнению с просветом канальца концентрация
натрия в цитоплазме клетки. Градиент концентрации натрия обусловлен непре¬
станным активным выведенртем натрия из клетки во внеклеточную жидкость
при участии Ка*/К'^-АТФазы, локализованной в латеральных и базальной мем¬
бранах клетки.Фильтруемая глюкоза практически полностью реабсорбируется клетками
проксимального канальца, в норме за сутки с мочой выделяется незначительное
ее количество (не более 130 мг). Обратное всасывание глюкозы осуществляется
против высокого концентратп'тонного градиента и является вторично-активным.
Апикальная мембрана отличается высокой се.тективностью и односторонней
проницаемостью и не пропускает ни глюкозу, пи Na“" обратно из клетки в про¬
свет канальца. Эти вещества движутся к основанию клетки но 1радиенту концен¬
трации. Перенос глюкозы из клетки в кровь через базатьную плазматическую
Глава 0<г()Г)1;ин<)гти <jni:iiro.ioriin почки у детей■'4^мембрану носит характер облегченной диффузрти, а Na', как отмечалось выше,
удаляется натртгевьтлг насосом, находящимся в этой мембране. Интенсивность
реабсорбцни глюкозы максима-'хьна п начальных отделах проксимального изви¬
того канатьна. новорожденных в просвет канальна из-за меньшей фильтрации
ностлттает R лги нуту в 4 раза меньше глюкозы, чем у взрослых. Ири обследова¬
нии детей в возрасте от 14 дней до 6,5 лет найдена линейная зависимость между
^еличеннем СКФ и приростом максимальной величины гранснорта глюкозы
[Geklc D. et al.,1967J.Обратное всасывание глюкозы зависит от количества транспортеров в мем¬
бранах клеток проксимального канальт1;а и скорости их работы. Обнаружены
два типа переносчиков глюкозы: транспортер l-i o тидш локализован в мембране
щеточной каемки клеток проксимального извитого канальца, 2-го типа — в лю*
мииалыюй мембране клеток прямой части проксима.'1ьнош канальца fHedi-
ger М.А., Rhoads D.B., 1994J. По отношению к объему КФ максимальная реаб-
сорбтцтя глюкозы на 1 мл ю'хубочкового фильтрата в первт^те недели после рож¬
дения равна или даже несколько вьпис, чем у взрослых. Более высокий уровень
глюкозурии отмечается у недоношенных детей, особенно нри сроке гестатц^и до
28 нед. Выделение i люкозы у иедоношеппых составляет около 0,65 мг/мл, у до¬
ношенных новорожденных — 0,15 мг/мл, у взрослых — 0,06 мг/мл [Brodehl А.
etal, 1972; Arant B.S., 1978J.Аминокислоты, нро(])ильтровавшиеся в клубочках, у здоровых детей почти
полностью реабсорбируются клетками проксимального канальца, Описано не
менее 7 систем транспорта аминокислот из просвета канальца в кровь, каждая
из которых реабсорбирует аминокислоты определенной группы:1)	основные аминокислоты и цистин;2)	глутаминовая кислота, аспарагинов<тя кислота;3)	нейтральные аминокислоты;4)	иминокислоты;5)	глицин;6)	цистин и цистеин;7)	и у-амипокислоты (в их числе у-аминомасляная).Так, система реабсорбции двуосновных аминокислот участвует во всасыва¬
нии лизина, ар1 инина, орнитина и, возможно, цистина. При введении в кровь
избытка одной из этих аминокислот начинается усиленна>1 экскреция почкой
аминокислот только данной группы. Системы транспорта отдельных групп
аминокислот контролируются раздельными генетическими механизмами. Де¬
фект систем реабсорбции в клетках канальцев отдельных аминокислот или их
групп — аминоацидурия — может быть проявлением наследственных заболева¬
ний [Игнатова М.С., 2000].Интенсивный рост ребенка, синтез белков требует 1Юлол;;ительпого балан¬
са аминокислот. В то же время у новорожденных снижена способность к ре¬
абсорбции аминокислот [Zelikovic I., Chesney R.W., 1989]. У новорожденных
с мочой в значительных количествах теряются нролин, оксинролип, глицин,
таурин идвуосновные аминокислоты [Chesney R.W., Jax D.K., 1979]. Содер¬
жание пролина в моче снижается к 7-му дню постнатальной жизни, а концен-
Часть 1. Современные прслставлепия о болезнях органов мочевой системы и физиологии почек50 	траиия 1'лицина остается повышенной до З-нсдслыюго Бозраста [Medow M.S.
et al., 1986]. Уровень таурина в моче маловесных детей значительно выше, экс-
кретнтя профильтровавшегося таурина варьирует от 38 до 68?>-d [Zelikovic I, et al.,
1990]. У новорожденных, лишенных добавления таурина в пишу, отмечается его
низкий уровень в плазме крови, что может приводить к нарушению формиро¬
вания т^ентральной нервной системы ребенка. В обычных условиях обратному
всасыванию подвергаются до 99% профильтровавшихся аминокислот, причем
этот процесс происходит главным образом в начальных частях проксимального
извитого канальца [SackLor В., 1981].В проксимальном канальце в неизмененном виде могут реабсорбироваться
не только аминокис.7тоты, но и ди- и тринентиды |Silbernagl S., 1992], В клетки
почечных канальцев аминокислоты могут поступать через базолатеральныс
мембраны, что необходимо для построения белков клетки, особенно в раннем
онтогенезе. Концентрация каждой из аминокислот в плазме крови у новорож¬
денных и взрослых поддерживается на близком уровне [Игнатова М.С., Вель-
тищев Ю.Е., 1989],Белки, в небольших количествах профильтровавшиеся в клубочках, реаб¬
сорбируются клетками проксимальных кана„'1ьцев. У детей и подростков в нор¬
ме суточная экскреция белков обычно несколько выше, чем у взрослых, и может
достигать 250 мг/сут. Помимо белков с мочой выделяется до 2-3 г фрагментов
пептидов, которые пе выявляются при стандартном анализе в клинической ла¬
боратории [[efferson J.A., Shankland S.L, 2008]. Ири заболеваниях почек выделе-
1ше белков может возрастать до 50 г/сут. Тревожный симптом — перманентная
мрткроальбумипурия. Увеличение выделения белков с мочой может быть обу¬
словлено нарушением их реабсорбтцти либо увеличением фильтрации.В оптичие от реабсорбции электролитов, глюкозы и аминокислот, кото¬
рые, проигнснув через апикальную мембрану, в неизмененном виде достигают
базальной плазматической мембраны и транспортируются в кровь, белок по¬
падает в клетку с помощью эндоцитоза. Молекулы профильтровавшегося белка
адсорбируются на поверхности апикальной мембраны клетки и образуются л[-
дотцттозные везикулы. Вакуоль, содержащая сегрегированные белки, сметцастся
в сторону базаяьной части клетки. В околоядерной области, где локализован
пластинчатый комплекс (аппарат Гольджи), вакуоли сливаются с лизосома-
ми, обладающими высокой активностью ряда ферментов (кислые гидролазы).
В лпзосомах захваченные белки растцепляются, и образовавшиеся аминокисло¬
ты, дипептиды удаляются в кровь через базальную плазматическую мембрану
В проксимальном канальце имеется ограниченная возможность для реабсорб-
ции определенных белков, это создает условия для конкурентных отношений.
Рсабсорбция ряда белков ограничена величиной максимального транспорта
(Тт). В реабсорбции белков ключевое значение имеют мсгалип и кубилин. На¬
рушение всасывания белков развивается при недостаточном синтезе мегалина
и объясняет природу протеинурии при бо.яезни Фабри, болезни Дента и иеко-
Topiiix типах протеинурии [Christensen E.L, Gburek J., 2004].Участие почки в расщеплении белков имеет существенное значение уже
в первые дни после рождения, поско.тьку у новорожденных гидролиз в кишсч-
Глава X Особенности физиологии мочки v детей	1	:	 5]НИКС белков, ноступаюпщх с пищей, менее эффективен, чем у взрослых. Ме¬
ханизм реабсорбции малых нентидон клсткал-ти эпителия ночки сходен с их
всасыванием в кишечнике [Adibi S.A., 199()1, В апикальной мембране к.ттеток
нефрона идентифицированы специфические пептидные транспортеры, которые
осуществляют перенос нрофильтровавнтихся ди- и трппептидов в цитоплазму
[Daniel H., Rubio-Aliaga 1., 2003], в клетках они расщепляются пептидазами до
аминокислот, которые зате.м поступают в системный кровоток. Полипептиды,
пептидные гормоны [Nielsen R., 1994], белки [Gburelí.J. etal., 2003], липопроте¬
ины [Hamniad S.М. et al., 2000] реабсорбирутся с последующим их гидролизом
в клетках проксимальных канальцах нефрона. Показана роль почек в метабо¬
лизме экзогенных пептидов н белков — всасываемый в кишечнике без расще-
п-пения желтый флюоресцентный белок поступает в кровоток, достигает' почек,
фильтруется в клубочках, захватывается клетка.ми проксимального канальца
для последующего гидро.?тиза. В раннем постнатальном онтогенезе этот процесс
более активен, чем у взрослых [Бурмакин М. и др., 2005].В канальцах почек новорожденных детей имеются меньшие возможности
для реабсорбции профильтровавтиихся в клубочках ветцеств, поэтому отмеча¬
ют более высокую экскрецию с мочой аминокислот, фосфатов и бикарбонатов
[Zelikovic L, Chesney R.W., 1989]. В проксимальном сегменте нефрона реабсор-
бируется около ^/з профильтровавщейся жидкости [Greger R., 1996]. Всасыва¬
ние жидкости в этом отделе нефрона происходит в изоосмотических услови¬
ях. В процессе онтогенеза реабсорбция ветт1;сств в канальцах возрастает почти
в 10 раз, В раннем постнатальном периоде выявлена большая проницаемость
стенок проксимального канатьца, при созреванитт его эпителий становится ме¬
нее проницаемым, сохраняя клубочково-канальцевтлй ба,лганс [Kaskcl FJ. etaL,
1987].Всасывание натрия — самый значигельпый по энерготратам процесс в де¬
ятельности ночек, поскольку он является главным катионом ультрафильтрата,
на его реабсорбцию расходуется основное количество вырабатываемой в почке
энергии, в проксимапьиых канальцах подвергается обратному всасыванию око¬
ло 60% профильтровавшегося натрия, 50% ионов хлора, всего же в канальцах
почки обычно реабсорбируется более 99% натрия. В эмбриональном перио¬
де реабсорбция натрия низкая, составляет 5 -10% [Nakamura К,Т. et al.,
1987]. В течение первых суток после ролсдения быстро нарастает КФ, а экскре¬
ция патрття снижается, FE^^.^ снижается и становится менее 1% [Nakamura К. Т.
etal., 1987]. Однако у недоношенных новорожденных часто изменяется со¬
стояние H04KPÎ от сольтсряющей к сольсохраняющей стадии. Дисбатапс .может
приводить к больтпей загрузке натриелт, чем могут реабсорбировать прокси¬
мальные и дистальные канальцы [Spitzer A., 1982]. Следовательно. имеет
тенденцию к повышению и супхествует риск сокрапхсния объема внеклеточной
жидкости и гинонатриемии [Shaffer S.G. etal., 1987]. Транспорт ионов натрртя
в нроксимаяьном отделе нефрона осуществляется нecкoлLKlL^пт механизмами,
в том числе с помощью Na'-H‘"-o6.MCHnnKa (NaHE). К.юнировано несколько
его изоформ: NalTEl, NaHE2, NaHE3, NaHE4 [Bianchini L., Pouyssegur J., 1995].
NaHE3 находится в апикальной .мембране и обеспечивает трансэпите.'тиальную
^latrri. I. Современные' представления о болезнях <)])iaUOB момсвой системы и ()>НЗИОЛОГИИ почек
32	реабсорбцию ионов натрия. NaHEl расположен в базолатеральной плазмати¬
ческой мембране клеток различных отделов нефрона. NaHE4 экспрессируется
в клетках собирательных трз^бок иочки. Эти изоформы могут играть роль в ре-
туляции объема клеток к реакции на экстремальные изменения осмотического
давления крови. Повышение активности NaHE отмечается в первые 24 ч после
рождения [Guillcry E.N. et al., 1994J, в это время растет реабсорбция натрия, ГКС
новьштают активность NaHE при переходе от внутриутробной жизни к периоду
новорожденности [Baum М.А., 1993].Увеличение фильтрации ионов натрия при созревании почки влияет на ак¬
тивность NaVK'-ЛТФазы [Larsson L., Aperia A., 1991]. Повышение активности
NaHE для входа натрия в клетку из просвета проксимального отдела нефрона
в большинстве случаев предшествует увеличению активности Na'/K'^-АТФазьт
[Eukuda Y. etal, 1991]. Собирательные трубки состоят из двух типов клеток:
главные отвечают за реабсорбцию ионов натрия и секретною ионов калия, а вста¬
вочные клетки — за регуляцию кислотно-основного состояния.У недоношенных детей со сроком гестации 28-32 нед. в первые б нед. после
рождения экскреция ионов натрия уменьшается с 3,4 до 0,1% от профильтро¬
вавшегося вк.л[убочках [V'anpce М, etal., 1988]. Это обусловлено повышением
реабсорбтщи натрия преимуш;ествеино в дистальных канальцах почки [Leslie G.I.
et al., 1991]. Становление транспорта натрия в собирательных трубках включает
два этапа: в первые 2 нед. после рождения возрастает реабсорбции натрия в со¬
бирательных трубках, растет активный транспорт, стиму;шруемый минерало-
кортикоидами [Vehaskari V.M,, 1994].У новорожденных детей экскретируемая фракция натрия составляет около
0,2%, (т.е. подвергается реабсорбции 99,8% профильтровавшегося натрия). В те¬
чение 1-го месяца жизни при вскармливании грудным молоком экскретируемая
фракция натрия остается на одном уровне, она значительно повышается у детей
в период от 1 до 3 мес. Б связи с переводом на искусственное вскармливание
и увеличением потребления электролитов с пищей. Объем мочи у недоношен¬
ных детей первых 1-2 мес. жизни соответствует величине диуреза доношенных
3-6 мес., выведение натрия у которых в 2 раза меньше, чем у доношенных ново¬
рожденных детей, и в 3 раза ниже по сравнению с доношенными детьми того же
во.эраста [Lorenz J.М. et al., 1995].Почки новорожденных детей не в состоянии экскретировать избыток со¬
лей при введении их чрезмерных количеств. При нагрузке хлоридом натрия
почка поворождениого продолжает интенсивно реабсорбировать натрий, в то
время как у взрослого происходит угнетение его всасывания. Эта особенность
функции почек у детей раннего возраста — одна из причин склонности ново¬
рожденных к отекам, В плазме крови у детей различного возраста большинство
показателей соответствует взрослым и поддерживается на постоянном уровне
в течение всей жизни, довольно близка и концентрация многих веществ в моче
V детей различного возраста и взрослых [Антонов А.Г. и др., 1984; Эрмап М.В.,
1997].Реабсорбция фосфатов в нроксима.тьном отделе нефрона выше у новорож¬
денных, чем у взрослых [Haramaii А. et al., 1990]. У новорожденных детей повы-
Г..'гава 3. Особснносги физ1юл<» ии почки у;(етей		:—		,з:5шепие уровня фосфатов в сыворотке крови связано с уменьшением экскрецирт
фосфатов за счет низкой СКФ. Всасывание фосфатов происходит механизмом
вторично-актнвиого транспорта, переносчик связывается с натрием и фосфатом,
обеспечивая транспорт через мембрану щеточной каемки, затем оба иона осво¬
бождаются в цитоплазму, натрий удаляется из клетки насосом, а фосфат - при
участии перепое чика.КАНАЛЬЦЕВАЯ СЕКРЕЦИЯВ выделении продуктов обмена и чужеродных веществ участвует их секреция
из крови Б просвет канальт^а. Наряду с фильтрацией этот механизм вьтделстшя
ряда веществ позволяет эффективно экскретировать некоторые органические
кислоты, основания и неорганические ионы, например К^. Формирование этих
систем происходит в процессе иостнатального развития.В клетках проксимального сегмента нефрона секрстируются органические
кислоты;•	образующиеся в организме:—	жирные кислоты;—	оксалаты;—	желчные кислоты;—	нростагландины;—	ураты;•	поступающие в кровь лекарства и/или иные чужеродные вещества:—	ацетазоламид;—	этакрииовая кислота;—	фуросемид;—	пенициллин;—	сульфонамиды;—	салрицглаты.Подобная картина наблюдается в отноптении;•	эндогенных органических оснований:- ацетилхолин;—	креатинин;—	донамин;-- гистамин;—	норадреналип;—	серотонин;—	холип;•	поступающих в кровь лекарств или иных веществ:—	изопротеренол;—	морфин;—	хинин;—	прокаип;—	циметидин.
4асть Т. Соиременньте іі{)і-дставлетія о болезнях (>])гаііов мочсвоіі cucтe^ш її (|ииііолопіи почек54 	Секрсіція этих веществ происходит в проксимальном сегменте нефрона
и обусловлена функционированием специальных систем транспорта. Расс.мо-
грим механизм секреции органических кислот на примере выделения почкой
ПАГ. После введения ПАГ в кровь ее выделение с мочой зависит от фильтрации
в клубочках и секреции клетка.ми канальцев. Механизм секреции органических
кислот включает ряд этапов. В базальной плазматической мембране имеется
Ма^/К -ЛІ'Фаза, которая уда.ияет из юетки ионы Ка"" и способствует поступле¬
нию в клегку ионов К'. Более низкая концентрация в тіитонлазмс ионов Ыа"
позво-яяст поступать внутрь клетки ионам Ха“*^ по градиеттту концентрации нри
участии натриевых котранснортсров. Один из них способствует ноступлению
через базальную плазматическую мембрану а-кетог.ттутарата и Ка"^. В этой же
мембране имеется анионный обменник, который удаляет из цитоплаг^мы а-кс-
тоглутарат в обмен на постуиаютциіі из межклеточной жидкости в клетку ПАГ
или некоторые иные органические кислоты. Это вещество движется но клетке
в сторону люминальной мелтбрапы и через нее проходит в просвег канальца по
механизму облегченной диффузии. Урот^ень секреции зависит от числа пере-
ттосчиков в іембраие. Секреция ПАГ возі^астаст пропорционально уве.'нтчспию
ісонцентрации ПАЇ' в крови до тех нор, пока все молекулы переносчика не на¬
сыщаются ПАГ. Максимальная скорость транспорта ПАГ достигается, коїда
количество ПАГ, доступное для транспорта, становится равіїьім количеству мо¬
лекул переносчика, которые могут образовывать комплекс с ПАГ. Постлчиївитая
в клетку ПАГ движется по цитоплазме к апикальной мембране и сиециальпым
механизмом выделяется в просвет каиальна. Способность клеток почки к се¬
кретній органических кислот и оснований носит адаптивный характер. Нели
в течентто нескольких дней часто ипъецттровать ПЛГ (или пенициллин), то ин¬
тенсивность секреции органических анионов возрастает. Эго обуслов.лено тем,
что в клетках прокси.та.'іьнт:.тх каиа.тьцсв нри участии систем белкового синтеза
вырабатываются комноиенты псреиоса через .мембрану органических веществ.Подобно секреции органических кислот секреция органических оснований
(например, холина) происходит в проксимальном сегменте нефрона и характе¬
ризуется Тт. Системы секретщи органических кислот и основанитг функциони¬
руют независимо друг от друга, при угнетении секреции органическт'тх кислот
секреция оснований не нарушается.В проксимальном канальце в результате реабсорбции болыпинства про-
фильтровавтнихся ветт^еств и воды объем первичной мочи уменьшается, и в на¬
чальный отдел петли нефрона поступает около /-^ профильтровавшейся в клу¬
бочках жидкости. Из всего количества натрия, поступившето в нефрон при
фильтрапии, в петле нефрона всасывается до 25%, в дистальном извитом ка¬
нальце — около 9%, и менсс 1% реабсорбируется в собирательных трубках или
экскретируется с мочой.Для характеристики всасывания различных венісств в почечных канальцах
сутцественнос значение имеет представление о пороге выведения. Неиороговые
вещества (ину.71ин, маинитол) выделяются нри любой их конценграцрти в и.аазме
крови (и соответственно в ультрафильтрате). Порог выведения практически
всех физио.яогически ценных д.'тя организ.ма веществ ра.зличен. Так, выделение
Гааьа 3. Особенности физиологии почки у д(гг(^й	 55ГЛЮКОЗЫ с мочой (глюкозурия) наступает тогда, когда ее концентратнтя в клу¬
бочковом фильтрате (и и плазме крови) превышает 10 ммоль/л.Рсабсорбция в дистальном сегменте характеризуется тем, что клетки пере¬
носят меньпгее, чем в проксимальном канальце, количество ионов, но против
большего градиента концентратнги. Этот сегмент нефрона и собирательные
трубки играют важную роль в регуляции объема выделяемой мочи и концен¬
трации в ней осмотически активных веществ, в конечной моче концентрация
натрия может снижаться до 1 ммоль/л по сравнению со 140 ммо..'1ь/л в плазме
кроврт.В дистальном канальце Ксший не только реабсорбируется, но и сскрстиру-
отся нри его избытке в организме, в проксимальном отделе нефрона реабсорб-
ния натрия, к^иия, хлора и друт их веществ происходит через проницаемую для
воды стенку канальца. Напротив, в толстом восходящем отделе петли нефрона,
дистальных извитых канальцах и собирательных трубках реабсорбция ионов
и воды происходит через малопроницаемую для воды стенку канальца; прони¬
цаемость мембраны для воды в отдельных участках нефрона и собирательных
трубках может регулироваться в зависимости от функциона*пьного состояния
организма. Реабсорбция воды и мочевины осуществляется с помощью иассив-
ного транспорта по концентрационному или осмотическому градиенту. Ско¬
рость всасывания воды зависит от проницаемости стенки канальца и разности
концентрации осмотически активных веществ по обеим сторонам его стенки.Из просвета канальца Ыа"^ входит в клетку по натриевому каналу или при
участии персносчика. Внутренняя часть клетки заряжена отрицательно, и по¬
ложительно заряженный Ыа^ поступает в клетку по градиенгу потенциала, дви¬
жется в сторону базальной плазматической мембраны, через которую натри¬
евым насосом выбрасывается в межклеточную жидкость. Имеются вещества,
которые влияют на отдельные элементы системы реабсорбции Ха"". Натриевый
канал в мембране клетки дистального канальца и собирательной трубки бло¬
кируется амилоридом и триамтереном, в результате чего Ка~ не может войти
в канал. В люминальной мембране клеток толстого восходящего отде.яа петли
Генле функционирует котранспортер Ыа"'-К^/2 С1“, который инактивируется
фуросемидом. в клетках имеется несколько типов ионных насосов. Один из них
представляет собой Ыа' /К^-ЛТФазу, которая находится в базальной и латера^ть-
ных мембранах клетки и обеспечивает транспорт Ыа* из клетки в кровь и по¬
ступление из крови в клетку Фермент угнетается сердечными гликозидами.
в реабсорбции гидрокарбоната важная роль принадлежит ферменту карбоанги-
дразе, которую ингибирует ацетазо.яамид. Ацетазоламид служит диуретиком,
уменьтпает рсабсорбцию гидрокарбоната, увеличивает ее экскретитю.Ионорегулирующая функция почки у ребенка обеспечивает гомеостаз.
Это означает, что все основные э.пементы, участвующие в ионной регуляции,
сформированы к моменту рождения. Ионы К не только подвергаются обрат¬
ному всасыванию в проксимальном сегменте и нетле Ген.те, но и секретируются
клетками эпителия конечных отделов нефрона и собирательных трубок. При
реабсорбтцги из просвета канальца поступает в эпителттальную клетку В ней
концентрация К* выше, чем в канальцево!! жидкости, и диффундирует из
Часть I. Современные представления о 6о..'іс'лнях орі анои мочевой системы и физио.поі-ии ііоч(;кклетки через базальную плазматическую мембрану в интерстттциальную жид¬
кость, а затем уносится кровью. При секретнти К" поступает d клетку в обмен на
Na' через базальную плазматическую мембрану с помощью ііатрий-калиевоіо
насоса, который удаляет Na~ из клетки; тем самым поддерживается высокая
внутриклеточная концентрация К'. При избытке в организме система ре¬
гуляции стимулирует его секрецию клетками канальцев. Возрастает прони¬
цаемость для K“ .мембраны клетки, обращенной в просвет канальца, и по
градиенту контщнтрации может выходить из клетки. Скорость секреции К'
зависит от градиента электрохимического иотенциа.7та на зтой мембране клетки:
чем больше шшктроогрицательность апикальной мембраны, тем вьтттю уровень
секреции. При введении в кровь и поступлении в просвет канальца слабо реаб-
сорбируемьтх анионов, например сульфатов, увеличивается секреция К". При
дефиците К" D организме клетки конечных отделов нефрона и собирательных
трубок прекраттщют секрецию и только реабсорбируют его из канальцевой
жидкости, в этом случае К' из просвета каиа^чьца транспортируется через апи¬
кальную плазматическую мембрану внутрь клетки, движется по цитоплазме
в сторону основания клетки и через базальную плазматическую мембрану по¬
сту ігает в тканевую жидкость, а затем в кровь.Почки участвуют в регуляции баланса каждого из ионов [Закс М.Г., 1975;
Satlin L.M., 1999]. Регуляция реабсорбции и секреции ионов в почечных ка¬
нальцах осуществляется гормонами. Реабсорбция натрия возрастает в конечных
частях дистального сегмента нефрона и собирательных трубочках под влиянием
альдостерона. Этот гормон выделяется в кровь при уменьшении концентрации
наїрия ß плазме крови и снижении объема цирку.?іируютцей крови. В уси.тении
выделения натрия почкой участвует натрийуретический г'ормон, одним из мест
образования которого является предсердие. При увеличении объема циркули¬
рующей крови, повышении объема внеклеточной жидкости в организме усили¬
вается его секреция в кровь. Секрецию К" в дистальном сегменте и собиратель¬
ных трубочках усиливает альдостерон. Он повышает реабсорбцию натрия в дис¬
тальных извитых канальцах и собирательных трубках, что играет в^іжную роль
в регуляции объема внеклеточной жидкости и балансе калия. Максимальная
концснт]:)ация альдостерона в плазме, а также ренина и ангиотензина отмечается
у новорожденных в первые дни и остается высокой в течение первых месяттев
жизни [SpiUer A., 2003]. Конттснтрация альдостерона в периферической крови
высока и у недоношенных детей. Содержание альдостерона в плазме крови но¬
ворожденных ока.залось в 2-12 раз выше, чем у их д-татсрсй, у новорожденных
в первые 10 дней жизни вьнттс экскреция альдостерона с мочой. У недоношен¬
ных детей со сроком гестации 28-32 нед. экскреция альдостерона тем выше, чем
меньше срок гестации [Vanpee М. et al., 1988]. Экскреция иоіюв иатрия у недо¬
ношенных детей значительно выше, чем у детей, родившихся в срок [Aperia А.
etal., 1979].В постнатальном онтогенезе в ночкїіх формируется постепенно гормона.?ть-
ная комнегентность по отношению к альдостерону [Логвиненко Н. и др., 2004].
В раннем возрасте почка имеет достаточно зрелый аппарат внутриклеточной
рецепции этого гормона. Максимальное количество минсралокортикоидньгх
Глава Г5. üco6eHH(jcTn фиr^иoлonIи 1И)чки у д(ггейрецепторов В пефропе локализовано в дистальных извитых канальцах и корти¬
кальном отделе собирательных трубок [Раппан N., Rafestin-Oblin М.Е., 2001].
Существс1Н1ые возрастные различия обнаружены в гормона*тьной регулят1;ин
экспрессии а- и р-субъединиц NaVK"-ATOa3bi, иринимающон основное уча¬
стие в реализации эффекта альдостерона по регуляции реабсорбции натрия.
Под действием альдостсрона происходит увеличение количества мРНК как а-,
так и р-субъсдиниц На'/К“-АТФазы. В коре почек незрелых животных мине-
ралокортикоидные рецепторы не принимают участия в регуляции экспрессии
пула KaV''K'^-АТФазы, отвечающего за альдостеропзависимый контроль реаб¬
сорбтщи ттатрия. Изученттс изоформного состава а- и р-субъедипнц в условиях
гормональной индукции не выявило новых изоформ этих субъединиц в ко¬
ре почек 10-днсвньтх п у взрослых жнвотттых [Логвиненко Н.С. и др.. 2004].
причина рсзистентнос'ти незре.тых почек на введение альдостсрона - низкая
доля NayK -АТФазт^т в спектре белков, индукция которых опосредована ми-
нсралокортикогщньтми рецепторами. Это одна из основных причин, лежагщтх
Б основе отсутствия альдостеронретулируемой реабсорбции натрия в ранне.[
онтогенезе.Инсулин уменьшает выделение калия. Алкалоз сонровождается усилентгсм
выделения ка^шя, а при ацидозе калийурсз уменьшается. При уменьшении кон¬
центрации кальция в KpoBTí паратттитовидные железы выделяют паратгормон
(ПТГ), который способствует нормализацитт уровня ка-тьция в тфови, в частно¬
сти благодаря увеличению его реабсорбции в почечных канальцах и высвобож¬
дению из кости. При гиттеркальцисмии, а также под влиянием гастрина (или по¬
добного ему ветцества), вырабатываемого в пищеварительном тракте в нропессс
всасывания кальция, стимулируется выделение в кровь нарафолликулярным!?
клетками щитовидной железы тсалтщитонина, который способствует уменьше¬
нию концентратщи Са^'" в илачме крови б-тагодаря увеличению его экстсретптн
почкой и переходу Са"' в кость. В рет уляции обмена участвуют образую¬
щиеся в почке активные формы витамина в частности 1,25(ОН)2-холскать-
циферол. В почечных каиальттах регулируется уровень реабсорбции Mg^ , СЛ“,
304^", а также микроэлементов.ОСМОТИЧЕСКОЕ РАЗВЕДЕНИЕ
И КОНЦЕНТРИРОВАНИЕ МОЧИМоча плода обычно гипотоиична (100-250 мосм/кг HjO) п.ттазме крови, но
почка плода уже стюсобиа к разной степени концентрированию тт разведению
мочи. В это время снижена чувствительность клеток канальцев к вазопрессину,
имеется ст'руктурная незрелость мозгового слоя, ограничена дттффузия моче¬
вины, интенсивность реабсорбции ионов натрия и х.тора в толстом восходятт^см
отделе петли Генле. Способностью к осмотическому разведению мочтт, т.е. вы¬
делению мочи с меньшей концентрацией осмотичестси активных веществ, чем
плазма крови, обладают иочки новорожденных. Способность к образованию
мочи с большей концентрацией осмотически активных веществ, чем кровь, по¬
степенно формируется, в полной мере ею обладают лишь почки детей к ко1щу
Часть і. Современные прслс”і';ів,'іетія i> болеоРіях органов мо'к^вой cm темы и фиаиолопти почек-nepDOJ'o года ЖИЗНИ. Осмоляльпость мочи у новорождсипых детей не нрсвьнпаст
4()()-()00 мосм/кг Н^О, у детей на 2-м году жизни и взрослых ее значение до¬
стигает 1200 мосм/кг Н.;0. Обе эти функции могут нарунтаться при патологии
почек [Длоуга Г. и др., 1981; Spitzer A., Schwartz G.J., 1992].В зависимости от состояния водного батанса организма почки выделяют
гипотоничную (осмотическое разведение) или, напротив, осмотически концен¬
трированную мочу, в этих пропессах принимают участие разные отделы ка¬
нальцев, сосуды -мозі'ового ветцества, интерстипиальная ткань, особое значение
имеет поворотно-протииоточная множительная система канатьцев и сосудов.
Из 100 мл фильтрата, образовавшеїося в клубочках, к конпу нроксргмально-
го ссгмепта остается около Уз- Концентрация осмотически активных вептеств
в оставитейся в канальцах жидкости такая же, как и в у.яьтрафильтрате плазмы
крови, Х01Я ее состав отличается от него вследствие реабсорбции ряда веществ
вмсстс с водой в проксимальном канальце. Далее канальцевая жидкость пере¬
ходит из коркового вещества почки в мозговое, перемещаясь по нетле нефро¬
на к вершине мозгового вещества (где каналец изгибается на 180°), переходит
в восходящий отдел петли и движется в направлении от мозговоі'о к корковому
веществу почки.функциональное значение различных отделов нет;ні нефрона неодинаково,
Постзшающая из прокснмальиого канальца в тонкий нисходящий отдел нетли
нефрона жттдкость попадает в зону почки, в интерстициальной ткани которой
концентрация осмотически активных вепіеств выше, чем в корковом веществе
почки. Это повышение осмолялыюй копцентратіии в наружной зоне мозгового
ветцества обусловлено деятельностью толстого восходятцего отдела uerjHi не¬
фрона. Его стенка непроницаема для воды, а клетки трансіїортируют Na", Cl
в интерстициальную ткань. Оснка писходяіл;его отдела петли проницаема для
воды. Вода всасывается из просвета канальца в окружаютті;ую интерстициальную
ткань но осмотическому градиенту, а осмотически активные ветцества остаются
в просвете нефрона. Концентрация осмотически активных веществ в жидкости,
поступающей из восходящего отдела нетли в начальные отделы дистального т-тз-
витого канальца, составляет уже около 200 мосмоль/кг ТІ20, т.е. она іпіже, че.м
в ультрафильтрате. Поступлсхпге Na"", Cl” в интерстрщиа..тьную ткань мозгового
ветцества увеличивает концентрацию осмотически активных веществ межкле¬
точной жидкости этой зоны почки. Па такую же величину растет и осмоляльная
концентрация жидкострт, находящейся в просвете нисходящего отдела петли
Генле. Это обусловлено тем, что через водопроницаемую стенку нисходятт^его
отдела ПЄТ.ЯИ нефрона в интерстициальную ткань по осмотическому градиенту
переходит вода, в то же время осмотически активные вещества остаются в про¬
свете канальца.При уменьшении мочеотделения, втязванном инъекцией или секрецией
вазопрессина нейрогипофизом при дефиците воды в организме, увеличивает¬
ся проницаемость стенки конечных частей диста./іьного сегмента (связующий
каналец) и собирательных трубок д.7тя воды. Из гипотонической жидкости,
находящейся в связуютт^ем канальне и собирательной трубке коркового ветце¬
ства почки, вода реабсорбируется по осмотическому градиенту, осмоляльная
Глава 3. Особенности физиологии иочки v д(псй	^	 59концентрация жидкости в просвете этого отдела канальца увеличивается до
285 мосмоль/кг НуО, т.е. становится изоосмотичной крови в системном крово¬
токе и межклеточной жидкости коркового ветцества ночки. Концентрирование
мочи продолжается в собирательных трубках, которые проходят параллельно
кана.яьцам петли Генле через мозговое ветцество иочки. В мозговом веществе
почки постепенно возрастает осмоляльная концентрация жидкости и из мочи,
находящейся в собирательных трубках, реабсорбируется вода; концентрация
осмотически активных веществ в жидкости просвета канальца выравнивается
с таковой в иитерстициа^'1Ьной жидкости мозгового вещества. Существенно, что
дефицит белков в рационе ребенка может быть причиной снтгжсния эффектив¬
ности осморегулирующей фунгсции почки, поскольку не будет достаточного
количества мочевины.в случае водного диуреза деятельность канальтщв почек отличается от
описанной ранее картины. Проксимальная рсабсорбция пе изменяется, в дис¬
тальный сегмент нефрона поступает такое же количество жидкостт^, как и при
антиднурезе. Ири водном диурезе стенка конечных отделов почечных канальцев
остается водонепроницаемой, а из протекаюн^сй мочи тстстки продолжают реаб¬
сорбировать Na' и С1”. в итоге выделяется гипотоническая моча, концентрация
осмотически активных веществ в которой может снижаться до 50 мосмоль/кг
НуО. Иропицаемость канальцев д.ля мочевинтл низкая, поэтому мочевина экс-
кретируется с мочой, пе накапливаясь в мозговом веществе почки.В 90-е гг, XX в. были открыты специфические водные каналы — аквапорипы
(AQP). В мембранах клеток эпителия млекоггитающих выявлено более 10 типов
акваноринов [Agre Р., 1997; Nielsen S. et al, 2002J. AQPl обнаружен в апика;1ьной
и базолатеральной мембранах проксимального канальца, в толстом восходя¬
щем отделе нетли Генле, в эпдоте.лт-1И капилляров. Он обеспечивает проница¬
емость эндотелия околоканальцевых капилляров и капилляров клубочка для
воды [Maunsbach et al., 1997]. мРНК AQPl в почке человека определяется уже
па 12-й неде.71е гестации и составляет меньттте 50% уровня взрослого человека.
Содержание AQP1 в апикальной и базолатеральной мембранах клеток прок¬
симального капа;1ьца и нисходятцего отдела петли 1снле быстро увеличивает¬
ся в течение цервой неделтг после рождения [Yamamoto et ai., 1997], а уровня
взрослого организма достиг'ает к 15-му месяцу иостнатального развития. AQP2
находится в апикальной плазматртческой мембране собирательнтлх трубок и от¬
вечает за зависимое от вазопрессина концентрирование мочи [Кпсррет еса!.,
1996]. Мутация гена AQP2 у человека вызывает одну из форм нефрогеппого
несахарного диабета [Nielsen etal., 1998]. Антидиурстический гормон (АДГ)
индуцирует встраивание AQ.P2 в апикальную мембрану собирательных трубок
почки [Verkman A.S., 2002], У человека AQP2 выявлен в эмбриональной почке
[Devuyst О. etal., 1996], его экспрессия определяется сначала 11 триместра
гестации [Devuyst О. et al., 1996; Yamamoto Т. et ai., 1997]. В течение антенаталь¬
ного и неонатального периодов выявлена низкая экснрессття AQP2, что явля¬
ется одной из причин .меньшей концентратцтопной способности почки ребенка.
В постнатальном периоде повышается экспрессия AQP2 и концентрационная
способность почки [Devuyst О. et al., 1996; Zelenina М. el al., 2005].
Часть I. Совр('М1'1И1ые представления о Гюлеалях органов мочс;вой системы и фиг^ио.'югии почек
6Í}	Низкая концентрационная способность ночки у новорожденных может быть
обусловлена также низкой экснресснсй Na'/K'^-АТФазы, незрелостью Na'^/K''-
обмснника [Hollback U,, Лрст1а А., 2003J. Дети, питающиеся грудныл! молоком,
выделяют птпотоничную мочу, а дети, находящиеся па искусственном вскармли¬
вании, чаще выделяют гинертонртческую мочу, что зависит от большого содержа¬
ния электролитов в смесях с иснользованиом коровbei'O молока. Осмоляльпость
мочи у недоноптснных детей при массе менее 1 кг и гсстационном возрасте менее
30 нед. составляет около 200 мослюль/кг Н2О, нри сроке гестации от 30 до 34 нед.
она около 250 мосмоль/кг HjO, при сроке от 35 до 38 нед. — 350 мосмоль/кг ТТ2О
[Vanpee М. etal., 1988], В то же время у недонопюнпых детей с малым сроком
гсстации (26 нед.) осмоляльпость мочи может достигать 550 мосмо.ть/кг Н.^0,
часто это связано с неадекватной секрецией АДГ, обусловленной патологией
респираторного тракта и неврологическими расстройствами [Rees L. et al., 1984;
Vanpee M. et al., 1993]. У доношенных детей при рождении осмоляльпость может
достигать 500 мосмоль/кг Н2О. Максимальная концентрационная способность
почки на введение вазопрессина достигает уровня взрослого человека к 6-12 мес.
постнатальной жизни [Atiyeh В.А. et al., 1996],Почки — основной орган осморегулятпти. Опи обеспечивают выделение из¬
бытка воды из организма в виде гипотонической мочи при увеличенном со¬
держании воды (гипергидратация) или экономят воду и укскретируют мочу,
1’ипертоническую но отношению к крови, при обезвоживании организма (де¬
гидратация). После питья воды или при ее избытке в организме снижается
концентрация растворенных ос.мотичсски активных веществ в крови и падает
ее осмоляльпость. Это уменьшает активность осмореттепторов, расположен¬
ных в области супраонтического ядра гипоталамуса, а также периферических
осмореценторов, имеющихся в печени, почке и других органах, что приводит
к снижению секреции АДГ нейрогипофизом и увеличению выделения воды
ночкой, при обезвоживании организма увеличивается конттентрация осмоти¬
чески активных веществ в н.хазме крови, возбуждаются осморет^епторы, уси¬
ливается секреция АДГ, возрастает всасывание воды в канальцах, уменьшается
мочеотделение и выделяется осмотически концентрированная моча. Помимо
осмореценторов, секрецию АДГ стимулируют натриореценторы [Иванова Л.Н.,
1993; Antnnes-Rodrigues J. ct al., 2004].Осморецспторы высокочувствительны к сдвигам концентрации осмотиче¬
ски активных вептеств в плазме крови. При увеличении концентратцти в плазме
осмотически активных веществ на 1% (около 3 мосмоль/кг Н^О) концентра¬
ция аргинин-вазопрессина в плазме крови возрастает на 1 пг/мл. Повышение
концентрации осмотически активных веществ в плазме па 1 мосмоль/кг HgO
вызывает, благодаря выделению АДГ, увеличение осмотической концентрации
мочи почти на 80 -100 мосмо.ль/кг Н2О, а переход от состояния водного диуреза
до максимального осмотическою концентрирования мочи требует 1 О-кратного
возрастахшя активности АДГ в крови с 0,5 до 5 пг/мл.Помимо осмо- и натриорецепторов, секреция АДГ определяется активнос¬
тью волюморецепторов, воснринимаюпщх изменентте объема внутрисосудистой
и внеклеточной ЖИДКОСТР!. Ведущее значение имеют рецепторы, которые реаги¬
Глана 3. Осопсшюсти физиологии почки у детей	61руют на изменение напряжения сосудистой стенки в области низкого давления,
прежде всего это рецепторы левого предсердия, И11пульсы от которых передают¬
ся в ЦНС по афферентным волокнам блуждающего нерва. При увеличении кро¬
венаполнения левого предсердия активируются волюморенепторы и угнетается
секреция ЛДГ, что вызывает усиление мочеотделения. Поскольку активация во-
люмореценторов, в отличие от осмореценторов, обусловлена увеличением объ¬
ема жидкости, т.е. возросши.м содержанием в организл1е воды и солей натрия,
возбуждение волюморецепторов приводит к увеличению экскреции почкой не
только воды, но и натрия, Эти процессы связаны с секрецией нредсердечного
натрийуретического гормона, уменьшением секреции ренина, ангиотензина,
а.7тьдостерона, снижением тонуса симпатической нервной системы, в результате
уменьшается реабсорбция натрия и возрастают натрийурез и мочеотделение,
восстанавливается объем крови.ПОЧКИ в РЕГУЛЯЦИИ кислотно-основного
СОСТОЯНИЯПочки участвуют в поддерл<ании постоянства концентрации Н”" в крови, экскре-
тируя кислые продукты обмена. Активная реакция мочи у человека может резко
меняться в зависимости от состояния КОС организ.ма. Концентрация Н' в моче
может различаться более чем в 1000 раз, снижаясь до pH 4,5, или превышаясь
до pH 8,4. Это способствует участию ночек в стабилизации pH плазмы крови
на уровне 7,36. Мехапиз.м нодкисления мочи основан на секретщи клетками ка-
налы1ев Н'. В апика.7тъной плазматической мембране и цитоплазме клеток раз¬
личных отделов нефрона находится фермент карбоангидраза, катализирующий
гидратацию СО2: СО2 + П2О ^ Н2СО3 <-> Н” + НСО3“ [Фролов Б.А., 1998].Секреция Н^ создает условия для реабсорбтщи в.месте с гидрокарбонатом
эквивалентного количества На". Наряду с натрий-калиевьтм насосом и элехсгро-
гснпым натриевым насосом, реабсорбция Ка”" с гидрокарбонатом играет важную
роль в поддержании натриевого баланса. Фильтрующийся из плазмы крови ги¬
дрокарбонат соединяется с секретированным клеткой Н"" и в просвете канальца
превращается в Н2СО3. Образование Н" происходит следующим образом. Вну¬
три клетки вследствие гидратации СО2 образуется Н^СОз, который диссоцииру¬
ет на Н^ и НСО3''. В просвет канальца секретируется Н"^, протоны связываются
не только с НСО3“, но и с такими соединениями, как двузаметт^спный фосфат
(Ыа2НР04), в результате чего увеличивается экскреция титруемых кислот (ТА")
с мочой, что способствует восстановлению резерва оснований в нлазме крови.
Наконец, сскретирусмый Н^ может связываться в просвете канальца сХН^,
образующимся в клетке при дезаминировании глутамина и ряда аминокислот
и диффундируюнщм через ме.мбрану в просвет канальца, в котором образует¬
ся ион аммония: КНз + Н' ^ МН4'. Этот процесс способствует сбережению
в организме Ка"^ и К", которые реабсорбируются в канальцах. Таким образом,
общая экскреция кислот почкой (• х складывается из титруемых кислот
(^^тл X Ю. аммония + х V') и гидрокарбоната:1г XV- xV) + ([/кпг X ^0 -	X ^0-
^	Часть I. Сокрс^миииыс ]1редстанле1гая о бо.'1(;:!иях органов мочевой с11стсмы и физио/юг нн почекПри питании мясом образуется большое количество кислот, н моча стано¬
вится кислой, а нри потреблении растительной нищи pH сдвигается в щелоч¬
ную сторону. При ртнтснсивной физической работе из мышц в кровь поступает
значительное количество молочной и фосфорной кислот, и почки увеличивают
выделение «кислых» продуктов с мочой.Экскреторная функция почек. Почки выделяют из крови нелетучие конеч¬
ные продукты обмена и чужеродные вещества, попавшие во внутреннюю среду
организма. При метаболизме белков и ттуклеиновых кислот образуются конеч¬
ные продукты азотистого обмена (мочевина, мочевая кислота, креатинин и др.).
Катаболизм пурриювых оснований приводит к образованию мочевой кислоты.
Мочевая кислота в почке фильтруется в к.тубочках, частично реабсорбируется
в канальцах, а также секретируется клет'ками в просвет нефрона. Обычно экс¬
кретируемая фракция мочевой кислоты довольно низкая (9,8%), что указывает
па ее значительную реабсорбтцтю в канальцах.Образующийся в течение суток креатинин, источником которого слз^жит
креатинфосфорная кислота, выделяется почкамр!. Его суточная экскреция за-
висртт не столько от потребления мяса с пищей, сколько от массы мьннц тела.
Креагинртн, как и мочевина, свободно фильтруется в клубочках, с мочой выво¬
дится практически весь профильтровавшийся креатинртн, мочеврша частично
реабсорбируется в канальцах.Помимо перечисленных имеется много разнообразных веществ, постоянно
удаляемых ночкой из кроврт. К их чргслу относятся гормоны (глюкагоп, ПТГ,
гастрин), ферменты (рибонуклсаза, ренин), производные Р1Ндола, глюкуроновая
кислота и др. Физиологически ценные вещества при ртх избытке в крови экскре-
тируются почкой. Это относится к неорганическим и органическим веществам
(г.71Юкоза, аминокртслоты). Повышенная экскреция этих ветцеств может в усло¬
виях патологии наблюдаться и при нормальной концентрации в крови, когда
нарушена работа клеток, рсабсорбирующих то или иное профильтровавшееся
вещество из канальцевой жидкости в кровь.Синтез веществ и инкреторная функция почек, в почках образуются не¬
которые ветт1;оства, выделяемые в мочу (например, тппуровая кртслота, аммиак)
шит секретируемыс в кровь (репин, простагландины (ПГ), глюкоза, синтезирз^е-
мая в почке). Гиннуровая кислота образуется в тслетках канальцев из бензойной
кислоты и гликокола. В тстстках канальцев при дезаминировании аминокислот,
главным образом глютамина, из аминогрупп образуется аммиак. Он поступает
преимутт^ествепно в мочу, частичрю пронрткает и через базальную плазматиче¬
скую мембрану в кровь, позто.му в почечной вене его больше, чем в почечной
артерии.В почках вырабатывается несколько физиолопгчески активных веществ.
Гранулярные клетки юкстагло.меруляриого аппарата сскретируют в кровь ре¬
нин при уменьтттении АД в почке, снртжснии содержания натрия в организме,
прр1 переходе из горизоитсыьного положения в вертикальное. Уровень секре¬
тщи ренина из к.теток в кровь изменяется и в зависи.мости от концентрации Ка"^
и С1~ в области плотного пятна дисталт>ного канальца, обеспечивая регуляцию
клубочково-каналыгевого б^июнса. Ренин — протеолтттический фермент. В плаз¬
r.iaua 3. Особенности физрсолотии почки у детейме Крови ОН оттцопляст ОТ АТГ, находятцегося главным образом во фракции
а2-глобулина, физиологически пеактициый иецгид, состоящий из 10 аминокис¬
лот, — ATI. В плазме крови под влиянием АПФ от ATI отшенляется динсптид,
и появляется активное сосудосуживаютцсс вещество АТП. Он повышает АД
благодаря сужению артериальных сосудов, усиливает секрецию альдостерона,
увеличивает чувство жажды, регулирует реабсорбцию натрия в дистальных
отделах канальцев и собирательных трубках, что способствует нормализации
объема крови и АД.Сскрстируемые в почке нростаглаидипы увеличивают кровоток в сс хтоз-
говом ветиестве, ингибируют транспорт хлорида иатрия в толстом восходя¬
щем отделе иетли Ген.пе, уменьшают реабсорбцию мочевины в собирательных
трубках почки. Выявлена обратная зависи.мость между экскретц-гсй с мочой
ПГЕ2 и осмоляльностью мочи у здоровых донотпсипых новорожденных [Куз¬
нецова A.A. и др., 2006]. Повышена экспрессия рецепторов ИГЕ.; в незрелых
собирательных трубках почек [Bonilla-Felix М., 2004] и выявлена более высокая
аффинность рецепторов ПГЕд у новорождсипых по сравнению со взрослыми
[Melendez E., 1990].В почке синтезируется активатор плазминогена — урокиназа. Клетки поч¬
ки ртзвлекают из плазмы крови образующийся в печени нрогормон — вита¬
мин D3 — и превращают его в физиологически активные формы витамина D^,
Этот стероид стимулирует образование кальцийсвязываютцсго белка в кишеч¬
нике, способствует освобождению кальция из костей, рех’улирует его рсабсорб¬
цию в почечных канальцах, В ночках образуется эритропоэтип, сти.му.тирующий
эритроноэз в костном мозге, в почке вырабатывается брадикинин, являющийся
сильным вазодилататором.Комноиенты рснин-аигиотензиновой системы (РАС) иачгшают развиваться
внутриутробно, на 30-3.5-й день гестации [Schutz S. et al, 1996] мРНК апгио-
тензиногепа экснессируется в печени и почках, мРНК ренина и ангиотснзин-
цревратнающего фактора экспрессированы в хорионе, почках, сердце, выявлена
фетальная продукция ангиотензина II, Рецепторы ангиотензина I и II развива¬
ются с 24-го дня гестации. Экспрессия гена ангиотензина I уменьтттается после
рождения [Robillard J.E, et al., 1994]. Особая ро.ть принадлежит ашиотеизину И
в рсгу'ляции АД [Schutz, S. et al. 1996]. Уровень активности РЛС — необходимое
условие контроля АД и почечной гемодинамики у детей раннего возраста [i.um-
bers Е.М., 199,5]. Наружная зона коркового вещества почек более чувствительна
к апгиотензину по сравнению с внутренней, что объясняет болсс высокий уро¬
вень кровотока и КФ в юкстамедуллярных иефронах, Активность минерало-
кортикоидов у новорожденных и детей грудного возраста высока, но реакция
незрелой иочки иа введение этого гормона проявляется менее отчетливо.Метаболическая функция почек. Почки участвуют в обмене белков, ли¬
пидов и углеводов, поддерживают постоянство концентрации в крови ряда
физиологически значимых органических веществ. В почечных клубочках
фильтруются измененные белки, низкомолску.тярные белки, пептиды. Клетки
проксимального отдела нефрона расщеачяют их до аминокислот или дииеи-
тпдов и транспортируют через базальную плазматическую мембрану в кровь.
Часть I. CoBpiíMciiübie представления о 6(.vic:íii>dX органов мочевой сист(?ми и физио-'гогин почекЭго способствует восстановлению в организме фонда аминокисдот, что важно
нри дефиците белков в рационе, необходимо дли инактивации гормонов. В поч¬
ках нрортсходит глюконсогенез, синтезируется фосфатидилинозит, компонент
плазматических мембран. Участие почек в липидном обмене состоит в том, что
свободные жирные кис;юты могут в клетках иочск включаться в состав триа-
цилглицерина и фосфолипидов, и в виде этих соединений поступать в кровь.Объем мочи и частота мочеиспусканий. /Ыурез — объем мочи, выделяв'
мый за определе!тнос вре.мя. Он в нормо колеблется в широких пределах в за¬
висимости от состояния водного обмена. Обычно за сутки выделяется 1-1,5 л
мочи, ее осмоляльпость зависит от состояния В0ДН01-0 обмена и колеблется от
50 ДО 1450 мосмоль/кг HjO. После потребления значительного ко.'шчества воды
объем мочи может достигать 10-15 мл/мин/1,73 м^ площади поверхности тела.
В условиях высокой температуры окружающей среды вследствие возрастания
нотоотдслсиия количество выделяемой мочи уменьшается, ночью- во сне диу¬
рез .меньше, чем днем. Мочеотделение увеличивается параллельно увеличению
массы тела плода, в возрасте 20 нед. гестации мочеотде..'1енис у плода составляет5	мл/ч, постепентто увеличиваясь до 51 мл/ч к 40-й неделе внутриутробного раз¬
вития. Значительное увеличение мочеотделения происходит между 30-й и 40'й
неделями 1’еста.тц1и. В первые педе.ли жизни диурез определяется возрастанием
СКФ и экскрецией ионов натрия [Lorenz J.M, etal., 1995J. У недонотпепных
новорожденных адиуретическая фаза — результат нттзкой экскреции натрия
и меньшей скорости гломерулярной фильтрации [ßidiwala K.S. el al., 1988], за¬
тем у недоношенных детей диурез становится выше, чем у доношенных, из-за
сниженной реабсорбции иатрия. Такое состояние продолжается несколько пер¬
вых недель жизни.У новорожденного частота мочеиспусканий в течение первых 5 дней жизни
редко превышает 4-5 раз в сутки, выделяется 6-8 мл мочи на 1 кг массы тела
в сутки. На 6-7-е сутки в связи со стабилизацией питангтя частота мочеиспуска¬
ний увеличивается до 20-25 раз в сутки, с возрастом частота мочеиспусканий
уменьшается [Папаян А.В,, Савенкова Н.Д.> 1997; Полин Р.Л., Дитмар Р.Ф.,1999]. При нарушении регуляции мочеобразовапия и мочеотделения у детей
старше 4 5 лет может развиться непроизвольное мочеиспускание — энурез.
Его распространенность колеб.тется от 2,3 до 28% [.Л1оп U.S., 1995; Norgaard J.P.
et al., 1995]. В регуляции мочеобразовапии и количества мочеиспусканий веду¬
щее значение имеет соотношение секретцп! вазопрессина и ПГЕ^ [Natochin Y.V.,
Kuznetsova A.A., 2000]. Частота энуреза зависит от возраста, у детей 3-летнего
возраста она достигает 45%, в 15 лет снижается до 1,5-2% [Alón U.S., 1995].Таким образом, необходимое представление о функции почек в течение пер¬
вых недель жизни ребенка позволяет понять механизмы развития патологии,
если нарушается водно-пищевой режим ребенка. По мерс развргтия ребенка
многие процессы функционировании почек начинают приближаться к тем, что
обнаруживаются у взрослого. По для того, чтобы понять развитие иато,поги-
ческих процессов, особенно при обменных нефропатиях, при тубулопатиях
обязательно четкое представление о механизмах формирования зрелой почки
в постнатальном периоде, что и представлено в данной главе руководства.
Глава 4ГЕНЕТИКА и ПРОТЕИНОМИ1СА
в НЕФРОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТАМ. С. ИгнатоваВсвязи с бурным раавитием генетики, которое имеет место после откры¬
тия генома человека, в ведущих нефрологичсских журналах указывает¬
ся па необходимость нефрологам изучать основы генетики, что должно
помочь при постановке диах ноза больным и выборе терапевтической тактики
[Simons М., 2007].Достижения генетики все шире входят в жизнь различных медицинских
ciieunav'ibHOCTeii, в том числе и в нефрологию детского возраста. Прогнозиро¬
вание течения многих заболеваний почек считается возможным на основании
достижений нефрогономики [Eikmans М. etal, 2002]. Вслед за прогрессом пе-
фрогеномики ожидается развитие нефропротеогехюмики, суть которой основа¬
на па возможности изучения свособразгтя белков организма человека, которые
являются продуктами контролирующих их генов.Влияние генетики и протеомики на развитие нефрологии трудно переоде-
нить. Это положение в болыпой мере касается педиатрической нефрологии. Для
современной нефрологии, особенно педиатрической, становится все болсс оче-
видны.м, что большинство заболевахпгй органов мочевой системы связаны как
с генетическими влияниями, так и воздействием различных внешних факторов
[Clerget-Darpoux Е, 1998]. Именно генетические исследования позволилрт рас¬
шифровать сущность многих нефрологических забо.71еваний, которые длительно
распенивались как «идиопатические». Довольно часто в детской нефрологии
с позиций генетических влияний приходится обращать внимание на заболева¬
ния почек, протекающие в виде:•	гематурических нефропатий;•	кистозов;•	артериальной гипертензии или гипотонтти;•	нефротического синдрома.
Часть I. Соиремсиньк; пр(;'и;тавлсния о болезнях органов мочевой системы и ф1ии0.д01ли иочск(i6	Исследования, проводимые в XXI в., связывают проблему почечного диз-
эмбриогепеза с гснстическими влияниями [LiUropp к. et al., 2008]. Именно
генетические исследования позволили расшифровать сущность тногих нефро¬
логичсских заболеваний, которые длительно расценивались как «идионатиче-
ские». Это относится к тз^бз^лопатиям, а также нефронагиям, проявляющимся
гематурией, наличием кистоза почек, нефротического синдрома и артериаль¬
ной дисфункции. Генетические исследования проводятся, чтобы определить
предрасположенность детей к развитию ИМС, При изучении аномалий ОМС,
особенно способствующих наслоению микробно-воспалительных протт:ессов на
дизэмбрргологически измеиеипые органы мочевой системы, большое внимание
уделяется генетическим и .эмбриологическртм изысканиям.Аномалии ОМС в сочетании с пороками других органов пытаются генетиче¬
ски идентифицировать, что Дсшеко не всегда увенчивается успехом [Miller D. el
al„ 2006]. Одиако эмбриологические и генетические исследования уже показали,
что, как правило, в почках наб.тюдается несколько аномалий развития при на¬
личии ПМР [Martinez М. et al, 20081.Появляются сведения о возможности определить генетическую предрас-
положеиность к сочетанию БТБМ с другими гломерулярными болезнями
[Deltas с., 2009].В последнее время показано, что тяжесть АДПКБ связана со степенью му¬
тации аллелей гена PKD1, В тех случаях когда наблюдается единичная хтутация
аллеля гена, заболевание протекает легко и выявляется только у взрослого че¬
ловека. Если наблюдается критический уровень мутаций, то заболевание может
иметь фатальное течение уже в детском возрасте [Rossetti S. et al, 2009].Говоря о прогрессировании заболеваний почек, нельзя не учитывать наслед¬
ственные формы ТИН. Это заболевание медленно развиваясь, приводит к ХПН,
причем нефробиопсия мало помогает в диагностике. По мнению AJ. Blcyer
(2009), наиболее приемлемы.м для определения сущности заболевания оказы¬
вается определение мутации гена UMOD.Гематурические нефропатии. До середины XX в. не проводилось четкого
дифференцирования заболеваний почек, протекающих с гематфией. Правда,
уже в 1902 г. L. Guthrie указывал па наличие семейной гематурии. В 1927 г,А.	Alport отметил, что у некоторых ч.7тенов семьи кроме гематурии от.мечается
тугоухость и может рано развиться уремия. Это были первые исследования
заболевания, которое впоследствии получило название «наследственный не¬
фрит», и это была первая попытка выделить своеобразный вариант генети¬
чески детерминированной гематурической нефропатии. С 70-х гг. прошлого
столетия начинается интенсивное изучение наследственного нефрита. На.ми
[Veltischev Yu. et al, 1983] на основании наблюдения и обследования 200 детей
с наследственным нефритом была высказана гипотеза, согласно которой в осно¬
ве заболевания лежит патология соединительной ткани. Гипотеза о первич¬
ном поражении соединительной ткани при наследственио.м нефрите получила
подтверждение, когда в 1985 г. L. Menlove и соавт. сообщили о выявлении гена
COL4A5, ответственного за развитие С А, который был обнаружен на длинном
плече xpo.viocoMbi Xq21-22 (см. главу 14).
Глава 4. Генетика и протеи ном п ка и нефрологии детского во.чраста		(57В современной медицинской литературе термины «наследственный нефрит»
и ^синдром Альпорта» считаются идентичными, причем более распространено
обозначение болезни как. СА. Наследственный нефрит — это генетически детер¬
минированная пеиммунная нефропатия, развиваюшаяся в связи с патологией
ко.ътагена БМ, проявляющаяся гематурртей и/или прогеинурией, прогресси-
руюишм снижеиием почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией
слл ха и зрения.В процессе наблюдения за больными с наследственцым нефритом оказатось,
что ХИН развилась в 18,2% случаев, причем не только во взрослом состоянии.
Эго поло.женис подтверлсдается данными о раннем, в первые 10 лет жизни по-
ЯБлешт нефросклеротических изменений у мальчиков с с А [Kashtan С. et al.,
1998J.При развитии ХПН необходимо проведение почечной трансплантации,
желательно без длительной диа^'1изиой терапии. Возможна родственная транс¬
плантация но линии родственников, где нет мутации гена СА.По мере изучения с генетических позиций гематурических нефропатий
стало очевидным, что кроме С А, для которого характерно утолщение БМ
клубочковых капилляров, прогрессирование заболевания, наблюдаются
сл'чаи семейной или спорадической гематурии, которая, как правило, пе
прогрессирует или прогрессирует редко, а при ЭМ выявляются истончен¬
ные БМ. В настоящее время этот тин заболевания носит название БТБМ.
В современном пониманни БТБМ - генетически детерминированная не-
иммунная гломерулопатия, связанная с мутацией генов коллагена IV типа
COL4Á4/COL4A3, проявляющаяся гематурией, нередко называемая «семей¬
ной доброкачествеппой гематурией» [Gregory М.С., 200.5J. Сейчас проводятся
исследования, которые позволят дифференцировать различные варианты
мутации генов, ответственных за развитие БТБМ и рецессивных форм синд¬
рома Альпорта [Rana К. etal., 2007]. По .мнению авторов, это мол<ет иметь
прогностическое значение.Таким образом, современные генетические исследования позволили выде¬
лить из группы гематурических нефропатий наследственный нефрит (СА), раз¬
витие которого связано с мутацией генов COL4A5, COL4A4, С0Ь4ЛУ, и БТБМ,
развивающуюся при мутации генов COL4A4, COL4A3. Для последней оказалось
несвойственное СА сочетание с другими гломерулопатиями. Возникла мысль,
что БТБМ может быть предраспо.тагающим факторам к развитию других гло¬
мерулярных болезней, вплоть до формирования нефротического синдрома
[Ignatova М. et ai., 2006].Кистозы почек. Современная генетика внесла большой вклад в диффсреи-
шгрование различных кистозов почек (см. главу 18). Клинические и генетиче¬
ские исследования позволили выделить аутосомно-доминантную и аутосомно-
рецессивную формы поликистозной болезни почек (АДПКБ и АРПКБ). На
данный момент ясно, что развитие АДПКБ может быть связано но крайней мерс
стремя генами. Более частая форма АДПКБ, составляющая примерно 85% от
всех случаев заболевания, зависит от мутации гена PKD1, картируемого на 16-й
хромосоме в зоне 16рЗЗ.З. Ген PKD2, расположенный на хромосоме 4 (4д21-23),
Часть I. Соиремеипые представления о болезнях <1рганов мочевой системы и физиологии почекопределяется приблизительно В 15% случаев АДПКБ, Третий ген, мутация
которого Бстречается у небольшого количества семей, еще не картирован. Про¬
дукты генов: полициетин 1 и полицистин 2 — ответственны за формирование
кист у пораженных [Murcia N. at al., 1998J.Под аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек понимается
наследственная нефропатия, развивающаяся в связи с мутацией генов, опреде¬
ляющих в эмбриональном периоде несвоевременное соединение секреторного
и экскреторного отделов нефрона с образованием кист в собирательных каналь¬
цах. Этот вариант по;1Икистозной болезни чаще развивается на первом году
жизни, но может проявить себя в значительно более старшем возрасте. При
АРПКБ часто превалируют изменения со стороны печени в виде ее фиброза.
Ген АРПКБ PKHD1 расположен на коротком плече хромосомы 6 (6р21~р12).
Продукт гепа — фиброцистин.При наблюдении за больными с АДПКБ и АРПКБ выявлено, что парциаль¬
ные тубулярные изменения функции почек отмечались у всех детей, но раннее
развитие ХПН характерно для детей с АРПКБ [Gagnadoux М. at ai., 2002; Pan-
czyk-Tomaszenska М. el al, 2002J. Основным видом лечения остается почечная
трансплантация, к счастью, при АДПКБ это удел взрослых людей.Кистоз почек отмечается более чем при 100 генетических синдромах, что
представлено в Online Mendelian Inheritance in Man (ОМIM). Среди них важное
место занимают кистозы кортикомедуллярной зоны почек, которые клинически,
как правило, проявляются нефронофтизом. Под нефронофтизом понимается
аутосомно-рецессивная патология почек, для которой характерны: полиурия/
полидипсия, анемия и развитие хронической почечной недостаточности. При
этом УЗИ выявляет нормальный или несколько уменьшенный размер почек, от¬
сутствие дифференцировки паренхимы па слои, наличие кист в кортикомедул¬
лярной зоне, при микроскопическом исследовании почек определяется кистоз
и атрофия канальцев, выраженный интерститреальный фиброз [Hildebrandt Е
et al, 1999]. В настоящее время нефронофтиз считается типичной цилиопатией
[Hildebrandt F. etal, 2009].Артериальная гипертензия и гипотония почечного генеза. Сейчас стано¬
вится очевидным, что развитие нефропатий, проявляющихся гипертензией или
гипотонией, таклсе может быть связано с генетическими влияниями. Правда,
наследственные формы А Г, а также артериальной гипотонии довольно редки
[Lifton R.P. etal, 2001]. Идентифицированы 8 генов, мутация которых приво-
дртт к развитию наследственных форм АГ, и 9 генов, ответственных за появление
наследственных форм артериальной гипотонии. Но несмотря на сложность ре¬
гуляции АД, выясняется, что продукты мутантных генов оказывают поврежда¬
ющее влияние на один и тот же механизм реабсорбции NaCl в почке. Речь идетоб	эпителиальном Na""-канале кортика.'1ьпой части собирательных канальцев,
где возвращается в кровь не реабсорбировавшиеся ранее 2% натрия.Гипертензия с брахидактилией, которая связана с м^^ацией гена, рас¬
положенного в регионе i2p12.2~ii.2, Это единственное наследствеппое за¬
болевание, по поводу которого высказывается предположение, что механизм
Глава 4. Генетика н протеином и ка н н(;фрологии до'л:ко1'о Bospacja				 G9развития гипертензии при этом заболевании близок тому, что наблюдается нри
эссенциальной ЛГ, тем более что терапевтическая эффективность связана с ис¬
пользование иАИФ и диуретиков.К генетически детерминированным заболеваниям, ироявляюпщмся гипо¬
тензивным синдромом, кроме аутосомно-доминантного и аутосомно-рецес-
спвного псевдогиноапьдостсронизма, относится большая группа заболеваний,
объединенных термином «синдром Барттера», но имени автора, впервые опи-
савтпе1'0 симптомокомнлекс: 1и1юкалиемическртй алкалоз при отс^тствии АГ, но
повьнпении Б крови ренина, ангиотензина и альдостерона. В настоящее время
расшифрованы различные генетические вариат1ты синдрома Барттера и близ¬
кого к нему по сути синдрома 1ительмана [Hildebrandt Г., 1998].Нефротический синдром. Понимание сущности НС’ связано с исследова¬
нием состояния белков ц^елевой мембраны подоцитов. Именно определение
генов, кодирующих белки щелевой мембраны подоцитов, и исследование их
мутации оказало существенное влияние иа понимание сущности развития ПС
[РоНак М., 2002J. Для этого утверждения имеются существенные основания,
а именно: наличие множества белков, которые либо входят в состав подоцитов,
либо их щелевой мембраны (рис. 4.1). Экспериментально и клинически доказа¬
но, что мутатщя генов, регулирующих состояние этих белков, и лежит в основе
наследственных форм НС. Важнсйгний белок цитоплазмы подоцитов — а-ак-
ТИ1ШН-4. Этот белок обнаружен в ночках и кроме подоцитов — в стенках крове¬
носных сосудов. Установлено, что а-актинин-4 посредством а-катенииа входит
к актиновую часть цитоскелета подотцгга. Он выполняет функцию связыванияDy«ragl]KanCOLLAGEN IV («3.а4.о5)Рис. 4.1. Структура подоцита [Hermann Pavenstädt, Wilhelm Kriz and Matthias Kretzler, 2003]
^Іасгь Т. Совремепныг представления о болезнях opi aiiOD моченой системы и фи;^иoлoги^í почик70 								—протеинового комплекса щелевой мембраны и белкового комплекса ГБМ. От¬
мечена роль а-актипшш-4 в патогенезе протеинурии.Цитоскелст подоцита связан с ГБМ посредством интсгринов. Установле¬
но, чго «зРі-иитеїрин сцеплен вътсокоафинной связью с аз-цепью ламинина-11
и низкоафинной — с другими комгюнентами ГБМ. С’вя:зь нодоцита с ГБМ осу¬
ществляется также с номотіцію дистрогликаїювьтх комплексов.Подоцитарная мембрана имеет базальную и апикальную части, последняя
переходит в щелевую мембрану. Толстый с.'юй подоцитарной .мембраны покрыт
инікокаликсо-м, несущим отрицательный .каряд. Г./пікокаликс богат сиа^юпротеи-
нами, среди которых важнейшие — подокалнксин и подоэндрип [Kerjaschki D.
etal, 1984J. Ііодокаликсин укспрессируется не только в подоцитах, но и в эн-
дотелиоцитах, мегакариоцитах и тромбоціттах. Именно подокаликсин играет
ключевую роль в сохранении архитектоники подоцитов, поэтому в проводимых
в настоящее время исследованиях при обнаружении подокаликсипа в моче го¬
ворят о нарушениях цигоскелета подоцитов, что наблюдается при ИС.Важный белок гликокаликса — гломерулярный эпителиальный белок-1
(GLEPP-1), который участвует в регуляции соотношения вн^триклубочкового
давления и фильтрации.Щелевая мембрана содержит большое количество чрезвычайно важных для
ее функции белков. Центральную роль в функционировании щелевой мембраны
играет нефрип [Kestila М. etal., 1998]. Нефрин — трансмембранный белок, от-
носятцийся к семейству иммуноглобулинов с адгезивными функциями. Хотя пе-
фрин рассматривается как трансмембранпьиі бе.тток, ои имеет три отличающиеся
области распространения: внеклеточную, трансмембранную и внутриклеточ¬
ную. Внеклеточная область состоит из 8 иммупог.'юбулииовых частей и одной
фибронектиновой. Изучение структуры нефрина даст основание полагать, что
он связывает два подоцита, формируя тцслевую мембрану [(тсгке Р. et al., 2003],
Развитие врожденного НС с мутацией NPHS1 выявляет роль нефрина в регуля¬
ции деятельности клубочкового фильтра [Patrakka J. etal., 2001].Семейство белков NEPH включает NEPH1, NEPH2, NEPH3. Все три белка
имеют общую структуру и взаимодействуют с Z0-1 и подоцино.м. В экспери¬
менте на мышах ноказано, что изменения в гене NEPH1 ведет к развитию IK’
[Donoveil и,В. et al, 2001],ТТодоцин — интегральный мембранный белок с молекулярной массой
42 кДа, в основном экспрессируется в подоцитах клубочков. Подоцїін замыка¬
ет пефрин в подоцитах и таким путем входит в щелевую мембрану [Roselli S.
et al, 2002]. Подоцин подобно нефрину и белку CD2AP связан с щелевой диа¬
фрагмой липидными мостиками. Роль подоцина в формировании НС связана
с геном, кодирующим этот белок, NPHS2 — ген подоцина, расположен в хро¬
мосоме 1q25-q31 [Huber Т.В, et al, 2003]. При гистологическом исследова¬
нии биоптатов ночек у людей с НС, вызванным мутатщей гена подоцина, как
правило, отмечался ФСГС. В эксперименте у мышей, связанном с потерей
гена подоцина, развивалась клиническая и морфологическая картина, близкая
финскому типу НС, с появлением типичных микрокист тубулярного эпите-
Глава i. 1енетика ii проччпикшика в нефрологии уюгского возраста	—- - ■ ■ 	 / ]-И1Я. Эти экспериментальные данные близки клиир1чсским паблюденршм, когда
у одного п того же больного выявляется мутация NPHS1 и NPffS'J  Koziell А.
et а!.. 2002].Z0-1 — мембранный белок, который представлен в почках еще на стадиртS-образного тельца. На стадии развития капиллярных петель ZO-1 и нефрип
обнаруживаются в развивающейся щелевой диафрагме. В зрелой ткани а-изо-
форма ZO-1 обнаруживается виодоцитах возле вставочных участков щелевой
мембраны. 70-1, взаимодействуя с нсфрииом и NEPH1, связывает их с актино-
вым комплексом цитоскелета подоцита.CD2AP (С02-ассоциироваппый протеин) известен из-за его связи с рецеп¬
торным белком Т-клеток. Одиако CD2AP необходим для норма-льпого функци¬
онирования фильтрационной мембраны почек. Ряд исследований показывает
связь CD2AP с нефрином. Этот белок локализован вместе с маркером ножек
подоцитов — синаптоподином fShill N.Y. et al., 1999]. В иоследттее время появи¬
лись экспериментальные и клинические данные о том, что мутация гепа, ответ¬
ственного за CD2AP, приводит к развитию ФСГС [Lowik М.М. el al., 2007].Синаптоподип — маркер недикул подоцитов, связан с актином, что обеспе¬
чивает функцию нодоцитов. Как и нефрин, синаптоподин включен в структуру
подоцитов, а еш ассоциация с актином определяет его роль в функции подоци¬
тов [Mündel Р. et al., 1997]. Проведены исследования экспрессии синаптоподина
и гломерулярного эпителиального протеина 1 у больных с НС с первичным
ФСГС1 Оказшюсь, что экспрессия обоих белковых субстантцш резко снижена
у этих больных, причем отмечается выраженная стероидрозистептпость [Hira-
kawa М. et al., 2006].Денсин — сравнительно недавно открытый белок. Установлено, что он экс¬
прессируется в щелевых мембранах подотц^та, и это дает ему возможность вза¬
имодействовать с нсфрииом [Ahola Н. et al., 2003].Катгерины - семейство трансмембранных адгезивных белков. Онрг «привя¬
зывают» адгезивные компоненты к цитоскелету подоцитов благодаря кадгерип-
ассоциироватпюму комплексу, включаютттсму а-, ß-, у-катенины и а-актинин
[Knudsen К.А. et al, 1995].Катгерин Р (cadherin Р) совместно с нефрином и ZO-1 проявляет наиболь-
шл'ю активность в период эмбриогенеза на стадии S-образного почечного тельца.
В зрелой почке его активность значительно снижена и выявляется в области
шелсвой мембраны. У мышей, дефицитных но катгерину Р, протеинурии не
выявляется, что ставит под сомнение его существенную роль в построении ще¬
левой диафрагмы [Radice G.L. et al, 1997].Катгерин FAT (cadherin FAT) — наиболее крупный катгерин, имеющий
34 кадгерипподобных внеклеточных повтора, трансмембранный участок и вну¬
триклеточную часть, связанную с р-катс1пшом. FAT найден в подоцитах, клетках
париетального эпителия, в эпителии собирательных трубочек и эндотелиальных
к.тетках [Inoue Т, et al., 2001]. В эксперименте на мышах ноказано, что при от¬
сутствии гепа, кодируютцего катгерин FAT, животные 1югибают в антенатальном
периоде и в почках выявляется ФСГС^
Часть I. Сои|)см('нные представлелия t) бо.'К'зиях органов мочевой системы и физиологии потскПо-видимому, распгифрОБаны еще не все белки из тех, которые Бходят в со¬
став иодоцитов. в 2006 г. Y. Tsubata и соавт. сообщили о вновь открытом белке,
входяшем в соста.в подоцитов, назвав ее «чужеродный воспалительный фак¬
тор 1» (allograft inflammatory factor 1, ЛТР-1). По полученным в уксперименте
на крысах данным, этот белок играет важную роль ири развитии анти-ГБМ
нефрита, протекающего, как правило, с тяжелым ПС,Генетическая природа врожденного НС <|)инского тина была доказана ис¬
следованиями М. Kestila исоавт. (1998), которые картировали геп NPHS1 на
19-й хромосоме, кодируюттци! трапсмембранный белок нефрин. Мутация гена,
кодирующего нефрин, приводит в случаях врожденного НС финского тина к от¬
сутствию щелевой мембраны подотщтов, что и проявляется тяжелым развитием
патологии, начиная с антенатального периода развития ребенка,При ап:осомпо-рецсссивном НС А. Fuchshiiber и соавт. (1995) картировали
ІЄН нодоцина на хромосоме 1q25-q31. Для этого варианта НС характерно раипее
нача,'ю, обнаружение при биопсии, проведенной в начальном периоде болез¬
ни — минимальных изменеіиїй, а при поздней биопсии — ФСГС, отсутствие
аффекта от глюкокортикоидов и иммуносупрессиБных препаратов, сюшииость
к раннему формироваїшю ХПН. Развитие заболевания связано с мутатщей гена
NPÏIS2, кодирующеіо нодоцин [Boute N. et al., 2000].Редкие слу^іаи семейного аутосомно-доминантного СРНС иногда связаны
с мутаттией гена ACTN4, кодирующего белок цитоскелета подоцитов — а-акти¬
нин-4. Морфологически это проявляется ФСГС [KaplanJ.M. etal, 2000].Своеобразную группу врожденного НС составляют больные с синдромами
Дениса-Драша и Фрайзера. Их объедтгняет painiee развитие СРНС, выявление
ири нефробионсии склерозирующих вариантов поражения почек, наличие дис-
генезии гонад и мутация гена WT1. Отличают эти 2 синдрома; частое развитие
опухоли Вильмса и наличие диффузного мезангиаяьного склероза при почеч¬
ной биопсии — при синдроме Дениса-Драша, отсутствие опухоли Вильмса и на¬
личие Ф(ТС Б почках — при синдроме Фрайзера. В настоящее время выяснено,
что развитие синдрома Дениса-Драша связано с мутацией 8-го или 9-го экзола,
а Фрайзера — 9-го интрона одного и того же гепа WT1, расноложепного на хро¬
мосоме llql3 (см. главу 15).Цитогенетические исследования. Не только молекулярно-генетические, но
и цитогенетические исследования снособствугот пониманию сутіщости некото¬
рых заболеваний почек или расигифровывают предрасположенность к ним. Так
как известно змбриотоксическое и генотоксическое влияние тяжелых металлов,
нри наблюдении за детьми с эконефропатией нами были проведены цитогене¬
тические исследования. Оказа.ттось, что у больных с эконефропатией из региона,
отягощенного тяжелыми металлами, отмечаются с удельным весом на порядок
выше, че.м Б общей популяции, хромосомные варианты с увеличением ОКО.ЛО-
цептромерного гетерохроматина, что может расцениваться как маркер развития
экодетерминированной патологии [Ворсанова СТ, и др., 2000]. Близкая но сути
ситуация обнаружена ири наследственных формах нефротического синдрома.
Однако при наличии цитогенетическотг патологгш очень редко патология почек
Глава 4. 1енетика и иротеиномика r нефроло1ил л<^тского во;{ра<'таявляется доминирующей В клинической картине. Исключение может составить
лишь синдром Орбели [Игнатова М.С., Вельтитцен Ю.Н., 1989],Проблемой остаются трудности генетических исследований нри целом ряде
врожденных множествеппых пороках, а также при генетических заболеваниях,
где необходима расшифровка структуры белка, являютцегося продуктом мути¬
рованного гена. На помощь геномики в тюследние годы приходит протеомика.Протеомика дает возможность по-новому подойти к функциональной гене-
тт!ке [Cutiilas Р. et al., 2004]. Генотип животного организма остается постоянным
на протяже1И1И всего времени его существования. Но в процессе развития у не¬
которых животных, в частности у насекомых, при неизмененном генотипе резко
.меняется структурная организация — фенотип, что связано с изметюниями их
протеомы. Протеомика может сыграть существенную роль в трансляции до¬
стижений геиомики в клиническую практику, особенно для диагностики и ле¬
чения различных забо.яеваний, так как имеет возможность выявлять маркеры
болезненных процессов.Дополнительно к двумерному электрофорезу в голе проведение масс-снсктро-
.метрирг структуры бе.аков приводит к реальной возможности составить каталог
различных белковых лголекул и определить количество белков, присутствующих
в моче и различных тканях в |юрмальных условиях и нри патологических про¬
цессах. Протеолгика становится новым диагностическим .методом, уиотребле-
ние которого возлюжно и в динамике натолоптческого процесса [Vidal В. et al.,
2005]. В последнее время быстро нарастает количество информации о характере
структуры белков нри различных болезненных nponeccíix. Основное внимание иа
структуру белка при патологии почек обращается при таких тубулярных заболе¬
ваниях: как синдром Фанкоии [Norden A.G. et al, 2001]. Определенный опыт на¬
коплен при определении белков мочи при тючечной карциноме, при возможности
развития отторжения трансплантата [Thongboonkerd V., 2004]. Имеются данные,
позволяющие с помощью протеомики выявлять нризнакрт г.домерулярной иефро-
токсичности [Gutler р. et al, 1999]. В работе V. Кишат и соавт. (2002) на основании
результатов двумерного гелевого электрофореза и масс-спектрометрии проведен
сравнительный aHav'iH3 белков мочи у трех ipynn больных: с XIПТ, нефротическим
схтндромом и микроальбуминурией, связанной с развитием сахарнот’о диабета.
Обследование пациентов выявило, что ири ХПИ в моче определялись низкомо-
.чекулярпые белки, а при НС — белки с высоким молекулярным весом. При НС
это были ttj-антитрипсин, 7л1-а2-гликопротеии, -микроглобулин и -кислый
гликопротеин-2. Три иоследнтгх определялись также и при микроальбуминурии,
как правило, связанной с почечными проявлениями сахарнохх) диабет'а. Обпцтм
белком для больных с ХПН и НС был, кроме а.ттьбу.шпа, только а-антитринсин.
Следы тубулярных белков определялись не только при ХИН, но у некоторых
больных ири НС PI пациентов с микроальбуминурией, что, 1ю мнению авторов,
может быть показателем прогрессирования нефроиатии.Протеомика входит в жизнь и педиатрической нефроло1'ии. В последние
годы продолжает нарастать число детей с СРНС [Игнатова М.С., Коровина H.A.,
2007], Становится чрезвычайно актуальным неипвазивное обследование ребенка
Часть 1. Современные предстаплгния о (юмулиях opraiiou мочевой системы и физиологии почек/'[ 	до назначения стероидной терапии. Морфобиоитическое исследование, которое,
как правило, ироводится уже после определения стероидной резистеитносгп, не
всегда удовлетворяет своими результатами, так как даже НС с минимальными
изменениями не всегда даст хороший тераиевшческий результат при иммупо-
суирессивной терапии. В то же время ФС1С как наиболее неблагоприятный
мор(|)ологический вариа1п НС может оказаться чувствительным к иммупосу-
нрессантам, в том числе рт глюкокортикостероидам. Это явилось основанием
для исследоват1ия протеомики у детей с СЧНС/СЗНС и СРНС [Kliurana М.
ct а!., 200G1. Результатом исследот^аттия оказалось, что бттомаркером стероидре-
зт-гстентности был р2-микроглобулии. Авторы считают, ч j'O в результате воздей¬
ствия антител против р2"^^^'^т^РОглобулина уменьшается его молеку..'1ярньтй вес
с И 731 Да, что характерно для неизмененного белка, до 11 117,4 Да, который
определяется у больных СРНС. Данные о характеристиках белка на основании
исследований протеомики были представлены и на 40-м Конгрессе педиатров-
нефрологов в Пачсрмо (Италия, октябрь 2006). Можно полагать, что эти ис¬
следования гговлиягот на дальнейшее развитие детской нефрологии.Таким образо.м, достиженття современной гепетри<и несомненно активно
влияют на развитие педиатрической нефрологии. Прежде всего это касается
установления суттщости моногешго наследуемых нефронатргй; синдрома Аль¬
порта, поликистозных заболеваний, различнтлх вариантов нефронофтиза, моно-
генно наследуемых форм нефротического синдрома, что чрезвычайно важно,
так как, в отличие от п рт-f обретенного, иммупосунрессивные средства при них
способствуют нрогрессированттю болезни. Существенно влияние 1’енетттки в по-
пи.матпн! наследственных синдромов АГ рт артеррта1ьной гипотонии, Накан.д1тва-
ются факты, говоряш,ис о поли.морфизме генов, которые определяют раЗБРГГИе
болезненного процесса и склонности к формироваЕ1ию нефросклероза как осно¬
вы ХИН. По-видимому, недалеко то время, когда на осповаииР! генетических
маркеров можно будет судить о целесообразности использования тех или иных
лекарственных средств тг препятствовать нефротоксическому эффекту неко¬
торых лекарств, В последние годы генетические исследования направлены на
выяснение вариантов генов, которые motw способствовать ренопротективной
эффективности ттнгибртторов АПФ и блокаторов АТП [Narita 1. etal., 2003],
Изучаются также гены, которые могут способствовать предунрежденртю нс-
фротоксичности циклоспорина А, широко применяемого в трапсплантологирг
и нефрологии [Domengnez et al., 2003].В последние годы на помопть генетики пришла протеомика, позволяютцая
опреде.ттртть структуру белков нри различных патологических состояниях, в том
числе нефро.яогических, динамику харак герисгик этих белков в процессе лече¬
ния и возможности на основанрги полученных результатов предполагать нефро-
токсичность некоторых лекарственных веществ. Увеличетнге числа публршаций
исследотзаний в областрт протеомики за последние 10 лет произошло на два по¬
рядка, что позволяет рассчитывать в ближайшем будущем на использование ее
результатов в педиатрической нефрологии. И наконец, возможно в этом с толе¬
тии в практику нефрологов войдут гепно-инженерные методы лечения наслед¬
ственной патологии ночек.
Глава 5РОЛЬ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ
ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РАЗВИТИЕ
НЕФРОПАТИЙ У ДЕТЕЙМ. С. ИгнатоваЭкологрія и здоровье — проблема, к которой привлечено внимание ^'^юпых
всего мира. Рассматривая состояние здоровья человеческой популяции
в историческом, эволюционном плане, можно отметить, что ДО появле¬
ния эффективных способов борьбы с острыми инфекционными заболеваниями
именно их контагиозностъ определяла картину болезней человека. Вирусные
инфекции в прошлом и особенно в настоящее время — ио-видимом^ одна из
основных причті болезней человеческой популятц'ти (см. главу 6). Интенсив¬
ная, часто эффективная борьба с бактериальными и вирусными инфектцтями
сместила внимание врачей в сторону неипфекциоппых воздействий на здоровье
человека. Раньше также обраща^юсь вттимание на вредности химического харак¬
тера, примеры тому — фиброз легких у горняков, силикоз у рабочих свинцовых
предприятий, но только в настоятті;ее время можно сказать об истинном при-В.теченрти медицрпіской общественности к ВЫЯВ.пеН1'ТЮ и борьбе с влияниями
окружающих нас экологических вредностей в илане развития патологии.По данным ВОЗ, здоровье человека во многом определяется состоянием
окружающей среды. Вклад ее в формированрге и сохранение здоровья насе¬
ления составляет около 10 -20%. Это и не удивительно, так как, по данным
статистики, только в нашей стране синтезируется около 40 тыс. хилтческих
соединений и ежегодно внедряется в производство от 200 до 1 ООО различных
химикатов. Уровень загрязнения внешней среды экологически вредными ве¬
ществами достиг катастрофріческой величины. Известно, что ряд экологически
вредных веществ оказывает общее токсическое, иммунотоксическос, мутагенное
и канцерогенное действие. Научно-техническая революция привела к томч что
с различными производственными токсикантами встречаются не только работ-
ШІКИ производств, по и жители окружающих долгов и их дети. Вряд ли будет
[трел'всличепием сказать, что человек живет в новоіі. не очень благоприятной
Часть I. СоврСМ<'ННЫС представления <1 Гк>Л0;И1ЯХ органов МОЧ<!ВОЙ системы и ФИЗИ(Ь10ГИИ почекдля здоровья созданной им химической среде. Единая среда обитания — вода
И воздух — не позволяют разделить мир на абсолютно загрязненный и идеально
чистглй регионы. Однако во многих экономически развитых странах по мере
борьбы с химическими захрязнителями достигнуты ощутимые эффекты: исчез
смог в Лондоне, а в Токио стали ненужными респираторы, которые были не¬
обходимы длительное время в центральной части города.Антропогенные экологические воздействия обусловили появление новых
заболеваний, в частности иммунологический дистресс-синдром, китпинский
синдром и др. Несмотря на разнообразие вредных экологических воздействий,
имеются общие свойства их влияния на человеческий организм. Известно, что
многие промышленные загрязняютцне вещества по своей природе являются
аллергенами или гаптепами. При адсорбции на белковом носителе они приоб¬
ретают свойства полноценных аллергенов. Именно поэтому экозаболевания
получают название «болезни XX и XXI веков» или «тотальной аллергии». Дру¬
гое, не менсс пеблагоириятное воздействие экотоксикантов - это тератогенное
воздействие на плод |Лазюк Т.И., 1991]. Одни.м из биологических показате¬
лей, говоряттцтх о состоянии внетнней среды, оказывается уровень заболеваний
детского населения. И именно в последние десятилетия обращено внимание
на учащение патологии ОМС в нонуляции, что, вероятно, обусловлено в.тия-
нием неблагонриятных антропогенных факторов внетней среды [Ревич Б.А.,
1989].С неблагоприятными экологическими факторами внешней среды свя¬
заны:•	угроза репродукции человека из-за спонтанных абортов, мертворождае-
мострт и врожде1Н1ых пороков развития, вызывающих инва.^идиос гь;•	угроза снижения инталлсктуального потенциала человечества из-за от-
рицательн01’О в,тияния антроногенов на развиваютцийся мозг;•	возможность развития иммунологической недостаточности;•	в связи с мутациями микроорганизмов — возможность развития новых
болезней, с которыми еще не встречалось человечество;•	угроза сокращения продолжительности жизни как причина вымирания
человеческой популяции [Вельтищев Ю.Е., 1996].Дети раннего возраста, как и эмбрионы, реагируют очень активно на вред¬
ные антропогенные воздействия в связи с лтаксимальной интенсивностью син¬
теза РНК и ДНК, незрелостью ферментных систем, повышенной проницаемос¬
тью кожи, слизистых, гематоэнт1;ефалического барьера, низкой кислотностью
желудочного сока, ограничением очистите.?1ьной функции почек, незрелостью
и.ммунитета.Все многообразие внешних неблагоприятных воздействий можно раз¬
делить на:•	физические (прежде всего радиационные и вибрационные влияния);•	химические (к которым могут быть отнесены тысячи естественных и син¬
тезируемых че.7товском веществ, по воле человека в избытке поступающих
к нему в организм);
Глава 5. Роль неблагоприятных экологических факторов на развитие нефроиатий у детей•	биологические (разнообразные бактериальные, паразитарные и вирусные
влияния).Когда говорится о вирусах, то следует помнить, что они очень быстро меняют
свои свойства под влиянием экологических воздействий. Вирусные влияния ска¬
зываются иа функциональном состоянии многих органов, но наиболее поражае¬
мыми оказывается нервная система, иммунная система и почки (см. главу 6).Радиационные воздействия требуют специального обсуждения, так как
по мере удлинения интервала после Чернобыльской катастрофы все большее
внимание привлекает состояние щитовидной железы пострадавших, у которых
опухолевые процессы в ней развиваются почти на порядок чаще, чем в общей
популяции, у людей, подвергшихся радионуклидному воздействию, изменяется
состояние иммунной системы — развиваются парциальные чисто иммунные со¬
стояния и происходят изменения соединительной ткани, которые проявляются
множеством стигм дизэмбриогенеза у детей, родившихся от матерей, которые
в момент аварии были детского возраста. Иочки детей обладают повышенной
чувствительностью даже к малым дозам облучения. При постоянном воздей¬
ствии малых доз радиатц1и происходит стимуляция процессов пероксидации,
выявляется большое число детей с гипероксалурией и гиперурикемией (см.
главу 23).Чрезвычайно значимым неблагоприятным воздействием на организм ре¬
бенка оказывается влияние различных химических веществ. Причем это преж¬
де всего сказывается на состоянии почек. Именно почки выводят экологически
неблагоприятные вещества. Это происходит несколькими путями: пиноцито-
зом ~ в связи с внутриклеточным транспортом; путем метаболического раз¬
рушения с помощью систе.мы оксидаз; путем внутриклеточного связывания
с белками, при котором основную функцию на себя берут цитоплазматический
белок — металлопротеин. При выведении экотоксикантов наиболее поража¬
ется тубулярный отде.я нефрона. Конечно, некоторые химические вещества
повреждают и клубочек почки. Это может произойти даже при лекарственном
воздействии золота или кадмия. Последний откладывается в мезангиуме и БМ
клубочковых капи.пляров. Острое токсическое воздействие на почки сказы¬
вается тяжелым заболеванием, вплоть до развития острой почечной недоста¬
точности (ОПН). Небольшие постоянно поступающие дозы экотоксикаптов
ведут к проявлениям тубулопатии, нередко напоминающей наследственную
патологию. Длительное воздействие на почки токсических агентов приво¬
дит к развитию ТИН (см. главу 26). При химическом воздействии возможна
.гимикрия токсического влияния под иммунопатологический процесс в связи
с тем, что химические вещества приобретают характер антигенов, соединяясь
с белками человеческого организма. При наблюдении за пациентами, подвер¬
гающимися химически.м воздействиям, оказывается, что даже прекращение
атияния экотоксиканта не сопровождается нормализацией почечных функций
[Ambrosi L. etal., 1990]. С взрослением детей, подвергающихся влиянию эко¬
токсинов. мочевой синдром может оставаться прежпи.м, но функциональное
состояние почек снижается.
Часть Т. Совр(^м('нн11|{; мредс'гаиления о болезнях органов мо'гс^вон сшл смы и физиологии почек78 	Отмечается различная чувствительность людей к воздействию экотокси-
каптов. Велико влияние наследственной предрасположенности. Этим вопросом
в настоящее вретя занимается экогепетика. Результаты исследования показы¬
вают, что при равном воздействии экотоксинов может быть разная ответная
реакция членов различных семей.О	сююкности к развитию тех или иных заболеваний у человека и вариан¬
тах их течения можно судить, опираясь на некоторые маркеры. Один из таких
1'енетических признаков — фактор ацетилирования. Лцстилировапие — гене¬
тически обусловлеипая способность организма метаболизировать соединения,
содержащие в своей молекуле аминогруппу. Имеется определенная связь между
фенотипом ацетилирования и склонностью к склерозированию, которая связана
с ферментом лизилоксидазой. У лиц с быстрым фенотипом ацетилирования
происходит активизация коферментов лизи.ттоксидазы, в связи с чем отмечается
активный синтез коллагеновых волокон. Исследование фактора апетилирова-
иия и развития асептической кожной реакции в виде усиленной пролифера¬
ции коллагеновых волокон подтверждает возможность именно утого феномена
определять развитие нефропатии в пораженной семье.Необходимо при развитии экопатологии фиксировать внимание на этниче¬
ской принадлежности людей, подвергшихся неблагоприятному экологическому
воздействию, в связи с различным уровнем ферментов, характеризующих ту
или иную популяцию.Привлечение внимания к почкам как органу-мишени экологических воз¬
действий не случайно. Впечатление, что экологические вредности, попадающие
на кожу, в респираторный и желудочно-киптечный тракт (ЖКТ), не затрагива¬
ют почки — ошибочно. Сохранение постоянства внутренней среды организма
осуществляется прежде всего почками путем выведения продуктов азотистого
обмена, экотоксинов, поддержания волно-солевого и кислотно-основного гомео¬
стазиса. Нели к этому присовокупить роль почек в поддержании АД, эритропо-
эза, иммунологического состояния, то становится очевидным, что в ситуации
влияния ксенобиотиков происходит изменение функционального состояния
почек, а следовательно, всего организма. Выведение из организма экотоксина,
попавшего в кровь, осущесгв.л[яется почками через систему клубочковых капил¬
ляров, а затем кана.1ьцев. Па всем этом пути ксенобиотик проявляет свое токси¬
ческое действие, что дополняется еще и через сосудистую сртстему, оплетающую
клубочки и канальцы. Наиболее тотссичные ксенобиотики для почек — тяжелые
металлы.Значительное повышение кадмия в почечной ткани у людей, проживающих
на загрязненной кадмием территории, не обязательно сопровождается явными
клинтгческими симптомами. Однако аутопсртйные данные говорят о наличии
у этих людей в почечной ткани кадмия [Османов И.М., 1996].Исследования показывают, что частота заболеваний ОМС в регионах, за¬
грязненных тяжелыми металлами, значительно превышает средпепопуляцион-
ную. Во время эпидемиологических исследований, проводимых иод эгидой ФГУ
«МНИР1 педиатрии и детской хирурпти Росмедтехнологий» в 1970-1980 гг. на
Глава 5. Ролі> иеблагоіірі[ятн[>іх экологических ([іакторов на ранвіпле нефропатий у летей	_				79территории практически всей страны от Владивостока до Ленинграда, при охва¬
те обследованием более 100 ООО детей, оказалось, что частота патологии ОМС
составляет в среднем 29:1000. Правда из этих усредненных данных выпадали
показатели, нол}^тенные Д.В. Албеговой, которая указывала на частоту патоло¬
гии ночек, превышающую 80:1000 (в Северной Осетрти). Объясняла это несо¬
ответствие Д.В. Албегова тем, что в ее исследование попали дети и:^ района, где
велись разработки свинцовой руды, а, как известно, пе только кадмий, но и сви¬
нец — чрезвычайно активное нефротоксическос вещество. Поэтому следующим
этапом нашей эпрхдемиологической работы было обследование детей, прожи¬
вающих в регионе, загрязнсініом тяжелыми металлами (кадмий, хром, сурьма,
мышьяк, свинец и др.). в качестве региона, загрязненного тяжелыми метал.яами,
был выбран город с развитой электронной промышленностью, где при геохи¬
мическом картировании (ассоциация «Лмис») выявлены локальные «очаги»
с резким повышением содержания свинца, кадмия, сурьмы, і'а.ттлия и иммербия.
Оказалось, что частота патологии ОМС в этом регионе резко превышала обще-
популяционньте данные, которые были получены в так называемом «чистом»
регионе, где НС было промышленных предприятий, в этом «чистом» регионе
частота заболеваний ОМС равня.ттась 60:1000, в то время как в загрязненном
она превышала 187:1000 детского населения. Исследования проведены в 90-х гг.
XX в. и иа рубеже XX и XXТ вв. Это послужило основанием оценить эволюцию
течения эконефронатий, начиная с периода новорожденности. Исследование по¬
казало, что заболевания почек чаще выявлялись у детей, проживающих в более
«загрязненном» микрорайоне. При этом патологию почек имели 47,8% детей из
семей с отягощенной наследственностью и только 24,4% детей из семей, где нет
болезней ОМС, вне зависимости от микрорайона проживания. Причем появле¬
ние мочевого синдрома у детей с первых месяцев ЖИЗНІТ, по-видимому, может
быть связано с гртпоксическим повреждением интерстициальной ткани почек
и с инфекни о НПО-токсическим влиянием на недостаточно зрелые структуры
почек, что отмечается при тяжелом течении берсменнострт, особенно у матерей
с пато.7тогией ОМС [Ахмедова З.А., 2001].В работах Г.И. Лазюка (1991) было доказано, что неблагоприятные эколо-
пгчсские факторы способствуют формированию пороков различных органов
и систем, втом числе почек. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) детей,
начиная с 3-месячного возраста, проживающих в районе, загрязненном тяже¬
лыми мета..'1лами, изменения со стороны ОМС отмечены более чем у половины
{q = 0,57). Эти изменения достоверно чаще определялись у детей из микрорай¬
онов с высоким уровнем загрязнения. Была выявлена прямая корреляционная
связь лтежду уровнем загрязнения и аномалиями ОМС, определяемыми при
УЗИ почек.Кроме высокой частоты патологии, в экологически загрязненном регио¬
не обычно отмечается однообразная картина поражения. В частности, при об¬
следовании детей в городе 3. — саттелите Москвы, загрязненном тяжелыми
метатлами, у пораженных отмечался мочевой синдром в виде гематурии, что
пазволило назвать патологию «эконефропатия с гехгатурией» [Игнатова М.С.,
^	Часгь 1. Современные пред("1ав.'1сиия о болезнях оргинов мочевой системы и фи,чно.'1огии почек2002]. у детей с эконефропатией выявлено повышенное выделение с мочой Сс1,
Сг, А$, 5Ь. У них же обнаружена повьнпснпая чувствительность к одному или
нескольким экотоксикантам, определяемая на основании реакции лейкоцито-
лиза. Клинически у большинства детей диагностировалась патология, которую
можно назвать «экозависимая ДТТ с ОКК» (см. главу 23). МорфолоА'ически при
этом выявлялся тубулоиитерстициальный процесс, вплоть до тин. При этом,
как правило, определялись и разной степени выраженности морфологические
признаки ГДП. О страдании тубулярного отдела нефрона можно было судить на
основании экскреции с мочой ¡З^-микрогл обул ина. Для доклинической стадии
эконефропатии характерно наличие повышенной экскреции микроальбумипа.
Повышенный уровень экскреции микроальбумина с мочой выявлен у 63% де¬
тей из микрорайона с болсс высоким уровнем загрязнения, в то время как ни
у одного ребенка из относительно «чистого» микрорайона не было повышения
уровня экскреции микроальбумина с мочой. У детей из более «загрязненного»
микрорайона уровень экскреции с мочой Сс1 и РЬ был выше, чем у детей из
микрорайона с низким уровнем загрязнения,Ана.'шз динамики функционального состояния почек в зависимости от на¬
личия анома.'Н1Й ОМС, а также длительности течения заболевания с момента
первого выявления и до последнего обследования НС выявил достоверной раз¬
ницы. Это указывает на то, что имеются другие факторы, влияющие на течение
заболевания и иа динамику функционального состояния ночек. В частности,
одним из такгтх важных факторов может быть регулярная терапия, которая
включала энтеросорбснты, мембраностабилизирующие и антиоксидантные пре¬
параты (см. главу 23).Загрязнение окружающей среды может привести к серьезным последстви¬
ям, однако при тцттогспетическом исследовании ни у одного ребенка из эколо¬
гически неблагоприятного региона не было выявлено специфических аномалий
хро.мосом. Было обнаружено увеличение околоцентромерпого гетерохромати-
па отдельных хромосом, так называемые хромосомные варианты (ЦЬ"", 1рЬяЬ,
9дЬ", 9phqll, 13сепЬ', 14сспЬ", 15сенЬ"^, lбqЬ^, 21сепЬ'^). Хромосомные варианты
определялись у детей из экологически неблагоприятного региона в виде инвер¬
сий и увеличения око.71оцентромерного гетерохроматина в 16 случаях (^ = 0,54)
и у 2 детей {ц = 0,07) группы сравнения [Ворсанова С.Г. и др., 2000]. При этом 8
из 16 детей имели несколько хромосомных вариантов (от 2 до 5). В контрольной
группе 2 ребенка имели по одному хромосомному варианту.Сравнительный анализ между группами детей с хромосомными вариантами
и без хромосомных вариантов показал, что более Уз детей с хромосомными ва¬
риантами жили в микрорайоне с высоким уровнем загрязнения, удельный вес
хромосомных аномалртй у больных из менее загрязненных микрорайонов со¬
ставлял У5 {р ^ 0,05). Пациенты с инверсией и с увеличением околоцентромер¬
пого гетерохроматина достоверно чан];е имеют повышенную чувствительность
к свинцу но проценту гибели клеток в реакции лейкоцитолиза и тенденцию
к повышению экскреции Сс1 и РЬ с мочой. Допустимо полагать, что хромосом¬
ные варианты могут служить биологическим маркером предрасполол<енности
к развитию эконефропатии.
Глава 5. Роль неблагоприятных экологических факторов на ра;шитпе нефропагий у детей			:	■]Следовательно, об эконефропатии можно говорить при наличии следу¬
ющих условий:•	если установлено повышение нсфротоксикапгов в регионе, где имеется
значительное увеличение заболеваний ОМС по сраннению с общепо-
иуляциоппыми данными (наибольшей нефротоксичпостью обладают
кадмий, ртуть, свинец, хром, мьппьяк, бор, литий, так как опи способны
депонироваться в корковом веществе почек);•	если отмечается увеличение числа больных детей, живущих нспосред-
ствеипо рядом с загрязняющим производством, по сравнению с тем, что
наблюдается в отдаленных от производства районах;•	если отмечается увеличение частоты патологии ОМС с возрастом детей;•	если у болынипства больных выражена близкая клиническая картина
заболевания;•	если у детей, с антенатального времени проживающих в загрязнсппом
экоиатогенами регионе, отмечаются множественные внешние стртгмы
дизэмбриогенеза соединительной ткани, а при У ЗИ и урофафии выяв¬
ляются анатомические аномалии почек;•	если у пораженных выявляются признаки мембрапопагологического про¬
цесса.Таким образом, эконефропатии в настоящее время стали объективной реаль¬
ностью. В случаях когда в близкие интервалы времени обращаются за медитщн-
ской помощью дети со сходным, по неясным заболеванием ОМС, необходимо
1юдумать о возможности развития эконефропатии. С помощью эпидемиологи¬
ческой службы необходимо сориентироваться в геохимической характеристике
региона. Желательно в моче, крови и волосах провести определение экотокси¬
канта. Направленное терапевтическое воздействие при длительном пребыва¬
нии ребенка в зоне экологического загрязнения — это использование хелато-
ров, мембрапотропных и антиоксидантных средств. Параллельно этим мера.м
целесообразно провести исследование других детей, проживающих на этой же
территории, по.льзуясь прежде всего реакцией лейкоцитолиза по отношению
к выявленным экотоксикантам. Лечение детей, продолжающих жить на той
же территории, практически пожизненное, так как пакаплсние ксенобиотиков
в почках ведет к хронической болезни почек (ХБП) и почечной недостаточ¬
ности.
Глава 6ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
и БОЛЕЗНИ ПОЧЕКВ.В. Длиндлительное время в нефрологии как этиологический фактор разви тия того
или иного заболевания изуча-тись различные бактерии. И была найдена
связь острого гн с определенными штаммами стрептококка (см. главу
16). Продолжают поступать все новые сведения о роли раз.яичных микроогра-
иизмов в возникновении имс, в частности ПиП (см. главу 25). Одиако в по¬
следние десятилетия произошла переоценка взглядов на роль инфектщониого
воздейс твия на развитие забо,-тева11ий многих органов, в том числе и ночек. Это
связано с тем, что в нашей жизни все большее патогенное влияние оказывают
разнообразные вирусы. Связано ли это с успехами антибактериальной терапии
или с изменениями экологической характеристики среды, ответить трудно. Но
все большее количество фактов убеждает в том, что вирусы играют роль если
не этиологическую, то в ряде случаев патогенетическую в развитии патолоши
ОМС.Этиологическую и патогенетическую связь между вирусной инфекцией
и бо.'тезнямр! почек часто трудно доказать. Основные критерии для доказатель¬
ства такой связи — серологическая диагностика, идентификация вирусных
антигенов в крови и выявление вирусных антигенов и спетцтфичсских антител
в гломерулярных структурах. Основные методы диагностики: вирусологиче¬
ский и молекулярный анализ патологических тканей с идснтификацргей вируса
современными методами, такими как микродиссскция и по.7тимеразпая цепная
реакция (ПЦР), гп situ гибридизация и ультраструктуральный анализ. Допол¬
нительные клинические критерии — улучшение течения заболевания почек
одновременно с избавлением от подозреваемого антигена и.яи возврата ГП по¬
сле реипфекции [Belgiqjoso G.B, et al., 2002]. Развитие гломерулярных болезней
может быть связано с различными механизмами воздействия вирусов.
Глава 6. Вирусная инфекция и (к;лезни почек	^	 S3Механизмы гломерулярных повреждений, индуцированных вирусной
инфекцией:1.	Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), включающие;•	вирусные антигены и антитела к ним [Glassock R.J., 1991J;•	ундогснпые антигены, модифицированные вирусным повреждением,
и аугоантитела к нртм [Kimmcl P.L. et al., 1995].2.	In situ иммуноопосредовапиые мехапиз.мы, включающие вирусные анти¬
гены, связанные с гломерулярными структурами [Couscr W.G., 1985].3.	Экснрессрш вирусных белков или измененных собственных белков в тка¬
нях, включая;•	смерть клеток через некроз, или анонтоз, или дисфункцию клеток [Conal-
diP.G. eral., 1998];•	повышение синтеза матрикса и/или сниженрю его деградации;•	освобождение цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул, ростовых
факторов [Segerer S. el al., 2000];•	прямое цитопат о генное действие на гломерулярные клетки с пока пе
установленными механизмами,Необходима идентификация тртпов антител, входящих в состав ИК, и анти¬
генов, участиуюпцтх в образовании ИК. Особенно актуальна эта проблема в на¬
стоящее время, когда все шире в клиническую практику входят методы аффе¬
рентной терапии, им.муносорбции, этиотропной терапии.В настоящее время выделена уже большая группа вирусных антигенов из
тщркулирующих иммунных комплексов при заболеваниях почек (табл. б. 1).Таблгща 6:1Вирусная инфекция, вызывающая гломерулярные болезни[Йегер л., 1990; Длин В.В. и др., 2000]Вирус гепатита .Л	Оикорна-вирусыВирус гепатита В	ПолиомавирусВирус I спатита С	Вирус и.м.иутгодефицш а человекаГерпес-вирус 1-го типа	Вирус кориВирус Эпштейиа Барр	Парвовирус В19Цитомега.товирусы	Коксаки В вирусПри вирусном поражении иаблюдается нрогредиентное течение ГП за счет
отложений И К, преимущественно в мезангии. Мезангиум представляет собой
высокоспециализированную перикапиллярную ткань. Через поры клеток эн¬
дотелия мезангиум непосредственно связан с просветом капилляров, так как
между капиллярны.м просветом и мезангиумом пет БМ. Наряду с собственными
клетками .мезангиума, которые находятся в экстрацеллюлярпом матриксе, ме¬
зангиум обычно содержит небольшое число Ig-позитивных, иммунологически
компетентных клеток и единичные моноциты (макрофаги), И к влияют иа акти¬
вацию медиаторных систем, что имеет значение для возникновения вторичных
воспалительных изменений и для прогноза ГН [Йегер Л., 1990].
8-1Часі'і. I. Сокр('М('нныс представления о Ги>,'К'.чнях органов моч<?вой системы и <j) и миологии почекНЕФРИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ВСреди вирусных инфекций, которые влияют па развитие заболеваний почек,
особое место принадлежит вирусу гепатита В. Несмотря на то что введение вак-
тщнатпти сыграло положительную роль в снижении заболеваемости инфекцией
вируса гепатита В и связанных с ней осложнений, распространенность этой
инфекции среди населения остается высокой, особенно в группах риска.Патогенез, Уточнение отдельных звеньев механизма формирования хро¬
нического вирусного гепатита В (ХВГВ) и цирроза печени позволило сформу¬
лировать вирусно-ртммуногенетическую концепцию [Блюгср А.Ф., 1977], впо¬
следствии подтвержденную экспериментально и клинически. Согласно данной
концепции, разрушение гепатоцитов вызывается не действием самого вируса,
а иммунной реакт^ией, происходя1ц;ей на поверхности инфицированного генато-
цита. Реакция в этих случаях направлена как на антиген вируса, так и на пече¬
ночную клетку, которая превращается в клетку-мишепь.Диагностика. Установлено, что под влиянием различных факторов, напри¬
мер при введении иммуносупрессиБных препаратов (ИСП), латентная инфек¬
ция может перейти в персистирующую. в сыворотке крови при этом появляется
HBcAg и анти-НВс lgM. ГÍBcAg в сыворотке крови обычно не определяется, но
антитела к нему являются важными маркерами, позволяющими клиницисту
интерпретировать серологические профили НВ-вируспой инфекции (табл. 6.2).
Лнти-ПВс IgM персистирует 4-6 мес. после острого вирусного гепатита В
(ОВГВ), сохраняется как маркер возвратной инфекции, Анти-НВс IgG — мар¬
кер перенесенной инфекции или выздоровления, так же как и анти-НВз [ЕсКу-ards M.S., 1988].Таблица 6.2Интерпретация серологических профилей НВ-вирусной инфекции(по м. Edwards, 1988)Сероло¬гическийпрофильHBsAgАнти-HBsАнти-НВсfАнти-
НВс IgMИнтерпретация1Ранняя фала ОВГВ1 IIj--++ОВГВ. обострение ХВГВі 111-1 +-ХВІ ВTV!+; +j-Редкий іірофи.'іь ХВГВ, особенно
: с обострением или течением бо.'1ЄЗНИ: V-' +і +11; Выздоровление ИЛИ субклиническое
течение НВ-вирусной инфекцииVIIіі +;¡1I’ Ниакий уровень IIBsЛg-н0C^1■^e.'ll>CI•вa :
! или выздоровлениеVIII1 -і+1 Длительный период после клиниче-ііі11СКОГО выздоровления іВ патогенезе системных поражений при НВ-вирусной инфекции ЦИК игра¬
ют ведущую роль [Апросина З.Г., 1981].
Глава 6. Вирх сная инфекция и болезни почек	^					 Я5Важные достижения в изучении вирусной природы поражения псчспи
связаны с внспеченочными проявлениями, которые также напрямую ассотщ-
ируются с вирусной инфекцией и, таким образом, являются серьезным пово¬
дом для обсуждения общих закономерностей патогенеза вирусных поражений
и противовирусного лечения. Внспеченочные проявления вирусной инфекции
действительно могут быть признаком существующего поражения печени —
хронического гепатита или цирроза печени, но могут выступать и в качестве
самостоятельных заболеваний, ассоциированных с инфекцией вирусом гепа¬
тита (например, узелковый пилиартсриит, обусловленный НВ-вирусной ин¬
фекцией).НВ-вирусная инфекция и гломерулонефрит. Лссоциацрш НВ-вирусной
инфекции и мембранозной нефропатии (МН) впервые описана в 1971 г. Com¬
bes и соавт. С тех пор было представлено много примеров, декрементирующих
существование этой ассогщации, в первую очередь в странах с высокой ундемич-
ностью НВ-вируспой инфекции: Японии, Тайване, Китае, Гонконге, Корее, Ни¬
герии, Зимбабве и др. На возможную этиологическую роль вируса гепатита В
(ВГВ) в развитии ГН указывает отмечаемая у части больных последовательность
в развитии гепатита и ГН, а также нередко выявляемый, латентно протекающий
гломерулит па аутопсии и биопсии взрослых и детей с вирусным гепатитом В
[Takcda S., 1988]. При этом показано, что у больных, имевших маркеры ВГВ
(HBsAg, HBeAg), гистологически в биоптате почки более характерным оказа¬
лось наличие двойного контура стенок капилляров, отложение IgA и/или IgG
в стенках капилляров клубочков, а IgG — в стенках сосудов. Субэпителиальные
депозиты обнаружены в исключительных, а субэпдотелиальные — в зиачитель-
ном числе случаев у больных, у которых был выявлен HBcAg как в сыворотке
крови, так и в почечной ткани [Takeda S., 1988].В ассоциации с инфекцией ВГВ описано несколько гистологических вари¬
антов ГН: чаше встречающиеся варианты — МИ у детей, мембранопролифера¬
тивный ГН (МбПГН) (в основном некриоглобулинемический, хотя возможен
и криоглобулинемический) у взрослых и мезангиопролиферативный гломеру¬
лонефрит (МзПГН), чаще при IgA-нефропатии. Более редкие варианты — ГН
с полулуниями, болезнь минимальных изменений и волчаночноподобный не¬
фрит (напоминающий волчаночный нефрит V класса). Кроме того, в рамках
инфекции ВГВ возможно развитие ТИН с иочечно-канальцевым ацидозом
и синдромом Фанкони. Не вызывает сомнсния связь с инфекцией ВГВ узелко¬
вого полиартериита.По данным Р.Д. Панферовой исоавт. (1983), у больных с заболеваниями
печени мочевой синдром ВЫЯВ.ЛЯСТСЯ в 3,5 раза чаще, чем в популяции, и пред¬
ставлен в 15% случаев гематурией, а в 12,5% — протеинурисй. Авторы считают,
что основные причины генатогснных нефропатий следуюпще: аутоиммунные
поражения почек нри хронических гепатитах и циррозах печени, прямое воз¬
действие на почки токсических печеночных метаболитов npií недостаточной
Ф>Т1КЦИИ печени, снижение почечного кровотока вследствие либо действия ва-
зоконстрикторных веществ, не инактивированных печенью, либо в связи с пор¬
тальной пшертензией.
Чисть T. Соиремеппые представления о болс;я1ях органов мо'гевпн снстсмы и физиологии по'к'к86 	В подавляющем большинстве случаев ассоциации ГН с НВ-вирусной ин¬
фекцией отмечено бессимптомное или малосимптомное течение гепатита, про¬
являющееся иреимз^цествеиио в виде изолировашюго новы i нения активности
трапсамипаз или так называемого «здорового носитсльства». В то же время ие
исключена возможность выраженных проявлений на начальном утале в ви¬
де появления желтушного синдрома с последующей 1ематурией и АГ. Одиако
гипербилирубииемия встречается довольно редко. По мпеиию Del Vecchio-
Blanco C. и соавт. (1983), такое невыраженное повреждение печени у больных
с ГН, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией, можно объяснить только
тем, что поражение ночек и печени в данном случае определяются различными
иммунными механизмами. Внепеченочные нор^1жения связывают с действием
ИК, содержащих антигены ВГВ (HBsAg, HBcAg, HBeAg), и индуцирова1шы-
ми этими комплексами реактхиями гиперчувствительности замедленного типа
(ГЗТ). При этом патологические процессы в других органах мог^^т наблюдаться
как самостоятельные заболевания, гак и в сочетании с различными вариантами
поражения печени, С другой стороны, для ГН, ассоциированного с НВ-вирус¬
ной инфекцией, более характерен смешаттый мочевой синдром, а клинически
заболевание чаще протекает как смешанная форма ГН [Длин В.В., 1993]. Боль-
Н1ИНСТВ0 авторов отмечает преимущественное поражение мальчиков — от 3:1
до 9:1 [Аверьянова Н.И. и др., 1989; Del Vecchio-Blanco C. etal., 1983; Lin C.-Y.,
1990; и др.].Ведущее место в патогенезе ГН, ассоциированного с НВ-вирусной инфектщ-
ей, придают HBsAg, HBcAg, HBeAg. НВ-ассоцииронанное поражение иочек —и.ммунокомплексньтй гн (с формированием in situ И К), что подтверждается
обнаружением с по.1оп1;ью моноклональных антител HBsAg, HBeAg в гломеру¬
лярных детгозитах в почке и оиредеттением анти-HBs в И К, элюированных из поч¬
ки. HBsAg и HBcAg выявляются преимутцественно в мезангии, HBeAg обычно
присзп:ствует в субэнителиальных депозитах. Роль HBsAg и HBeAg в патогенезе
И В-ассоциированного нефрита представляется очевидной, в то же время значе¬
ние HBcAg до конца не ясно. МН относят к HBeAg-aнтиПBe-иммyцoкüмnлeкc-
иой патологии, в составе субэнителиальных ИК наряду с HBeAg выявляют
также СЗ и IgG и/или IgM. В отличие от идионатической МН при IIВ-ассоци¬
ированной МН кроме субанителиа.71ьньтх и иитрамембранозных депозитов при
ЭМ обнаруживают и некоторое количество субэндотелиально и мезангиально
расположенных И К. У пациентов с МбПГН, преимутттествспио взрослых, нри
биопсии почки определяются из.менения, сходные с идиопатичсским МбПГП1	типа с субзндотелиальными депозитами и умеренной клеточной нролифера-
тцтей; могут выявляться также и субэните.'шальные и мезангиальные депозиты
подобно МбПГН 111 типа. При иммунофлюоресцентной микроскопии в составе
И К обнарула1вают TgM и IgG, реже IgxA и СЗ, а также HBsAg. Несмотря иа то
что больщинство пациентов с НВ-ассоцинрованным МбПГН HBsAg-позитив¬
ные, отложение HBsAg в клубочках выявляется не всегда.Иммунным комплексам придают основное патогенетическое значение и нри
НВ-ассониированной IgA-нефропатии. Получены также сведения о возможно¬
сти репликации ВГВ в ткани ночек, как в канальцах, так рг в гломерулах,
r.iaua G. Вирусная инфекция и болезни ночек	:	Среди механизмов развития различных типов нефропатий онределейную
роль отводят молекулярным свойствам антигенов ВГВ. Предполагают, что
JTBeAg из-за своей малой молекулярной массы может проишсать в субэнители-
av'ibHoe пространство и вызывать развитие МН, в то же время HBsAg и HBcAg
благодаря большой молекулярной массе откладываются в мезангиальной и суб-
эндотелиалъной области и индуттируют развитие «пролиферативных» типов
нефропатий. Однако утот вопрос требует дальнейшего изучсиия.В реализации поражения почек при хронической НВ-вируспой инфокцрп!
имеет значение также нарушение клеточного иммунного ответа вследслв1те из¬
мененной функции инфицированных вирусом гепатита В лимфоцитов и моно¬
цитов. Так, C.-Y. Lin (1990) у детей с НВ-вирусной инфекцией и МП выявил
низкую активность HBsAg-cпeтlифи4ecкиx цитотоксических Т-ли.мфоцитов,
резко сниженную продукцию ИЛ-2 и у-интерферопа 004"^ 'Г-лимфотщтами с ак¬
тивностью Тх 1-го класса рт более высокую секрецию ИЛ-10 лимфоцитами Тх
2-го класса.N-S. Wang и соавт, (2005) показали, что НВ-вируспая инфекция может
играть важную роль в развитии и прогрессироваьиш IgA-нcфpüuaтии. Авторы
установили, что возможны два основных пути участия НВ-впруспой инфекции
в патогенезе TgA-нефропатии: 1) ртммуиокомплексный за счет образования ЦИК
HBAg-anTH-HB; 2) прямого инфицирования ВГВ с экспрсссированисм HBAg
in situ. Исследователи также не иск.'1ючают и третий механизм — клеточный —
за счет повреждения почечных клеток ВГВ in situ.Ктинически и морфоло1'ически гн, ассоциированный с НВ-вирусной ин¬
фекцией, ие отличается от соответствующих клинических и морфологических
вариантов ГН. В то же время многими исследователями отмечено, что для ГН,
ассот;иированного с НВ-вирусной инфекцией, более характерным оказалась
высокая частота обострений, чаще выявляется выраженная протеинурия, ге-
матлфия, у большей части больных определяется НС, начало заболевания пре¬
имущественно отмечается в дошкольном возрасте, чаще у мальчиков, типична
склонность к более торпидному течению, и у части больных отмечен плохой
ответ на стероидные препараты и ИСП. Кроме того, у такртх больных чаще от¬
мечается гепатомегалия и обычно умеренные признаки активности гепатита,
а также значительно чаще отмечаются признаки реп^ншащ^и ВГВ.По данным Н.И, Аверьяновой исоавт. (1989), дети с ГН и HBs-антигсие-
лгисй имеют более благоприятный анамнез, не отяготцепную в плане патологии
ночек наследственность, низкую степень перинатального риска, в анамнезе за¬
болевания у них не прослеживается фактор, способствуютций развитию ГН,
Одновременно авторами отмечено, что несмотря на более высокую активность
ГН менее выражены нарушения функции почек. В отличие от этого, R. Hogg
и соавт. ( 1985) отметили раннее развитие почечной недостаточности у 8% детей
с ГН, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией.Клиническая картина ГН, ассоциированного с НВ-вирусной инфекцией,
отличается у детей и взрослых. У детей часто доми1Пфует НС в сочетании с ми-
крогематурисй, почечная недостаточность развивается редко; поражение печени
клинически мало вырешено. Основной путь передачи — от зараженных матерей
88^1астъ I. CoBjK^MCHiibie предсгав;к;ния о болезнях оргалов мочовой системы и cj)n:iпологий почекИ сибсов. МН у детей течет достаточно доброкачественно, у 50% наблюдает¬
ся спонтанная ремиссия в течение первых 6 мес. болезни, у П4% — к 4 годам
и у 84% — к 10 годам, чатце с наступлением сероконверсии в НВе-системе
(HBcAg R анти-НВе), однако у 15- 20% этих больных ГН персистирует или имеет
нрогрессируютцее течение.Лечение. Современное развитие вирусологии и фармакологии привело
к разработке группы противовирусных химиоирепаратов, которые существенно
отличаются по чувствительности к различным группам вирусов.Основная цель противовирусного лечения НВ-вирусной инфекции:1.	Ингибиция вирусной репликации за счет непосредственного влияния
или за счет стимуляциР! противовирусного ответа организма.2.	Уменьшение некроза гепатоцитов.3.	Предотвраптсние малигпизации гепатоцитов.С. Howard и соавт. (1988) установили три возможных типа ответа на лечение:1.	Транзиторпый ответ, который заключался в ингибировании ВГВ-ре-
нликации, но не HBeAg, HBsAg, и возврат маркеров репликации (ДНК,
ДНК-полимераза) после окончания лечения.2.	Неполный ответ: в сыворотке крови исчезает ДНК и ДНК-нолимсраз-
ная активность, наблюдается сероконверсия HBeAg в апти-НВе и может
исчезать (не всегда) или уменьшаться титр HBsAg. Возврата .маркеров
вирусной репликации (ДНК, ДНК-полимераза, HBeAg, анти-НВс TgM)
иослс окончания лечения не наблюдается. Часто в этот период наблюда¬
ется подъем алапиновой трансаминазьт (АЛТ),3.	Полный ответ: в сыворотке крови исчезает ДНК и ДНК-иолимеразная
активность, наблюдается сероконверсия HBeAg в анти-НВс и HBsAg
в анти-HBs. Возврата маркеров вирусной репликации после оконча¬
ния лечения не наблюдается. Часто в этот период наблюдается подъем
АЛТВ настоящее время для уменьшения репликации ВГВ используют видара-
бип, ламивудин, препараты интерферона (ИФН) [Howard С. et al„ 1988].Видарабин — ингибитор репликации ВГВ, по его клинический эффект ли¬
митирован токсичностью препарата и также нередко применяется в сочетании
с интерфероном. Рандоминизировапнос, контролируемое лечение видарабином
в течение 10 дней выявило у 40% больных хроническим вирусным гепатито.м в
сероконверсиго HBeAg в анти-ИВе [Bassendine М. et al„ 1981].Видарабин монофосфат также ингибирует репликацию ВГВ, менее ток¬
сичен и может использоваться внутримышечно в дозе 10 мг/кг/сут 3 дня с по¬
следующим переводом иа половинную дозу.Ламивудин. Фармакологическое действие — противовирусное, ингибирую¬
щее обратную транскршггазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и ВГВ.
Обладает вирусостатическим эффектом в отношении ВИЧ-1 и ВГВ. Проникает
в клетки, индуцированные вирусом, переходит в активную форму — ламивудин
5’-трифосфат, подавляет активность обратной транскриптазы. Ингабирует а-, ß-
и у-ДНК-полимеразы. В литературе имеются данные об эффективном исполь¬
зовании ламивудина для лечения различных морфологических и клинических
Глава tí. Вируслая и1к})екция и болезни ночеквариантов 1'ломерулопефрита, ассоциированного с НВ-вирусной иифекцисй
изолированно или в сочетании с патогенетической терапией. Так, KL. С'оппог
и соавт. (2(){)3) описали эффективное использование ламивудина изо.пированио
у ребенка с НС, ассоциированным с ПВ-вируспой ипфсктцтей (морфологиче¬
ски — МН). Иослс 2-месячной терапии ламивудином протеинурия исчезла,
сывороточный альбумин и уровснЕ) транс.тминаз нормализовались, наблюда¬
лась сероконверсия HBcAg в анти-НВе. После 12-мссячной терапии ламивудин
был отмепсн. Дальнейтее наблюдение по выявило рецидива НС. Аналогичные
случаи эффективного использования ламивудина ири МН, ассоциированной
с НВ-вирусной инфекцией, описаны G. Filler и соавт. (2003) и П. Izzedine и со¬
авт. (2006). F. Dcde и соавт, (2006) описали эффективное лечение ламивудином
в сочетании с натогепетичсской терапией ГН, ассоциированного с вирусным
гепатитом В.Для лечения НВ-вирусной инфекции птироко используются препараты ип-
терферона, полученные и очигценньте различными способами: человеческие
прт!родные — а-лейкоцитарный и лимфобластный, р-фибробластный, гамма-
иммунпый; рекомбинантные иптерфероны: а, р, у- Значимость интерферона
определяется прежде всего его неспецифичностью. ИФН активно подавляет
репродукцию болыпинства известных вирусов. /1ля НВ-вирусной ИП(|)СКЦИИ PfC-
пользуются естественные, а в последние годы преимущественно рекомбинантные
14ФТТ-а и -(3 (1-й тип иптерферонов). Первым начали использовать естествен¬
ный лейкоцитарный ИФН-а. Механизм эффективности ИФН-а полностью не
ясен, однако отмечено его модулирующее действие на мноте звенья иммуните¬
та. Рекомендуется применять иптерфероны не менее 3-6 мес. Рекомбинантные
интерферопы в последние годы используют значительно тпире и доказана их
эффективность при ХВГВ.Лде.фовир {¿encepa) также относится к ациклическим аналогам нуклеоти¬
дов, активным в отношении ВГВ. Препарат применяют прежде всего нри лами-
вудипрезистснтньтх генотипах ВГВ.Имеются сообщещ1я о применении ИФН-а в терапии ГН, ассоциирован¬
ного с НВ-вируспой инфекцией, у взрослых. N. Mizushima и соавт. (1987) про¬
демонстрировали хорошие результаты лечения 1 nauneirra при использовании
рекомбинантного ИФН-а для лечения ГН, ассоциированного с НВ-вирусной
инфекцией, в 1989 г. М. TJsker-Meliiian и соавт. провели успещиый 4-месяч¬
ный к>фс лечения рекомбинантным человеческим ИФН-а у пебольиюй группы
больных ГН, ассоциированным с ХВГВ.Показана высокая эффективность применения виферона, особенно в ком¬
бинации с ИСТ у детей с ГН, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией
[Длин В.В,, 1993]'На основании этих и других наблюдений можно зак.'1ючпть, что тера¬
пия ИФН-а больных ГН, ассоциированным с НВ-вирусной инфекцией, более
успептна, если удается достичь исчезновения маркеров репликации ВГВ, хотя
улучшение со стороны клинических проявлений поражения почек возможно
у отдельных больных даже без элиминации вируса из крови. Терапия эффек¬
тивна чаще у больных МН как у детей, так и у взрослых.
'Частъ Т. Соплеменные представления о болсннях (органов мопс'кой системы и фи.чиологии почекНВ-вирусная инфекция и трансплантация ночек. Хронические поражения
печени, обусловлеппые ВГВ-инфекцией, остаются значимой причиной забо¬
леваемости и смертности после почечной трансплаитацирт. Применение ИСП
способствует вирусной репликации и повышает частоту развития прогрессиру¬
ющих хронических гепатитов, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карцино¬
мы. Хроническая НВ-вирусная инфекция неблагоприятно воздействует как на
пациента, так и на выживаемость трансплантата. В связи с этим рекомендуется
проводить профилактику и лечение 1'епатита В у НВ-серопозитивных реципи¬
ентов. ИФН в связи с его и.ммуномодулирующим действием и возможностью
отторжения иочки не рекоме11дуется для исноль.зования у натн^ептов с транс¬
плантированной почкой. Ламивудин показал свою эффективность при лечении
вртрусного гепатита В у реципиентов после трансплантации почки. Оптимально
назначать ламивудин ретц-шиеитам с НВ-вирусной инфекцией немедленно по¬
сле трансплантации ночки для предотвращения вирусной ренликап;ии. Тера¬
пия ламивудином у реципиентов с НВ-вирусной инфекцией улучшает прогноз
и выживаемость трансплантата у инфицированных пациентов. Переносимость
ламивудргна после почечной транснлантации хоронгая и ламивудин - препарат
выбора для лечения и профилактики НВ-вируспой инфекции. Резистентность
к ламивудипу наблюдается лишь при наличии мутации в локусе YMDD по¬
лимеразного гена ВГВ. Новые нуклеозидные аналоги (адефовир, .энтекавир)
применяют в случае резистентности к ламивудину, связанном с мутацией, у ре¬
ципиентов с НВ-вирусной инфекцией [Diirlik М. et al, 2004].Профилактика. Внутриутробное ртнфицирование - ос1ювная причина вы¬
сокого уровня носительства ВГВ. Она лее — основная причина неэффективности
вакцинации новорожденных против гепатита В. Исследования показали эффек¬
тивность применения специфических иммуноглобулршов для предупрежде¬
ния внутриутробного заражения плода. Новорожденные от матерей-носителей
должны быть вакцинированы ири рождепии, даже если они уже инфицированы
внутриутробно [Zhu Qirong etal., 2002].ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С И ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЧЕКВирусный гепатит С широко распространен в популяции и является причиной
20% случаев острого гепатита, 70% случаев хронического гепатита, 40% случа¬
ев терминального цирроза печени, 60% случаев гепатоцеллюлярной карцино¬
мы и в 30% является причиной на нрав лен ИЯ пациента на трансп.лантацию пе¬
чени. Кроме того, у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV),
с высокой частотой наблюдаются внспеченочные пораженртя | Лопаткина Т.Н.,
2000].Патогенез. В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсужда¬
ются прямой цитопатичсский эффект вируса и вызванные им иммунологиче¬
ские реакции, обусловливающие повреждение иечени и других органов и тка¬
ней: ренликатцтя вируса вне печени — в тканях лимфоидного и нелимфоидного
происхождения. Размножение вируса в иммунокомпетептных клетках (^щмфо-
цитах) приводит к нарушению их HMNWHO.JIOrHческой функции.
Г.1ана 6. В»рус1[ая инфекция и 6олез|[н почек91В табл. ^1.3 представлены современные данные по этиологической роли
НСЛ’^-инфекци]! при различных заболеваниях.Таблица 63Этиологическая роль НСУ-инфекции лри различных заболеваниях(дит. по Игнатовой Т.М., 2006); HCV доказан как
I основнойI этиологический фактор(.'мешанная криоглобул иисмия — криоглобулм1и;.1И'1еский синдром,
н том числе мепаигиокаинллярный гломерулонефритHCV как один
из этиологических
I факторовУпелкоки! й лолиартериитВ-клеточная иеходжкпнская лимфомаЫммуи мая фомбоцитоненияСлпг,чром ШегренаСахарный диабет 2-го типа
Аутоимму и н ый тнреоидитПоздняя к:ожная норфирия (снораличсская форма)
Красный илоскнй лишайHCV вероятен как | Сиидром Чорджа-Строссаодин из этиологических Синдром Бсхчета
факторов, но требует
дополнительных дока¬
зательствГигаитоклсгочный (височный) артериитI Фибропнрукмций альвеолит
Полимиозит, ,чсрмагомиозит
i МиокардитПолиартрит, ревматоидный артрит: Системная склеродермия, CRES'1-синдром
Системная красная волчанка
Синдром Гийетта Карре
МиастенияРоговичные япт,1 МуренаУвеит, остртлй пигментный эпителтчгт сетчаткиВитилигоУзловатая эрн п.; м аМулыиформиая эр и темаСаркоидозМоно1с.чоиалъиая им.1уноглобули1юнатияМакроглобул и номия Вальденстрема
Множествегигаи миеломаi Аутоиммуитгая гемолитическая анемияПо современным представлениям смешанную криоглобулинемию, особен¬
но 11 типа с моноклональным ком1Юнеитом — IgMk-peвмaтoидиым фактором
(РФ). рассматривают как частый и специфический маркер хронической НСЛ-^-
инфекции.
^ Часть I. Современные представления о болезнях органон ^foчeвoй системы и фши0л01ии ночекПерсистепция HCV — главное условие проявления его лимфотроипого дей¬
ствия. Предполагают, что вирус в комплексе с сывороточными липонротеииами
(или в сочетании с другими факторами, например вирусом Эпштейна-Барр)
вызывает независимую от Т-лимфоцитов антигенную стимуляцию особой
субнонуляцни В-клеток CD5^ (или В1) в печени, костном мозге с выработкой
этими клетками поликлонального IgM РФ или моноклонального IgMk РФ,
которые нри определенных условиях соединяются в циркуляции или in situ
cauTH-HCV" TgG, образуя смешаппыс криоглобулины соответственно П1 и П
тина. Сутцествует, по-видимому, генетическая предрасположенность к продук-
тщтг крииглобулипов и моноклонального РФ улиц с полиморфизмом 51р1 Vh
гена иммуноглобулинов. Отложение преципитатов криоглобулипов, которые,
как теперь стало ясно, содержат и HC'V, в сосудах малого и среднего калибра
может сопровождаться потреблением комплемента и развитием воспаления —
иммупокомплексного васкулита, имеющего различные клинические эквива¬
ленты — кожную пурпуру, триаду Мельтцера (слабость, пурпура, артрал! ии),
нейропатию, синдромы Рей но, Шегрена, ГН.Диагностика. Для диагностики НСУ-инфсктдти используют иммунофср-
мептньтй метод (ELISA) и рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3-го
поколений, а также полимеразную цепную реакцию.При хроническом гепатите С наблюдаются изменения ряда иммунологи¬
ческих показателей (у-глобулинов, IgG, IgM, комплемента, РФ), наиболее вы¬
раженные (особенно это касается РФ) у больных с криоглобулинемией.Клинические проявления. Персистирование IICV дает широкий спектр
клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного забо¬
левания и продолжающегося повреждения печени с развитттем в дальнейшем
клиники многосистемного страдания до состояния клинического выздоровле¬
ния (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и не-
прогрессируюшим характером гистологических изменений,Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции. Первая груп¬
па представ,тена патологией, обусловленной реакциями ГЗТ, сочстаюттцтмися
с и К-реакциями; поражение суставов, скелетных мышц, миокардттт, перикар¬
дит, поражение легких, панкреатит, гастрит, болезнь ТПегрена, ТИН.Вторая группа — патология прсимуи];ественно иммупокомплексного генеза.
Она обусловлена, главным образом, васкулитами, развиваюпдтмися вследствие
повреждающего действия ИК, содержащих антигены вируса и антитела к ним.
В зависимости от диаметра вовлеченных в патологический процесс сосудов
возникают различные поражения: синдром, подобный сывороточной болезни,
кожные васкулиты, синдром Рейпо, полинейропатия, поражение почек, узел¬
ковый по,тиартерииг, смешанная криоглобулинемия, Особое значение в разви¬
тии внепечепочпых поражений И К генеза имеет смешанная криоглобулинемия.
Основным се эттгологическим фактором признана IICV-инфекция.Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической
HCV-инфекцией таких вненеченочных проявлений, как смешанная криогло¬
булинемия, МбПГН, поздняя кожная порфттрия, аутоиммунный тиреоидттт.
Предположительной считается связь ÍICV-инфекции с идиопатической тром-
Глава б. Вирусная инфокиия и болезни почек	^ботщтопенией, красным плоским лиитасм, язвами роговицы Mooren, синдромом
Шегрена (лимфоттитариым сиалоаденитом) и В-клеточпой лимфомой.Из внепеченочных проявлений хронического гепатита С (ХГС) - - крио-
глобулииемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего
и пожилого возраста с длительно текущей инфект^исй (в среднем в течение
10,7 лет), при наличии тщрроза печени. В составе криопрсципитатов выявляют
HCV РНК и IgG анти-HCV к структурным и неструктурным белкам HCV (core,
E2/NS1, NS3, NS4, NS5), IgM апти-HCV к соге-белку; СЗ-фракцию компле¬
мента. Концентрация HCV РНК в криоиреципитатах в 10^-10^ раз выше, чем
в сыворотке. НС-^ РНК при криоглобулинемрги выявляется также в костном
мозге, монопуклеарах периферической крови, кератиноцитах, эпителии прото¬
ков и ^ндотелиоцигах. Ряд больных с клиническими признаками криоглобу.'ш-
пемии имеют минимальные гистологические признаки поражения печени. Роль
HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением
ее клинических проявлений в результате противовирусной терапии а-ИФН
[Лопаткина Т.Н., 2000].L.S. Dalrymple и соавт. (2007) ири проведении популяционных исследо¬
ваний установили связь НС-вирусной инфекции с развитием почечной недо¬
статочности.HCV-инфекция и гломерулонефрит. Поражения почек в различных ва¬
риантах встречаются примерно у 30% больных хроническими вирусными гепа¬
титами, но особое место среди них занимает ГН, тесно связанный с криоглобу¬
линемией в рамках HCV-инфекции. Клипическрте признакрт поражения почек
в большинстве случаев возникают через месяцы и годы (в среднем через 48 мес.)
после первых клрпшческих симптомов кррюглобулииемирг — пурпуры, артрал-
пш, нейропатии. Поражение почек с развитием ПС может быть единственным
проявлением НСV-ассоциированной смешанной криоглобулинемрттг.Значение криоглобулинемии особенно демонстративно при поражении по¬
чек у больных с HCV-инфекцией — частота выявления маркеров HCV при МН
РТ МКГН составляет 5,5 и 15% соответственно; особенно часто ири инфекции HCV
и наличии криоглобулинемии наблюдается МбПГН [Мухин H.A. и др., 2003].В ассоциации с инфекцией HCV описано несколько гистологических типов
ГН: криоглобулинемический и некриоглобулинемический МбПГП, диффуз¬
ный пролиферативпо-экссудативный ГН, МН. Имеются отдельные наблюдения
у лиц, ртнфицированпых вирусом гепатртта С, нефрита с минимальными изме¬
нениями, ФСГС, IgA-нефропатии и более редких типов (фибриллярного ГН,
иммунотактоидного ГН), однако причинная связь этих типов с HCV-инфскцией
не доказана.Chang Ch-W. и соавт. (2006) считают, что большинство HCV-связапиых
нефропатий — это МбПГН и МН, и реже ФСГС.МбПГН выявляется в 2-27% случаев HCV-инфекцин, как правило, в рам¬
ках смешанной криоглобулинемии И типа. Поражение почек с развитием не¬
фротического синдрома может быть единственным проявлением HCV-ассоци-
|фованной смешанной криоглобулинемии. В большР!нстве случасв пе удалось
выявить HCV РНК и анти-HCV в клубочках почек. Однако в иоследное время
^ Часть Т. Современные пролстаклсния о 6{).;н'.чнях орг анов мочовой сипч^мы и <})ини<);іоі ии почекПОЯВИЛИСЬ сообщения об обнаружении специфических HCV-белков в клубоч¬
ках, сосудах иптерстиция и канальцев у 66,7% больных МбПГН с криогдобули-
немией, обусловленной НСЛ^-инфекцией. обсуждается непосредственное пато-
гснстичсскоо значение HCV-содсржанщх И К в развитии ГН [Лопаткина Т.Н.,2000]. Клинические признаки поражения почек; протеинурия нефротического
или не нефротического уровня и микрогематурия.Моноклональный компонент (IgMlí РФ) смешанной криоглобулинемии
ТТ типа, ассоті;иированньтй с HCV-инфекттией, благодаря наличию в ого анти-
генсвязывающсй части WA-кросс-идиотипа обладает способностью перекрестно
связываться с тканевыми структурами ночки, в частности с фибронектином
мезангиального матрикса. Этим объясняют высокую частоту развитрія при сме¬
шанной криоглобулинемии ТТ типа (в .3 раза по сравнению с криоглобулинемией11	і типа) МбИГН. К развитию МбИГН приводит формирование ш situ (в суб-
эпдотелиальпом пространстве и мезапгии клубочков ночек) И К, состоящих из
IgM РФ, IgG (анги-HCV) и антигенов HCV.В ранних исследованиях ГН, ассотцгированного со смешанной криоглобу¬
линемией, антигены НС V в ткани почек пе находили, в более поздних работах,
с использованием более чувствительных моноклональных антите.л, структур¬
ные белки вируса (С22 и др.) были обнаружены в иммунных депозитах в клу¬
бочках иинтерстиции [Sansonno D. etal., 1997]. У больных с МбПГН без на¬
личия в сыворотке маркеров Н(Д-^ (идиопатическая форма) белки вируса не
обнаруживались и в почках.Поврелсдению иочек может способствовать дисбаланс между гуморальным
и клеточным иммунитетом, возника.ютті;ий в результате спижеіпія под влиянием
HCV-инфскции продукции Тх 1-го типа цитокинов, увеличения образования
ИЛ-10 [Willson R.A., 1997].Изменения в почках нри криоглобулиттемическом МбПГН имеют некото¬
рые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МбПГН I типа
[D’Amico G., 1998]:•	Внутриканиллярные тромбы, состояттїие из преципитатов криоглобули¬
нов и имеющие вид фибриллярных или кристаллоидпых структур ириэм.•	Гиперклсточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоци¬
тами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моно¬
цитов в острую стадию заболеванртя может достигать 80 клеток в одном
клубочке).•	Выраженное удвоение и утолщение БМ клубочков почек (в большей сте¬
пени за счет расположения ію периферии моноцитов, чем в связи с ин¬
терпозицией мезані'иального матрикса и мезангиальных клеток).•	Васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноид¬
ного некроза и моноцитаріюй инфильтрацией стенки; васкулит .может об¬
наруживаться и в отсутствие явного повреждения клубочков, сочетаясь
с другими признаками системного васкулита; склеротичсскис изменения
чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно.
Глава 6. Внрчч'ная инсЬсклия и болезни почек	^	 95Морфологические критерии, указывающие на неблагоприятный прогноз
криоглобулинемического гн, наличие массивных внутрикаииллярных (вну¬
три иросветных) тромбов и острый васкулит почечных артерий.Связь МбПГН с инфекцией HCV и смешанной криоглобулинемией под¬
тверждается обнаружением в сыворотке крови и криопреципитатах маркеров
HCV (антитела к HCV hHCV-PHK), новышеипого уровня KpnonioóyjHiHOB
сыворотки крови более 100 мкг/мл.Важное значение имеет онределенрте антигенов HCV-core в клубочках почек
с помощью MÜHO- и поликлональных антител для более точного опраничения
ГН. ассоциированного с HCV, ог другах типов нефрита [Sansonno D. et al., 1997J.Течение ассоциированного с HCV криоглобулинемргчсского нефрита чаще
волнообразное — у 60% периоды обострения (усиление мочевого синдрома,
возврат остронефритического синдрома, НС, совпадающих с обострением сис¬
темного васку.?!ита) сменяются периодами улучшения. В 10-15% возможна рс-
м]1ссия, спонтанная и вызванная лечением, что позволяет некоторым исследо¬
вателям считать криоглобулинемический МбИГН более доброкачественным,
чем идионатический МбПГН Т типа.По данным Л, Tarantino исоавт. (1995), проанализировавших состояние
105 больных с поражением почек в рамках смешанной криоглобулинемии и
HCV-инфекции, у большинства отмеча-пось персистирование протеинурии без
прогрессирования в ХПН многие годы или наблюдалось рецидивирующее те¬
чение. Потребность в гемодиализе возникла лишь у 15 больных в среднем через
131 мес. от начала. В течение первых 5 .лгет наблюдения умер.до 42 больных,
в основном от экстраренальных причин: сердечно-сосудистых осложнений, ин¬
фекций, обострений системного васкулита, печеночной недостаточности, опу¬
холей. Десятилетняя вероятность жизни без гемодиализа составила 49%.В определенном проценте случаев ИК, состоящие из HCV-аптигеиов
и IgG-антител к НС% могут откладываться в клубочках почек и в отсутствие
криоглобулинемии, приводя к развитию некриоглобулинемического МбПГН
и МН. Пррт ЭМ определяется суб^нителиальное расположение иммунных депо¬
зитов, сглаживание и слияние ножек нодоцитов. Обсуждается участие антител,
направленных против антш'енов эптттелиальных клеток клубочков, предпола¬
гают роль нечени в продукции аутоантител при НСV-инфекции [Sansonno D.
el al., 1997J.При фибриллярном гн, также описанном в ассоциации с HCV-ипфекцией,
при световой микроскопии обнарз^жттвают гиперклеточиость меаангия и капил¬
ляров, часто с формированием экстракапиллярпых полу л у пип. Фибриллярные
ооразования в стенке капилляров диаметром 16-24 нм (в 2 раза болыпе, чем
амилоидные фибриллы), негативные нри окраске конго красным определяют
принадлежность к фибриллярному ГН. Клинически этот тин ГН протекает
с протеинурией, гемат^фисй, высоким АД и имеет плохой прогноз.Иммунотактоидный ГН при HCV-инфекции характеризуется наличием
в клл^бочках почек микротубулярных фибрилл диалтетром 32 50 им, собранных
в параллельные образования. Их природа неизвестна.
Часть I Современные прелстаклсния о болезнях органов мочевой системы и физиологии почекОценено возможное влияние HCV на разврттие тубулоинтерстициальных
изменений, которые в значительной степени определяют темпы прогрессиро¬
вания гломерулярных заболеваний почек.Полученные данные отчетливо указывают на то, что наличие НС^-инфеК'
ции приводит к ухудшению течения гломерулопатии D вртдс склонности к фор¬
мированию более выраженного интерстициального фиброза, а также к менее
выраженному антипротеинурическому эф(|)екту терапии.При анализе наличия и распределения NSS-npoTenna HCV в различных
структурах нефрона больных нефритом оказалось, что местом преимутцествен-
ной локализации КЗЗ-нротеина HCV была цитоплазма клеток, в основном ци¬
топлазма эпите.циальпых клеток канальцев, где белок выявлен в 100% случаев.
Значительно реже вирусный белок обнаружртвали в перинуклеарньтх простран¬
ствах (25-50% случаев).При исследовании рецептора CD81 соответствующий продукт реакции пре¬
имущественно отмечали в стенке капилляров клубочка, микрососудах капсу.лы
ТПумлянского-Боумена и иптерстиция. Причелт продукт реакцрти в интсрсти-
ции расно.лагался неравиомерпо и был значительно более выражен, чем в гло¬
мерулярных сосудах. Эти наблюдения позволяют предполагать, что прямые
или косвенные цитопатичсские эффекты HCV в этой катсгорирт больных могут
быть одним из механизмов повреждения почек и по крайней мере отчастрт объ¬
яснять более выраженные юшнико-морфологические проявления гломеруло¬
патий [Дунаева Н.В., 2008J.В работе О.В. Чзшаковой (1999) суммргрованы клинические особенности
ГН у детей, асс0тп1ир0ванп010 с Н СV-инфекцией:« в 93% случаев юпптртчески это сметпаппая форма ГН, а в 7% — нефроти¬
ческая;« типична более высокая протеинурия, гипопро геинемия, выраженная дис-
протсииемртя за счет значительного повытепия у-глобулргаовой фрак¬
ции;« характерны изменения со стороны других орпшов и систем: кожные сыпи,
суставной синдром, поражение сердца, энцефа.'юпатии, поражение глаз;« резистентность к стероидам у всех патщентов.Лечение. Успех противовирусной терапии хронических заболеваний пе¬
чени и почек зависит от ряда факторов, прежде всего от особенностей вируса
и свойств хозяина, а также от переносимости противовирусных препаратов.
Установлено, что эффективность лечения определяется генотртпом вируса, его
генетической вариабельностью и ртсходньтм уровнем вмремии.C-''овременное представление о связи криоглобулинемического гн иНСУ-
ипфекции изменило подход к лечению криоглобулинемического васкулита
РТ его почечных ос.ложпештй; в настоящее время наиболее перспективной пред¬
ставляется этиотропная терапия. Результаты нескольких неконтролируемых
и рандомизированных контролттруемых исследований показали, что а-ИФН
по стандартной схеме (3 млн МЕ 3 раза в неделю) больше влияет па течение
кожного васкулита, элиминат1,рпо маркеров вируса гепатита С (HCV-PHK ис¬
чезает у 30-60% больных), снртжеиие уровня комплемента и в меньптсй сте¬
Глава 6. Влрусная ітпфскция и болеини почекпени — на признаки нефрита. Во всех исследованиях обращено внимание на
кратковрелтенность эффекта терапии а-ИФН по стандартной схеме, частоту
рещцпвов иослс прекращения лечения в ближайтттие З-б мес. В период лечения
а-ИФН описаны случаи обострения существующего ГН и появления протеи-
нурин и/или ухудтение функции иочск, вплоть до развития острой почечной
недостаточности среди больных, пе имевших до начала терапии клинических
проявлений нефрита f D’Amico (і., 1998]. К факторам неблагоприятного про¬
гноза лечения а-ИФН относят: ттирроз печени, длительность бо.їіезііи, мужсісой
пол. высокий уровень вирсмии к началу терапии, генотип 1Ь (II) [Garini G. et al.,2001]. Лучшие результаты нррі лечении криоглобулинемического васкулита
и почечного процесса отмечены при применении более высоких доз а-ИФН (до
6-10 млн МЕ ежедневно) и большей продолжительности курсов (более года)
или комбинироваипой терапии — а-ИФН и рибавирином. Монотерапия риба-
вирипом в дозе 1000-1200 мг/сут у больных со смсптанной криоглобулинемией,
ассоциированной с HCV, привела в течение нескольких недель к уменьшению
клинических проявлений смешанной криоглобулипемии, снижению уровня
трансаминаз сыворотки крови, при этом HCV-PHK ие исчезла, хотя уменьшил¬
ся уровень вирусной нагрузки более чем у половины больных. Переносимость
препарата в целом была хорошей (отмечен ./іишь дозозависимый умеренный
гемолиз), однако через 3 мес. после прекращения тераїти возник рецидив за¬
болевания. Комбинированная герапия а-ИФН и рибавирином рассматривается
в настоящее время как терапия выбора у больных со смешанной криоглобули¬
немией, ассоциированной с HCV без и с поражением почек.Лечение протиеовирусными препаратами показано больным криоглобу-
лїінемическим (и и е криоглобулине ми чес ким) нефритом, ассоциированныхм
с НС V, имеющим умеренный мочевой синдром с или без начальных проявлений
почечной недостаточности, с невысоким индексом активности нри морфологи¬
ческом исследовании почек.в острую стадию болезни при наличии у больного нефритического или НС
с высоким морфологическим индексом активности, быстрым развитием почеч¬
ной недостаточности сохраняет свое значение ИСТ. Лечение начинают с про¬
ведения ПА с удалением 3 л плазмы через день в течение 2 нед. в целях умень¬
шения массы криобелков, элиминации медиаторов воспаления и улучшения
лпїкроциркуляции. Предпочтение отдается ПА с двойной фильтрацией (DFPP)
как наиболее эффективному в уда.?іении и изменеіпіи свойств криоглобулинов.
Одновременно проводят терапию ГКС — 0,75-1 г МП внутривенно 3 дня под¬
ряд, затем переходят на прием препарата внутрь в сочетании с циклофосфа-
ном (ЦФ) в дозе 2-3 мг/кг в течение 3-4 мес. При достижении клинического
улучшения, стабильном снижении креатинина сыворотки крови, протеинурии,
эрнтроцптурии ист отменяют и проводят противовирусную терапию в целях
ирадикации HCV.По-видимому, уже сейчас представляется важным у всех больных с хро¬
нической HCV-инфекцией проводить исследование на выявление криог.лобу-
линемии. Персистирование смешанной криоглобулинемии II типа является
фактором риска поражения иочек и его прогрессирования и обосновывает не¬
Часть I. Современные представления о болезнях органов мочевой системы и физиологии почекобходимость проведения противовирусной терапии еще до развития тяжелого
поражения почек.При ответе на лечение важную роль И1рает генотин вируса гепатита С. Ис¬
следования, проведеппые в Ирландии в 2004 г., выявили распределение основ¬
ных генотипов HCV: lb — 33%, 3f — 28% и la — 26%, аналогичное и в Англии
[McDougall N,1. etal., 2004]. Терапия ИФН-а оказа^'шсь эффективной у 65%
больных (стали отрицательными ПЦР), а 31% оставался ПЦР негативными
через 12 мес. после завершения терапии. Гистологическое состояние печени,
оцененное до лечения и после интерфероиовой тераиии, не выявило иуменений
некровосиалительного характера или стадии нарушения архитектуры нечени.При неблагоприятном течении инфекции (соответствующий гснотртп ви¬
руса, мутации) обычно требуется более продолжительное лечение (до 11'ода
и более) с использованием максима.чьно переносимых доз препаратов. Так, при
1Ь генотипе HCV длительность леченрш составляет не менее 12 мес.Включение интерферонотерапии в комплекс лечения пациентов с ГН, ас-
социировапиым с HCV, повышает эффективность терапии [Morales J.М. et al,
1999]. У больных с нефротическим уровнем протеинурии и/или прогрссси-
руюпцгм течением рекомендуется использовать ист ритуксимабом и.?1и ЦФ.
В период острой фазы применяют ПА и пульсы стероидов.Возможно также применение сочетанной терапрти рекомбинантным ИФН
парентерально (роферон и др.) в комбинации с урсосаном (урсодезоксихолевая
кислота, 10-12 мг/кг/сут) длительно до 6 12 мес.Больным с активным криоглобулинемичсским нефритом рекомендуют
в комбинацрти с интерферонотерапией применять ГКС, цитостатики. При ау¬
тоиммунном 1'епатите и поражении почек целесообразно назначение ММФ
в дозе 0,5-2 г/сут перорально в .зависимости от тяжести поражения и перено¬
симости.ГЕРПЕС ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯГернес-вирусы (от греч. herpes — ползучее поражение кожи) представляют со¬
бой семейство крупных ДНК-содержащих вирусов. Известно о существовании
более 100 герпес-вирусов, объединенных в семейство Herpesvmdae, но только
8 из них обычно инфицируют людей.Заболевания, вызываемые ВПГ 1-2-го типов, называются герпетической,
HvTH ВПГ-инфекцией, вызываемые прочими представителями семейства Нег-
pesviñdae — гсрпес-вирусными. Выделяют три формы герпес-вирусной инфек¬
ции (ГВИ): активную, неактивную, реактивированную (табл. 6.4).Рецидивировапию ГВИ способствуют факторы, снижающие иммунную за¬
щит}^, такие как ртнтеркуррентные инфекции, особенно пневмококковая, ультра¬
фиолетовое облучение, гормональные изменения, связанные с менструацией,
ИСП, или болезхш. Защита организма против ВПГ связана в первую очередь
с клеточным иммунитетом — мононуклеарными клетками, которые участвуют
в спецртфическом бласто1'енном ответе, и естественными киллерами (ЕК). Гумо¬
ральный иммугштет не дает защиты против рецидивов [Leigh I.M., 1988].
Гдава 6. Вирусная ин1Ьекция и болезии иочс?к	:			99Таблица 6.4Формы герпес-вирусной инфекцииЛабораторные показатели
Форма ГВИ	ИФАIgM	IgGПЦР (репликация) iАктивная	+Неактивная	-	-	-Реактивированная	+	+	+Не обнаружена	.	+	+В зависимости от развития инфекционного процесса выделяют первич¬
ную и рецидивирующую ГВИ. Первичная ГВИ часто встречается в детском
возрасте (1-5 лет) и в 80 -90% случаев протекает субклинически и даже бес¬
симптомно. Рецидивирующая ГВИ встречается намного чаще и в любом воз¬
расте [Leigh ГМ., 1988]. По мнению L. Aurelian (1986), одним из факторов,
обусловливающих иерсистснттию ВПГ, является существенное подавление
продукции ИФН и уровней активности лимфокинов.Роль вирусов из семейства Herpesviridae в поражении органов мочевой
системы. Механизмы поражения ночек гернсс-вирусами:•	повреадепие различных структур почечной ткани, прежде всего тубуляр¬
ного эпителия;•	поражение иммунокомпстснтных клеток;•	иммунокомплексньтй процесс;•	развитие аутоиммунного компонента.Вирус простого герпеса. В литературе имеются немногочисленные со-
о6п1;ения, указывающие на возможную роль ВПГ в развитии ГН. Так, Y. Tomino
и соавт. (1987) сообщают о наблюдении IgA-нефропатии, сочетавшейся с ре-
цидивируюпщм тонзиллитом. Ири исследовании сыворотки крови больного
обнаружили повышение титров антител к антигенам аденовируса, ВПГ, гриппа
А и В, парагриппа 1, 2, 3. В мезангиуме клубочков почки выявили депозиты
IgA, Al и в меньшем количестве — IgM и СЗ, а также гранулярные депозиты
антигенов аде1£0вируса (4-й тип), ВПГ (1-й тип). Отложений других вирусных
анти1'енов (парагриппа, ЦМВ, herpes zoster, кори, эпидемического паротита)
при исследовании биоптата почки не выявлено. После тонзиллэктомии в эпи¬
телиальных клетках миндалин обнаружены гранулярные депозиты антигенов
аденовируса и ВПГ, Авторы предполагают, что в гепезс IgA-нефропатии мог^т
играть роль многие виды антигенов, но в первую очередь вирусные и/или бакте¬
риальные, так как отмечается связь начала гематурии с развитием ОРВИ в 83%,I.	Nagy исоавт. (1984) также выявили антигены и антитела ВПГ в почечной
ткани и сыворотке крови у больных с IgA-иефропатией. При этом появление
гематурии и протеинуфии часто отмечалось после ОРВИ.Частота выявления ВПГ в биологических жидкостях (кровь, слюна, моча)
у детей с острым и хроническим гн составляет 83 и 35% соответственно. В от¬
личие от этого, частота выявления ЦМВ в биологических жидкостях (кровь,
^	Часть Т, Соирсмснныс представления о болезнях органов мочевой системы и физиологии почекслюна, моча) у детей с острым и хроническим ГН была значительно ниже и со-
ставила 27% в обеих группах. У всех детей с затяжным течением острого ГН
наблюдалась нерсистенция ВПГ 1-го типа, тогда как при п;иклическом течении
ГН персистепция ВПГ 1-го типа выявлялась менее чем у трети детей [Горчако¬
ва Л.Н., 1999; Длин В.В., 2003].Цитомегаловирусная инфекция. При генерализованной ЦМВИ специфи¬
ческие поражения выявляются в слюнных железах (85%), легких (60%), почках
(56%), кишечнике (29%), печени (24%), Остальные органы поражаются реже.
ЦМВ поражаются преимутцествснно клетки, участвуютцие в процессах реаб¬
сорбции (эпителий слюнных желез и проксимальных извитых канальцев по¬
чек), система а.яьвеолярпых фагоцитов и эпителия альвеол, а также эндотелий
и субэндотелий микроциркуляторного русла различных органов [Самохин ПЛ.,
1987].Данные о связи ЦМВИ с поражением почек весьма немногочисленны и про¬
тиворечивы и в основном касаются или генерализованной ЦМВИ, или ЦМВИ,
возникающей после трансплантации почек и других органов. Имеются описа¬
ния как тубулоинтсрстициальпого нефрита [Platt I.L. etal., 1985], так и гломс¬
рулопатии [Richardson W.P. etal, 1981], ассоциированной с ЦМВИ.W. Richardson исоавт. (1981) описывают ЦМВ-гломерулопатию как фо¬
кальное и сегментарное гломерулярное повреждение с расширением петель
и локальной аккумуляцией моноцитов. При этом васкулярная реакция опреде¬
ляется, если некроз имеет место в артериальной сте1п<е с или без внутрисо¬
судистой коагуляции или если пролиферация интимы происходит с или без
лимфомоноцитарной инфильтрации. В описаниях тубулоинтерстициальных
повреждений указывается, что вокруг ЦхМВ клетки формируется нсспецифиче-
ская лимфомоноцитарная, часто гранулемоподобная, воспалительная реакция,
вовлекающая и канальцы.ЦМВИ может приводить к очаговому нефриту с гранулярными и мало рас¬
пространенными отложениями IgG, подобными тем, которые получены экс¬
периментально при цитомсгаловирусном ГН у мышей [Richardson W.P. etal.,
1981]. Отмечается, что у больных с ЦМВИ постоянно обнаруживается феномен
утолщения БМ с накоплением в них ШИК-позитивного материала, а также
сег.ментарный и тотальный гломерулосклероз. Автор предполагает, что, воз¬
можно, эти явления связаны с отложением в клубочках ИК. Но клинических
проявлений ГН при ЦМВИ, как правило, не наблюдается.Характерная локализация ЦМВ в почках — нефротелий проксимальных ка-
на.тьцев, эндотелий капилляров почечных клубочков и эпителий их капсул. Сте¬
пень очаговой лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы иочек колеблется
в широких пределах — от формирования узелковых инфильтратов до полного
отсутствия ее. Следовательно, при неосложненной ЦМВИ с поражением почек
можно говорить лишь об очаговом ИН, как правило, без клинических проявле¬
ний. В то же время имеются описания клинических проявлений ЦМВ-нефрита
в виде микропротеинурии, микрогематурии, редко НС [Самохин П.Д., 1987].Таким образом, в литературе существуют весьма противоречивые данные
о воз.можности развития гломерулярной патологии у больных с ЦМВИ, как
Глава 6. Вирусная иифекция и болезни почек	^	 1QJлатснтноії, так и активной. Но большинство авторов указывают, что исключить
вероятность участия Т1,МВ в патогенезе ї ломерулоиатии в настоящее время не
представляется возможным и необходимы да..'1ьпейшие исследования.Эпштейна-Барр вирусная инфекция. Почечное вовлечение нри ЭБВИ
является редкостью, но возможно проявление ее J3 виде почечной манифеста¬
ции от гематурии до развития острой почечной недостаточности [Т.ее Е.П. et al.,
2008J. Лптигепы вируса Эптптсйна-Барр (ВЭБ) находилрт в ИК, локализован¬
ных а і'ломеру.)іах [Йегер Л., 1990].Вторичная МН, ассоциированная с системной ЭБВИ, малоизвестная по¬
чечная патология [Lee E.H. etal., 2008]. Авторы описывают случай МН, ассо¬
циированной с ЭБВИ, у 8-летней девочки, у которой ВЭБ был обнаружен как
в биоптате миндалии, так и почек. Применение І’КС оказалось ?)ффективным.С.Е. Лгауа исоавт. (2006) описали два случая НС (морфологически — МН)
у детей с острой и хронической ЭБВИ,J.K. Kanetsuna исоавт. (1998) онисал случай иммунокомплексного ГТТ
п ТИН у девочки 7 лет с рецидивирующей ЭБВИ, подтвержденной серологи¬
чески. Клинически заболевание проявлялось минима»'іьной гематурией и про-
тенпурией. РНК ВЭБ обнаруживался в ядрах некоторых эпителиальных клеток
канальп;ев и, вероятно, ассотщирован с развитием ТИП. Развитие иммуноком-
ішексного ГН авторы связывают с высоким титром антител против различных
антигенов ВЭБ. Описан случай фокального МзПГН с явлениями тубулоинтер-
стициального поражения у И-летней девочки. В биоптате в почечных каналь¬
цах вблизи сосудов были найдены клетки, геном-нозитивные по ВЭБ [Капо К.
etal., 2005].По нашим данным, у детей с НС активная ГВИ (ВЭБ, ВПГ, ЦМВ) наблю-
да/чась очень редко (в 3% случаев), тогда как в Vh случаях ГВИ была в стадии
реактивации. При этом у детей со СРНС по сравнению со СЧНС' активная
и реактивированная ГВИ выявлялись почти в 2 раза чатт^е (88,7 и 46,7% соот¬
ветственно). Однако структура реактивированной ГВИ достоверно не отли¬
чалась нри СРНС и СЧНС — преобладала ЭБВИ и редко выявлялась ЦМВИ
(табл. 6.5) Вирус-врфусные ассоциации определялись у 45% детей со СРНС
и у 46% детей с ГЧНС (табл. 6.6). Установлено, что у V4 детей с МбПІ’Н выяв¬
лялась микст-инфекция, что достоверно чаще по сравнению с ФСГС и МзПГН,
Для последних характерна моноинфекция (таб.тт. 6.7) [Лутошкин И.С., 2005].У V4 дь^тей со СРНС в биош-атах почечной ткани обнаруживались анти¬
гены ВПГ-1, тогда как нри СЧНС — это определялось только в единичных
случаях. Антигены ВПГ-1 в почечной ткани в 1,5 раза чаще обнаруживались
в клубочках, чем в нефротелии. В то же время антигены ЦМВ обнаруживались
в почечной ткани вдвое реже, но также чаще в области гломерул [Длин В.В.,
1993]. При всех морфо.логических вариантах ГН чаще в гломерулах опреде¬
лялся антиген ВЭБ.Лечение. Ири лечении герпетической инфекции используют аналоги ну-
клеозидов, соли фосфонмуравьиной кис.иоты, индукторы ИФН и иммуномо-
л>'ляторы, ИФН, иммунопренараты и вакцины. Ниже представлена краткая
характеристика препаратов, используемых для лечения ГВИ.
Часть Г. Соиременные пр(;/|,с!авления о болезнях органов мочевой сиг:т(;мы и физиолоти почек; 02 	Таблица 6.5Структура активной и реактивированной ГВИ у детей со СРНС и СЧНСВирусыСРНС, % (и = 22)СЧНС, % (п = 15)Вирус Эпште11на- Баррв771Вирус простого герпеса 1-го ¡ ипа2425Ц1Г томе) а: 1 отя-гру с”94Таблица Вирус-вирусные ассоциации у детей со СРНС и СЧНСВирусыСРНС, % (я = 10)СЧНС, % (и = 7)ВПГ^ ЦМВ7,515НИГ+ ВЭБ3557ЦМВ+ вэь7,514ВПГ + цмв - ВЭБ50*14р < 0,05 между группой детей со СРНС и С’Ч НС,Таблица 6.7Реактивированная ГВИ при различных морфологических вариантахСРНСМорфологические т,	А	ил л.	ИифекцияМикст-инфекция	Моноиифскцияварианты П!	^	не обнаруженаМзПГН	22	44	ИФСГС	28	58	ОМ611ГН	7Л*	25	О* р < 0,05 между I руппой детей е МбИГН и дру1ими м0р(|)0л01ическими йариаптами ГН.Химиопрепараты. «Золотым стандартом» терапии считается назначение
ацикловира.Ацикловир — аналог пуклеозидов. Противовирусное действие оказывает
активный метаболит ацик-ловира — ацикловир грифосфат, который образуется
в клетках, пораженных вирусом герпеса, за счет действия вирусной тимидин-
кииааы.Дозы парентерального ацикловира при тяжелых формах ГВИ у взрослых
составляют 10мг/кг Зраза вдень виутривешю, нри внутриутробной ГВИ, ге-
перализании, энцефалите у детей — 15 мг/кг 3 раза в сутки внутривенно.Резис'1'ентность ВПГ к ацикловиру у пациентов с хюрмальным и.ммунитетом
наблюдается редко. Умеренная ацикловиррезистентность может быть преодоле¬
на увеличением концентрации препарата, для чего переходят на отличающийся
более высокой биодоступностью аалацикловир либо на парентеральные формы
ацикловира. При выралсенной ацикловиррезистентности требуется принци¬
пиальная смена этиотропной терапии с использованием препаратов резерва,
в первую очередь фоскарнета.
Главй 6. Внрчч'ная инфекция и болели и почек	^	103Ва,1ацикловир — валиновый эфир ацикловира, прсдназначепцый /утя при¬
ема вцутрь. В процессе всасывания в желудочцо-киитечном тракте и в печени
валацнкловир превращается в аттикловир, который и является активным дей¬
ствующим веществом. Имеет гораздо более высокую биодоступность (54%),
чем ацикловир.Индукторы интерферона и иммуномодуляторы. Представляют собой
разнообразную группу высоко- и иизкомолекулярных природных и синтетиче¬
ских соединений, способных вызвать образование ИФТТ в организме больного,
нормализовать иммунные реакции.Самостоятельное лечебное действие всех нредсгавите.яей да]той гру1шы
умеренное либо слабое, обычно используются в комплексе со специфическими
химиопрепаратами или па этане подготовки к специфической иммунотерапии.
При тялчелых формах ГВИ не применяются.В настояптее время имеются данные о целесообразности использования
в комплексной терапии ГВИ следующих препаратов:•	системного действия — неовир, циклоферои, амиксин, гропприносин,
арбидол;•	местного — иолудан, циклоферои, госсипол, мегосин и др.Циююферон — индуктор синтеза интерферона, обладающий иммуностиму¬
лирующим, противовирусным и противовоспалительным действием. Показан
в качестве компонента противогерпетической терапии у взрослых и детей в воз¬
расте старше 4 лет. Исполь.зуегся как при обострении, так и в качестве противо-
рецидивного препарата в межпристунпьтй период. Назначается 1Ю специальным
схемам. Переносится хорошо, побочные эффекты редки. Противопоказан при
беременности, кормлении грудью, у больных с декомпеисированным циррозом
печени.Иптерфероны — биологически активные белки, продуцируелтьте преимуще¬
ственно клетками иммунной системы, Секретируются во внеклеточную жид¬
кость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость
к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь вирусам, и модулируя
защитные реакции иммунной системы.В детском возрасте широко используют препарат виферон.Виферои (ИФН человеческий рекомбинантный а-2Ь в комбинации с вртта-
минами Е и С) испо.дьзуется как компонент комплексной терапии. Переносится
хорошо, побочные эффекты редки. Один из немногих противогерпетических
препаратов, разрешенных к использованию во время беременности.Иммунопрепараты. Ронколейкин — инъекционная форма рекомбинант¬
ного ИЛ-2 человека. Усиливает пролиферацию, активацию и дифференцировку
Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, олигодендроглиальиых клеток, эпидермальных
клеток Лангсрганса, повышает активность ЕК, цитотоксических Т-лимфоцитов,
стимулирует Т-хе.'шеры 1-го и 2-го ГИ1Ш. Переносимость препарата хорошая.
Из побочных аффектов наиболее часты кратковремешхый озноб и повышение
температуры, исчезающие обычно самостоятельно.Вакцина герпетическая культуральная инактивированная сухая — эффек¬
тивна против инфекции, вызваиной ВПГ-1 и -2. Механизм действия состоит
Часті. І. СовремсніИїїе представлепия о Гк)ле:ілях органов мочев(>й системы и <})изиологии ночекВ стимуляции клеточных мехаиизмов резистсптиости организма к ВП1'-1 и -2.
Показание к применению — наличие более чем трех реті;идивов ГВИ и год либо
меньше ири тяжелом гечеиии процесса.Используется в межрецидивный период — не ранее чем через 2 нед. (ири
офгаль.могериесе — через 1 мес.) после исчезновения признаков обострения.
Цель лечения — уменьтиепие частоты рецидивировапия КОЖПО-С.'ИТЗИСТЫХ форм
герпетической инфекции. Стандартная схема - 5 инъекций 1 раз в 3-4 дия по0,2 мл внутрикожно. Минимально действующими являются 2 подобных цикла
с промежутком в 7-14 дней. При необходимости через б мес. лечение повторяют
(1-2 тцткла по 5 ипъекпртй).В этиотропной тераіпіи различных клинических форм ЦМВИ используют
ганцикловир {цимевен) в дозе 1 г 3 ра^а в депь (или но 0,5 г 6 раз) перорально
или по 5 мг/кг внутривенно кане.ттьно каждые 12 ч. Курс — 2 3 нед. Альтер¬
нативные препараты — фоскарнет (но 60 мі’/кг 3 раза внутривенно канельно),
цидофовир и лабукавир.Кроме указанных вьшге препаратов в лечении тяжелых случаев ЦМВИ ис¬
пользуют гнпериммуннь[е И.ЛИ полиспсцифические внутривенные иммуног.?ю-
булины (ВВИГи). Примером первых из них может служить цитотвкт, назна¬
чаемый в дозе 2 мл/кг через каждые 2 дия, вплоть до исчезновения клинических
симптомов или в дозе 4 мг/кг в 1-й, 4-й и 8-й дни, с носледуюицїм введением2	мі/кг на 12-й и Іб-й дни. Примером вторых - октагам, вводимый внутривен¬
но канельно по 20 г (или 400 мг/кг/сут) елседнсвпо в течеіше 3-4 дней.Для лечения ГІТ, ассоциированного с герпес-вирусной инфекцией, приме¬
няют различные варианты терапии.Пами предложено у детей с НС (СЧНС и СРНС), ассоциированным
с гернес-вирусной инфекцией, приметіять 2-эгат1пое лечение. Иа 1-м зтапе (при
ВЭБ, ВПГ) назначаются аналоги пуринового нуклеозида дезоксигуаиидина,
нормального компоиенга ДНК, такие как ацикловир по 1 таб.летке (0,2 г) 5 раз
вдень (детям старше 2 лет назначают дозу взрос^шх. а до 2 лет - половину
суточной дозы взрослых) или валацикловир (валтрекс) в течение 10 дней по
250-500 мг 2 раза в день (при ЦМВ — доза удваивается). При выявлении нер-
систенпии ЦМВ у детей с ГН применяется ганцикловир (цимевен) — синтети¬
ческий аналог 2’-дезоксигуанозина, в дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 14-21 дня
или валганцикловир (вальцит) в дозе 900 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня.На 2-м этапе назначается виферон в дозе 25-50 тыс. ЕД/кг/сут в течение
10 дней, затем 10-25 тыс. ЕД/кг/48 ч — на 2 мес. В результате 2-этапного ле¬
чения удается в течение 3 мес. снизить частоту реактивированной ГВИ у детей
со СРНС с 85 до 7%, а при СЧНС — с 43 до 8%. При этом средняя частота ре¬
цидивов НС (в год) у детей со СЧНС на фоне спет^ифической противовирусной
тераіши снизилась почти в 2 раза [Лутошкин И.С., 2005].Таким образо.м, во многих случаях нефропатий установлена этиологическая
роль вирусной инфекции. Наиболее доказательна связь НВ- и НС-вирусной ин¬
фекции с отдельными вариантами ГН, ЦМВИ с ИН, В11Г-1 и ЭБВИ с отдельны¬
ми формами ГН, сопровождающимися выраженным губулоинтерстициальным
процессом. Но вбольишнстве случаев доказать этиологическую роль вирусов
Глава 6. Вирусная инфокиия и болезни ночокВ развитии гн бывает сложно. Учитывая, что многие вирусы (ЦМВ, ВЭБ, ВПГ,
ВГВ, ВГС и др.) вызывают раг?витие иммунодефицигных состояний, их роль
в патогенезе ГН несомнсипа. Все это обосновывает необходимость проведения
комплексного внрусологичсского обследования детей с гн и, при выявлении
персистнрующей вирусной инфекции, соответствующей противовирусной (по
возможности специфической) и иммуномодулргрующей терапии до назначения
или в процессе проведения ист.
ЧАСТЬ IIМЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ,
СИНДРОМЫ И КЛАССИФИКАЦИЯ
БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНОВ
МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ
Глава 7МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ РЕБЕНКА
С ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ
СИСТЕМЫМ. с, ИгнатоваОбследование детей, у которых может выявиться патология ОМС, имеет
два варианта: первый — когда к врачу обращаются с ^taнифecтиpyющим
заболеванием; второй — когда путем диспансерного или эпидемиологи¬
ческого обследования выявляют детей с латентным течением нефро- или уро-
патии. Используется еще и третий путь своевременного определения патологии
ОМС — это медико-гснетическое консультирование ссмьи, где уже есть заболе¬
вания почек, и регулярное проведение УЗИ растущего ребенка в антенатальном
периоде. Правда, третий путь чреват неточностями, так как при малых семьях
очень сложно определить возможность заболевания следующего ребенка. При
этом УЗИ может подсказать наличие серьезных анатомических аномалий ОМС,
но очень редко — паренхиматозных изменений почек.Спектр исследований ребенка для выявления заболевания почек должен быть
достаточно широким, но в то же время не перегружающим больного. Обследо¬
вание должно быть достаточно информативным, чтобы иметь возможность вы¬
явить патологические симптомы и синдромы, 1юзв0ляюп1;1те поставить диагноз,
определить степень активности заболевания и функциона.иыгое состояние почек.
На степень активности патологического процесса обращается особое внимание,
так как она определяет характер терапевтической тактики. Выделяют четыре
степени активности, где максимальная — третья. При третьей степени актив¬
ности выражены экстрарснальные симптомы, патологические изменения в моче
и крови, при второй степени исчезают экстрареиальные прояв.тения нефропа¬
тии, но выражены биохимические сдвиги крови и имеет место патологический
мочевой синдром. Первая степень активности — период стихания болезни, когда
сохраняются незначительные изменения в крови и моче. Нулевая степень актив¬
ности — ремиссия болезни. Необходимо иметь в виду, что степень активности
Часть И. Методы обследования и классификация б1)ле;и!сй органов мочовой системыПО 				!		^	характеризует иммунный или микробно-воспалительный процесс. Судить о вы¬
раженности изменений при наследственной иатологии, по-видимому, следует на
основании характера компснсированности патологических изхтенеиий.Начинается обследование ребенка обычно в амбулаторных условиях, опти¬
мально в диагностическом центре, где могут быть применены современные ме¬
тоды исследования (см. главу 37). Заключительный этап обследования обычно
проводят в стационаре, в котором ставится или уточняется диагноз заболевания
и начинается или назначается необходимое лечение. Большую помош;ь в прове¬
дении обследования ребенка оказывают однодневные или дневные стационары,
которые позволяют, не отрывая ребенка от дома и семьи, осуп1;ествить основные
диагностические процедуры и контролировать проводимое лечение.В комплекс обследования входят методы, которые можно подразделить па;1.	Клинические и клинико-лабораторные.2.	Клинико-генетические и генетические.3.	Инструментальные неинвазивные (УЗИ, доплерография, СМАД, ЭКГ).4.	Инструментальные ипвазивпые (рентгенологические, радионуклидные)
(см. главу 8).5.	Эндоскопические (в основном цистоскопия).6.	функциональные, направленные на определение состояния деятельности
почек, которые включают как лабораторные, в основном биохимические
методы контроля, так и радиологические.7.	Функциональные для определения состояния мочевых путей (в основ¬
ном урофлоуметрия).8.	Морфобиохггические, в основном почек, но в некоторых случаях кожи,
слизистой кишечника.9.	Информационно-телекоммуникационные технологии.кроме этих основных нефрологических методов используют элсктрофизио-
логические для оценки функционального состояния мозга и сердца, офталь¬
мологические, оторинолариногологические, гастроскопические и другие в за¬
висимости от необходимости решения вопроса о сочетанном поражении почек
с другими органами.Клиническое обследование начинается со сбора анамнеза, который преду¬
сматривает не только опрос родителей, но и самого ребенка. Обращается вни¬
мание па жалобы, утомляемость, причем следует помнить, что при врожденных
и наследственных нефропатиях может быть длительный период адаптации
ребенка к своему болезненному состоянию. Необходимо также помнить, что
при некоторых наследственных нефропатиях сначала обратцается внимание
на костные, гематологические изменения и лишь при развитии почечной недо¬
статочности — на причину этих изменений — нефропатию (см. главы 12-15).
Важно знать о заболеваниях всех членов семьи, чтобы составить родословную,
без которой невозможно клинико-генетическое обследование. Необходимо
выяснить особенности течения беременности у матери, особенно в первый три¬
местр, когда происходит закладка органов. Следует помнить при сборе анам¬
неза о тератогенных воздействиях вирусной инфекции и вредных влияниях
Глава /. Методы обследования рсбсш'са с патологией органов мочгнон системы111некоторых производств па формирование органов и антенатальном периоде
развития ребенка.При осмотре оценивают массо-ростовые показатели, изменения которых
происходят как ири врожденной патологии почек, так и при неадекватном ис¬
пользовании некоторых лекарственных средств. В этом плане пеблагоприяпюе
влияние оказывает длительный ежедневный прием малых доа ГКС, что сопро¬
вождается ожирением и появлением большого количества стрий. Возможно
развитие метаболического синдрома, требуютпего пе только нефрологического,
но и эндокринологическою внимания (см, главу 9).В последние годы обратцепо внимание, что малая масса тела при рождении
ребенка может проявить себя в дальнейшей жизни человека. В частности, иссле¬
дованиями сотрудницы нашей клиники Л.С. Приход иной показано, что у детей
со СРПС^- при мaJ'Ioй массе тела при рождении течение заболевания неблагопри¬
ятное: как правило, пет положительного ответа на иммуносуирессивную терапию
и исход болезни фага*:г1ьный (рис. 7.1).о Заверш. -I- Цензурир.Длительность заболевания, мес.Рис- 7.1. Почечная выживаемость у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом
в зависимости от массы тела при рождении {п = 65)Имеются литературные и иашрт данные о неблагоприятнох! течении СРНС
у дете1[. если при развитии ГН отмечалось ожирение (рис. 7.2). У этих больных
выяв.1ял0сь более выраженное повышение АД, а скорость снижения фильтра-
ШП1 была значительно большей, чем у ребенка с норма.чьной массой тела [Рпк-
Ьо(11па Г. ег а!., 2009].
Чж'тъ IL Методы обследования и іслассифлкация б<).'к;нн<;й органов мочевой системыр < 0,05Нормальная Избыточная Ожирение
масса тела {п ^ 36) масса	(л = 15)тела {п = 36)Рис. 7.2. Относительный риск снижения скорости клубочковой фильтрации > 10 мл/1,73 м^/год
у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом (л = 65)Следует полностью раздеть ребенка, чтобы увидеть сыпь, характер сосуди¬
стого рисунка, цвет кожи, МАР. Необходимо иметь в виду, что обнаружение до¬
полнительных сосков, как правило, сочетается с аномалиями развития ОМС'.Пальпаторно можно определить характер отечного синдрома, наличие уве¬
личенных лимфатических узлов, печени, селезенки. Так как селезенка редко
пальпируется у ребенка с нефропатией, ее увеличение требует вирусологиче¬
ского и гсмато,7тогического обследования.Среди методов перкуссии наиболее распространена проверка симптома Па-
стернацкого. Необходимо проперкутировать и брюшную полость, если подо¬
зревается наличие в ней жидкости.Аускультативно обычно исслсдустся состояние дыхательной и ССС. По¬
следнее важно при прогрессировании нефропатии, когда при выраженной Л Г
наблюдается гипертрофия миокарда. Аускультативно можно заподозрить нали¬
чие аномалий развития сердца, таких как пролапс митрального клапана, доба¬
вочная трабекула, что нередко сочетается с патологией почек. Это, естественно,
должно быть подтверждено эхокардиологическим исследованием. Измерение
АД в настоящее время предусматривает не только определение его в утренние
часы, но проведение СМАД, которое помогает выявить латентную АГ и просле¬
дить циркадный ритм АД, Важно использовать СМАД при назначении детям
гипотензивных средств, чтобы индивидуально для исследуемого больного вы¬
брать время приема ЛС.Электофизиологические методы пе только помогают выявить состояние
ССС, но и судить об электролитном балансе в организме ребенка. При ЭКГ
Глава /- Методы обследошиия ребенка с матологиеи opi aHOB NcoHeuoii системыМОЖНО получить сведения О гиперкалисмии ранее, чем при биохимическом ис¬
следовании крови.Исследование мочрт относится к абсолютно обязательным методам иссле¬
дования, При исследовании мочи обрапщют внимание на цвет и прозрачность,
рП, удельный вес, содержание белка, eio селективность, наличие форменных
элементов крови в осадке, степень бактсриурии, чувствительность бактерий
к различным антимикробным препаратам. Важное значение имеет определе¬
ние биохимических параметров мочи, таких как содержание в ней оксалатов
и уратов, показателей аммонио- и ацидогенеза, содержание креатршина. Послед¬
нее необходимо исследовать одновременно с содержание.м в моче кальция для
расчета кальций-креатининового индекса. Исследование креатинина и белка
в одной порции мочи позво-пяет рассчитать показатель 6evT0K/KpeaTHHHH мочи.
Этот показатель от носится к наиболее современному методу ^ета потери белка
с. мочой. Одновременное исследование креатинина сыворотки крови и креа-
тинина мочи позволяет рассчитать клиренс эндогенного креатинина. Правда,
в последнее время все шире при оценке функционального состояния ночек ис¬
пользуют показатель СКФ на основании формулы Шварца для детой. Другие
показатели, в частности уропротеинограмму, исследуют при необходимости раз¬
дельно оцепить наличие в моче гломерулярных и тубулярных белков. Для ана¬
лиза функционального состояния почек важно проведение пробы Зимницкого.
Для ребенка дошкольно1'о возраста более щадятцей является проба Рейзельмана.
Целесообразно определять осмолярность мочи.Исследование крови также обязательно, как и ргсследование мочи. Опреде¬
ление СОЭ, а в гемограмме — содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбо¬
цитов позволяет ориентироваться в нарушениях, которые могут отмечаться
при активности заболевания, побочном действии лекарственных препаратов,
тенденции к снижению функционального состояния почек, Спектр биохими¬
ческих исследований крови очень велик, начиная от содержания обш.его белка
и его фракций в крови, липидов, электролитов, кончая продуктами азотистого
обмена. В последнее время считается возможным судить о скорости клубочко¬
вой фи.льтрации не только на основании данных клиренса эндогенного креати¬
нина, tio также пользоваться формулой Шварца [Schwartz G.J, et al, 1976] для
простейшего определения СКФ:СКФ (мл/мин/1,73 м^) = К X рост (см)/креатинин крови (ммоль/л).Считается правильным варьировать коэффициент (К) в зависимости от
возраста ребенка для простейшего определения СКФ (табл. 7.1).Обязательны исследования гемостаза у больного, так как при НС имеется
опасность тяжелых проявлений нарушения коагуляции. При нефропатиях, свя¬
занных с системной патоло1'ией крови или сосудов, возможно развитие синдро¬
ма диссиминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).При обследовании ребенка с нефропатией важны иммунологические иссле¬
дования крови, которые позволяют оценить иммунолоогюский статус больного,
что, в свою очередь, необходимо при назначении и контроле за эффективностью
иммуносупрессивной и/или иммупомодулирую1цей терапии.
Часть TI. Методы обследования и классификация болсчйк^й органов мочевой системыI. [ 4 —		—		Таблица 7.1Варианты коэффициента при расчете СКФ по формуле ШварцаВозраст	К (среднее значение)	К (диапазон значений)<	1 года (недоношенные дети)	0,33	0,20-0,50<	1 года (доношенные дети)	0,45	0,30-0,70
2-12 лет 0,55 I 0,40-0,70
Девочки 1,3-20 лет 0,55 0,40-0,70
Мальчики 13-20 лет 0.70 0,50 0,90В современной нефрологии все большее место занимают вирусологические
исследования крови и мочи, которые хотя и не отвечают па вопрос об этиологи¬
ческой значимости вирусов, но предполагают их патогенетическое влияние, что
позволяет расценивать патологию как вирус-ассоцпироваппую.У пациентки А. в 10 лет после ОРВИ появились отеки лица и голеней, АГ.R моче белок 9,9 г/сут. В стационаре по месту жительства поставили диагноз:ГН, нефротическая форма. Ироьодили лечение преднизолоном, циклофосфа-
иом, симптоматическими препаратами. Полной ремиссии не наступало, и п воз¬
расте 13 лет девочка поступила в нефрологическуга клинику МНИИП и ДХ.
Состояние ири поступ,?1епии средней тяжести, пт.гражсны явления вторичтгого
гиперкортицизма, АГ, белок мочи — 160 мг/кг/сут. В сыворотке крови альбу¬
минов — 31 i'/л, креатинии — 62 мкмоль/л. При УЗИ — почки резко увеличены
в размерах. При иммунологическом обследовании снижеггие IgG, IgA, Th/Ts,
повышены общие IgM, капшдиые и ядерные IgG к ВЭБ. При исфробиопсии
выявлен МбПГН с фибро1ыастическим и тубулоинтерстициалътплм компонен¬
том. В эндотелиоцитах и подоцитах при ЭМ нефробиоптата обттаружено óojib-
шое количество вирусоподобных включений, Ири использовапии ИФ в почеч¬
ной ткани отмечено выраженное свечение кядерным икаисидпым антигенам
ВЭБ в сочетании со свечением IgM и СЗ-фракции ко.тлемента в клубочковых
структурах. Последнее свидетельствует об активном образовании и отложении
ВЭБ-ИК в клубочках почек.Поставлен диагноз: пирус-ассодиированный МбПГН с НС. Проведено ле¬
чение палтрсксом, после чего в сыворотке крови отсутствовали IgM к ВЭБ. По
окончании активной противовирусной терапии депочка получала лечение ЦсА
в дозе 5-6 мг/к1'/сут в течение 6 мес. Через 6 мес. состояние удовлетворите.яь-
ное, протеинурия — 11 мг/кг/сут, нормальные АД, креатинин и альбумины
крови. Таким образом, у пациетгтки прогрессирование заболевания, очевидно,
было связано с ВЭБ-инфекцией, полл'чить ремиссию ГН с НС удаяось после
активной противовирусной терапии с последующим исполъзоваттсм селек¬
тивного ИСП,Клинико-генетическое обследование. Можно полностью согласиться
с мнением и.11. Бочкова, который считает, что чисто приобретенные заболе¬
вания — это бо.лезни, связанные с травмами, в том числе ожоговыми, укусами
ядовитых животных, отравлениями. В этих случаях роль генотипа человека
проявляется Б скорости И полпопснности репаративпых процессов.
Глава 7. Методы обследования ребенка с патологией органов мочевой системы!5В медицинской генетике для выяснения закономерностей, свойственных
наследственным заболеваниям вообще и наследственным нефропатиям в част¬
ности, используются генеалогический, близнецовый, статистический, популя¬
ционный, цитогенетический и молекулярно-генетический методы. Наиболее
распространенный — генеалогический, часто называемый «клинико-генетиче¬
ским анализом». Собственно клинико-генетическое исследование — это анализ
родословной ребенка, который составляется при сборе анамнеза, что позволяет
создать своеобразную «легенду». Эта легенда дополняется фактами из историй
болезней родственников или их дополнительного клинического исследования.
Оптимальным является обследование иробанда (больного ребенка) и его бли¬
жайших родственников по единой программе, что позволяет выявить факты,
которые упускают сообщить родители или просто о них не знают. Примене¬
ние клинических, биохимических, иммунологических, УЗИ, рентгенорадио-
логичсских, морфобиоптических методов помогает проследить полиморфизм
клинических проявлений нефропатий, который имеет место при одной и той
же нозологической форме наследственной иатологии далее в пределах одного
семейства.Девочка Н. находилась под нашим наблюдением более 10 лет. Она из се¬
мьи, где отец.— цыган, и о нем ничего более не известно, мать — русская. Мать,
дед по линии матери, а также сама Н. имели контрактуру обеих локтевых су¬
ставов. Дед девочки, со слов матери, имел какие-то изменения в моче, которые
НС приносили ему особого беспокойства (рис. 7.3). У матери в возрасте 22 лет
была выявлена протеинурия нефротического уровня и А Г. Ребенка родила
в 28 лет, во время беременности отмечался НС. ХПН с фатальным исходом
наступила в 32 года. Изменения в моче в виде протеинурии 2,2 г/сух у девочки
выявлены Б 2 года при диспансеризации.Поставлен диагноз: ГН, нефротическая форма. Проведено лечение пред-
низолоном Б дозе 30 мг/сут. Эффекта не было; более того, у девочки появились
отеки и повысилось АД. С этими явлениями она поступила в нефрологичсское
отделение МНИИП и ДХ. Данных за nail-patclia-синдром не было. Хромосом-аQ00 U034 года 36 лет10 лет■6о8 летНефротический синдром
(^ Аллергические заболеванияСердечно-сосудистые заболевания
Патология ОМСРис. 7.3. Фрагмент родословной семьи Н. Диагноз: стероид резистентный семейный нефроти¬
ческий синдром
4асть II. М(гп)ды обследования и классификация болезней органов мочевой системы1 16 	ных аномалий ни у девочки, ни у се матери не обнаружено. На иротяжении
наблюдения больная постоянно теряла белок с мочой 1,5-6 г/сут. Выражена
диспротеинемия, гиперлишщемия, СОЭ достигало 50 мм/ч. При урографии
определена бугристость контуров лепой почки. При цистографии - ПМР I ст.
с обеих сторон. В 4,5 т ода пропедена нефробиопсия. При световой микроско1ПП1
отмечена гроздевидпость и сближенность гломерул, «штампованные» каналь¬
цы в корковом веп1естве почек, т.е. признаки ГДП, дистрофия и атрофия эпите¬
лия нзвнтых кана^льцев. Интерстициальная клеточная пролиферация и очаго¬
вый склероз почечной пареихттмы. Девочке поставлен диагноз: семейный ИС,
контрактура суставов, ГДП. В процессе наблюдения у пациентки врсметтами
появлялась пастозность тканей, повышалась протеинурия, особенно во время
иптеркуррентных забо.теванпй. В иредп^^бертатном возрасте постепенно нарос¬
ла АГ и повысился креатинин крови. Терминальная ХПН развилась в 15 лет.Ири аутопсии изменения в почечной ткани в алане архитектоники оставались
такими же, как при биопсии, тго был выражен фиброз почечной ткани. Таким
образо.м, в трех поколениях от.мечалось заболевание, проявляющееся пато¬
логией почек и контрактурой локтевых суставов. У деда были мипима-льные
изменения со стороны мочи, а у матери и ребенка НС, прртведший ктХПН.
Отличием ПС у матери и ребенка было время манифестации, степень отечного
синдрома и возраст развития ХПН.Особое место занимает обс.дсдовапие матери пробанда. Исс.педоБания, про¬
веденные совместно с акушерами-гинекологами, наблюдавшими матерей с раз¬
личными нефропатиями, показало, что у детей этих жентпин с высокой частотой
также развивается нефропатия (см. табл. 1.2).Генеалогический анализ лозволяст выявить тип наследования нефроиатирт:
аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивиый или сцепленный с Х-хромо-
сомой. при аутосомно-доминантном тиие наследования заболевание передается
«по вертикали». Так наследуется АДПКБ, почечная глюкозурия, анатомические
аномалии развития ОМС, на которые может наслаиваться нефропатия, неко¬
торые формы гипопластической дисплазии почек. При аутосомно-рецессивном
наследовании больные располагаются как бы «по горизонтали». В предыдущем
поколении нет больных, но родители являются гетерозиготными носителя¬
ми, больной же находится в гомозиготном состоянии, Аутосомно-рецессивным
путем передается финский тип врожденного ПС, АРПКБ, синдром Барттера,
болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, первичная гипероксалурия и другие более
редко встречающиеся заболевания. В группе болезней, сцепленных с иолом, му¬
тировавшие гены локализуются в X- или Y-хромосоме. При сцеплении с Х-хро-
мосомоймать может передать мутировавший ген детям обоего иола, отец — толь¬
ко дочерям. Наиболее часто встречаемая нефропатия, развивающаяся в связи со
сцеплением с Х-хромосомой, это наследственный нефрит (классический СА).
Правда, некоторые заболевания MOiyr передаваться различными путями — это
как раз относится и к наследственному нефриту (см. глава 14). Нельзя забывать
о возможнострт развития наследственной нефропатии de novo.Для болезней с наследственным предрасположением характерны мутации
в нескольких генах — это полигепнсш патология, проявляющаяся при наличии
неблагоприятных внешних факторов. Один из примеров такого заболевания —
Глава 7. Методы обслгдовапия ребенка с патологией оргалоя мочевой системы	 1 1 7болеупь Берже, или TgA-нефропатия. Своеобразные аллели генов прослсжива-
югся при этом заболевании не только как предрасполагающие к возникновению
иатологии, но и к ее нрохрессированию (табл. 7.2).Таблица 7.2Факторы, предрасполагающие к развитию и прогрессированиюIgA-нефропатииГенетические факторы | Ген I-a^ (псреключа гель про;;'кции IgG в антепа^чьном периоде)
предрасположения  C3FF— ал;1сль ком племен гаГенетические факторы | Фенотип СТ/'1Т (отБе'1ствепен за структуру ФАТ)
прогрессирова1шя ] ВО — аллель ЛПФУтероглобип С38А (СС — генотип)Средовые	! Повторные Iíнфlжции верхних дыхательных путейБлизнецовый метод чаще используют д.?ш определения предрасположенно¬
сти в развитии болезни у близнецов. Если развитие заболевания оирсделястся
в основном генетическими факторами, то очень близкие проявления болезни
отмечаются у монозиготных и большие различия выявляются у дизиготпьтх
близнецов.Статистический метод включает различные способы математического ана¬
лиза расщепления мепделевских признаков в потомстве человека. Используется
прсртмущсственно при опрсде.'1еиии генетических закономерностей на основе
суммированных данных, полученных в пораженных семьях.Методы популяционной генетики применяют для получения представ.дений
о характере часто встречающейся патологии в изучаемо.м регионе и сравнении
данных о наследственных заболеваниях в других популяциях.Показанием для применения цитогенетических методов обследования слу¬
жит наличие у больного множества (больтие 10) стигм соединительнотканного
дизэмбриогенеза, наличие пороков развития органа и неврологические откло¬
нения от нормы. При заболеваниях, связанных с хромосомными аномалиями,
очень редко почечный синдром яв,11яется первым дефектом, па который об¬
ращают внимание врачи. Обычно это больной с множественными аномалиями
различных органов и тяжелыми неврологическими расстройствами. Одиако
возможность первичных нефрологических изменешгй исключить нельзя.Под нашим наблюданием находштась девочка Ы., у которой с 5 мес. отме¬
чалась протеинурия, а с 1 года - отеки, В больнице по месту жительства был
поставлен диагноз: ГН, нефротическая форма. Проводилась терапия ГКС — без
эффекта. В нефрологичсское отделетгис МНИИ И и ДХ поступила в возрасте
5 лет с диагнозом; НС нри наличии аномалии строения почек. Выражены отеки,АГ, потеря белка с мочой достигала 32 г/л. Более 10 стигм дизэмбриогенеза,
вплоть до дисплазии обеих челюстей. СОЭ — 65 мм/ч. Креатинин в пределах
нормы, по отмечено снижение СКФ, изостенурия, метаболический ацидоз.
Значительное увеличение размеров иочек, сдап.)тснность чашечно-лоханочтгой
системы. Ири нефробионсии выявлена кистозная дисплазия почечной ткани
(КДП). При повторном поступлении через 5 лет и 4 мсс, состояние тяжелое,
отстает но массо-ростовым показателям, усилилась АГ, появились азотемия
П8^lacTb II. Методы обс.яедования и кла(ч:п(|)икация полезней органов мочевой системыи анемия. Выявилось отставание в психическом развитии. При цитогенетиче¬
ском исследопаиии определен кариотип 46,XX/46,XX,13q- (синдром Орбели).Таким образом, у ребенка, у которого .заболевание манифестировало как НС,
в процессе наблюдения было обращено внимание на множсствспиые врож¬
денные аномалии, включая КДП и поражение ИНС, что заставило провести
цитогенетическое исследование, выявившее хромосомную болезнь.Цитогснстические методы в последние годы значительно усоверптенствова-
иы [Ворсанова С.Г. и др., 2008]. Эти методы позволяют определять различные
хромосомные варианты, причина которых не достаточно ясна, по с высокой
частотой выявляется в экологически загрязненных регионах [Ворсанова С.Г.
и др., 2000], а также при генетически детерминированном ПС.Все шире в нефрологическуго клинику входят методы молекулярно-ге-
петического обследования при подозрении на наличие наследственной не¬
фропатии. В случаях мутации гена сигнал передается на мРНК и считывается
белком — продуктом гена, что проявляется соответствующими болезненными
симптомами (рис. 7.4), Возможны различные мутации, наиболее тяжелой не¬
редко оказывается делеция фрагментов гена. Для выявления делеций исполь¬
зуется метод мультиплексной амплификации. В случаях однонуклеотидной
замены одной аминокислоты на другую развивается точковая мутация, для
определения которой применяется метод SSCP (single strand conformation poly¬
morphism).Инструментальные неинвазивные методы. Наиболее распространенный
визуализирующий ОМС метод — УЗИ. Оно может применяться в любом воз¬
расте и уже в антенатальном периоде даст определенную информацию об ана¬
томии ОМС. УЗИ для выявления патологии почечной паренхимы проводитсяГен |Д^| мРНК |Д^| БелокФенотип*Моногенное заболеваниеДефект гена	Патогенез	БолезньЭтиологияРис. 7.4. Передача генетической информации в норме и при моноген ной патологии
Глава /. Меюлы обследования ребенка с латологисй органов мочев()(1 системы	119как со спины, гак и со стороны передней брюшной стенки ребенка. Измеряют
размеры иочек, характер почечной паренхимы, степень дифференцирования
корковой и мозговой частей иочек, характер чашечио-лоханочной системы, раз¬
мер просвета лоханки. Можно определить подвижность почек, их ротацию. При
необходимости иметь сведения о состоянии мочевых путей первое исследование
проводится до микции, а второе — после микции. в некоторых случаях такое
исследование позволяет определить наличие ИМР. Для суждения о степени
эхогенности почечной паренхимы, что существенно при обследовании ребенка
с нефропатией, когда необходимо выявить степень склерозирования, проводит¬
ся сравнение с эхогеппостью печени. В норме степень эхогенности печени зна-
ч]гге.'1ъно превосходит эхогенность 1ючек. Ультразвуковая характеристика иочек
и органов мочевыведения широко распространена в нефрологии, практически
она приобрела характер скринирующего метода, начиная с антеиательного пе¬
риода жизни ребенка.Характеристика УЗИ очень разнится при различных нефропатиях, когда
пет процесса склерозирования почечной паренхимы. При прогрессировании
болезни и выраженном склерозе данные исследования, получаемые от УЗР1,
недостаточно информативны. Ценные данные о состоянии почечной паренхимы
при ГН дает доплеровское исследование. При различных режимах работы аппа¬
рата удается получить информацию о почечных сосудах. Чем более совертиенен
аппарат, тем точнее получаются сведения о достаточно мелких сосудах ночек.
Цветное доплеровское картирование может дать информацию о состоянии дуго¬
вых и мсждолевых артерий почек (рис. 7.5). Рассчитываемый индекс резистент¬
ности в динамическом наблюдении за больным позво.ляет судить о характере
течения патологического процесса при нефропатиях.Инструментальные инвазивные методы исследования. Широко исполь¬
зуемые во второй половине прош./101'0 века рентгенологические методы иссле¬
дования ОМС в связи с появлением высокоинформативного УЗИ применяют
значительно реже и по 11рямым показаниям. Однако приходится прибегать
к урографическому исследованию при верификации анатомических апомалт!
строения ОМС, при МКБ, при подозрении на развитие опухолевого процесса
в почках или прилежащих органах. Цистография информативна при исклю-
ченирг ПМР и связанной с ним рефлюкс-нефропатии. Ангиохрафия и флебо¬
графия — довольно редко используемые исследования, но они необходимы,
когда возникает подозрение па врожденную аномалию почечных сосудов.
Компьютерная томография и ядсрно-магнитный резонанс в нефрологической
практике используются реже.Радиоизотопные методы широко используют для уточнения функциональ¬
ного состояния почек. Среди радиоизотонных методов наибольшее распростра¬
нение получают радиоизотопная ренография, динамическая и статическая сцип-
тиграфия (см. главу 8). Два последних метода наиболее широко применяются
для уточнения на*,1ичия ПМР и очагов нефросклероза в почечной паренхиме.
Методы лучевой диагностики настолько широко входят в жизнь нефролога,
что проб.тсмам подобного рода исследований целиком посвящена следующая
глава книги.
; 204асть II. Мсто;1ы ооследования и классификация бо-лсмпей органов мочевой системыр. г. +«>1;0. 723РК1; 1?1.4с»^К1:й.51г	й^2,048Р*(2: 9,5с«-''*	13,6с»/*Рис. 7.5. Исследование почечной гемодинамики с помощью эходоплерографии почек;
о — на уровне дуговой артерии; 6 — на уровне междолевой артерииЭндоскопические методы. Наиболее распространенный эндоскопический
метод, употребляемый в нефрологической клинрн<е, — это цистоскопия, которая
помогает ответить на вопрос наличия воспалргтсльных изменений в мочевом
пузыре при имс, ретпить проблему сочетанного поражения иочек и мочевого
пузыря при такой нефропатии, какой является ПиН, В то же время цистоскопия
помогает определить — из одного гши двух мочеточников выделяется кровяни¬
стая моча ири макрогематурии, когда вопрос о наличии нефропатии или изо¬
лированного поражения одной из иочек остается не ясным.
Глава 7. Метолы о6с.1едования робснка с патологией 1>рга]юв мочевой {.истемыЭнлосксшическтто методы используют ири сочетании нефропатии с на голо-
П1С11 желудочно-кишечного тракта, что, к сожалению, но редкость.Морфобиоптическое исследование почек. Одним из важнейших методов
обследоваиия ребенка с нефропатией является почечная биопсия со светоопти-
чсским, ИФ- и ЭМ-анализом почечной ткаии, получаемой при нефробионсии.
При нередкости обнаружения БТБМ необходимо использование и морфоме¬
трического метода исследования. Т1аиболее распространена чрескожная почеч¬
ная биопсия, проводимая под контролом УЗ-а1П1арата.I¡оказания для проведе,ния почечной биопсии:« протеинурия и гематурия неясного генеза, причем при изолированной
гематурии возможна некоторая отсрочка к проведению биопсии. При
сочетании гематурии с протеинурией, особенно на растаю ш.ей, показано
незамсдлите;1ьнос проведение нефробионсии;
гинертензия неясного генеза;« стероидрезистсптиый нефротический синдром;» нефротический синдром в сочетании с гематурией и/или гипертензией;
® неэффективность лсчепия нефротического синдрома;•	подозрение на наличие дизэмбриогенеза почечной ткани;•	семейный характер нефропатии или подозрение на на.ттичис паследствен-
пого нефрита;•	подозрение на наличие почечгюго алтилоидоза;•	торпидное течение нефропатии и неэффсктивиоси ь терапии при ./шбом
варианте ГН;•	подтверждение диагноза тубулоинтсрстициального нефрита;» определение прогноза нефропатии (на основании наличия нефроск-аероза);•	повторное проведение нефробионсии при длительном использовании
иммуносупрессаптов, вьтзываюш,их нефросклероз.Количество противопоказаний к проведению почечной биопсии в настоя¬
щее время уменьшается в связи с использованием УЗИ для контроля выбора
места биопсии.Пр о тивопоказа ния:•	геморрагический диатез;•	наличие кист/кисты;•	терминальная фаза ХПН;•	паранефрит и пионефроз;•	аневризма почечной артерии.Основные правила, которые должны быть соблюдены при анализе морфо-
биоптического материала:•	фрагмент почечной ткани должен содержать не менее 10 гломерул;•	анализ морфологического материала должен проводш ь специалист в пе¬
диатрической нефроморфологии;•	почечная ткань должна быть хорошо обработана в техническом отноше¬
нии;•	исследование должно проводиться со светооптпческим, ИФ-, ЭМ-кон-
тролсм и морфометрией.
Часть И, Мсполы обследования и классификация болезней органов мочевой сист(^мыПри выполнении Бсех этих условий возможно установление варианта
морфологического поражения, наличия структурного' дизэмбриогенеза, вы¬
явление иммунной компоненты в развитии нефропатии, определении степени
нефросклеротических изменений в гломерулах и тубулоинтерстиции [Клем¬
бовский А.И,, 1989].Специальное внимание в последнее время уделяется генетической основе
того или иного морфологического поражения почек. Наибольшего вниматнгя
в этом отношении заслуживает ФСГС. Это связано пе только с тем, что этот
вариант патологии нагтболес неблагоприятен в прогностическом отношении,
но и потому, что описываются повторные случаи подобного страдания в одной
семье [5а1ша СЬ. et а1., 2006].Информационно-телекоммуникационные технологии. Бо,яьнгое место
в обработке и накоплении данн7>1х о больном ребенка приобретают современ¬
ные информационно-телекоммуникациопиые технологии [Кобрипский Б.Л.,2002]. Их в настоящее время называют «новой технологией здоровья». Это и не¬
удивительно, так как с их помощью можно улучшить диагностический про¬
цесс. В частности, это сделано по программе «ГЕМАТУРИЯ» для оптимизации
диагностики нефропатий, протекающих с эритроцитурисй. Причем нри ана.аизе
данных, полученных нри исаттедовапии 100 заболеваний, протекающих с син¬
дромом гематурия, использование компьютерной поддержки позволило прово¬
дить диагностику без инвазивных методов исследования и повысить ее точность
до 97% [Приходяна Л.С. и др., 2000]. Внедрение компьютерных технологий
в педиатрическую нефрологию может способствовать;» повышению эффективности диагностики нефропатий;созданию регистров наиболее тяжелых и сложных в диагностическом
и терапевтическом отношении заболевангтй почек;« улучшению преемственности в наблюдении за детьми с различными па¬
ренхиматозными заболеваниями иочек с современным контролируемым
принятием терапевтических мер.Заключение. Таким образом, при подозрении на наличие патологии иочек
у ребенка важно проанализировать родословную ребенка, чтобы подумать или
исключить возможность генетической природы болезни, обязательны клинико-
лабораторные, УЗ-исследования. При неясно протекающем заболевании, осо¬
бенно нри гломерулопатиях с различными изменениями в моче, целесообразна
нефробиопсия со световой, ИФ и эм. Целый ряд дополнительных исследова¬
ний необходимо провести у ребенка с подозрением на тубулонатию, обменные
нарушения, при прохрессировании болезненного процесса. При эпидемиоло¬
гических исследованиях, которые становятся все более популярными во всем
мире, не следует забывать о применении не только общих исследований (проба
мочи но Иечипоренко), но и ССЛСКТИВН010 скрининга, включающего обраще¬
ние внимания на заболевание ОМС" в семье, наличие у ребенка более 5 стигм
соединительнотканного дизэмбриогенеза, повышенного или сниженного АД,
ренидргвирующих болей в животе иехирургической значргмости.
Глава 8РАДИОНУКЛИДНЫЕ МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯд. к. Фомин, с, п. Яцыквмедицину, в час гности нефрологию, все шире приходят радиоизотопные
методы исследования. К сожалению, далеко не во всех лечебных учреж¬
дениях имеется соБремс1П1ая атшара тура и сиен,иалисты, владеютцис ра¬
дионуклидными методами исследования. Однако ути исследования называют
«золотым стандартом», если необходимо обследовать ребенка с ПМР, и особен¬
но с PH (см. главу 27). Поэтому в книге выделена глава, где даются основные
положения, касающиеся радионуклидных методов исследования, имея в виду,
что их будут шире использовать педиатры-нефрологи для своевременной диаг¬
ностики PH и паренхиматозных изменений склерозирующего характера. Это
чрезвычайно важно для решения вопросов терапии нри указанных серьезных
патологических состояниях.Радионуклидные методы исследования почек и мочевыводящих путей бо¬
лее шести десятилетий являются основными методами функциональной ви¬
зуализации состояния ренальиой паренхимы и внепочечного оттока у детей
с иатологаей ОМС. Сравнительно невысокгш лучевая нагрузка, минимальная
инвазивность и практически нолное отсутствие побочных реакций на введение
ратиофармпреиарата (РФП) обеспечили возможность широкого применения
методов ядерной медицины в диагностике и динамическом наблюдении за деть¬
ми с заболеваниями почек.Терминология. Прежде всего следует отмстить, что правильное название
как методик, так и используемых веществ — «радионуклидные», а не «изо¬
топные». Дело в том, что термин «радионуклидный» свидетельствует о при¬
менении вещества, испускающего какое-либо излучение. Основной принцип
^íeтoлa — внутривенное применение короткоживущих радионуклидов с пери¬
одом полураспада от б ч (^^"^Тс) до 13 ч (^^^1-гиппурат), тропных к почечной
ткани. Получение диагностической информации осуществ-ттяется с помощью
121Часть И. Методы обследования и классификация болезнен органов мочевой системырегистрирующих ириборов — радиохтетров или гамма-камср. Первые позволяют
судить о скорости И активности метки в иоле зрения прибора и отобразить дан¬
ные в виде абсолютного счета или кривой «активиость-время», так называемой
ренограммы, соответственно метод называется рснографией (рис, 8.1).Рис. 8.1. Двухканальный радиометр — ренографВторые, помимо перечисленного, обеспечивают двумерное (или как приня¬
то говорить в радиологии — планарное) изображение почек и мочевыводящих
путей; такое исследование именуется реносцинтиграфией. Оба типа приборов
являются регистрртруютцими, что определяет принципиальное отличие ядерной
лгедицины от ренпенологни — возможность сколь угодно длительного и непре¬
рывного изучения интересующех'о органа, поскольку ни количество снимков,
ни их продолжительность не приводят к увеличению лучевой нагрузки. Етце
один вариант радионуклидного исследования — однофотоиная эмиссионная
томография (рис. 8.2). Отличие однофотонной эмиссионттой томографии от
реностщнтиграфии — сбор большого количества планарных (двумерных) сцин-
тиграмм с математической реконструкп;ией их в последующем в объемное изо¬
бражение и получением срезов в трех плоскостях, аналогично рентгеновской
или магнитно-резонансной томографии.РГзбирательность фиксации радионуклидов в почках обеспечивается соеди¬
нением излучающего изотопа с нефротроиным носите.яем, который, в зависи¬
мости от механизма включения в почечную ткань, может быть тубулотропным
(*^^|т'Тс-Маг-3, ^^"^Tc-этилциcтeин, ^-’’"Тс-ДМСЛ, ^^^1-гиппурат) или гломеруло-
троппым (^^'"Тс-ДТПА), Такой комплекс называют радиофармпрепаратом. Тип
РФ И необходимо учитывать при направлении ребенка на исследование, по¬
скольку получаемые кривые и сцинтиграммы отражают функциональное состо¬
яние различных отделов почечной паренхимы — клубочков либо канальцев.
Глава 8. Ралионуклндные методы исследования	^	 ;[ 25Рис. 8.2. Однофотонный эмиссионный томографПринципиальное различие РФП — длительность их пребывания в почечной
ткани. Так, все выитеперечисленные метки, кроме ^®'”Тс-ДМСА, после внутри¬
венного введения быстро покидают системный кровоток и у здорового ребенка
в течение 1-3 мин максимально накапливаются в почечной паренхиме. Прак¬
тически одновременно, на 5-8-й минуте, наблюдается максимальная концен¬
трация активности в собирательной системе ночек, и па 6-12-й минуте иссле¬
дования половина введенной активности оказывается в мочевыводящих путях.
Это позволяет судить о накопительной (ДТПА) или секреторной (^^"^Тс-Маг-3,
^^"Тс-этгшцистеин, ^^^1-гиппурат) и выделительной функции почек, а также о ре-
нальнол! кровотоке. На пике концентрации РФП в мочевом пузыре, ири пату-
живании и мочеиспускании появляется возможность визуализировать ретро¬
градное заполнение мочеточников и судить о наличии ПМР. Высокая скорость
процесса обусловливает необходимость в записи серии непродолжительных
сцинтиграмм, и такое исследование называют динамическим. Меченная техне-
цием-99т димеркаптоянтарная кислота, напротив, длительно, в течение 2-6 ч
фиксируется в проксимальных кана.'1ьцах и в течение этого времени практиче¬
ски НС обнаруживается в собирательной системе. Это позволяет детально рас¬
смотреть почечную паренхиму. Такое исследование стабильного (относительно
времени записи) включения РФП в орган-миптень называется статическгтм.
Таким образом, выбор типа нефросцинтиграфпи (НСГ) определяется задачей,
стоящей перед нефрологом, — пол^ение информации об уродинамике либо
о состоянии почечной паренхимы.В ядерной медицине не используется понятие «доза», отражающая химиче¬
скую составляющую диагностического агента, а употребляется термин «актив¬
ность». Международной систе.мой измерения предусматривается применение
Часть П. Методы обследования и классификация болезней органов мочевой системы126	сдинит1;ы измерения — мегабеккерель (соответствует миллиону радиоактивных
распадов в секунду), сокращенно МБк, однако в учреждениях практического
здравоохранения по привычке измеряют активность в милликюри (такой актив¬
ностью обладает 1 мг радия). Один милликюри (мКи) соответствует 37 МБк.Распад радионуклида в той или иной области организма — случайное со¬
бытие, поэтому во избежание ошибок необходима регистрация значительного
количества световых вспышек детектора (или сцинтилляций) в каждой ячейке
(ячейка — это область поля зрения прибора, которая распознается обрабатыва¬
ющей системой как одна точка). Этого можно достичь тремя путями:•	увеличением активности РФП; такой путь малоприемлем, поскольку
ведет к увеличению лучевой нагрузки;« увеличением размера ячейки (аналогично снижению разретения на мо¬
ниторе компьютера); при этом прогрессивно теряется качество изобра¬
жения (рис. 8.3); максимальный вариант — это ренография, при которой
вся активность ртз проекции почки регистрируется в одном канале, что не
позволяет получить никакого изображения в принципе; зато может быть
использована минимальная активность РФП;♦	увеличением продолжительности кадра или стц-тнтиграммы; однако если
изучается быстрый процесс (например, почечный кровоток, наполнение
и опорожнение собирательной системы, перистальтика мочеточников
или ПМР) возникает динамическая нерезкость, т.е. на.ложение различ-Рис. 8.3. Статические сцинтиграммы почек (левый и правый столбец). Верхний ряд — сглажен¬
ные изображения (то, что дается в протоколе); нижний — нативное изображение
Глава 8. Радзюнуклидные мгголы исследования	^	127ных событий на одни кадр; при статической нсфросциитиграфии (СНСГ)
продолжи гелыюсть запртси составляет от 1 до 15 мин и определяется спо¬
собностью пацпснта оставаться неподвижным.Таким образом, выбор протокола исследования — разумный компромисс
между перечисленными факторами. Так, ренография не может быть методом
первичного исследования ребенка, поскольку не позволяет судить ни о по¬
ложении почек, ИРГ о виде внутриПОЧеЧН01’0 нарушения оттока, не говоря уже
о диагностике ПМР. Сомнительно использование ренографии в качестве ме¬
тода катамнестического наблюдения, поскольку у нодавляюи];его большинства
дегей (до 67%, по данным совместных исследовахнтй с ФГУ «МНИИ педиа¬
трии и детской хирургии Росмедтехнологий»), наблюдаемых с периодичностью6-12 мес., отмечаются разнородные нарушения как внутри-, так и внепочечной
уродинамики, предполагающие различное течение заболевания и/или разную
терапевтическую тактику. Ио-видимому, ренографическое исследование можно
исключить в обычной нсфро.логической практике.у детей, обследующихся но поводу имс, аномалий положения почек или
АГ, становится естественной и необходимой детальная визуализация элемен¬
тов собирательной системы. Это позволяет не только дифференцировать тип
нарушения выделительной функции (за счет паренхиматозного компонента
или собирательной системы), но и визуализировать внутрипочечный реф¬
люкс.При нроведенрш микционной пробы оптима^тьпая длительность кадра со-
г.тасно требованиям Европейского обтт1ества ядерной медицины составляет 5 с.
Результаты собственных исследований с использованием методики н сев до ди¬
намической записи и многоэтапной реконструкции дали схожий результат (от
4 до 6 с). Столь короткое время записи требует использования повышенных
активностей РФП.При проведении СНСГ важно визуализировать очаги размерами менее
10 мм, иное НС позволяет адекватно судить о степени нсфросюшроза. Очевидно,
что с этой целью необходимо применять ячейки стороной не болсс 1 -2 мм. Это
приводит к увеличению времени записи кадра до 10-12 мин, в течение которого
больщинство детей способны сохранить неподвижность.Технология однофотонной эмиссионной компьютерная томографии
(ОФЭКТ), ставшая доступной в клинической практике в конце 80-х гг. XX в.,
прочно завоевала свое место в кардиологии и неврологии.Но сдержанное отпощсние к широкому применению ОФЭКТ почек связано
со следующими причинами:•	адекватное сулсдепие о наличии нефросклероза возможно литпь при натн-
чии такого же «анатомического» томографического изображения - >^ть-
тразвукового или магнитно-резонансного, поскольку дифференцировать
природу снижения накопления РФП — рубсн или расширенная 1руппа
чашечек — невозможно;•	неизбежной платой за необходимость регистрации 16-64 проект юных
сцинтиграмм, исходного материала для объемного изображентш, явля¬
ется увеличение времени исследования (до 30-50 .тин) и активности
Час'|-ь II. Методы обследован ин и классификация болезней орган()в мочевой системы(до 370 МБк), На первое согласится далеко не каждый ребенок, второе
солінительно с ТОЧІШ зрения радиационной безопасности.Исходя из выт1теперсчисленного, применение ОФЭКТ почек используется
при сложных апома.'ц-1ях развития ночек (S-, Ь-, подковообразная деформация)
в сочегании с нефросклерозом (рис. 8.4). Подобное исследование показано для
Бьтявления нефросклероза у детей с поликистозом, но в последнем случае при
обязательном наличии рентгеновской или магнитно-резонансной томогра.хмы.*Рис. 8.4. Однофотонная эмиссионная томограмма у ребенка с подковообразной почкойРекомендуемые протоколы записи исследованийДинамическая сцинтиграфия (ДНСГ):Все виды нефрологической патологии, за исключением перечисленных
ниже случаев:« 60 кадров по 1 с, 19 кадров по 1 мин, РФП — ®^“Тс-технемаг; положение
ребенка и детектора — в завттсимости от возраста (см. ниже); при наличии
нарушений оттока - 30 мин физической активности и запись сцинти¬
граммы продолжительностью 1 мин; активность РФП: до 8 лет — 37 МБк,
8-12 лет - 45 МБк, 13-18 лет - 54 МБк;•	ири необходимости исключения ПМР: активность РФП увеличивается
у детей до 8 лет — до 74 МБк, 7-12 лет — 89 МБк, 13-18 лет — 109 МБк;
Глава ö. Ралионгклилные методы исследоиапия	:	¡29микцнонная проба: длительность кадра 5 с, количество кадров — сколько
окажется до конца мочеиспускания +120:•	для определения функции клубочкового аппарата вместо ^^‘"Тс-техне-
мага используют ^^"‘Тс-ДТПА, протокол записи тот же. Активпости: до8	лет — 90 МБк, 8-12 лет — 120 МБк, 13-18 лет — 180 МБк.Статическая сцинтиграфия:•	радиофармпрспарат ^^^’^Тс-ДМСА, активность 1,5 МБк/кг, у эмоциона.'1ь-
по лабильных детей — 2,2 МБк/кг; регистрация изображения череу 2 ч
после инъекции;•	запись R положении лежа в передней и задней проекции + дополпитель-
пая проекция стоя;•	ОФЭКТ почек; активность ^^"'Тс-ДМСА; до 10 лет — 370 МБк, вьште —
440 МБк, разворот детектора — ЗбО'^ (180° при использовании двухде-
тскторного томографа), количество проекций - 32 или 64, длительность
записи одной проекции - не мепее 50 с.Подготовка ребенка к исследованию. Успсіпное проведеіпге НСГ у детей
обеспечивается главным образом психопрофи.7іактической подготовкой паци¬
ента. Иоследпсс — основа достоверного диагностического результата, эмоцио¬
нального комфорта ребенка и родителей. Ограничений, связанных с проведе¬
нием нет, сравнительно немного. Прием пищи и режим не ограничивается, но
если принято решение о проведении НСГ с ДТПА, целесообразна умеренная
гидратация ребенка за 1 ч до исследования (10 мл/кг). У детей с отеками вопросо	проведении гидратации должен быть согласован клиницистом и исследова¬
телем.Ргивитие аллергических реакций при применении совремеппых нефротрон-
ных РФП крайне маловероятно. Но у детей с поливалентной аллергией перед
исследованием целесообразна консультация аллерголога в целях возможной
коррекции терапии. При обследовании пациентов младшего возраста (до 2 лет)
настоятельно рекомендуется транспортировка при комфортной температуре
(автомобиль с кондиционером в жаркую погоду), поскольку помимо негатив¬
ного эмоционш1ьного компонента этих пациентов могут наблюдаться псобъяс-
iiHMbic другими причинами искажения па ренограммах в виде задержки оттока
за счет паренхиматозного компонента, которые, возможно, связаны с гипоги-
дратацисй.Следуя рекомендациям Педиатрического комитета Европейского общества
ядерной медицины, не рекомендуется жсстксія фиксация ребенка, как из этиче¬
ских соображений, так и из-за ухудшения качества изображения, обусловлеп-
пого глубоким дыханием. Поэтому время проведения СНСГ у детей до 2 лет
должно быть согласовано с режимом дня ребенка, чтобы запись статической
сципциграммы произвести во сне, а динамической — не во время отхода ко
сну.Отмены препаратов, постоянно получаемых ребенком, не требуется. Ис¬
ключение составляет прием цитостатиков, когда окончание курса и дата радио¬
нуклидного исследования должна быть строго согласована клиницистом и ди¬
агностом (адекватность оценки нефротоксическоїо эффекта). Также следует
Часть II. Методы обслелования и классиіЬикаиия болезней органов мочевой системыі:]і) 	5	тщательно согласовывать проведение СНСГ у детей лз первые 3-4 мес. после
рецидива либо дебюта ИМС с тем, чтобы не интерпретировать острые прехо¬
дящие изменения жизнеспособности почечной паренхимы как нефросклероз
и, напротив, не допустить гиподиагностики, если нефрологу необходимо под¬
твердить наличие острого течения ИиН.Рекомендации Педиатрического комитета Европейского общества ядерной
медицины по проведению исследований [ЕАКМ, 2000] предусматривают:•	обязательное присутствие родителей при проведении исследования; при
необходимости во время записи ребенок находится на руках у сопровож-
дающего;» четкое и взвешенное разъяснение родителям в присутствии детей сути
планируемых процедур;•	предварительное ознакомление ребенка с помещением и оборудованрісм,
возможность наблюдать за «своим» изображением во время записи;•	контакт с детьми, прошедшими ранее данное обследование;•	непрерывный контакт исследователя с ребенком и родителями в течение
всей записи;•	выполнение внутривенной ртнъскции наиболее опытным персоналом;•	достаточный запас времени для проведения исследования.В дополнение к этим рекомендациям, следует придерживаться принципов:1.	У детей в возрасте до 2 лет д.ля проведения исследования выбирать время
сразу после сна, исходя из индивидуального распорядка дня конкретного
ребенка. Изучение венозного доступа проводить во время предваритель¬
ной беседы с родителями, не привлекая внимание ребенка к осмотру. На
выбранную конечность накладывать тнирокую манжетку (не вызываю¬
щую неприятных ощущеїтй при сдавливании), которую, вплоть до про¬
ведения инъекции, не затягивать.2.	Для регистрации секреторно-экскреторной фазы комплексной динамиче¬
ской сцинтиграфии оттока мочи использовать — для детей, не умеющих
сидеть — положение полулежа на детекторе гамма-камеры с твердотель¬
ным детектором среднего поля зрения, для детей в возрасте 1-2 лет — сидя
на коленях у родителя с полуопорой спиной на детектор. Для удобства
обследуемого детектор гамма-камеры накрывают мягким, прозрачным
для гамма-квантов чехлом (рис. 8.5).3.	Инъекция РФП осуществляется максимально быстро, без предваритель¬
ного уведомления родителей, что снижает тревожность как ребенка, так
и его окружающих. Медрщинские работники, производившие инъекцию
РФП, сразу после процедуры покидают помещение и не возвращаются
до окончания исследования. В свою очередь, инженер-радиолог и врач,
наблюдающий за самочувствием ребенка во время исследования сципти-
ірамм, появляются в иоле зрения ребенка не ранее 3-4 мин записи, когда
ребенок, как правило, эмоционально стабилизируется.4.	Пациентам в возрасте от 3 до 10 лет предоставляется возможность наблю¬
дать за проведением исследований у других детей, а также внимательно
изучить помещение, в котором проводится сцинтиграфия. Исследование
Гіава 8. Радион^’клилные метолы исследованияРис. 8.5. Гамма-камера, подготовленная для проведения реносцинтиграфии у ребенка раннего
возраста. Лаборатория радионуклидной диагностики РНЦ рентгенорадиологиипроводится в положении сидя спиной к детектору, рядом располагаются
родители или доверенные лица.5.	Для максимально эффективной подготовки ребенка к ортостатической
и микционным пробам пациенту и родителям объясняют, что последую¬
щие мероприятия ие потребуют физического контакта ребенка с персо¬
налом и будут осуществлены пациентом самостоятельно или с помощью
родителей.6.	Детям с выявленным при предварительной беседе истероидным тииом
личности инъекцию РФП рекомендуется выполнять максимально бы¬
стро, не комментируя происходящее, прибегая к кратковременной (на
1-2 мин) фиксации конечности в трех точках. Во время инъекции про¬
водят отвлекающие беседы, направленные на создание критичного от¬
ношения ребенка к собственному поведению, что способствует быстрой
(в течение первых 3 мин записи) эмоциональной стабилизации.При обследовании подростков со степріческим психотипом в начале иссле¬
дования (как правило, между 4-й и 6-й минутой с момента инъекции) наблюда¬
ется развитие преходятцей гипотензии и тахикардий, реже — с кратковременной
потерей сознания. Для стабилизации гемодинамики необходимо использовать
быстрый перевод нижних конечностей в возвышенное положение, применение
отвлекающгтх средств (вдыхание паров нашатырного спирта). После этих ме¬
роприятий нормализация АД и частоты сердечных сокращений показателей
отмечалась в течение 2-6 мип.Результаты исследования секреторной функции у этих детей имеют опреде¬
ленные особенности. Так, при визуальном анализе обращало на себя внимание
аномально долгое контрастирование почечной паренхимы и задержка посту¬
пления РФ И в группы чашечек и лоханку соответственно периоду нарупгений
гемодинамики (рис. 8.6).
Часть II, Методы обслсдовалия и классификация бол с:-} ней органов мочевой системыРис. 8.6. Сцинтиграммы и ренограммы подростка, с развитием эпизода гипотензии
на 4-6-й минуте исследованияПри анализе рснограмм имел место болсс пологий характер восходящего
сегмента кривой или наличие «плато», причем всегда — симметричного характе¬
ра. Подобные изменения — следствие замедленной доставки РФП из кровотока
в почки, в заключении указывается время максимального накопления и полу-
выведения РФП с поправкой иа продолжительность эпизода гипотензии.Таким образом, «дружественный» ребенку протокол проведения НСГ позво¬
ляет не только обеспечить комфортные для пациента и его родителей условия
обследования, но и существенно улучшить качество сцинтиграмм, а следова¬
тельно, достоверность результатов радионуклі-ідного исследования.Результаты радионуклидных исследований у детей. Результат ДНСГ —
серия последовательных изображений (сцинтиграмм), которые становятся
материалом для визуального анализа (рис. 8.7). Кроме того, математическое
обеспечение гамма-камер позволяет обеспечить построение кривых «актив¬
ность-время» из необходимых участков изображения. Имеются в виду, как пра¬
вило, почки в целом, кортикальные отделы почки (это условное обозначение, на
самом деле выделяются краевые отделы почки, в которые минимально включа¬
ется изображение собирательной системы), мочеточники, а в ряде случаев сп];с
и мочевой пузырь. При проведении непрямой радионуклидной ангиографии
выделяется также участок брюшного отдела аорты в непосредственной близости
r.iai]^ 8. Ралиош клидные методы исследоиаиияi :.hi.1#	%Рис. 8.7. Пример протокола динамической нефросцинтиграфииот почек. Кривая «активность-время» представляет собой совокупность точек,
отражающих количество распадов нуклида (по сути, его количество) в течение
исследования.При проведении ренографии единственным источником информации яв¬
ляется именно кривая «активпость-врсмя», которая выстраивается из всего
поля уреиия ренографа и примерно отражает транзит через почку в целом. Не¬
обходимо помнить, что кривая «активность-время» — всего лишь результат
механической фиксации события, причем на экране, а пе у пациента, и может
значительно искажаться, в частности ири движениях ребенка, неравномерном
опорожнении собирательной системы.Итак, первый и основной этап интерпретации исследования — визуальный
анализ изображения. В норме изображения почек имеют почти одинаковые
раямеры, правая ночка может быть смсп^сна в пределах одного сегмента вниз.
Изображение почечной паренхимы достигает своего максимума ко 2-4-й ми¬
нуте и па сглаженном изображении, поступающем к врачу-нефрологу, поч¬
ка имеет максимальное накопление РФП в латеральных отделах и мсньтиее
(на 10-15%) у полюсов и в просктцти собирательной системы. (Следует помнить,
что такое «натуралистичное» изображение почки лить результат математиче¬
ской обработки сигнала.
Час1Ъ II. Методы обследования и классификаии» 6олс:5лей органов мочевой системыУ подростков нередко встречается отклонение перед1теш полюса правой
почки кпереди, вследствие чего почка визуализируется смещенной вииз и умень¬
шенной в размерах, что нередко служит заключением об асснммстрии жизпе*
способности почек и даже о сморщивании почек. Поэтому перед интерпретат^и-
сй НСГ (рис. 8.8), т.е. функциональной картинки, необходимо в обязательном
порядке ознакомиться с результатами методов анатомической визуализации,
прежде всего УЗИ.Рис. 8.8. Динамическая сцинтиграфия (верхний снимок) в положении сидя и статическая сцин¬
тиграфия (нижний снимок) в положении лежа у ребенка с гипоплазией левой почки. Обращает
на себя внимание значительное отличие в размерах правой почки от левойДистоннрованная в гтодвздошцую область или в малый таз почка имеет пе-
правильпую шарообразную форму. Ворота ее проецируются обычно на ниж¬
небоковой край изображения, иногда — на его середину, но пе па медиальную
поверхность, как у нормально расположешюй почки.Длительная, более 5 мин, фиксация РФИ в почечной паренхиме — признак
нарушения его транспорта кортикальными отделами. Окончательное сужде¬
ние о характере изменений (нарушении секреторной функции, выделительной
функции за счет паренхиматозного компонента или их сочетание) выносится по
резу.тьтатам анализа кривой «активиость-время». Замедление паренхиматозно¬
го транзита обус.пов.пено, как правило, диффузными заболеваниямтт почечной
ткани, прежде всего ГН, либо яв-ттяется слсдствием диффузного нефросклероза
как исхода обструктивной уроиагии. Вопрос о характере нарушения кортикаль¬
ного транзита носит принципиальный характер, поскольку истинное снижение
секреторной функции корре.ттирует с тяжелыми генерализованными Рубцовы-
Глава 6. Раліголукліиньїе мегоды исследованияМі! Изменениями по данным сцинтиграфии с ДМСЛ [Фомин Д.К. и др., 2007].
Следует иодчеркпуть, что у детей с выраженной задержкой эвакуации из соби¬
рательной системы элементы последней нередко почти совпадают с размерами
почки на паренхиматозной фазе, что является причиной неверного сужденияо	нішічии нарушения кортикального транзита. В сомнительных случаях целе¬
сообразно перенесение размеров функционального изображения с пареіїхима-
тозной фазы па экскреторную с помощью измерительных средств гамма-камеры
или, в худшем случае, ла печатном варианте с помощью линейки.Таким образом, основные ошибки в оценке секреторной функции ночек
связаны с:•	наложением элементов собирателыюй системы на паренхиму;•	движением пациента во время исследования;•	сосудистыми реакциями при введении РФП, гипогидратацией паци¬
ента.Изображение собирательной системы почек в норме определяется
с 3-5-й минуты, достигая максимума к 5-8-й минуте. Как правило, группы
чашечек начинают контрастироваться раньше лоханки, иногда одновремен¬
но. Практически одновременно с собирателыюй системой появляются с,'іабьіе
сцинтилляции в проекции мочеточников. Как вариант нормы может иметь ме¬
сто кратковременная, в течение 1-2 кадров, задержка эвакуации активности
в том или ином отделе мочеточника.При визуальном анализе покадровой записи обращают внимание на равно-
.iepHocTb опорожнения собирательной системы, исшртчие изолированных задер¬
жек оттока (та или иная группа чашечек, лоханка). Особые сложности вызывает
диагностика внутриночечного рефлюкса. ^Іаще всего имеет место реф.?шкс из
лоханки в верхнюю группу чашечек, крайне редко — в собирательную систему
нижнею сегмента почки. Основная трудность зак,'іючается в дифференциаль¬
ной диагностике внутриночечного рефлюкса от изо..'іированной задержки оттока
из верхней группы чашечек (рис. 8.9). Для установления диагноза следует дока¬
зать наличие трех событий: уменьшение активности РФП в лоханке, отсутствие
резкого нарастания активности в мочевом пузыре и усиление сцинтилляїіий
в проекции той или иной группы чашечек.Дополнительный способ интерпретации данных ДНСГ — анализ кривых
■«активпость-время». Они, как правило, строятся над всей почкой и над краевы-
ШІ ее отделами. Анализируются: время максимал;ьного накопления РФИ (пик
кривой), высота этото пика, время полувыведепия метки и показатель захвата
РФП между 2-й и 3-й минутой исследования (дифференциальная почечная
функция). Помимо вычисления перечисленных показателей по кривой, вы¬
строенной со всей нлоптади почки, вычисляются показатели транзита РФИ по
кортикальным отделам, что позволяет дифференцировать задержку эвакуатщи
РФП из паренхимы и собирательной системы и избежать ошибочного заклю-
ЧЄШІЯ о нарушении секреторной функции почек при сдвиге репографической
крітвой вправо, обусловленном концентрацией РФИ в собирательной системе.
Выраженность задержки оттока определяется по табл. 8.1 [Лишманов Ю.Б.
ндр., 2004].
36Час'1ъ II. Мгтоды обследования и классификация болсит;й органов мочевой системы#	.Рис. 8.9. Динамическая сцинтиграфия у ребенка с рефлюксом из лоханки в верхнюю группу
чашечек справа (первые шесть снимков), левосторонним пузырно-лоханочным рефлюксом(третий ряд снимков)Таблица 8.1Характеристика почечных функций по данным нефросцинтиграммыПоказатели
Секреторная	ВыделительнаяФункция почекiминTi/2, МИНвыведение
РФП, % за
20 минфункция почек НС нарушена (нор.ма)3 515-1755-65(^.чаоо выраженные нарушения (1-я пепень)6-718-2040 55Умеренно выражепгпле нарушения
(2-я степень)8-920 1:!025-40]’ру5|.1С нарушения (З-я степень)Более 10Более 30/1о 25Нефункционирутоп1;ая почка (4-я стенень)--Следует отмстить, что информативность утой градации достаточно спорна.
Дело в том, что у детей с 1идропефрозом и мегауретером практически всегда
имеет место так называемый обструктивный тии кривой, характсргтзуютцийся
Глава 8. Ралиомуклилные методы исследования	^	I ;^7отсутствием нисходятцего сегмента, причем вне зависимости от анатомической
проходимости мочевыиодящих путей. Поэтому, помимо заключения о тяжести
нарушения оттока, необходимо учитывать результат ортостагической пробы.
Заключение о преходятцей или функциональной задержке оттока делается нри
уменьшении активности в проекции собирательной системы в 4 раза и более,
в противном случае нарушение выделительной функции почки признают стой¬
ким [Каирип А.Д. и др., 2007].Заключительный этан ДНСГ — проведение микционной пробы, или не¬
прямой радиоцистографии. При ее проведении обращают внима]шс на ттали-
чие ретроградного тока РФП, его длительность и интенсивность. По нашим
данным (РНЦ рентгенорадиологии, НЦЗД РАМП, ФГУ «МНИИ педиатррги
и детской хирургии Росмедтехпологий»), рефлюкс продолжительностью 10 с
и .менее считается незначимым (в динамике наблюдения за этими детьми не
отмечено нрогрессировапис нефросклероза), свыше 40 с - длительны.м. Выводо	наличии интенсивного рефлюкса делают при 1ювышении активности в про¬
екции мочеточника на 20% и болсс [Фомин Д.К. и др., 2007].Основные ошибки в диагностике ПМР (гипердиаг ностика) связаны с визу¬
ализацией антеградно эвакуирующейся активности при гипотонии собиратель¬
ной системы, наличием остаточной активности в мочеточниках, особенно у де¬
тей, нерснесших антирефлюксные операции и эндоскопическую коллагенопла-
стику. Гиподиагностика рефлюкса практически неизбежна при пренебрежении
полноценным патуживанием, а также при избыточной подвижности ребенка.Ана.,'П13 результатов СНСГ основывается па визуальном анализе изображе¬
ния почек и количественном определении распределения РФП, размера и вы¬
раженности очагов нарушения жизнеспособности почечной ткаш!.Размеры функциоиируютцей почечной ткани, определенные с ис1юльзова-
нием математического аппарата, соответствуют данным УЗИ. Несоответствие
размеров анатомического и функционального изображения — чаще всего след¬
ствие наличия нежизнеспособной почечной ткани в краевых отделах почки
(рис. 8.10).Форма ночек чатце всего определяется как бобовидная, реже - треугольная.
Положение почек онредслялт! друг относительно друга, а также относительно
лгочевого пузыря в связи с отсутствием других четких ориентиров на СТ1ИНТИ-
гра.м.ме. Правая почка располагалась на одном уровне с левой, либо ниже сс
в пределах одного сегмента (от 1 до 5 см, в среднем — 2,3 ± 1,3 см).Следующий этап обработки статической нефросцинтиграммы — анализ од¬
нородности накопления РФП. Примерно у половины детей имеет место одно¬
родное накопление РФП, интенсивность которого соответствует анатомической
толнтне функционирующей ткани. Это изображение характеризуется макси-
>шльной активностью РФП па границе средней и наружной трети расстоятшя ог
латерального до медиального края, с плавным ее уменьшением у полюсов и ла¬
терального контура почки. У большинства здоровых детей как вариант нормы
определяются зоны незначительного (в пределах 4-9%) .’тпейпого снижения
накопления по границам сегментов, что позво.ттяло говорить о возможности их
дифференцировать (рис. 8.11).
13НЧяс гь Г1. М{;толы обследования и классификация болезней оргазюв мочевой системыРис. 8.10. Статическая нефросцинтиграфия и сонография ребенка 9 лет:
а — результаты статической нефросцинтиграфии. Размеры правой почки уменьшены за счет отсутствия на¬
копления РФП в проекции нижнего сегмента правой почки {слева); б — сонограмма: рубцовых изменений
в паренхиме почки не определяется, размеры почки не изменены (справа)Вариант нормы — нгь'тичие в проекции собирательной системы почек очагов
снижения накопления до 10% (рис. 8.12).Неоднородность накопления может быть обусловлена как естественным
снижением объема функционирующей ткани в проекции собирате.пьной сис¬
темы, так и искажениями, связанными с дыхательными движениями ребенка.
Глава 8. Радііоіі к.шдныс' методы исследоьаііия139Рис. 8.11, Статическая реносцинтиграмма подростка 14 лет. В правой почке— однородное
накопление РФП. В верхнем полюсе левой почки отмечается очаговое снижение накопления
радиоиндикатора за счет наличия кисты (по данным УЗИ), на остальном протяжении накоплениеРФП однородноеРік. 8.12. Статические реносцинтиграммы ребенка 7 лет. В проекции собирательной системы
отмечается снижение накопления РФП менее 10%
^1асть ТТ. М(;годы обследования и классификаиия болезней органов .чкшивой системыТакого рода изменения па сцингиграммах не иптерпретир^уются как патологи¬
ческие.У детей сПМР изменения на сциититраммах характеризовались наличием
очагов снижения накопления, локализующихся главным образом в проектт,ии
собирательной системы, у полюсов почек. При 111 и IV стадиях PH, помимо
очаговых изменений, определяются диффузные изменения почечной паренхи¬
мы между очагами (рис. 8.13).Рис. 8.13. Сцинтиграммы детей с рефлюкс-нефропатией
(справа налево и сверху вниз 1-1/ стадии)
Глава 8. Ралиол'Кллдпые методы исследованияСледует особо подчеркнуть, что суждение о тяжести нефросклеротических
изменений в проекции собирательной системы выносится исключительно после
сопоставления данных УЗИ (размеры собирательной системы, тип расположе¬
ния лоханки) с функциональным изображением, поскольку дифференцировать
рубт^овую ткань с расширенной лоханкой или группой чашечек на функцио¬
нальном изображении невозможно.Для пациентов с ПиН, развившимся при преходящих внутриночечных на¬
рушениях оттока мочи (по данным ДНСГ), более характерны дефекты накопле¬
ния по латеральной поверхности ночек, хотя очаги гипофиксации отмечаются
и в проекции собирательной систсмы.Классификация. Разработана собственная градация тяжести очаговых из¬
менений, максимально приближенная к классификации PH:•	при наличии двух очагов любой интенсивности или трех очагов сниже¬
ния накопления мепее чем на 20% изменения считать умеренными;•	при наличии более чем двух очагов в каждом сегменте — выраженными;•	промежуточные варианты расценивать как средней тяжести.Большую важность представляют возможности СНСГ в дифференциа.иьнойдиагностике гипоплазированной и сморщенной почек (рис. 8.14). Достовер¬
ные критерии гипоплазии — сохранность дифференцировки почечной ткани на
сегменты, однородность накопления РФП и диссоциация между абсолютным
распределением РФП (отношение активности РФП, зарегистрированной над
правой и левой почкой) и относительным распределением (отношение актив¬
ностей РФП в почках, деленное на площадь их изображения).Рис. 8.14. Сцинтиграмма ребенка с гипоплазией правой почки (а-в). Пояснение в тексте
^ ^	Часть II, Методы обследования и классификация болезней органов мочсв<1Й системыРис, 8,14. ОкончаниеДля вторично сморщенной почки характерна потеря дифференцировки па
сегменты, диффузная неоднородность накопления и однонаправленные и.зме-
нсния показателей относительного и абсолютного распределения (рис. 8.15).
Перечисленные признаки надежны при уменьшении объема почки менее чем
в 3 раза; дифференциальная диагностика «маленькой иочки» при дальнсйтием
уменьшении объема затрудняется тем, что при выраженной гипоплазии, как
правило, имеет место диффузная неоднородность накопления.
Глава 8, Радлонуклидные методы нсс.кглования343Рис. 8.15. Сцинтиграммы ребенка с вторично сморщенной левой почкой
{объяснение в тексте)Рис. 8.16. Умеренные очаговые изменения правой почки, характеризующиеся снижением на¬
копления РФП в проекции собирательной системы. Тазовая дистопия левой почки без очаговых
изменений паренхимы. Своеобразие этого наблюдения заключается в наличии нарушений от¬
тока и развития пиелонефрита в почке, контралатеральной дистопированной
М4Часть II. Методы обследования и классификация болезней органов мочевой сис гсмыИнтерпретация изображений дистопироваппых почек имеет также свои
особенности. Дистопироваппая в подвздошную область почка определяется
в виде очага накопления РФП неправильной округлой формы, что, как правило,
обусловлено отклонением ее верхнего полюса кпереди зоной относительной ги-
пофиксацни в центре (а пе по медиальному краю), что соответствует проектній
ротированной собирательной систсмы. При тазовой дттстопии лоханка может
проецироваться па пилений край органа (рис. 8.16). Кроме того, изображение
дистопированной почки на задней проекции, как правило, визуально меньше за
счет вертика^'іьиого размера по сравнению с контралатеральной почкой и дан¬
ными УЗИ. На передней ироекпии дистопироваппая почка визуализируется
больптим числом сцинтилляций, счет в ее проекции существенно прер.ьттттает
таковой на снимке сзади.Таким образом, использование современнтях радио ну клеид ных исследова¬
ний позволяет не только определять развитие РП, но получать представлениео	некоторых анатомических особенностях мочевой системы и развитии пефро-
ститероза различного гепеза.
Глава 9ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
и ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ПРОЦЕССМ.С. Игнатоваиаіностика заболевания — сложный многоэтапный процесс. Нередко
при развитии болезни приходится изменять диагноз, о чем было сказано
классиком нефрологии М.П. Кассирским eine в 1937 г.: «Диагноз боль-
ioro нужно рассматривать не как наклеенный на больного диагностический
ярлык, а как стройное здание, охватывающее все проявления, все этапы рт все
вариации того сложного эксперимента, который делает патологтта над челове¬
ческим организмом».Диагностический процесс состоит из нескольких этапов.Первый — определение симптомов заболеванття, которые следует объеди¬
нить в синдромы. Но в нефрологии существует некоторая терминологическая
путаница, когда одни и те же проявления болезни называют «симптомом», «син¬
дромом» и даже болезнью. Примером такого рода может быть ПС, который
присутствует нри многих болезнях почечной иаренхимы и в то же время может
быть единственным проявлением болезненного состояния. Это — ПС с мини¬
мальными изменениями в гломерулах, который некоторые авторы [Папаян A.B.,
Савенкова Н.Д., 1997] называют «лииоидиым нефрозом».Второй этап диагностики — объединение синдромов у больного, опреде¬
ление нозологртческой принадлежности заболевант^гя на основании проведення
дифференциального диагноза и изучения иммуногенеза развития болезни, если
речь идет об иммуноморфологической или микробно-воспалительной патоло¬
гии. в случаях более редко встречаемых заболеваний второй этан предусматри¬
вает анализ родословной и литературный поиск, чтобы не пропустить возмож¬
ность генетически детерминированной болезни. При первых описаиртях олиго-
нефронии заболевант^ге представлялось как типичная врожденная эмбрионатия
с отсутствием повторных случаев в се.мье [Royer Р. et al., 1973]. Однако в нашем
наблюдении [Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1978] два сибса водттой семье
им&іи олигонефронию.
Час гъ П. Методы обследования и классификация болезней органов мо'И!вой спстелгыМалъчик Ю. поступил под наттте наблюдение в возрасте 3 лет с артериаль¬
ным даплением 200/120 мм рч. ст. В семье отсутстповали указания на сердечно¬
сосудистую, обметгую и нефрологическую патологию. В начале бсрсмепности
мать перенесла грипп. До нол^'тора лет мальчик раавивался удовлетворительна.В позрасте 1 год 6 мес. случайно выявлена протеинурия, АД — 120/75 мм рт. сг.
Неоднокра тно обследовался п различных стационарах. В МНИИ П и ДХ был
направлен с диагнозом: 1Ипертония нсяспого генсза. При обследопании об¬
ращало на себя втгаманне более 10 МЛР. Определена ретинопатия. Протеину¬
рия — 825 мг/сут. Постоянная гипостснурия, метаболический ацидоз, но кре-
атинин крови в преде.чах ттормы. Ангиография ночечиых сосудоп отклонений
от нормы тге выявила. При нефробионсии в лолнои;егтном препарате оказалось
7 к.чубочков. Клубочек с наименее втлраженнымп перигломерулярными из¬
менениями имел в диаметре 132 мкм (при норме 120 мкм). Каттальцы недоста¬
точной зрелости. Таким образом, морфобиоптическое исследоват?ие позволило
поставить дртагноз: олигомеганефрония. Через год по время ОРВИ развилась
тХИИ. На аутоисии диагтгоз подтвердился.Сутцествующие в литературе сведения о заболевании как ненаследстпен-
ной •)мбри(шат1Н1 позполили нри медико-генетическом котюультировалии реко¬
мендовать родителям иметь еще детей. Родился мальчик Д., у которого в 1 год
2 месяца ПОЯВИЛИС1. протеинурия и гипертензия. При нефробионсии - явления
олигоиефронни. в 3 года cи.vuIтoмы ХПН. Готовился к двусторонней пефрг-^кто-
мии и почечной трансплантации, тго во время гипертонического криза паст)чи-1л
летальный исход. Диагноз олигопефронии иа аутопсии подтвержден,В это же время в монографии Е. Liebeпnan (1976) ноявилттсь сообщетитяо	семейных случаях олигонефронии. Таким образом, развитие олигоиефронии
у несколт,ких ч-тенов семьи было описано в наблюдениях других исследовате¬
лей. Возможно, еслтт бы мы встретились в ;1ите|)а]урс с ана-яошчптлм наблю¬
дением, то прове.чи иную медико-ге?тетическую консультацию. Это еще раз
подчеркивает необходимость литературного поиска при редком клиническом
наблюдении. Как онравдаиие можно лгпнь отметить, что в клиитпсе были стт^е
больные олигонефронией, но она ие имела семейного характера, и в литературе
до сих пор ттет указаний 1га попы тки иайти ген, который может быть очветстпе-
пен ;^а эту натологию.Третий этап — отюнка степени активности забо.чевания при иммунном или
микробно-воспсшительном процессе и степени компенсации ири генетически
детермипированном заболевании, что важно в и.?тане выбора терапевтических
воздействий.Четвертый — определение функционального состояния почек, что весьма
существенно при решении вопроса о лечении.Пятый — ири появлении концепции о ХБП следует отменить состояние
больною по степеням ХБП для своевременного исиоль.зования заместитель¬
ной терапии,Представление о том, что заболевание с самого начала и в процессе про¬
грессирования манифестирует всеми основными патологическими сидрома-
ми далеко от истины. При эпидемиологических и диспанссрпых исследова¬
ниях наиболее часто выявляется патологический мочевой синдром, который
заставляет обследовать больного, и по мере .-^той процедуры уточняется суть
Глава 9. riaj(j.joiH4ecKMe синдромы и диагностический процесс	_заболевания. Другие классические проявления болезни могут развиться или
отсутствовать при iipoiTpeccnpoiiaHnn болезни. Необходимо также иомнить, что
патологический мочевой сиидром может появиться позднее экстраренальных
проявлений патологии, что отмечается при некоторых наследственных нефро¬
патиях (см. главу 13).Мочевой синдром. Термин «мочевой синдром» — объединяющий, так как из¬
менения Ü моче могут иметь различную характеристику Один из распространен¬
ных вариантов мочевого синдрома — гематурический. Появление эритроцитурии
характеризует наличие гематурического мочевого синдрома. Нормальным счи¬
тается обнаружение в свежевьтпущенной моче не более трех эритроцитов в поле
зрения, по пробе Нечипоренко — эго количество эритроцитов, не превышающее
1 тыс. в 1 мл мочи, по пробе Аддис--Каковского — ие более 1 млн за сутки.Обнаружение повышенного количества эритроцитов в моче предусматри¬
вает дифферехщирование их происхождения: 1 — внепочечного; 2 — ренального;
3 — связанного с патологией мочевыводящего тракта. Внепочечиая гематурия
связана обычно с нарушениями коагулятщи или функции тромбоцитов. Коаг}'-
лопатии и тромбоцитоиатии, как нрави.ю, протекают с геморрагическим кож¬
ным синдромом, что помогает при нроведепии дифференциального диагноза.
Гематурия нри заболеваниях мочевьтводяп];его тракта обычно сочетается с лей-
коцитурией и дизурическими расстройствами, что требует соответствующих
исследований уфологической направлепиости. Сочетание гематурии с отечным
и/или гипертензионным синдромами характерно для таких нефропатий, как
ГН, нефрит ири системных заболеваниях соединительной ткани и сосудов, мо¬
жет наблюдаться при остро протекающем ТИН.Наибольшие сложностр! в определении причин эритроцитурии составля¬
ет так называемая «изолированная гематурия». Специальные исследования
показали, что для прохождения эритроцитов через неизмененную БМ клу¬
бочковых капилляров необходима их деформабилыюсть [Stapleton F., 1987].
Дизморфные эритроциты как бы «ввинчиваются» в поры БМ и, попадая в мо¬
чевое пространство, обнаруживаются в .моче. Для прохождения дизморфных
эритроцитов достаточна величина нор в БМ в пределах 2,25 нм при толщине
БМ мепее 260 нм. Прохождение гломерулярного барьера деформированными
эритроцитами ярко представлеио на рис. 9.1 [Jai-Trung L. et al, 1983; Collar J.E.
et al, 2001].При отсутствии других ренальных или экстраренальных проявлений бо¬
лезни, неизменеш1ых клинических и биохимических показателей крови, .мож¬
но говорить о невоспалительном происхождении гематурии, что свойственно
БТБМ. Исследования последних лет показывают, что БТБМ — генетически
детерминированная неиммунпая гломерулопатия, связанная с .мутацией гена
коллагена IV типа, проявляющаяся гемат^фией и чаще не склонная к прогрес-
с1фовапию, за что получила название «семейной доброкачественной гематурии»
(см. главу 14). Нужно, однако, помнить, что под маской БТБМ иногда скрыва¬
ется СА, при котором также длительно может наблюдаться изолированная ге-
матлфия. БТБМ может быть предрасполагающим фактором к развитию у этого
же больного иммунной гломерулопатии [Mandache Е„ Cherghiceanu М„ 2004].
Часть II. Методы оГ»:л<;лования и классификация болезней органов мочевой системы(а!•Рис. 9.1. Прохождение гломерулярного барьера деформированными эритроцитами:
о — схема (по L. Jai-Trung et al., 1983); 6 — ЭМ-картина (по J.E. Collar et al., 2001)Подобное явление приттглось наблюдать и нам (см, главу 14) [Игнатова М.С.,
Приходина Л.С. и др., 2007].Гемоглобинурический вариант мочевого синдрома близок гематурическому,
но встречается реже. Характеризуется присутствием в моче свободпого гемо¬
глобина. Кроме этого, в моче повышено колігчество эритроцитов, определяется
белок. Появление гемоглобипурии свойственно внутрисосудистому гемолизу
который может быть при отравлении солями тяжелых метал;юв, грибами, раз¬
виться после укуса ядовитой змеи, Гемоглобинурия появляется при тех нефро¬
патиях, ири которых развивается выраженный ДВС-синдром.Протеинурический вариант мочевого синдрома связан с повышенным вы¬
делением с мочой белка. Небольшие количества альбумина и мелкодисперсных
глобулинов всегда присутствуют в моче за счет того, что не весь белок, который
фильтруется в клубочковом аппарате почки, реабсорбируется в канальцах. В на¬
стоящее время у детей считается правильным рассчитывать количество теряе¬
Глава 9. Пато.югичсские синдромы и диагиос гичсский процессмого белка с мочой либо в мг/кг/сут, либо в мг/ч/м^. Панболее современный
метод определение белка в моче с пересчетом на креатинин, исслсдусмый в той
же пориии мочи, в норме этот показатель должен быть < 0.2 мг/ммоль креаги-
нина. При количестве белка в моче ^ 50 мг/кг/сут протеинурия носит название
«нефротической». Протеинурия и гематурия нередко сочетаются у одного и того
же больного, Поэтому важно сопоставление степени протеинурии и гематурии
у отдельных больных. Исследование Л.С. Приходиной (2001) уропротеинограм¬
мы у детей с гематурией показало, что содержание микроа^пьбумина в колргчестве
менее 1 мг/1 ммоль креатинина говорит о непочечном гепезе гематурии. Со¬
держание микроальбумина, превышающее 6 мг/ммоль креатинина, отмечает¬
ся при гематурической или смешанной формах поражения. При значениях от
1 до 6 мг микроааьбумин/креатинина (ммоль) может быть как внепочечный, так
и 1’ломерулярно-тубулярный вариант гематурии. Дополнительное исследование
экскреции с мочой ретинолсвязывающего белка помогаю дифференцировать
при наличии гематурии гемат}фическую и смешанную формы ГН. Значения
ретинолсвязывающего белка/креатинин до 22 мкг/ммоль характерны для гема¬
турической, а более 22 мкг/ммоль — для смешанной формы ГН.Внепочечный характер протеинурии возможен ири лихорадке, при гемоли¬
зе. Постренальный вариант протеинурии связан с уропатиями. Гломерулярная
протеинурия характерна для нефритов. НС проявляется прежде всего выражен¬
ной протеинурией, приводящей к снижению содержания в крови альбуминов
и развитию отеков. Тубулярный тип протеинурии может быть при ТИН, но
может присоединяться к гломерулярному при прогрессирующем течении гло¬
мерулопатий.РГзолированная протеинурия встречается относительно редко. Чаще при
прогрессировании деструктивных изменений в нефроне постеиенпо нарастает
количество бе.чка в моче и развивается полный или неполный НС. Однако изо¬
лированная протеинурия может быть при нефроптозе, тогда ортостатическая
проба выявляет повьттпение количества теряемого белка с мочой после физи¬
ческой нагрузки. Существуют варианты изолированной протеинурии, даже
превосходящей уровень нефротической, т.е. 50 мг/кг/сут, но без лабораторных
признаков НС. Расшифровать ее причину удается далеко не всегда. Возможно
появление изолированной протеинурии при прогрессирующей PH, при тор-
пидно развивающемся ТИН у ребенка, перенесшего гемолитико-уремический
синдром (ГУС).У мальчика П. п 1 год 8 мсс. был типичный вариант (0+)ГУС, связанный
с кишечной инфекцией. Своевреметггю поставлен диагноз, проведено 7 сеан¬
сов гемодиа-пиза. Через 9 дней после ра;^вития ОПН пормализова.ася диурез,
уровень креатинина крови, повысился гемоглобин и количество тромбоциюн.Через 9 мес. полностью восстановилось футгктитопальнос состояние почек.
Клиническое благополучие продолжалось на иротяжении полутора лет, после
чего появилась изолированная протеинурия, которая в течение 4 лет возросла
с 150 до 900 мг/сут. В возрасте 8 лет госпитализирован в нефрологическую
к-пинику МНИИ И и ДХ. Обращено внимание, что массо-ростовые характе¬
ристики соответствуют 10-му перцентилю, имеется более 5 внешних стигм
Чнсп, И. Методы обследования и классификация болезн(;й органов мочевой систс^мыдизэмбриогенеза. Кроме протеинурии у мальчика выявлялась непостоянная
микрогематурия, снижен клиренс ундогсттиого креатинина до 50 тл/мин. Им¬
мунологические показатели были п пределах гтормы. При почечной биопсии
выявлен ТИН и признаки ГДП. Таким образом, у ребенка после ГУС отмеча¬
лось торпидное развитие ТИП, чему, возможно, способствовало на^1нчие ГДП.
Появление изолированной протеинурии, имеющей склонность к нарастанию,
позволило споеврсмситго обследовать ребенка, поставить диаптоз ирогресси-
руютей нефропатии и назначить лечение и АПФ, 4jo прттвело к стабилизации
процесса [Аксенова М.Е. и др., 2000].Наше наблюдение соответствует современным представлениям, что раннее
назначение иЛПФ улучшает прогноз больных, перенесших ГУС [Байко С.В.,
2007].Ири выраженной протеинурии в моче моп'^т определяться цилиндры, бе.л-
ковую основу которых составляет уропротеин Тамма-Хорсфалла, продуциру¬
емый эпителием извитых канальцев почек. Различают гиа^чиновые, зернистые
и восковидные цилиндры. Восковидные цилиндры свойственны тяжелому по¬
ражению почечной паренхимы.Пиурический вариант мочевого синдрома сочетает в себе наличие у боль¬
ного лейкоцитурии и патологической бактериурии. Этот вариант мочевого
синдрома свойственен всем клиническим ироявлепиям ИМС от уретрита
PI цистита до пиелонефрита. Однако ири ПиН в некоторых случаях, кроме
выраженной лейкоцитурии, имеющей иейтрофильный характер, свойственна
и протеинурия. Бактериурия при рано начатом лечении может не определять¬
ся. Обращая внимание на лейкоцитурию, следует учитывать, что у мальчиков
теряемое нормальное количество лейкоцитов с мочой по пробе Нечиноренко
может быть 1 тыс./мл, но пробе Аддис-Каковского — 1 млн/сут. Для девочек
допустимым считается 2 тыс. лейкоцитов в пробе Нечиноренко и 2 млн/сут
в пробе Лддис-Каковского.Лейкоцитурия не нейтрофильного, а преимущественно лимфоцитарного
характера свойствеппа абактериальному ТИН, может наблюдаться также ири
остром течении гн. При ДН может появляться большое количество эозинофи-
лов в моче, при этом имеет место PÎ выраженная кристаллурия.Второй компонент ииуричсского мочевого синдрома — бактериурия. В нор¬
мальных условиях у человека моча стерильная. Обнаружение в моче не менее
100 ООО КОЕ/мл бактерий считается основанием для решения вопроса о на¬
личии патологической бактсриурии. Наиболее частым возбудителем микроб¬
но-воспалительного процесса в почечной паренхиме является £. соН. Именно
присутстврте этой микробной флоры в моче дает показатель паивьтсшей бактери¬
урии. При наличии в моче протея, клебсиеллы, синегнойной палочки или дру¬
гих патогенных микроорганизмов их ко.'шчество не имеет решающего значения,
так как они мог}т вызывать патологический процесс при незначительном со¬
держании в моче. Прослеживая изменения бактериальной флоры мочи у детей
с ИМС с 1995 по 2001 гг., И.Е. Данилова (2002) в одной из крупных московских
больниц отметила, что частота обнарулсения Е. соН практически не меняется, но
нарастает частота обнаружения протея.
Глаьа 9. Паюлогические си)1дрот1>1 и дмагности’ки:кий лроцесс	,В последнее десятилетие обрящоно внимание па необходимость при ми-
кробно-воспалительпом процессе в почках учитывать этиологическую роль
хламидий и урсаилазм, которые определяются в моче, причем чап1;с при нали¬
чии нейрогенной дисфункции мочевого из^зыря [Белостоцкий В.М, и др., 1997].
Следует также исследовать при нефропатиях наличие в организме ребенка ви¬
русов и не только гепатита, но и ирипадлежащих к селге11ству Hei'pesviridae (см.
главу 6), Эти вирусы играют если ие этиологическую, то патогенетическую роль
в развитии ряда нефроиатии [Шабалина Н.В. и др., 1996].Мочевой синдром смешанного характера: в моче наблн:>дается повыитениое
количество по сравнению с нормой белка, а в осадке прртсутствуют эритроциты,
лейкотпгты, тиглиндры. Как правило, развивается у детей с тяжелыми формами
нефропатий — при смешанной форме ГН, нефритах, связанных с системными
заболеваниями соединительной ткани и сосудов. Присоединение бактериурии
в этих случаях говорит о наслоении микробно-воспалительного поражения ио¬
чек.Кристаллурический вариант изменений в моче как са.мостоятельное состоя¬
ние возможно при окса^штпом. уратном диатезах, при цистинуриях, может быть
при диатезах, «похраничном состоянии», под которым понимается отсутствие
клинических, но присутствие топких биохимических проявлений неблагополу¬
чия в организме ребенка. Но если развивается болезнь, го одновременно с боль¬
шим количеством кристал.лов, нередко крупных, агрегированных, отмечается
гематурия и/или протеинурия. Возможно появлен1ге кристаллурии у ребенка
с ГИ, ТИП, ПиН как следствие вторичных мембранно-патологических изме¬
нений.Артериальная гипертензия и гипотензия. При патологии иочек обращает¬
ся внимание па наличие АГ По в детском возрасте, как при отсутствии патоло¬
гии почек, так и ири ее наличии, может быть ие только ЛГ, по и артериальная
гипотония. Как повышенное, так и пониженное АД - обычно проявления ве-
гетососудистой дистонии, часто наблюдаемой в препубертатном и пубертатном
периоде развития ребенка [Белоконь H.A., Кубергер М.Б., 1987]. АГ — это стой¬
кое повышение АД выше 95-го перцентиля для конкретного возраста и пола
ребенка (табл. 9.1).Таблица 9.1Критерии АГ у детей различного возраста [Report of the Second Task Force
on blood pressTire control in children, 1987]Систолическое АД при артериальной гипертензииBoäpacT, летумеренной	выраженнойДо 2 >112	>1183-.5 >116	>1216-9 > 122	> 13010-12 > 126	> 13413-15 >1:^6	>1-14~ 		 ~Тб-18 > 142	> 150
^1асть 11. Методы обследования и классификация болезней органов мочевой системы152 	Стойкое снижение ЛД ниже 5-го перттентиля характерртзует артерр1а.лгьную
гипотонию. Проводя селективный скрининг детского населения ири эпидемио¬
логическом выявлении патологии ОМС, было обращено внимание, что артери-
ачьпая гипотензия нередко присутствует у детей с нас.яедствеиной и врожден¬
ной патологией иочек [И1нато1за М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989]. При развитии
приобретенных нефропатий наиболее часто отмечается АГ, причем па первых
порах она может иметь латентное течение, т.е. улавливаться при исследовании
СМАД. Выр1шсенная АГ свойственна смешанной форме ГН, ОГН и БПГН. АГ
появляется или проявляется и постепенно нарастает также при других прогрес-
сируюп^их болезнях почек.АГ — одно из распространенных состояний в различных странах мира, в том
числе ив России [Огапов Р.Г., 1997]. Неудивительны и естественны усилия
представителей разных медицинских специальностей найти причины развития
ЭТ010 тяжелого в прогностическом отношении состояния. Вслед за неудачами
патофизиологического объяснения причин ра.чвития нарутений ЛД у че.повека
во.зникла необходимость геиетических исследований. Для этого имеются пря¬
мые основания: однотипность уровня АД у однояйцовых близнецов ио срав¬
нению с двуяйцовыми; ра.зличртя в величине АД у родных детей по сравнению
с приемньтмрт при равных ycJЮвияx жизни. Но установить наличие единого гена
как для развития АГ, так и артериальной гипотонии удается только для редкой
наследственной патологрти [иЛоп К.Р., 1996] (см. главу 12).В настоящее время идентифицировано 8 генов, которые ответственны за
наследственные формы АГ, и 9 генов, мутация которых определяет развитие на¬
следственной артериальной гипотензии. Обнаружить мутацию гена, который бы
приводил к развитию эссенциальной гипертонии, пока не удается. Однако вари¬
ант гипертензии с полидактилией наиболее близок по клиническим проявлени¬
ям и подверженности терапии иЛПФ тому, что называется эссенциальной Л Г.При наследственных нефропатиях, наиболее частым из которых является
СА в первой декаде лсизпи, АД, измеряемое одиократпо, пе выявляет АГ, наобо¬
рот, часто определяется артериа.:1ьная гипотензия. Но если использовать СМАД,
то уже в раннем школьном возрасте можно выявить латентную гипертензию
или изменение суточного ритма АД [Конькова Н.Е., 2002]. Явная АГ иросле-
живается после 12 15 лет.К генетически детерминированным заболеваниям, проявляющимся арте¬
риальной гипотензией, относится прежде всего большая группа нефропатий,
объедииеппых названием «синдром Барттера» по имени Е Вагиег, впервые
описавшего симптомокомп.яекс: гипокалиемический алкалоз при снртжеином
АД, но с повышением в крови уровней ренина, ангиотензина и альдостерона
(см. главу 12). К синдрому Барттера примыкает и синдром Гительмана, для ко¬
торого также характерен гипокалиемический алка..'юз, артериальная х ииотензия
и повышение показателей РААС, по присутствуют изменения и магниевого об¬
мена [Веи1пе1И А., Tsygin А., 2002]. Выделяется классический синдром Барттера,
клинические симптомы его обычно проявляются после 1 -го года жизни, и два
так называемых «неонатальных» варианта, первые проявления которых отме¬
чаются уже в период новорожденности.
Глава 9. Матологическіїс сннлромы и диагностический прощчс	 1 Г)3I	Іеобходиїо отметить, что все варианты синдрома Барттера могут быть диа-
пюстированы своевременно в палате новорожденных нрії исследовании у них
в крови кислотпо-осиовното равновесия и уровня ка,тия крови. Своевременное
назначение лечения позволяет избежать инвалидности.Отечный синдром. Различают нефритические it нефротические отеки. ТТе-
фритические отеки развиваются обычно в условіЕях АГ и повышенной проница¬
емости сосудисіой стенки. Располагаются они в области рыхлой соединитель¬
ной ткаии; вокруг глаз, в области стоп, брюшной стенки. Обычно они не резко
выражен hi, о склонности к их образованию говорит проба Мак-Клюра, которая
в норме равна приблизительно 40 мин. Нефритические отеки наблюдаются при
остро протекаювцем нефрите, могут быть при остролт развитии ТИН, пррт нефри¬
те, связанном с системной патологией соединительной ткаии или сосудов.Нефротические отеки свойственны нефротическому синдрому.Нефротический синдром — клинический симнтомокомп.лекс, характе¬
ризующийся протеинурией (потеря с мочой 3 г белка и более у взрослых,
> 50 Ml /кі/сут у детей), гипоальбумине%!ией, гиперлипидсмией, отеками. С опи¬
санием НС можно встрети ться уже в трактатах Гиппократа, который употреб.яял
для этого болезненного состояния терміні «водянка». Весьма образно S. Came¬
ron назвал НС «иротеинурически-гипоальбуминемическим отеком» (1998).
Однако не всегда НС бывает с выраженны.пі отеками, существует безотечный
НС [Матвеев М.П., 1975J. Поэтому следует выделять полный НС (с отеками)
иненолный НС (без отеков). К последнему очень близко примыкает понятие
«нефропати;я с изолированной иротеинурией». Но нередко изолированная про¬
теинурия оказывается стадией полного или неполного НС. Существуют раз¬
личные классификации ПС, наиболее приемлемой, на наш взгляд, является
выделение врожденного и инфантильного, первичного и вторичного НС (см.
главы 15, 16).Вариант классифицирования ПС как клинического проявления нефропатии
или самостоятельной болезни может быть представлен следующим образом.Врожденный и инфантильный НС:•	финского тина с первичным поражением базальных мембран клубочко¬
вых капилляров и микрокисгозом канальцев (мутация гена NPHS1 на
19-й хромосоме);•	семейный, нередко связанный с мутацией гена XPHS2 на хромосоме
Tq25-lq31;•	семейный аутосомно-доминантный стсроидрезистентный НС. связанный
с мутацией гена ACTN4;•	ПС и псевдогермафродитизм при болезнях Дениса-Драша и Фрайзера,
зависящие от мутации WT1',•	при наследственных и хромосомных болезнях.Первичный гн, протекающий с НС:•	с минимальными изменениями в гломерулах;•	при фокально-сегментарном гломерулосклерозе/гиалинозе;•	при мембрано-пролиферативном ГН;•	мезангио-иролиферативном ГП;
Часть II. Методы обс.'юдования и классификация Гюлсннси органов мочевой системы« фиброиластическом ГН;® при мембранозной нефропатии;•	при ГН различных морфологических типов, ассоциированном с Herpes¬
viridae (ВПГ 1-го и 2-го типов, ЦМВ, ВЭБ).Вторичный нефротичесжий синдром:•	ПрРТ внутриутробных инфекциях (токсоплазмоз, цмв, врожденный си¬
филис и др.);•	при инфекционных заболеваниях (туберкулез, малярия, гепатит В и (',
сифилис, СПИД и др.);•	ири системных заболеваниях соедините;!ьиой ткаии, системных васкули-
тах;•	при структурном дизэмбриогенезе почечной ткани, включая гипопласти-
ческую дисплазию;•	при болезнях обмена (нарутттении метаболизма триптофана, гликогенозе,
диабете, амилоидозе и др.);•	ири тромбозе почечных вей;•	при иаследственпых болезнях и синдромах (Альпорта, Клиппеля Трепо-
не, галактосиалидозе, периодической болезни и др.);•	при хромосомных болезнях (сиидром Орбели, болезнь Дауна и др.).
В этих случаях может фиг}фировать как определение «врожденный, или
инфантильный ПС», так и термин «вторичный» при той или иной ієнной
или хромосомной болезни.Нефротические отеки развиваются из-за большой потери белка с мочой,
вследствие чего возникает гипоальбумииемия и гиповолемия, которые и дают
основу для выхода жидкости из сосудистого русла в интерстициальное про-
сі-ранстБО.Отеки обычно рыхлые, бледного цвета, их расположение меняется с пере¬
меной положения тела (рис. 9.2). Кроме периферических отеков па лице, ко¬
нечностях, в области мошоики, поясницы появляется жидкость в брюшной,
плевральной, а в некоторых сл^^таях тт в перикардиальной полостях. Возможно
инфицирование жидкости в іюлостях. Характерны для нефротической и сме¬
шанной формы ГН, по при смешанной форме ГН отеки могут иметь механизм
нефритических и нефротических, в эттгх случаях требуется интенсивная диуре¬
тическая и гипотензивная герапия, так как развитие подобного рода отеков при
наличии АГ чревато развитием эклампсии.Синдром дизурических расстройств. Дизурические расстройства — соби¬
рательное понятие, включающее боль шпі резь при мочеиспускании, урежение
или учащение мочеиспускания, дневное пеудержапие мочи, энурез. Так как эну¬
рез имеет не только самостоятельное медицинское, но и социальное значение,
в руководстве в 1'лаве 36 іюдробпо разбираются причины энуреза и возможные
пути его лечения. Дизурические симптомы нередко связаны НС с патологией
самой почки, а с дисфункцией в нервной системе. Акт мочет-тспускант-тя вттдо-
изменяется в различные периоды жизни ребенка. В первые месяцы жизни мо¬
чеиспускание осуществляется ца основе врожденных безуС.710ВНЫХ рефлексов.
По мере роста ребенка акт мочеиспускания превращается в сложный много¬
1'лава 9. Патологические синдромы и лиа1ностиче<:кий процессРис. 9.2. Массивные периферические отеки
у ребенка с НСэтапный процесс, регулируемый различ¬
ными участками нервной системы. Чаще
дизурические проявления — это симп¬
томы «нейрогенного мочевого пузыря»[Виттшевский E.J1. и др., 2004]. Нередко
«нейрогенный мочевой пузырь» — про¬
явление или причина ПМР. Следствием
повторных приступов имс, как прави¬
ло, Б виде рецидршируютцего пиелонеф¬
рита, у детей с ПМР может развиться
тяжелое склерозируюшее поражение по¬
чечной паренхимы, называемой PH (см.
главу 27).Абдоминальный синдром. Боли
в животе мог>^т быть обусловлены раз¬
ными причинами. Среди причин абдо¬
минального синдрома нефропатии за¬
нимают далеко не 110следнее место. Это
связано со своеобразием кровоснабже¬
ния почек, а также архитекгопикой ин-
нервационного аппарата, так как капсула
насьпттена нервными волокнами почки.При проведении селективного скринин¬
га абдоминальный синдром позволялнередко выявить наличие у ребенка врожденной патологии иочск, дисмотабо-
лических расс гройств, латентно протекаютцей ИМС. Боли нри растяжении по¬
чечной капсулы иногда воспринимаются ребенком как абдомингшьные боли, но
чаще они проявляются при перкуссии поясничного отдела (симптом поколачи-
вания). Положительный симптом поколачивания всех'да говорит о вовлечении
почек в патологический процесс. Резкие боли, иррадиирующие в паховую об¬
ласть, чавде наблюдаются при Л^П<Б, которая у детей нередко бывает с^недствием
метаболических нарушений (см. главы 23, 24).Стигмы дизэмбриогенеза (малые аномалии развития). В процессе эмбрио¬
генеза происходит созревание различных органов и систем организма Т1али-
чие множественных (более 5) стигм соединительнотканного дизэмбриогенеза
(МАР) свойственно внутриутробному нарушению развития плода. Это может
касаться формирования различных органов, не только ОМС, однако заинтере¬
сованность в процессе дизэмбриогенеза именно почек доказывается экспери-
ментатьно [Schwab К. et al., 2003]. Причем наиболее суш,ественным оказывается
ранний период формирования органов. Именно в этот период одновременно
с развитием ОМС происходит формирование фачанг пальцев, ушных раковин,
глазной щели, костей черепа и других костей, изменения которых направляют
мысль врача на возможность врожденного заболевания почек генетической
или тератогенной природы. Наиболее часто при нефропатиях встречаются го¬
тическое нёбо, аноматии ушных раковин, укорочение мизинца, сандалевидная
Часть II. Методы обс.чсдоБания и классиг1)икация болезней органот! м<»чсвон системыщель. Дополнительный СОСОК, как правило, указывает на наличие врол<денной
аномалии ОМС.Из соматических стш м со стороны сердца отмечается дополнительная трабе¬
кула и/или пролапс митрального клапана. Доказуемость подобной вролсденной
аномалии проверена зонографией сердца. При обследовании почек выявляется
бугристый контур иочек или остатки их врожденной дольчатости. Необходимо
только иметь R виду, ЧТО дольчатость почек у ребенка первых лет жизни ие явля¬
ется патологией. Нередки различные аномалии костей позвоночника, особеипо
часто R области сочленения позвоночника с тазом.Синдром отставания роста и физического развития. Обычно отставание
в росте или физическом развитии пытаются объяснить самыми разнообразны¬
ми причинами, нередко эндокринологического характера. Для задержки роста
и физического развития ребенка нефрологического генеза есть ряд причин:1.	Дизэмбриогенез, и R этих случаях речь идет о латентно протекающих
наследственных или врожденных нефронатиях. Имеются сведения, что
у детей с малым весом при рождении более тяжело протекают различные
заболевания, в том числе и ГН, проявляющийся НС.2.	Отставание росто-весовых показателей у детей с наследственной пато¬
логии обмена, что нередко наблюдается при патологии почек [Барашнев
Ю.И., Вельтищев Ю.Е., 1978].3.	Д,7тительное использование преднизолона нри ГН, протекающем с НС.
Особенно опасно это в тех случаях, когда постоянно, на протяжении не¬
скольких лет используется малая доза ГКС. Отставание роста, как прояв¬
ление побочного действия 1'КС, сопроволсдается выраженным ожирением
и называется «экзогенныл! гиперкортициз.мом». Нередко этот синдром
обозначают как синдром Кушинга.4.	При скрытом течении нефропатии развитие синдрома азотемии. При¬
чем нередки случаи, когда на отставание роста и развития обращается
внимание именно при появлении азотемической интоксикации. В опре¬
деленных случ^шх синдром азотемии может быть скрытым нри адапти-
рованности ребенка к болезненным проявлениям, сущсствующи.м у него
с первых лет жизни, но внешне мало проявляющим себя.Необходимо подчеркнуть, что развитие азотемии параллельно с отставани-
е.м массо-ростовых показателей характерно для вролсденной патологии ночек.
У ребенка далее ири тяжелом течении ГН и появлении признаков почечной недо¬
статочности рост и физическое развитие оказыв1иотся нередко пе измененными.Метаболический синдром. У детей с различными нефропатиями и особен¬
но с теми, ири которых длительно используются ГКС, возможно развитие мета¬
болического «шдрома. в современном понимании иод метаболическим синдро¬
мом понимается наличие взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового
обмена, а также нарушение рег>^ляции АД и снижение чувствительности тканей
к инсулину [Синицин П,А. и др., 2008].В метаболический симптомшомплекс входят:•	резистентность к инсулину и гинеринсулинемия;•	абдоминалыю-висцеральное ожирение;
Глава 9. Патолслические синдромы и диагносчичсский процсч:с•	артериальная гипертензия;•	нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет 2-го типа;•	дислипидемия и атеросклероз, возможно раннее развитие ишемической
болезни сердца с гипертрофией левого желудочка;•	гииерурикемия вплоть до подагры;•	микроальбуминурия;•	гиперапдрогения.Когда перечислишь все эти признаки, становится ясно, что у детей и осо¬
бенно у подростков с АГ и нарушениями состояния пуринового обмена и РААС
развитие метаболического синдрома болсс чем вероятно. Стоит вопрос о са¬
харном диабете 2-го типа, который до недавнего времени считался патологией
взрослых людей. Но данные последнего десятилетия говорят о том, что эта бо¬
лезнь поражает в последние годы и детей (особенно подростков) [Буторова ('.А,,
2001 ]. Возникновение у нефрологического больного метаболического синдрома
требует соответствующего лечения, включающего препараты репо- и кардио-
протективного действия.Синдром острого поражения почек (ОПП). На П Международном сове¬
щании, посвященном острому поражению почек, было принято название АК1
(в переводе на русский ОПИ) [Bellomo R. et al, 2004]. RIFLE - аббривиатура
классификации ОПП, в основе которой лежит снижение креатинина, СКФ,
диуреза, где:R - Risk (риск) - повышение уровня креатинина в 1,5 раза, снижение
СКФ > 25%, диуреза < 0,5 мл/кг/ч в течение б ч;I	- Injury (повреждение) - повышение уровня креатинина в 2 раза, сни¬
жение СКФ > 50%, диуреза < 0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч;F - Failure (недостаточность) - повышение уровня креатинина в 3 раза,
снижение СКФ > 75%, диуреза < 0,3 мл/кг/ч в течение 24 ч или
анурия более 12 ч;L - LOvSS (потеря функции иочки) - полная потеря функции иочек в те¬
чение более 4 нед,;Е - ESRDa (терминальная ХПН) - полная потеря функции почек в те¬
чение более 3 мес.Клинические проявления ОПП близки к тем, которые описываются при
остром тин (см. главу 26). В настоящее время проводятся эпидемиологиче¬
ские исследования с целью онределения частоты ОПП, получения данных
по клинической характеристике этого состояния ири использовании нефро-
токсичных медикаментов и возможности развития у таких больных ХБП.
Наиболее часто (8-30%) ОПП развивается у детей в педиатрических реани¬
мационных стационарах, особенно у недоношенных детей, перенесших хи¬
рургическое вмешательство на сердце или родившихся и тяжелой асфиксии.
Определены нефротоксртчные медикаменты, среди которых оказались иАПФ,
6AT1I, многие антибиотики, антипиретики и сульфаниламиды, способные
привести к развитию следующих патологических состояний:•	преренальпой недостаточности;•	острому тубулярному некрозу;
^	Часгь II. Мс'тоды обс.чсдования и классификация болезней о]іганов моченой систсмы® острому интерстициальному нефриту;» тубулярной обструкции, сосудистому поражению в связи с гиперссн-
сибилизацией;
тромботической ангиоиатии.Эти данные приводятся L. Patzer (2008) на основании уже имеющихся
в литературе сведений. Кроме того, существуют нефротоксины, которые могут
вызвать ОПП у ребенка при укусе пчелы, змеи, паука и др.Проблема ОПП весьма актуальна в нефрологии и педиатрии, поскольку
риск развития ХПТТ при этом очень высок. Па основании новейших исследо¬
ваний в 1'еномике и иротеомике найдены методы раннем диагностики ОПП.
Они включают в себя исследование плазмы крови путем определения NGAL
(нейтрофильного желатиназо-ассоциированного липокалина) и цистатина С,
13 моче — NGAL, ИЛ-18 и КІМ-1 (молекула пораженной иочки). Определение
этих биомаркеров нацелено на выявление начальной стадии ОПИ [Nguyen М.,
Devarajan Р., 2008].Синдром азотемии. Повышение в крови креатинина, мочевины и дру¬
гих продуктов азотистого обмена характеризуют синдром азотемии, связан¬
ный с расстройством функционального состояния почек. В настоящее время
большое внимание обращается иа СКФ, которую высчитывают ио формуле
Шварца для детой и подростков (см. главу 7). Новое нофрологическос поня¬
тие — ХБП — наие.'швает врачей на внимательное наблюдение за состоянием
гомеостаза у больного, причем градация степени ХБП ведется именно но ве¬
личине СКФ (см. главу 29). В некоторых случаях сиидром азотемии протекает
бессимптомно И.7ТРІ малосртмптомно. В своем выступ.яении на Конгрессе нефро¬
логов в 2005 г. О.И. Ярошевская продемонстрировала истории болезней 9 детей,
у которых даже не подозревалась болезнь почек и не делались анализы мочи,
а синдром азотемии был выявлен только при поступлении в нефрологическое
отделение многопрофильной детской больницы Москвы с ненефрологическим
диагнозом.Почечная недостаточность — это наруитение гомеостатических функций
почек с развитием азотемии, нарушениями электролитного состава крови,
равновесия кислот и оснований, развитием анемии, АГ, остеопатии, иммуно-
дефицитного состояния и других проявлений патологии в связи с невозмож¬
ностью иочек выполнять свои основные функции. Выделяется транзиторная
(функциональная) недостаточность почек, которая может наблюдаться в пе¬
риод новорожденности ргз-за выключения платі;снтьт как органа, выводящего
из организма ребенка в антенатальном периоде продукты метаболртзма. Может
быть времеїнюе нарушение функции почек в острый период иефрита при вы¬
раженной Л Г и на.личии отеков. В этих случаях обычно употребляется термин
«недостаточность острого периода». Органическая почечная недостаточность
разделяется па ОПН и ХПН.Острая почечная недостаточность — синдром внезапного выключения функ-
ЦРІИ почек, когда мочевина крови превосходит 16,5 ммоль/л, олигоанурия ниже
300 мл/м^сут. Выделяют: преренальный, ренальный, пострепальпый варианты
Глава 9. Патологические синдромы м диагностический процегг					Í5UОПН. Арснальная 011Н может быть ири врожденном отсутствии почек, трав¬
матическом или послеоперационном их удалении (см. главу 30).Хроническая почечная недостаточность — синдром необратимых нарутттс-
пий почечных функций, возникший при тяжелом прогрессирующелт заболева¬
нии почек. Обычно это исход нефропатии. Нов последние годы наблюдается
увеличение числа случаев ПМР и его исхода в РП. PH нередко относят к уропа-
тиям, поэтому на первое место по частоте ХПН выходят уронатии (табл. 9.2).Таблица 9.2Причины развития тХПН (в %) [по данным Е.А. Молчановой и соавт.
(Россия, 2004) и Pape L. et al. (Германия, 2004)]Причина ХПН	Россия, п = 296	Германия, п = 104*Обе 1руктивные уронатии	43	40Гипоплазии/дисплазии	16	13Хронический гломерулонефри т	15	5НаследстБС1тые нефриты	;	6	3Пиелонефрит/интсрстициальиый ггефрит i	6Поликистоз иочек	6	3Гемолитико-урем1шеский синдром	3	4Системные болезни	2Нефронофтиз	15BOR-синдром	3Другие причииы	3	14*	BceNf детям с I Х!Ш провсдспа трансплантация почки.Считается целесообразным выделять тотальную ХПН, когда нарутпены все
гомеостатическрте функции почек и парциальную (тубулярную) ХПИ, когда
длительно сохраняется нормальным АД и креатинртн крови. Правда, в термрг-
налыюй фазе ХПН (тХПН) обычно и нри парциальной ХПН наблюдается то-
та*яьнос изменение гомеостатических параметров. При нефропатиях разврттие
почечной недостаточности проходит несколько стадий: парциальных наруше¬
ний (ПН) функции от изолированных, а затем комбинированных гломеруляр*
пых и тубулярных, до тХПН, требуютцей заместительной терапии [Хроническая
почечная недостаточность у детей, 1986]. Группами риска для развития ХПН
в детском возрасте являются такие наследственные нефропатии, как кистозная
дисплазия, АРПКБ, нефронофтиз 1-го и 2-го типов.Девочка Л. поступила под наше наблюдение в возрасте 1 год 8 мес., ког¬
да после бронхита у нее были обнаружены изменения в моче и гинохромная
анемия. Отмечались симптомы интоксикации, мышсч]той гипотонии, мтюже-
ственные стигмы дизэмбриогенеза. При УЗИ обнаружено обратное расио;юже-
ние печени и селезенки, последняя ирсдстап,тена 6 округлылш образованиями.Почки значительно увеличены в размерах, паренхима плотная, пе дифферсн-
Часгь И. Методы обследон^шия и классификация подсетей органов мочсжой системы¡5.) 		11ируется на слои. В паренхиме обеих иочек определяются крупные до 1,5 см
в диаметре кнсты. При г>хокардио1раф11чсском обследовании вьгят^.яеио откры¬
тое опа./гыюе окно, иролаис митрального и трнкуспидалт.иого клапанов. Б моче
белок до 0,613 г/сут, гипои:адстенурия. Вьтражепа анемия, декомпеисированный
метаболический ацидоз, креатинин крови 136 мкмолт./л. СКФ — 30,9 мл/мигг.
Сочетание 1ЮЧСЧ1ГОГО полнкистоза с ранним развитием ХИН, обратным рас¬
положением ппутренних органов позволило поставить диапюа нефронофтргз
2-го типа [Аксенова М.Е. и др., 2005J. Через 4 мсс. у ребенка креатинии крови
ДОСЧИ1- 424 мкмоль/л, разви.чись пшеркалиемия, .]етаболичсский ацидоз. Ие-
ско.71ько месяцев девочка была на постоянном перитонеа*чьном диализе. Боль¬
ной проведена родственная трансп.яаитания почки. Состояние ребенка через
полтора года после трапсплаитации почки удовлетворительное,В некоторых случаях при С А иаблюдается ржшитие ХПН в возрасте до
15 лет. Среди нефропатий ириобретснпого геиеза наиболее угрожаемыми в пла¬
не раУБитик ХПИ в детском возрасте является смешанная форма ГН, СРИС
наследствеппого и приобретенного генеза. Чаще при иефробиопсии при ütom
выявляется ФСГС, нефрит ири системных заболеваниях соединительной ткани
и сосудов (см. главу 31).Факторами риска развития ХПН в детском возрасте Бне зависимости от
нозологической формы патологии почек оказываются:*	наличие в семье случаев ХПН с летальными исходами в детском и под¬
ростковом возрасте;•	раннее начало нефроиатии, прогрессируюш.ее течение с быстрым сниже¬
нием почечных функций;» обнаружение ири биопсии признаков дизэмбриогеиеза и/или ФСГС;» наличие стойкого гииоиммунното состояния с признаками аутоатрес-
сии;® нарастающая нестабильность цито.мембран при отсутствии семейного
пред расположения к дисметаболнческой нефропатии.Принципы диагностики. Определение патологического синдрома являет¬
ся основой синдромно-нозологической диагностики заболевания [Мухин Н.А.
и др., 2008J.Диагностическая процедура может различаться в зависимости от того,
имеются ли выраженные к.?1инические проявления болезии HjHi заболевапие
выявлено с.лучайно при эпидемиологическом обследовании и посит характер
латентного, скрытого процесса. При .манифестирующем течении заболевания
ребенок должен быть госпитализирован. В стат^ионаре кроме диагностическР1х
процедур проводится вначале посршдромиое, а затем по показаниям патоге¬
нетическое лечение. Гели необходимо выявить латентное, скрытое развитие
нефропатии, важно использовать признаки селективного скрининга. К ним от-
1ЮСРГГСЯ: на^тичпе в семье заболевания ОМС, обнаружение у ребенка МАР > 5,
рецидивирующего абдоминального синдрома, не требующего хирургического
вметпательства, склонности к артериальной гипертензии или гипотонии f Бо¬
ровикова М.П., 1983]. Обнаружение трех из перечисленных признаков, как
Глава 9. lIaиJ.l()Г1rчecкIIe синдромы и диаг ностический процесс	Правило, сопровождается выявлением иатологии почек. Это, в свою очередь,
требует госпитализации и определения сущности болезненного процесса и при
необходимости соответствуютцею лечения.Ио мере развития болезненного процесса ктиническая и морфо.ютическая
картина могут трансформироваться, на имеющийся врожденный патологиче¬
ский дефект нередко наслаивается иммунный процесс или микробно-воспа-
лнтельное заболевапие. Возможно развитие при имеющейся наследственной
нефропатии ириобретениой, в этих случаях обычно говорится о сочетанной
патологии 1ючек. Возможно сочетание им.мушюй и микробно-воспалительной
нефроиатии: ПТ и ПиН. Задача врача — своевременное выявление новых к.1и-
нических симптомов, их сопоставление с уже и.меющимися; и надо не бояться
изменять диагноз, что может сиособствовать правильному лечению нациента.
Обычно требуется выставлять код болезни но существующей в данный мо¬
мент классификационносхеме. В настоящее время существует 10 пересмотров
МКБ. Вслед за нртми появится 11-й и следующие пересмотры, они, ио-видимо-
.ту, будут более точно отражать суть бо;1езней, в них будут содержаться заболе¬
вания, о которых в настоящее время .мы только догадываемся. Па официальные
пересмотры болезней необходимо ориентироваться, давал отчеты о характере
болезней в стационарах, в которых находятся нефролохические больные. Но
это ие должно отвлекать врача от стройной системы oбcлeдoвalп^я больного
и рептения новых диагностических задач, которые 1юявляются по мере развития
медицины и определения новых патологических состояний, что лежит в основе
правильного лечения больного ребенка.
Глава 10ПРОБЛЕМЫ КЛАССИФИКАЦИИ,
ТЕРМИНОЛОГИИ и НОМЕНКЛАТУРЫ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК У ДЕТЕЙМ.С. Игнатова, Ю.Е. ВельтищевПсрвая попытка классифицировать болезни почек может быть связана
с именем Ричарда Брайта (1827). Именно он, представив клинические
и патологоанатомические признаки поражения иочек, высказался о не¬
однородности нефропатий. Р. Брайт начал дискуссию: двустороннее педеструк-
тивное поражение иочек, обозначаемое как нефрит, при многообразии его про¬
явлений является единым заболеванием или различными болезнями со своими
этиологией и патогенезом.Терминология. На протяжении болсс века наиболее распространенны¬
ми диагнозами заболеваний почек были: нефрит, нефроз, пиелит (последний
позднее заменен термином ПиП). Нефрит и нефроз связывали с иммунологи¬
ческими сдвигами в организме больного, а пиелит (ПиН) — с микробной ин¬
вазией. По мере развития нефрологии, использования нефробионсий начали
выделять ГН и гломерулопатии, причем в обоих случаях речь шла о первичном
поражении гломерулярного аппарата почек. При наличии клинических и мор¬
фологических признаков воспаления диагностировался ГН. Определяютцим
при постановке диагноза ГН нередко являлось наличие ИФ при обследовании
морфологических данных, полученных при биопсии почек. В тех случаях когда
гломерулярное поражение не проявлялось воспалительной реакцией, в диагнозе
фигурирует термин «гломерулопатия». Однако отсутствие свечения при ИФ не
всегда доказательно для исключения наличия у больного ГН. Большое значение
придается данным ЭМ-исследований почечной ткани.В первой половине XX в. появился термин НС, который нередко заме¬
няется некоторыми авторами термином «липоидный нефроз», что далеко пе
всегда верно, так как нефроз — это первичное заболевание тубулярного отдела
нефрона, а НС либо самостоятельное генетическое заболевание, либо клиниче¬
ское проявление ГН (см. главу 16). Обычно появление термина НС связывают
Глава 10. Проблемы классификации, терминологии заболеваний почек у детей	I (;зсішенем ЫоппепЬгисЬ (1949). Однако впервые этот термин употребил круп¬
нейший нефролог XX в. Е.М. Тареев в 1929 г. в своей монопзафии «Анемия
брайтиков». В последние годы термин «нефрит» приобрел несколько другое
значение, так как его стали употреблять и в тех случаях, когда имеет место
поражение гломерул и тубулоинтерстиция. Все шире в настояшіее время стали
пользоваться термином «нефропатия». Этот термин употребляется в несколь¬
ких случаях:•	когда после обследования диагноз остается неясным;•	у больных, у которых имеются обменные нарушения типа дисметаболи-
ческих расстройств с кристаллуриями (см. главу 23);•	при наличии дизэмбриогенеза почек типа гипопластической дис¬
плазии.По мере развития нефрологии обобщаютцие термины постепенно наполня¬
ются содержанием, чему способствует развитие биохимии, иммунологии и ги¬
стологических возможностей при проведении нефробионсий.Классификация. В начале XXI в., пожалуй, можно ответить на вопрос
Р. Брайта в том смысле, что для нефрита, который в настояш.ее время обознача¬
ется как ГН, свойственны различные морфологические проявления, что нередко
связано с разными этиологическими воздействиями и неоднородным патогене¬
зом. Более того, становится ясным, что при различных гистологических изме¬
нениях в гломерулах, разных этиологических и патогенетических факторах раз¬
вития ГН появляется платформа для дифференцированного подхода к лечению.
Именно поэтому нередко термин «гломерулонефрит» заменяется термином
«гломерулонефриты», что подчеркивает гетероі'енность данного заболевания.
Но в клинической практике предпочтительнее термин «гломерулонефрит», не
исключающий неоднородности его происхождения.По мере развития нефрологии постоянно увеличивается количество нозоло¬
гических форм заболеваний. Процесс увеличения числа нефрологических групп
связан с естественной эволюцией, происходящей в том числе из*за обнаружи¬
ваемых новых мутаций іенов, очевидно ускоренных в условиях неблагоприят¬
ных экологических воздействий па человеческий организм. Параллельно с этим
происходит выделение новых болезней в связи с возможностями углубленного
изучения патогенеза болезней иочек, протекающих бессимптомно либо имею¬
щих косвенные указания на нефрологическую патологию. По-видимому, имен¬
но поэтому авторы термина «хроническая болезнь почек» подчеркивают, что
3-я стенень ХБП может протекать без типичных для нефроиатии симптомов,
а только со снижением СКФ.В последние годы в нефрологии появляется много новых нозоологических
терминов, связанных с развитием генетики. Одновременно с объединением срш-
дромов с формированием представлений о едином заболевании на основании
единых мутаций генов, определенных для них, другие нозологические фор¬
мы, длительно существовавшие как единое заболевание, распадаются на новые
нефрологические болезни, требующие различного терапевтического подхода.
Ярким примером тому стало выделение СА и БТБМ из многочисленных па¬
тологических состояний, протекающих с гематурией (см. главу 14). И наконец.
^ ^	Часть II. Методы обследования и классификация болезней органов мочевой системысовременные иммунологические И гистологические исследования позволили
выделять почечный процесс как первичное заболевание и вторичное, связанное
с системными болезнями соединительной ткани и сосудов. Но классификации
всех нефрологических заболеваний по иммунологическому и морфологическо¬
му принципу себя не оправдывают. Эти классификации касаются определенных
нозологических форм патологии и не могут распространяться на другие пато¬
логические процессы, связанные с различными этиологическими и патогенети¬
ческими характеристиками (см. классификации ГН, ТИН). Открытие генома
человека, которое произошло на рубеже XX и XXI в., казалось бы могло дать
своеобразную классификацию нефропатий с точки зрения изученных генов. Это
и попробовали представить на очередном Международном конгрессе педиатров-
нефрологов в Сиэтле (США) в 2001 г.Моногенные заболевания почек, гены которых идентифицированыГломерулярные:•	врожденный НС финского типа;•	ФСГС со стероидрезистентным ПС;•	синдром Альпорта;•	синдром nail patella;•	средиземноморская лихорадка.Кистозные:•	АДПБП 1-го и 2-го типа;•	нефронофтиз 1-го типа;•	синдром Bardet-Biedle, 6-го типа.По этому же принципу выделили нефрологическую патологию, протекаю¬
щую как тубулопатии и опухолевые болезни почек. Но это опять была попытка
классифицировать отдельные формы болезней, не давая перечня всего много¬
образия нефрологической патологии. Разбирая пример морфологической клас¬
сификации ГН, можно обратить внимание на возможную динамику морфоло¬
гических проявлений, которые по-разному должны трактоваться нефрологами
с точки зрения терапии.Можно взять пример: ФСГС/Г — одно из наиболее серьезных гистологи¬
ческих поражений почечной паренхимы ири ГН. Однако известно, что в неко¬
торых случаях нефрологическое заболевание, проявляющееся НС, начинается
с минимальных изменений, определяемых при морфобиоптическом исследо¬
вании почечной ткаии, а затем по мере развития болезни выявляется мезан-
гиальная пролиферация. Повторные нефробионсии обнаруживают наличие
ФСГС [Broyer М. et al., 1998]. По если речь ртдет о минимальных изменениях
в гломерулах, то назначение ГКС пе только оправдано, но прямо показано.
В то же время наличие ФСГС — нередко проявление наследственного НС, где
ГКС противопоказаны, а проявление ГН в виде ФСГС требует комплексной
ИСТ, ие всегда приводящей к ремиссии. Устаповлепа генетическая гетероген¬
ность ФСГС, зависящая от состояния генов белков, входящих в состав 13М,
подоцитов и эндотелия клубочковых капилляров. Во всех случаях морфоби-
оптического выявления ФСГС необходимо молекулярно-генетическое обсле¬
дование больного [Woroniecki R.P., Корр J.B., 2007]. Поэтому установление
Глава 10. Пробле.мы классификации, 1Ч’рмииологии заболеваний почек у детей						^		Iтолько лторфологичсского диагноза ие решает проблемы ни классификации,
нп терапии больного.По-Бидимому, мы сейчас находимся в той точке нефрологического пути,
когда должны обращать внимание на самые разнообразные клинические вы¬
ражения иатологии. В частности, известно, что при наследственных и врожден¬
ных нефропатиях очень много сходных клинических признаков: наличие МАР,
снижение почечных функций по тубулярному типу, случайность выявления
заболевания иторпидность течения заболевания (табл. 10.1).Таблица 10.1Характер течения наследственных и приобретенных нефропатий(ио данным МНРШ 11 и ДХ)Ноаологнческая форма (п)Насл1'д(.’™<^нный нефри т (170)
Г.чомерулонефрит (561)Днсп-^алия иочск (80)
'Губулоинтерстициальный нефрит (97)Выявление
случайное, %Торпидное
течение,%1 Развитие
ХПН, %78756,5		9.В , 		j!22,8! 3.774,4741 		36 '127: 3В данной таблице приведены сравнения течения НН и ГН, обусловленного
иммунными сдвигами. Второе сравпеиие касается детей с почечной дисплазией,
подтвержденной морфобиоитическими данными, и ТИН, который рассматри¬
вается как приобретенное заболевание.Нельзя исключать из номенклатуры заболеваїній почек уронатии, особенно
обструктивних состояний, так как их проі-рессирование ведет к поражению по¬
чечной паренхртмы, что чревато развитием почечной недостаточности. В этих
случаях речь идет о сочетании уронатии с нефропатиями.В связи с близкими клиническими проявлениями многих наследственных
и врожденных нефропатий нами [Игнатова М.С'., Вельтищев Ю.Е., 1989] решено
было представить номенклатуру нефрологических заболеваний, обт^единяя эти
группы патологии.Естественно, в настоящее время номенклатура нефро- и уроиатий дополне¬
на новыми данными.Номенклатура нефро- и уропатий (но М.С. Игнатовой, Ю.Е. Вельтищеву,
1989, с дополнениями);I.	Нефро- и уронатии врождеппые и наследственные.1.	Нефро- и уронатии при анатомических аномалиях почек:количественные (агенезия, аплазия, добавочная почка, удвоение);
позиционные (дистопия, нефронтоз, ротация);
нарушение формы (подковообразная. Т.- и 5-образные ночки);
изменения мочеточников, мочевого пузыря и уретры (количества, ка¬
либра, формы):изменения почечных сосудов (артериальных, венозных, лимфатиче¬
ских);нарушение иннервации ОМС, нередко с сітндролюм НДМП и энуреза.
Часть ТІ. Mo годы обследования и классификация болезней о]>гаиов мочевой систсмы2.	Нефропатии при паренхиматозных аномалиях почек:» кистозные:—	поликистозная болезнь почек: ЛДГ1КБ и АРПКБ;—	комплекс медул.пярных кистозных болезней, включающих нсфро-
нофтиз І, II, ПІ, IV типов, синдром Сениора и другие кистозы в со¬
четании с аномалиями различных органов;—	врожденный НС финского типа;—	кистозные дисплазии;—	гломерулярные кистозы;
бсскистозпые:—	олигонсфропия, олитомегансфропия;—	сегментарная гипоплазия (болезнь Аск-Уимарка);—	при гипопластической дисплазии почек;—	рефлюкс-нефропатия (сочетание врожденного ПМР с повторными
атаками ПиН и развитием очагов нефросклероза),3.	Нефропатии при клеточных, субклеточных, мембранных аномалиях по¬
чек, связанных, как правило, с мутацией определенных генов:» наследственный нефрит (сиидром Альпорта);» болезнь топких базальных мембран;» НС наследственный (мутация гена NPHS1 - финский тип, мутация
NPHS2 - СРНС с ФСГС и др.);■» НС при наследственных болезнях:—	аутосомно-доминантный семейный НС;-- аутосомно-реттессивный семейный НС;—	при галактосиалидозе;—	ири синдроме Галловей-Моват;
нри синдроме Секкеля;—	при синдроме Клайнфелътера;—	нри синдроме Коккейна;—	при синдроме Лоу;—	при синдроме орбели;—	ири синдроме Шерешевского-Тернера;
при синдроме ПІимке;—	при синдроме Дениса-Драша;—	при синдроме фрайзера.4.	Тубулопатии первичные:*	с преимушественным поражением проксимальных канальцев;—	болезнь и синдром де Тони-Дебре -Фанкони;-глицинурия;—	тщстинурия;—	фосфат-диабет;—	почечный тубулярный ацидоз П типа (младенческий);—	почечная глюкозурия и др.;*	с преимуществеппым поражением дистального канальца:—	почечный тубулярный ацидоз I типа;
Глава 10. Проб.юмы классификаиии, терминологии запо-'к-ианий почек у летей—	пефрогсниый несахарный диабет;—	псевдогипоальдостсропиум;» с нарушением реабсорбтщи натрия в эпителиальном натриевом канале
кортрткалыюй части собирательных трубок;—	с артериальной гртпертензией (синдром ^'Іиддла, гипоральдостеро-
низм и др.);—	с артериальной гипотензией (синдромы Барттера, синдром Гитслъ-
мапа);—	с повреждением всего кана.тьцевого аинарата (нефронофтиз).5.	Тубулоиатріи вторичные ири наследственной патологии обмена ве¬
ществ:а дисметаболические нефропатии с кристаллуриями;•	оксалатная нефропатия (наследственная первичная - гииероксалу-
рия 1, II типов);» дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллу¬
рией;» уратная (подагрическая) нефропатия.Г). Нефропатии нри наследственной системной патологии;•	болезнь Фабри;9	туберозный склероз;® другие (редкие).7.	Нефро- и уропатии при хролтосомиых болезнях.8.	Амилоидоз наследственный.9.	Эмбриональные опухоли почек (опухоль Вильмса).II.	Приобретенные заболевания почек (нередко мультифакторньте).1.	Диффузный гломерулонефрит;» гематурическая, нефротическая, сметанная формы (после проведения
нефробртопсии укалывается морфологический вариант поражения);» острый постстрентококковый нефрит.2.	ПиН: первичный и вторичный (обструктивный — при уропатии; метабо¬
лический; обструктивно-метаболический). При яркой острой манифеста¬
ции, наб.тюдаемой виервьте, ставится диагноз «острый пт^елопефрит».3.	ТИН (абактериальный). Может иметь острое и хроническое течение. Ту-
булоинтерстициальный компонент в развитии различнтлх нефро- и уро-
натий обычно определяет прогноз болезии прт^ их прогрессировании.4.	Вторичные заболевания ночек при:•	системных васкулитах, системных заболеваниях соедииительноіі тка¬
ни, патологии системы крови;•	острых бактериальных инфекциях (постскарлатнозный нефрит, не¬
фропатия при дифтерии);•	вирусных инфекциях (простого герпеса, ЦМВ, ВЭБ. ОРВИ);•	хронических инфекциях (при бруциллезе, маляртти, иерсиниозе). Осо¬
бое место занимает туберкулезная инфекция, которая приводит пе
только к органному туберкулезу почек, но ТИН ири туберкулезной
интоксикации;
1ГхН^Тас'ть П. Митоды обследования и классификация бо:и;:и1сй органов мо'гсвой системы•	тгри гиперкоагулемичсских нарушениях гомеостаза (ГУС, тромботи¬
ческая тромбоцитопеническая пурпура);•	при сахарном диабете (диабетический гломерулосклероз);•	при лекарственных болезнях;•	при ожоговой болезни;•	при дизбактсриозах (кандидоз почек);•	при хронических болезнях иечени (часто при хронически активном
гепатите);•	при аллергозах (НС при атопии). Чаще пе выносится отдельно, а идет
в рубрике НС при гломерулонефрите.5.	Травмы почек и органов мочевыведения,6.	Мочекаменная болезнь (часто исход дисметаболических нефропатий).7.	Оп^оли почек (исключая эмбрион1и1ьные).8.	Острый некронефроз (ири отравлениях, интоксикациях, онератптях).9.	Синдромы: легочно-почечный (синдром 1удпасчера), синдром Ве1'енераи другие обычно АНДЛ-положительные.П1. «Сочетанная патология почек»*.В настоящее время, когда широко пропагандируется введение в нефрологию
понятия «Хроническая болезнь почек» (см. 1'лаву 29), естественно относить все
или почти все из перечислеппых в номенклатуре нефро- и уропатий, возникших
в детском возрасте, к ХБП. Изменяющиеся классификации болезней и леталь¬
ности че,товска могут помочь нри статистической обработке заболеваний, воз-
тгкающих у детей и взрослых пациентов, по пе могут представить все болезни
ночек, так как их число постоянно растет. Серьезные научные исследования
постепенно вскрывают их причины. Терапевтическая тактика, длительное время
имеющая эмпирический характер, постепепио 1шлучает научное обоснование.
В настоящее время мы пользуемся МКБ-10, но не далеко то время, когда на
смену придет следующий пересмотр классификации болезней, чем будут, оче¬
видно, 1Юльзоваться врачи в середине этого столетия.*	Под гочетаипой патологией почок понимается Е1а.личис у одпого.паииенга дкух и более па¬
тологических процессоо: ГН и пиелонефрит, ГН и амилоидоз, ГДТ1 и нефрит при геморра1ичсском
васкулите ит.д.
ЧАСТЬIIIВРОЖДЕННЫЕ
И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИНОЧЕК
170Част ь 111. Врожденные и на следственны г Ги >л с.ч н и иочскДО настоящего времени в лрттературе существует путаница в терминах:
семейная, наследственная, врожденная натодохия ОМС. Это ие значит,
что у одного и того же больного не может быть заболевания, которое
является семейной, наследственной РТ врожденной патологией. Но под семейной
нефропатией понимается наличие болезни почек у несколькртх членов ссмьи.
Эти заболевания могут быть наследственными и/или врожденны.ми, но мо¬
гут зависеть от однотипных неб.лагопрртятньтх внешних воздействий: нерацио¬
нального питания, места нролсивания и сжологически загрязненном регионе,
одномоментном или последовательном заражении однотипными вируса.ми или
бактериямрт. В подобной ст'ттуапитт можно лртшь утверждать, что в да1пюй семье
почки являются органом-.мишенью.Когда речь идет о врожденном заболевании, то имеется в виду обычно врож¬
денные пороки развития, т.е. стойкие морфо-лгогические изменения органа (ор¬
ганов), выходящие за пределы возмолсных вариаций строения, возникающие
внутриутробно. Порокт^ развития могут быть генетически обусловлены или
связаны с терато1-енными в-лияниями на плод, включая внутриутробное инфи¬
цирование. Врожденными являются и наследственные нефропатии, хотя время
проявления патологии может заметно различаться. Врожденными пороками
развития почек и органов мочевыделения занимаются обычно хирурги-урологи
до того периода времени, пока пе произойдет изменение функтщи почек в связи
с нарушениямрт в почечной паренхиме. Выделяют:*	агенезию — полное врожденное отсутствие органа;» аплазию — врожденное отсутствие органа с наличием его сосудистой
ножки, возможно сохранение мочеточника;♦	дисплазию — нарутнент^те органогенеза, чаще проявляется нефропатией,
но нри наличии анатомического дефекта строения ОМС, как правило,
при гистологическом исследовании удаленного участка ночки или кор-
рекпрти органа мочевыделенття выявляются у таких пациентов и элемен¬
ты дисплазии;® гипоплазию — недоразвитие органа, дефицит относительной массы или
размеров органа, превышающий отклонение в две сигмы от средних по¬
казателей для данн01'0 возраста, выделяют:простую гипоплазия не сопровождается нарушениямрт структуры
органа;—	диснластическую — сопровождается нарутттения структуры органа,
сочета1Н1е нерезко выраженной гипоплазии и дисплазии.Последний вариант патологии, названный «гипопластическая дисплазия
ночек» (рис. III. 1-II 1.3), проявляет себя наличием нефропатии [Игнатова М.С.,
Клембовский А.И., 1978]. Проблема хирургического вмешате.ттьства у таких
больных не стоит.В последние годы все чаще приходится сталкиваться с наследственными не¬
фропатиям, которые являются заболеваниями, связанныхти с мутацией одного
или нескольких генов. Различают аутосомно-доминантные, аутосомно-рецес-
сивные и Х-сцепленные заболевания. Можно согласиться с мнением ведущего
генетика нашей страны Н.И. Бочковым, что экзогенная причина болезни — это
Часть ПТ. Врожденные л наслелстпенные болсчни почек.U1Рис. III.1. Участок мезенхимы в ткани почки у ребенка с гипопластической дисплазией почек{гематоксилин и эозин, х20)Рис. 111.2. Фетальные гломерулы у ребенка с гипопластической дисплазией почек (гематоксилини эозин, х40)отравление, ожог, травма, укус ядовитого животного. Развитие патологии в та¬
ких случаях не связано непосредственно с генной регуляцией, однако прогресс
репарации возникттгего заболевания, в том числе нефрологического, определя¬
ется характером генотипа пострадавшего.При классифицировании наследственных нефропатий могут быть при¬
менены различные подходы. По мере накопления данных о мутациях 1енов
и продуктов гена, которые ответственны за развитие патологии, появляются
соответствующие классификации. Но они обычно касаются нескольких наслед¬
ственных нефропатий. Можно классифицировать наследственные нефроиатии
на основании ведущего клинического признака заболевания. В этом отношении
значимыми оказываются:•	артериальная гипертензия или гипотензия:•	наличие кистозных образований в почках;
Часть Hi. Врожденные и н я следственные болезни почекРис. 111.3. Сближенное, гроздевидное расположение клубочков у ребенка с гипопластической
дисплазией почек (гематоксилин и эозин, х10)*	гема1урия;•	нефротический синдром.Подобная кпассификация может нацелить практикующих врачей, которые
выявив основной симптом заболевания, прилагают усилия для дальнейшей
идентификации боле.'^ни. Наиболее изучеиы и, пожалуй, наиболее распростра¬
нены наследственные гематурические нефропатии: С А и БТБМ, а также гене-
тическрг детерминированный НС.
Глава 11ДИЗЭМБРИОГЕНЕЗ. БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ
МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИМ. с. ИгнатоваНарушения эмбриогенеза почки. Антенатальное развитие ребенка раз¬
деляется на эмбриональный и фетальный периоды. Основной органо¬
генез мочевой системы формируется в эмбриональный период, хотя
фетальный период вносит также определенный вклад в формирование органов
мочевой системы. Количество нефронов — основных действующих элементов
почки — останется прежним на всем протяжении жизни, если нет забо.яева-
ний, которые вызывают их склерозирование и потерю функции. В последние
годы выяснено, что в антенатальном иериоде может закладываться меньшее
число нефронов, чем это наблюдается обычно. И это малое количество нефро¬
нов нередко определяет уровень артериального давления у BspoCvibix [Schreu-
der М.Е, Nauta J., 2007]. Существует заболевание, при котором число нефронов
ограничено, — это олигонефрония, когда гломерулы расположены далеко друг
от друга в связи с их уменьшенным количеством. Нередким оказывается оли¬
гомеганефрония, когда уменьшено количество гломерул, но они значительно
крупнее обычных. Это происходит в связи с процессом гиперфильтрации из-за
врожденной недостаточности числа нефронов.На развитие почки в детском возрасте, у подростков и взрослых влияет фе¬
тальный объем почки. Этот вывод сделан на основании двукратного доплеров-
ского исследования 1215 беременных женщин в тех случаях, когда в фетальном
периоде отмечалось уменьшение объема почки. Следствием этого оказывается
уменьшение размеров почек у родившегося ребенка, что чревато развитием не¬
фропатий в более старшем возрасте. Таково мнение группы B,D, Verbürg и со¬
авт. (2007). Большое значение в развитии почки в постнатальной жизни имеет
состояние подоцитов в антенатальном периоде развития ребенка. Эти данные
представлены S.J. Slianrland и соавт. (2007) в экспериментальной работе с куль¬
Часть III. Врожденные и наследственные болезни почектурой подоцитов, которые позволяют делать выводы о функции этих важных
клеток в почке, как нейронов в головном мозге и кардиомиоцитов в сердце.в общей сложности в формировании ОМС участвует более 200 генов [Па¬
паян A.B., Стяжкина И.С., 2002]. В ESPN Handboolc А. Oner и R. Salamon (2002)
выделяют часть генов, которые были известны как причина дизэмбриогенеза
у человека и причина мутации у крыс (табл. 11.1). В последующие годы сведе¬
ния о причинах дизэмбриогенеза продолжают пополняться.Таблица 11.1Гены, вовлеченные в онтогенез почекДизэмбриогенез
у человекаГены	Тип протеина	Мутация у крысЛокусРАХ2ФактортраскрипцииАгенезия почекПочечно-колобомныйсиндром10ql3WT1ФактортранскрипцииОтсутствие метапефро-
гснной мезенхимыДениса-Драша и Фрайзера
синдромыllpí3EYA1Данных нетАгенезия почекBOR-синдром8q13KAL1Молекула адгезииНет данныхСиндром КальманаХр22HNF18ФактортранскрипцииНет данныхГипоплазия почки, диабет17q21SALL1ФактортранскрипцииНет данныхTownes- Brokes-синдром16ql2GÜNFФактор ростаПочечная дисплазия,
агенезияДанных пет5pl3ß-ин-тегринМолекула адгезииОтсутствие уретраль¬
ной мезенхимыДанных нет10ВМР7Фактор ростаПочечная гипоплазияДанных нет20WN14Экстрацеллюляр-
ный сигнализирую¬
щий факторОтсутствие метанефро¬
генной мезенхимыДанных нетВ развитии мочевой системы принимают участие факторы транскрипции
и ростовые факторы. Большое значение в процессе формирования мочевой сис¬
темы имеет апоптоз, так как до окончательной почки (метанефроз) у человека
развивается первичная (пронефроз) и вторичная (мезонефроз) почки, клетки
которых в нормальных условиях должны своевременно элиминироваться
[Woolf A.S., Yuan Н.Т., 2001J.Нефрогенез — сложный процесс. Образование окончательной почки проис¬
ходит из двух источников: мочеточникового тяжа — производного мезонефро-
генного протока и мезенхимы метанефрогенной бластемы. Из мочеточникового
тяжа формируются мочеточники, почечные лоханки, чашечки и собирательные
трубочки. Мезенхимальные клетки метанефрогенной бластемы дают начало
эпителиальным клеткам клубочка, проксимального канальца, петли Генле и дис¬
тального канальца. Молекулярная регулящ-ш нефрогенеза весьма сложна [Bur¬
row C.R., 2000]. В ней принимает участие глиальный нейротрофический фактор
Глава 11. Диззмбриогеис;-!. Болезни иочск новорожденных и детей первых месяцев жизіиі(GNF). Нарутиение его функции ведет к развитию диспластичной почки или ее
аі'енезии. Большое значение в развитии окончательной іючки имеет семейство
генов РЛХ. Два из них {РАХ2 и РАХ8) экспрессируются в развивающейся почке
с некоторым перекрытием по времени. При мутации РАХ2 у человека может
развиться заболевание, ири котором имеет место почечная дисплазия, ПМР
и колобома.Фактор транскрипции WT1 принимает активное участие в формировании
половой и мочевой систем. Мутации генов WT1 приводят к развитию псевдо-
гермофродитизма и заболевания Дениса-Драша и Фрайзера (см. главу 15).Белки семейства WNT — стимулируют трансформирование метанефроген¬
ной ткани в клетки эпителия.Гены ЕМХ2 и ВР2 в эмбриогенезе взаимодействуют с геном РАХ2. К.тет-
ки, экспрессирующие ген ВР2, становятся в окончательной почке интерстици¬
альными клетками, а клетки, экспрессирующие ген РЛХ2, — эпителиальными
клетками, У мьшгей, у которых имеются изменения в гене ЕМХ2, отмечается
нарушение ветвления мочеточникового выроста.Важную роль в развитии почки имеет взаимоотношение .между молекулами
адгезии, в частности Е-катгсрина и NCAM (молекулы адгезии нервных клеток),
с гликоиротсинами внеклеточного матрикса. Их взаимодействие регулируется
интегринами. Иитсгрины — главное семейство рецепторов к внеклеточному
матриксу. Это гетерогенные белки, образованные двумя цепями —аир. Для
развития почки существенная роль принадлежит agpj- и Ogpi-интегринам. В экс¬
перименте показано, что делеция гена азР^-интегрина сказывается на формиро¬
вании подоцитов, БМ и ветвлении мочеточникового выроста.Существенную роль в формировании почки оказывает интерферонопо¬
добный фактор роста, при его блокировании невозможно в эксперименте по¬
лучить развитие окончательной почки. Другие факторы роста также очень
важны в формировании окончательной почки. Эпидермальный фактор роста,
факторы роста фибробластов и их рецепторы участвуют в образовании каналь¬
цев. Апоптоз очень важен в процессе формирования окончательной почки, но
некоторые факторы роста, в частности эпителиальный фактор роста и фактор
роста фибробластов, защищают клетки метанефрогенной ткани от апоптоза на
стадии формирования метанефроса. Важную роль играют ферменты: ММР7,
ММР19, TIMP1, которые влияют на деградацию матрикса, что наблюдается
при почечных дисплазиях [Jain S, et al., 2007]. Эти же исследователи обраща¬
ют внимание на уменьшение в диспластичных почках генов ангиотензиново-
го реттептора 2 (AGTR2), глипикапа 3 (GPC3) и других генов, ответственных
за правильное формирование ОМС. Делаются попытки классифицировать
процесс образования различных элементов нефрона и определить место диз-
эмбриогенеза, когда происходит нарушение, ведущее к развитию патологии
(табл. 11.2).Данные, приведенные в этой главе, пе указывают всех причин дизэмбриогене¬
за. Однако они натіеливают внимание врача на изу'чение состояния матери во вре¬
мя антенатального развития ребенка и те возможные неблагоприятные яв./іения,
которые происходят во время беременности, что может сказаться на процессе фор¬
7<jЧасть ill. Врожденньи; и мас.чедствеппьге болезни почекмирования ПОЧКИ. Данные, онубликованныг! в 2007 г. Р. Williams и др., показали,
что чрезмерное употребление нищи беременной женттщиой с развитием ижирения
ведет к формированию артериальной гипертензии у 1юдростков. Механизм гюдоб-
ного явления связывают с ролью ИЛ-6 и фактора некроза оиухо.ти а (ФНО-а),
в свою очередь влияющих на уровень леигина [Deleavaud С. et al., 2000], играю¬
щего важную роль в обменных процессах беремешюй женнптны.Таблица 11.2Фрагмент классификационной схемы развития почки и наследственных или
связанных с тератогенным воздействием нефропатий [РоЫ М. et al., 2002]*Стадия (>азвитня почкиСостояние почкиГломерулогенез
Барьер фильтрацииГломсрулогепе."!! Меаан1иум; После нефрогенеза
Структурные измененияНорма.'! г>пая
архитектураI Микроскопические
I аномалииКлинические синдромы (известные I
или предполагаемые гены, или I
продукты генов)	1I Врожденный нефрол финского типа
(нефрин)I Деииса-Драша синдром {^Т1)Функционально/обстр ук-
тивные процессыФормирование гломерулыI Обра.эоватп1е кист, 1идропефрозАДПКБ (UKHL IIКБП)Нефронофи« (нефроцистии)
Zellweger-синдром (РАХ-1 опы), др|угие jИефронофти.1, АДПКБ	,-чI Кисты, .члкрогкопиче- I Синдром yVibuupia {COL4A3-5),
ские изменения; фиброз I БТБМ (COL4A3-4)'' I ломерулярный кистоз
: ФСГС (а-актин-4)*	WT1, РЛХ-ген, COL4/VJ 5 гетн.г, мутация которых ответегкотгна па развитие наследствен¬
ного синдрома или болезни. Пефрин. нофрогшстин, а-актин-4 — продукты мутирующих генов.Хотя при рождении доношенного новорожденного ребенка у Hei'O имеются2	млн нефронов, однако их число пе увеличивается в процессе жизни, к тому же
множество внешних факторов мог^^т сказаться па полноценности их функции.
Болезни, которые начинают развиваться в антенатальный период развития
плода, пе исчезают, а, как правило, развиваются но мере роста и созревания
ребенка. В XXI в. очень велико влияние экологических и экономических фак¬
торов, которые не могут пе сказаться на функциональном состоянии почек.
В последние годы все чащ;е проявляются болезни, затрагивающие несколько
органов. Аномалии ОМС в сочетании с пороками других органов пытают¬
ся генетически идентифицировать, что не всегда получается [Miller D. et al,
2006].Критические периоды жизни ребенка и возможные нефропатии. По¬
являются или проявляются болезни, связанные с генетическими и экологиче-
СКИЛ1И факторами, причем .это может произойти в различные периоды развития
ребенка (табл. 11.3).Безусловно, это схематическое представление о периодах развития ребенка,
когда может проявиться или возникнуть нефрологическое заболевание, пепол-
Глава 11. Ди:«м6ри()г<!пез. Болезни почек лояорождпнных и летей первых месяисв жизни1'НО. Жиз11Ь ставит перед нами, нефро.?югами, нередко такие сложные проблемы
и варианты болезней, которые трудно уложить в любую классификационную
схему. Тем более это касается развития различных болезней в различные ноз-
растпые периоды, так как в настоящее время происходит так называемое «омо¬
ложением болезней, которое затрагивает и взросл ах, и детей.Таблица 11.3Критические периоды развития ОМС, структурно-функциональные
особенности и возможности появления или проявления патологии почекПериодСтруктурно-функциональныеособенности! Впугриутроб-£1ЫЙІрудпоговазраста‘ Дошкол ЬНЫЙ
j и раннийІІІІКОЛЬПЬІІІ;« Критические периоды»' дифференцировки тканей.; Формирование ОМС.!о /раниченное
функииопировапие почекМетабо; I ическая адаптация
в связи с переходом к внеутроб-
¡пому сугцествованию.1 Сохранение г*мбриоиа./гьных
. сгруктур в почечной тканиI Максимальная интеп1:ивносп ь
роста и знергеп ического обмена,
: перехо/Ч к независимому от ма-
■ черн пи ганию.Развитие кортикальных нефро-
I нов и местного иммутпетаСредни йшкольныйвозрас!Относительная стабилизация
основных показателей обмена.
«Дозревание» структурных
I элементов почек.' Возможность диспропорции
: роста I ючекПатология ОМСI Врожденные пороки ОМС, включающие как ;
. различные злемепты почки, так и .мочепыво-
дяи1ей системы.•	Почеч ные лл силазн и.	'|^Вро>кденные инфекции с развх1тием НС!функциопа..'1ьная ОПН.	^Инфекции ОМС, PH.	iВрожденный НС: финского типа; связанный |
с внутриутробными инфекциями.	iНаследственная А Г или гииотеизия, АРПКБ' Проявления АРПКБ и АДПКБ, инфекция
; ОМС, клинические проявления 1енетических
, синдромов с пороками ОМС, выявление на- .
следствепп1.1Х форм НС, кефронофтила.
Развитие НС лри ГП с минимальными изме- '
I нениями R I ломерулах (редко), чаще на 2-3-м i
году жизни, других морфологаческих вариан-1
|тов ГН сра.чными клиническими синл]>ома-
ми. Обнаружение гематурии как проявления |
^BTBNIhCA	Преднубертат- Модуляция обмена под вл ия-
ный и нубер' ние,м половых гормонов,
татиііїй	Окончательное фо|>миропание! фенотипа.I Возможность траизиторног'о
I гипертензионного синдрома и
«ортостатической нротеипурни»Клинические П]ЮЯВЛеПИЯ дисплазии иочек, I
«нограпичныесостояния», манифестация Д11 .
с ОКК Л.ДИ уратной кристаллурией, ГН: раз¬
личные клинико-морфологические формы,
нефрит нри гипопластической дисплазии,1	проявления СА, БТБМ, Прояш1ения нейро¬
генной дисфункции мочевого пузыря, знуре-
;за, рефлюкс-нефропатии. ТИН. Разои гие ГН
: при системных заболевзниях соединительной
,ткани и сосудов, ГН, ^'ИН, АДПБП, нефрит при системных за¬
болеваниях со< -дов и соедигнгтельпон ткани,
нрогрессированне нефропатий (наследствен¬
ных, врожденных), фор.мирование пеблаго-1
ирияти1.1х вариантов 1'[I с развитием ХПН '
Часть 111. Врожденные и наследственные болезни почекОсобенности болезней почек у новорожденных и детей первых месяцев
жизни, у новорожденных детей и младенцев первых месяцев жизни прежде
всего проявляются врожденные и тяжелые наследственные синдромы. Врож¬
денные заболевания — вто пороки развития различных структур органов моче¬
вой систсмы - от грубых анатомических аномалий, несовместимых с жизнью
ребенка, до изменений на клеточном или субклеточном уровне, которые в пер¬
вые месяцы жизни ребенка могут и не проявиться. Часть врожденных заболе¬
ваний генетически детерминирована, другая — связана с тератогенными воз¬
действиями, в качестве последних могут быть инфекционные болезни матери
во время беременности, у больных с наследственной патологией заболевание
в связи с мутацией генов может касаться как клеточных, так и субклеточных
структур организма ребенка. При наследственном нарушении происходит
изменение функции структурных белков и белков-ферментов. Проявление
этой патологии непосредственно у новорожденного редкость. Исключение
в этом плане — финский тип врожденного нефротического синдрома, который
может выявиться не только у новорожденного, но и в антенатальном перио¬
де развития ребенка (см. гл. 15). В первые дни/педели жизни ребенка могл^'т
ярко манифестировать болезни в виде сложных генетических синдромов, где
почки — одни из органов поражения. В случаях мутации генов, вызывающей
изолированное заболевание почек, болезнь чаще может проявиться в более
старшем возрасте.Врожденные и наследственные заболевания у новорожденного ребенка мо¬
гут привести к критическому состоянию, когда одна или несколько жизненно
важных функций организма утрачены полностью или требуют существенной
поддержки [Байбарина Е.Н., Антонов А.Г, 2003]. При критическом состоянии
всегда страдают почечные функции, что является причиной летальности при
ОПН у новорожденных в 51-90% сл^аев.Развитие критического состояния у новорожденного, связанное с поражени¬
ем почек, расценивается как ише.мия почки. К факторам, которые способствуют
развитию ишемии почки, относятся: плохое экологическое окружение, заболе¬
вания у матери, болезнь во врел4я бере.менности (особенно наличие патологии
ОМС). Важный фактор риска развития критического состояния у новорожден¬
ного — недостаточное поступление жидкости, недостаточное энергетическое
насыщение в антенатальный период, гипотермия, нарушения гемодинамики
у беременной, протекающее с гипоперфузией почки.при рождении ребенка факторами риска развития критического состояния
01сазываются недоношенность, разрыв плаценты, а также на^аичие внутриутроб¬
ных инфекций, артериальная гипотония, лево-правый сброс через незакрытый
артериальный проток с гиперволемией малого и гиповолемией большого круга
кровообращения. Фактически все, что может вызывать ише.мию и интоксика¬
цию, — факторы риска критического состояния новорожденного. Отсутствие
диуреза в первые часы после рождения ребенка — естественное явление, но от¬
сутствие диуреза в течение 24 ч приводит к иитемическим изменениям крово¬
обращения в почке, что знаменует начало ишемической нефропатии. При этом
отмечается некоторое повышение креатинина крови. Нарастание олигурии сопро¬
Глава 11. Ди^эмбриогенез. Болезии почек новорожденных н дегей первых месяцев жизнивождается отеками и повышением креатинина — это уже развитие ОПН. В этой
стадии нельзя увеличивать водную нагрузку а необходимо при.мепять жидкость
соразмерно диурезу с учетом 25-30 мл потерь. В лечении следует использоиать
глюкозо-новокаииовую смесь, эуфиллин и допамин в умеренных дозах, приме¬
нять адекватные дозы х люкозы как энергообесиечивающего препарата лазикса.
В случаях сохранения анурии более 48 ч, повышении калия в крови, нарастания
явлений гипергидратации обязателен перитонеальный диализ.Изучение структуры и частоты заболеваний органов мочевой систсмы в спе¬
циализированном отделении больницы им. Н.Ф. Филатова показало, что ОПН
составляет примерно 16% от всей выявляемой у новорожденных патологии
[Вербицкий В,И. идр,, 2003]. Но к этому числу следует присовокупить 32%
ишемической или гипоксической нефропатии, которая при неправильном ве¬
дении ребенка самого раннего возраста может привести к ОПН.ИМС — причина болезней более чем у 37% детей от числа новорожденных,
поступающих в специализированную 1<слинику, однако очень редко это изоли¬
рованная патология, чаще это синдром при другом со.матическом заболевании.
ИН выявляется в 6% случаев, чаще это следствие ишемической нефропатии.
Если ребенок перенес ишемическую нефропатию и находился в критическом
состоянии, то в 4% случаев у ребенка развивается метаболическая нефропатия,
а в 3,5% — инфаркты почек.В раннем детском возрасте у ребенка редко наблюдается ИМС без пора¬
жения иочек. Обычно это ПиН, нередко связанный с грибковой инфекцией.
Нистатин и леворит оказываются малоэффективными. Целесообразно поль¬
зоваться дифлюканом или амфоглюкамином, но необходимо помнить об их
токсическом эффекте.Тубулоинтерстициальное поражение почек у новорожденных и детей первых
месяцев жизни развивается обычно при гипоксии, как правило, при синдроме
дыхательных расстройств. Типичных симптомов заболевания нет, но часто от¬
мечается почечная недостаточность острого периода. Для лечения необходимо
использовать мембраностабилизаторы и антиоксиданты.При морфофункциональной незрелости у новорожденных могут возникать
инфаркты почек. Это происходит в связи с нарушением кровообращения в раз¬
личных отделах микроциркуляторного русла, и эти участки заполняются агглю-
тинатами эритроцитов. Обычно это поражение касается тубулярного отдела
почек. Диагностика возможна при использовании УЗИ.В последние годы все чаще приходится сталкиваться с развитием PH у де¬
тей первых месяцев жизни.Факторы риска развития PH у детей раннего возраста:•	высокие и двусторонние ПМР;•	неправильное формирование мышечной стенки лоханки;•	повышение внутршюханочного давления;•	развитие интраренального рефлюкса;•	дисфункция сосочкового аппарата.Все это в совокупности с ИМС приводит к развитию PH [Ческес А.Л., 1994].
Ранняя диагностика PH очень важна. Длительное время международное со¬
Часть 111. Врожденные н наследственные болезии почекобщество педиатров-нефрологов проводило сравнение, что лучше — хирур¬
гическое вмешательство ири PH или длительное, годами профилактическое
применение антимикробных средств. В настоящее время выявление подобной
патологии является поводом к проведению эндоскопического лечения пузырно¬
мочеточникового соустья.Таким образом, в последнее время большое внимание уделяется процес¬
сам дизэмбриогенеза, которые связаны с разнообразными факторами внешней
и внутренней среды организма. Дизэмбриогенез почек может проявляться как
изолированное заболевание, так и в составе синдромов, объединяющих наруше¬
ния развития других органов и систем. В некоторых случаях нефрологическая
патология оказывается ведущей и на нее обращается большее внимание, чем на
состояние других органов. Но чаще патология почек оказывается одним из по¬
следних органов, на который обращают внимание врачи, так как манифестация
нефропатий может проявить себя только на стадии снижения компенсаторной
выделительной функции, у новорожденных и детей первых месяцев жизни ча¬
сто именно почки привлекают к себе внимание из-за их ишемии, которая может
быть связана с различными причинами антенатального и иостнатального перио¬
дов. Ишемия и ИМС — вот два краеугольных камня, которые лежат у постели
новорожденного. Так обычно принято считать. Однако в этом случае забывает¬
ся, что основа неблагополучия — нарушение формирования органа или органов,
т.е. состояние дизэмбриогенеза организма в целом.Таким образом, дизэмбриогенез ОМС чаще всего начинает проявляться
в раннем детском возрасте. Поэтому если под наблюдение попадает ребенок но¬
ворожденный или первых месяцев жизни, думая о сути его заболевания, нужно
помнить о возможности дизэмбриогенеза, наследственного или связаніюго с те¬
ратогенными факторами,
Глава 12НАСЛЕДСТВЕННАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ
ГИПЕРТЕНЗИЯ И ГИПОТОНИЯЛ1.С, Игнатова1"^ипертензионный и гипотензивный синдромы с явлениями нефропатии
пытаются расшифровать с генетических позиций. Существует достаточно
данных, которые говорят о том, что развитие заболеваний почек, прояв¬
ляющихся артериа;1ьной гипертензией или гипотонией, может быть связано
с генетическими влияниями, об этом свидетельствуют наблюдения за семьями,
где АГ паблюдастся в нескольких поколениях, причем нередко дает неблагопри¬
ятный исход довольно в раннем возрасте. Однако не менее важным, по-видимо¬
му, оказывается и внешнее воздействие, особенно если речь идет о перегрузках,
в том число эмоциональных, вредных привычках, загрязненной экологической
обстановки, стрессах и других состояний, с которыми встречается не только
взрослый человек, но и ребенок с первых лет жизни. Это положение в равной
мере относится как к эссенциальной (первичной) АГ, так и АГ, развивающейся
при различных болезнях почек.Патогенез и клинические синдромы. Наследственные формы АГ, а также
артериальная гипотония, довольно редки [Lifton R, etal., 2001]. Идентифици¬
рованы 8 генов, мутация которых приводит к развитию наследственных форм
АГ, и 9 генов, ответственных за появление генетически детерминированной ар¬
териальной гипотонии. Несмотря на сложность регуляции АД, выясняется, что
продукты мутирующих генов оказывают повреждающее влияние на один и тот
же механизм реабсорбции NaCl в почке. Речь идет об эпителиальном Na'-кана¬
ле кортикальной части собирательных канальцев, где возвращаются в кровь не
реабсорбировавшиеся рапсе 2% натрия (рис. 12.1). Этот последний этап реаб¬
сорбции натрия очень важен, так как находится под регулирующим влиянием
РААС. Альдостерон, воздействуя на минералокортикоидные рецепторы эпи¬
телиальной клетки дистального нефрона, вызывает каскад реакций, которые
в конечном итоге определяют уровень АД. Мутации, которые приводят к повы-
Часть ПТ. Врожденные и наследстве¡нхые болезни почекСиндромГительманаСГИзвитойканалец'-б%/АнгиотензиногенI -4	 РенинАнгиотензин 1I 	 АПФГиперальдо- Ангиотензин 2
сгеронизмДефицит
альдостерон-
синтазыАльдостеронIСиндром""--
ХЛиддлаРецептор
ангиотензина 2Дезоксикорти-костеронСиндром
Барттера, тип 1NaСиндром
барттера, тип 2К"Минералокортикоидный
рецептор
▲КортизолIКортизонГиперпродукцияммнералокорги-КОИДОВ	уСиндром
барттера, тип 3Собирательный
каналец корыВосходящая толстая петляРис. 12.1. Схема нефрона и основные звенья патогенеза моногенных заболеваний, связанных
с мутацией генов, вызывающих изменение артериального давления у человека (по R. Lifton et al.,
2001). Показаны основные регуляторные механизмы реабсорбции соли, локализация дефектов
при наследственных заболеваниях, характеризующихся развитием как артериальной гипертен¬
зии, так и гипотензии и возникающих при мутациях генов, определяющих реабсорбцию NaClшению реабсорбции Na“, сопровождаются АГ. Мутации, вызываюттц^с снижение
реабсорбции Na"", — причина развития артериальной гипотонии.К заболеваниям, обусловленным генными мутациями и протекающими
с АГ, относятся; «гиперальдостсроиизм, чувствительный к глюкокортикоидам»,
«болезнь гиперпродукции минералокортикоидов», синдром Лиддла, псевдоги-
поальдостеронизм типа II, гипертензия с брахидактилией.При гиперальдостеронизме, чувствительном к глюкокортикоидам, при¬
чина болезни — аномальный ген в хромосоме 8, расположенный между генами
альдостеронсинтазы и Ир-гидроксилазьт. Этот «химерный ген» метаболизируст
кортизол в альдостерон, что и ведет к АГ (рис. 12.2). Спиролактоны оказывают
лечебный эффект. Кратковременное исчезновение АГ наблюдается после при¬
ема 5 мг преднизолона.Для болезни гиперпродукции мипералокортикоидов — аутосомно-рецес-
сивного заболевания — характерны низкие количества репина и ангиотензина
в крови. Мутация гена приводит к отсутствию И^-гидроксистероидной деги¬
дрогеназы-2, что ведет к невозможности перехода кортизола в кортизон. Корти¬
зол циркулирует в крови, в 1000 раз превышая содержание альдостерона, и сам
активизирует минералокортикоидные рецепторы. Использование тиазидов
и спиролактонов приводит к норма./1Изации АД.Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) связан с мутацией гена, карти¬
рованного на хромосоме 16. Продукты гена принадлежат амилоридчуветви-
Глава 2. Наследс твенная артериальная гипертеа:зля и гипотония ^3Альдостеронсинтаза5’иттш5'II ш I»Альдостеронсинтаза11 р-гидроксилаза3' 5'шниНеравноценныйкроссинговер3' 5'II III IIIЗ' 5'
_ 1II III IIIЗ' 5’■ill«Химерный» ген11 р-гидроксилазаРис. 12.2. Образование «химерного» гена при гиперальдостеронизме, чувствительном к ГКС(по R. Lifton et al., 2001}Эпителиальный
натриевый каналР- и у-фрагменты белка
натриевого каналаНормаWW-доменЧасть
J каналов
закрытаСиндромЛиддлаВсе каналы открытыРис. 12.3. Молекулярный механизм синдрома Лиддла (по R. Lifton etal., 2001). Показаны нор¬
мальная деятельность эпителиального натриевого канала (в апикальной части клеток дисталь¬
ного нефрона) и нарушения, наблюдаемые при мутации гена, кодирующего субъединицы транс¬
портного белка. При заболевании увеличивается количество эпителиальных натриевых каналов
и теряется способность препятствовать реабсорбции натриятельному натриевому каналу, мутадия гепа приводит к изменению функцио¬
нальной способности субъединиц транспортного белка (рис, 12.3). Заболевание
характеризуется активной рсабсорбцией натрия в утих каналах, что и является
причиной АГ. Нарушения обмена калия и иатрия в дистальных канальцах ве-
дЗ^т к развитию гипока^аиемического алкалоза. Уровни ренина и альдостерона
^ ^ ^	Часть 111. Врожлеилые и наслелствеииые болезни иочекВ Крови низкие, АД снижается ири использовании амилорида, но остается ио-
вышенны.м при примепепии спиролактонов.Под натим иа6.71юдеиием паходится депочка К., которая поступи.7та п от-
дсучение нефрологии в в()3})асте 1 год 11 мес. с жалобами на полиурию, полидип¬
сию, отс га»ание в фиаическом развитии, снижение aiшетита, слабость, вялость.У дедушки ло линии отца — ЛГ, иолиурия, нолидиисия; у сестры ирабабуижи
по линии матеррт нссахарный диабет.Состояние при П0СТ'ПЛеТ1ИИ СредТТеЙ тяжести, КОЖШЛе ПОКрОВТЛ б.7ТеДТ1Т1Ге,
мышечный тонус снижен, масса и рост менее 3%о. Живот увеличен в объеме —
исристальтика зиачителыю ослаблена, нечень выступает нз-иод реберной дуги на
4 см. Сердечные тоны ирих лушсны, ритмичные, систолический шум на верхуш¬
ке. АД — 130/80 мм рт. ст. (необходимо отмстить, что до госпитализации в нашу
юиптику измерений АД ребенку не проводилось). При обследовании в стацио¬
наре выявлены: гипохромгшя анемия, гинокалиемия (К' 1,8-2,3 ммоль/л), ме¬
таболический алкалоз (pH 7,6; ВЕ +20,0; HCO^’ -40,2—45,2); ни:жий уровень аль¬
достсрона — И,9 JiJ’/мл (норма 20-1100 иг/мл), ренина — 2,5 мкМЕд/мл (норма
4,4 46,1 мкМЕд/мл) и ангиотензина 1 - 0,14 hi/мл (норма 2,4 17,0нг/мл);
иорма.пьп1>гй уроветп. кортизола в крови и АКТГ, пормалыгая экскрет итя катехо¬
ламинов с мочой. Креатитгин кропи в пределах возрастной нормы.В течение дня ребенок выпивал около 2-2,5 л, диурез составлял 2,5-3 л.
Мочевого синдрома у ребенка не отмечалось. По данным ЭКГ: выраженное
нарушение процессов реиоляризации в миокарде желудочков диффузн010 ха¬
рактера (по типу гипокалисмии), удлинение интервалов Qï'(500 мс, норма до
440 мс). Эхокардиотрафия пыяпила иезпачительную гипертрофию миокарда
левого желудочка. Ежечасное измерение АД в течение дня выявило :отизоды
повышения АД до 160/85 мм рт. ст., hi>h этом }>ебенок был раздражителен,
плаксив. Ири УЗИ почек; уее>1ичение их размеров с утолпдением и иовышенисм
зхотегтттости паренхимы, с плохой дифференцировкой на корковый и медулляр¬
ный слои. По резу.7тьтатам магниттго-резотталсгюй томографрти: надпочечтн<и
обычных размеров, без структурных изменений.Таким образом, на основании на.аичия АГ, гинокалиемии, метаболическо¬
го алкалоза, гипоальдостеронемии, гипоренинемии, по л иу рии, полидипсии
постаплен диагноз: синдром ,/Тиддла. Ребетток переведетг па бессолевую диету,
устра1генртя полидипсии и по.яиурин уда.<юсь достичь пазпачетгием гипоти-
азида, препараты калия (хлорртд калия) вводились per os. В качестве пато-
le неги ческой тераиии на;^начен б локатор натриевых каналов — а.милорид в
дозе 0,34 Ml/Kl'. Произошла стабилизация кислотно-ochobhoio (р11 7,47-7,48;ВЕ 7,0-8,3; НСО3“ 30,5 32,3) и электролитного (К^ 3,5 3,7 ммоль/л) состоя¬
ния кропи. Од1гако па изолиропантюй терапии амилорт1дом п дозе 0,34 мг/кг
снижения АД добиться не удалось, п связи с этим к терапии бы.яи подключены
аита10нист рецепторов к ангиотензину П — козаар и блокатор кальциевых
каналов — норваск, что привело к снижению АД до 100-110/70-60 мм рт. ст.Редко, но сохраняются эпизоды иодьсма до 140/80 мм рт. ст., кут^рую-
пцтеоя приемом кориттфара,Псеедогипоальдостеронизм типа II проявляется Л Г и гиперкатгиемией при
нор1альньтх почечных функциях, Сиидром мо^кет развиться при .мутациях ге¬
нов, расположеппых в регионах: 1q31-42, 12р13, 17p11-q21.
Глава 12. Насл<'дс:теиная артериальная гипертензия и гипотония			! 8;*)Гипертензия с брахидактилией связана с мутацией гена, расію..'южснного
в регионе 12р12.2-11.2. Высказывается нредііо.ложепие, что механизм развития
АГ при ато.чт г^аболевании близок тому, что наблюдается нри уссенциальной АГ.
тем более что эффективность терапии зависит у этих больных от исіюльзоваиия
и АПФ РТ диуретиков.Несмотря на выяснение причин АГ в случаях генетически детерминиро¬
ванной патологии, использовать эти данные для объяснения причины бозник-
новсния зссенциальной АГ и повышения ЛД при ПЇ, ТИН и других приобре¬
тенных болезней ночек ие удается. Дело в том, 4то в обш,ей популяции больных
АГ 1'еньт, ответственные за развитие мопогенно паследз^емой АГ, встречаются
крайне редко. Только в одном исследовании у больного с АГ удалось выявить
мутацию гена, кодируюпіую [3-субъединицу белка, ответственного за развитие
сртндрома Лиддла.Несмотря на то что проводится довольно интенсивный поиск генов, от¬
ветственных за развитие мультифакторных заболеваний, протекающих с Л Г,
только единичные исследования дают положительный результат. В частно¬
сти, но.)тиморфизм гепа АТГ - М235Т, ассоциированный с высоким уров¬
нем АТП крови и АГ, выявлен только в некоторых исследуемых популяциях
больных гипертонической болезнью. Однако этот полиморфизм гена М/Т
АТП определен .'ГС. Приходпноп с сотрудника.иі Института генетики у боль¬
ных с ирогрессируютцим течением ГИ, проявляютцегося СРНС, ЧТ0 нередко
сопровождается АГ. Эго наводит на мысль о предрасполагающем влиянии
некоторых полиморфизмов генов, ответственных за уровень АД, па их при¬
частность к состояниям, связанным с прогрессированием нефрологических
заболеваний.К генстически-детерминированньтм заболеваниям, прояв.дяющимся артери¬
альной гипотензией, кроме аутосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного
исевдогипоальдостеронизма, относится группа заболеваний, объединенных тер¬
мином «синдром Барттера», по имени автора, впервые описавшего симптомо¬
комнлекс: гипокалиемический а..'ікалоз при отсутствии А Г, но повышенрпг в кро¬
ви ренина, ангрготензина и альдостсрона. В настоящее вре.мя расшифрованы
различные генетические варианты синдрома Барттера и близкого к нему по сути
синдро.ма Гительмана (табл. 12.1). По мере изучения генетических аномалий
при синдроме Барттера выявляются и мутации других генов, в частности новая
му гаттия в КСК]1 [Nozu К. с1 а!., 2007].Иод наптим наблюдением с возраста 1 год 6 мес. находится ребенок, у ко¬
торого отмечались гипокалиемия, метаболический алкалоз, высокий уровень
в крови ренина, ангиотензина и альдостсрона, низкое АД и внешний вид, ха¬
рактерный для синдрома Барттера И типа (рис. 12.4), Этот вариант синдрома
Барттера зависит от мутации гена КОМК, расположенного на хромосоме 11д24,
кодируюпіего АТФ-зависимый транспортный белок калиевого канала эпите¬
лия восходящей части нетли Генле. Лечебный эффект оказало использование
каінія, спиролактонов и ингибиторов простагландинов, приводящее к увеличе¬
нию активности ангиотензина [Обухова В.А. и др., 2002].
186Часть III. Врожденные и наследственные болезни ночекРис. 12.4. Фенотип больного с синдромом БарттераТаблица 12.1Варианты синдрома Барттера (по Е Hildebrandt, 1996)Вариант болезниМутантный ген
или хромосомаПродукт генаКлиническаякартинаТип 1NKCC(2д15)Чувствительный к фуросемиду
Ка/К/2С1-транспортный белокНеонатальныйТип 2ROMK(11q24)АТФ-зависимый белок
К-каналаНеонатальныйТип .3CLCNKB(1р36)Белок базолатерального
С1-кана.паКлассическийСиндром ГительманаNCCT{16q13)Чувствительный к тиазидам
Ка/С1-транспортный белокСиндромГительманаТаким образом, генетические исследования приоткрывают завесу, препят¬
ствующую правильной расшифровке тяжелых наследственных заболеваний,
развивающихся в постнатальном периоде жизни ребенка и проявляющихся
врожденной АГ или артериальной гипотонией. Для их правилышй идентифи¬
кации в период новорожденности необходр1мы исследования электролитного
состояния крови и .мочи, характера кислотного-основного равновесия, уров¬
ня в крови ренина, ангиотензина, альдостерона. Своевременная диагностика
и адекватная терапия люгут привести к восстановлению нарушенных обменных
процессов и правильному развитию ребенка. Однако расшифровка сущности
генетически детерминированных синдромов, проявляющихся АГ или артери¬
альной гипотонией, в настояш:ее время не могут помочь в понимании роли гене¬
тических влияний при возникновении АГ как самостоятельного заболевания.
Глава 13кистозы ПОЧЕК у ДЕТЕЙМ.С. ИгнатоваКистозы 13 детском возрасте — нередкое явление, среди них довольно
большую группу сосгавляют спорадические случаи, а также случайное
обнаружение единичных кист в почке при плановом УЗИ, причина по¬
явления таких кист остается предметом исследования. Большой вклад в диффе-
рснцирование различных кистозов почек внес.<1а современная генетика.Поликистозная болезнь почек — наследственная нефропатртя, связанная
с мутацией генов, определяющих структуру почечных канальцев и их .эмбрио¬
нальном развитии, проявляющаяся образованием кист в почечной паренхиме,
увеличение которых ведет к сктсрозированию ткани почек и развитию ХПН.О	ПКБ было известно Гиппократу [Ермоленко В.М., Батэрдэнэ С., 2008]. Од¬
нако только в конце ХТХ и начале XX в, ста^'ха ясной наследственная природа
ПКБ. Различают аутосомно-доминантиую поликистозную болезнь почек
и аутосомно-рецессивную поликистозную болезнь почек.АУТОСОМНО-ДОМИНАНТ11АЯ ПОЛИКИСТОЗНАЯ
БОЛЕЗНЬ ПОЧЕКТерминология, генетика и эпидемиология. До сравнительно недавнего вре¬
мени АДПКБ называли «взрослым тииом поликистозной болезни» [Кутыри-
на И.М., 2000]. Эго было связано с тем, что основные клинические проявления
болезни: гематурия, Л Г, ХПН — появляются чаще после 30 лет жизни. Совре¬
менные методы ультразвуковой диагностики могут выявлять наличрге АДПКБ
у детей первых лет жизни и даже в антенатальном иериоде их развития, что
делает сомнительным термин «взрослый тии АДПКБ». Выделяется несколько
генетических вариантов АДПКБ:
Часть TTÍ. Врожденные и наслсяствелные болезни иочек•	тип 1, который встречается приблизительно у 80% больных, связан с му¬
тацией в гене PKD1, локализованном на коротком плече хромосомы 16
{16р1331-р13.12), и дефектом продукта гепа — полицистина-1;•	тип 2, который встречается ориентировочно в 15% случаев заболевания,
развивается в связи с мутацией в гене PKD2, распололсенном на длинном
плече хромосомы 4 (4q21-q23), продукт гена — нолицистин-2;•	т.ип 3, редкий вариант, частота его не определена, чаще выявляется
у взрослых, нет убедительных доказательств о мутации в генах PKD1
и PKD2.Полицистин-1 — продукт гена PKD1 — крупномолекулярный белок. Поли-
цистин-2 — продукт гена PKD2 — значительно меньшей молекулярной массы.
Ана.7тиз первичной структуры полицистинов показал, что опи мохут быть узло¬
вой частью Kav'ibHHeBoro капала [Ye М„ Grantham J., 1993]. Полицистин широко
экспрессирован в организме, его обнаруживают в эпителиальных клетках не
только почек, но и поджелудочной железы, печени и кишечника. Именно в .этих
органах нередко обнаруживаются кисты или дивертикулы у пациентов с ПКБ.
Полицистин-1 и полицистип-2 необходимы для нормального развития, так как
отмечена смерть экспериментальных животных при отсутствии .этих протеинов
в позднем эмбриогенезе [Wu CJ. et al., 2002].АДПКБ — одно из наиболее распространенных генетически обусловленных
заболеваний в популяции. В среднем в мире АДПКБ встречается 1:1000, в ев¬
ропейской популяции — 1:400 [Козлова С.И. и др., 1996]. Такая частота забо¬
левания связана с высокой пенстрантностью мутирующих генов [Sessa А. et ai.,
1997J. В связи с тем что АДПКБ часто сочетается с сосудистыми аномалиями,
экспериментально проверена возможность влиять на возникновение полики-
стоза почек в эмбриональном периоде формирования васкулярного эндотели¬
ального фактора роста (VEGF) fMcGrath-Morrow S. et al., 2006].Патогенез. В основе АДПКБ лежит неправильное соединение в период
антепата.'1ьного развития плода прямых и извитых капа.71ьцев, вследствие чего
нарушается отток первичной мочи из проксимальных канальт1;св, в результате
происходит кистообразование. Кисты при АДПКБ образуются в основном из
главных клеток собирательных трубок, первопач^итьно они соединены с мате¬
ринской клеткой, но в последующем эта связь обрывается, и увеличение объема
кист происходит путем пролиферации выстилаютцих кисту клеток и секреции
в нее жидкости (рис. 13.1).Из}'^1епие молекулярных основ образования кист привело к заключеишо,
что важнейшие звенья этого процесса:•	клеточная пролиферация, которая приводит к обструктцги канальцев,
повышению внутриканальцевого дав.ттения, следствие чего — растяжение
канальцевых трубочек;•	избыточное накопление жидкости, что может быть связано с нарушения¬
ми натриевого насоса и соответственного поступления натрия в просвет
канальцев, а не в кровь. В этом процессе принимают участие аквапорины1	и 2, экспрессированные на эпителии кист [Devuy.st О. et al., 1996J;
Глава 13. Кисто:^м иочек у детейI8'íРис. 13.1. Схема расположения кист при АДПКБ•	патологическое, наследственно обусловленное повышенное растяженис
БМ канальцев, что способствует их расширению.Отклонения в структуре укстрацеллюлярного матрикса канальцев приво¬
дят к нарупюниям структуры и функции тубулярного эпителия. Исследование
дефектных нуклеотидов генов, вовлеченных в метаболизм экстрацеллюлярного
матрикса при экспериментальной ПКБ, подтверждает вьттттеуказаннос положе¬
ние [Riera М. et al., 2006].В последнее десятилетие в эксперименте на крысах показано, что антаго¬
нисты Уз-рецепторов вазопрессина, подавляя активность цАМФ, тормозят об¬
разование и увеличение кист [Wang X. etal., 2005]. Доказано, что у человека,
как и в эксперименте на животных, большое значение имеет усиленный апоп-
тоз эпителртальных клеток кистозно-измененных канальцев, что обусловливает
прогрессирование ПКБ [Goilav В. et al., 2008]. Существуют данные, что при
АДПКБ первично страдает от 1 до 5% канальцев, которые вовлекаются в про¬
цесс кистообразования. Однако агрессивность этих изменений такова, что бы¬
стро приводит к гибели оставшихся нормальных нефронов [Guay-Woodford L.,
2003]. Кисты при АДПКБ всегда имеют билатеральное расположение, однако
на начальных стадиях процесса отмечается асимметричное их развитие.Клиническая и морфологическая характеристика. У детей заболева!П1е
может быть бессимптомным и выявляться при УЗИ почек. Одиако у некоторых
детей при физической нагрузке или во время иптеркуррентных заболеваний
появляются боли в животе или пояснице, в редких случаях удается пропаль-
ппровать резко увеличенные почки. Довольно типичным является обпаруже-
^	Часть III. Врожденные и наследственные болезни почекнис гематурии или ИМС. С возрастом появляется тенденция к повышению
АД, которая у детей может иметь характер латентной АГ, т.е. определяемой
только при СМАД. Имеются данные, что возраст появления повытпенного
АД и его выраженность зависят от наличия или отсутствия АГ у родителей
ребенка [Schrier R. etal, 2003]. У трети больных выявляются кисты печени,
в 10% — в поджелудочной железе, в 5% — в селезенке, в наших наблюдени¬
ях за 30 детьми в возрасте от 4 до 16 лет с АДПКБ семейный характер ПКБ
имела место в 24 случаях, у остальных рассматривалась как заболевания de
novo. При УЗИ отмечалось в обеих почках ио 5 и более кист размером от 1 до3	см в диаметре (рис. 13.2). Имеются сведения в литературе [Андреева Э.Ф.
и др., 2008], что увеличение размеров кист, которое происходит после 7-15 года
жизни ребенка, коррелирует с характером болевого абдоминального синдрома,
АГ и изменениями в моче. В наших наблюдениях, кроме кист в почках, в 10%
случаев у детей отмечались кисты в печени, у дв^х детей были кисты и в се¬
лезенке. в почке развивается склероз, причем до настоящего времени ведутся
дискуссии — склеротические изменения являются вторичными по отношению
к увеличивающимся в размерах кистах и явлениях ишемии окружающей ткани
или это самостоятельный процесс, имеющий иное генетическое обоснование.
Уже нри ранних анатомических исследованиях почек при ПКБ было отмечено,
что некоторые кисты в почках больных АДПКБ окружены утолщенной БМ, что
позволило предположить на^шчие особого колла1'ена или его деградации метал-
лопротеиназами [NormanJ., Wilson P., 1996]. Однако дальнейтпие исследования
показали, что по своим основным характеристикам склероз почечной ткани нри
АДПКБ идентичен склерозу нррг любых хронических болезнях иочек.При обследовангти детей обращали на себя внимание бледность, жалобы
на слабость, быструю утомляемость, с1И1женньтй аппетит. Как правило, имелоРис, 13.2. УЗИ почек пациента А., 13 лет. Диагноз: АДПКД
Глава 13. Кистозы почек у детейместо не менее 5 МАР. Микроиротеинурия отмечалась у трети больных, у 11%
имелась гематурия и лейкоцитурия, кристаллу^^ия различного характера выяв-
лялась у 26% пациентов. Парциальные нарушения почечных функций, в основ¬
ном тубулярных, в виде снижения показателей аммонио- и ащтдогенеза, ник-
турии, снижения концентрациопиой способности почек отмечались более чем
у половины детей. Определялись изменения клеточного i)иepгooб^fcнa в виде
снтгжения уровня в крови СДГ и а-ГФДГ Наблюдалось появление лактат- и ии-
руватацидоза, усиление процессов пероксидации.Лечение. Специфического лечения АДПКБ не существует, ио делаются
попытки использовать некоторые противоопухолевые препараты при АДПКБ,
в частности изучается влияние росковитина (R-roscovitine), ингибитора иротеип-
кипазы, который оказывается эффективным при ретинобластоме. По даннымО.	Tbraghimov-Beskrovnaya (2007), росковитин способен ингибировать экспрес¬
сию аквапорипа-2 в клетках кист. Росковитин аналогично таксолу — противо¬
опухолевый препарат с хорошей переносимостью в небольших дозах. В боль¬
ших дозах он вызывает резкие нарушения электролитного обмена и даже ОПН.
Пытаются использовать рапамицип (сиролимус), который индуцирует апоп¬
тоз эпителиальных клеток, окружаюпцтх кисты, и уменьшает их объем даже на
поздних стадиях заболевания. Несмотря на некоторый положительный эффект,
рапа.мицин, увеличивая апоптоз, приводит к уменьшению функционирующей
почечной паренхимы [Woo D., 1995]. Существуют данные о попытках сомато-
статином уменьшить прогрессирующее увеличение размеров почечных кист,
В сравнении с контролем отмечается некоторое замедление прогрессирования
этого процесса [Grantham j., 2006].Обычно при АДПКБ проводится паллиативное посиндромпос лечение, на¬
правленное на купирование или лечение возникших осложнений. Обнаружение
выраженных нарушений энергообмена яврглось основанием для испытания дей¬
ственности энерготропного лекарственного средства янтарной кислоты — «Ян-
тавита». Его применяли в дозе 10 мг/кг/сут до еды 2 раза в день по схеме: 3 дня
прием, 4 дня перерыв в приеме препарата. Лечение продолжалось в течение1	мес. и оказывало отчетливый позитивный ответ в виде снижения проявлений
интоксикации, улучшения аппетита, повышения толерантности к физической
нагрузке, умсньптения изменений со стороны мочевого синдрома. При этом
отмечалось повышение в крови ферментов СДГ и а-ГФДГ, а также улучшение
параметров перекиспого окисления липидов [Кирилина С.А., 2005].Под нашим наблюдением был мальчик Д., 13 лет, с ПКБ по линии отца
(рртс. 13.3). Заболепание выявлено в возрасте б лет, когда было проведено обсле¬
дование ребенка в связи с постановкой диагноза ПКБ у оттщ. Под иаблюденне.м
находится с 9-леттгего возраста, когда у него отмеча^нюь следы белка в гоче.
кристаллурия. Размеры кист в обеих почках от 0,,3 до 2,8 см в диаметре. Б по-
следуютцрте годы отмечалось увеличение размеров кист. Мальчик жаловался
на слабость, быструю утомляемость, снижение аппетита. Потеря белка с мочой
0,33 г/л, гипероксалурия и ОКК. По данным СМАД: латентная АГ. По латп>1г
УЗИ: гепатоспленомега.чия, почки увеличет?ы npasNtepax, в парснхл.ме обеих
почек множественные кисты. Некоторые кисты имеют толщенные .^Х0ГенИ1Ле
19:Часть ПТ. Врождепны{^ и ааслеяствгниые болезни иочекао36 летпатология40 лет
213 лет
1Рис. 13.3. Фрагмент родословной пациента А., 13 лет. Диагноз: АДПКБстенки. При цитохимическо.1 исследовании отмечено снижеиие активности
а-ГФД1'до 8,2 уел. ЕД (норта 11-14), СДГ — до 14,5 уел. ЕД (норма 18,5-21,5).
Определялся лактат- и пируватаипдоз. ре^!ко выражен ироцссс пероксидации.
Поставлен диагноз: АДПКБ. Явления клет0чн010 этгергодефицнта. Прове¬
дено лечение ннтави гом в течение месяца. Ма.тгъчик лерсста.л жаловаться иа
слабость, улучтпился мышечный тонус, аппетит, значительно возросли пока¬
затели митохондриалт.пьтх ферментов, уменьшился лактат- и пируватацидоз,
нормализовался процесс нсроксидацин. Таким образом, у ребенка с АДПКБ
и выражеттыми нарушениями ютсточпого энергодсфинита нри использовании
«Янтавита» ироизош.яо улучшение состояния параллельно с уменьшением про-
я влсний Э1 гергети ческой т 16достач очностй.В свя.зи с те.м что эффект продолжается недолго, рекомендуется больным
с АДПКБ проводить гювторттыс курсы ле^гения 1 раз в 3 мес.Б качестве гипотензивных средств используют иАЛФ и бЛТП. Данные ли¬
тературы говорят о достаточном гртпотеизивном эффекте указанных средств,
но ремоиротекторное свойство ставится под сомнение, так как у большинства
больных продолжается падение клубочковой фильтрации. Наш опыт примене¬
ния иЛПФ при поликистозной болезни у детей пока невелик и не по.зволяет
высказаться о его результативпости.Прогноз. Развитие болезненного процесса в большой мере зависит от вре¬
мени клинических проявлений болезни, выраженности осложнений, Несмотря
на то что в настоящее время термин «взрослый тип ПКБ» не распространен,
основные осложнения в виде АГ и гематурии свойственны пациентам зрелого
возраста. Но в некоторых случаях развитие ХПН происходит до соверптенно-
летия. Основной метод лечения — заместительная терапия в виде диализа и по¬
чечной транснлантации.АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНАЯ ПОЛИКИСТОЗНАЯ
БОЛЕЗНЬ ПОЧЕКТерминология, генетика, распространенность. Под АРПКБ понимается на¬
следственная нефропатия, развивающаяся в связи с мутацией генов, опреде¬
ляющих в эмбрионалыю.м периоде несвоевременное соединение секреторного
Глава 13. Кис:т{>;<ы почек v летей	^	 193и экскреторного отделов нефрона с образованием кист в собирательных каналь¬
цах. Заболевание проявляется, как правило, на первом году жизни ребенка.
Длительное время этот вариант ПКБ носил название «младенческого». В насто¬
ящее время известно, что заболевание может проявляться в значительно более
старшем возрасте, часто превалируют изменения со стороны печени в виде ее
фиброза.Молскулярно-генетическис исс,яедовапия показали, что геп АРПКБ —
PKHD1 — расположен на коротком плече хромосомы 6 {6р21-р12). Продукт
гена — фиброцистин. Экспериментальным путем обнаружено, что уже в сфор¬
мировавшейся почке в кистозном эптггелии обнаруживается продукт гена SGP-2 —
ктустсрин, функционирование которого характерно только для незрелого эпи¬
телия [Klingel R. et al., 1992].АРПКБ встречается в популяции значительно реже, чем АДПКБ. Сообща¬
ется об обнаружении пато.л[огии у 1:6000-1:40 000 новорожденных [Рапсгук-
Tomaszenska М., Норре В., 2002]. Отмечается высокая смертность в перинаталь¬
ный и ранний неонатальный перртоды, хотя нри современных методах лечения
отмечается и сравнительно большая продолжительность жизни.Морфологическая и клиническая характеристика. Заболевание харак¬
теризуется веретенообразной кистозной дилатацией собирательных канальцев
(рис. 13.4). Типичен также дисгенез печеночной собирательной системы с бы¬
стрым увеличением желчных протоков и формированием печеночного фиброза,
в анамнезе у детей с АРПКБ ишемия во время антенатального периода разви¬
тия, у матерей от.мечалось тяжелое течение беременности, маловодие. У ребенка
обнаруживается > 5 МАР. Из-за увеличенных почек, что наблюдается еще в ан¬
тенатальном периоде, происходит гипоплазия легочной ткани, при рождении
проявляющаяся дистресс-синдромом, который может осложниться пневмото¬
раксом. Врожденный портальный фиброз приводит к печеночной недостаточно-
сти, гснатоспленомегалии. Под наптим наблюдением в течение 6 лет паходртлось
4 ребенка с относительно благополучным течением АРПКБ, В отделение нефро¬
логии МНИИ II и ДХ они поступали в возрасте старше 3 лет. У всех отмечалось
болсс ,5 МАР. Протеинурия имела место у всех пациентов, почти у всех выяв¬
лялась 1 ематурия в сочетании с кристаллурией. Эти дети отставали в физиче¬
ском развитии, жатовались па боли в животе, слабость, быструю уто.мляемость.
При У,ЗИ выявлялись болыние почки с множественными мелкими кистами
(рис. 13.5). В печени кисты обнаружены у 2 детей, в селезенке — у 1 ребенка.
У всех четырех больных было выраженное снижение функтщонального состо¬
яния почек, а у 3 — явные признаки начинающейся почечной недостаточности.
В большей мерс, чем при АДПКБ, была снижена биоэнергетика тканей на осно¬
вании исследования митохондриальных ферментов СДГ и а-ГФДГ Отмечался
лактат- и пируватацидоз, повышение перекисного окисления липидов. При ис¬
пользовании «Янтавита» отмечалось временное улучшение состояния больных
и уменьшение явлений клеточного энергодефицита.Таким образом, в клинической практике при подозрении па натичие ПКБ
следует учитывать симптомы интоксикат1ии как проявление клеточного энерго-
дефицита. Основными в диагностике оказываются данные родословных и ре-
Рис. 13.4. Схема расположения кист при АРПКБРис. 13.5. УЗИ почек пациента Л., 3,5 лет. Диагноз: АРПКБяультаты УЗИ, При наличии в семье больных с ПКБ необходимо медико-генети¬
ческое консультирование, а в некоторых случаях — ирепатальная диагностика.Лечение. Для лечения детей с АРПКБ, так же как и для АДПКБ, характерно
использование сиидромологической терапии, но при АРПКБ терапия более раз¬
нообразна в различном возрасте в связи с осложнениями в виде легочной педо-
Глава 13. Кистозы почек v детей	:	] 95статочности, фиброза печени. Ио поводу нефропатии нами использовался «Ян-
тавит» (см. выше). Эффект получен и рекомендовано детям использовать «Янта-
вит» ио 1 мес. каясдый квартал. Раннее развитие тХПН требует своевременного
проведения заместительной терапии в виде диализа и трансплантации.Прогноз. Так как уже с рождения ребенка с ЛРПКБ возникают проблемы
с легкими, неченью, то прогноз зависит до определенного возраста от тех ослож¬
нений, которые у него развиваются. Раннее развитие тХПИ требует не только
симптоматического лечения в виде диеты, сорбентов, антианемических и гипо¬
тензивных средств, но раннего проведения но печной транснлантации, которая
определяет жизненный прогноз заболевания.КИСТОЗЫ КОРТИКОМЕДУЛЛЯРНОЙ зоныБолес чем при 100 генетических синдромах отмечается поликистоз почек, что
представлено в Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Речь идет не толь¬
ко о АДПКБ и АРПКБ. Среди кистозов одно из существенных мест занимают
кистозы кортикомедуллярной зоны почек, существенная доля которых кли¬
нически проявляется нефронофтизом. в настоящее время под нефронофтизом
понимается аутосомно-рецессивная патология иочек, проявляющаяся поли-
урисй/полидипсией, анемией и развитием ХПН.История, терминология, эпидемиология. Впервые о «врожденной медул¬
лярной кистозной болезни иочек с тяжелой рефрактерной анемией» было со¬
общено в 1945 г. м. Smith и соавт. Но только после описания С. Fanconi и соавт.
(1951) идентичного заболевания, названного ими «ссмсйным нефронофтизом»,
в литературе укоренился термин «нефронофтиз Фанкони». В последующие
годы было описано множество заболеваний, при которых наблюдался медул¬
лярный кистоз, что позволило объединить их в группу болезней: нефронофтиз
и медуллярио-кистозный комплекс [Hildebrandt F., Rusnac Е, 2002]. Подобное
объединение не исключает выделения нефронофтиза как наследственного за¬
болевания, для которого характерны полиурия и полидипсия, анемия и про¬
грессирующее развитие в тХПН, а микроскопически при уменьшенном раз¬
мере почек — наличие кист в кортикомедуллярпой зоне. Суммарная частота
нефронофтиза составляет 1:100 ООО в США, считается, что в Европе заболе¬
вание встречается в 2 раза чаще [Hildebrandt Е et al, 1992]. На долю пефро-
нофти.за приходится от 1 до 5% тХПН у детей [Fivush В. et al., 1998]. Пере¬
даются различные варианты нефронофтиза а}’'тосомно-рецессивным путем,
проявляют себя в детском и подростковом возрасте в отличие от медуллярной
кистозной болезни, для которой характерна аутосомпо-доминантная передача
заболевания и развитие болезни у взрослых с более благоприятным исходом,
чем нефронофтиз.Генетические особенности и клинические проявления. В настоящее время
выделяют нефронофтиз:•	ювенильный;•	инфантильный;•	взрослый.
Часть III, Врожденные u зшследствснлые болеани почекНефронофтиз 1-го типа, ювенильный, ген NPHP1 локализован на длинном
плече хромосомы 2 (2q12-q13), продукт гена — нефроцистин-1. Заболевание
приводит к ХПН в среднем в 13 лет (от 7 до 25). Заболевание развивается посте¬
пенно, но на наличие кист в мозговом веществе почек может быть обращено вни¬
мание еще до появления основных симптомов болезни; полиурии, полидипсии,
анемии. Дети отстают в физическом развитии, имеют множественные стигмы
дизэ.мбриогенеза, жалуются на слабость, утомляемость. АД обычно нормальное
или имеет тенденцию к снижению. Заболевапие характерно для детей обоего
пола. Нефронофтиз 1-го типа — наиболее распространенный вариант иатоло¬
гии, однако диагностика нередко поздняя, уже при наличии симитомов ХПН.Под нашим наблюдением находится девочка А., 15 лет, у которой отме¬
чено отставание физического развитртя с 6 лет. Потребность в повышенном
ко.яичестве жидкости отмечена с 11 лет. Несмотря на полртдипсию по.?1иурия
была зафиксирована только в 13 лет, когда заметили, что она выделяет до 4 л
мочи за сутки. При исследовании мочи обнаружена гипостенурия. В это же
время выявлена нормохромная гииорсгенераторная анемия. Б позрастс 14 лет
определено повышение креатинина крови до 153 мкмоль/л. При обследопании
п нефрологическом отделении Института обращало на себя внимание большое
число стигм дизэмбриогенеза, при УЗИ уменьшенные в размерах почки, отсут¬
ствие кортикомедуллярной дифференциации, повыше1Гие эхогенности корко¬
вого С.ГГ0Я почки, наличие мелких кист в кортикомедуллярной зоне (рис. 13.6).
Совокупность к.пинико-анам1тестических данных позволила поставить диагноз
«нефронофтиз 1-го типа (говенильный)>. ДНК-диагносхика, проведенная в ме¬
дико-генетическом центре РхМН, подтвердила наличие мутации гепа, лока-
лизовангюго на хромосоме 2q12~13. Таким обра:юм, диагностика заболевания
ироизонша только при развитии ХПН у девочки, у которой первые признакиРис. 13.6. УЗИ почек больной А., 13 лет. Диагноз: нефронофтиз
Глава 13. Кпсіч>зьг почек у ж^тсй	:									197болезни пыявились n возрасте б лет. Отставание в развитии, а затем полиурию,
анемию связывали с друї и.ми причина.ми. В настоящее время лсво'іке прове-
детга успешная родствегтая трансплантация от матери. Функцпотгальное со-
стояние ночки удовлетворительное.Нефронофтиз 2-го типа, инфантильный, ген /iVV локализован ла длинном
плече хромосомы 9 {9q22-q31). Продукт гена - инверсии, который активно
экспрессируется в ресничках эпителиальных клеток почек, протоков печени,
желез внутренней секреции. Продукт гепа обеспечивает стабильность эпите¬
лиальных клеток [Morgan D. et al., 2002]. В функции инверсина входит также
формирование латеральной оси тела и правильное расположение внутренних
органов R период раннего эмбриогенеза [Watanabe D. et al,, 2003J. Особенность
2-го типа нефронофтиза — пе уменьшение, а увеличение размеров почек и по¬
явление кист пе только в медуллярной зоне, но и в кортикальной. Последствие
мутации гепа - не только ранпее развитие нефронофтиза, который приводит
к формированию тХПП впервые 3 года жизни ребенка, по появление situs гл-
scemm inversus, а также образование множественной селезенки.Девочка Л. поступила под наше наблюдение в возрасте 1 год 8 мес., когда
после бронхиla у нее были обнаружены изменения в моче и гинохромная ане¬
мия. Отмечалнст. симптомы интоксикагщи, мышечной гипотонии, множествен-
гп>1с стигмьт дизамбриогснсза. При У.ЗИ выявлено обратное расположение пе¬
чени и селезенки, последняя представлена б округлыми образопатшями. Почки
значительно упагтичсны в размерах, паренхима плотная, не дифференщтрустся
на слои. В паренхиме обеих ночек определяются крупные до 1,5 см п диаметре
кисты. При эхокардио1'ра(1)ическом обследовании выявлено открытое овапт.ное
окно, пролапс митрального и і рнкуспида^іьного клапанов. В моче белок до 0,61-
3 і'/сут, гипоизостенурия. Выражена анемия, декомпенсированный метаболиче¬
ский ацидоз, креатинин крови 136 мкмоль/л. СКФ - 30,9 м.д/мин. Сочетание
почечного ноликистоза с ранним развитием ХПИ, обратным распо.яожснием
внутренних оргатюв позволило поставиті. диагноз «нефронофтиз 2-го типа».
Назначенная медикаментозная терапия но месту жительства вьшолня.7тась fie-
регулярпо. Левочка поступила повторно через 4 мес. с А Г, креатигшном крови
424 мкмоль/л, гиперкалиемией, тяжелтігм метаболическим атцідозом. Это по¬
служило основанием для нроведетпія ребенку постоянного неритопеального
диа.пиза [Лксепопа М.Е. и др., 2005J.Нефронофтиз 3-го типа, ювенильный, для него характерна мутация гена
NPHP3, который картирован на длинном плече хромосомы 3 {3q21-q22). Про¬
дукт ієна - нефроцистин-3. Экстраренальных проявлений обычно не наблюда¬
ется. ХПП развивается в среднем в 19 лет (от 11 до 28).Нефронофтиз 4-го типа (взрослый), при котором происходит мутация
гена NPHP4, расположенного на коротком плече хромосомы 1 (1р36), приводит
к развитию ХПН в среднем в 22 года (от 11 до 34 лет). Продукт гена — нефро-
цистин-4. Как правило, экстраренальных проявлений болезии но от.мечается,Нефронофтиз, как одно из проявлений генетической патологии, встречается
при синдроме Когана, для которого характерна окулярная, моторная анраксия,
при синдроме Жуберта, при котором имеет место колобома/дегенерация сстчат-
Часть TIT. Врожденные и наследсгвенныс боле.чии по'гск	ки и аплазия мозжечка. При синдроме Майнца-Салдино кроме нефронофтиза
имеется фиброз печени и мозжечковая атаксия.Специально обраитается внимание на нефронофтиз с экстрарснальными
симптомами, генетические и клиническрге прояБления срсди них наиболее из¬
учены при синдроме Сениора-Локспа, Для синдрома Сениора-Локена харак¬
терно сочетание проявлений нефронофтиза с тането-ретипальной дегенерацией.
Именно она прежде всего обрап1ает на себя внимание Брачсй.Под наитим наб.ятоденисг находилась девочка TTI. 6 лет, которая поступила
сначала п отделение клинической генетржи с предположительным диагнозом:
атрофия зрительного нерва Лебера, несахарный диабет. Девочка родилась от
родственного брака второй стеттени родства. Старший сибс мужского лола от
1-й беремепности умер в 11 лет с явлениями тХПН, был слеп от рождения.Ему ставился диагноз; атрофия зрительного нерва Лебера, несахарный диабет.
Девочка, как и ее умершттй брат, была слепа от рождения. После спетщализи-
poBaifHoi'O обследоваиия поставлен диагноз нигментпой таисто-ретииальной
дегенерации. С 2-летнего возраста выражены полиурия и полидипсия, в б лет
выпивала и выделяла в с>'тки около 4 л жидкости. При осмотре более 5 МАР,
склоитгость к артериальной гипотонии, анемия. Креатитшн крови составля.т
1.38 мкмоль/л, СКФ 48 мл/мип, выражен метаболический ацидоз, Электро¬
литы крови в пределах нормы. Протеинурия 0,5 г/сут, сахар не определяется,
осмоптческая плотность мочи не превышает 1,005. Отмечено уменьшение ра:^-
меров обеих почек. При рент1си0сцинтиграфии с ‘"^Тгиппураном отмечено
мозаичное снижение его плотности п обеих почках. Таким образом, HavTH4HC
признаков ХИН в виде азотемии, ацидоза и анемии при отсутствии АГ и ги-
псрка.тие.1ии, умснт.тение размеров почек и мозаичность дефектов накопления
радиофармирспарата в почечной ткани позволили поставить диагноз медулляр¬
ного кистоза иочек. Последнее в сочетазгии с наличием врожденной та пето-ре¬
тинол ьной дегенерации у двух сибсов от кровно-родственного брака было осно¬
ванием для установления диагттоза; ситщром Сениора-Локена. Девочка полу¬
чала носиндромную терапию ХПН и была включена в группу тгаблюдения для
проведения заместительной терапией [Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989J,В настоящее время установлено, что мутирующий ген расположен иа длин¬
ном п.яече хромосомы 2 {2q12-2q13), что объясняет наличие при синдроме Сс-
ниора-Локена типичной картины нефронофти,за 1-го тина.Морфология и патогенез. При динамическом наблюдении за ребенком
в первые годы жизни у него мог>т быть нормальные размеры почек, что уста¬
навливается при УЗИ. Но по мере появления полиурии, полидипсии и других
проявлений заболевания отмечается постепепное уменьшение размеров почек
за счет истончения коркового вещества. УЗИ может также выявить наличие
кист в МО.ЗГОБОМ слое почек. Размеры кист могут быть различными, между ними
наблюдаются перитубулярпые фибропластические изменения (рис. 13.7). При
ЭМ нефробиоптата определяются уто./тщение БМ канальцев. ИФ пе выявляет
свечения пи в клубочках, ни в канальцах почек. При микродиссекции отмеча¬
ются кистозные изменения в собирательных трубочках и дистальных каналь¬
цах, проксимальные канальцы и тубулы петли Генле остаются неизмененны¬
ми. Вокруг кист отмечается скопление белка Тамма-Хорсфалла, В патогенезе
Глава 13. Кистозы почек у детей	 199* tРис. 13.7. Морфологическая картина нефробиоптата
при ювенильном нефронофтизебольшую роль имеет нарушенное взаимодействие БМ канальцев с клеточным
матриксом. Исследования А. Cohen hJ. Hoyer (1986) показывают отсутствие
некоторых фракций коллагена БМ канальцев, связанных с нарушениями про¬
дукта гена. Таким образом, развитие нефронофтиза обусловлено генетически
детерминированной неполноценностью коллагена БМ.Диагностика. При нарушениях роста и развития ребенка, наличии поли¬
урии, полидипсии, гипостенурии, изостенурии, анемии необходимо подумать
прежде всего о нефронофтизе. Подтверждение — уменьшение почек в размерах,
а морфобиоптически — наличие кист в медуллярном слое почек, в собиратель¬
ных трубочках, дистальных канальцах и выраженных тубулоинтерстициальных
изменений. Данные родословной помогают в установлении диагноза только
в случаях большой семьи, так как заболевание передается аутосомно-рецессив-
ным путем.Дифференциальный диагноз должен быть проведен с хроническим ТИН
(см. главу 26). Кист при ТИН обычно не иаблюдается. Отсутствие АГ и харак¬
тер кистозной трансформации позволяет дифференцировать от АРПКБ. От
губчатой почки дифференцирует отсутствие признаков ХПН при указанном
заболевании и нередкое обнаружение кальцификатов в почечной ткани.Лечение и прогноз. Специфического лечения нефронофтиза нет. До раз¬
вития тХПН рекомендуется посиндромная консервативная терапия почечной
недостаточности, обязательно лечение анемии препаратами эритропоэтина.
Почечная трансплантация — оптимальная заместительная терапия, причем ре¬
цидивов болезни после пересадки почки не наблюдается. Прогноз зависит от
своевременности диагноза и проведения заместительной терапии.
Глава 14СИНДРОМ АЛЬПОРТА (НАСЛЕДСТВЕННЫЙ
НЕФРИТ) И БОЛЕЗНЬ ТОНКИХ БАЗАЛЬНЫХМЕМБРАНМ. с, ИгнатоваСиндром Альпорта и болезнь тонких базальных мембран являются ие-
иммуниыми х’енетиггески деторминированныл1и гломерулопатиями. обу-
слоилениая мутацией генов, кодирующих коллаген IV типа БМ, Эти два
наследственных заболевания имеют несколько обищх проявлений патологии;•	основное начальное клиническое проявление патологии — гематурия;•	развитие заболевания связано с мутацией COL4A3 или COL4A4;« у женщины, страдающей Б'ГБМ, может родиться ребенок с синдромом
Альпорта (СА).Однако .эти два наследственных патологических состояния имеют множе¬
ство различий, поэтому рассматриваются раздельно. Сутцествуют принципиаль¬
ные различия в клинической характерист1тке и прогнозе СА и БТБМ, измене¬
ниях БМ, что заставляет их рассматривать как самостоятельные заболевания,
хотя мутация генов и нри СА, и при БТБМ касается COL4A3, COL4A4,11равда,
эти .мутации более характерны для БТБМ, чем для СА,СИНДРОМ АЛЬПОРТАСиндром Альпорта — иеи.ммуниая генетически детерминированная гломеру¬
лопатия, проявляющаяся не то.ттько гематурией, но и протеинурией, прогресси-
руюпщм снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией
слуха и зрения.Первое описание семьи, в которой наблюдались случаи гематурии в несколь¬
ких покаттениях, принадлежит L. Guthrie (1902). Наблюдая за течением заболе¬
вания в этой же семье, А. Alport в 1927 г. обратил внимание на частое сочетание
гематурии с тугоухостью и развитием уремии чаще у мужчин, чем у женщин.
С именем Aj'ibnop ra и связывают в последующие годы название заболевания.
Глава 14. Синдром A.'iiiпорта и божг.чнъ тонких 6а.чальных мембран
	 201С расшифровкой генетического дефекта возможно говорить о С А как о генети¬
чески детерминированной патологии KOJL'iamia IV тина. Термины «наследствен¬
ный нефрит» и «синдром А.'1ьпорта» — синонимы. Наиболее распространенный
термин в литературе — синдром Алыюрта. Наиболее типичен и распространен
в мире Х-сценленный вариант СА. Заболевапие гетерогенно, так как связано
с мутацией различных генов, ответственных за коллаген IV типа БМ.Эпидемиология. Частота СА в популяции составляет 1:5000. Он служит
причиной 1% всех случаев ХПН в Европе. 2,8% случаев почечной трансплан-
татщи приходится па больных с С А. С А описан у представителей всех рас на
всех континентах. Встречается СА очевидно чаще, чем диагностируется, в связи
с различной пенетрантпостью и экспрессивностью гена, мутация которого его
обусловливает. Частота различных (аутосомно-доминантного и аутосомно-ре¬
цессивного) вариантов С А неодинакова в различных популяциях, По .зпидеми-
ологртческим данным, нолуче1П1ЫМ в 70-80-е гг. прошлого столетия, в России
частота НН среди детской популяции составляла 17:100 000 населения | Вель¬
тищев Ю.Е., Игнатова М.С., 1996]. Аутосомно-доминантный тии СА в нашей
стране встречается чаще, чем аутосомно-рецессивный. Но на территории быв¬
шего Советского Союза в Таджикской республике аутосомно-рецессивпый НН
встречался довольно часто (исследования В.В. Фокеевой).Классификация. До установления генетического дефекта наиболее рас¬
пространенным было выделение fni без тугоухости и С А, т.е. НН с патологией
слуха. Идентификагц^я в качестве генетической основы НН гена, кодирующего
ад-цепь коллагена TV типа, сделала ненужным выделение клинических вариан¬
тов с тугоухостью и без нее. В литературе термин С А употребляется для всех
клинических вариантов заболевания.Классификация С А в настоящее время проводится по генетическому при¬
знаку:•	доминантный Х-сцепленный (классический);•	аутосомно-рецессивный;•	аутосомно-доминантный.Наши специальные исследования 200 детей с Hfí российской популяции
показали, что аутосомно-доминантный вариант был у 16%, аутосомно-рецес-
сивный - у 6% больных. У остальных определялся классический Х-сцеплен-
ный вариант иатологии. В европейской популяцрпг, по данным J.Р. Jais и соавт.
(2000), частота а^тосомно-доминантного и аутосомно-рецессивного НН состав¬
ляет суммарно 10-15%.Этиология. Причина заболевания лежит в мутации одного из генов:
COL4A5, COL4A4, COL4A3. При классическом варианте С А мутатщя проис¬
ходит в гене COL4A5, расположенном па длинном плече Х-хромосомы. При
одновременной мутации генов COL4A5 и COL4A6 развивается СА с лет'томио-
зом пищевода. Обычаю именно лейомиоз вызывает необходимость обращения
за медицинской помощью, поэтому такие больные концентрируются в отделе¬
ниях гастроэнтерологии. До идентификации СА патдиенты с этой патолот ий
нередко длительно лечи.71ись в к;н1никах отоларингологии по поводу снижения
слуха. При аутосомпо-рецессивном варианте наследования мутация затрагивает
Часть ITI. Врожденные и наследственные болезни почек202 					гены COL4A3 или COL4A4, расположенные па 2-й хромосоме. Аутосомно-доми¬
нантный тип С А связан с геном COL4A4 или COL4A3, как и аутосомно-рецес-
сивный вариант С А. Может наблюдаться делеция — выпадение большой части
гена — как причрпш мутатщи (рис. 14.1), так и точковая мутация (рис. 14.2).
Однонуклеотидные замены аминокислот, обнаруженные у наблюдаемых нами
больных, вопгли Б международную копилку мутаций гена COL4A5 [Tverskaja S.
etal, 1996]. При делении значительного участка гена обычно отмечается тя¬
желое течение заболевания, с поражением не только почек, но и органов слуха
и зрения, с ранним развитием ХПН. При точковой однонуклеотидной замене
аминокислоты в гене коллагена IV типа заболевание протекает легче, нередко
выявляется только гематурия, и болезнь может иметь благоприятное развитие.
Это связано с меньшим изменением ГБМ (рис. 14,3). Однако это ие исклю¬
чает возможности тяжелого течения болезни у потомков жсиш,ины, имевшей
достаточно благополучное развитие СА. В большой мере это зависит от пола
пораженного; у представителей мужского пола заболевание протекает тяжелее,
чем у женщин. При мутап;ии гена C0L4A1 или C0L4A2, расноложеппых на
хромосоме 13, развивается несовместимое с жизнью заболевание, что приводит
к гибели плода.Патогенез. В связи с мутацией гена, ответственного за структуру коллагенаIV	типа, отмечаются изменения в БМ, прежде всего клубочковых капилляров,
БМ — это довольно сложное образование, которое состоит из геометрически
правильно распололсенных молекул коллагена IV тина и полисахаридных ком¬
понентов (рис. 14.4). На первых этапах развития СА происходит истончение
средней п.яастипки БМ lamina densa, одновременно наблюдается расщепление
БМ и появление ее слоистости. Все это — следствие изменения свойств моле¬
кул коллагена (рис. 14.5), При ЭМ одновременно с топкими БМ выявляются
утолщенные БМ с участками просветления, напоминающие пчелиные соты. БМ
теряют свою структуру, внутри них появляются скопления тонкогранулярного
вещества. По мерс дальнейитого прогрессирования болезни происходит тялселая
деструкция БМ с ее дальнейпп^м уто.'пт1;снием и дистрофией (рис. 14.6). Из¬
менения касаются не только БМ клубочковых капил.ттяров, но БМ канальцев,
а также мембранных структур внутреннего уха, глаз и кожи. Именно потому,
что аномальное строение БМ кожи характерно для С А, в ряде клиник первое
диагностическое исследование — гистохимическое определение СОСТОЯ!шя кожи
больного [Giibier м.с., 2007J. К биопсии кожи прибегают пото.му, что это менее
травмирующая процедура, чем почечная биопсия.Клинические признаки и симптомыДля С А характерны:•	жапобы иа быструю утомляемость, изменение т1вета мочи (макрогемату¬
рию);•	наличие в родословной С А (при классическом X-сцепленном заболева¬
нии при болезни отца С А может развиться только у его дочерей, у боль¬
ной женщины могут пострадать дети обоего пола, при аутосомпо-доми-
наптпом и аутосомпо-рецессивном вариантах СА развитие заболевания
у потомков не зависит от пола больных родителей);
Глана li. Снндром Альпорта и болезнь гонких бааалъных мембран2о:)Рис. 14.1. Мультиплексная ампли¬
фикация в гене Са4А5 пробанда
семьи В, (данные на 1-й полоске —
у здорового донора; на 2-й поло¬
ске — у пробанда с делецией гена
С014А5; М — маркер молекулярно¬
го веса)459 п.н. (19-й экзон
гена дистрофина)316 п.н. (43-44-й экзон)252 п.н. (47-й экзон)158 п.н. (42-й экзон)Рис. 14.2. Метод SSCP ВС014Л5 пробанда семьи 6. для определения точковой мутации
(полоска 3 — ДНК пробанда семьи Б.; полоска б — маркер молекулярного веса; остальныеполоски — контроль)•	нарушения слуха и зрения:•	аномалия слуха по звукопроводящему типу может обнаруживаться в воз¬
расте 7-'8 лет с помощью аудиометрии, клинически выраже1шая туго¬
ухость обычно развивается к подростковому возрасту;•	различные аномалии зрения, наиболее характерно наличие лентико-
нуса.При осмотре:•	бледность, снижение мышечного тонуса, нередко артериальная гипото¬
ния, а на поздних стадиях заболевания — АГ;
204Часть 111. Врожденные^ и иаслсдстиеииые болезни иочекДомены коллагена 4-го типа
НС1А (три а-цепи)	ОttjOV)► а, (IV)^ а, (IV)Б (собранная из них молекула)НормаДелеция в области COL4A5,
приводящая к отсутствию
НС1-доменаТочечные мутации
коллагенового домена COL4A5,
приводящие к неполной
спирализации молекулы
коллагенаО<■'■3■ол/-Рис. 14.3. Образование молекулы коллагена IV типа из нормальных и поврежденных а-цепейz:>Молекула коллагена 4-го типа	Нидоген (энтактин)У>< Гепарансульфат-протеогликаны	ЛаменинРис. 14.4. Структура базальной мембраны
Глава 14. Синдром Лльпорта и Гн)лс;ннь гонких базальных мембран205Нормальная ГБМЭндотелийРанний СА
Эндотелийа, (IV), а, (IV)а, (IV), а, (IV)|аз(1У),а,(1У)
и (IV)ЭпителийЭпителийИстончение БМ
(ГБМ, капсула хрусталика)Гематурия
и лентиконусПротеинурия
и снижение функции почекПоздний САЭндотелииа, (IV), а, (IV)
коллаген IV
коллаген VЭпителийУтолщение
и дезорганизация ГБМРис. 14.5. Этапы изменения гломерулярной базальной мембраны при САРис. 14.6. фрагмент стенки гломерулярного капилляра. Диагноз: синдром Альпорта (базальная
мембрана расширена, вещество ее просветлено, плотная пластинка выражена слабо). Электро-нограмма (х16 000)•	наличие внешних и соматических стигм дизэмбриогенеза (гипертелоризм
глаз и сосков, высокое нёбо, микроаномалии пальцев верхних и нижних
конечностей: искрив.чение и укорочение мизинца, сандалевидная щель,
синдактилия или тенденция к ней II и III пальцев стопы и др.);•	изменения в анализах мочи:—	гематурия (может впервые выявиться при интеркуррентном заболе¬
вании, диспансеризации или при обследовании ребенка в связи с на¬
личием аналогичного заболевания в семье);
20«Часть И1. Врожденные и иаследственныс болеани почек—	протеинурия (обычно появляется при неблагоприятном развитии за¬
болевания; в стадии начинающейся ХПН может развиться нефроти¬
ческий синдром);—	возможна лейкоцитурия (как правило, в моче определяются лимфо¬
циты), носящая абактериальный характер;•	снижение почечных функций, вплоть до развития тХПН.Первый симптом, который привлекает к себе внимание родителей и вра¬
ча, — это появление гематурии.Под нашим наблюдением на протяжении нескольких лет находились дво-
юродтгтле брат и сестра семьи С., у которых с первого года жизни обнаружена
гематурия. Дед по линии матери и ее родной брат умерли от ХПН в возрасте
до 40 лет (рис. 14.7). Матери детей - родные сестры, также с. детства имеют ге¬
матурию. При нефробиопсии у сибсов обнаружен иммунонегагивпый МзПГН.При ЭМ типичные для СА изменения БМ (см. рис. 14,6). ДНК-диагностика вы¬
явила у обоих детей и их матерей мутацию гена С014А5. Таким образом, харак¬
тер родословной ттастраивад на мысль о наличии СЛ, однако до ЭМ нефробиоп¬
тата диагноз вызываа сомпепие. Окончательное решение о диагнозе у детей СА
было нринято после молекулярно-генетического исследования. Динамическое
наблюдение за семьей показало, что у мальчика в 9 лет развилась тугоухость,
а с 11 лет отмечалась тенденция к АГ и снижению СКФ. Двоюродная сестра
мальчика и их матери имели только выраженную гематурию. К сожалению,
связь с семьей прервалась и последующее развитие детей неизвестно.0	Гематурия 0 Патология зрения
Тугоухость	хпнСмертьРис. 14.7. Фрагмент родословной семьи С. Диагноз: синдром АльпортаСнижение почечных функций отмечается обычно в пубертатном, а ино¬
гда и в преднубертатном периоде развития ребенка. Исследование предикторов
прогрессирования НН в нашей клинике касалось 20 детей с типичным СА. Нам-
Глаоа И. Синдром Альпорта и болезнь тонких базальных момбран				207более раииими клиническими предикторами прогрессирующего течения забо¬
левания оказались утолщение почечной паренхимы, определяемой при УЗРТ,
протеинурия более 40 мг/кг/сут, фиксируемая у детей до 12 лет и макрогемату¬
рия или микрогематурия более 100 эритроцитов в поле зрения, выявляемая па
момент диагностики болезни. Большое значение как фактор прогрессирования
имело нарастание протеинурии на 50% и более за год у ребенка до 12-летнего
возраста. По мерс прогрессирования С А и снижения почечных функций сначала
изменяются показатели, характеризующие состояние канальцев, вслед за ними
снижается и КФ. Развитие тХПН свойственно больным, достигшим совершен¬
нолетия, одиако отмечаются случаи, когда признаки ХИН выявляются уже
в 14-15 лет, причем при появлении заболевания de novo развитие ХПН может
оказаться «случайно выявленным состоянием».Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. Диагноз СА уста¬
навливается при наличии у ребенка гематурии, особенностей родословной (на¬
личие у других членов семьи гематурии и/или протеинурии, летальных исходов
от хпн и родственников с тугоухостью), данных лабораторных и инструмен-
та.1ьных исследований (исследования слуха и зрения, результатов биопсии по¬
чек). Предположительный диагноз СА ставится на основании анализа родос¬
ловной.Для диагностики СА необходимо прис>’тствис трех из пяти основных при¬
знаков [F1 inter F.А. el al, 1999]:1)	гематурия или летальный исход от ХПП в семье;2)	гематурия и/или протеин_урия в семье;3)	спетцтфические изменения БМ клубочков у больного при эм биоптата:4)	снижение слуха по данным аудиометрического исследования;5)	врожденная патология зрения.В послед)тощем были добавлены дополнительные признаки СА [Pirson ].,
1999J:•	наличие лейомиоза питцевода;•	изменения IV типа коллагена в эпидермальных базальных мембранах.В приводимом случае клинического наблюдения за семьей С. (см. выше)
в начале обследования детей имели место первые два признака из указанных
основных пяти. После нефробиопсии их стало три из пяти, что могло быть
основанием для установления диагноза СЛ. Правильность диагноза была под¬
тверждена Д Н К-диагностикой.Считается возможным диагностировать синдром Альпорта на основании
ИФ-исследования БМ кожи [Patcy-Mariaud de Serre N. etal., 2007].Биопсия почек. Световая микроскопия. Светооптическое исследование
биоптата почечной ткани ук^1зывает обычно на наличие мезангиальной про¬
лиферации, дистрофии канальцевого эпителия и фокальных фибропластиче¬
ских изменений в интерститцти. Выявление «вспененных клеток» в биоптате
у больных с СЛ встречается относительно редко, но при наличии изолирован¬
ной эритроцитурии без протеинурии позволяет расценивать этот признак как
проявление с А. При ИФ обычно выявляется иммунонегативность клубочковых
капилляров или несиецифическое свечение комплемента. Длительное время
Часть III. Врожденные и наследственные бг>.д('.чни почек208 	считалось, что появление позитивных признаков ИФ говорит против диагноза
СА. В настоящее время столь категоричное представление пересматривается.
Это связано, по-видимому, с тем, что у некоторых детей с С А развивается и и.м-
мунная нефропатия. Подобное сочетание С А с иммунной гломерул опатией на¬
блюдалось и в наптем нефрологическом стационаре.Электронная микроскопия. При обследовании ребенка с предположи¬
тельным диагнозом СА обязательна ЭМ биоптата почек. Типичным оказывается
ЭМ-картина, когда выявляются утолщенные дистрофичные участкр! БМ с их
полной деструкцией (см, рис. 14.6).Более чем в 60% у 200 наблюдаемых нами больных на основании наличия
типичной родословной был поставлен диапюз СА, па основании данных ЭМ не-
фробиоптата — у 40% больных. Но под натттм наблюдением находится м^шьчик,
где в семье наблюдались случаи патологии слуха и зрения, почечные заболева¬
ния, проявляющиеся 1'ематурией, ЭМ-картина нефробиоптата настраивала на
мысль о СА. Дальнейшего отчетливого прогрессирования болезни пе было, но
при ДТТК-исследовании подтвердилось наличие мутации COL4A5.В случаях развития заболевания de novo — особенно у девочек, где ЭМ
биоптата почечной ткани может быть недостаточно убедительной, а также при
нетргпичном течении заболевания требуется молекулярно-генетическое иссле¬
дование, Наиболее изучены варианты мутации гена С0ЫА5. Диах-ностическая
ценность высока, в экономически развитых странах считается, что молеку¬
лярная диагностика должна предшествовать сравнительно инвазивной чрес¬
кожной биопсии почек, особенно в случаях возникновения болезни впервые
в семье {de novo). Крупные медик0-гене1ические центры располагают такими
возможностями.Оценка тяжести нарушений почечных функций и поражений других ор¬
ганов. Необходим контроль АД (проведение СМЛД не реже 1 раза в год). Обя¬
зательно офтальмологическое исследование как для выявления врожденных
аномалий, так и для определения состояния сосудов глазного дна у больных Л Г.
Ежегодно, а в пубертатном периоде и 1 раз в полгода, необходимо обследование
функционального состояния канальцевого аппарата почек, включая определе¬
ние осмолярности мочи, а также исследоватге креатинина и мочевины крови,
определение СКФ, Как показывают наши исследования, быстрое нарастание
протеинурии до 12 лет должно вызвать мысль о прогрессирую1цем течении за¬
болевания. В 8-9 лет выявляется латентная АГ на основании исследованр»я
СМАД. Спил^епие СКФ происходит несколько позднее, вслед за утим от.меча¬
ется повышение креатинина крови.Дифференциальный диагноз. СА прежде всего дифференцируют с гема¬
турической формой ГН. При ГН в семье обычно нет однотипных заболеваний
почек, тугоухости, раннего развития ХПН. При морфологическом исследовании
бионтагов ночек определяется один из иммунных вариантов ГН с положитель¬
ными результатами ИФ, при ЭМ типичные признаки СА отсутствуют.Проводится дифференциальный диагноз с БТБМ, для которого характер¬
но аутосомно-доминантное наследование. ЭМ почечных биоптатов выявляет
равномерное истончение ГБМ. Более типичен благоприятный прогноз. В по-
Глава 14. Огндром Ллышрта и rxuieisiiii тонких 6а:$а.'1ьиых мембран209ct,ос.(X,Рис. 14.8. Пресимптоматическая
диагностика передачи Х-хромосо¬
мы при синдроме Альпортаслсднис годы па БТБМ обращается большое
внимание, так. как в некоторых случаях под сс
маской скрывается СА.Сложности могут возникнуть нри диффе¬
ренцировании с А с нефропатией, связанной
с ГДП, особенно нри аутосомно-доминантном
типе наследования последней. Но ири про¬
грессирующем течении нефропатии, связан¬
ной с ГДП, как правило, ХПП развивается
раньше, а при гистологическом исследовании
почечного биоптата выявляются выраженные
признаки структурного дизэмбриогенеза, свой¬
ственные этой патологии.Нередко возникает необходимость про¬
ведения дифференциального диагноза С Л
с ДН, протекающей с оксалатно-кальциевой
кристаллурией (ДН с (ЖК). Для нес харак¬
терны различные заболевания ночек в семье,
в старших поколениях, как правило, выявляет¬
ся МКБ. При иефробиопсии у ребенка опреде¬
ляются тубулоинтерстициальные изменения,
а в канальцах обнаруживаются криста.ъ'1ы ок¬
салатов. При ЭМ типичные признаки С А от¬
сутствуют.Общие принципы лечения. Обязательно проведение медико-генетического
консультирования в семье с С А. Нели в семье несколько детей, причем часть из
них, как и мать, имеют СА, до развития симптомов заболевания у практически
.здорового ребенка В03М0Ж110 определить болен ли он, на основании того, какая
Х-хромосома передана рожденному мальчику (рис. 14.8).Основная задача лечения — попытка замедлить прогрессирование заболева¬
ния, т.е. отсрочить развитие ХПН. Для этой цели рекомендуют сбалансирован¬
ное по основным градиентам питание, отказ от занятий спортом, хотя лечебная
физкультура рекомендуется. Желательно максимальное ограничение контак¬
тов с инфекционными больными. Прививки разрешаются по эпидемическим
показаниям и при подготовке больного к трансплантации почек. Необходима
санация оча! ов инфекции. Многочис.тенньте исследования в различных странах
мира показали, что лечение ГКС и другими ИСП вызывает ухудшение состоя¬
ния. Опыт использования П,сА у детей с С А недостаточен, положительный ре¬
зультат получен только хрунпой испанских ученых [Callis Т.. et al., 1999]. Данных
о подобных результатах при С А в литературе нет. При исио.'1ьзовании в нашей
юшнике ЦсА у больного с С Л мы также на достигли эффекта. Более того, было
отмечено ухудшение соистояния больных при тгспользовании циклоспорина
IChen D.ctal., 2003].Обнаружение клеточного энергодефицита стало основой для попытки ис¬
пользования в лечебных целях препарата янтарной кислоты («Янтавит»). Де-
Часть ПТ. Врожденные и на<:.чсдственные бо.'1с:^ии почектям в возрасте 5-16 лет назначают «Янтавит» внутрь за 40 мин до еды (при
отсутствии диспспсических расстройств), при наличии расстройств во время
еды 5-10 мг/кг/сут в 2 приема первые Зсут каждой недели — 1 мес. Эффект
проявлялся как в повышении мыитечного тонуса, улучшении самочувствия
больных, так и повышении уровня в крови митохондриальных ферментов СДГ
и а-ГФДГ, уменьшения тяжести лактатацидоза и активности перекисного окис¬
ления липидов (исследования Т.В. Нижегородцевой). Эффективность такого
лечения ограничивалась сроком до 3 мес., что явилось основанием повторных
назначений препарата в течение месяца каждые 3 мес.Применение и АПФ при С А в це.яях замедления прогрессирования заболева¬
ния пока недостаточно изучено [Ргоезшапп ^ е1 а1., 2000]. Мы ировели контро¬
лируемое лечение и АПФ (эналаприлом) 8 детям с С А, 8 больных с аналогичны.м
заболеванием, отказавшихся от данного лечения, составили контрольную груп¬
пу. Оценка эффективности проведена практически через 2 года использовании
и АПФ. Оказалось, что у детей, его получающих, реже нарастала протеинурия,
СКФ имела склонность к повышению, а креатинин крови — к снижению, выраже¬
на тенденция к нормализации АД [Игнатова М.С. и др., 2006]. Да-хьнейшее иссле¬
дование, проводимое в этом же плапе, показало, что лучший эффект отмечается
у детей с профессирующим течением СА, чем в тех случаях, когда болезнь в дет¬
ском возрасте давала стабильные показатели протеинурии и СКФ. На основании
исследован1'1я детей, получавших иАПФ, выявлены предикторы отсутствия тера¬
певтического действия этих препаратов. Наиболее значимым оказалось в смысле
отсутствия антипротеинурического эффекта на^'хичие стабильной протеинурии
и ее «нефротический» уровень, а предикторами отсутствия ре1юпротективпого
действия, в смысле отсутствия улучшения СКФ, были повышенный уровень
холестерина > б м.моль/л и увеличение эхогенности паренхимы почек при УЗИ
в первые 2 года лечения и АПФ. Можно полностью согласиться с М.С. СиЫег
(2007), что для успеха терапии очень важна ранняя диагностика заболевания.Чрезвычайно важным оказывается время начала ренопротективной тера¬
пии. Например, при раннем использовании ренопротекции при синдроме Аль¬
порта, до появления отчетливой протеинурии, происходит фармакологическое
ингибирование активности металлопротеиназного комплекса и отсрочка по¬
явления протеинурии, а следовательно, снижение выраженности прогрессии
заболевания [Zcisberg М, е1 а1., 2006], В противоположность подобному эффек¬
ту, при назначении ренопротекции после 1юявления массивной протеинурии
происходило активное прогрессирование заболевания с развитием ХПН, Эти
данные получены как в эксперименте на мышах с определением уровня метал-
.7топротеш1аз, так и у больных с синдромом Альпорта.Основной метод лечения больных при развитии ХПН — своевременное
проведение почечной трансплантации, желательно без длительной диализной
терапии. Возможна родственная трансплантация по .яинии родстве1пп1КОв, где
нет мутации гена С А.Прогноз С А зависит от формы заболевания, пода больного: развитие ХПН
чаще отмечается у мужчин. Имеет значение своевре.менность проведения за¬
местительной терапии в виде почечной трансплантации.
Глава 14. Синдром Альпорта и болезнь тонких базальных мембран21Рис. 14.9. Синдром Альпорта и синдром Гуднасчера после почечной трансплантации[Billy G. Hudson, 2004]Больной Б., 15 лет, поступил в клинику с диагнозом; СА, тХПН. Без пред¬
шествующего диализа мальчику проведена транспл акта дия трупной почки.
Осложнений после трансплантации не было, и с перпых недель отмечалось по¬
степенное улучшение гомеостатических параметроп. Улучшился и слух больно¬
го. Полная реабилитация наступила через шд после трансплантации. Он закон¬
чил техникум, работал, женился, имел дочь. Через 15 лет после трансплантации
самовольно отменил иммуносупрессанты, после чего наступило отторжение
трансплантата. Дочь больного Б. иаблюдается с первых месяцев жизни, когда
у нес выявилась гематурия. Девочка хорошо развивается, у нее имеется лишь
небольшое снижение тубулярных почечных функций. Таким образом, тХПН
развилась у бо.1ьного с СЛ в подростковом возрасте, своевременная трансплан¬
тация трупной почки и систематическое использовапис иммупосупрессантов
на протяжении 15 лет позволило пациенту учиться, работать, иметь семью,
однако это не исключило развитие СЛ у его дочери.Таким образом, необходимо подчеркнуть, на основании собственных на¬
блюдений и литературных данных, что СА встречается значительно чаще, чем
диагностируется. Обязательно изучение родословной в плане наличия в семье
гематурии, патологии слуха и зрения, ранних смертей от тХПП. Обязательна
Часть líl. Врожденньте и наследственные болезии почекПри нефробиопсии эм, желательно молекулярно-генетическое обследование.
Прогноз в большой мере определяет наличие болезни у представителей хмужско-
го пола, в то же время своевременная почечная трансплантация может продлить
жизнь больного на десятилетия.После трансплантации возможно развитие синдрома Гудпасчера, связанно¬
го с появлением антител к антигенам белка БМ, которого нет у больных с СЛ
(рис. 14.9).БОЛЕЗНЬ ТОНКИХ БАЗАЛЬНЫХ МЕМБРАНТерминология и эпидемиология. Болезнь тонких базальных мембран — генети¬
чески детерминированная неиммунная гломерулопатия, связанная с мутацией
генов коллагена IV типа COL4A4/COL4A3, проявляющаяся гематурией, в боль¬
шинстве случаев не имеюш;ая тенденции к прогрессированию, поэтому нередко
называемая «семейной доброкачественной гематурией». Этим подчеркивается
клиническое отличие БТБМ от С А. Приблизительное представление о распро¬
страненности этого заболевания Y. Wang и J. Savage (2005) считают возмож¬
ным определить на основании распространенности гематурии. Изолированная
гематурия в популяции встречается в различных территориях мира с частотой
1-10%, что служит проявлением наиболее распространенных наследственных
заболеваний. Нельзя, правда, забывать, что в это число входят больные с СА
и IgA-нефропатией.Этиология БТБМ. Известно, что причина БТБМ — мутация генов
COL4A3/COL4A4. Однако выявляется мутация в этих генах у больных
с БТБМ только в 40% случаев [Zwang K.W, et al„ 2007]. В связи с этим сдела¬
ны попытки выявить мутации генов COL4A1/COL4A2 как причину БТБМ,
тем более что подобные мутации с близким по сути заболеванием обнаружены
в экспериментальных условиях. При этом исследовании только в двух семьях
из 23 обнаружена мутация в одном из указанных генов. По мнению авторов,
следует искать при БТБМ другие мутирующие гены, ответственные за раз¬
витие болезни. Близкие по сути результаты получены К. Rana и соавт. (2007),
которые искали полиморфизмы генов у больных с рецессивным типом СА
и БТБМ. Вывод, сделанный исследователями; множество вариантов мутации
генов COL4A3/COL4Á4 свойственны БТБМ и аутосомно-рецессивному типу
СА. Обнаруженные полиморфизмы указанных генов следует продолжать из¬
учать в специальных лабораториях.Патогенез и данные нефробиопсии. В связи с этиологической связью
БТБМ с мутацией генов COL4A4/COL4A3 патогенез заболевания близок тому,
что наблюдается при С А. Однако признаки дизэмбриогенеза БМ проявляются
их истончением. Как показали исследования, в норме толщина БМ клубочковых
капшьтяров колеблется в пределах 321 ± 56 нм, т.е. в среднем составляет 256 нм
[Rayat C.S. et al, 2005]. У больных с БТБМ отмечается выраженный дизмор-
физм эритроцитов, превышая показатели, которые выявляются при несемейной
спонтанной гематурии и болезни Берже (рис. 14.10) [Meglic А. et al, 2003]. Вы¬
раженную деформацию эритроцитов нам пришлось наблюдать не только при
Г.чава 14. Сии;1{)()м А,'1Ы1«[)та и болс^инь тонкнх баналькых мембран213изолированной гематурии, по и при наследственном НС (рис. 14.11) [Клем¬
бовский Л.М., 1979]. Для прохождения дизморфных эритроцитов через тонкую
БМ достаточна величина пор в пределах 2,25 пм, причем деформированный
эритроцит как бы ввинчивается в БМ. Это показано на ЭМ-снимках больныхРис. 14.10. Дизморфизм эритроцитов (по Р, Аткинсу, 2000):
а — нормальный эритроцит; 6-е — различные варианты дизморфизмаРис. 14.11. Деформированный эритроцит в просвете капилляра при наследственном НС[Клембовский А.И., 1979]
Часть ITI, ТЗрожленные и нас.'іедственньїе болезни почек2 I !j	с МН (см. рис. 9.16). Деформированный эритроцит проходит ие только через
поры БМ, но и чсрс.я эндотелий [Collar J. et al., 2001].Клиническая характеристика. Основное клиническое проявление
БТБМ — гематурия. Гематурия наблюдается пожизненно, при этом, как прави¬
ло, пе отмечается снижения почечных функций. Правда, динамическое наблю¬
дение за пациентами с БТБМ показало, что в некоторых случаях уже у взрос¬
лых происходит формирование почечной недостаточности, что заставляет
относиться с настороженностью к определению «доброкачественная семейная
гематурия» [Carasi С. etal., 2005], БТБМ может быть предрасполагающим
фактором к развитию иммунной нефропатии. Эмбрионально измененные БМ
были основой для развития ГН, особенно IgA-нефропатии, что показано на
основании анализа 487 биопсий [Mandache Е., Cherghiccanu М., 2002J. Нами
проанализированы варианты клинической картины у детей с тонкими БМ,
выявляемыми при ЭМ более чем в 50% изученного бионсийного материала,
и оказалось, что у всех больных была гематурия, но в отдельных случаях от¬
.мечалось сочетание гематурии и протеинурии, в то.м числе с развитием НС
[Игнатова М.С. и др„ 2007].Под нашим наблюдением находится мальчик И., у которого с. 6 лет от¬
мечалась изолированная гематурия. У матери поставлен диагно:^ МКБ. Ге¬
матурия выявлена у ребенка случайно, расценивалась как проявление ип-
терстициалыюго нефрита. Гематурия иерсистировала, усиливаясь после
респираторных инфекций. В 12 лет появилась пастозность век и голеней.
Протеинурия — 0,165 г/л. По месту жительства поставлен диагноз; ГН, про¬
ведено лечение предиизолоиом в дозе 1 мг/кг/сут, х^юрбутином, гепарином,
курантилом. Пастозность и протеинурия исчезли, гематурия сохранялась.ВІЗ лет обратились в нефрологическую клинику Института. У мальчика бо¬
лсс о МАР, имелся пролапс митрального клапана. В моче трудно подсчитыва¬
емые эритроциты, белок 0,099 г/л. Снижены показатели аммониоацидоі енеза,
выявлены никтурия, повышение фибриногена кропи, циркулирующих им-
муттньтх комплексов в крови. Ни у мальчика, ни у ближайших родстветгаков
нарутпепий слуха не определено. Гематурия не имеет семейного распростра¬
нения. При УЗИ выявлены диффузные изменения почечной паренхимы. По
поводу имеющегося хронического тонзиллита проведена тонзиллзктомия, ге¬
матурия сохранялась. Постепенно нарастала протеинурия, имелась тетгдеиция
к АГ. С предположительным диагнозом БТБМ, ГН проведена нефробиопсия.При светооптическом исследовании — МзПГН с очаговым гранулярным све¬
чением СЗ на БМ. При ЭМ — диффузное истончение БМ (от 50 до 150 нм)(рис, 14.12). Трехслойпость мембран не прослеживается, имеется их склад¬
чатость. Подоциты и эндотелиоциты отечны, вакуолизированы. В просветах
канилляров значительное количество эритроцитов. Диагноз: ГН у ребенка
с БТБМ. Таким образом, у мальчика с внешними признаками дизэмбриоге-
нсза с дошкольного возраста прослеживалась гематурия. Повторные обостре¬
ния тонзиллита и возможно вирусные иттфектщи способствовали развитию
ГН. Предрасполагающим фактором к формированию ГН могла быть БТБМ.
Больному назначен энап, через 6 мес. — протеинурия и АГ не определяются,
гематурия сохраняется.
Глаяа 14. Синдром Л-льпорта и боле;»)!, тонких базальных мембранРис. 14.12. Морфологическое исследование нефробиоптата Ильи Б., 1987 г.р.
{электронная микроскопия. х20 ООО). Стрелкой указано истончение ГБМВозможность ра.звития НС у больного с БТБМ представлена и в литературе
[РиJillaga 5. а]., 2006]. Авторы наблюдали у 15-лстнего мальчика с персисти-
рующей гематурией, выявленной в 3 года, развитие НС с распространенными
отеками, включая полостные, и хороший ответ на лечение ГКС. При пефробио-
ПСИР1 до использования кортикостероидов имела место и БТБМ, и минималь¬
ные изменения в клубочках, характеризующих НС. После лечения гематурия
сохранялась,Лечение. Когда стоит вопрос о терапевтической тактике по отношению
к больному с БТБМ и изолированной гематурией, тхелесообразно исследова¬
ние функционального состояния 1ючек. Пррт нормативных показателях функц;ии
необходимо динамическое наблюдение за состоянием ребенка с повторными
функциональными пробами. Должно проводиться лечение интеркурронтных за¬
болеваний. Повторные вирусные и бактериальные инфекции могут схшзаться
в том, что ири БТБМ разовьется иммунная нефроиатия, требующ^ш лечения на¬
слоившегося ГН. Однако под натпим наблюдением находятся дети, у которых
при наличии БТБМ и выраженной мезангиа.гтьной нролифереции в клубочках
не определяется ИФ. Таким образом, имеются симптомы гломерулопатии, но нет
всех признаков, характеризующих ГН. Это требует дальнейшего исследования.
Появились сообщения в литературе о том, что при присоединении ГН к Б'ГБМ
начади использовать для лечения таких больных и АПФ [Аззас!! Е.К., 2005].
Нами при сочетании БТБМ с ГН также назначаются и АПФ. При этом отмеча¬
ется уменьшение или исчезновение протеинурии, АГ, но гематурия сохраняется.Прогноз. Прогноз обычно благоприятный, недаром существует термин
доброкачественная семейная гематурия». Однако диспансерное наблюдение
необходимо, так как, во-первых, в некоторых случаях под маской БТБМ скрыва¬
ется С А, во-вторых, возможно наслоение ГП, требующего лечения и, в-третьих,
существуют данные о возможном прогрессировании БТБМ, вплоть до развития
почечной недостаточности у взрослых людей. И наконец, нельзя забывать том,
что у женщины с БТБМ может родиться ребенок с С А.
Глава 15НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ:
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ,ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ХРОМОСОМНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХО.В. ШатохипаГ1енетичсски детерминированный НС может быть самостоятельным забо¬
леванием, по в ряде случасв является синдромом при генетическом за¬
болевании.Появление НС у ребенка в первые недели жизни должно насторожить преж¬
де всего в плане последующего характера болезни. В центральных районах Ев¬
ропы РТ в Турции был проведен генетический скрининг на раннее выявление
НС, зависящего от мутации 4 генов: NPHS1, NPHS2, WT1, LAMB2 [Niaudet Р.,
2007]. Были обследованы 89 детей из 80 семей. НС, зависящий от указанных4	генов, был обнарулсен в 53 семьях (66,3%). Наибольшую группу (37,5%) со¬
ставили дети, у которых была выявлена мутаттия NP1JS2, кодирующего протеин,
несколько меньшую — дети с мутацией NPHS1 (22,5%), кодирующего нефрин.
В 5 семьях была обнаружена мутация WT1 (3,8%) и в двух (2,5%) определе¬
на мутация LAMB2, кодирующего ламипин БМ. При этом не было вьтрал<ено
экстрапочечных проявлений болезни и никто не получал ни ГКС, ни иммуносу-
прессантов до обследования. Этот селективный скрининг имеет очень болыпое
значение, так как этим путем проведен дифференциальный диагноз генетически
детерминированного НС с НС, развивтттимся в результате воздействия различ¬
ных мтткроорганизмов в антенатальный период. Не имея возмолшости в каждом
отдельном случае проводить ДНК-диапюстТ'Тку, следует иомнить, что призна¬
ком наследствентюго НС, как изолированного, так и ири сложном генетическом
заболевании, является множество стигм дизэмбриогенеза или МАР. При любом
серьезном генетическом или хромосомном заболевании, как правило, страдают
тт органы мочевой сртстемы. Однако НС развивается далеко не у всех.Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене NPHS1, Врож¬
денный НС финского типа — один из наиболее часто встречаютцихся вариантов
врожденного НС. Синдром впервые был описан N. Hallman и соавт. в 1956 г. За-
Глапа 15. НС: наслел(:'1Ь(.чи1ЫЙ, при п'нсч ических и хромосомных .'^або.чеиаииях21 /болсвааие передается аутосомно-рет i,ccc ив hü, реже встречаются спорадические
случаи. Почти иоловипа известных случаев НС финского типа была диагности¬
рована в Финляндии. Финский тип НС с высокой частотой (1:8000) встречается
в финской популяции [Norio R., 1980] и достаточно редко у других европейских
иащтоналыюстей [Mahan J.D. etal., 1984; Savage J.M. etal., 1999]. При этом
отмечено, что аутосомно-рецессивпые заболевания, характерные для других
европейских понуляиий (муковистптдоз, фенилкстоиурия или га;1актоземия),
являются редкими или отсутствуют в Фт^нляпдии. S.G. Albright и соавт. (1990)
оцепи.'иг встречаемост1> этого заболсван1-1Я в Северной Лмершсе как 1 на 50 тыс.
новорожденных. В России врожденный НС финского типа регистрируют чаще
в западной часттт страны [Савенкова П.Д., 1999; Папаяи A.B., 2000].S. Bolk (1999) наблюдал 26 случаев НС финского тттпа в изолированном по¬
селении в В1татс Пенсильвания, начт-тная с 50-х гг. Он оценил частоту ИС фин¬
ского тина в этой популяции приблизительно 1 на 500 живорожденных детей,
что в 20 раз больше, чем в Финляндии, и предположил, что приблизительно 8%
людей в данной нонуляции носители мутаций в гене NPJJS1. При этом у по¬
селенцев не бы.ло найдено предков финского происхождения.До недавнего времени причина НС финского типа была неизвестна, но
Б виду тяжелой протеинурии, иа 90% представленной альбуминурией, выска¬
зывались предположения о дефекте компонентов гломерулярной базальной
мембраны или подоцитов. В 1994 г. М. Kestila исключил нарушенття в генах,
зашифровывающих цели коллагена IV тина (а 1 IV’), ßle, ß2e и ß2t-nenn ла-
минина и протестликан гепаран-су.'тьфата. Несколько позднее он же картировал
геп врожденного НС финского тина иа длинном илече хромосомы 19 в участке
19ql3 при исследовании нескольких финских семей.Ген врожденного НС финского типа — NPHS1 — содержит 29 экзонов
(26 кЬ) и локализован на хромосоме 19q31.1. Продукт гена — белок, названный
нефрином, состоит из ] 241 аминокислот и яв.лястся трансмембранньтм белком
суперсемейства иммуноглобулинов [Kestila М. etal., 1998; Lenkkeri U. etal.,
1999]. Молекула нефрина — основная мо.лскула щелевой диафрагмы [Wartio-
vaara J. etal., 2004]. Нефрин пе найден в каких-либо других тканях организма
кро.ме подоцитов почек [Holthöfer Н. et al, 1999]. В 1998 г. М. Kestila исоавт.
выделили основные четыре мутаттии, определяющие развитие НС финского
типа. Большинство (78%) из обследованных ими финских пациентов и один
пациент из Северной Америки имели делецию во 2-м экзоие (Fin-major). В 16%
случаев у фрппюв наблюдалась нонсенс-мутация в 26-м экзоне (Fin-minor).
Были также обнаружены мутации в 10-м и 24-м экзоиах у двух пациентов из
Северной Америки. Анализируя мутации MPHS1 у 35 пациентов, U. Lenkkeri
и соавт, (1999) нашли 32 новые мутации в гене нефрина. При этом только двое
шведских пациентов и четверо финских имели типичные мутации: делетц1и
во 2-м экзопе (Fin-major), нонсенс-мутаттии в 2б-м эк.зоне (Fin-minor). В семт^
случаях в области гена NPHS1 или в соседних областях мутаций найдено не
было,В настоящее время мутации гепа NPHS1 выявляют в 98% случаев улиц
финской национальности и в 68-75% случаев улиц других национальностей,
Часть III. Врожденные и наследственные	почикстрадающих данным заболеванием, Нужно отметить, что мутации пе всегда
обнаруживаются у пациентов с типичной картиной НС финского типа.В общей сложности обнаружено около 50 мутаций в гепе NPHS1 у больных
с врожденным нефротическим синдромом во всем мире. Нонсенс-мутации со¬
ставляют более 94% всех мутаций в Фшыяндии. Большинство мутатщи, найден¬
ных у нефинских пациентов, составляют миссенс-мутации, splice 5г^-мутации,
делеции иинсорции ÍBeltcheva О. et al, 2001J.Патогенез НС финского типа до конца ие ясен. Его связывают с уменыттоии-
ем анионных участков гломерулярной базальной мембраны, при этом отмечают
нормальное содержание гепаран-сульфата — основного детерминанта анион¬
ного заряда в базальной мембране. Тем пе менее выявлено напичие усиленной
экскреции reíшран-сульфата с мочой у детой с НС финского тина [Mahan J.D.
et al, 1989; Van den Heuvel L.P. et ai., 1990].Для изучения патогенеза НС^ финского типа в качестве модели использу¬
ют мышей с инактивированным в зародьттттевьтх клетках геном NPHS1. Мыши
(гомозиготные по инактивированному гену NPHS1) при рождении развивают
массивную протеинурию и отек и умирают в течение 24 ч. В ночках .этих мьнпсй
выявлено увеличение боуменовой капсулы, расишрение канальцев, сглажива¬
ние малых ножек подоцитов и отсутствие щелевой диафрагмы (как и у пациен¬
тов с НС финского типа). По другим внутренним органам они не отличались от
здоровых мышей [Putaala H., 2001].Y. Hamano исоавт. (2002) также обнаружили, что мытни с инактивирован¬
ным геном 7SГPЯ5/ умирают через сутки после рождения. Их гибель была связа¬
на с выраженными гломерулярными сосудистыми изменениями и отсутствием
гломерулярных птелевых диафрагм. Базальная мембрана клубочка при элек¬
тронной микроскопии оказалась нормальной, и содержание других мембранных
подопитарпых белков было в норме. Отсутствие или недостаточное количество
нефрина было единственным выявлеттым дефектом.Несмотря на большой интерес к НС финского типа, значительное количе¬
ство оиисанных случаев и генетических ттсследований каких-либо корреляций
генотип/фенотип ПС установлено. И предположить скорость прогрессирования
заболевания по характеру генетического дефекта или, наоборот, определить воз¬
можную мутацию ио клиническим признакам заболевания невозможно.С'ун1:сствуют методы пренатальной диагностики ПС финского типа. Наиме¬
нее точным является определение а-фетопротеина в сыворотке крови и амнио¬
тической жидкости беременных жентцин после 15-й недели беремепности, по¬
скольку этот метод очень песпецифичный и может дать .пожноположительпый
диагноз. Установлено, что уровень а-фетопротеипа в амниотической жидкости
в случае формирования НС финского типа очень высок.,]. Morris и соавт. (1995)
опргсати семейный случай НС финского тина в двух из трех последовательных
беременностей неродственной пары нефинского происхолсдения, при которых
уровень амниотического а-фетопротеина был резко повышен. Другой метод
пренатальной диагностики НС финского типа — определение мутации гена
NPIJS1 в биоптате хориона [Mannilclío М. et al, 1997]. Данный метод довольно
точный, однако инвазивный. Беременность чапте всего протекает нормально,
Глава 15. ПС; наследственный, при генгтичіхжих и хромосомных заболеваниях		219но у некоторых жентцин отмечается массивная протеинурия. гематурия, отеки,
иовытпение артериальноі'о давления.Большинство детей с врожденным НС финского типа рождаются преждев-
ремеппо (на 35-38-й неделе беременности), с низкой массой тела, выраженной
морфофункциопальной незрелостью. При jtom масса плаценты достигает более
25% от массы тела новорожденного, отмечается расхолсдение швов черепа, уве¬
личение размеров родничков, малепысий нос с седлов1щпым переносьем, пупоч¬
ные грыжи, костные аномалии [Morgan G. etal., 1981 J. По данным j. D. Mahan
и соавт. (1984), 12% пациептов из 41 с врожденным НС финского типа имели
пилоростеноз. H.N. Grahame-Smit исоавт. в 1988г. описали детей из двойни
с финским типом НС. Один из них был мертворожденным, второй имел niLTO-
ростепоз.Заболевание проявляется полным клинико-лабораторным симптомоко.м-
плексом ТТС с массивными периферическими и полостными отеками, нередко
с гематурией. У четверти детей НС дебютирует с рождения, в большинстве слу¬
чаев — на 1-й неделе жизни. При этом у 100% детей полный симнтомокомлекс
развивается до 5-й педели жизни [Holm.berg С. et al., 1996; Savage J.M. et а!..
1999]. Массивная протеинурия начинается етце во внутриутробном периоде. На
этом основал один из методов пренатальной диагностики НС финского типа
[Seppala М. etal, 1973; Ryynanen М. etal, 1993]. Функция почек, как правило,
сохранна до 6-го месяца жизни. Однако не все пациенты достигают этого воз¬
раста в связи с выраженной гипоальбуминемией (5 г/л и меньше), гиперкоагу-
ляцией, склонностью к тро.мбообразованию и частым присоединениям иптер-
курреитпых инфекілій (пневмония, менингит, сепсис), у большинства летей
отмечается гинотироксинемия [Hallman N. etal, 1976]. Уровень холестерина
и лииопротеинов низкой плотности в сыворотке крови повыптен (характерна
гипортриглицеридемия), а уровень лииопротеинов высокой илотности в крови
очень низкий. При уль'ґрасонографии выявляют увеличение размеров почек
с повышенной эхогенностью паренхимы при отсутствии четкой кортикомедул¬
лярной дифференцировки [Holmberg с. etal, 1996; Savage J.M. etal, 1999].Характерная гистологическая картина почечных поражений при НС фин¬
ского типа, представленная микрокистозом проксимальных извитых канальцев,
наблюдается не во всех с.ттучаях и развивается к 3-8-му месяцу жизни [Habib R.
etal, 1973]. Помимо микрокисто.за проксимальных извитых канальцев у боль¬
шинства пациентов отмечается гиперплазия мезангиального .матрикса в клубоч¬
ках, наличие диффузного мезангиального склероза [Huttunen N.P. et al, 1976;
Holthöfer H. ct al, 1999]. Электронная микроскопия выявляет более тонкую
lamina densa гломерулярной базальной мембраны, чем в норме, других измене¬
ний не выявляется [Autio-ITarmainen Н. et al, 1983].Дифференциальный диагноз ПС финского типа проводят с стгндромом Де¬
ниса-Драша, врожденным нефротическим синдромом при сифилисе, токсо¬
плазмозе, ЦМВ-инфекции [Batisky D.L. et al,, 1993J.До применения в лечении бо.пьных с НС фипскох'о типа нефрзктомии и по¬
чечной трансплантации все дети умирали в течение первого года жизни. Со¬
временный терапевтический подход к лечению этих больных позволил суще-
^	Час ть П1. В{)(>ждс1111ыс и наследс гвелпые болезни почекствепио увеличить продолжительность ЖИЗНИ. Внутривенные инфузии 20%
aль6y^fинa (3-4 г/кг) в сочетании с фуросемидом (0,5 мг/кг), профилактика
тромбозов, инфекционных осложнений, витаминотерапия, заместительная те¬
рапия тироксином, а также исключепрхе иммуносупрессивной терапии до транс¬
плантации почки позволяют достичь стабилизации состоя1пш ребенка fHolni-
berg С. etal, 1995; Savage J.M. etal, 1999]. К терапевтическим мероприятиям
относят высококалорийную диету с содержа1Н1ем белка из расчета 4 г/к1'/сут
с приемом пищи через назогастральньтй зонд или гастростому. Цель состоит
в том, чтобы ребенок рос и развивался максимально хорощо, для чего в возрасте
6-10 мес. выполняется билатеральная пефрэктомия. Перитонеальный диализ
и адекватная терапия позво.7тятот ребенку достичь оптимальных массо-росто-
вых показателей (обычно 8-9 кг), ири которых возможна успешная почечная
трансплантация (в среднем в 39 мес.). Применение и АПФ в некоторых случаях
позволяет значительно снизртть протертиурию РТ является альтернативой билате-
ральнор! нефрэктомии [Ponieranz А. et al., 1995].По разным данным, выживаемость детей с НС финского тина после транс-
плантатпти почки в течение 12 мес. составляет от 80 до 94% f Hoimberg С. et al.,
1995]. Существуют наблюдения за детьми, перенесшими почечную трансплан¬
тацию, на нротяженрш болсс 10 лет [Kimsniemi A.M. el al., 2007].К сожалению, после проведения трансплантации примерно в 20% случасв
отмечается рецидив нефротического синдрома. Причиной этого считается появ¬
ление аутоантрттсл к нефрину донорской почки [Wang S.X. et ai., 2001]. Описаны
кяипическрте наблюдения, в которых отмечается эффективность иммуносупрес-
СИВН0Р1 тераиии при развитии нефротического синдрома после трансплантации
почки. Так, J.M. Savage и соавт. описати у ребенка протеииуррно (2Д г/сут через
15 мес. после трансплаитатц'трт), которая исчезла после временного увеличения
дозы нреднизолона и не наблюдалась в течение 2 .чет.Т Srivastava и соавт. (2006) описали случай рецидива НС у ребенка с фин¬
ским типом НС после трансплантации почки от тети по линии отца. Исследо-
ванР1е сыворотки кровр! на содержание антител к нефрину дало отрицательный
результат. При нефробионсии аллотрансилантата было выявлено С1лажр1вание
малгьтх ножек отростков подоцитов при электронной микроскопии. Была про¬
ведена замена в схеме иммуносунрессивной терапии микофенолата мофетила
на циклофосфамид в течение 12 пед. в сочетании с ци1с.’юсиорр1ном, иреднизо-
лоном и даклизумабом. Отмечалгось быстрое исчезновение протеинурии после
начала лечения циклофосфамидом и ремиссия в течение следующих 4 лет на¬
блюдения.J. Patrakka и соавт. (2002) соо6тпи.7!Р1 о 15 эпизодах нефротического сивдрома
при 13 (25%) из 51 трапсплаитации иочки, у 9 из 45 финских детей с мутациями
гена NPHS1. Все 9 пациентов с рецидивом НС имели генотип Fin-major/Fin-
major. В семи случаях терапртя циклофосфамидом оказалась успешной, однако
б иочек были потеряны Р1з-за pii3BmiiH рецр1др1ва НС. Антитела к клубочку бьт.ярт
найдены у 8 из 9 пациентов, и высокий уровехш антител к нефрину — у 4. При
.электронной микроскопии выявлялось С.7ТИЯНРТе ма.яых ножек отростков подо¬
цитов и исчезновение нор щелевых диафрагм подоцитов.
Глава 15, НС: наследственный, при генетических и хромосомных заболеваниях221Залог успеха при ведении больных с НС финского типа — ранняя верифи¬
кация диагноза, адекватная инфузионная и симптоматическая терапия, своев¬
ременная билатеральная нефрэктомия и трансплантация почки.Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене NPHS2, Одна
из форм наследуемого НС предопределена мутацией в гене NPHS2. кодирующем
трансмембранный бедок подотщн. Заболевание носит аутосомно-рецессивный
характер и дебютирует в детском возрасте. Синонимом является «семейиый
идиопатический стероидрезистентный нефротический синдром» (SRN1), по¬
лучивший свое название в 70-х гг. XX в. R. Schwarz и соавт. в 1976 г. описали
семью, в которой 3 ребенка имели стероидрезистентный нефротический сиид¬
ром и фокально-сегментарный гломерулосклероз при нефробиопсии. Анало¬
гичное наблюдение было у Т. Naruse (1980), который отмеча.1 у лвух братьев
от близкородственного брака СРНС с быстрым развитием тХНН и ФСГС при
нефробиопсии. С учетом типичной клинической картины с развитием СРНС
при ФСГС с быстрым прогрессированием в тХПН у нескольких членов олной
семьи был предположен наследственный аутосомно-рецессивный характер на¬
следования данной патологии. В 1995 г. А. Fuchshuber и соавт. удалось локали¬
зовать генетический дефект в хромосоме lq25-qSl. Они соиоставили результа¬
ты исследования генотипов 9 семей. В каждой из них наблюдалось несколько
случаев СРНС с нача.т10м в раннем возрасте, ФСГС (у некоторых с у{еренной
мезангиальной пролиферацией), развитием тХПН в течение неско.шких лет от
дебюта заболевания. Было таюке отмечено, что у тех детей, которым бььта про¬
ведена трансплантация почки, не развивался рецидив НС.В 2000 г. N. Boute с соавт., используя позиционное клонирование, 11лен-
тифицировали ген NPHS2, предноложительно кодирующий белок, который
в дальнейшем был назван подоцином.Подоцин - трансмембранный белок, состоит из 383 аминокислот лшссой
около 42 к Да, образует комплекс с нефрином, CD2AP и другими белками ще¬
левой диафрагмы, а также связывает их с основным белком цитоскслсга — ак¬
тином. Подоцин выявляется только в ткани почек. Экспрессия NPHS2 обнар -
жена на 5-й неделе эмбрионального развития человека на самой ранней сталии
развития почки. Подоцин был выявлен в мезонефральных предшественниках
нодоцитов S-образной ночки. Никакая другая зародышевая структура подоци-
па не содержит. На болсс позднем отане подоцин распределяется на базальном
полюсе подоцита и вдоль боковой поверхности, где еще не сформ1гровались его
отростки, в процессе созревания подотц^та .экспрессия подоцина увеличивает¬
ся, а лока^тизация остается прежней. Установлено, что у детей с гомозиготной
мутацией гепа NPHS2 увеличение содержания «дефектного» подоцина в клет¬
ке не компенсирует его функцию. Следствием мутаций NPHS2. выявленных
у детей со СРНС, в одних случаях стаиовится невозможной связь подоцина
с липидными мостиками цитоплазматической мембраны (R138X), в других не
происходит соединения подоцина и нефрина через липидные мостики (R138Q),
что в конечном итоге ведет к появлению нротеинурии. Возможно существова¬
ние других механизмов нарушения целостности щелевой .ме.мбраны при других
мутациях.
Часть III. Врожденные и наследственные болс:«1и почек2 2 2 	Для детей со СРНС, обусловленным мутацией NPHS2, возможно развитие
массивной протеинурии с дальнейшим формированием симптомокомплскса
нсфротического синдрома уже па первом году жизни. Нефротический синдром
может быть врожденным или инфантильным. Однако оиисаны случаи мани¬
фестации нефротического синдрома в подростковом и старшем школьном воз¬
расте. Возраст формирования тХПН у таких пациентов — в среднем 7,5 лет (от
1 года до 19 лет).Морфологически в 75% случаев выявляется ФСГС. У части детей (21%)
обнаруживаются минимальные изменения или умеренная мезангиальная про¬
лиферация с дальнейшей трансформацией в ФСГС. Специфических ЭМ-при-
зпаков, кроме сглаживания малых ножек подоцитов. не выявляется. В ряде
случаев при иммуногистохимическом анализе отмечают снижение содержания
иодоцина в малых ножках отростков подоцитов.От.мечено, что у детей с гомозиготными мутациями NPHS2 СРНС развива¬
ется в более раннем возрасте. При этом их родители, имеющие гетерозиготные
мутации, являются фенотипически здоровыми. Больные с гетерозиготными
мутациями NPHS2 формируют СРНС в более старшем возрасте либо могут
иметь изолированную протеинурию различной степени вьтражепиости. Люди,
имеющие аллельный полиморфизм по R229Q, фенотипически здоровы, однако
у них может выявляться микроальбуминурия. Оиисаны случаи формирования
ФСГС" с развитием СЧНС у взрослых людей с гетерозиготным полиморфизмом
R229Q.S.M. Karle исоавт. (2002) ониса.ли новые мутации гена NPHS2 при СРНС
и одними из первых подтвердили возможность мутаций в гене NPHS2 в спора¬
дических слу^1аях болезни. Течение НС у таких пациентов несколько отличается
от к;1асси4еского описания семей с идиопатическим СРНС. Например, эти па¬
циенты имеют более поздний дебют забо.лгевания (от 1 года до 24 лет).Хотя первоначальный СРНС был описан как аутосомно-рецессивное за¬
болевание, мутации, найденные S.M. Karle и соавт. в 8 семьях, были гетеро¬
зиготными, что подразумевает аутосомно-доминантный тип наследования.
Тем не менее 3 семьи име.яи аутосомно-рецессивный тип наследования даже
при том, что у них были найдены гетерозиготные мутации, так как преды¬
дущие поколения не имели НС, несмотря иа наличие у них аналогичных
мутаций.Известно, что частота мутаций NPHS2 при С1юрадическом СРПС в различ¬
ных популяциях разная. Исследовсшия NPHS2 у 50 больных со СРНС в нефро¬
логической клинике нашего института показали, что частота мутаций NPHS2
наблюдается в 2% случаев [Приходина Л.С. и др., 2007].Основным методом лечения детей со СРНС, обусловленным мутацией гена
NPHS2, яв.тяется репоиротективная терапия ингибиторами АПФ, симптома¬
тическая терапия нсфротического синдрома и своевременная заместительная
почечная терапия. Описаны клинические наблюдения за детьми с гетерозигот¬
ными мутациями NPHS2, у которых достигнут эффект от применения стероид¬
ной терашш или ПсА при лечении НС. Одпако эти случаи единичны и скорее
являются исключением.
Глава 15. ПС: на(;л<'лственный, при генетических и хромосомных заболеванияхОтмечено, что случаи развития ПС в почечном тра]1сплаптатс очень редки.
Подавляющее большинство авторов сообтцают о благополучном исходе транс¬
плантации D течение длительного периода времени практически у 100% детей.
Однако R.G. Ruf и соавт. (2004) описали случай развития протеинурии у двух
больных (8%) из 24 детей с ФСГС, обусловленным гомозиготной мутацией гепа
NPÍÍS2. При этом рецидив после трансплантации ФСЗГС возможен примерно
у 38% больных, не имеющих мутации в гене NPHS2 [Bertclli R. et ai., 2003]. По¬
следнее лишь подтверждает необходимость молекулярно-генетического скри¬
нинга мутаций NPIIS2 у детей с ФСГС.Описано развитие протеинурии и формирование ФСГС у ребенка с гомо¬
зиготной мутацией R138Q в родственной донорской почке от матери с гете¬
розиготной мутацией R138Q. Это делает необходимым исследование донора
при проведении родственной трансплантации почки, 1юскольку даже наличие
гетерозиготной мутации NPÍ1S2 не исключает формирования ФСГС как у ре¬
ципиента, так и у донора с единственной почкой. Возможно, в формировании
рецидива заболевания в трансплантате также играет роль выявляемый у боль¬
ных так называемый циркулирующий фактор проницаемости.Эффективной терапией при рецидиве протсгшурии или НС с формировани¬
ем ФСГС в трансплантате считается ЦФ. R. Bartclli и соавт. (2003) описывают
положительный эффект лечения рецидива НС у больного после транспланта¬
ции от сочетанной терапии ПА и ЦФ.Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене WT1. Ранний
дебют СРНС у детей может быть связан с синдромами Дениса-Драша и Фрай-
зера. Эти два состояния подразумевают наличие у ребенка сочетания ФСГС
или ДМС, проявляющихся СРНСЗ, сдисгенезией гонад с развитием или без
опухоли Вильмса.Впервые объединение в синдром таких признаков, как мужской псевдо¬
гермафродитизм, опухоль Вильмса и НС, было предложено в 1967 г. труппой
французских ученых во главе с Р. Denys. Был описан ребенок с мужским псев¬
догермафродитизмом ири кариотипе 46.XX/XY, опухолью Вильмса и паренхи¬
матозной нефропатией, проявившейся НС в возрасте 13 мсс. Одна почка была
удалена одновременно с опухолью Вильмса. При морфологическом исследо¬
вании почечной ткани на^'шчие гломерулопефрита было исключено. Половые
органы имели гермафродитное строение: влагалище и матка сформированы
нормально; остальные внутренние половые органы имели отклонения в своем
развитии (измененные маточные трубы, незрелая ткань яичка). Заболевание
прогрессировало до развития хронической почечной недостаточности со смер¬
тельным исходом в возрасте 1.5 мес.Р. Denys и соавт. (1967), проана,пизировав более ранние сообщения других
ученых и свои наблюдения, пришли к заключению о генетической природе за¬
болевания и предложили рассматривать совокупность дисгенезии гонад, опухо¬
ли Вильмса и паренхиматозной нефропатии, проявляющейся НС, как единый
синдром, названный впоследствии синдромом Дениса-Драпга.Выделенный в отдельную нозологию синдром Фрайзера подразумевал под
собой близкий по сути симптомохсомплекс, по без развития опухоли Вильмса.
Первое описание этого синдрома сделано S.D. Frasier и соавг. в 1964 г. Ири этом
Часч'ь III. Bj)o-yK/u>H ные и ка следственные болезни почекописал слузгай гонадобластомы у монозиготных близнецов женского паспорт¬
ного пола с кариотипом 46,XY в сочетании с НС. При внешнем осмотре каких-
либо отклонений от женского пола найдено не было, У одного из близнецов
в возрасте 6 лет при обследовании по поводу болей в животе была обнаружена
и удалена гона^областома. Половые железы были представлены стрек-гопада-
ми. Кроме гого, у ребенка имел место симптомокомплекс НС, обусловленный
мембранозной нефропатией с фокальным фиброзом. Через 18 мес. ребенок умер
от тХПТТ. У второго ребенка также наблюдался НС с аналогичными морфоло¬
гическими изменениями и рудиментарными гонадами. Следует отметить, что
у обоих детей НС был резистентным к стероидной терапии.В настоящее время известно, что развитие синдромов Деииса-Драша
и Фрайзера детерминировано мутацией в разных участках гена WT1, располо¬
женного на хромосоме 11 в участке 13 длинного плеча. Гон WT1 кодргрует бе¬
лок-регулятор транскрипции и супрессор опухоли BmibMca. Изначально WT1
изучался в связи с сочетанием опухоли Вильмса со сложным фенотипом, из¬
вестным как WARG-синдром (опухоль Вильмса, аниридия, мочеполовые апо-
мачгп-! и умственная отсталость) [Franckc U. etal, 1979J. Предполагалось, что1	ен-супрессор опухоли находится в этом регионе и с его мутацией связан тумо-
рогенез [Knudson A.G. Jr., Strong L.C., 1972]. В настоящее время ясно, что WT1
имеет множество различных функций, а ого роль более многогранна, чем просто
«подавление роста клеток опухоли».Геп WT1 ответственен за развитие полового бугорка человека, млекопита¬
ющих, 1ГГИЦ и рептилий в период антенатального развития. Иптрон гена WT1
функционирует как активатор амфирегулина, необходимого для обеспечения
регрессии мюл.тхеровых канальцев па 6 8-й неделе эмбриональн01’0 развития
и нормального формирования клеток Лейдига.Известно, что парамезонефральные протоки (мюллеровы канатьцы) яв¬
ляются предшественниками женских внутренних половых органов, мезонеф-
ральпые (вольфовы канальцы) — мужских. Атрофия парамезонефральных про¬
токов происходит при наличии антимюллерова фактора; при его отсутствии
парамезонефральные протоки формируются в матку-, маточные трубы и своды
влагалища независимо от наличия яичника. Мезонефрааьные протоки развива¬
ются в мужские BHyTpeinme половые органы, для чего необходимо присутствие
правильно сформированных и функционирующих яичек: в их отсутствие они
атрофируются. Патологическое воздействие на клетки Лейдига приводит к на¬
рушению нормального формирования мужских т'онад (дистенезия, агенезия).
Наружные половые органы подвергаются маскулинизаттии только под дей¬
ствием определенного уровня андрогенов у эмбриона в период между 12-й и
20-й неделями эмбриогенеза при ус;ювии нормальной чувствительности к ним
тканей-мишеней. Без воздействия андрогенов, независимо от генетического
и гонадного пола эмбриона, наружные половые органы сохраняют женский
тип строения.Недостаточность андрогенов у мужского эмбриона между 12-й и 20-й неде¬
лями эмбриогенеза или избыток их у женского эмбриона проявляются нопол-
Глана І5. НС: наследственный, при генетических и хролюсомпых заболеванияхПОИ маскулинизациерг наружных гениталии, например недоразвитием полового
члена и/или нссращснием мошоночного тпва.Псевдогермафродитизм — термин, которым обозначают клинические фор-
[ы врожденных заболеваний, характер из у юш,ихся неправильным развитием
наружных половых органов: дисгенезия яичек, неполная маскулинизация, те¬
стикулярная феминизация, адреноі’енитальньтй синдром, врожденная вирили¬
зация наружных гениталий. При заболеваниях, обозначаемых терлпшом «псев-
догсрмафродигизм», половые железы содержат морфо.тогические структуры,
характерные только для одного пола.При мутатт,иях гена WT1 могут происходить различные нарушения форми¬
рования пола. Их можно трактовать как истинный гермафродитизм при мозаич¬
ном кариотипе 46,XX/46,XY, однако чаще встречается мужской псевдогермаф¬
родитизм нри кариотипе 4в,ХУ. Описаны также менее выраженные анома^тт-г
строения наружных половых органов (гипоспадия, крипторхизм). При карио-
типс 46,XX мутация, вероятно, фенотипически не проявляется, но может быть
унаследована [Denys Р. etal, 1967; Schumacher V. etal, 1998]. Таким образом,
становится ясно, что клиническая картина при мутациях гена WT1 должна от¬
личаться значительным полиморфизмом.Молекулярно-генетические исследования показали, что \Т1 выражен :шшь
в определенном наборе тканей в период эмбриогенеза человека, а ттменно в клет-
ках-предшественниках гломерул эмбриона, іьной почки, стро.мальных клетках
гонад, селсзснкс, мезотелиальной оболочке сердца, плевры и брюшной полости
[Pritchard-jones К. et al, 1990; Armstrong J.К et al, 1992]. В развивающейся поч¬
ке самый высокий уровень экспрессии гена WT1 отмечается в конденсирован¬
ной мезенхиме, тогда как в зрелом нефроне экспрессия ограничена подоцитами,
поддерживающими целостность фильтрационного гломеруляріюі'о барьера. Что
касается роли WT1 в формировании пола, то она была подтверждена в экспери¬
ментах иа мышах, где гомозиготная инактивация WT1 приводила к нарушениям
формирования почек и гонад [KreidbergJ.A. et al, 1998]. До настоящего времени
WT1 остается основным геном, с которым связывают формирование иатологии
пола и почек. WT1 состоит из 10 экзонов и кодирует ядерный белок, который
связывает ДНК и, как иредпо.лгагают, функционирует как регулятор транскрип-
щш [Jeanpierre С. etal., 1998; Little М. etal, 1995].Синдромы Дениса -Драша и Фрайзера имеют четкое генетическое обо¬
снование, так как более 96% диагнозов синдрома Дениса-Драша и все случаи
синдрома Фрайзера подтверждаются па молекулярном уровне и обусловлены
гетерозиготными м'тацртями гена WT1 [Koziell А. et al, Í999j.Соїласно данным мировой литературы, морфологические варианты пора¬
жения почек могут быть представлены ФСТС при синдроме Дениса-Драша
и ДМС при синдроме Фрайзера. Основное различие между синдромом Дениса-
Драша и синдромом Фрайзера состоит в том, что они обусловлены разными му¬
тациями гена WT1, а также уровнем синтеза белка +KTvS изоформы (табл. 15.1).
Впрочем, вариантов мутаций каждого из .этих участков существует несколько,
например, для синдрома Дениса-Драша пока не найдено четкой корреляции
Часть ТТТ. Врожденные и наследственные болезни почекмежду определенным ТИПОМ мутации и клиническими проявлениями: одни и те
же мутации встречаются и у пациентов с полной триадой, и при отсутствии на¬
рушений формирования пола или без опухоли Вильмса. Выдвинуто предполо¬
жение, что одна группа (миссепс) — мутации, преимущественно .затрагивающие
9-й экзон, — причина гломерулопатт^и с ранним развитием ХПН, аномального
строетшя гениталий у лиц мужского пола, высокого риска опухоли Вильмса и,
возможно, более редкого развития гонадобластомы. Другая группа — нонсенс-
мутации — также способствуют высокому риску развития опухоли Вильмса
и несколько реже возникновению пороков развития половых органов. Третья
группа — сплайсинг-мутации — обусловливают гломсрулопатию и мужской
псевдогермафродитизм, а также повышенный риск гонадобластомы, по ие bjhih-
ют па возможность развития опухоли Вильмса [Schumacher V, et al., 1998].Таблица 15.1Дифференциальная диагностика синдромов Дениса-Драша и Фрайзера
Синдром Дениса-Драша	Синдром ФрайзераНефротический синдром	Нефротический синдромПсевдогермафродитизм	ПсевдогермафродитизмКариотии 46,XY	Кариотип 46.XYОпухоль Вильмса > 5Q?4	Нет опухолиДиффузн1.|й мезангиальный склероз	Фокально-сегментарный гломерулосклерозГенетический дефект WT111р13	11р13(KTS positive/negative 2:1)	(KTS positive/negative 1:2)Тип наследования синдрома Дсниса-Драша и синдрома Фрайзера до сих
пор точно ие установлен. Эти заболевания могут возникать вследствие спора¬
дической мутацт-ти. В семьях больных иногда отмечались другие случаи заболе¬
ваний почек с нефротическим синдромом и прогрсдиснтным течением у родных
и двоюродных братьев и ссстер. Только в одном случае у здорового отца ребенка
с сшщромом Дсниса-Драша была обнаружена характерная мутация [Schuma¬
cher V. etal, 1998]. Авторы этого необычного наблюдения предполагают нали¬
чие дополнительной мутации, способной компенсировать влияние дефектного
белка.Соотношение пациентов с синдромом Дениса-Драша мужского и женского
пола, оиисанных в литературе, примерно 2:1. По тут следует учесть, что нор¬
мальное развитие половых органов у девочек с кариотипом 46,XX, вполне со¬
вместимое с мутацией WT1, и встречаемость опухоли Вильмса только у части
пациентов, по-видимому, являются причиной более редкого их обследования
с помощью молекулярно-генетического метода. Кроме того, вопрос о возрастно¬
половой структуре синдромов Деииса-Драша и Фрайзера остается открытым
в связи с недостаточным количеством наблюдений: больных с этой редкой па¬
тологией крайне мало. В отечественной литературе в настоящее время опубли-
Глава 15. НС; наследственный, при гелетич(х:ких и хромосомных заболеваниях	 227кованы два сообщения о больных с синдромом Фрайзера [Шатохина О.В. и др.,2004].При синдроме Дениса-Драша выявлены разнообразные половые наруше¬
ния: большинство пациентов с кариотипом 4б,ХХ выглядят внешне нормаль¬
ными, но мог}’'т иметь стрек-гонады, а пациенты с кариотипом 46,XY имеют
неоднозначные гонады, мужской псевдогермафродитизм, нормальное или ип-
терсексуальпое строение половых органов.Широкое разнообразие мутаций обнаружено при этом синдроме. Попытки
провести корреляции генотип/фенотип не привели к успеху даже при помощи
котпьютерных программ [Jeanpierre С. etal, 1998]. Присутствие нефропатии
определяет особенность синдрома, который может существовать в виде полной
формы, состоящей из всех трех компонентов триады, или неполной формы, где
НС сочетается с опухолью Вильмса или патологией формирования пола [Ваг-
deesy N. et al, 1994; Mueller R.F., 19941 У большинства пациентов, ио не у всех,
развивается опухоль Вильмса в среднем к 18 мес. Из них 20% пациентов имеют
двустороннее поражение. Напротив, средний возраст возникновения спорадиче¬
ской опухоли Вильмса — 44 мес., а двустороннее ее развитие отмечается литпь
в 8% случасв [Coppes M.J. et al, 1989; Montgomery В. et al, 1991].Ош'Холь Вильмса не имеет патогномоничньтх симптомов, которые позво¬
ляли бы легко устанавливать диагноз на ранних стадиях. Нередко первым ее
проявлением оказывается синдром пальпируемой опухоли в брюшной полости.
Несмотря на то что длительное время опухоль растет в капсуле почки, даже
в начальных периодах ее роста может отмечаться гематогенное и лимфогенное
метастазирование — чаще всего в легкие, печень, кости и забрюшиппыс лимфа¬
тические узлы.В зависимости от преобладания мезенхимального или нефробластического
компонента различают три основных морфологических варианта нсфробла-
стомы; типичные, в которых мезенхимальный и нефробластический (эпители¬
альный) компоненты представлены в равном объеме; нефробластомы с преоб¬
ладанием мсзенхима.'1ьного компонента; нефробластомы с преобладанием эпи¬
телиального компонента. Нефрогенная ткань в опухоли Вильмса напоминает
эмбриональный зачаток почки и представлена скоплениями ттли тяжами мелких
клеток с круглыми или овальными ядрами и узким ободком цитоплазмы. Ютет-
ки образуют трубочки, подобные почечным канальцам, или структуры, напо¬
минающие почечные клубочки. Преобладание высокодифференцированных
эпителиальных структур характерно для кистозного типа нефробластомы. Ме¬
зенхима опухоли состоит из круглых или звездчатых клеток, сходных иногда
с фибробластами. В недифференцированном мезенхимальном варианте опухоль
может быть представлена у^тастками рабдомиосаркомы, ангиосаркогы. нейро¬
саркомы и др. [Исаков Ю.Ф. и др., 1998]. Гистологических различий при спо¬
радической опухоли Вильмса и опухоли Вильмса при синдрол1е Ден]1са-Драша
не установлено [Beckwith J.В. et al, 1990],Синдром Фрайзера по многим признакам похож на cиндpo^[ Дениса-Дра¬
ша, но имеет важные клинические различия [Frasier. 1964]. В частности, при
синдроме Фрайзера нефропатия, клинически проявляющаяся нефротическим
Чж’.ть III. Врожденные и наследственные и<).'к;.чни почексиндромом, имеет тенденцию к более поздней манифестации и Бызвана фо¬
кально-сегментарным гломерулосклерозом. При этом развивается хрониче¬
ская почечная недостаточность, но в болсс поздние сроки, чем при сипдромс
Дениса-Драша. Предрасположетгость этих иациептов к развитию опухоли
Вильмса не доказана. Однако при синдроме Фрайзера гонадобластома разви¬
вается гораздо чаще, чем при синдроме Дсниса-Драша, в связи с чем гонады
рекомендуется удалять. При развитии новообразований в гонадах преоблада¬
ют доброкачественные опухоли, реже злокачественные — обычно гсрмино.мы.
Кроме того, пациенты с синдромом Фрайзера и кариотипом 46,XX имеют часто
нормальное строение наружных и внутренних половых органов, а с кариотипом
46,XY — различные отклонения в формировании пола.Под пашим наблюдением находились девять деі'ей в возрасте от 6 мес. до
18 лет с первоначальным диагнозом - гломерулонефрит, СРПС, После шести¬
недельного курса тераиии прсднизо.лоном в дозе 2 мг/кг ію месту жительства
была установлена стероидрезистентпость у восьми из девяти детей. Помимо
общепринятых клинико-лабораторных методов обследования, ироводился тща¬
тельный генеалогический анализ родословных больных, а двум больным про¬
ведена чрескожная биопсия почки. При исследовании пефробиоптатов исполь¬
зовали гистологический, ИФ- и ЭМ-методы. Двое детей обследованы методом
58('Р-ана.'шза и прямым секвенированием 8-го, 9-го экзонов и 9-го интрона гепа
WT1. Всем детям проведено молекулярно-цитогенетическое исследование.В результате обследоваиия у семи из девяти детей диагностирован синд¬
ром Дениса-Драпта, а двоим был поставлен диагноз — синдром Фрайзера
(табл. 15.2).Таблица 15.2Характеристика больных с синдромами Фрайзера и Дениса-ДрашаБольной ВозрастВозрастдебютаНСПротеин¬
урия, мг/кгПаспорт¬
ный полКарио-тииДанныенефро¬биопсииДНК-анализДиагноз117 лет2 года39Жен.46,XYФСЇ'ССиндром215 лет4 1ода50Жен.46.ХУ--Франаера37 лет2 года459Жен.46.XYДМС-СиндромА9 лет3 го.аа200Жен,4G,XY_ДенисаДраніа5*13 лет2,5 года367Муж.46,XY-6**,5 лет1,2 года50Муж.46,XXДМС-1*5 мес.0508.Муж.4G.XY-+84 года6 мес.471Муж.46,XY-9*2,5 года0296Жен.4G,XY-Смерть от ХПН.Наличие опухо.'іи Вильмса.У одной девочки (№6) с синдромом Дениса Драита и опухолью Вильмса
с карттотипом 46,XX нарушений формирования пола до 5 лет ие отмечалось.
Глава 15. НС: наследственный, при генетических и хромосол1ных заболеваниях229Восемь детей из девяти имели кариотип 46,XV, четверо из которых имели жен¬
ский фенотип и были воспитаны с ориентацией к женскому иолу. Три пациента
имел кариотип 46,ХУ и мужской пол или женский пол, присвоенный при рож¬
дении, однако строение гениталий было но гермафродитному типу (рис. 15.1).
У одного из них (№ 5) неоднократно предпринимаемые попытки коррекции
пола оказались безуспешными в связи с проводимой в этот момент стероидной
или цитостатической терапией. Двум другим коррекция пола к моменту уста¬
новления диагноза была противопоказана по тяжести состояния, связанного
стХПН. Пяти больным (№ 1-5) с нарушением формирования пола проведена
двусторонняя лапароскопическая гопадэктомия в связи с высоким риском раз-Рис. 15.1. Строение наружных половых органов у пациентки с мужским псевдогермафродитиз¬
мом, кариотип 46,XV (пенисообразный клитор, мошонкообразные половые губы, урогениталь¬
ный синус)
Часть ПТ, Впожденр[ые и наследственные болезии лочек
230 	^	вития гонадобластомы из ткаии аномальных половых желез. Во всех случа¬
ях выявлены рудиментарные гонады, близкие к мужским, у одного пациента
(.№ 3) — двусторошгяя гонадобластома. Для развития вторичных женских по¬
ловых признаков, индукции менструальной функции и да.'1ьнейшей ориентации
пациента по женскому полу двум пациентам (№ 1 и 2) была назначена заме¬
стительная терапия препаратами эстрогепового ряда и впослсдствии отменена
в связи с развитием АГ и прогрессирующим снижением почечных функций.Таким образом, комплексное обследование детей с раттим дебютом СРНС
(всех девочек, а также мальчиков с признаками сочетанного нарушения фор¬
мирования органов мочевой и половой систем) должно включать кариотипиро-
ваипе и морфобиоптическое исследование почечной ткани. Программа обсле¬
дования девочек с рашшм дебютом СРНС как с кариотипом 46,XX, так и с ка¬
риотипом 46,XY при нормально сформированных половых органах должна
предусматривать обязательное исследование уровня половых гормонов и УЗИ
органов малого таза для исключения дисгенезии гонад.У всех больных имел место неполный НС, а гормонорезистептность (у 8
из 9) была констатирована после неэффективности терапии адекватной дозой
преднизолона. У двух пациентов (№ 1 и 3) при лечении преднизолоном про¬
изошло увеличение протеинурии. Попытки лечения циклофосфаном или лей-
кераном у пяти из шести детей оказались также неэффективными. В табл. 15.2
указан возраст, в котором у ребенка впервые выявлены юхинико-лабораторныс
признаки НС: у четырех детей (№ 3, 4, 5 и 8) при диспансерном обследовании
в поликлинике по мсстл^ жительства; у двух детей (№ 1 и 2) манифестация НС
отмсча^тась на фоне ОРВИ; у одного ребенка (Х<; 6) признаки НС выяви.ттись
при обследовании но поводу опухоли Вильмса; у двух детей протеинурия вы¬
явлена в роддоме (№ 7 и 9). Одпако чаще всего судить об истинном возрасте
нача1а заболевания было трудно в связи с возможным бессимптомным его на¬
чалом в виде асимптомпой протеинурии.Пупкционная нефробиопсия проведена двум детям. У одного пациента
(М> 3) с синдромом Дениса-Драша выявлен ДМС, у другого (Jsfe 1), с синдромом
Фрайзера, — ФСГС, У этих детей применение иммуногастохимичсских методов
но выявило отложения иммунных комплексов в нефробиоптате. у папртента
№ 6 обнаружен ДМС в ткани почки, не пораженной опухолью Вильмса, после
нефрзктомии.Следует отметить варттабельность возраста развития ХПН. У больных
с синдромом Фрайзера ХПН развилась в 14-15 лет, тогда как при синдроме
Дениса-Драпга сроки тХПН колеблются от 6 мес. до 12 лет. В связи с терми¬
нальной стадией ХПТТ одному больному (№ 1) с синдромом Фрайзера в 15 лет
проведена трансплантация почки от отца.Односторонняя опухоль Вильмса наблюдалась в одном случае из семи
у больных с синдромом Дениса-Драша. Динамическое наблюдение за больным
с удале1нюй опухолью Вильмса и рег>отярнос обследование позволяло исклю-
чртть опухоль Вильмса ртли ее метастазы как причину дальнейшего развития
нефропатии,
r.iaua 15. НС; наследстт?снный, мри генетических и хромосомных :«6олсваинях231В двух случаях (№ 1 и № 6) диагнозы синдромов Деписа-Драша и Фрайзе¬
ра подтверждены молекулярно-гснстическими иссдедован11ями гена WT1.Аня Л. (пациент 1) находится под наблюдением с 14 лет. от 11 -н беремен¬
ности четпертых срочных физиологических родов (рис. 15.2). Прелылущис
10 беременностей иротекали с токсикозом и нефропатией. Первая беремен¬
ность закончилась родами здоровой доношстггюй девочки. Две беременности —
родами доношенных мальчиков со спинно.моаговыми грыжами, комбиниро¬
ванными пороками сердца. Дети умерли в грудном возрасте. Семь бере.мен-
тгостей завершшшсь сионтаит.тми абортами в 1 фиместре. НаследсTBeTnfocTi,
отягощена по гипертотгической болезни. Nfacca тела и рост при рождении
нормальные. Пол ири рождении определен как женский. Манифестац)1я НС
в 2 года иослс исреттесеттого ОРВИ; задержка мочи до 12 ч, азотемия, протеи¬
нурия, отеков нет (рис. 15.3). Симптомокомплекс неполного ИС сохранялся ло
 А лет, протеинурия достигала 13 г/сут и соировожда.яась иерелко пыраженно!!
гипопротеипемией, гиперлипидсмией, гиперхолестерииемией. Многократно
проводимая глюкокортикоидная терапия в адекват1и.тх суточных и курсовых
дозах, а также цитостатическая терапия циклофосфаном эффекта не лали.IVЗуX* .с.*9ме(.is лет.0 .0X кккккХ ккДЄНІ3^ 4
17 лет1 2 3 4^ ^5 6 7 8 9 10^111514СиндромФрайзераО DO15ВлетЖ1 216Гипертоническая болезнь и патология ССС
Микроцефалия, ДЦП
Онкологические заболевания
Спинномозговая грыжа
Транслокация 13-й и 1б-й хромосом
Рис. 15.2. Фрагмент родословной больной А., 15 лет (пациент № 1). Диагноз: синдром Фрайзера
^1асть ТП. Врожде]шъи' и наследственные Г)1>лезни ночекС 10 лет отмечается стойкая артериальная гипертензия. Молекулярно-цито¬
генетическое исследопание выявило кариотип 46,XV со сбььчансиропатгной
транслокап;ией хромосо! 13, 10, аналошчная гранслокация при кариотипе
46.ХХ выявлена у матери и сестры пробанда, Ссмейтгая (;балансирова!гпая
транслокац1-гя хромосом 13, 16, по-види.мому, пе имеет прямого отношения
к основному заболсвапию, но предположительно явилась причиной хрониче¬
ского нсвыпапгивания берсмстгогтей у .уштсри и ранней гибслгт дг^ух сибсов,
родиппгихся с множестпетптыми анома.7гиями развишя. Морфобиоилгческое
исследовапие почек у наблюдаемой больной выяпгтло ([)окально-сегментариый
гломерулосклероз с тотальным гналииозом еди1и-1чяых г.померу/1. атрофией
канальцевого эпителия (рис. 15.4).На основании рсзулт.татов обследоваиия был поставлен диагноз — ситтд-
ро.м Фрайзера; фокально-сегмсптарпый гломсрз'.7госклероз (нсфротически11
синдром, ттеполиый, гормон орезистсн гный); мужской псе ндогермаф роди-
тизм с дисгснезией гонад (женский фенотип ири кариотипе 46,ХУ). Диаг¬
ноз подтвержден .молекулярно-генетическим исследованием: определена му-
татшя в 9-м интропе гена ^^41: обтгаружена замена О-^А в ноложеттии (-1-5)
(рис. 15.5). Учитывая вышесказанное, больной А. была отменена стероидная
терапия, без аффекта проводимая ио месту жите/1ьства. С гипотензивной, ан-
тииротси1гфической и иротивос1С71еротичсской ие.льк) бы.ч назиачеи каиотен
в суточной лозе 50 мг, В связи с возможппстъю Мс1лигнизаиии гонад и маточ¬
ных груб проведено их удалепие. При гистологическом исследоватти выяв.'Ю-
тты маточные трубы и рудиментарная гонада, близкая по строению к придатку
яичка. В цс,тгях стимуляции развития вторичных женских половых признаков
рт индукции менС1'руа,ят.пой функции назначена заместитслтлтая терагшя пре¬
паратами эстрагепового ряда. К 14 годам у больной разнилась Х11И, а 10 лет
Глава 15. НС: наследствс'ииый, ири генетических и хромосомных заболеваниях233I’ )гми f сРис. 15.4. Данные нефробиопсии больной А. (пациент № 1). Диагноз: фокально-сегментарныйгломерулосклероз:
а — окраска гематоксилином и эозином, х40; б — окраска по Массону, х40GGTAAAAC AAGTGC gTAAACTTTTРис. 15.5. Фрагмент гена WT1 больной А. (пациент № 1). Стрелкой указана замена гуанинана аденин в положении (+5) интрона 9
234Часть III. Врождеппые и наследственные болезни почекв связи с терминальной стадией ХПП после трех сеансов гемодиализа прове¬
дена билатеральная нефрэктомия (рис. 15.6) и трансплантация почки от отца.
По истечении И мес. после проведения операции протеииурия пе превышала
100-200 мг/сут, показатели креатинина, мочевины, мочевой кислоты были
в пределах нормы. Сохранялась артериальная гипертензия — 140-130/90-
80 мм рт. ст. (до операции она достигала 200/140 мм рт. ст.). В возрасте 18 лет
пациентка перенесла тяжелую цитомегаловирусиую инфекцию, повлекшую
за собой назначение по месту жительства гапцикловира в нефротоксической
дозе. В течение последнего года было также отмечено нарушение режима ци-
тостатической терапии. В результате вышеуказанных факторов у пациентки
развилось позднее отторжение трансплантата, приведшее к полной потере его
функции и последующей нефрэктомии. В настоящее время пациентка нахо¬
дится на гемодиализе.. .-^1;	-3»*	^ VРис. 15.6. Морфологическое исследование почечной ткани после нефрэктомии, проведенной
перед трансплантацией почки (тотальный склероз и гиалиноз гломерул)Ольга М., 7 лет (пациент X« 3), от здоровых родителей, первой беремен¬
ности, первых срочных, физиологических родов (рис. 15.7). Наследственность
отягоп1ена ио патологии сердечно-сосудистой системы по линии матери, па¬
тологии органов дыхания по линии отца и мочекаменной болезни с обеих сто¬
рон. Масса тела и рост при рождении нормальные. Пол ребенка определен как
жеиский. В возрасте 1 год и 2 мес. выявлены лабораторные признаки неполного
НС: протеинурия, достигающая 6-8 г/сут. Гормонорезистептность установлена
после лечения преднизолоном в адекватной курсовой и возрастной дозе. При
терапии преднизолоном отмечалось увеличение протеинурии до 16 г/сут. При
обследовании в отделении нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии
в возрасте 3 лет установлен женский фенотип, поведение было адекватно па¬
спортному полу. При проведении цитогенетического исследования установлен
кариотип 46,ХУ/45Х. При морфобиоптическом исследовании почки выявлен
диффузный мезангиальный склероз (рис. 15.8). Суточное мониторирование
АД показало отчетливую тенденцию к артериальной гипертензии. У больной
Глава 15. НС; наследственН11|й, при генетических и х1юмосомиых заболеваниях23Г)О2'^ 3 4
34 года532 года",о,7 лет.Синдром
Дениса-ДрашаПатология ССС
Мочекаменная болезнь
Патология органов дыханияРис. 15.7. Фрагмент родословной больной О. (пациент № 3), 7 лет. Диагноз: синдромДениса-Драшапри норматгыгых женских гснитатгиях выявлена матка п виде тяжа, ировелена
гонадэктомия лапороскопическим методом, при их гистолох ичсском исследо¬
вании обнаружена двусторопттяя гонадобластома. Таким образом, у ребенка
с неполным СРНС, связанным с ДМС, определен мужской иссвдогермафроди-
тизм с ЖС1ГСКИМ фенотипом, что является основанием для постановки диа1ноза
«синдром Дениса-Драша», несмотря на отсутствие в настоящее время опл-хо-
ли Вильмса, так как в данном случае риск ее развития велик гта протяжении
всей жизни пациента. Вво.зрасте 10 лет у девочки развилась ХИН, с 12 лет
рекомендовано проведение заместительной почечной терапии (диализа или
трансплантации иочки).Под нашим наблюдением находилась больная Ю„ 5 лет (пациент ЛЬ 6), от
цервой бсреметгпости, первых срочных физиологических родов. Наследствен¬
ность отягощена ио патологии сердечно-сосудистой системы инштчие.м ми¬
нимальной протертнурии у матери (рис. 15.9). Масса тела и рост при рождении
нормальные. Пол ребенка при рождении определен как женский. В 1.5 юла вы¬
явлена опухоль Вильмса справа и клитгртко-лабораторные признаки НС. После
уда.пения опухоли вместе с почкой признаки НС исчезли, однако сохраня.лась
минимальная протеинурия. Гистологичеки был подтвержден диапгоз оп-холп
Вильмса. морфологический анализ ткани этой же почки, ие пораженно!! оп-
холью, выявил диффузный мезангиальный склероз. В возрасте 2.5 лет вновь
обнаружена протеинурия более 3-4 г/сут. Попытки лечения НС преднизо¬
лоном и другими и.ммуносунрессантами оказалттсь неэффективны.ми. В поз¬
растс Злет была обследована в отделении нефрологии {гашего института, где
поставлен диагноз синдрома Дениса-Драпга. Ребенку нровелено молекуляр-
но-генетическое исследование. Выявлен кариотии 46.ХХ. Диагноз подтверж¬
ден молекулярно-генетическим исследованием: определена мутация в 9-м г)к-
зоне гена обнаружена замена ОСТ—>АСТ в327-.1 кодоне, приводящая
236Часть 111. Врожденные и наследственные болезни почекРис. 15.8. Данные нефробиопсии больной О. (пациент № 3). Диагноз: диффузный мезангиальныйсклероз (полутонкие срезы)О37 летD35 лет5 летПатология ССС
ПротеинурияСиндромДениса-ДрашаРис. 15.9. Фрагмент родословной больной Ю. (пациент № 6), 5 лет.
Диагноз: синдром Дениса-Драшак аминокислотной :^амене Л1а->Т11г. Дапы рекомендации по отмене стероидной
И цитостатической терапии. Проведено онределенис уровня фолликулостиму-
лируюнгего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови для диагностики
патологии половых желез. Уровни половых гормонов, а также результаты УЗИ
органов малого таза соответствуют возрасту. В возрасте 5 лет развилась ХПН.В течение года девочка получала перитонеа-чьный диализ, после чего была про¬
ведена трансплантация трупной ночки. В настоящее время (через 2 года после
трансплантации) аллотрансплаитат функционирует удовлетворительно.Таким образом, результаты наших наблюдений позволяют выделить не¬
сколько клинических форм синдрома Дениса-Драша:1.	Нарушение формирования пола при кариотипе 46,XV (мужской псевдо¬
гермафродитизм, дисгенезия гонад и др.) + опухоль Вильмса + нефроти¬
ческий синдром.
I лава 15. ИС: наследственный, нри генетических и хромосимных заболеваниях2.	Нарутиение формирования пола при кариотипе 46,XY (мужской псевдо¬
гермафродитизм, дисгенезия гонад и др.) + нефротический сиидром.3.	Женский фенотип при кариотипе 46,XX (без патологии пола) -ь опухо.ль
Вильмса + нефротический сиидром.Нами наб.:'подался клипичсский вариант синдрома Фрайзера; парутдение
формирования пола при кариотипе 46,XY (мужской псевдогермафродитизм,
дисгенезия гонад и др.) нефротический сртдром.Анализ дапи1>тх литературы позволяет говорить о наличии синдрома Дс-
ниса-Драига при женском фенотипе с кариотипом 46,ХХ, дисгенезией гонад,
опухолью Вт^льмса и нефротическим синдромом.В ли1'ературо описаны етце два клинических варианта синдрома Фрайзера:1.	Женский фенотип при кариотипе 46,XX (без патологии иола) + нефро¬
тический синдром,2.	Женский фенотип при кариотипе 46,XX + дисгенезия гонад + нефроти¬
ческий синдром.У	всех наблюдаемых больных применение преднизолона и тцпостатической
терапии при лечении этих состояний является неэффективным, что подтверж¬
дается и литературными данными [Schumacher V., 1998J. Болес того, иммуно-
супресст^вная терапия может приводт^ть к ряду осложнений, парутпению со¬
циальной адаптации и, что очень важно, уменьшает вероятность эффективного
проведения коррекции пола и трансплаптатттги почек.Прогноз больных с синдромами Дениса-Драша и Фрайзера благоприятен
в сл'^тае правильного подбора трансплантата, так как возобновлетп^я в нем па¬
тологического процесса обычно не наблюдается [Schumacher V., 1998; Koziell A.,
1999]. При подборе донора трансп.яантата необходимо учитывать возможность
сутцествования мутации в 11-й хромосоме у родственников с кариотипом 46,XX.
Трансплантацию почек, по возможпосттт, целесообразно проводить без предше¬
ствующего проведения перитонеального диализа и/ттли т емодиализа.Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене LAMB2. Му¬
тации в гене LÄMB2, расположенном на хромосоме Зр21, определяют развитие
врожденного нсфротического синдрома в составе синдрома Пирсона. Синдром
Пирсона — аутосомно-рецсссивное заболевание, характеризующееся врожден¬
ным НС и различными 1'лазпыми аномалиями, самой частой из которых явля¬
ется микрокория [Wbhl К. et al., 2007]. В основе патогенеза заболевания лежи т
дефиттит белка ламинипа-р2.Лам ИНИН относится к семейству гетеротримерных внеклеточных глико¬
протеидов, состоящих из трех ттепей (а, ß и у), которые представляют главные
KOMI 101 leHTiir базальных мембран и играют сутцествепную роль в процессах кле¬
точной адгезии, пролиферации, дифференцировке и миграции fTunggal Р. et al.,
2000; Yu rellene о P.D. eL al, 2004]. Ламипин-был первоначально выявлен с по¬
мощью антисыворотки в капсуле хрусталика глаза [Sanes J.R., Hall Z.W., 1979],
впоследствии был также обпарз^жен на базальной мембране нервных клеток
в нервно-мышечных синапсах, а также периневральной, гломерулярной и арте¬
риальной базальных мембранах [Hunter D.D. ct al., 1989].
Часть П1. Врожденные и наследственные болезни почек2оЬ 					Учитывая экспрессию ламинипа-рд ® определенных тканях, симптомоком-
лскс синдрома Пирсона определяется врожденным НС, патологией органа зре¬
ния и неврологическими нарушениями. Первые описания синдрома Пирсона
подразумевали почти обязательное наличие в симпгомокомплексе врожденного
НС и микрокории. Возможность молекулярио-гснстического обследоваиия детей
с врожденным НС или протеинурией и патологией зрения на наличие мутаций
в гене LAMB2 значительно расширила представления о клиническом полимор¬
физме этого заболевания. В основном это касается патологии органа зрения. При
синдроме Пирсона, помимо микрокории, выявляются миопия, нистагм, косогла¬
зие, катаракта, аномалии радужной оболочки глаза. Описаны несколько случаев
синдрома Пирсона с «минимальными» глазными аномалиями или вообще без
аномалий, подтвержденных молекулярно-генетическим исследованием гена
LAMB2 [Hasselbacher К. et al., 2006; Matejas V. et al., 2006], Юшническое наблю¬
дение представили М.Ю. Каган и соавт. (2007), обосновывая «мягкую» форму
заболевания точковой миссснс-мутацией LAMB2. При нефробиопсии у этого
ребенка были выявлены значительные ультраструктурные изменения ГБМ, не
являющиеся специфичными для какого-либо заболевания.Неврологические нарушения представлены выраженной мышечной гипо¬
тонией, задержкой психомоторного развития, которые также могут быть раз¬
личной степени тяжести. Поскольку все дети с синдромом Пирсона умирали от
ХПН в грудном возрасте, неврологическим нарушениям не придавалось особого
значения. Детальное описание неврологических нарушений дал Е. Wbhl (2007)
у четырех детей, находящихся на заместительной терапии в связи с тХПН до
возраста 1,3-4,8 лет. Изменения скелетной мускулатуры соответствовали та¬
ковым при процессах хронической денервации.Поражение почек представлено ДМС, клинически проявляющимся врож¬
денным НС или выраженной протеинурией [Jeffrey Н.М. et al., 2006]. Отечный
синдром, как правило, присутствует во всех случаях. Терапия преднизолоном
бесперспективна. Однако есть данные об эффективности иАПФ в плане сниже¬
ния протеинурии [Каган М.Ю. и др., 2007]. ХПН развивается на первом году
жизни, в некоторых случаях в течение первого месяца жизни. С учетом прогрес¬
сирующих нервно-мышечных нарушений и задержки психомоторного развития
заместительная почечная терапия не всегда целесообразна.Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене ACTN4.
ФСГС — морфологическое проявление нескольких генетически обусловленных
заболеваний, характеризующихся НС или протеинурией и прогрессирующим
снижением функций почек. Генетический характер заболевания подтверждается
идентичной клинической и морфологической картиной у нескольких членов
одной семьи как с аутосомно-доминантным, так и с аутосомно-рециссивным
типом наследования.Ген ACTN4 кодирует основной белок подоцитарного цитоскелета а-акти¬
нин-4 с массой приблизительно 100 кДа. Мутации в гене ACTN4 приводят к на¬
рушению основной функции а-актинин-4 и изменяют его внутриклеточную
локализацию [Michaud J.L. et al., 2003; Yao J. et al., 2004]. Это влечет за собой
Глава 15. НС: наследственный, при гепетичсхжих и хромосомных заболеваниях	^	2:59нарушение взаимодействия с основными иодоцитарными белками и приводит
к развитию протеинурии.ФСГС, формируютцийся при мутациях в гене ACTS4. посит аутосомно-
доминантный характер. Ген картирован Joshua М. Kaplan и соавт. в 2000 г, на
хромосоме 19ql3 при обследовании ссмьи из Оклахомы, в которой 42 человека
имели НС или протеинурию. При нефробиопсии выявлялся ФСГС. Смерть при
прогрессировании почечного заболевания наступала от ХПН. У лв-х членов
семьи протеинурия была связана с сахарным диабетом, у них не бьпо выявлено
мутации ACTN4. Пенетрантность гена в семье составляла 95°о. дртих двух
членов, имеющих мутацию в аллеле гена ACTN4, связанную с формированием
болезни, протеинурии не отмечалось.При создании зкспериментальной модели у мышей с мутацией ЛСТХ4. НС
развивался в первые месяцы жизни. Морфологически определялось сглажива¬
ние пожек подоцитов, с их полным отсутствием на более поздних сроках. Мыши
погибали от ХПН,ФСГС, формирующийся при мутатщях в гене ACTN4, приводит к развитию
нротеинурии и НС чаще в подростковом или более старшем возрасте. Для этого
заболевания характерно медленное нрогрессировапис в ХПН и аутосо.гно-до-
минантный характер наследования. Однако прогноз заболевания неблагопри¬
ятный, так как у большого процента пациентов с гетерозиготной мл'тацией раз¬
вивается ХПН. Считается, что мутации ACTN4 составляют приблиз1ггсльно 4®о
всех семейных случасв ФСГС [Kos С,Н. etal, 2003].Нефротический синдром, обусловленный мутацией в гене LMX1B. Синд¬
ром nail-patella, или наследственная остеоониходисплазия, — редкое а'тосо.мно-
доминантное заболевание, встречающееся с частотой 1:50 ООО живорожденных
детей. Синдром характеризуется сочетанием симметричной дисплазии ногтей,
патологии костной системы и почек. Первое описание больных с характерны¬
ми шменениями ногтей и коленей относится к 1820 г., но только в 1950 г, по¬
явились работы, рассматривающие поражение почек как одно из возможных
проявлений nail-patella-cimjx^o^TiZ. В ряде сл^аев развивается нефротпческ]п'1
синдром.Ген nail-patella-Qmijx^oudi — LMX1B — расположен на хромосоме 9. в локл'се
9q34, и кодирует один из факторов транскрипции протеинов семейства LIM,
контролирующий эмбриогенез. Особенно активно ген экспрессируется в дор¬
сальной мезенхиме — предшественнице мышц, связок, суставов и надколенника,
чем обусловлено преимущественное поражение костно-суставной системы при
наследственной остеоониходисплазии. Поражение ногтей выявляется у 95%
больных в виде гипоплазии или дисплазии ногтевых пластин (триангл^лярные
лунки, продольная исчсрченность, утолщение, губчатость), гемианонихии или
апонихрш. Приблизительно в 92% случаев при наследственной остеоонпходи¬
строфии выявляется аплазия или гипоплазия надколенной чашечки, У мно¬
гих больных отмечается дисплазия костей предплечья, возможно, в сочетании
с гипоплазией головок плечевой и лучевой костей, приводящей к рецидивиру¬
ющим подвывихам в локтевых суставах и формированию контрактур. К типич¬
Часть iTI. Врождснныс и наслодствонныс болезни почекным изменениям КОСТНОЙ системы при nail-patella-cmijxpoMt относятся экзо-
стозы внутренней поверхности гребней подвздошных костей, так называетые
«подвздошные рога», выявляемые ири пальпации или по данным реитіено-
логического исследования. В литературе описаны также эквиповарусная или
эквиповальгусная деформации стоп, которые не являются специфическими
признаками врожденной остеоониходисплазии. В 30% случаев при nail-patella-
синдроме отмечается патология глаз в виде изменений роговицы (микрокориеа,
склсрокорнеа), краевой пигментации радужки (симптом Лестера), врожденных
катаракты и глаукомы.Развитие и прогрессирование патологии почек при nail-patella-cimjxpoMG
определяет витальный прогноз паті;иентов. Патология почек при nail-patella-
синдроме очень разнообразна: аномалии развития органов мочевой системы,
иротеинурия изолированная или в сочетании с гематурией, СРНС с исходом
в почечную недостаточность. Возраст манифестации патологии почек и вы¬
раженность клинических проявлений значительно варьируют внутри одной
семьи: от тяжелого инфантильного НС до изолированной микропротсинурии
у лиц стартпе 50 лет. Тяжесть поражения почек в одной и той же семье не за¬
висит от типа мутации гена (на настоящий момент их описано более 80), не
коррелирует с выраженностью других проявлений синдрома.Дапга Б., 8 .яет, едипственпый ребенок в семье (рис. 15.10). Мочевой срїіід-
ром п ТІИДЄ эпизодов микропротеипурии, лейкоцитурии с 10-месячного воз¬
раста во время ртігтеркурретттігьтх заболепатгий. При УЗИ почек с годопалого
возраста определяется умепьптение разктеров правой почки. Функция почек
сохранна. Наблюдается нефрологом по месту жительства с диагнозом: вто¬
ричный пиелонефрит, гиперрефлекторный мочевой пузырь, энурез. У ребенка
выявляются характерные для синдрома nail-patella костные изменения: гипо-
ллазия надколенников с обеих сторон, контрактуры .локтевых суставов, а также
деформация ногтевых пластинок на больших и указательных пальцах кистей
рук, деформация ноїтевьіх пластинок пальцев ног (рис. 15.11).У матери ребенка с аналогичными проявлениями синдро.ма nail-patella
в возрасте 10 лет, при обследовании в связи с иодозренис.м на ревматоидный
артрит, были выявлены тиои.аазия обоих надколенников, изолированная про-
теипурия. В возрасте 25 леї развился 110. Женщина была обследована в кли¬
нике терапии и профзаболеваний ММ А им. И. М. Сеченова, где был иоставлсн
окотічательньїй диагноз. В целях уточнения морфологического варианта по-
ражетіия почек была выполнена нефробиопсия, при которой бьша выявлена
картртіта фокалыю-сегментарного гломер'лосклсроза. В возрасте 26 лет во вре¬
мя беремепности забо-леваттие прогрессировало, и в 28 лет развилась тХПН.В 29 лет проведена тра{тсплатітация труппой почки. R тгастоящее время (37 лет)
состояние больной стаби.ттьпое, трапсплаитат футткп;ионирует удовлетвори¬
тельно.Учитывая динамику развития заболевания матери, у девочки, имегогцей
аналогичную клиническую картину, с возрастом также может развиться не¬
фротический синдром. В настоящее время ребенок проходит регулярные об¬
следования в отделении нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии
и получает ренопротективную и мембраностабилизирующую терапию.
Глава 15. НС: наследственный, при генетических и хромосомных заболеваниях24160 лет63 года52 года40 летСиндром nail-patellaРис. 15.10. Фрагмент родословной семьи больной H., 7 лет. Диагноз: синдром nail-patellaРис. 15.11. Костно-суставные изменения и изменения ногтей больной Н.: дисплазии ногтевых
пластин (а, б); аплазия надколенной чашечки (в); контрактуры локтевых суставов (г)
Часть ill. Лпожденные и наследственные болезни ночек242 	Известно, что в почках во время эмбриогенеза и после рождения ген LMX1B
экспрессируется только в подоцитах клубочков. Мутация гена приводит к на¬
рушению синтсза а^- и а4-цепей коллагена IV типа и подоцина - основных
структурных компонентов гломерулярной базальной мембраны. Гомозиготные
по мутантному гену животные погибают сразу же после рождения от тяжелого
нефротического синдрома; в их гломерулах полностью отсутствуют аз- и ад-цепи
коллагена IV типа и подоцин, в то время как гетерозиготные особи не всегда
имеют клинические проявления нефропатии.Установлено, что изменения ГБМ клубочков являются облигатным при¬
знаком «д?7-^>д^<?//й-синдрома, хотя клинические проявления нефропатии от¬
мечаются только у части больных. Специфичны для	-синдрома
электронно-микроскопические признаки: неравномерное утолщение ГБМ, от¬
ложение в утолщенных участках депозитов коллагена неправильной формы,
наличие электронно-плотных включений, придающих базальной мембране вид
«изъеденной молью ткани». Существует прямая связь с выраженностью дан¬
ных изменений ГБМ и возрастом больных, степенью протеинурии, снижением
почечных функций. Световая микроскопия нефробиоптата больных с наслед¬
ственной остеоониходисплазией выявляет неспецифичные изменения разной
степени; от минима^-хьной клеточной пролиферации до фока^'хьного или полного
гломерулосклероза, чаще выявляется ФСГС.Нефротический синдром при	-синдроме имеет пеиммунный ха¬рактер, поэтому для его лечения не используют иммуносупрессанты. Больные
получают симптоматическую терапию, для замедления прогрессирования па-
то.'югии почек используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента,
гиполипидемические препараты.Хроническая почечная недостаточность развивается у 7-15% пациентов.
Клинические наблюдения показывают, что больные с naU-patella-Ci'mjxx>0M0u
имеют благоприятный прогноз при трансплантации почек: нефропатия не ре¬
цидивирует в трансп.'1антате. При nail-patella-cmjí:pQMe развитие синдрома Гуд¬
пасчера, в отличие от наследственного нефрита, ири почечной трансплантации
пе отмечено.Нефротический синдром при мутации в гене TRPC6. Один из вариантов
генетически детерминировапного НС, морфологически характеризующегося
ФСГС и имеющего аутосомно-доминантный тип наследования, обусловлен му¬
тацией гена TRPC6, локализованного на хромосоме 11 q21-22. Ген TRPC6 был
ртдентифипировап М.Р. Winn исоавт. (1999) при изучении семьи, в которой
в нескольких поколениях отмечалось развитие НС или протеинурии с ФСГС
с исходом в тХПН у части членов этого семейства.Ген TRPC6 (transient receptor potential cation channel) кодирует белок, явля¬
ющийся функциональной единицей суперсемейства катионно-избирательных
ионных каналов (TRP-каналов). Семейство этих ионных каналов регулирует
юмеостаз юштки за счет контроля над уровнем внутри- и внеклеточного со¬
держания ионов кальция. Гены экспрессируются в ряде тканей и органов (серд¬
це, кровеносные сосуды, желудочно-кишечный тракт, селезенка, почки) и при
Глава 15. НС; наследственный, при х-еистичиских и хромосомных заболеваниях243моделировании мутации в генах этих каналов вызывают жизнеугрожающис
состояния у лабораторных животных [Winn М.Р. et al., 2006].Протеин TRPC6 взаимодействует с рядом подоцитарных белков (CD2AP,
подоцин, нефрином, а-актииипом-4, F-актин, GPCR) и обеспечивает нормаль¬
ную функцию подоцита (рис. 15.12). При мутации в гене TRPC6 изменяется
поступление ионов кальция в подоцит: повышается их внутриклеточное со¬
держание за счет более длительного по времени и увеличенного по количеству
транспорта Са^"^ в клетку. Как следствие мутатц^и — развитие патолопін почек
возможно по двум направлениям: во-первых, нарушение взаимосвязії с другими
иодоцитарными белками (в основном нефрином и подоцином) и. как следствие,
нарушение гломерулярного фильтруюп^его барьера [Gudermann Т.. 2005: Walz G.,2005]; и, во-вторых, — изменение содержания внутриклеточного кальция акти¬
визирует кальциневрин, который, в свою очередь, индуцирует апоптоз повреж¬
денной клетки [Wang H.G. etal., 1999; Shibasaki F. etal., 2002]. Обе гипотезы
требуют дальнейшего изучения.ЗупірФзШІп.QlomeniiartesemOTtMem^^ /•	 Ч ^-VРис. 15.12. Схема строения ножки подоцита, основных подоцитарных белков и TRPC6, участву¬
ющих в формировании нефротического синдрома [Michelle Р. Winn et al., 2006]В 2005 г. J. Reiser и соавг. сообщили о нескольких семья, в которых отмечает¬
ся аутосомно-доминантный тип псредачрт ПС, связанного с ФСГС, в нескольких
поколениях. Причина заболевания — .мутация в гене TRPC6. При обследовании
семей 30-70% их членов имели проявления патологии ночек различной степени
тяжести: от изолированной протеинурии до тяжелого НС с формированием
тХПН. Заболевание манифестировало у пациентов старше 15 лет с возрастным
диапазоном от 15 до 57 лет.В качестве терапии таким пациентам рекомендованы репонротективные
средства — иАПФ. Прогноз при почечной трансплантации благоприятный, Счи-
Часть 111. Врожл(;ииые и наслс;у1с гвенные болезни по’и'ктаегся маловероятным развитие у них рецидивов ФСГС в трансплантированной
почке. При родственной транснлантатщи обязательно исключение мутаций в ге¬
не TRPC6 у донора любого возраста.Нефротический синдром при генетических заболеванияхСиндром Галловей—Моват. Впервые сочетание НС с микроцефалией
и грыжей хиатуса описали W.H. Galloway и А.Р. Mowat в 1968 г. в наблюдении за
двумя детьми (братом и сестрой) от неродственного брака. У обоих детей с рож¬
дения отмечалась выраженная протеинурия. Оба ребенка умерли от осложне¬
ний ТК' (па 20-м и 28-м месят^е жизни).L.R. Shapiro и соавт. (1976) описали аналогичный случай со схожими симп¬
томами у родных брата и сестры с протеинурией с рождения и микрокистоз-
ной дисплазией почек у одного и ФСГС при аутопсии у другой. Дети умерли
в 14 дней и 3 года соответственно.В дальнейшем было описано достаточное количество клинических наблю¬
дений за детьми с врожденным или инфантильным НС либо протеинурией,
развиваютцейся в первые 2-3 года жизни, сочетаюицтхся с микроцефалией
и различными вариантами поражения ЦНС, из которых наиболее часто встре¬
чались грыжа хиатуса и судорожный синдром. Тяжесть состояния детей и про¬
должительность жизни при данном синдроме определяются степенью пораже¬
ния почек и выраженностью нефротического синдрома. Максимальная про¬
должительность жизни, но данным литературы, у таких детей составляет 5,5 лет
ICooperstone В. etal., 1993]. Морфологически при синдроме Гал.ловей—Моват
выявляются микрокистозная дисплазия fPalm L., 1986], ДМС [Garty В. etal,
1994J, ФСГС [Hou J.-VV., Wang Т-R., 1995].Учитывая, что заболевапие может встречаться у родных сибсов от здоровых
родителей, предполагаемый характер наследования аутосомно-рецессивный.
Ген синдрома Пиловей—Моват к пастоятт1;сму времени пе картирован. Протеин,
ответственный за развитие заболевания, также неизвестен. Можно только пред¬
полагать, что это будет белок с выраженной экспрессией в подоцитах и нервных
клетка, как, например, синаптоподин или GLEPP1. Проведенные исследования
пефробттоптатов от больных детей не выявили патологии, связанной с наруте-
нием функции каких-либо из известных подоцитарных белков [Srivastava Т.
etal., 2001].Под нашим наблюдением паходилась больная Д. с микроцефалией, судо-
рожтгым синдромом, грубой задержкой псртхомоторного развития, у которой
с 14 месяцев выявлялась протеинурия. Девочка от первой берсметгности, от
здоровой матери и отца, сградающего наркоманией. Задержка моторного разли¬
тия замечена с 3-го месяца жизни. К 2 годам у ребенка ра.зви.'1ся неполный 1IC
с протеинурией 235 мг/кг/сут. Проводилось цитогспетическос исследование
п п;елях исключения хромосомной иатологии — иатологии не вт>гявлено (ка¬
риотии 46,XX Iphqh, 9 pbqh, 15 ceiih i-). Учитывая наличие у ребенка НС в со¬
четании с микроцефалией, поражением ЦНС, девочке был постаплен диагноз:
синдром Галловей—Моват. Наличие выраженных ттепроло[ ичсских нарушенттй.
в частности судорожного синдрома, тге позволило провести ттефробиоисртю.В возрасте 5,5 лет дсвочгса умерла от ХПН.
Глава 15. НС: наследственный, при генетических н xpt)Moc:oMHí,ix .чяболеванияхНсфротртчсский синдром при синдроме Пииювей Моват стероидрезисгент-
ньтй. Сообщений о результатах трансплантации почки в доступной пам лите¬
ратуре нет, что, возможно, связано с невозможноегью ее проведения в СВЯЗРГ
с выраженными неврологическими нарушениями.Диагноз синдрома в настоящее время ставится на основании сочетания
у больного НС или выраженной протеинурии, дебютировавших до Злет жиз¬
ни, микроцефал ИИ и различных неврологических поражений (грыжа хиатуса,
патология спинного мозга, гидроцефалия, судорожный синдром).Синдром Коккейна — заболевание с аутосомно-рецессивным типом на-
следоваиртя. Известны два тина синдрома Коккейна, обусловленные мутациями
Б разных генах. Ген ERCC8, ответственный за развитие типа А, расположен на
хромосоме 5qíl. Гон ERCC6, обусловливающий развитие синдрома Коккейна
типа В, ,пока.лизован на хромосоме lOqll.Синдром впервые описан в 1946 г. Э. Коккейном. Для заболевания харак¬
терна нормальная масса тела при рождении, с последующим существенным
отставанием в массе и росте, атрофией подкожной жировой клетчатки. В ре¬
зультате атрофии подкожной клетчатки кожа становится сухой, тонкой, дря¬
блой. У ребенка наблюдается старческое, узкое лицо с запавшими глазаш.
тонким носом. У 65% больных обнаруживается патология зренртя: nnrMeHTH¿w
дегенерация сетчатки (множественные черные и белые точки на глазном дне),
атрофия зрительных нервов, гипоплазия сетчатки, помутнение роговицы, ка¬
таракта, косоглазие, нистагм. У больных отмечается снижение слуха вп.ють
до глухоты. Одним из основных признаков является повышенная фоточувствп-
тельпость кожи, которая приводит к развитию эритематозного дерматита. При
.этом кожа слг?сая, волосы редкие. Выявляется диспропорция скелета: конечности
непропорционально длинные, с большими кистями и стопами. Ортопедическая
патология представлена сгибательными деформациями суставов, кифозолг. ки¬
левидной грудной к.петкои. Рентгенологически выявляются диффузный остео¬
склероз, утолш,ение костей черепа и уменьшение его размеров (микрокрапия).
увеличение передне-заднего размера позвонков, удлинение диафизов длинных
трубчатых костей, укорочение метакарпальных костей и фаланг, гипоп.иазия
подвздошных костей. Клинически важный признак — наличие неврологическо1т
симптоматики (прогресс и руюгцие мозжечковые расстройства, тремор, ги перки-
незы, анорексия). Отмечается отставание в психическом развитии.Поражение иочек при синдроме Коккейна чап1,е проявляется нротеинури-
ей. Описаны несколько случаев разврттия полною или неполного НС^ у летей
с синдромом Коккейна, морфологически выявляются ФСГС или мембраноз¬
ный х'ломерулонефрит fBaracat А. etal., 1989J. U. Reiss исоавт. (1996) описали
развитие НС’ у ребенка с синдромом Коккейна в возрасте 4.7 лет с кризовьтм
течением АГ с 5,4 лет. Мальчик умер в возрасте (] лот пртт явлениях почечной
недостаточности и выраженных неврологических нарушениях.Своеобразное наблюдение представили М. Hayashi исоавт. (1992) о раз¬
витии НС у девочки с синдромом Коккейна и кариотипом 47,XXX. Морфоло¬
гически определялись диффузный склероз и утолщение мембран канилляров.
Развитие тотатьного ск.пероза клубочков выявлялось у мальчика 9 лет с вы¬
246Часть III. Врожлеипые и наследственные болезни иочекраженной протеинурией, в оставшейся трети клубочков отмечалось утолщение
капиллярных мембран и расширение мезангия, при ИФ депонирования имму¬
ноглобулинов не отмечалось, при ЭМ — утолщение гломерулярной базальной
мембраны [Sato Н. etal., 1988].Под нашим наблюдением находилась девочка с синдромом Коккейна
и неполным НС, нечувствительным к терапии преднизолоном (рис. 15.13).
Нефробиопсия ребенку не проводилась в связи с отказом родителей.Рис. 15.13. Фенотип ребенка с синдромом КоккейнаНефротический синдром при тезаурисмозахПериодическая болезнь, или семейная средиземноморская лихорадка, —
наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ре¬
цидивирующими приступами лихорадки, болями в животе, грудной клетке,
суставах и асептическими полисерозитами. Заболеванию подвержены преиму¬
щественно представители национальностей, изначально проживавших в районе
Средиземного моря (евреи, армяне, турки, арабы).Распространенность этого заболевания в различных странах колеблется
от единичных случаев до 1:250 (например, в Израиле). Развитие заболевания
определяется мутацией в гене МЕРУ, расположенном на хромосоме 16р13. Из¬
вестно более 20 мутаций гена МЕЕУ. Примерно 85% всех мутаций в странах, где
заболевание встречается часто, составляют четыре, расположенных в экзоне 10
(М694У, У726А, М6941, М6801). Довольно часто встречаются также мутации
К695К (экзон 10) и Е148Ц (экзон 2).Фенотипические проявления заболевания во многом зависят от характера
мутации, гетерогенности наследования. По мнению Е.Х. Торосян (1996), частота
гена, ответственного за развитие периодической болезни, в армянской популя-
Глава 15, НС: наслсжгвенный, при ¡сиегических и хромосомных заболеваниях			24/ЦИИ составляет 0,154, пспетрантность гетерозигот происходит в 4,76% случаев,
Г0М03И10Т — в 100%. При этом среди носителей 1’егерозттгот, имеющих феноти¬
пические проявления заболевания, могут быть только мужчины, чем и объясня¬
ется преобладание лиц м^окского пола при этом заболевании в 1,5-2 раза.Е.Х. Торосян выделяет две клинико-этиоиатогенетические формы перио¬
дической болезни:1.	Малая, с относительно благоприятным течением, у гетерозигот мужского
пола: поздняя манифестация, редкие приступы изолированных клиниче¬
ских форм, отсутсгвгте амилоидоза.2.	Манифестная, с тяжелым течением, у гомозигот обоих полов; ранняя ма¬
нифестация, частые приступы смешанной клинической формы, с частым
формированием амилоидоза.Патогенез развития заболевания связан с нерегулируемой миграцией лей¬
коцитов к серозным оболочкам, которые инициируют асептическое воспаление.
Ген MEFV кодирует белок пирин, который состоит из 781 аминокис.яоты. Его
молекулярная масса - 86 кДа. Пирии избирательно экспрессируется только
в нейтрофилах и клетках серозных оболочек. Предполагается, что этот белок
участвует прямо или опосредованно в регуляции воспаления, особенно в пей-
трофилах. Пирин, вероятнее всего, функционирует в ядре как фактор транс¬
крипции, действующий какреирессор провоспалительпых молекул. В.М. Babior
и Y. Matziier (1997) предположили, что пирин активизирует биосинтез ингиби¬
тора С5а-фракции комплемента. Последняя является хемотаксическим факто¬
ром, обладающим нровоспалителъным эффектом, повышаюнщм проницаемость
сосудов и секреторную способность .элементов фагоцитарной систсмы. В нор¬
ме этот фактор инактивируется прежде, чем может вызвать воспалите л ьпую
реакцию. При периодической болезни фермент-инакгиватор отсутствует, что
позволяет длительно сохранять активность хемотакс1тческим факторам. В этом
случае в нейтрофилах активизируются реакции, способствующие синтезу С5а-
фракции комплемента.Возраст проявления заболевания различен. М. Rawasbdeh и Н. Majeed
(1996) представили наблюдения за 192 детьми с периодической болезнью из
Северной Иордании в возрасте от 4 мес. до 16 лет. H.A. Majeed и М. Barakat
(1989), наблюдая детей из Саудовской Аравии, констатировали, что у 48 из
88 детей диах'ноз периодической болезни был постав.ттен в 5 лет.Периодическая болезнь характеризуется рецидивирующими приступами
лихорадки с болями. Типичная атака определяется лихорадкой продолжитель¬
ностью около 12 ч, сопровождающейся другими симптомами. Например, подъем
температуры тела (как правило, более 38 °С) продолжительностью не меныпе6	ч и пе больше 7 дней. Помимо этого отмечаются симптомы перитонита, ар¬
трита или болей в грудной клетке. Затем наступает различной длительности
бессимптомный межрецидивный период, когда ребенок чувствует себя совер-
шспно здоровым.Повторяющиеся типичные атаки являются основанием для постановки
диагноза периодической болезни. Так называемые ма^'хые признаки — изолиро¬
ванные абдоминальные (95%), торакальные (50%), суставные (75%) боли, нети-
Часть 111. Врождеилые и нас.'телственные болевши иочокпнчное течение лихорадки, Jpизипcлoиднaя эритема (3 50%) — диагностически
значимы ири сочстанирг с одним или более основных критериев, характерных
для типичной атаки, при наличии семейного анамнеза, соответствующего эт¬
нического ирортсхождения, а также под'гьер;кдепия лабораторными методами.
К малым диагностическим критериям относят также положительный зффекг
от колхицина. Из редких, но встречающихся симптомов могут быть перикардит,
головная боль, асептический менингит, лимфаденопатия, миалгия, макрогема¬
турия и явления васкулита.Для больных с периодической болезнью в период атаки характерно значимое
новыпгение СОЭ, иейтрофильный лейкоцитоз, ли.мфоиения. к более специфич-
ны.м признакам относят снижение активности миелопероксидазы иейтрофилов
во время приступов [Виноградова О.М, 1975]. Диагностически значимым явля¬
ется нахождение амилоида при биопсии стенки прямой китнки или иочек. При
окраске препаратов конго красным диагноз амилоидоза подтверждается в 89?^
случаев при биопсии почек и 75% — при биопсии стенки прямой китнки.Вовлечение ночек в патологический процесс при периодической болезни
происходит довольно часто. В эндемичных районах у детей с ,9тим заболеванием
поражение ночек как основной сиидром встречается в 12% случаев и является
основной причиной смерти. Типичным проявлением поражения почек оказы¬
вается протеинурия. Одпако описан случай пароксизмальной гематурии во вре¬
мя приступов периодической болезни [Eliakim М. etal., 1970]. Вбольишнстве
случаев иочки увеличены в размерах, граница .между корковым и меду..'1ляриым
слоем плохо различима.Поражение иочек при периодической болезни впервые описали Н. Mamnou
и R. Callan в 1952 г., наблюдая у 8 из А больных изолированную иротеииургтю
без гематурии и АГ. При исследовании аутопсийиого материала у всех больных,
погибших от почечной недостаточности, был выявлен амилоидоз. В настоящее
время принято считать причиной поражения почек при периодической болезни
развитие амилоидоза, однако нередко встречаются описания хронического гло-
мерулонефрита у пациентов с типичными проявлениями периодической болез¬
ни [Said R, et al,, 1992; Yalcinkaya F. el al., 1997]. Е.М, Тареев и соавт. установили
при светооптическом и ЭМ-исследованиях, что часто до развития амилоидоза
нри периодической бо.аезни выявляется картина мембранозного поражения
капилляров клубочков, сходная с начальными морфологическими изменениями
при диффузных гломерулонефритах без амилоидоза. Это позволило назвать
данную морфологическую картину «иредамилоидной». В дальнейшем у .зтргх
патщентов выявлялся тииичпый амилоидоз почек.Понятие «амилоидоз» объединяет ряд заболеваний, для которых характерно
внеклеточное отложение в тканях специфического нерастворимого фибрил¬
лярного белка — амилоида. Для периодической болезни характерно развитие
АЛ-амилоидоза. АА-амилоид образуется из сывороточного предшественника —
SAA, острофазного белка [Мухин H.A. и др., 2000]. SAA продуцируется в ответ
на воспаление в огромных количествах, является у-глобулипом, близким ио
свойствам к С-реактивному белку, синтезируется гепатоцитами, нейтрофилами,
Глапа 15. ПС: наследственный, мри генетических и хромосомных заболітанияхфттбробластамн. Помимо почек органами-мишенями АА-амилоидоза являются
печень, селезенка, киптечник, надпочечники.При развитии НС особенно важна своевременная посгаиовка диагноза пе¬
риодической болезни для предотвращения назначения преднизолона, способ¬
ствующего прогрессированию заболевания.В нефрологическое отделение МНИИ П н ДХ поступил бо.іьноіі X.. 10 лет,
и;1 армянской сотьи, с 4 лет ироживатоігіий в средней полосе России. При опро¬
се родичелей ребенка выяснилось, что у некоторых родствен пиков по линии
магери отмечаются рецидивирующие боли в животе ггсуточнеииого генеза.Сибс иробанда 13 лет здоров.Мальчик от третьей беремепности, лротекапнісй слегкплі токсіікозог.
вторых срочных родов. Раипее физическое и психомоторное развитие без осо¬
бенностей, Иа 1-м году жизни у ребенка отмечались частые оти іьі. в 2.5 года
перенес ожог шейно-лииепой обласі'и. С Злет у мальчика появп.нісь реі[идп-
внруюгцрте боли в животе, сопровождавтиеся повышением тел[перат> рьг тела,
связьгпаемые с гастритом. Абдоминшшный синдром длился 3- 4 дня. yNieiibnian-
ся при приеме аспиритта. С 5 лет у ма.їїьчика появились жалобы на слаосють,
периодические боли п коленных и голеностопных суставах. При обследовании
были в ь[ явлены отеки і'0.'[еней, упелртчение нечени, зтгачительное ycKÛpC'Hlte
СОЭ, гипопротеиисмия. Был поставлен диагноз: ревматизм, рецидипирч юшее
течение. Лечеігие не проводилось.в 9 лет ребенок был оперирован по поводу флегмонозного аппендипп-
та. При обследовании в послеоперационном периоде вновь выяп.тсны отеки
1'оленей, аттемия (гемоглобитг lOOi/.i), ирштгаки НС ло датгым биохимиче¬
ских исследоваішй кропи, проіеииурия более 3 г/сут. По месту жительства
был поставлен диагноз: гломерулонефрит, ітефротическая форма. Иа:ніачеча
терапия преднизолоном. Во время лечения протеииурия ко.лебалась от 1.."> до
G.2 г/л, В У,5 лет при респираторной инфекции наросли отеки, дисиротеииепія
с гіовг.ішснием уротія у-глобу;іинов до 34%. Исс.'іедование крови на LE-клеі-
ки было отрицателг>1п.1м. В связи с таудінснием состояния доза преднизолона
была вновь увеличена до максима-пыюй (2,5 мг/кг), назпачен лейкераи ira 8 нел.
Однако положительной динамики от терапии не отмечалось.Для уточнення диагноза мальчик поступил п ттсфро;югическое отделение
МНИРІ П и ДХ. При поступ.тс1И1и состояние ребенка тяжелое. Выраженная
анасарка. Кожные покровы б.лсдные, с мраморнт.тм рисунком. Отмечашсь дис¬
трофия кожи и ее иридаткоп, обширный келоидттай рубец левой шейно-лице¬
вой области с деформацией ушной раковины, единичные пятиисто-па][улезит>іе
и геморрагические кожгтыс элементы, глоссит, ані улярньтй стоматит, признаки
вторичного гиперкортициз.ма. Тоны сердца ириглуїнеиьт, ЧСС до 90 уд. Nmn,АД — 130/90 мм рт, ст. Печень выступала из иод края реберной дуги на 3 см.В крови умеретп.тй нейтрофи.льный лейкоцитоз, нормохромная анепгя, тром¬
боцитоз, ускорение СОЭ; выражеииая ітиіеркоаг^ляііия, іиио- и дпспротеине-
MiiH, иовышепие холестерина и липидов крови. Протеинурия у.мерешюй селек¬
тивности до 8 г/сут. В осадке мочи единичные эритроциты, пгалииовые цилинд¬
ры. При У.ЗИ: їсиатосиленомегалия, увеличение почек в объеге в 2,5 раза от
возрастной нормы, цовьппетгас эхогенности паренхи.мы иочек. С учсто.м данных
обследования и анамнеза был заподозрен НС при иериодігческой болезни.
250Часть III. Врожденные и наследственные болезни почекПациент получал инфузионную терапию, антикоагулянты, дезагреганты
(гепарин 250 ЕД/кг/сут, курантил 5 мг/кг), капотен 1 мг/кг/сут, диуретики
(перошпирон до 6 мг/кг/сут), глюконат кальция, оксидевит. Продолжал полу¬
чать преднизолон, назначенный по месту жительства, в дозе 60 мг/сут. Состоя¬
ние ребенка стабилизировалось, отеки уменьшились, протеинурия сохранялась
на прежнем уровне. Учитывая высокую вероятность амилоидоза как причины
нефротического синдрома, было начато уменьшение дозы преднизолона с 60
до 25 мг/сут.В начале августа 2000 г у больного появились жалобы на боли в мышцах
верхних конечностей, плечевого пояса, шеи, интенсивность которых нарас¬
тала при движении и пальпации. При осмотре мыпщы уплотнены, подкожно
определялись болезненные узелки до 0,5 см в диаметре. В это же время больной
предъявил жалобы на боли в правой паховой области, отмечалось увеличение
правой нижней конечности в объеме по сравнению с контралатеральной. Учи¬
тывая возможность тромбоза глубоких вен правой нижней конечности, были
назначены аспирин, местно аппликации с гепариновой мазью. При чрескож¬
ном УЗ-ангиосканировании системы нижней полой вены данных за тромбоз
и процесс тромбообразования не было. В середине августа у ребенка появились
резкие боли в околопупочной области, повышение температуры тела до 37,3 °С.
При рентгенографии брюшной полости выявлялись признаки кишечной непро¬
ходимости. Динамическое наблюдение за больным, результаты контрастной
Rg-гpaфии кишечника позволили исключить острую хирургическую патоло¬
гию, включая кишечную непроходимость.В начале сентября 2000 г. была проведена биопсия левой почки полуот¬
крытым методом. По результатам светоонтической микроскопии при окраске
препаратов копго красным выявлен амилоидоз почек (рис. 15.14).На время проведения нефробиопсии доза преднизолона вновь была уве¬
личена до 60 мг/сут. После оперативного вмешательства усилился отечный. 'ч '' , > •Рис. 15.14. Данные нефробиопсии больного X. Диагноз: периодическая болезнь.
Отложение амилоида в гломерулах (Конго красный; х40)
Глава 1 Г). НС: наследственной, лри генетических и хромосомных г^або.юваниях"Iсиндром, АД до M0-15Ü/10ÛMM рт. ст. Ребенок получал симптоматическую
тераиию. Учитывая тяжесть состояния, доза ттреднизолона не уметтыиалась.
Ребенок был нерсведеп D отделение ИТТТеТ1СИВНОЙ терапии R крайне тяжелом
состоянии. Оттечались выражетггтая бледность кожи, анасарка. тахикардия до
1ÜÜ уд./мии, повышение АД до 130/90 мм рт. ст., значительное увеличение объ¬
ема жипота, генатосплеиомегалия, По данным лабораторного обследования:
усиление анемии (НЬ 79 г/л), призттаков НС, гиперкоагуляппи. увеличение
СОЭ до 75 мм/ч. Появились электролитные ттарутпения в виле гинокалиемии
(3,4 мтоль/л) и гинонатриемии (132 ммоль/л), снижение процессов реноля-
ри.1ации в миокарде желудочков по ЭКГ, уровень мочепины крови  величился
в 1,5 раза от нормы (13,3 ммоль/л при норме до 8,3), креатинин кропи оста¬
вался нормальным (0,06 мкмоль/л). УЗИ выявило асцит, резкое увеличение
размеров почек, псчетит, селезенки, подкапсулярную послеоперационную гега-
тому нижнего полюса левой почки.Вновг. начато nocicnciTHoe снижение дозы преднизолона (50^fг сл), на¬
значены симнтоматическая, инфузиоппая и антибактериальная тернння. Со¬
стояние ребенка 0става.'юсь стабильно тяжелым.Через 2 нед. состояние мальчика прогрессивно ухудшилось, и иес.мотря на
проводимую терапию была констатирована смерть больного.Единственным безопасным и эффектртвным .методом терапии периодической
болезни является иримонспие К0*'1ХИТ1ИНа. Колхипин в эксперимен ге блокиру¬
ет образование а.тилоидускоряю1цсго фактора, ингибирует синте.ч и секрецию
SA А, влияет на хсмотаксическую активность полиморфноядерных лейкоцитов.
Рекомендуемая ми1и1мапьная доза составляет 1 мг/сут с возможным увеличени¬
ем до 2 мг/сут в тяжелых сл'^1аях, а при почечной недостаточности уменьшается
соответствеппо снижению скорости клубочковой фильтрации. Препарат прини¬
мают пожизненно. Прекращение приема колхицина может привести к рецидиву
заболевания в течение нескольких дней. Доза свыше 2 мг/сут может приводить
к токсическим эффектам колхицина: может развиться выраженный понос, мио-
иатия, нсвроиатия, гиповолемический шок, гепатотоксичностъ, облысение, угне¬
тение костного мозга. При терапии НС, ио данным О.М. Виноградовой и соавт.
(1975), отмечалось полное исчезновение ртли уменьшение протеин'рии и НС
у 97% больных. Средняя продолжите.ттьность жизни при применении колхи¬
цина увеличилась с 4,7 до 16 .ает. Сходные данные по результатам тераши! НС
публикуют D. Zemer и соавг. (1998) и I, Touitou (2003).Е. Beii-Chetrit и соавт. (1996) оценили уровни ко.ттхицина в сыворотке
и грудном молоке у четырех кормящих женщин, получавших препарат более7	лет. Авторы нашли, что уровни колхицина в сыворотке и грудном лголоке
были равны. Пиковая концентратцтя колхицина отмечалась в течение первых
3 ч после приема препарата у всех женщин. У всех четырех летей. наблюдаемых
в течение 10 мес., пе было выявлено каких-либо отклонений или побочных эф¬
фектов. Несмотря на то что колхицин не оказывал вреда для детей при грудном
вскармливании, авторы предложили второй вариант вскармливания, при кото¬
ром кормление грудью может проводиться через 12 ч после приема препарата,
в течение других 12 ч ребенка рекомендовано кормить из бутылочки.
Часть III. Вр<1ж/и:1И1ые и Е1аслелстЕенньк' Г>(>.)ц.';ши почекПри развитии ХПН больным с перртодической болезнью проводится по¬
чечная залтсститсльпая терапия. Возможно проведение трансплаитацпп почки.
В некоторых случаях ири периодической болезни наблюдается рецидив амило¬
идоза в трансилантированпой почке.Нефротический синдром при галактосиалидозе. Галактосиалидоз — ред¬
кая аутосомно-рецессивная болезнь накопления, связанная с вторичным дефи¬
цитом лизосомальных ферментов - а-пейраминидазы (си^шидазы) и га.пактози-
дазы. Общеиопуляционная частота болезни неизвестна. Первое описание боль¬
ных с сочетанным дефицитом ос-нейраминидазы и р-галактозидазы относится
к 1971 г. [(joldbcrg М.Е el al.]. Позднее было показано, что дефицит ферментов
при галактосиа.'шдозе обусловлен отсутствием в клетках «протективного белка»
[D'Azzo А, et al., 1982]. В 1991 г. был идентифицирован геп протективного белка,
лока..'шзованньтй на 20ql3.1 fWicgantj etal., 1991].В настоящий момент известно, что протективпый протеин вместе с сиали-
дазой, р-галактозидазой и N-ацетилгалактозамин-б-сульфатсульфатазой обра¬
зуют мультиэпзи.мньтй лргзосомальиый комплекс, участвующий в расщеплении
гликолипидов, гликопротеи ИОВ и олигосахаридов. Протективный протеин (ка-
тепсин-Л), или лизосомальная карбоксипептидаза, обеспечивает стаби.т1Ытость
лизосомальных ферментов, затцищая их от деградатщи fLukong К.Е. et al., 2001].
Мутация в гене катепсина-Л ведет к укорочению периода полураспада фермен¬
тов от нескольких часов до нескольких минут, вызывая тяжелые метаболиче¬
ские наруптсния [Vinogradova M.V. ct al., 1998].Учитывая, что нри галактосиалидозе отмечается сочетанный дефицит
а-пейраминидазы и р-галактозидазы, юшнические проявления болезни вклю¬
чают в себя симптомы сиалидоза и (5-галактозидоза. Больные имеют типичный
для болезней накопления гурлерподобный фенотип, висцеромегалию, неснеци-
фичсские диффузные изменения скелета (дизостоз), нередко тугоухость и из¬
менения на глазном дне по типу «вишневой косточки».Японские '^юпые на примере 19 пациентов с галактосггалидозом [Тапако Т.
et al., 1991] выде.шли два варианта болезни, отличающиеся по возрасту мани¬
фестации и тяжести клинических проявлений: инфантильный и ювенильный.При инфантильном типе заболевание проявляется на первом году жизни.
Наряду с общими признаками у больных нередко встречаются грубая задержка
умственного развития, судороги, помутнение роговины. Отдельно выде.ляют
ранний инфантильный (врожденный) тин галактосиалидоза, характеризую¬
щийся генерализованными отеками и гибелью больного в первые сутки жизни
от полиорганной недостаточности. Нередко данный вариант выявляется вну¬
триутробно и является одной из причин пеиммунного гидрошюна илода.Ювенильная форма галактосиалидоза проявляется в разно.м возрасте, клрт-
нические симптомы и пропюз ее очень вариабельны. Встречаются относительно
благопо-лучныс варианты с изолированным поражением одной из систем орга¬
нов, например клапанного аппарата сердца.Клинический фенотип галактосиалидоза определяется характеро.м мутации
и уровнем протективного белка в лизосомах [Palmeri S. etal., 1986; Zhou Х.-К.
Глава 15. НС: наследственный, при геиетических и хромосомных заболеваниях253et al., 1987]. При раннем инфантильном типе мутация в гене гликопротеина при¬
водит к нарушению фосфорилирования катепсина-А, что вызывает нарушение
его транспорта в лизосомы. При этом активность а-нейраминидазы и ß-галак-
тозидазы в лизосомах полностью отсутствует. У пациентов с поздним инфан¬
тильным типом катепсин-А частично фосфорилируется и транспортируется
в лизосомы. Предполагают, что при ювенильной форме болезни синтезируется
дефектный катепсин-А, функция которого частично нарупіена.Наряду с висцеромегалией, деформациями скелета и атаксией нефропатия
с протеинурией и отеками является постоянным признако.м галактосиалидоза
у гомозиготных по мутантному гену экспериментальных животных [Geest N.
et al., 2002; Rattier R. et al., 1998]. Несмотря иа это в доступной литерат'ре мы
не нашли описания НС при галактосиалидозе у людей. Воз.можно, это связано
с очень ранней гибелью пациентов. Однако развитие НС описано у больных
с тяжелой формой сиалидоза, выделяемой как нефросиа.тидоз [Sec G. et al.,
1978; Toyaooka K. et al, 1993]. При этом НС манифестирует обычно на первом
году жизни и определяет витальный прогноз пациентов. Нефробноптическое
исследование почек выявляет накопление сиалоолигосахаридов высокой мо¬
лекулярной массы преимущественно в подоцитах и клетках проксимальных
канальцев, очаговое расширение мезангиальных площадок в гломерулах. фо¬
кальный гломерулосклероз [Toyaooka К. etal., 1993].Под нашим наблюдением находился больной Г., возраст 1 год 10 мес.
Симптомокомплекс неполного НС выявлен случайно (нротеинурпя более
330 мг/кг/сут), в связи с диснансеризаци-
ей по месту жительства. Предпринятые по¬
пытки лечения преднизолоном в адекват¬
ной курсовой и возрастной дозе оказались
неэффективны. При поступлении в отде¬
ление нефрологии МНИИ П и ДХ обра-
ща.71и на себя внимание большая голова,
грубые черты лица, короткая шея, низкий
рост, вальгусная деформация нижних ко¬
нечностей, плоскостопие, пупочная грыжа,
двусторонняя пахово-мошоночная грыжа
(рис. 15.15).У ребенка заподозрена болезтгь на¬
копления — галактосиалидоз, связанный
с дефицитом фермента [3-нейраминидазы.При исследовании лейкоцитов крови иро¬
банда уровень (3-нейрамипидазы оказался
крайне низким, что подтвердило диагноз
галактосиалидоза и послужило основанием
для отмены иммуносупрессивной тераиии.Учитывая, что данное заболевание являет¬
ся аутосомно-рецессивным, аналогичное ис¬
следование фермента проведено родителям
ребенка, так как носители заболевания, какРис. 15.15. Фенотип больного Г.
Диагноз: галактосиалидоз
Часть III. Врожленн(>1е и насло.чстпенньгс болезни почек251 	правило, содержат в лейкоцитах крови 50% уровня р-пейраминидазы. Исследо¬
вание ие выявило снижения содержания фермента у родителей, чю послужило
поводом считать наличие у ребенка спорадической мутации.В настоящее время пе разработаны методы заместительной тераиии галак-
тосиалидо^а. Пропюз болезни, особенно инфантильной формы, остается очень
неблагоприятным. Поэтому особое значение имеет пренатальная диагностика
заболевания. В мировой практике пренатальная диагностика галактосиалртдоза
основана па определении уровня катеисина-А или активности а-нейраминида¬
зы и Р-галактозидазы в амниоцитах и ворсинах хориона плода fOhama К. el а).,
1997; KlcijcrW ela]., 1996].Болезнь Гоше (глюкоцереброзидозный липидоз, глюкоцереброзидоз) —
аутосомно-рецессивное заболевание, относящееся к фуппе лизосомальных бо¬
лезней, т.е. болезней, связанных с недостаточностью лизосомальных ферментов.
Заболевание вызвано нарушением обмена глюкоцереброзидов, обусловленного
дефицитом активности р-глюкоцере6розидазы. Следствие этого — внутрикле¬
точное пакоплспие глюкозилцереброзида, прежде всего в клетках мононуклеар-
пых фагоцитов, которые, в свою очередь, являются цитологическими маркерами
заболевания и называются клетками 1оше.Болезнь Готие вызвана мутаттиями в гене GBA, расно.лгоженном на хромосоме
lq21, Выделяют три типа болезни Гоше, отличаюптихся возрастом дебюта за¬
болевания и преобладанием тех или иных симптомов. Диагностически значимо
для всех вариантов снижение активности р-глюкозидазы в лейкоцитах, клетках
печени и селезенки, а также обнаружение клеток Гоше в препаратах биоитиро-
ваппых тканей.Тип I (взрослая форма) обычно дебютирует в детском возрасте и наиболее
часто встречается. Для него характерны гспатосплсномегалия, нанцитонения,
инфильтратшя костного мозга клетками Гоите. Имеют место тромбопитопения
с геморрагическим синдромом и анемия. Возможны асептический некроз голов¬
ки бедренной кости, натолошя позвоночника, различные ортопедические про¬
блемы. Тип I имеет широкий клинический коридор: манифестация возможна
в младенческом возрасте с тяжелыми клиническими проявлениями, возможно
также бессил1птомпое течение болсзш! у взрослого человека. Неврологической
симптоматики нри данном варианте не выявлено.Тип и характеризуется ранним началом (инфантильный вариант) с тяже¬
лыми неврологическими нарушениями («псевдобульбарный паралич», затруд¬
нение глотания, спазм гортани, онистотонус) и задержкой психомоторного раз¬
вития. Фатальный исход чаще всего на втором году жизни от дыхательных
рассгройств.Тип Ш (ювенильная форма) отличают также выраженные неврологические
нарушения в виде судорог, эрхтрадшрамидальных и мозжечковых симптомов,
дементщи, изменения поведения. Отмечается умеренная висцеромегалия.Терапевтические мероприятия при тине Т нередко включают снленэктомию
в целях коррекции тромбоцитопепии к анемии. В лигератлфе имеются данныео	применении трансплантации костного мозга, ингибиторов глюкозилцерамид-
Глава 15. НС: наследственный, при генетических и хромосолгных заболеваниях	 255синтазы, гснотерапии, проведении заместительно11 фср%гентной терапии инфу-
зпями человеческих макрофагов.Случаи развития НС нри болезни Гоше относятся нреимушественно к взрос¬
лым пациентам. D. Santoro и соавт. в 2002 г. сообщили о развитии НС с проте¬
инурией 7,4 г/сут у женщины 54 лет с болезнью Готе. Пациентка не получала
соответствующего нри ГН лечения, однако нри назначении заместительной
ферментативной терапии протеинурия исчезла и в течение послел>тоших четы¬
рех лет наблюдения не отмечалась. В двух случаях описано pasBiiTue амилои¬
доза почек у пациентов с болезнью Гоше [Kaloterakis А. et al, 1999: Dikman S.H.
et al., 1977], G.D. Newsom и соавт. (1988) представили паблюден1ге .за %тл'жчиной
57 лет с выраженной висцеромегалией и тяжелым НС, умершим от ХПН. При
аутопсии в хючках, селезенке, печени и костном мозге были выявлены отложе¬
ния глюкоцсрсброзида.Развитие ПС с мезангиокапил.яярным ГП у мальчика 6 лет с болезнью Гоше
наблюдали R. Halevi и соавт, (1993). Была предпринята успешная попытка ле¬
чения гломерулопефрита преднизолоном, в результате чего паст-пила клинико¬
лабораторная ремиссрш. Сочетание мезангиокапиллярного г.7юмер лонефрита
с болезнью Гоше было расценено как два самостоятельных заболевания у ре¬
бенка.Хромосомные болезни и нефротический синдром. Патологические состо¬
яния, проявляющиеся различными аномштями и обусловленные пар>-шсния!и
числа или структуры в соматршеских или половых клетках, относятся к хромо-
C0MHbif синдромам (болезням). Их общая частота в популяции — около 1%.
Чаще всего зто спорадические случаи. Приблизительно 25% xpoMocoNiHbix син¬
дромов обусловлено аутосомными трисомиями, 35% — нарушениямтг половых
хромосом и 40% — сбалансированными и несбалансированными структурными
перестройками хромосом [Мутовин Г.Р., 1997],Большинство хромосомных си1щромов и аномалий у детей сопровождается
теми или иными нервно-психичсскими нарушениями в виде задержки психо¬
моторного, умственного или физического развития. Этими признаками харак¬
теризуются практически все заболевания, связанные с аномалиями аутосом.
реже — гоносом [Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., 1999]. Хромосо.мные стиромы
могут проявляться и в так называемых мозаичных формах, к которым приводит
неправильное деление клеток на различных стадиях эмбриона,яьного разв1ПТ1я.
В этом случае наблюдают бо.дее легкое течение заболевания или отсутствие
отдельных симптомов, но доминирующие признаки всегда присутствуют. Сба¬
лансированные реципрокные анома.71ии хромосом обычно не ведт к каким-либо
аномалиям фенотипа, однако, как отмечено в последнее время, при данных из¬
менениях наблюдают хромосомные синдромы.Помимо задержки психомоторного, умственного или физического развития
при хромосомных синдромах наблюдается большое количество вролсденных
аномалий или пороков развития. Поражение почек чаще всего представлено
различными аномалиями собирательной систсмы (удвоение собирательной сис¬
темы, гидроуретер, гидронефроз), подковообразной почкой, реже кистозами
и гипоплазией [Ворсанова С.Г, Юров Ю.Б., 1999; Дегтярева Э.М., 1989].
^	Часть 111. Врождеппые и наслелствоипые боле.'^ни почекНефротический синдром при хромосомных болезнях встречается редко,
но своевременное обнаружение его связи с хромосомным синдромом может
существенно повлиять на тактику лечения больного. Чаше описывается НС
при численном или структурном поражении гопосом, и роже нри аутосомных
синдромах.Сочетание НС и синдрома Орбели (мопосомия длинного плеча хромосомы
13--13q-) было описано М.С. Игнатовой исоавт. в 1982 г.У девочки имела n[ccto мозаичная форма синдрома Орбели (46,ХХ/46,ХХ,13q-), иолнт>тй НС развился иа 5-м месяце жизни (протеинурия состав;1Яла
4,65 г/л). Терапия ГКС эффекта не оказала. При пост^шлении в клиттику ин¬
ститута п возрасте Ü лет у девочки сохра1тялись высокая протеинурия, отеки
стеиенн анасарки, артериа.'шная гипертензия. При иефробиопсии выявлена
кистозпая дисплазия почечной ткани IV типа. Поводом для прове-дсния цитоге¬
нетического исследования явились множесгвсттые пороки разлития и ст игмы
дизэмбриогенеза: два ряда зубов, радикулярные кисты обеих челюстей, дис-
пластичсская деформация и перестройка костной структуртл обеих челюстей,
уплощение исрспосья, гапертелоризм, арахнодактилия, неполная синдактилия
11 и ТТТ пальцев noi', низко посаженные ушные раковитты, эпикант, готическое
нёбо, итсродактилия, короткие мизиниы. широкое пуиочнос кольцо, задержка
психического развития. В возрасте 9 .пет развилась тХПН. Заместительная по¬
чечная терапия не проводилась п связи с выраженной патологией ЦНС, грубой
задержкой психического и физического развития.В публикации /bhay N. Vals и соавт. (2003) приводят клинические наблюде¬
ния за двумя неродственными мальчргками с делецией длинного п.яеча хромосо¬
мы 13 и аномалиями органов мочевой системы, ретинобластомой, олигофренией
и развитием полного нефротического синдрома в возрасте 8 и 3 лет. У второго
ребенка при нсфробиопсир! 6ы.д выявлен МзПГН с формированием ФСГС и све¬
чением IgM и СЗ-фракции комплсмеша при ИФ. При иммуносуирессивном ле¬
чении ГКС от.мечался частичный эффект (нормализация сывороточного альбу¬
мина с преж1п1м уровнем протеинурии). Мальчику был назначен каптоприл. на
фоне которого отмечалась полная клинико-лабораторная ремиссия с нормали¬
зацией сывороточного альбумина и исчезновением протеинурии. В связрт с раз¬
витием гипопатриемии ребенок был переведеи на прием лазартана ((>,25 мг/сут),
при леченрт которым сохранял норма'хьньтс показатели крови и мочи.Описано большое количество случаев моносомии длинного плеча хромо¬
сомы 13, одиако нато-яогия органов мочевой системы регистрртруется при э том
синдроме редко. Синдром с одинаковой частотой встречается у .мальчиков и де¬
вочек. Дети рождаются с низкой массой тела при доноптенной беременности,
в дальнейшем отмечается постнатальная задержка роста и психомоторного раз¬
вития. Минимальными диапюстическими критериями являются; микроцефа¬
лия, тригоноцефалия, широкая спинка носа, выступающая верхняя челюсть,
птоз, микрофтальмия, колобомьт, ретинобластома, гипоплазия I naibua кисти,
деления длинного плеча 13-й хромосомы.Синдром Дауна (монголоидная идиопатия) — синдром трисомии 21-й хро¬
мосомы — впервые клинически описан в 1866 г. английским врачом Дауном.
Г.іаьа 15. НС: нас.7іе.т:ственньій, при гснс і ичсских и хромосо>[ных заболеваниях	—	 257В 1959 г. Ж. Лежсн с коллегами Бдериые обнаружил полную трисомию 21-й
хромосомы нри клинических проявлениях, онисав цитогенетически и клини¬
чески девять детей с данным синдромом и лишней хромосомой 21 D кариотипе.
Частота синдрома Дауна составляет 1:500-700 новорожденных и выявляется
у 10- 12% среди умственно отсталых детей [Мутовин Г.Р., 1997]. Дети рождают¬
ся в срок с умсреппой перинатальной гипоплазией (масса тела при рождении
3200-3300 г). Сутцествуют три цитогенетические формы стіндро.чіа: рсгл'ляр-
ная трисомии (93% всех случасв), трапслокационная (5%) и мозаичная (2%),
Показано, что критический сегмент, отвечающий за фепотипические прояв¬
ления синдрома Дауна, расположен в участке 21q'J2, при трисо.мии которого
развивается типичная клиническая картина [Ворсанова С.Г,, Юров Ю.Б.. 1999].
К основным признакам относятся: умственная отсталость (в степени iLMOHmob-
ности), мышечная гипотония, брахицефалия, эпикант, монголоидный разрез
глазных щелей, катаракта, пятна Брушвильда, косоглазие (реже иом тнение ро¬
говицы и хрусталика), толстые губы, «складчатый» язык, плоская спинка носа,
узкое нёбо, деформированные ушные раковины, избыток кожи на шее. разбол¬
танность суставов, поперечная линия ладоней, клинодактилия пальцев. Средіт
аномалий внутренних органов отмечают пороки сердца, желудочно-кишечного
тракта, мозга. Пороки органов мочевой системы представлены аномалиямтт со¬
бирательной системы почек, гидронефрозом, гидроуретером, ГИН0Н.іа311ЄЙ ÍL1H
дисплазией почек, кортикальными кистами.При синдроме Дауна наблюдается развитие нефропатии, проявляющейся
полным или неполным симптомокомплексом НС. Патогномоничной спецтт-
фической морфологической картины поражения ткани почек нет. Различпы.ми
авторами описано наличие у пациептов с синдромом Дауна мозангиокапил-
.яярного ГН, экстраканиллярного ГН с полулуниями, амилоидоза ночек. ГДП
[TaliemuraT. etal, 1993; Кіш B.S. etal, 2001].W, Robson и соавт. (1995) описали НС нри синдроме Дауна у мальчика 9 лет.
связанный с экстракапиллярным ГН с полулуния.ми. У больного в крови были
обнаружены антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA). Ре¬
бенок имел также диабет 1-го типа, хронический тиреоидит и бронхиальную
астму. Применение стероидной терапии привело к положительному эффекту
в илане НС и снижения титра ANCA.В 1993 г. Т. Takemura и соавт. представили наблюдение за девочкой 9 лет
с синдромом Дауна и НС. Дебют НС состоялся в возрасте б лет в сочетаніиі
с микрогематурией. В течение 3 лет наблюдения протеинурия нарастала, функ¬
ция почек и артериальное давление были в пределах нормы, маркеры систелгных
заболеваний соединительной ткани отрицательные. Морфологически определя¬
лась гломерулопаттгя с диффузными изменениями мезангия, утолшентіем ГБМ.
Отмечалось свечение фракций комплемента (СЗ, С4, Clq) и IgG. При электрон¬
ной микроскопии — депозиты фибриллярной структуры на ГБМ и в мезангиу¬
ме. Нефропатия, проявившаяся НС, была раст^енена авторами как иммунная
[Takemura Т. eLal, 1993J.Другой вариант течения НС при синдроме Дауна отмечен М.С, Игнатовой
(1989). Выявленное в возрасте 10 лет заболевание было представлено ГДП. Не-
Часть ПТ, Врожденные и наследственные болезни почек25^	фротический синдром оказался неполным и резистентным к тераиии предни-
лоном,Клинические наблюдения за течением ПС при синдроме Клайнфельтера
говорят о хорошем эффекте при использовании глюкокортикостероидов и бла-
і’оприятном прогнозе, в данном случае речь идет о сочетании НС и синдро¬
ма Клайнфельтера, а не о НС как следствии хромосомной болезни. Синдром
Клайнфельтера определяет наличие кариотипа ^7,XXY у мужчин и встречает¬
ся с частотой 1:500-700 новорожденных. Кариотип 47,XXY — «классическая
форма» — составляет 80% всех случаев, остальные 20% приходятся на мозаич¬
ные формы и 48,XXXY (встречается крайне редко). Общттм для всех вариантов
является триада признаков: геникомастия, атрофия или гипоплазия тестикул
и бесплодие. Вследствие гормонального дисбаланса такие öOvibHbie имеют вы¬
сокий рост, евнухоидные пропорции (узкие плечи, широкий таз), скудное ово¬
лосение. Уровень гонадотропинов в моче в норме или повышен [Ворсанова С.Г,
Юров Ю.Б., 1999; Rogol A.D. et al, 2003; Simpson J.L. et al., 2003].Y. Nagai и соавт. в 1991 г. сообщили о полном НС у мужчины 38 лет с син¬
дромом Клайнфельтера. При нефробиопсии был выявлен ФСГС, протеину¬
рия достигала 5,3 г/л. Была предпринята попытка лечения больного ЦсА. Курс
лечения был прерван через 4 пед. в связи с эндокринологической патологией
[Nagai Y etal, 1991].Сочетание полного или неполного НС с синдромом Шерешевского—Тер¬
нера встречается наиболее часто [Савенкова Н.Д., 1999; Ooodyer P.R. et al,
1982]. Впервые синдром полового инфантилизма и низкорослости и широкой
складки на шее онисал H.A. Шерешевский в 1925 г. Аналогичное наблюде¬
ние сделал в 1930 г. О. Ульрих. В 1932 г. подобные аномалии у мышей описала
К. Бонневи, в результате синдром полз^тил название синдрома Бонневи—Уль¬
риха (или Удьриха). И только в 1938 г., когда X. Тернер выделил у этих боль¬
ных основную триаду признаков, синдром во всем мире стали называть син¬
дромом Тернера. В России его называют синдромом Шерешевского—Тернера
[Шерешевский П.А., 1925; Shereslievslcy N.A., 1925; Turner H.H., 1938]. Частота
синдрома — 1:1430 новорожденных девочек.Цитогенетически выделяют следующие хромосомные нарушения при син¬
дроме Шерешевского -Тернера [Гинтер И.К., 2003]:•	45,X — «классический вариант» — 57% от всех случаев;•	мозаичные варианты — 45,Х/46,XX; 45,Х/47,XXX — встречаются в 12%
сл^^іаев;•	45,X,i(Xq) и мозаичные варианты с линиями клеток i(Xq) — 17%;•	45,X,de](Xq) и мозаичные варианты с линиями клеток del(Xq) — 1%;•	мозаичные варианты 45.X/46XY — 4%;•	прочие - - 45,X,del(Xp); 45,Х,г(Х) и мозаичные варианты — 9%.Однако высказываются предположения, требующие дальнейшей проверки,о	том, что все живорожденные дети страдают различными в количественном
соотношении мозаичными формами синдрома Шерешевского—Тернера, тогда
как полные формы болезни элиминируются внутриутробно. Предположение
основано на том, что в материалах спонтанных абортусов I триместра беремен¬
Глаиа 15. НС: наследственный, при генетических и хромосомных ;^аболевапинх			 259ности обнаруживают кариотии 45,X во всех клетках [БужиеБская Т.Н., Выгов-
ская ТВ., 1990].Дети с синдромом Шерсптевского—Тернера рождаются в срок с перина¬
тальной гипоплазией (масса тела до 2500 г) и ростом до 45 см [Larizza D. et al,2002]. Из симптомов, прояиляюишхся в роддоме, характерен лимфатический
отек кистей и стоп у 40% новорожденных, что затрудняет раннюю диагностику.
Но уже после первого года жизни ребенка отмечаются следующие фенотипиче¬
ские признаки: аитимонголорщный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, высо¬
кий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низко посаженные уптные
раковины, короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее,
широкая грудная клетка, вальг^сное положехше локтей, клинодактилия мизин¬
цев. С возрастом (особенно в пубертатный период) у детей выявляется резко
выраженная иизкорослость, плохое развитие вторичных половых признаков.
Из пороков внутренних органов часто отмечаются аномалии сердца, сосудов,
внутренних половых органов (дисгенезия гонад, по строению близких к жен¬
ским). Интеллект больных приближается к норме.Аномалии ОМС у пациентов с синдромом Шерешевского—Тернера встре¬
чаются примерно в 9 раз чаще, чем у детей с нормальным кариотипом [( jrav-
liolt С.H. etal., 1998]. В. Lippe с коллегаш обследовали 141 девочку с син¬
дромом Шерешевского—Тернера при помощи пиелографии или УЗИ и нашли,
что 47 девочек (33%) имели признаки структурных почечных аномалий. Из
ИЗ взрослых женщин с синдромом Шерсптевского—Тернера, наблюдаемых
V. Sybert, 49 пациенток (43%) имели врожденную почечную аномалию. Ли¬
тературные данные о наличии аномалий ОМС варьируются между 25 и 43%
[Matthies F. etal., 1971; Litvak A.S. etal., 1978; Flynn МЛ’. etal., 1996]. Ренова-
скулярные аномалии также достаточно распространены у больных с синдромом
Шерешевского—Тернера и могут частично участвовать в формировании АГ.Нефротический синдром у детей с синдромом Шерешевского—Тернера
встречается реже. Клинически НС протекает как с гематурией и/или АГ, так
и изолированно. В большинстве сл}^таев НС оказывается стероидрезистентным.
Морфологические изменения в почках характеризуются ГДП, ФСГС, МбПГН
[Савенкова Н.Д., 1999; Goodyer P.R. et al., 1982]. Прогноз неблагоприятный при
отслтствии трансплантации.Развитие НС было описано у девочки с карттотипом 46X,del(X),(pl 1). .Авто¬
ры наблюдения отмечают у ребенка стойкое снижение СЗ-фракции комплемента
и МбПГН 110 данным нефробиопсии [Goodyer P.R., 1982]. Н.Д. Савенкова и со¬
авт. (1999) наблюдали ребенка с синдромом Шерешевского—Тернера, полны.м
удвоением левой почки и НС, развившемся иа втором году жизни. Исход в ХПН
констатирован через 10 лет. Стероидрезистентный ПС с морфологической кар¬
тиной ГДП был выявлен у девочки в 7 лет М.С. Игнатовой и коллегами.Таким образом, сочетание НС с хромосомным заболеванием ставит пе¬
ред врачом ряд вопросов:•	Являются ли оба заболевания самостоятельными и независимыми друг
от друга или НС — следствие дт-тсплазии почечной ткани при хромосом¬
ном синдроме?
Часть III. Врожденные и наследственные болезни ночек200	•	Что определяет витальный прогноз конкретного пациента — хромосом¬
ное заболевание или НС?•	Какой объем заместительной тераиии будет получать больной при раз¬
витии тХПН, учитывая отягощенный хромосомным заболеванием пре-
морбидный фон?Однозначный ответ на первый вопрос определяет тактику лечения, в про¬
тивном случае возникает вопрос о необходимости проведения терапии ГКС.Поставленные вопросы диктуют необходимость проведения биопсии по¬
чечной ткани во всех случаях выявления НС у детей с хромосомными заболе¬
ваниями с последующим светооптическим, ЭМ- и ИФ-анализом. Данные ли¬
тературы и собственные наблюдения показывают, что в ряде случаев НС при
хромосомных заболеваниях является стероидчувствительным, поэтому при¬
менение глюкокортикоидов при отсутствии возможности проведения нефро¬
биопсии оправдано. Учитывая нередкую стеро^щчувствительность, витальный
про1’ноз при аутосомных заболеваниях чаще определяет хромосомный синдром.
При заболеваниях, обусловленных патологией гоносом, жизненный прогноз
в большинстве случаев определяется тяжестью симптомов и быстротой про¬
грессирования НС. Большое количество пороков, особенно связанных с пора¬
жением ЦНС, к сожалению, ограничивает возможность проведения почечной
заместительной терапии.
ЧАСТЬ IVИММУННЫЕ ГЛОМЕРУЛОПАТИИ
Глава 16ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ ПЕРВИЧНЫЙЛ,С. Приходипа, В.В. Длин, М.С. Игнатова.Г'Лломерулопефрит — группа заболеваний почек с преимущественным пора¬
жением клубочков, имеющие различную этиологию, патогенез, клинико-
морфологические проявления, течение и исход, в юшнической нефроло¬
гии выделяют: острый, хронический и быс1р0пр0грессирующий гн.ОСТРЫЙ ПОСТСТРЕПТОКОККОВЫЙ
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОстрый постстрентококковый гломерулонефрит (ОПГН) (острый ГН, острый
нефрит, ностинфекционный ГН, диффузный эндокапиллярный ГН) — острое
диффузное иммунно-воспалительное поражение почек с прсимуи^ествснным
поражением клубочков, возникающее через 10 -14 дней гюсле стрептококкового
заболевания (ангина, импетиго, скарлатина, пиодермия и др.), проявляюще¬
еся, как правило, нефритическим синдромом и имеютцее обратимое разреше¬
ние проявлений заболевания с последовательным восстановленріем почечных
функций.Эпидемиология. Встречаемость ОПГН у детей составляет в среднем 32,4 на
100 ООО детского населения. Одпако истинная распространенность заболевания
точно не установлена, так как бессимптомное течение заболевания превалирует
над симптоматическим в несколько раз. Постстрентококковый ГН встречается
в больттгинстве случаев спорадически, отмечаются также эпидемические случаи
заболевания. Спорадический ОПГН, как правило, имеет сезонный характер:
зимой и весной он ассотхиируется с ангиной или другим стрептококковым пора¬
жением носоглотки, летом и осенью — с пиодермией. В последние десятилетия
в развитых странах отмечается снижение частоты ОПГН до 10-15% в сірукту-
ре всех ГН, что может быть связано с улучшением социально-экономическихУСЛОВИЙ.
Часть IV. Иммуцлые гломерулопатии
2(i1 	^^	В развивающихся странах ОПГН является причиной 40 70% всех ГН. Пик
.заболеваемости приходится на дотпкольиый и младший школьный воураст, ме¬
нее чем у 5% детей манифестация ОПГН отмечается до 2-летнего возраста.Этиология. Этио.'югичсская роль в развитии ОПГН отводится нефрито-
гсииым штаммам ß-гeмüлитичccкoгo стрептококка группы А. У большинства
больных заболевание развивается через 10-14 дней после назофарингеальной
инфекции (ангина) или через 3 пед. после кожных инфекций (импетиго, пио¬
дермия). Выделяют различные М-штаммы ß-гемолитического стрептококка,
способствующие развитию ОПГН: пттаммы 1,4 и 12 обусловливают развитие за¬
болевания после ангины, а тптаммы 2,49, .55,57 и 60 вызывают ГН после кожных
инфекций [Brouhard В.Н. et al., 1992]. Провоцирующими факторами развития
ОПГН могут быть персохла?1сдение и ОРВИ.Патогенез. Общепризнанным является иммунокомплексный генез забо-
■лования, связанный с пефритогенными штаммами р-ге.мо.ттитическо1'о стреп¬
тококка группы А. Точные механизмы почечного повреждения при ОПГН
остаются до конца не изученными. В литературе рассматривается ряд тео¬
рий патогенеза постстрептококкового ГН. Стрептококк продуцирует токсины
и ферменты (стрептолизип, гиалуронидаза, стрептокипаза), которые иниции¬
руют выработку специфических антител с последуюнщм образованием ЦИК,
локализующихся в капиллярной стенке клубочков [Friedman J. etal., 1984].
Обсуждается роль молекулярной мимикрии между стрептококковыми и по¬
чечными антигенами, т.е. белки нормальных гломерул воспринимаются в каче¬
ство антигенов и реагируют с циркулирующими аптите.пами, образованными
против стрептококковых антигенов [Kraus W. et al, 1988]. Не ртсключено, что
первонача.яьный стрептококковый антиген лока.'И1зуется в мезангиуме и в суб-
эн доте.чиа^тьном пространстве гломерул, а в последующем реагирует с анти¬
телами с образованием ЦИК in situ [Lange K. et al, 1983]. Непосредственная
активации систсмы комплемента стрептококковыми антигенами, локализую¬
щимися в гломерулах, способствует индукции синтеза многочисленных меди¬
аторов воспаления и цитокинов, инициирующих клеточную пролиферацию
[Brady H.R. etal, 1998].Клиническая картина. Манифестация ОПГН у большинства больных про¬
текает в виде нефритического синдрома: периферические отеки, артериальная
гипертензия, мочевой синдром в виде гематурии и умеренной протеинурии (до
1 г/сут). Макрогематурия отмечается у 25-40% детей [Sulyok Е. et al, 2004].
Возможно развитие ОПГН с изолированным мочевым синдромом в виде уме¬
ренной степени выраженности гематурии и протеинурии, что может затруд¬
нять своевременную диагностику заболевания. Характерный признак ОПГН - -
снижение уровня СЗ-фракции комплемента в крови при нормальном уровне
С4-фракции комплемента, которое отмечено у 90% больных в первые 2 нед. от
манифестации заболевания. У 50-80% больных определяется повышенный титр
антистрептолизина О в крови. НС — редкое проявление ОПГН и встречается
у 5-10% детей. Транзиторное снижение функций почек с развитием олигфии
(диурез менее 1 мл/кг/ч у детей до 1 года и менее 0,5 мл/кг/ч у старших детет^)
отмечается у 50% больных [Herthelius М. etal., 1999]. ОПН у детей с ОПГН
Глаиа 16. Гломерулонефрит первичный
	:	 265встречается редко (менее чем у 5% больных), она обычно называется «почечной
недостаточностью острого периода».Клиническое течение заболевания в большинстве случаев характеризует¬
ся обратимым и последовательным разрешением проявлений ГН и восстанов¬
лением почечных функций. Острая стадия заболевания длится, как правило,5-7 дней, но может продолжаться и более 3 иед. Через 1 2 нел. после манифе¬
стации заболевания, как правило, происходит исчезновение макрогехіатурии
и отечного синдрома, через 2-А нед. нормализуется АД и восстанав.ишаются
функции почек. Через 3-6 мес. от начала заболевания у подавляющего боль¬
шинства больных нормализуется уровень СЗ-фракции комплемента в крови,
отсутствует протеииурия и гематурия. Через 1 год гематурия сохраняется лишь
у 2% детей, протеинурия — у 1%.Диагностика. Диагноз 011ГН устанавливается на основании развития бо¬
лезни пос.ае иредшествуюпіей стрептококковой инфекции, клинических прояв¬
лений нефритического синдрома и последовательного разреигения проявлснтій
ГН с восстановлением почечных функций.Диагноз ОПГН подтверждает наличие пи.зкого уровня СЗ-фракции ком¬
племента в крови при нормальном уровне C4-фракции комптемента в нача¬
ле заболевания. Увеличение титра антистрептолизина О в динамике не и.меет
болыпого диагностического значения, так как отмечено в большинстве сл>'чаев
фариніеальпой инфекіцти, но часто отсутствует после перенесенных стрепто¬
кокковых заболеваний кожи.При УЗИ почки, как правило, имеют нормальные возрастные размеры, воз¬
можно небольшое увеличение их в объеме с незначительным повышением эхо-
гешюсти паренхимы. Биопсия почек не показана при типичном течении забо.іе-
вания с последовательным разрешением клинико-лабораторпых проявлеїтії.В ряде случасв, при развитии пе характерных для ОПГН проявлений, воз¬
никает необходимость проведеіиія нсфробиоисии в целях определения морфо¬
логического варианта гломерулопатии.Показания к биопсии почек в таких случаях [Mikhael G. et al., 2002]:•	снижение СКФ;•	длительное снижение уровня СЗ в крови (бо.пее 3 мес.);•	стойкая макрогематурия, сохраняющаяся более 3 мес.;•	развитие ПС или стойкая протеинурия (болсс 1 г/сут).Морфолоіическое проявление ОПГН - зкссудативно-пролиферативньїііэндокапиллярный ГН с пролиферацией зндотелиаіьньїх и мезангиаіьньїх кле¬
ток (рис. 16.1). В некоторых случаях наблюдаются зкстраканиллярные полулу-
ния в капсуле Боумена—ГПумлянского. При ИФ обнаруживается гранулярное
свечение IgG и комплемента, локализованных вдоль стенок клубочковых капил¬
ляров, реже вьгяв.'1яются IgM. При ЭМ обнаруживаются электрон но-плотные
депозрттьт и к, расположенные на субэпитслиальной іюверхностіт ГБМ. Суб-
эндотелиальные, мезангиальные и мембранозные депозиты выявляются реже
и имеют меньптие размеры.Дифференциальная диагностика. Клинически сходно с ОПГ1Т протека¬
ет IgA-ііефропатия, характеризующаяся торіїидпоіі лїикрогематурией и пер-
Часть IV. Иммунные гломерулопатии266 		Рис. 16.1. Эндокапиллярный гломерулонефрит (гематоксилин и эозин, х40)систирующей макрогематурией во время ОРВИ. Дртфференциальный диагноз
можно провести только в результате ИФ нефробиоптата. Для IgA-нефропатии
характерным является преимущественная гранулярная фиксация депозитов IgA
в мезангии при выраженной пролиферации мезангиоцитов.МбПГН, так же как и постстрептококковый ГН, нередко протекает с нефри¬
тическим синдромом, но сонровождается более выраженными отеками, стойкой
АГ и протеинурией нефротической степени выраженности, нередко со значи¬
тельным увеличением уровня креатинина в крови при манифестации заболева¬
ния. При МбПГН отмечается длительное снижение уровня СЗ- и С4-фракций
комплемента в крови, в отличие от транзиторной гипокомплементемии СЗ при
ОПГН. Для диагностики МбПГН необходимо проведение нефробиопсии.Нередко ОПГН приходится дифференцировать с СА. Для СА не типично
развитие нефритического синдрома, а гематурия носит персистирующий харак¬
тер. В семьях больных обычно имеются однотипные заболевания почек, случаи
развития ХПН, нейросенсорная тугоухость (см. главу 14).ОПГН также следует дифференцировать с БТБМ, основное проявление
которой — торпидная изолированная микрогематурия, нередко семейного ха¬
рактера на фоне сохранных функций почек (см. главу 14).В случаях наличия экстраренальных проявлений патологии необходимо ис¬
ключать поражение почек при системных заболеваниях соединительной ткани
и при васкулитах. С этой целью проводят исследование крови с определением
маркеров системной патологии: уровня анти-ДНК, антинуклеарного фактора,
волчаночного антикоагулянта, криопреципитинов, LE-клеток, АНЦА, антифос-
фолипидных и антикардиолипидных антител.Лечение. Общие принципы лечения ОПГН включают соблюдение режим¬
ных и диетических мероприятий, проведение этиотропной и патогенетической
терапии с посиндромным терапевтическим воздействием. При ОПГН с нефри¬
тическим синдромом, АГ и снижением функций почек больным рекомендуется
Глава 16. Гломерулонефриг ііервнчііі.ійнаходиться на постельном режиме до нормализации АД и восстановления диуре¬
за, что, как правило, составляет не менее 1 иед. При восстаноаіепии диуреза, сни¬
жении АГ и уттучшении самочувствия режим постепенно расширяется. В диете
ограничивается прріем жидкости, поваренной со.тіи и белка только при АГ и на¬
рушении функций ночек. Жидкость назначается по диурезу предыдущего дня
с учетом экстраренальных потерь перспирацией (примерно 20-40 лїл/кг/сут).
При нормализации АД, исчезновении отечного синдрома постепенно увеличи¬
вают потребление соли, начиная с 1 г/сут. Ограничение животного белка (до0,5 г/кг/сут) проводится не более 2-4 нед., до нормапизации уровня к-реаппнтна
и мочевины в крови,При ОПГН с изолированным мочевым синдромом без экстраренатьных
проявлений обычно нет необходимости в ограничении режима илисты.Медикаментозное лечение. При уГ у детей с ОПГН в качестве пгпотен-
зивных средств в первую очередь используют диуретики, учитывая наличие от¬
ечного синдрома: фуросемид внутрь, в/м или в/в в дозе 1-2 мг/кі- ст 2-4 раза
в сутки. При необходимости дозу увеличивают до 3- 4 мг/кг/сут (^^aкcи^fa■lь-
но 12 мг/кг/сут). Из блокаторов кальциевых каналов используют нифелипнн
первоначально 1-2 мг/кг/сут 2-4 раза в сутки с последующим возможны>1 уве¬
личением дозы до 3 мг/кг/сут (максимально 120 мг/сут); амлодипин внтрь
однократно в дозе 1,25 мг у детей с массой тела 6- 15 кг, 2,5 мг - при 15-25 кг
и 5 мг — нри массе более 25 кг (максимально 10 мг/сут). При сохранно.м функ-
ционатьпом состоянии почек и отсутствии гиперкалисмии, а также в сл-^іае не¬
достаточной эффективности блокаторов кальциевых каналов назначают иАПФ:
эналаприл внутрь в стартовой дозе 0,1 мг/кг/сут с последующим іпиивидуаіь-
пым подбором эффективной дозьт 0,2- 0,5 мг/кг/сут однократно.Вне зависимости от клинического течения остро протекающего ГН необхо¬
димо проведение антибактериальной терапии с учетом чувствительности стреп¬
тококковой флоры, выделенной у бо..'1ыюго. В качестве стартового 2-нелельного
курса используют антибиотики пенициллинового ряда, которые ингибітруют
синтез клеточной стенки стрептококка: амоксициллин внутрь 30 [г кг сут
в 2-3 приема; амоксициллин/клавулановая кислота внутрь 20-40 мг кг сут
в 3 приема. ВторЫхМ 2-недельным курсом оптимально применять макро.іпдьт
П-П1 поколений: джозамицин внутрь по 30-50 мг/кг/сут в 3 приема: мпдека-
мицин внутрь 2 раза в день детям до 12 лет по 30-50 мг/кг/сут, детям > 12 лет
по 400 мг 3 раза в сутки. Общая длительность антибактериальной терапии со¬
ставляет, как правило, 4-6 нед. При наличии очага хронической инфекции не¬
редко назначают бициллин-5 в/м детям дошкольного возраста по 600 ООО ЕД
1 раз в 3 нед., детям с 8 лет по I 200 ООО ЕД 1 раз в 4 нед. в течение 4-5 мес.При выраженной гииеркоагулятцги с повышением уровня фтгбриногена крови
более 4 г/л исноль.зуют антиагреганты: диииридамол внутрь ио 5-7 мг/кг/сут
в 3-4 приема, курс — 3 мес., а также антикоагулянты: гепарин 200-250 ЕД/кг/сут
4 раза в день п/к брюигной стенки или низкомолекулярные гепарины - ■ фракси-
нарин (п/к 1 раз в сутки 171 МЕ/кг или 0,1 мл/10 кг курс — 3-4 пед.); фрагмин
(п/к 1 раз в сутки 150-200 МЕ/кг, разовая доза не должна превышать 18 ООО МЕ,
курс — 3-4 под.).
Часть IV, Иммунные гломерулопатии2(^8	^:	При торпидном течении ОПГН назначение стероидной терапии не показано.
Исіс'іючение составляют больные с НС, сохраняющимся более 2 нед., которым
показано назначение преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг/сут в течение 2-3 пед,
Если за этот период времени не происходит снижения активности ОПГН с НС,
восстановления функции почек, необходимо проведение нефробиопсии. При
развитии положительной динамики на фоне стероидіюй терапии целесообразно
продолжить лечение преднизолоном до 6-8 нед. с последующим переходом на
альтернирующий курс.Проведение тонзиллэктомии целесообразно только при установлении связи
заболевания с обострением хронического тонзиллита или с ангиной, повытнен-
пого уровня аптистрептолиуина О и высева из зева гемолитического стрепто¬
кокка іруппьі Л. Тонзиллэктомии проводится не ранее чем через 8-12 нед. от
манифестации ОПГН под контролем антибиотиков и аптигистамипиых пре¬
паратов.Прогноз. У 90-95% детей с ОПГН, протекающим с нефритическим синдро¬
мом, наблюдается последовате.ттьное уменьтиепие клинико-лабораторпых про¬
явлений заболевания с купированием отечного синдрома в течение 5 10 дней,
нормализацией ЛД, исчезновением макрогематурии и восстановлением функ¬
ций почек в течение 2 4 пед. от манифестации заболсваїтя. При длительном
катамнестическом наблюдении за больными с ОПГН с клиническими проявле¬
ниями пеблагопрттятпого прогноза (НС, протеинурия нефротической степени,
снижение функций почек) было установлено, что у 20% пациентов в датьнейптем
сохран>1лся персистирующий мочевой синдром в виде протеинурии, отмечалась
ЛГ и снижение СЖФ [Rodriguez-Iiurbe В. etal., 1998], В нефрологический ста¬
ционар обычно попадают дети с нетипично затянувпгейся ОПГН, что в России
встречается нередко.ХРОНИЧЕСКРЇЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТХронический гломерулонефрит (ХГН) — гетерогенная группа заболеваний ио¬
чск, характеризующихся преимущественным поражением капилляров тсчубоч-
ков, различных по этиолот ии, патогенезу, клинико-морфологической основе
и исходу, в структуре ХПН у детей ХГН занимает важное место после диспла¬
зий и обструктивных уропатий [Ardissino G., 2002].Эпидемиология. Частота ХГН варьирует в зависимости от генетических
и демографических особенностей популяции, а также от ряда социатьно-эко-
номических факторов. Частота «идиопатического» НС, как правило связанного
с ГП, у детей до 16-лстпего возраста определяется как 1-2 случая на 1 млнI	Hodson Е.М. et al., 2000]. ГН с НСМИ составляет 77% в структуре НС у детей
[ISKDS, 1978]. ГН со СРНС отмечается у 10% детей с идиопатическим ПС [Nia¬
udet Р. et аГ, 2004]. В последние годы отмечается тенденция к увеличению часто¬
ты ГН с СРНС у детей (рис. 16,2), прсимуществешю за счет ФСГС [Chesney R,
et al., 2004]. ФСГС у детей с НС встречается в 7-10% всех почечных биопсий,
нроизведепиых в связи с протеинурией. МН у детей выявляется достаточно
редко — в 2-6% нефробиопсии, выполненных в связи с НС [Locard-Bisot S.
Глава 16. Гломерулонефрит исрвичный1971-1985 1986-1998 2001-2004
Годы2005-2006Рис. 16.2. Характер нефротического синдрома у детей (ло данным отделения нефрологии ФГУ
«МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»)etal., 1990]. В то время как у взрослых пациептов МН составляет в среднем
25-40% в структуре всех ХГН с НС [Glassock R.J. et а[,, 1991]. МбПГН (сино¬
ним — мезапгиокапиллярпый) достаточно редко встречается у детей, составляя
1-3% от всех биопсий [Сорро R. et al, 1998],IgA-нефропатия (болезнь Берже) — одна из наиболее часто наблюдаемых
форм первичных гломерулопатий в мире, составляет до 50% в Азии [Yoshikaw-
aN, et al, 2004]. Распространенность IgA-нефропатии в других географических
регионах варьирует от 2-10% в Великобритании и США до 18-40% в Европе
[Rees L, et al, 2007]. Вариабельность встречаемости IgA-нефропатии может быть
связана с различными генетическими и приобретенными факторами, а также
с ее своевременной выявляемостью в СВЯЗР1 с многообразными скрининговыми
программами по выявлению гематурии в разных странах.Классификация. В настоящее время не разработана клиническая клас¬
сификация ХГН, отражающая взгляд на ГН как на единую клинико-морфо¬
логическую нозологическую единицу. Международная классификация ХГН
основана на иммупоморфологических изменениях почечной ткани, выявляемых
при световой и ЭМ, а также при ИФ нефробиоптата. Согласно характеру вы¬
явленных иммуноморфологических изменений, принято выделять неиммунные
гломерулопатии и иммунные ГН.1.	К группе неиммунных гломерулопатий относятся патологии почек,основным клиническим проявлением которых является НС:•	болезнь минимальных изменений;•	фокально*сегментарный гломерулосклероз:•	мембранозная нефропатия.
Часть IV. Иммунные г^чомерулопатии2у(> 	:			2.	К группе иммуновоспалительных гломерулопатий относятся пролифе-
ративпые ГН, характеризующиеся нефритическим синдромом или со¬
четанием ТТС с гематурией и ЛГ:« мезангиопролиферативный ГН;» мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) ГН:—	первичный (в большинстве случаев);—	вторргчный (при гепатите В и С, стрептококковой или стафилокок¬
ковой инфекции, СКВ, СПИДе, криоглобулинемии 2-го типа).« диффузный экстракапиллярный пролиферативный ГН с полулу-
пиями;» фокальный ГН.Отдельно рассматривается ГН с изолированной гематурией — IgA-нефрО'
патия.В основе распространенной отечественной классификации ХГН заложе¬
ны клинико-лабораторные синдромы, предложенные Г.Н. Сперанским и соавт,
в 1966 г. идополнеипые М.С. Игнатовой и Ю.Е. Вельтищевым в 1989 г. Соот¬
ветственно данной классификации выделяют следующие формы ГН:*	гематурическая;« нефротическая;» сметпаппая (сочетание НС с АГ и 1’ематурией).В педиатрической нефрологии чрезвычайно важным является выделение
различных типов НС, как связапного, так и не зависящего от ГН, что существеи-
по влияет на терапевтическую тактику:» врожденный НС — с манифестацией в первые 3 мес. жизни ребенка;*	инфантильный НС - с манифестацией между 3-м и 12-м месяпсм
жизни ребенка;«■ генетический НС — чаще обусловленный мутациями в генах, ответствен¬
ных за синтез белков, участвующих в формировании щелевой диафрагмы
(подоцин и др.) — см. гл. 15;» первичный НС — обусловленный первичным дефектом в гломерулах,
представляющий собой самостоятельное заболевание с различными мор¬
фологическими вариантами ГН;« вторичный НС - при другом установленном заболевании (системные
заболевания соединительной ткани или сосудов);•	идиопатический НС — неуточпенного происхождения;*	семейный НС — нередко с одинаковым гистологическим типом у двух
и более членов семьи;•	синдромный НС — в составе ряда врожденных синдромов (nail-patella,
НГимке, Пирсона и др.) — см. гл, 15.В зависимости от чувствительности к ГКС выделяют следующие
варианты НС:•	стероидчувствительный НС (СЧНС) характеризуется развитием пол¬
ной клинико-лабораторной ремиссии заболевания при приеме преднизо-
лопа внутрь в дозе 2 мг/кг/сут (не более 60 мг/сут) в течение 6-8 нед,;
г.чава 16. Гломерулонефрит первичный	_ ^•	стероидрезистентный НС (СРНС) проявляется сохраняющейся про¬
теинурией после курса преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг/сут (не более
60 мг/сут) в течение 6-8 пед. (и последуюттптх 3 внутривеппых введений
метилпреднизолона в доуе 20-30 мг/кг, но не более 1 г па введение);« часто рецидивирующий НС (ЧРНС) характеризуется возникновением
рецидивов заболевания более чем 4 раза в год или более 2 раз в 6 мес.
(при условии проведения адекватных доз и курса ГКС терапип);•	стероидзависгичый НС (СЗНС) характеризуется развитием рецидивов
заболевания при снижении дозьт преднизолона или в течение 2 нел. после
его отмены (при условии проведения адекватных доз и курса стероидной
терапии).По времени ответа на терапию стероидами подразделяют НС:•	НС с ранней чувствительностью к стероидам — быстрое достижентте
ремиссии после начала терапии преднизолоном;•	НС с поздней уубствителъностью к стероидам характеризуется исчезно¬
вением протеинурии после 4 нед. терапии ГКС или после первоначальной
стероидной резистентности;•	НС с первичной стероидной резистентностью — сохранение протеину¬
рии после первоначальной стандартной терапии преднизолоном в адек¬
ватной лозе и длительности курса;•	НС с поздней стероидной резистентностью — характеризуется разви¬
тием последующей резистентности к стероидам после предшествующей
чувствительности.Этиология. Этиологический фактор крайне редко удается установить у па-
пиентов с гп. Выделяют основные 4 группы этиологических факторов, иници¬
ирующих развитие ХГН:1.	Инфекционные факторы:—	микробные (^-гемолитический стрептококк грухшы А, стафилококк,
возбудители туберкулеза, сифилиса);—	вирусные (вирусы гепатитов В и С, цитомегаловирус, вирус иммуно¬
дефицита человека и др.).2.	Механические и физические воздействия:—	травма;—	инсоляция;—	переохлаждение,3.	Аллергические и токсические воздействия:—	пищевые продукты (облигатные аллергены, глютен и др.):—	химические вещества (соли тяжелых металлов);—	лекарственные и наркотические средства (анальгетики, героин),4.	Вакцинации.Патогенез. В зависимости от патогенетических .1еханиз(0в развития ГН
выделяют несколько форм:•	ГН, связанный с нарушением заряда гломерулярной базальной мембраны
у детей с НСМИ;
Часть IV. Иммунные гломерулопатии272 		^	•	иммунокомплексный ГН, составляютттий в структуре вссх ГН до 80-90%,
обусловленный повышенным образованием патогенных ЦИК, в том чис¬
ле in situ;•	антителъная форма ГН, обусловленная появлением антител к ГБМ
(синдром Гудпасчера, варианты БПГН).Впервые об участии иммунных механизмов в развитии поражения почек
сообщил российский ученый в.К. Липдеман в 1900 г. Одпако обычно создание
уксперимепталъной модели нефротоксического нефрита связывают с именем
М. Masugi (1933). С 60-х гг. прошлого века, когда стшш проводиться нефробио-
птические исследования, ста.'Ю очевидно, что нефрит развивается либо в связи
с от.'южением иммунных комплексов в клубочках, либо в связи с антительным
повреждением ГБМ.Для понимания развития различных вариантов ГН с НС много дали ис¬
следования системы гистосовместимости HLA. в монографии A.B. Напаяна
и Н.Д. Савенковой (1997) суммированы данные отечественных и зарубежных
ученых, представивших, какие варианты антигенов HLA-системы характерны
для разных клинических форм ГН. В нее включены и исследования сотрудни¬
ков нефрологической клиники ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий» О.Ю. Турпитко и В.А. Корнеевой, показавтиих, что для не¬
фротической формы ГН характерны В,^ и DR5 варианты антигенов HLA-сис-
гемы.в понимании роли иммунных реакций в развитии ГН с НС большое значе¬
ние имеют исс,;теловапия аїлергических реакций при этом состоянии. Появился
даже термин «атопический НС'». Исследования Е.С. Москалевой выявили, что
в случае выраженных аллергических проявлений правильнее говорить о ГН
с НС при патичии атопии. Данные последних десятилетий показали, что им¬
мунные ответы на чужеродные и собственные антигены различны в зависимо¬
сти от того, происходит ли при этом активизатптя Тх 1-го или 2-го типов [Hold-
worth S. et al., 1999]. По какому пути пойдет иммунная реакция в большой мере
зависит от того, какие ИЛ преобладают в данный момент. В тех случаях когда
главенствует ИЛ-4, иммунный ответ пойдет по закономерностям Тх2-реакции,
т.е, разовьются процессы, свойственные і'иперчувствительности немедленного
типа, с проявлениями атопии, нередко эозинофилии, иовышепием ИЛ-А, ИЛ-5,
ИЛ-10. В этих случаях приходится иметь дело с нефротической формой гн.
Неблагоприятным вариантом развития заболевания оказываются случаи, где
иммунные реакции идут по типу Тх1, когда проявляется ГЗТ, выражена ма-
крофагальпая пролиферация с выхожденисм фибрина. Морфологически при
этом наблюдаются тяжелые формы ГН с полулуниями и фибропластически¬
ми изменениями в клубочі^ах и канальцах. Хотя концепция развития ГН по
варианту Тх1 или Тх2 привлекательна, однако она вряд ли может объяснить
все многообразие внутритканевых реакций, которые происходят при разви¬
тии воспалительных изменений в гломерулах. Біиіанс между повреждаюттщми
факторами и механизмами защиты определяет начало и течение П Т с НС. На¬
блюдая за течением ГН с НС у детей, можно отметить, что первоначально при
Гласа 16. Гломерулонефрит первичный273СЧПС возможны два варианта развития болезни; благоприятный и неблаго¬
приятный, При последнем формируется ФСГС, лечение которого представляет
чрезвычайно сложную задачу для нефролога. Остается вопрос: всегда ли это
связано с заведомо неблагоприятным течением иммунной роакции или имеет
место врожденная недостаточность иммунных и неиммунных факторов защи¬
ты? Проводимые :^кспериментальные п клиничсскис наблюдения показали, что
ряд циркулируюттптх факторов, продуцируемыех Т-лимфо1птта[п. в том числе
сосудистый фактор пронппаемости (УРР), способны нарушать проницаемость
ГБМ с последующей индукцией протеинурии, тем самым играя патогенетиче¬
скую роль в развитии 1’Н со СРНС.Исследования в области молекулярной генетики установили ряд бе.жов,
^^аствуютцих в образовании структур и функционировапии фильтраппонного
барьера, мутации в кодирующих их генах приводят к развитию СРТТС, не свя¬
занного с гн (табл. 16.1).Таблица 16.1Генетическая гетерогенность СРНС (сводные данные OMIM)■ Тип насле¬
дования; 1
Тип НС^ Манифеста¬
ция НС1 :
Локус(№ ОМІМ)Ген!Продукт генаАвторыАу гогомпо-
домимаит-ФСГС1Взрослые19ql.S(№ 604«:Н8);ACTN4а-актинин-4J..M. Kap¬
lan, 2W0ныйФСГС2! Взрослыс-11q21-q22
(№ 603652)TRPC6-M.R \ шл.
2005ФСГСЗВпрослые6р12(№ 604241)CD2ÄPІС1)2-агсоци-ированныипротеинKim.2003Ау юсомио-рСИСГГИВТЕЫЙВроаденный
' НС финского
1 типа 'Врожденный!(№602716)NPHS1НефринМ. Ke>iila.
I99SСРНС1 /їсти:Iq25-31
(.Nb 60476С)NPHS2, ПодоцинВоипл20(ЮФС1С/ДМС1[ Дети10q23(Ло610725)' PLCE1ФосфолипазаС-лпсилопВ. Hinkes.
2006Мутации в гене NPHS2, кодируютцем белок щелевой диафрагмы — подоцин,
идентифицированы в различных популяциях: до 30% патпгснтов со спора¬
дическим несемейным СРИС и 46% больных с семейными случая.ми СРНС
[Caridi G. et al., 2001; Weber S., 2004], У российских детей со спорадическим
СРНС выявлена ни.зкая частота мутаций в гене NPHS2, составляющая 2%
[Приходипа Л.С. и др,, 2007]. ВозможнымР! причинами низкой частоты мута¬
ций в гене NPHS2 могут быть генетическая гетерогенность СРНС, обуслов¬
ленная вовлечением других белков щелевой диафрагмы. У 66,3% пациептов
с ранней манифестацией семейного НС (врожденного и инфанти.?1ьного) были
идентифипированы мутации в одном из генов: нефрина (NPHS1), подоцина
(NPHS2), супрессора опз^холи Вильмса (WT1) и ß^-лалшнина {LAMB2) [Hin-
^lacTb IV'. Иммулиыс глолтерулопатииkes В.G. et al., 2007]. У всех детей с идентифицированными мутациями в этих
генах установлено отсутствие эффекта от проводимой стероидной терапии, что
подтверждает необходимость проведения молекулярно-генетического исследо¬
вания до назначения стероидной тераиии у детей с ранней манифестацией НС
(см. главу 15).Особую форму гематурического варианта ГН представляет IgA-пефропа-
тия, при которой ряд генетических и приобретенных факторов, в том числе на-
рутпения иммупорсгуляции, приводит к нарушению гликозилирования молекул
IgA с последуютцим отложением их в мезангиальном матриксе, что способствует
развитию гломерулярного повреждения с активацией различных цитокинов,
ва:^оактивных факторов и ряда хемокинов, Молекулярно-генетические иссле¬
дования у больных с семейной формой IgA-нефропатии выявили ассоциацию
заболевания у 60% больных с мутацией гепа на 6-й хромосоме в регионе 6q22-23
[Gharavi A.G. et al, 2000j. Была также установлена связь развития TgA-нефропа-
тии с мутациями генов иа 4-й и 17-й хромосомах в локусах 4q26-3 i и 17д 12-22
[Bisccglia L. et al., 2006].Клиническая картина. ГН чаще всего имеет первично хроническое течение,
реже является следствием ОПГН. Для ХГ11 характерна триада синдромов: моче¬
вой, отечный (нефритического или нефротического типа) и АГ. В зависимости
от наличия и сочетания этих трех основных синдромов выделяют: гематуриче-
скую, нефротическую и смешанную формы гн, У некоторых больных заболева¬
пие протекает не столь манифестно и выражен, в основном, мочевой синдром.Особенности клинической картины и течения гн с различными мор¬
фологическими вариантами. У большинства пациептов с ГН, протекающим
с НСМИ, отмечается чувствительность к стероидной терапии, как правило, не
выявляется АГ и гемагфия. Заболевапие нередко развивается после инфекции
верхних дыхательных путей, аллергических реакций, сочетается с атопическими
заболеваниями. У 30% детей в последующем отмечается часто рецидивирую¬
щий НС или развивается стероидная зависимость. Функции почек длительно
остаются сохранными, у части больных с ПСМИ процесс трансформируется
в ФСГС.Клиническая картина ФСГС, как правило, характеризуется развитием ГН
со СРПС у большинства пациептов, отмечается высокая частота резистентности
к проводимой ист, прогрессирующее течение с формированием ХПН болсс
чем у половины больных через 5 лет от манифестации заболевания. Стероидная
резистентность наряду с персистирующей прогеинурией и АГ являются дока¬
занными факторами риска прогрессирования ФСГС в ХПН.Основным клиническим проявлением мембранозной нефропатии у детей
является НС с микрогематурией (70%), реже отмечается бессимптомная иер-
систирующая протеинурия (30%). АГ вьшвляется у 20% пациентов с МН. Бо¬
лее 40% случаев МН у детей являются вторичными, обусловленными инфек¬
ционными заболеваниями (гепатит В, сифилис), системной патологией (СКВ5-й класс, сахарный диабет, воспалительные заболевания кишечника), лекарствен¬
ным воздействием (пестсроидные противовоспалительные средства, каптоприл,
пснитщлламип), новообразованиями [Rees L. etal., 2007]. Однако необходи-
Глава 16. Гломерулоиефрит псркичиыйМО дифференцировать НС при опухолевом процессе и НС, который развился
у ребенка, у которого в анамнезе была проведена операция по поводу опухоли,
МбИГН у детей, в отличие от взрослых пациентов, как правило, бывает
первичным. Клинические проявления включают развитие ПС ири манифе¬
стации заболева1П1Я нередко с гематурртей и Л Г. Характерно снижение уровня
СЗ- и С4-фракттий комплемента в крови. Нередко наблюдается снижение по¬
чечных функций в дебюте заболевания.МзПГН проявляется обычно псрсистртруютт1;ей бессимптомной гематурией,
усиливающейся до макрогематурии во время ОРВИ, и характеризуется медлен¬
но прогрессирующим течением. Значительно реже отмечается нефритический
и НС.Диагностика. Клинический диагноз ГН ставится на основании наличия:
НС, нефритического синдрома, АГ, характера и выраженности мочевого син¬
дрома (протеииурия, гематурия), данных лабораторных исследований, позволя¬
ющих установить активность ГП и оценить фуикциоиалыюе состояние почек.
Морфологический вариант ГН устанав>1ивается с помощью нефробиопсии, что
существенно влияет па выбор терапевтической тактики и нередко определяет
прогноз заболевания. Показания к проведению биопсии почек у детей с пред¬
полагаемым диагнозо.м ГН представлены в табл. 16.2.Таблица 16.2Показания к проведению биопсии почек у детей с ГНКлинические синдромы	гг	л.^	Показания для нефробиоисниили заболеванияНС	СРНСНС на 1-м году жизни
Вторичный НСПротеииурия	ГГорсис гируюшая иротеинурия более 1 г/сутСнижение функций ночекПодозрение на системную или семейную натологиюГематурия	11одозрепис на наследсч венную патологию почекД.'штельная гломерулярная гематурияГематурия в сочетании с протеинурией более 1 г/сутОстрый нефритический	Прогрессирование заболевания через 6-8 нед. от манифестациисиндром	(нарастание протеинурии, стойкая ЛГ, снижение функции почек)Системные заболевагшя: Онрс,че,.'1ение генеза и прогноза патологии почек
васкулиты, люпус-исфритБП ПI	Во всех случаяхХПН (ратгияя фаза)	Определение характера поражения почекУточнение прогноза заболевания после трансплантации почкиПри НСМИ при световой микроскопии гломеру./1ы выглядят, как правило,
неизмененными (рис. 16.3), Нередко наблюдается вакуолизация эпителиаль¬
ных клеток, незначительное увеличение мезангиального матрикса, небольшая
мезангиальная гиперклсточность. Морфологическим субстратом НСМИ яв¬
ляются выявляемые при ЭМ изменения структуры подоцитов в виде слияния
276Часть IV. Иммунные гломерулопатииИХ малых отростков (рис. 16.4), что приводит к потере зарядной селективности
ГБМ и к возникновению протеинурии. Степень ультраструктурных изменений
подоцитов тесно взаимосвязана с выраженностью протеинурии. Депозитов им¬
муноглобулинов в гломерулах не определяется.(■■ а.с•¡•Счг?»жК2 т/Щ У
й 0
‘ #е*Рис. 16.3. Минимальный (подоцитарный) вариант (гематоксилин и эозин, х40)Рис. 16.4. Сглаживание малых ножек подоцитов при нефротическом синдроме с минимальнымиизменениями (ЭМ, х10 ООО)Морфологические характеристргки ФСГС — выявляемые при световой
микроскопии фокальные изменения в виде склероза отдельных клубочков
и сегментарные — в виде склероза нескольких долей клубочка (спаянность ка¬
пиллярных петель). В остальных петлях капилляров и несклерозированных
Глава 16. Гломерулонефрит первичный277к*1убочках отмечаются либо минимальные измененрш, либо мезангиальная про¬
лиферация. Гипертрофия гломерул часто выявляется при ФСГС.В настоящее время выделяют пять морфологических вариантов ФСГС в за¬
висимости от локализации склеротического поражения гломерул [D’Agati V.D.
etal., 2004J:•	сосудистый (в зоне сосудистой ножки);•	клеточный (ассоциируемый с гииерклеточностью в пространстве капрш-
ляров);•	верхушечный (вовлекающий часть гломерулы с канальцевой стороны);•	типичный (неспецифический);•	коллапсирующий (с облитерацией гломерулярных капилляров).Часто обнаруживаются тубулярная атрофия и интерстициальный фиброз,степень выраженности которых обычно пропорциональна степени гломеруляр¬
ного повреждения. При ИФ в 40% случаев определяется свечение IgM сегмен¬
тарного характера в пораженных гломерулах, нередко выявляется СЗ. При ЭМ
обнаруживают парамезангиальные и субэпдотелиальные осмиофильные депо¬
зиты с исчезновением или набуханием эндотелиальных клеток и увеличением
мезангиального матрикса.Характерная особенность МН — выявляемое при морфологическом иссле¬
довании нефробиоптата диффузное утолщение стенок капилляров клубочков,
связанное с субэпителиальным отложением иммунных комплексов, расщепле¬
нием и удвоением ГБМ. В почечной ткани при МН отсутствуют пролифератив-
ные изменения и клеточная инфильтрация (рис. 16.5).МбПГН представляет собой иммунную гломерулопатию, для которой ха¬
рактерны пролиферация мезангиальных клеток и расширение мезаншя. тол-
щение и расщепление (двуконтурность) стенок капилляров за счет интерпози¬
ции в них мезангия.При гистологическом исследовании с применением эм выделяют три
морфологических типа МбПГН.Рис. 16.5. Мембранозная нефропатия (эпи- и экстрамембранозная) (по Масону, х20)
278Часть IV. Иммунные гломерулопатии1тип характеризуется неизмененной lamina densa в ГБМ и преимуществен¬
ным наличием субэидотелиальных депозитов ИК, приводятцих к сужению ка¬
пиллярных петель (рис. 16.6).II	тип (болезнь «плотных» депозитов) — представлен плотными гомоген¬
ными депозитами в ГБМ, замещающими lamina densa.При III типе (при окраске серебром ультратонких срезов) — определяются
разрывы lamina densa в ГБМ и накопление нового мембраноподобного веще¬
ства, расположенного слоями. Характерен смешанный характер депозитов, вы¬
являемых субэндотелиально, субэпителиалыю и в мезангиуме.МзПГН характеризуется пролиферацией мезангиальных клеток, расшире¬
нием мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангиуме и субэндоте¬
лии (рис. 16.7).Дифференциальная диагностика. Проведение дифференциального диаг¬
ноза между острым и хроническим ГН нередко сопряжено с рядом трудностей.Рис. 16.6. Мембранопролиферативный гломерулонефрит (окраска RAS, х40)Рис. 16.7. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (окраска RAS, х40)
Глава 16. Глс)М(;руло1К'фрнт первичныйВажное значение имеет уточнение срока от начала инфекционного заболевания
до появления клинических проявлений гп. При остром гн этот период состав¬
ляет 2-4 нед., а при ХГН — чаще всего ие отмечается связи с перенесенными
заболеваниями, Кроме того, для ранней стадии ОПГН харахаерио наличие низ¬
кого уровня СЗ при нормальном уровне С4-фракций комплемента в крови.Чаще всего возникает необходимость проведения сопоставлений клиниче¬
ских и гистологических данных среди различных морфологических вариантов
ХГН.ФСГС не яв.ляется специфическим гистологическим поражением почек
при гн, подобные изменения обнаруживаются при ряде других состояний
(гипертензии, ожирении, героии-ассоциированной нсфропатрп!, поражении по¬
чек ири ВИЧ-инфекции, в исходе PH, обструктивных уропатий, рсцидивиру-
ютцего ПиН). Поэтому требуется проведение клинико-лабораторного исследо¬
вания в целях определения гепеза иатологии и оптимального выбора терапев¬
тической тактикрт.Течение МбПГН может напоминать в ряде случаев проявления IgA-нефро¬
патии, но сопровождается, как правило, более выраженной протеинурией и АГ
Характерно снижение уровней не только СЗ, но и С4-фракций комплемента
в крови. Диагноз подтверждается только при нефробионсии.Диагностика IgA-нефропатии возможна только на основании изучения
биоптатов почек с проведением ИФ-исследования и выявлением прсимуще-
ствеппо гранулярного отложения депозитов IgA в мезаш'ии. Дифферентщаль-
ный диапюз проводится с рядом заболеваний, характеризующихся торпидной
гематурией. СА проявляется персистирующей гематурией различной степени
выраженности (см. главу 14). При болезни тонких базальных мембран наряду
с торпидной гематурией, часто семейного характера, при ЭМ почечной ткани
отмечается диффузное равномерное истончение ГБМ. Для геморрагического
васкулита Шенлейна-Геноха, в отличие от IgA-нефропатии, характерны экстра-
ренальные клинические проявления (см. главу 19). Гистологические изменения
в почечной ткани в виде фиксированных депозитов IgA в мезангии клубочков
идентичны таковым при IgA-нефропатии. Манифестация ЛН может иметь сход¬
ную клиническую картину с первичным ГН.Наличие системных экстраренальных клинических проявлений, повышение
титра антител к ДНК в крови, снижение уровня фракций комплемента, обна¬
ружение волчаночного антикоагулянта, антитела к кардиолипинам М и G, вы¬
явление LE-клеток позволяет поставить правильный диагноз (см. главу 17).Лечение. Терапевтическая тактика при ГН у детей включает патогенетиче¬
ское лечение с использованием ГКС и различных режимов ИСТ (но показани¬
ям), а также проведение симптоматической терапии с применением диуретиков,
гипотензивных средств, коррекцию осложнений заболевания.При натичии нефритического синдрома или НС больные ХГН должны на¬
ходиться на постельном режиме до норл1а’1изации АД, исчезновения или значи¬
тельного уменьшенртя отечного синдрома. При улучшении самочувствия, сни¬
жении АД и исчезновении отеков режим постепенно расширяется. Длительный
постельный режим у пациентов с НС увеличивает риск развития тромбозов
Часті» IV, Иммунные гломерулопатииВ СВЯЗИ С выраженной гиперкоагуляцией и гииоізолемиой. На этот же период
времени в диете оіраничивается жидкость и поваренная соль в целях уменьше¬
ния отечного синдрома и АГ. Жртдкость назначают по диурезу предыдущего дня
с учетом экстраренальных потерь (примерно 500 мл для детей школьного воз¬
раста). С нормализацией АД и исчезновением отечного синдрома постепенно
увеличивают потребление соли, начиная с 1,0 г/сут. У больных с признаками
почечной недостаточности острого периода ограничивается также поступление
белка животного происхождеінія (до 0,5 г/кг/суг) на период пе более 2-4 нед.
(до норма.лгизадии уровня креатинина и мочевины в крови). При малосимптом-
ном течеіпіи ХГН и у детей с гематурической формой ХГН обычно не бывает
необходимости в ограничении режима и диеты. Используется псченочттый стол
(диета № 5 по Певзнеру).хглютеновая диета с исключением продуктов, богатых злаковым белком
глютеном (все виды хлеба, макаронные изделия, манная, овсяная, пшенная,
пптеничная крупы, сладости из птпеничной и ржаной муки), может применяться
у больных с IgA-нефропатией при наличии антител к антигенам глиадинсодер-
жащих продуктов. Одпако не установлено положительного эффекта на функ-
циона.'1ьиое состояние ночек при соблюдении аглютеновой диеты.Терапия ГН зависит от особенностей клинического течения, чувствитель¬
ности к ГКС нри наличии НС, морфологического варианта патологии и функ¬
ционального состояния почек.у детей с врожденным и инфантильным TIC до применения стероидной
и ИСТ целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования
в целях идентификации мутаций в генах, участвующих в формировании ОМС,
в том числе кодирующих белки щелевой диафрагмы, а также необходимо вы¬
полнение иефробиопсии. По данным ряда исследований, у пациентов с гене-
тически обусловленным ФСГС (мутации в гене подоцина) и сипдромальным
ФСГС (синдром Шимке) отсутствовал эффект от комбинированной ИСТ: ЦсА
и ГКС [Ruf R.G. et ai., 2004; Elirich J.H.H. ct al., 2007].y детей с различными морфологическими вариантами ГН пеобходртмо про¬
ведение посиндромной терапии в связи с развитием отечного синдрома v АГ.
В целях коррекции отечного синдрома применяют- лазикс внутрь, в/м, в/в в дозе
1 -2 мг/кг 1-2 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 3-5 мг/кг.
Нри рефрактерных к фуросемиду отеках у детей с ПС назначают в/в капельпо
20% раствор альбумина из расчета 0,5-1 г/кг (до 5 мл/кг) на 1 введение мед¬
ленно в течение 2-4 ч. Используют также спиронолактон внутрь 1-3 мг/кг (до
10 М1'/кг) 2 ра.за в сутки во второй половине дня (с 16 до 18 ч), появление диу¬
ретического эффекта отмечается не ранее чем на 5-7-й день терапии.В качестве гипотензивной терапии у детей с ХГН с сохранными функциями
почек и при отсутствии гиперкалисмии назначают иАПФ: эна^чаирил внутрь
в стартовой дозе 0,1 мг/кг/сут с последующим индивидуальным подбором эф¬
фективной дозы о,2-0,5 мг/кг/сут однократно. У подростков возможно исполь¬
зование б АТП (как монотерапии» так и в комбинации с и АПФ); лозартан внутрь
по 25-50 мг 1 раз в сутки, ва.тісартап внутрь по 40-80 мг 1 раз в сутки. При от¬
Глава 16. Гломерулонефрит первичный	:		 281сутствии гипотензивного эффекта возможна комбинация и АПФ (или б АТП
у подростков) с блокаторами кальциевых каналов: нифсдипин сублингвально
первоначально 1 -2 мг/кг/сут 2-4 раза в сутки с последующим возможным уве¬
личением дозы до 3 мг/кг/сут (максимаяьно 120 мг/сут); амлодипин внутрь
однократно в дозе 1,25 мг у детей с массой тела 6-15 кг, 2,5 мг - при 15- 25 кг
и 5 мг при массе более 25 кг (максимсшьно К) мг/сут).Пазначсние антикоагулянтов и антиагрегаптов показано в целях профилак¬
тики тромбозов детям с ГН и ПС нри выраженной гипоальбуминемш! (менее
20-15 г/л), новышенном уровне тромбоцитов (более 400 х ЮУл) и фибриноге¬
на (более 6 г/л) в крови, в качестве антиагрсгантов, как правило, используют
дипиридамол внутрь в дозе 5-7 мг/кг/сут вЗ приема в течение 2 3 мес. На¬
значают гепарин и/к в брюшную стенку из расчета 200- 250 ЕД/кг/сут, раз¬
деленные на 4 введения, курс — 4-6 под. Используют также низ ко молекуляр¬
ные гепарины — фраксииарин (п/к 1 раз в сутки 171 МЕ/кг или 0,1 мл/10 кг,
курс — 3-4 нед.); фрагмин (и/к 1 раз в сутки 150-200 МЕ/кг, разовая доза не
должна превышать 18 ООО МЕ, курс — 3-4 нед.).При манифестации НС (за исключением врожденного или инфантиль¬
ного НС, а также НС, связанного с генетическими или хромосомными болез¬
нями) назначается преднизалон внутрь в дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м“*^ (ие
более 60 мг/сут) ежедневно в 2-3 приема (У^ дозы в утренние часы) в тече¬
ние 6 -8 нед,, затем перевод па алътернируюп1;ий курс приема ГКС из расчета
1,5 мг/кг/48 ч на 6 иед. с последующим постепенным сииженрюм дозы до пол¬
ной отмены в течение 1-2 мес. (рис. 16.8). При умсньтпении длительности лече¬
ния гкс у болыпинства детей с манифестацией СЧНС отмечаются ренидггвы
заболевания в ближайшие 6 мсс. после отмены ГКС, что указывает на высокую
вероятность развития ЧРНС в последующие 3 года.Иммупосупрессивпое влияние гкс проявляется прежде всего в снижении
способности лимфоцигов индуцировать высвобождение цитокинов и медиато¬
ров воспатения. Противовоспачительное действие ГКС в определенной мере
связано с их нормализующим влиянием на капиллярную проницаемость. ГКС
также препятствуют хмиграции иейтрофилов в очаг воспаления и накоплению
в этом очаге моноцитов. Они подавляют продукцию фибробластов и гиалуро-
новой кислоты тучными клетками, что сказывается в совокупности на умень¬
шении процесса склерозирования почечной ткани.Лечение редко рецидивирующего ГП со СЧНС во время рецидива заклю¬
чается в назначении нреднизолона внутрь в дозе 2 мг/ю/сут или 60 мг/м- (не
болсс 60 мг/сут) ежедневно в 2-3 приема (^/-, дозы в утренние часы) до исчез¬
новения протеинурии в 3 последовательных анализах мочи, затем перевод на
альтернирующий курс приема преднизолона из расчета 1,5 мг/кг'48 ч в течеш1е
4 нед. с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены в тече¬
ние 2-4 нед. (рис. 16.9),Лечение детей с ГН, протекающим с ЧРНС и СЗНС. Больным с ЧРНС
и СЗНС, имеющим в большинстве случаев выраженные стероидтоксические
осложнения (задержка роста, остеопороз, катаракта, глюкозурия), назначают
98 :>Часть IV. Иммунные гломерулопатииРис. 16.8. Глюкокортикостероидная терапия при первом эпизоде нефротического синдрома(уровень доказательности А)Рис. 16.9. Алгоритм патогенетической терапии рецидивов НС при стероидчувствительном
нефротическом синдроме (уровень доказательности А)
Глава 16. Гломерулонефрит первичный	^ _ИСП, которые способствуют удлинению ремиссии заболевания и снижению
выраженности осложнений стероидной тераиии.Механизм действия алкиттирующих препаратов — ЦФ и хлорбутина — за¬
ключается в их связывании с пуриновыми основаниями и последуютцим иніи-
бированисм транскрипции ДНК. ЦФ был инервые исіюльзован для лечения
СЧНС у детей в 70-х гг. XX столетия. При ЧРНС и СЗНС ЦФ назначают при
достижении ремиссии от использования гкс при НС в дозе 3 ш/кт/сут per os
в течение 8 пед.Применение хлорбутина, ЦФ и ЦсЛ у детей с ЧРНС и СЗНС одинаково
эффективно в плапе снижения риска развития рецидивов НС [Durkan А.. Hod¬
son Е., 2003]. Решающие факторы в выборе ИСТ для лечения ЧРНС и СЗНС
у детей — возраст пациента^ состояние функтцій иочек, характер и выраженность
стероидтоксических осложнений. Необходимо также учитывать возможный
спектр и частоту развития побочных явлений ИСТ. По данным метаанализа,
у детей с ЧРНС но сравнению со СЗНС 1 -й курс цитостатической тераиііи спо¬
собствовав! сохранению ремиссии в течение 2 лет у 72 и 40% бо.т1ьных, а в тече¬
ние 5 лет - лишь у 36 и 24% пациентов fLaUa К. ct al., 2001 ].Хлорбутин назначается ири достижении ремиссии ЧРНС и СЗЗНС с исполь¬
зованием ГКС в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 8 нед. ири альтернирующем курсе
преднизолона с последующим спилсением его дозьт до полной отмены.Алкилирующие препараты обладают рядом кратковременных побочных
эффектов в виде миелосупрессии с развитием лейкопении, тромбоцитопенип,
алопеции, геморрагического цистита. Среди отдаленных побочных эффектов
терапии алкилирующими препаратами отмечается повышенный риск азооспер¬
мии, связанный с кумулятивной дозой лекарствепиого срсдстиа. В связи с этим
необходимо мониторировать клинический анализ крови патціеитов во время
терапии и строго регламентировать курсовую дозу цитостатических препаратов:
предельно-допустимая кумулятивная доза х.,торбутина составляет 10-11 мг/кг,
ЦФ — до 200 мг/кг.Препарат выбора у детей с ЧРНС и СЗНС — левамизол — аптигельминт-
иый препарат с имупомодулируюпісй активностью в вргдс активации функций
Т-лимфотіитов. Левамизол назначают в дозе 2,5 мг/кг/48 ч после достижения
ремиссии при альтернирующем приеме пре,т;низолона с последуюттцім снижени¬
ем дозы стероидов до полной отмены. При сохранении ремиссии заболевания
курс терапии левамизолом может продолжаться ут;о 2-3 лет. Применешге лева-
мизола позволяет снизить частоту рецидивов НС у детей. Кроме того, отмечено
увеличение продолжительности ремиссии ЧРНС у детей при при.менении лева-
мизола после отмены преднизолона [Папиж С.А. pi др., 2004]. При проведении
терапии левамизолом необходим регулярный контроль гемограммы в целях
своевремепиого выявленртя нейтропении.Первым ИСП селективного действия, используемым в клинической не¬
фрологии, явился ЦсЛ, который начали использовать для лечения НС в конце
80-х гг. XX в. ЦсА подавляет передачу митогенного сигнала от рецепторов АГ на
поверхности клеточной мембраны в ядро клетки, связываясь с соотвегствующими
цит0плазмат№тсскими рецепторными белками. Комплексы ЦсЛ и рецепторных
Часть IV. Иммунньн; ¡ ломерулопатии284 	^^	белков связывают кальциневрин и ингибируют его фосфатазнуго активность, по¬
давляя экспрессию генов, кодируютцих цитокины (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФП-у)
и рецептор для ил-2 (рис. 16.10) [Borei J.F. et а1., 1991]. Кроме того, установ¬
лен ряд других механизмов ЦсА-индуцированного снижения протеинурии
ири ПС: изменение свойств ГБМ в виде увеличения заряда и селективности,
а также гсмодинамически опосредованное снижение внутригломерулярного
кровотока fZietse R. et ai., 1995J. В России ЦсА был впервые применен в 1996 г.
детям с различными вариантами НС в многоцентровом исследовании под .эги¬
дой нефрологической клиники ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии
Росмедтехнологий» совместно с коллегами из Самары, Екатсрипбурна, Ново¬
сибирска и Алма-Аты (Казахстан) [Игнатова М.С. и др., 2001; 2008]. Больным
с ЧРНС и СЗНС ЦсЛ применяют внутрь из расчета 5-6 мг/кг/сут в 2 приема
в течение 3 мес. при отмене преднизолона, при использовании которого была
получена ремиссия под контролем концентрации ЦсА в крови. По данным
болыпинства нефрологических центров, целевой уровень ЦсА (С,) до приема)
составляет 80-160 нг/мл, а через 2 ч после приема (С^) — 800-1000 нг/мл.
Через 3 мес. дозу ЦсА снижают до 2,5 мг/кг/сут и продолжают терапию до 9 мес.
и более с постепенным снижением лозы препарата но 0,1 мг/кг в педелю до пол¬
ной отмены. При отсутствии проявлений нефротоксичности и побочного дей¬
ствия препарата нередко применяют ЦсА в терапевтической дозе 5 мг/кг/сут
в 2 приема в течение нескольких лет.Согласно исследованиям К. Latta (2001), при лечении П,сЛ у 85% детей со
СЗНС удастся сохранить ремиссию заболевания, однако остается высоким риск
формирования диклоспорртновой нефротоксичности и зависимости. По данным
нефрологической клиники МНИИ и и ДХ, при лечении ЦсА у 28 пациептов
со СЛП1С была достигнута ремиссия заболевания. Однако у вссх 12 больных со
СЗНС" отмечена циклосиориновая зависимость, что определяло необходимость
последующей смены ИСТ [Обухова В.А. и др., 2008].Терапия с испольг50ванием ЦсА может сопровождаться развитием ряда об¬
ратимых побочных эффектов: гипертрихоза, гингивальной гиперплазии, АГ, по¬
вышением уровня креатинина крови вследствие циклоспорин-оносредованной
гломерулярной вазоконстрикции. Отдаленный побочный эффект ЦсЛ — хро¬
ническая нефротоксичность, выявляемая у 20% больных в виде г.лгомсрулоскле-
роза и интерстициального фиброза после 2-летпего курса терапии [Meyrier А.
etal., 1994]. Целесообразно проведение повторной нефробиопсии у больных,
получающих ЦсА в течение 18 24 мес., в целях определения гистологических
признаков циклоспориновой нефрогоксичности.Имеются клинические данные об эффективности другого селективного
ИСП антиметаболического типа — мофетила микофенолата (ММФ) при ГН
с ЧРНС и СЗНС у детей. Лктивнос начало ММФ — микофеполовая кислота,
которая ингибирует инозин мопофосфат дегидрогеназу и предупреждает син¬
тез гуанозина и дсоксигуанозина в лимфоцитах de novo (рис. 16.11). Основной
иммунологический эффект от ММФ — его способность ингибировать проли¬
ферацию В- и Т-лимфоцитов и, соответственно, продукцто антител и генсра-
Глава 16. Гломерулонефрит перви’гный			 285Т-цитотоксическиеклеткиИЛ-2	т-хелперЦиклоспоринЦиклоспориндругие цитокины Д„фференцир08ка ЩШШ^	и активация В-клетокИЛ-4Ш-КСФРис. 16.10. Механизм действия циклоспорина Ацию цитотоксических Т-клеток, оказывая тем самым влияние иа клеточпьп!:
и гумора^1ьный иммунитет [Eugui Е.М. et al, 199IJ. Так как клетки друхих ттюв.
например нейтрофилы, могут синтезировать пурины альтернативным путем,
их пролиферацию ММФ нарушает в минимальной степени, что определяет его
достаточно высокую селективность.В экспериментальных исследованиях установлено реноиротективпое вли¬
яние ММФ в виде значительного сниженрш выраженности гломерулосклероза
и интерстициального повреждения за счет подавления цитокин-индуциру-
емой продукции NO, ингибирования пролиферации мезапгиальпых клеток
и сиижепия продукции гломерулярного и тубулоинтерстициального матрикса
[Fujiliara С.К. et а!., 2001].При ЧРНС и СЗТТС у детей ММФ назначается внутрь ттз расчета 600-
1200 мг/1,73 MVcyr (25-35 мг/кг/сут, не более 2 г/сут) в 2 приема при альтер¬
нирующем приеме преднизолона с исследующим иосгеиенным снижением дозы
гкс до полной отмены. Курс терапии ММФ составляет не менее 6 мес., ири
эффективности лечение продолжают до 12-18мес. По данным А. Bagga исо¬
авт. (2003), у детей с СЗНС при лечении ММФ число рецидивов уменьшилось
болсс чем на 50%, при этом доза преднизолона бьша снижена в 2 раза. Юго-За¬
падная Исследовательскгш группа иедиатров-нефрологов США на основании
проведенного мультицентрового проспективного ртсследованття эффективности
ММФ у детей со СЗНС и ЧРНС установила: ремиссия достигнута у 75% боль¬
ных, прр! этом у 50% пациептов отмечены рецидивы НС после окончания курса
ММФ [Hogg R.etaL, 2003].
28()Часть IV. Иммунные гломерулопатииМакрофагАнтиген•Рецептор,
антигенаПредшественник
цитотокс и ч ес кого
Т-лимфоцитаЗрелыйцитотоксическийТ-лимфоцитItДействиециклоспоринаНепрямойэффектциклоспориншТ-хелперил-4ил-2Рецептор ИЛ-2 Рецептор ИЛ-4В-клетка-
предшественникЛПролиферация
% ^Л Л" 7^^ПролиферацийЯ WПлазматическаяклеткаРис. 16.11. Механизм действия мофетила микофенолатаВ настоящее время накоплен клинический опыт, показывающий, что наи¬
больший эффект тераиии ММФ получен при НСМИ [Sepe V. etal., 2008].
В тулътит1;еитровом рандомизированном контролируемом исследовании нри
сравнительной оценке эффективности ММФ и ЦсА в лечении ЧРНС у детей
с морфологически подтвержденным НС с минимальными изменениями было
установлено, что в группе пациентов, леченных ММФ в течение Í года, СКФ
увеличилась на б мл/мип/1,73 м^, в отличие от группы больных, получавших
ЦсА, у которых отмечено снижение СКФ на 14 мл/мин/1,73 [Dorresteijn Е.М.
etal., 2008J. Однако количество рецидивов НС в год у пациентов, получавших
ММФ, в сравнении с ЦсА было выше.Спектр и частота побочных действий терапии ММФ по сравнению с дру¬
гими ИСП, как правило, менее выражены и проявляются в виде трапзиторпой
миелосупрессии в виде анемии или лейкопении, обратимых гастроинтсстина.гть-
ных расстройств и склонности к вирусным инфекциям; ММФ не индуцирует
нефротоксичность [Gellerman J. et al., 2004].
Глава 16. Гломпрул()н<м|)£>и г исрвнчный28'В клинической практике имеется другой препарат мпкофсноловой кисло¬
ты Майфортик, который с меньшей частотой вызывает гастроинтестинальные
явления. Благодаря кислотно-растворимой оболочке препарат попадает пепо-
средствеппо в тонкую кишку, где происходит его всасывание. Результаты при¬
менения микофсноловой кислоты при ХГН с НС пока немногочисленны.В последние годы появились первые клинические данные об использо¬
вании селективного ИСП такролимуса в лечении ЧРНС и СЗНС у детей. На
молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредованно взаимодействуют
с цитозольным белком иммунофиллином (FKBP12), который специфически
и копкурептно связывается с кальциневрином и ингибирует его активность,
что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточиой транскрип¬
ции гена, ответственного за синтез ИЛ-2 и (в последующем) других цптоки-
нов (рис. 16.12). Экспериментальные исследования продемонстрировали, что
иммуносупрессивная активность такролимуса значительно вьттие, чем у ЦсА
[Denton M.D. et al., 1999]. Кроме того, такролимус ингибирует цитотоксическ>чо
клеточную пролиферацию и подавляет активацию NO-сиптазы и В-лимфоци-
тов in vitro, а также обладает стероидпотенцирующим эффектом, при этом не
повышает уровень ТФР-р — эндогенного промотора фиброгенеза. Частота пе-
фротоксичпости при использовании такролимуса отмечается значительно реже
по сравнению с ЦсА.При использовании такролимуса в лечении СЗНС у детей установлено зна¬
чительное снижение частоты рецидивов НС в год по сравнению с периодом
до и после терапии [Massella L. et al, 2008]. В сравнительном исслсдованш!Рис. 16.12. Механизм действия такролимуса
Часть IV. Иммунные гломерулопатии288 	^		M.D. Sinha PI соавт. (2006) не выявлено достоверных преимуществ терапир!
такролимусом по сравнению с ЦсА у детей с ЧРНС: частота рецидыиои в шд,
кумулятивная доза стероидов и уровень снижения СКФ не отличались в обеих
фуппах патщентов.Среди нобочных явлений терапии такролимусом у иациенгов с ГН выде¬
ляют: развитие АГ, анемии, гастроинтестинальных проявлений, частота нефро-
токсического эффекта остается неуточнеиной [T.oeffler К. et а]., 2004; BhimTna R.
et al., 2006].В литературе появились сообщения о первых результатах использования
нового иммуносупрессаша ритуксимаба в тераиии СЗНС и ЧРНС у детей. Рт^-
туксимаб представляет соборт хртмерное моноклональное антитело, специфиче¬
ски связывающееся с антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов, который
способствует В-клеточной пролиферации и дифференциации. Ритуксимаб chpi-
жает 4Р1СЛ0 црфкулирующих В-лимфоцитов за счет нескольких механизмов:
комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-завртсимой клеточно-опо-
срсдованной цитотокси^тности и индуктщрт апоптоза. Препарат также вызывает
блокаду взаимоотпошепия В- и Т-клеток, что приводит к уменьшенртю иродук-
тщи антител. При Р1СиользованиР1 ритуксртмаба в терапии СЗНС у детей в дозе
Н75 мг/1,73 м^ внутривенно 1 раз в неделю в течение 2-4 нед. у всех паттртентов
отмечено стойкое снт'тжение CD20 рт отсутстврте рецидивов заболевания в те¬
чение 8 20мсс. [Brochard К. etal, 2008]. Сотрудники нашей клрпшки пока пе
располагают опытом использования ритуксимаба.Лечение ГН со СРНС. Выбор ИСТ у пациентов с ГП со СРТТС зависит как
от морфологического варртанта ГН, так рт от функционального состояния почек,
выражен! юсти тлюулоиптерстициальпого и фртбропластического компонентов
в почечной ткани. Большииство исследований эффективности различных тера-
певтическртх режимов у детей со СРНС были неконтролируемыми. Все l-icn,
используемые при СРНС’, назначаются, как правт^ло, пррт использованирт альтер-
нрфующего курса предршзолопа внутрь в дозе 1 мг/кг/48 ч (пе более 40 мг/48 ч
или 40 мг/мУ48 ч) в течение 6-12 мес. с тюстеиенным снижение.^ дозы до пол¬
ной отмены.На основании анализа рандомизированных контролируемых исследова¬
ний у детей с НСМИ при СРНС пе получено четких доказательств преимуще-
ственното использования одного из 14СП. Внутривенное рюпользование ЦФ
в сверхвысоких дозах у детей с НСМИ при СРПС (1 раз в месяц — курс 6 мес.)
выявило незначительное преимущество перед применением ЦФ per OS в до¬
зе 2-2,5 мг/кг/сут в течение 8 пед. [ЕШепсе R. et al, 1994]. По данным рандо¬
мизированного контролируемого исследования С.Е, Ponticelli исоавт, (1993),
терапия с использованием ЦсА способствовала достижению полной клинико¬
лабораторной ремиссртрт у 50% детей со СРНС с мртнимальными ртзмененртями.Согласно рекомендациям доказательной медицины, у детей со СРНС
и ФСГС ЦсА имеет достоверно доказанную эффетстивность [Habashy D. etal,
2003]. ЦсА ртспользуется внутрь в индзтсционной дозе 5 мг/кг/сут (150 мг/мУсут)
в 2 приема под контролем концентрации препарата в крови (целевой уровень
Глава 16. Гломерулонефрит первичн ы іів точке Со 80- 160 пг/мл) в течение б мес. одновременно с альтернирующим
приемом преднизолона, затем 2,5 мг/кг/сут в течение 6-12 мес. и более с по¬
степенным снижением дозы препарата по ОД мг/кг в педелю до полной отмены
или доза 2,5 мг/кг/сут применяется длительно. При отсутствии проявлений
нефротоксичности и побочного действия препарата нередко применяют ЦсА
в терапевтической дозе 5 мг/кі /сут в 2 приема в течение 1 -2 лет с последующим
проведением повторной нефробиопсии в целях исключения морфолопіческих
признаков циклоспориновой нефротоксичности. По данным нашей нефрологи-
ческой клиники, при лечении 26 детей со СРИС с использованием ЦсА полная
и частичная ремиссия заболевания достигнута у 38,5% больных [Об>-хова В.А.
и др., 2008J.ЦсА назначается как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральным
приемом преднизолона или в сочетании с иульс-терапией МП (табл. 16.3).Физиолоі ическое действие сверхвысоких доз метилпреднизолона заключа¬
ется в ингибировании синтеза лимфокинов и комплемента, факторов активации
тромбоцитов, образования И К, снижении проницаемости капилляров за счет
модификации химического состава ГБМ с последующим снижением проница¬
емости для белка. МП вводится в/в капельно в 5% растворе глюкозы в течение
20-40 мин (максимальная доза на введение не должна превышать 1000 мт или1	г/1,73 м2).Таблица 163Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме ЕВ. Waldo (1998)
Неделя Мет^преднизолон	Преднизолон	Циклоспорин АáU МГ/КГ В/в12-я	3 рал в педелю	-	-3-8-я	1 раз в неделю	2 .tr/Ki/48 ч	6 мг/кг/суі: 9-29-я	1 мг/кг/48 ч	3 мг/кг/сут: 30 54-я	-	0,5 мг/кг/48 ч	3 мг/кг/стНаиболее эффективным терапевтическим режимом при гломерулонефри¬
те со СРНС и ФСГС в настоящее время является применение индукционной
терапии ЦсА в дозе 150 мг/мУсут в комбинации с пульс-терапией метплнред-
пизолопом из расчета 300-1000 мг/мУсут в течение 3-8 дней и пероральным
приемом преднизолона (40 мг/мУсут в дни перерыва внутривенного введения
метилпреднизолона) [Ehrich J.H.H. et ai., 2007]. В последующием преднизолон
применяется в альтернирующем режиме в дозе 40 мг/м^/48 ч с постепенным
снижением дозы и отменой стероидов через 6 мес. Полная клинико-лабора-
торпая ремиссия заболевания при использовании данного комбинированного
иммуносупрессивного режима была достипіута у 84% детей с ФСГС при СРНС.
При использовапии ЦсА в комбинации с альтернирующим курсом перораль-
ного преднизолона полная клинико-лабораторная ремиссия развилась у 64%
пациентов. Алкилирующие агенты оказывают незначительный терапевтический
эффект у пациентов со СРНС с ФСГС. Согласно результатам рандомизирован-
4üt:Tb IV. Ихммуиные гломерулопатии
290 	■:	ного контролируемого исследования, проведенного ISKDS в 1996 г., у детей со
СРНС с ФСГС ири использовании ЦФ per os в дозе 2,5 мг/кг/сут в течение12	нед. частота ремиссии была такой же, как при изолированном применении
стероидов (25 и 28% соответственно). По данным R. Martinelli и соавт. (2004),
у 27% детей со СРНС, леченных с исполюоваиие.м иерорального ЦФ, достиг¬
нута полная рсмрюсия, что ие отличалось от частоты ремиссий у детей с исполь¬
зованием монотерапии стероидами.При СРНС с ФСГС возможно также комбинированное использование
пульс-терапии МП в сочетании с пероральным приемом преднизолона и П,Ф
(табл. 16.4).Применение изолированной пульс-терапии МП без цитотоксических пре¬
паратов способствовало развитию полной ремиссии у 50% пациентов и ча¬
стичной ремиссии заболевания у 20% детей со СРПС и ФСГС [Lee J.S. etal,
2008]. При виутривеппом применении ЦФ у 57% детей с ФСГС при СРНС
отмечена полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания [Bajpai А. et al,2003], ЦФ вводится в/в в индукционной дозе 500-750 мг/м^ (максимально 1 г)1	раз в месяц в течение 6 мес. или 10-12 мг/кг (максимально 1 г) 1 раз в 2 иед.
(повторять двукратно), затем 15 мг/кг 1 раз в 3-4 нед. в течение 6-12 мес. до
достижения кумулятивной дозы 200 мг/кг. Результаты рандомизированного
контролируемого мультицентрового исследования, сравнивающего эффектив¬
ность использован ртя ЦсА ив/в ЦФ у детей со СРНС, показали, что частота
полной ремиссии не различалась в исследуемых ipynnax больных, но частичная
ремиссия была достигнута достоверно чаще при применении ЦсА, чем в/в ЦФ
[Planke, etal, 2008].Таблица 16.4Пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме S.A. Mendoza (1990)НеделяМетилпреднизолон ; Число	Преднизолон j Циклофосфан(30 мг/кг в/в) ' введений ; (2 зи1г/кг/48 ч) ; (2-2,5 мг/кг/сут per os), 1-2-я Чсрс;з день (3 раза	6	Не назначается	-
в неделю),3-10-я 1 раз Б неделю	8	. -i-1118-я 1 раз в 2 нед.	i	v	+19-50-я 1 раз в 1 мес.	8	■ Медленное снижение	-51-82-я I раз к 2 мес.	1	Медленное снижение	-Согласно данным, ММФ способствовал индукции полной клинико-лабора-
торной ремиссии у 46% детей со СРПС, у 54% наблюдалась частичная ремиссия
заболевания [Montane В. ct al., 2001]. ММФ назначается внутрь из расчета 600-
1200 мг/1,73 мУсут (не нревьппая 1-2 г/сут в зависимости от возраста ребенка)
в 2 приема на фоне альтернирующего приема преднизолона с ностененным сни¬
жением дозьт до полной отмены в течение 12-16 нед. Терапевтический курс с ис¬
пользованием ММФ при СРНС составляет 1 год. По данным нефрологической
клиники ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», при
Глава 16, Г.чомсрулопефрит первіпньтй291лечении ММФ б детей со СРНС при ГН отмечен выраженный антинротеину-
рический эффект на 3-м месяце применения препарата, составляющий 77% от
исходного уровня (рис. 16.13) [Приходипа Л.С. и др., 2006].Рис. 16.13. Динамика протеинурии на фоне терапии ММФ СРНС у детейУ 1-го пациента со СРНС и ФСГС была достигнута частичная клинико-
.яабораторпая ремиссия заболевания с купированием отечного синдрома на
8-й неделе приема терапевтической дозы ММФ. У всех детей во время приема
ММФ отмечено снижение СОЭ, при .этом уровень СКФ оставался стабильным
в пределах возрастной нормы. Средний уровень АД, по данным СМАД, не из¬
менялся у больных во время приема ММФ.В литературе имеются сведения о целесообразности перевода бо.льньтх с те¬
рапии ЦсА в случае развития нефротоксичнострт на ММФ, что сопровождается
улучшением почечных функций [іЛіпйкі т. ЄІ аі, 2003].Под нышим наблюдением с 5-летнеі О возраста находилась пациентка М,
с отягощенной наследствснностт.ю по АДПКБ в трех поколспртях и матіифе-
стацмей СРИС в возрасте 4 лет. При морфо.логическом исследовании нсфро-
биоптата выявлен МаПГИ и нсзітачительньїй кистоз нроксимальных канальцев
и собирагсльных трубочек. Проводимая ИСТ с использованием внутривенного
ЦФ не привела к ноложргтельному эффекту. В возрасте 10 лет назначен ЦсА
в терапевтической дозе 6 мі /кг/сут, при использовании которого пол^ена
полная ремиссия заболевания. Через год применения полной терапевтиче¬
ской дозы ЦсА осу ществлеті перевод на поддерживающую дозу — 3 мг 'кг с-т.
которая использовалась в течение последуюн^их 5 лет. Попытка отменить пре¬
парат пациентке в возрасте 16 лет выявила диклоспоритювую завпспмость.Ири повтортюй нефробиопсии не обнаружено нефросклеротических измене¬
ний в почечной паренхиме и признаков ЦсА-токсичности. СКФ и креатинин
крови остава-лись в пределах возрастной нормы. Повторное назпачепне ЦсА
в терапевтической дозе 5 мі'/кг/суг пе привело к развитию ре-шесі[іг заболе¬
вания. т.е. развилась диклоспориновая резистентпостъ. В возрасте 17 лет паци¬
ентке па поддерживающей дозе ЦсА был применен ММФ. Через 6 мес. терапии
ММФ достигнута частичная ремиссия СРНС с нормализациеіі биохимических
параметров крови, СКФ составля,ла 96 мл/мин/1,73 м‘.
Часть TV, РТммунаые гломерулопатии
							^	Единичные наблюдения использования ММФ у больных с IgA-нефрона-
тией выявляют противоречивые результаты относительно эффективности пре¬
парата при этой патологии. Ряд исследователей отметил достоверно значимый
эффект ММФ по сравнению с преднизолоном в плане достижения ремиссии
заболевания и снижения протеинурии у взрослых пациептов с IgA-нефропати¬
ей. Другие исследователи установили, что при IgA-нефроиатии, протекаютцей
со снижением почечных функций, выраженной иротеинурией, ЛГ, наличием
склеротических изменений в нефробиоитатах, не было получено положитель¬
ного эффекта от 3-летнего лечения ММФ.В последние годы в лечении гн со СРНС у детей в ряде исследований со¬
общается о применении нового б локатора кальциневрина такролимуса, облада¬
ющего повышенной иммуносупрессивной активностью и меньшей нефроток-
сичностью по сравнению с ЦсА. Болытгинство публикаций представлены еди¬
ничными наблюдениями или проведены в малочисленных ipyimax больных и не
являются достаточными для рекомендаций с позиций доказательной медицины
в настоящее время [Длин В.В., Приходина Л.С., 2006]. Такролимус применяется
внутрь в дозе 0,1 мг/кг/сут с последующей коррекцией дозы иод контролем
концентрации препарата в крови (целевой уровень составляет 5-10 нг/мл) на
фоне альтернируютцего курса преднизолона (1 мг/кг/48 ч, не более 40 мг/48 ч
с постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 16 нед.). В иссле¬
довании R. Bhimma и соавт, (2006) при использовании такролимуса в сочета¬
нии с низкими дозами ГКС в течение 12 мес. у 40% детей с ФСГС при СРНС
отмочено развитие полной ремиссии заболевания и у 45% — частичной. В ги¬
стологически гетерогенной группе детей со СРНС применение такролимуса
привело к достижению полной ремиссии у 76%, частичной — у 11% [Gulati S.
et al, 2008].ИСТ такролимусом в индукционной дозе 0,1 мг/кг/сут у 7 детей со СРНС
при гн способствовала развитию полной ремиссии заболевания у 3 пациентов
с ФСГС, МбПГН и МзПГН [Prikhodina L., 2010]. У всех пациентов отмечено
выраженное снижение протеинурии, составляющее 63% от исходного уровня
к 3-му месяцу терапии такролимусом (рис. 16.14).Под нашим наблюдением находилась пациентка И., с матгифестацией ГН
со СРНС, ЛГ и гематурией в возрасте 8 лет. При морфологическом исследова-
ттии нефробиоптата, проведенном через 1,5 года ох начала заболеваттия, уста¬
новлен ФСГС. В возрасте 9,5 лет назначена терапия ЦсА в индукционной дозе5	мг/кг/сут в комбинации с предниаолоном 20 мг/48 ч. Однако по месту жи¬
тельства девочка получала ИСТ непостоятпто, без контроля концентрации ЦсА
в крови, ие проводилось мониторирование функционального состояния почек.При последующей госпитализации в нашу нефрологическую клинику — в воз¬
расте 15 лет, выявлена изолироватгная протеинурия 5,8 г/су г, без изменений
биохимических параметров в крови, СКФ = 84 мл/митт/i ,73 м^. При повторной
иефробиопсии в возрасте 15,5 лет, при длительности заболевания болсс 7 лет,
подтвержден ФСГС без гистолох'ичсских признаков тщкттоспориновой токсич¬
ности. Пациентке начата ИСТ с использованием такролимуса в дозе 5 мг/сут
в сочетании с преднизолоном из расчета 1 мг/кг/24- 48 ч и иАПФ — энапом
Глава 16. Г.'10М(;1)ул011сф1)И1 лервичиый293До лечения Змее. 6 мес. 9 мес. 12 мес.Рис. 16.14. Динамика протеинурии при лечении такролимусом[ ГН со СРНС у детейй дозе 12,5 мг/сут. При мопиториропаттии коттцептрация такролимуса в крови
не превышала пределов терапевтических значений (5-10 нг/мл). Через 3 мес.
терапии такролимусом достигнута частичная ремиссия СРНС сиормализа-
цией СОЭ, протеипурртя составляла менее 0,5 г/сут. При последун)щей госпи¬
тализации через 12 мес. o r начала тераиии такролимусом установлена ио.шая
клииико-лаборатортгая ремиссия СРНС. СКФ = 78 мл/мин/1,73 м^.Появились сообщения о первых результатах использования нового имму-
носупрессанта ритуксихтаба в терапии СРНС у детей. В работе А. Bagga ti соавт.
(2007) сообщается об успешном применении ритуксимаба в лечении детей со
СРНС в дозе 375 мг/1,73 внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 нел. в со¬
четании с альтернирующим курсом стероидов. Полная клинико-лабораторная
ремиссия заболевания была достигнута у 4 и частичная — у 2 и.-^ 6 пациентов.В настоящее время отсутствуют достоверно эффективные терапевтические
режимы МзППТ, МбПГН и МН у детей, основанные па пршщипах доказатель¬
ной медицины.При МН вторичного генеза необходимо проведение патогенетической
терапии основного заболевания, что часто приводит к снилсению протеину¬
рии без назначения ИСП. У патщентов с МН с изолированной протет1нурией
(1-2 г/сут) без признаков НС и нарушения функционального состояния почек
возможна выжидательная тактика в течение 6 мсс. в отношении ИС'П в связи
с высокой частотой развития спонтанной ремиссии заболевания. В этот период
целесообразно назначение и АИФ. При МН с НС и/или нарушением функции
почек целесообразно назначение ИСТ. Увеличивает частоту ремиссии МН ком¬
бинированное применение пульс-терапии МП с пероральным приемом пред-
пизолоиа и хлорбутина но схеме С. Ponticelli (1992). Для лечения МН с НС
может быть также использован ЦсА в комбинации с ГКС в течение 6 12 мес.,
что приводит к снижению протеинурии и сохранению функции почек.До настоящего времени отсутствуют эффективные терапевтические ре¬
жимы, основанные с позиций доказательной медицины, у детей с различными
тртпами МбПГН. При леченш! МбПГН 1 и Ш типов назначают преднизолон
Часть IV, Имм’Н11ые глом<.;рулопати>і
25)4 —	:	:	Б дозе 1 мг/к.г/48 4 (не более 60 мг/48 ч) иа протяжении 6 мес. При сохранении
активности МбПГГТ стероиды отменяются. При положительном ответе иа б-ме-
СЯ4НЫЙ курс стероидои рекомендуется длительное продолжение атьтернирую-
щего приема предниуолона в ностспенпо снижающейся доуе [Rees L. et al., 2007J.
Ири МбПГН П типа лечение ИСП очень редко приводит к положительному
результату, что, очевидно, связано с ролью генетических факторов в развитии
этой патолопн'1,В последние годы активно исследуется эффективность и безопасность
новых ИСП при ГП со СРНС. Сиролимус представляет собой структурный
аналог такролимуса, который также связывается с цитозольным белком им¬
мунофилином, но не ингибирует фосфатазную активность кальциневрина.
Сиролимус блокирует ттитокин-зависимую Т-клеточную пролиферат^тю, ока¬
зывая менее выраженный нефротоксичиый эффект но сравнению с блокато¬
рами кальтшпеврина - ЦсА и такролимусом [Meyrier А. et al., 20031. Первые
неконтролируемые исследования использования сиролимуса в клинической
нефрологии показали противоречивые результаты. По данным J.А. Tumlin
РТ соавт, (2006), нримснение сиролимуса у больных способствовало развитттю
полной и частичной ремиссии заболевания у 57% болъттых и выраженному
снижению нротеинурии на 51% от исходного уровня. При этом отмечалось
новытисние уровня креатинина в крови на 10% у ответивших на терапию боль¬
ных и более чем в 2 раза у сиролимус-резистеїггньтх пациентов. Однако у 83%
больных с ФСГС при .течении сиролимусом отмечен выраженный исфротокси-
ческий эффект с быстрым снижением СКФ более чем в 2 раза и увеличением
нротеинурии [Cho М.Е. ct al, 2007). Побочные эффекты сиролимуса отмечены
у значительного количества паттисптов с ФСГС при СРПС: анемия, гиперлтт-
пидемия, гастроинтестинальные явления, быстрое снижение СКФ [Tumlin J. А.
et al., 20061. Сотрудники натттего нефрологического статтионара опытом исполь¬
зования сиролт-тмуса не располагают.При неэффективности ИСТ у пациентов с ГТТ с нефропротективной целью
длительно назначают и АПФ (эналаприл внутрь в стартовой дозе 0,1 мг/кг/сут
с последующим индивидуальным подбором эффективной дозы 0,2 -0,5 мг/кг/сут
однократно) в виде монотсранин или в комбинации с блокаторами рецепторов
ангиотензина II у детей старшего возраста и подростков — лозартан внутрь по
25-50 мг 1 раз в сутки, валсартап внутрь по 40-80 мг 1 раз в сутки. Ренопро-
тективный эффект иАПФ осуществляется за счет снижения почечной вазокоп-
стрикции и внутригломерулярной гипертензии, что приводит к уменьшению
вьіріїженности нротеинуриив рандомизированных контролируемых исследованиях было продемон¬
стрировано значтттельное снижение протеинурии ири ртспользовании и АПФ
у детей со СРНС [Bagga А. et al., 2004; Yi Z. et al., 20061. По результатам двой¬
ного слепого мультицентрового исследования эффективности и АПФ у детей
и молодых взрослых пациентов с IgA-нефропатией с выраженной протеинурией
установлен достоверный ренопротективный эффект иЛПФ в виде выраженного
снижения протеинурии (< 0,5 г/1,73 MVcyT) более чем у П0.7Т0ВИПЫ ..іеЧСШІЬіХ
Глава 16. Гломерулонефри 1 первичныйбольных [Pcruzzi L. elal-, 20081. В настоящее врелтя в Haincii к.1ииике накапли¬
вается опыт использования иАПФ и 6АТ11 у детей со СРНС. связанным с ГН.Прогноз. У детей с ГН прогноз зависит от клинической формы заболева¬
ния, морфологическо1’о варианта иатологии, функт1иоиа.1ьиого состояния почек
и эффективности проводимой патогенетической терапии. летей с ГН с изо¬
лированной гематурией в виде МзИГН или со СЧНС без иармиеиия функции
ночек и без АГ прогноз благоприятный.TgA-нефронатия характеризуется мед-ттенио прогрессируюиитм течением
заболевания; через 5 лет от начала заболевания ХПН развивается >' 5*^«. летей.
Неблагоприятными прогностическими факторами являются АГ выраженная
протеинурия, семейный характер заболевания и снижение функций почек при
первых проявлениях заболевания. К морфологическим признакам неблагопри¬
ятного течения TgA-нефропатии относятся: тубулоиитерстициальный фиброз.
1’.ломерулосклероз, гиалиновый артериолосклероз, клеточные полу.иуния. По¬
сле траисн.лантации почки рецидивы lgA-нефронатии отмечаются у 30-60“о
взрослых рсциниеигов; при этом потеря трансплантанта отмечается бüлt^‘ чем
у 15% пациентов.ГИ со СРНС характеризуется прогрессирующим течением заболевания
с развитием ХИН в течение 5-10 лет более чем у половины больных. ()тс>тствие
эффекта от проводимой ИСТ у пациентов со СРНС" является достоверным пре¬
диктором неблагоприятного прогноза течения заболевания со снижением функ¬
ций почек [Cattran D.C, et al, 1998; Abeyagimawarclena A.S. et al, 2007]. Возврат
ФСГС после трансплантации почки отмечен у 3-8% больных детей с гомози¬
готными или 1'етерозиготпыми мутатн1ями в гене NPHS2 [Weber S. ei а!.. 2004].
У больных с ФСГС средний период времени от появления нротеинурии до раз¬
вития ХИН составляет 6-8 лет. Предикторами прогностически неблагопри¬
ятного течения заболевания являются СРНС или выраженная протеинурия.
повышение уровня креатинина в крови ири манифестатщи заболевания, нали-
ЧР1С интерстициального фиброза в почечной ткани (более 20%) [Schwartz М.М.
etal, 1995]. Факторами риска возврата ФСГС" являются: детский возраст, не-
большая длительность заболевания с быстрым формированием ХИН. ре1н1лнв
ФСГС в иредыдуш;см транстиантате (последующий риск составляет 75-100%).
наличие мезангиальной пролиферации ири первонача^аьной нефробиопсии.В течение И) лег риск прогрессирующего течения МбПГП с piUBHTHCNJ хпн
у детей достигает 50%. Среди факторов неблагоприятного прогноза МбПГН вы¬
деляют; НС" при манифестации заболевания, снижение СКФ пртт длительности
заболевания 1 год, выраженные гистологические изменения в нефробиоптате
в врще интерстициального фиброза, гломерулосклероза и тубулярной атрофии,
а также МбПГН П типа. После траисп.7таптации почки в детском возрасте на¬
блюдается до 30% случаев возврата МбИГН Т тина у взрослых в виде постепенно
увеличивающейся нротеинурии. При МбПГН II типа возврат заболевания от¬
мечается почти у всех пациентов после почечной трансплантации.Прогноз мембранозного ГН относительно благоприятный, возможны спон¬
танные ремиссии заболевания у детей.
Часть IV. Иммунные г..'1(>мс;|)Улопатии296	:	Таким образом, ГН занимает большое место в помологической характеристи¬
ке иатологии почек у детей. Однако многие вопросы этиологии и патогенеза ГН
остаются НС ясными или недостаточно изученными. С этим связано и многопла¬
новое лечение йен, которые используются во всем мире. Появление вслед за
общими селективных и СИ привело к уменьшению многих побочных реакций,
но не репнтло проблему лечения, так как остается вопрос участия генетических
механизмов в развитии различных вариантов ГН. Сохраняется методика инди-
видуатБиого подхода к лечению больных с гн, что в ряде случаев даст хороший
результат, в других — неблагоприятный. Ренопротсктивпая терапия при ГН
очевидно оказывает желаемое действие во многих случаях ГН, ио будущее за
препаратами моноантител к патолохическим субстанциям, которые появляются
Б органтгзмс по мере развития ГН.
Глава 17ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ ПРИ СИСТЕМНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ
ТКАНИ. ЛЮПУСНЫЙ НЕФРИТМ.К. (СоболеваДля системных заоолеиапий сосдинш елыюй ткани характерно поражение
иочек. Склеродермия и дерматомиозит чатце проявляются в возрасте
30- 60 лет, хотя мог>^т развиваться и в более молодом возрасте. Однако
¡юражение почек ири дерматомиозите наблюдается пе чаи|;с 1,5% случаев. Более
часто почечное поражение может быть при ревматоидном артрите (РА), У лю¬
дей, страдающих длительное время этим заболеванием, развивается амилоидоз
с поражением почек. Клиническая картина и характер амилоида близок тому,
что выявляется nppi периодической болезни (см. главу 15).в детском возрасте срсди системных болезней соедииитсльной ткапи наи¬
более часто встречается СЖВ, для которой типичен волчаночный или лют^сный
нефрит (ЛН). В данном руководстве дается 01шсапис ЛТ1, тем более что ои часто
мимикрирует длительное время под ИерВИЧНЫЙ гп.Терминология. СЖВ — системное аутоиммунное заболевапие неустанов¬
ленной этиологии, в основе которого лежит генетически детерминированное
нарушение механизмов регуляции иммунной системы, сопровождающееся утра¬
той иммунологической толерантности к собственным антигенам и развитием
аутоиммунного ответа с иродукцргсй широкого спектра антител, в первую оче¬
редь к хроматину (нуклеосоме) и его отдельным компонентам, нативной ДНК
и гистонам, вызывающее развитие иммунного воспаления в тканях различных
органов [Подчерняева Н.С. и др., 2006; Morfensen E.S, etal, 2008].В последние годы достигнут значительный прогресс в области диагностики
и терапии СКВ, тем не менее во многих случаях это заболевание имеет неуклон¬
но прогрессируютгтее, нередко катастрофическое течение и неблагоприятный
исход [Bcitasias G. et ai., 2008J. СКВ рассматривается как аутоиммунное забо¬
левание, при котором вырабатываются аугоантитела к компонентам клеточного
ядра, цитоплазмы и мембран с развитием иммунокомплексного воспаления.
^ ^	Ч at:i ь IV. И мму лпые гломерулопатииСКВ — заболевание, способпос поразить любой орган, одиако наиболее ярким
проявлением болезни, определяютцим ее прогноз, наряду с поражением цен-
'1'ральной нервной системы (ЦИС), легочных сосудов тт ЛФСХ является вовле¬
чение U воспалительный процесс ночек. ЛН встречается гораздо чаще других
проявлений СЖВ, характеризуется наибольшей рефрактерпостью к тераиии,
хроническим прогрессирующим течением и становится важнейцтсй причтпюй
ипвалидизации тх смерти при СКВ [McCurdy D.K. et al, 1992; Подчерняева П.С.,
2(XMJ.Эпидемиология СКВ. Заболеваемость СКВ составляет 40-5()il0() ООО на¬
селения (от 4 до 250 случаев в год). Болезнь наиболее часто поражает девутттек
РТ молодых жсн1Т1;ин во втором и третьем десятилетии ЖИ31П1, однако в последние
годы отмечается рост СКВ с началом в детском возрасте [McC'urdy D.K. ct al,
19921. Распространенность СКВ у детей более низкая, чем у взрослых, и со¬
ставляет примерно У4 всех паттиентов, страдаютцих этим заболеванием. Пик
дебюта приходится па подростковый возраст. Около 20% патщептов заболе¬
вают в возрасте до 16 лет, при этом частота СКВ составляет 1:100 ООО с явным
доминированттем лт^ц женского пола (3-4,5:1) [Подчерняева Н.С. и др., 2006;
Morfensen E.S. et al., 2008].Патогенез развития люпус-нефрита. Раавитие нефрита, как и многртх
других к.линическт1х прояв.лент™ СЖВ, свя.зано с поврсждепием тканей, вы¬
званным прямо или опосредоваппо с образованием антител и формированттем
ИК [Подчерняева И.С., 2006]. Патогетптый потенциал последних в отношении
повреждения почек различен, он тесно связан с такими их характеристиками,
как специфичность, аффинность, заряд, возможность активировать комплемент
и другие медиаторы воспаления, способность И К растворяться и связывать¬
ся с реттепторами клеток. Пррт почечном поражении ИК содержат пуклеарные
антигены, отличаются высокой аффиннос тью и способностью к образованию
комп.лемепт-связывающих аптинуклеарных антител к соответствующим фраг¬
ментам TgCi (TgC.1l, TgCj3), а также к ДНК [Oki Н. etal., 2007; Shifter L. el al,
2008J. Образование ИК происходит в сосудистом русле, откуда опи недостаточ¬
но элиминируются. И К могут формироваться in situ, где антитела соединяются
с ядерньтми антигенами, связанными с компонентами клубочков, или нативны-
.1и 1'ломерулярными антигенами [Suzuki W. etal., 2008].Образовав депозиты в мезангии или субэидотелиааьном слое БМ, И К акти-
вртруют сттстему комплемента, что прртводит к генерации хемотаксических фак¬
торов и мшрации лейкоцитов и мононуклеаров. Эти клетки фагоцитируют ИК
и высвобождают медиаторы воспаления и активаторы коаг>'лят];ттонного каска¬
да, что поддержттвает гломерулярное воспаление. Хронический воспалительный
процесс приводит к развитию нефросклероза и сниженттю почечных функций.
При МН депозиты формируются в субэпителиальном с.'юе и комплемент акти-
вттруется в областтт, отдельной от ттиркулирующих в крови клеток эпителия.в последние годы достигнут консенсус по поводу того, что именно антитела
к дву спиральной ДНК и нуклеосоме теспо связаны с ЛН. В то же время нет
определенного мнения относительно того, на какие гломерулярные структуры
воздействуют те или иные аптинуклеосомные антите.лга. С!!утт(ествую1цсс пред-
Глава 17. Гломерулон{м1)1)ит прп снстсмиых забо.;|(:ваииях соединитс'лысой ткани	^ ^ставлепие о патогенезе Л Н упускает, как и под влиянием каких антител развива¬
ется воспаление, а такие важные понятия, как «нефритогеиностъ, критичность,
специфичность», до сих пор четко ие определены [Morfensen E.S. et al., 2008].Попытки определить маркеры тяжелого поражения почек, прогнозирования
ответа на терапию позволили считать нарастаютцую гиперцитокинемию (рост
концентраций С-протоипа, ферритипа, раствори.мых ретюпторов ПЛ-2) преди¬
кторами неэффективности терапии ЛН, а рост копцентратип'г СЗ и С4-компо-
пентов комплемента — маркерами ответа на ИСТ [Oki Е, et al., 2007]. Обнару¬
жено, что уровень липокалина-2, синтез которого начинается активированными
почечными макрофагами задолго до клинических проявлений повреждения
почек при волчанке, может быть как предиктором ремиссии, так и рещиива Л Н
[Shifter L. et al., 2008]. Недавно предлолсена гипотеза о том, что нейтрофил-же-
датиназа-ассоциированный липокалин (NCAL) может быть ранним маркером
повреждения ночек именно у детей нри СЖВ, причем определение NC'AL в моче
оказывается очень пенным для определения активности нефрита [Suzuki W.
et al., 2008].Известно, что, кроме перечисленных механизмов повреждения почек,
в развитии как самого ЛН, так и некоторых других проявлений СЖВ мог’т
играть онределсппую роль антитела к различным антигенам па поверхности
клеток крови, а также антифосфолтптдные антитела [Bertasias ( j. ct al.. 2008:
McCurdy O.K. et al.. 1,992].Нередко ЛИ при СКВ сочетается с АФС-нефропатией и определяет самое
тяжелое течение почечного процесса [Подчерняева Н.С., 2004; Daugas Е. ег al.,
2002].Классификация СКВ. В России применяют классификацию В.Л. Насо¬
новой, в которой при постановке диагноза должны учитываться степень ак¬
тивности и варианты течения болезни. Эта классификация в иастояп1;сс вре.мя
применяется и в детской ревматологии [Подчерняева Н.С^., 2006]. Различают
течение:» Острое: внезапное начало, быстрая гснерализатщя с формированием по¬
лиорганной недостаточности, включающей тяжелое поражение почек
и/или поражение ЦИС. При таком варианте возмолчен неблагоприя i ный
исход СКВ, особенно при отсроченной или недостаточной тераптти.» Подострое: характеризуется постепенным началом, более позднн.м раз¬
витием органной недостаточности, волнообразным течением с возмож¬
ностью ремиссии, при этом варианте наблюдается более б.'1агоприятный
прогноз.« иервично-хроническое: для этого варианта характерно, как правило, мо-
носиндромное начало, поздняя и юшнически маловыраженная генерали¬
зация процесса и относительно благоприятный прогноз.Иод ттаблюденисм п отделе нефрологии ФГУ «МНИИ исдкатрпн н дет¬
ской хирургии Росмедтехнологий» иа протяжении неско.чьких лет находится
больная ,Э. Семейный анамнез отягощен по ПиН, АГ. бронхиальной астлте.
Девочка от беременности, протекавшей с тяжслыхг токсико.юг п I триместре
300Часгь IV. Иммунные гломерулопатиии развитием нефропатии. Роды срочные, раннее развитие без особенностей. Де¬
бют за6олепатн1я связывают с ОРВИ в 9-.истнсм возрасте, после чего развился
НС, по поводу которого в больнице по месту жительства получила традицион¬
ный курс нреднизолона. Выявлена стероид резистентность, что ста.'Ю причиной
перевода в нефролотчсскую клинику Института, где проведена пульс-терапия
МП, лечение антикоагуляитами. Состояние ттормализовалось, отеки исчезли,
протеинурия уменьшилась. От нефробиопсии отказались. Девочка выписана
домой, где в течение 8 мсс. получапа пред!гизолон 15 мг/48 ч с последующей
отменой. Протеинурия сохранялась п fiределах 1 г/сут. Б возрасте 12 лет диа¬
гностирована в местном стапиопаре бронхиальная астма, ГКС не .дсчи.т1асъ.
Так как появились отеки и .микрогематурия, а протеинурия достигла 15 г/сут,
повторно поступила в нефрологаческую клинику Ипстрттута. Нефробиопсия
выявила на.ттичие МзПГН с фибропластическим и тубулоиитерстициальным
компонентами. Снижение протеинурии до 1,6 г/сут и исчезтгопепие отечно¬
го синдрома произопгло при использовании си.мтоматической терапии. По
просьбе родителей была выписана домой на терапии капотеном. На протяже¬
нии последующих 3 лет состояние оставалось удовлетворительным, протеину¬
рия пе превьтптала 0,б%о в разовых порциях. В 15 лет отдыхала на море, полу¬
чила солнечные ожоги. Вскоре появились отеки, увеличилась протеинурия до
20 г/сут, СОЭ до 45 мм/ч, от.мечалась выражеииая гипоа.дьбуминемия — 9 г/л.
В местном стационаре лечение стероидами пе проводилось, ограничи;тсь сим¬
птоматической терапией. При выраженном асците появились боли в животе,
повысилась температура до 4Ü °С, чго было расп;ет1епп как проявление асци¬
та-перитонита и потребовало дренажа брютнттой полости с удалением гнойно-
асцитической жидкости. Стероидная терапия не окггзывала эффек1а, и девоч¬
ка вновь посту аила в нефро-логическую клинику ФГУ «МИИИ педиатрии
и де чекой хирургии Рос.медтехнологий». При поступлении состояние тяжелое,
анасарка, лстехиальные высыпания с некрозами на коже 1'Оленсй, расиростра-
нениое сетчатое ливедо, артромиалгии, АД — 115/100 мм рт. ст. Определялась
.массииная нрогеинурия, цилитгдрурия, абактериальиая лейкодитурия. Выра¬
жены гипоа^!ьбумииемия, гинерхолестеринемия, гипсркоагл'ляция, повьпнетше
ЦИК, с1тжстгне TgG, TgA. Выявлено наличие серозного перикардита. Впервые
обнаружено повышение антинуклеарного фактора и по.пчатгочтюго антикоагл'-
лянта (при исследовании на маркеры системной патологии в 9 и 12 лет резуль¬
тат отрицательный). На основании данных: развитие СРНС с гематурией и АГ
в предпубертатный период у девочки iioc;jc гиперипсоляции, наличие сетчатого
ливедо, геморрагической сыпи с некроза.уш как проявление рецидивирующих
тромбозов поверхностных сосудов голеней, артромиалгии, серозного пери¬
кардита, обнаружения антинуклеарного фактора и волчаночного антикоагу¬
лянта бьы поставлен диагноз: системная красная волчанка, люпусный нефрит
(МзПГН — IV морфологический тип), СРНС, волнообразное течение, актив¬
ность 3-й стенентт, серозный перикардит, вторичный АФС.Таким образом, у девочки первым проявлением СКВ было поражение по¬
чек, однако на иротяжении 5 лет типичных для волчанки клинических про¬
явлений и лабораторных данных не было, что предполагало самостоятельное
существование НС как первичного заболевания, связанного с МзПГН. Однако
появление клинических симптомов СКВ и лабораторных данных, характерных
для данного заболевания, позволило на 6-й год болезни установить правильный
диагноз. Это потребовало и изменения терапевтической тактики (рис. 17.1).
Глава 17. Гломерул он с(}>р и т при системных лаболевазп^ях соединительной ткани30!VII-2006VIII-2006IX-2006Сыпь IIОтеки 'АД, мм рт. ст.120Протеинурия, г/сут
СОЭЮО/80100/7095/7р4522 28Х-2006110/701130 мг/48 чПреднизолон IМетипред I 1000 мг в/вЦиклофосфан ' Л АПлазмаферезФрагминиАПФЭнапШ ililJil Ц||I /750 мг в/вРис. 17.1. Динамика заболевания больной Э., 17 лет. Диагноз: люпус-нефрит, СКВПри проведетнти указатгого лечения у Э. отмечалось улучшение состоя¬
ния. Однако появилось побочпое действие — у девочки с гастроэзофагеальной
рсфлюксной бол:езиыо развился эзофагит, обострение хронического гастродуо-
деггртта, который впервые был диагностирован на 2-м году болезни. Проводи¬
лась симптоматическая терапия, а так как НС имел скл0н110сть к рецидивиро-
вашш, то проведен курс ПА с аа-меной 1 ОЦЛ за сеанс, синхронизированного
с использованием 1000 мг МП. Эта .массивная терапия привела к исчезновению
отеков, кожио-геморрагической сыпи, уменьшению протеинурии, нор.мализа-
Т1ИИ АД, улучшению самочувствия. Девочка была выписана домой с рекомен¬
дацией продолжать 1 раз в 3 нед. внутривенное введение ЦФ в дозе 750 мг.
испо.тьзовать антикоагулянты и антиагреганты, В качестве гипотензивного
и ренопротективного препарата она по.тучаст энап. Девочка находится иол на¬
блюдением нефролога.Таким образом, установление диагноза НС как проявления СКВ потребо¬
вало изменения терапевтической тактики: применение МП, ЦФ, ПА. Б связи
с наличием АФС активно проводилась антикоагулянтная терапия.Для детей, по данным литературы, характерно подострое течение СКВ. По
нашим наблюдениям, у каждого второго пациента старше 13 лет наблюдалось
острое течение болезни с высокой степенью активности. Обычно при высокой
степени активности СКВ ЛН развивается в ранние сроки болезни [McCur¬
dy D.K. et al., 1992; Подчерняева Н,С„ 2006; Соболева М.К., 2003j.
302Часть IV. Иммунные гломерулопатииДиагностика СКВ. Клинические проявления СКВ, особенно у детей, чрез¬
вычайно разнообразны, заболевание может дебютировать развитием крити¬
ческих или близких к ним состояний [Niaudet R, 2000; Hafeez К etal., 20081,
обусловленных функтт;иональной недостаточностью того или иного органа на
фойе чрезмерно высокой активности болезни — «волчаночным кризом». При
этом выделяют мопоорганные (почечный, церебральный, гематологический,
кардиальный, легочный, абдоминальный) и нолиорганньте (почечно-абдоми-
иальный, почечно-кардиальный, церсброкардиальный) волчаночные кризы.
R клиническо!! практике в настоящее время используют критерии диагностики
СКВ, включаюп];ис клинические проявления болезни и лабораторные феноме¬
ны, предложенные ACR — Американским колледжем ревматологов (табл. 17.1)
[Bertasias G, et al., 2008].Таблица 17.1Диагаостические критерии системной красной волчанки(АСК, пересмотр 1997 г.)ОпределениеФиксированная эрите.ма плоская или приподнимающаяся на
скуловых дугах с тенденцией к распростратгпи и н> на назолаби¬
альные складкиЭритематогигыс ири поднимающиеся бляшки с кератотическим
иарутеннс.ч! и фолликулярными пробками: па стар7лх очагах
могу т кстречаться атрофические рубчикиКожиые сысыпатгия как результат необычной реакции на инсо¬
ляцию по лагп)ым анамнеза или наблюденпям врачаКритерии1.	Высыпания в скуловой
области2.	Дискоидкыс высыпания3, Фотосепсиби.мизация4.	Язвы полости рта5.	Артрит6.	С'ерозит7.	Поражения иочек8.	Неврологическио
нарушения9.	Гематологические
нарушенияЯзвы во рту или ИОСОІЛ010ЧН0Й области, обычно безболезнен¬
ные, паблюдаомые крачомНеэрозивный артрит двух ил и бо;іее периферических суставов,
характеризующийся по.чсзнснноетью, припухлостью или выпо-
то.1А. Плеврит (плевральные боли в анамнезе, шум трения н.чсвры
при ауску. іьтации. плевральный выпот) и/или
Б, Перикардит (шум трения перикарда, віліоі в перикарде,
ЭКГ-прпзнаки)А.	Стойкая п]х>геинурия более 0,5 г/сут илиБ. Ци.’нжлрурля: уритрощ-ітарньїе, гемоглобиповыс, зернистые,смешанные цилиндрыСудорога или психоз, не свя.іанимс с прие.чом лекарств или
метаболическилш парупгетгиями нследетвие уремии, кетоацидо.іа,
электролитного дисбаланса.Л, I емолихическая анемия с ретикулопитозом.Б. Лейкопения (менее -1 х 10®/л) при двух и..'ш более определе¬
ниях.в, Лимфопения (мепее 1,5 х Ю^л) ири двлос или более исследо¬
ваниях.Г. Тромбощітопепр{я (мснес 100 X 10®/л), не связанная с прие¬
мом лекарств
Глава 17. Гіомерулонефрит при системных заболонааиях соеднннтельной ткани	Критерии	Определение10.	Имлг^'нные нарушения А. Анти тела тс нативной ДИК в повышенных титрах.Б. Наличие антител к Зш-ан і-иг-спу.В.	На-1ичис АФ^'І (антифосфолинидов):Г Повышенный титр антикардиолилиновых антител (І^М
и IgG).2,	Выянлеиие волчаночногп аптикоагулянта етандартпым мето¬
дом.3.	Ложнсиіо.7іожительная реакция Вассермана в течение не мепее6	мес. при о тсутствии сифилиса, подтвержденного с помощью
реакции иммобилилации бледной трепонемы или в тесте абсорб¬
ции флюоресиируюгцих антитреионемпых антител11.	Аптинуклеарный фактор Иовышепие титра в тес те иммунофлюоресцемции или в другом
(антинуклеарные антшола) сходном, не связанное с приемом лекарств, способных вы.лватьлекарственную волчанкуКритерии диагноза СКВ: при на-інчии у пациента 4 или более признаков
в люболт сочетании диагноз СКВ считается «достоверным», нри на^іичитт 3 при¬
знаков — «вероятным».Диагностика ЛН. В соответствии с рекомендациями ACR 1997 г. пересмо¬
тра сделать заключение о наличии у больного ГН с СКВ можно при на.иічптт
стойкой протеинурии (потеря белка более 0,5 г/сут) или цилиндру рии (CNÍ.
табл. 17.1). По данным литературы, примерно у трети больных СКВ клиниче¬
ские проявленртя лн наблюдаются уже в дебюте заболевания, причем у каж¬
дого второго из них почечный синдром является ведутттим и доминирующим,
у больптинства остальных ЛН развивается в течение второго или третьего
полугодий с момента начала СКВ и лишь в отдельных иаблюденттях позднее
[McCurdy D.К. etal., 1992; Cameron J.S., 1994]. Риск возникновения иефрита
у больных спустя 5 и более лет nocv'ie дебюта СКВ относительно невелик, од¬
нако возможен.По результатам морфологических исследований, при СКВ частота пораже¬
ния почек приближается к 100%, ио клинически выраженный ЛН возникает
примерно в 50-80% случаев, причем в 30% это тяжелые формы ЛН [Hafeez F.
et ai., 2008J. По пашим данным, ЛН встречается уже в дебюте заболевания су¬
щественно чаще — Б 60% случаев и, как правило, возникает одновременно с экс-
траренальными поражениями СКВ [Соболева М.К., 2003],Наибо.7тыиие сложности вызывает диагностика ЛII в тех сл^'чаях, когда СКВ
дебютирует нефритом, а другие ее проявления отсутствуют, т.е. ири дебюте СКВ
«нефритической маской». Именно в .этих случаях полезно подтвердить диагноз
ЛН при помощи морфологических исследований нефробиоптатов.Специфическими для лн являются следующие морфологические измене¬
ния: феномен «проволочной петли»: утолщение и гомогенизация БМ капилля¬
ров (см. рис. 17.9) клубочков за счет массивного субзндотелиа^іьного отложения
И К, комнонентов комплемента и иммуноглобулинов, и внутриэидотелиаль-
ные Бирусоподобпые включения Б капиллярах клубочков [Подчерняева H.C.,
2006].
Часть IV. Иммунные гломерулоііаіииКлиническая классификация ЛН. По нашему мнению, следует придер¬
живаться клинической классификации И.Е. Тарссвой (2000), так как эта клас¬
сификация наиболее полно отражает многообразие форм ЛІТ и более четко
ориентирует клинициста на прогноз, тем более что у детей встречаются все
клинические варианты ЛН,Согласно этой классификации выделяют 4 формы ЛН:1)	медленно прогрессирующий ЛН с НС;2)	активный ЛН с мочевым синдромом;3)	быстро прогрессирующий (подострый, злокачественный, экстракаиил-
лярный) ЛН;4)	нефрит с минимальным мочевым синдромом.В отечественной ревматологии рекомендуют использовать разработанную
В.И. Карташевой (1999) классификацию ЛН для детей с выделением трех
форм:1)	нефрит выраженной формы с НС;2)	нефрит выраженной формы без НС;3)	нефрит латентной формы,В комментариях к этой классификации и ее автор, и ведупі;ис специалисты
в области ЛН обращают внимание на «быстро прогрессирующий волчаночпый
нефрит» (отсутствующий тем не менее в классификации), акцентируя внимание
па его характеристиках и тяжелом прогнозе.Важным положением является следуютцее: почечный синдром при СКВ
может быть обусловлен ИН [Тареева И.Е., 2000), поражением сосудов ночек
в рамках АФС (табл, 17.2) и, по нашим данным, персистируюиіей инфекцией
ОМС у значительной части пациентов [Подчерпяева Н.С., 2006; Daugas Е. ег а!.,
2002].Таблица 17.2Варианты поражения почек при антифосфолипидном синдромеЛокализация тромбоза	'	Клиническая картина	|Вены	Тромбоз почечных веп, ОПНАртерииСткол почечной артерии окклюзия	Рено васкулярная гипертония, 0І1Нили стспоз	Инфаркт почкиВетви почечной артерии	Почечная тромботическая микроані ионатияВнутрипоче4ні.ге артерии, артериолі.г,
гломерулярные капиллярыДиагностика вариантов ЛН на основании нефробиопсии. Поскольку
программа лечения ЛН должна строиться с ^етом клинико-морфологическо¬
го типа нефрита, стадии заболевания, то особое значение приобретает оцен¬
ка результатов нефробиоисии. Формулирование диагноза СКВ с уточнением
органных поражений и указанием на ЛН информирует только о вовлечении
почек в патологический процесс. Следующий этап — это попытка классифи¬
цировать ЛН с учетом имеютцр1хся клинических классификаций И,В. Тареевой
или В.И. Картатттевой. Но и этого но достаточно для полного представления
Глава 17. Гломе[)уііон(;фрит при системных ааболеканиях соединительной ткани305о	характере поражения почек. Целесообразно дифференцировать ЛИ на осно¬
вании имеющейся классификации ВОЗ (табл. 17.3) или, что рекомендуется
экспертамрт Европейского общества ревматических боле.зней [Bertasias G. et al,
2008J, на осноБаїши последней классификации ЛН (табл. 17.4). Нефробиопсия
может и должна по показаниям проводиться несколько раз в течение паблю-
дснртя, причем необходимо иметь в виду, что возможна трансформация одного
типа или класса Л Н в другой под влиянием терапии (ш более неблагоприятного
в мепее благоприятный), и наоборот (из более благоприятного в неблагопри¬
ятный), при резистентности к проводимой терапии.Тип1 чинII тип АIII тип вIII	типIV	типV	тип' VI тинКлассификация поражения почек при СКВ (ВОЗ)Таблица 173ОписаниеОтсутствие изменений по данным спето вой,I иммунофлюоресцентной и электронной микро-
:скопииКлинико-лабораторные
проявленияі ОтсутствуютМезангиа.чьный гломеру;іонефрит с минималь- ' От сутствуют
ными изменениями (отсутствие светооптических
I изменетгий в биоптате при наличии отложений
і иммунных комплексов в .мезангиуме 110 данным
^ иммунофлюоресцентной и .гпектронной .микро¬
скопии)Мюангинльный гломерулонефрит	Протеинурия < 1 г/сутЭритроциты 5-15 в п/лрОчаговый пролиферативный гломерулонефрит Протеинурия < 2 г/су гі Эритроциты :> 15 в н/зрДиффузный пролиферативный гломерулонефрит ■ Протеинурия > 2 г/сутЭри іроцитьг > 20 в п/зр
Артериальная гипертеняия
Почечная недостаточностьМембран оа н ый гломерулонефрит
Хронический гломсру.'юнефритПротеинурия > 3,5 г/сут
Скудп1>1Й мочевой осадокАртериальная гипертензия
Почечная недос таточностьТерапия ЛН. Лечение ЛН — весьма трудная задача: требуется длитель¬
ная, практически пожизненная ИСТ. На начальном этапе диагностики эта
терапия должна быть весьма активной, даже агрессивной [Niaudet Р., 2000;
CaraeronJ.S., 1994]. Эта терапия включает использование ГКС и широкого
круга цитотоксических средств иногда в сверхвысоких дозах, что, безусловно,
сопряжено с высоким риском развития тяжелых побочных реакций. Нефрит,
связанный с СКВ, — хроническое заболевание, при котором полного излечения
добиться невозможно.Наибольщие трудности связаны с лечением подростков, не поддающихся
контролю в плане регулярности приема ИСП, обусловленного проблемами по¬
бочных .эффектов (ожирепие, гипертрихоз и др.), комплайснса и т.д.
Классификация люпус-нефрита
Класс ЛНі Класс Ij Минимальніїїй ЛН
! Мезангиальный ЛНКласс IIМезангиальный гіролифератитп.ій Л11Класс III
Очаговый ЛИКласс III (Л). Лкгивное повреждение: очаговый
I |ролиферативныйКласс III (А/С). Активные и хронические повреж-
I деиия; очаговый 1фо;|иферативный и ск/юрозирую-
I щий Л Н! Класе III (С). Хронические вялые новреждения;
i оча10ный пролифератиьный и склерозируюн|,ий[ Л НТаблица 17.4[Международное пефрологичсское общество, ISN/RPS, 2003]
Клинические и гистологические признакиОбнаружения в световой
микроскопииI Класс IV
 Лиффузный лиI Класс 1’-3 (Л). Активное повреждение; распростра-
 пепный сегментарн1>1Й пролифератнвный ЛН
 Класс 1'^-С (А). Лкі иниое повреждение: распро-
' с граненный глобальный иролиферативиый ЛИ
Класс 1У-3 (А/С). Лкч икпое и хроническое повреж¬
дение: распространенный иролиферативный искле-
I роаируюгщий Л ИИ м мунофлюоресцен I н ая
микроскопияКлинические проявленияв световой микроскопии
(рис. 17.2)и м му иофлюоресцентная
микроскопияКлинические проявленияи световой микроскопии
(рис. 17.3)и мму ноф; I гооресцентная
микроскоп ИЯ (рис. 17,4)Клинические 11]>ОЯВЛеИИЯв сне говой микроскоиви
(рис. 17.5, 17.6, 17.7)И ммуноф люорес цс: I ітиая
микроскопияО	гсутствие патологических изменений
Мезангиалыгые иммунные отложения11ротеинурия, гематурияТолько насыщенные клеточные или мезангиальпо
межк.леточ1ше отложенияМезангиа^п>н1.1е иммунные от^южения; немного
иммунных отлол<ений в суб^нителиальной областибессимптомная гематурия, протеинурия, пет специаль¬
ных указаний для терапииАктивные или неактивние очаговые, сегмен гартпле
или г.'юбальные изменения в клубочкахСубэпнтелиа^1ьпые и мезангиальные иммунные
отложенияАктивная генерализованная форма СКВ или более
мягкая форма болезни с гематурией и у.мерегтой про-
теинурией; с минимальными ухудшениями почечных
функций и про1’рессиров;^нисм в IV класс ЛИАктивно или неактивно распространенные, частичные
или глоба.1и>нг1ге изменения в к.яубочках; под раздел я готся
на расирос! раненные сегмснчы (класс IV-S) ко1да > ,5%
клубочков cei McriTapfio поражены (включая расирос гра¬
нение меньше, чем па половину клубочков); (класс IV-G)
когда > 50%, включая общее поражение клубочковСубэпителиальные им.иуппые отложения
Класс ЛНКлинические и гистологические признакиКласс (С). Хронические вялые повреждения:
распространсяпый очаговый еклоропирующий ЛИ
’ Класс IV-С (С), Хронические вял 1.1 о повреждения:
распространенный глоба.'гьный ск'1сро;^ируюший
|ЛН!Киасс VМембранозный ЛНЮіаес VIРіізвиїмй склерозирующий лиКлинические I ! роя пл енияв световой микроскопии
(рис. 17.8,17.9)Иммунофлюоресцен тиая
микроскопияКлин и ческие проявленияв световой микроскопии
(рис. 17.10)Ютн и ч еские проявленияТакие: больные представлены с ясной клинической
симптоматикой, характерной для почечной гипертен¬
зии, отеками, мочевым осадком, ухудміеїтием почечных
функцийРаспространенное уто.інцоїгие в клубочках БМ без вос-
иа.'тительных инфильтраток; вероятность субэнитапи- :
а.пьных отложенийСубэни^ елиальные и интромембранозтгые иммунные от¬
ложения, суб:^ндотелиальные представлены только как
! связанный иро;1ифоративный KOMnoneH j-Клинико-лабораторные показатели НСРазкитт.тй гломерулярный ск.пероз включает пораже-I	ние > 90?а клубочков, интерстнпиальпая тубулярная
атрофия; нее морфологические проявления необрати¬
мого почечного синдромаКонечная стадия б о; юз ни — ответ на терапию мало¬
вероятен
308Часть IV. Иммунные гломерулопатии^	Ц| ^	^* * /*.*■ л/* f,ri -J- #*'-4-*‘ .* -1 ■ '■ « * ** г■*« ./ ' iш * -- Р ^1 - л Ч *к т. ' к*г^ * %иРис. 17.2. Мезангиопролиферативный ЛН с умеренной гиперклеточностью (класс■. ' Ч» . 'ч'-ч
'	^ = ^	? л ,/v: 5i: , ' :	г, i.v,-.; ■"* ' . i ■ ■ ' ' ■ ■■ . ■Рис. 17.3. Фокальный ЛН (класс III)Цель лечения ЛН — подавление/снижение активности патологического
процесса, сохранение и восстановление функциональных возможностей почек,
индукции и поддержание клинико-лабораторной ремиссии, предупреждение
рецидивов болезни, обеспечение достаточно высокого качества жизни больных
[Rose B.D. et al., 2004].Поскольку этиология СКВ неизвестна, задачи терапии ЛН — снижение ак¬
тивности синтеза аутоаптител, подавление иммунного воспаления, коррекция
нарушений в системе гемостаза.Наряду с ИСТ в лечении ЛН используют гипотензивные средства (иАПФ,
у подростков антагонисты рецепторов АТП), блокаторы кальциевых каналов.* Материалы Международного общества патологов и патологов-нефрологов (15К/КР5,
2003) представлены как иллюстрация к новой морфологической классификации люпус-нефрита
(см. рис. 17.2-17.10).
Глава 17. Гломерулонефрит при системных заболеваниях соединительной ткани309Рис. 17.4. ИФА нефробиоптата при фокальном ЛН (классіРис. 17.5. Диффузный ЛН с выраженными изменениями сосудов вследствие АГ, Ч f 'і *f..-Рис. 17.6. Диффузный ЛН столько формирующимися полулуниями (класс IV)
310Часть IV. Иммунные гломерулонатии1-л: •гРис. 17.7. Диффузный ЛН с обширными полулуниями, быстропрогрессирующий ЛН (класс IV)щ■*■-ч,■ -ф«*»#♦*■тЩ'■ **‘ т -ч%iщ ^* «^ ,V ™ч♦V1# «щ *■♦■*.• < У1" V- >' ч...
♦ ^«*•9- -т♦"и ♦*Ч- ,* • »■<»1 ^*Г** -* “. %* *%4♦■¿г.лк*%V ^шРис. 17.8. Мембранозный ЛН (класс V)Рис. 17.9. Мембранозный ЛН с выраженным повреждением БМ гломерул (класс V)(окраска серебром)
Глава 17. Гломерулонефрит при систе.мных заболеваниях соединительной ткани311'г.’тРис. 17,10. Развитый склерозирующий ЛН (класс VI)антикоагулянты (предпочтение сейчас отдается низкомолекулярным гепари-
пам), антиагреганты (дипиридамол, пентоксифиллин, клопидогрел) и другие
препараты.Терапия глюкокортикостероидами. ГКС — препараты первого ряда
в лечении СКВ, в том числе лн. Используют ГКС короткого действия, реко¬
мендуется именно преднизолон (метилпреднизолон юнее эффективен). Доза
преднизолона обычно 1-1,5 мг/кг (в зависимости от тяжести состояния, ак¬
тивности и варианта ЛН). При ЛН с НС используют принципы ГКС-терапии
НС. В этих случаях доза преднизолона может составлять 2 мг/кг/сут (не более
70 мг/сут).Лечение максимальной подавляющей дозой ГКС осуществляется в течение6-8 нед. Более короткие курсы способствуют ранним рецидивам ЛН. После6-8 нед. терапии начинается медленное снижение дозы преднизолона на 5-10%
каждые 7-10-14-30 дней. Минимальная доза преднизолона 0,2-0,3 мг/кг/сут,
обычно ее удается достичь к 6-12 мес. от начала терапирт [Rose B.D. et al, 2004;
Shur P.H., 2002].К немедленным побочным эффектам терапии ГКС в подавляющих дозах
относится АГ, постепенно развиваются системный остеопороз, экзогенный ги-
перкортицизм, снижение толерантности к глюкозе, нарушение роста и полового
созревания, инфекцрюнные осложнения. У части пациентов происходит форми¬
рование выраженных, иногда обезображивающих стрий.Пульс-терапия глюкокортикостероидами предполагает внутривенное вве¬
дение сверхвысоких доз метилпреднизолона в течение трех последующих дней,
иногда через день. У детей дозу рассчитывают с учетом массы тела ребенка, и она
составляет 10-30 мг/кг/сут. Использование предельно высоких доз (25-30 мг/кг)
метилпреднизолона сопряжено с высоким риском тяжелой, труднокупируемой
АГ [Mavragani С.Р., 2003; Weisman М.Н., 2001], психозами, судорогами, асепти¬
ческим менингитом. Крохме того, использование предельно высоких доз ГКС
«в пульсах» сопровождается более высоким риском развития инфекционных
осложнений, которые в подавляющем большинстве случаев возникают в тече-
Часть TV. Иммунные г.'юыстмюпатни;’Л2	^	ние первого месяца жизни, причем особенно высокому риску этих осложнений
подвержены больные с гипоальбуминемией [Flanc R.S. et al., 2005 J.Внутривенное введение ГКС" позволяет добиться эффекта у больных, рези-
стентных к лечению пероральными ГКС [Bertasias G. et al., 2008; Тареева И.Е.,
Краснова Т.Н., 2000]. Противопоказания для иульс-терании ГКС: АГ уремия,
сердечная недостаточность, острый психоз.Среди побочных эффектов пульс-терапии ГКС наиболее часто отмечаются
тахикардия и гиперемия лица, реже — эмоциональное возбуждение, эйфория,
бессонница, брадикардия и гртпотоиия, редко — гипоглрткемия, сердечная недо¬
статочность, судороги, психоз.Терапия иммуносупрессантами. Для адекватного контроля за течением
ЛИ необходимо использование цитостатических средств, обладающих иммуио-
супрессивной активностью [Niaudet Р., 2000; Hafeez F. et al, 2008].Циклофосфамид — препарат выбора среди цитостатическрїх средств, осо¬
бенно если речь идет об активном ЛИ, а также при СКВ с поражением Т1,ТТС.
Препарат относится к алкилирующим цитостатикам, оказывает иммуносупрес-
сивное действие, снижает активность воспаления, подавляет пролиферацию
фибробдастов и тем самым тормозит развитие фиброза и склероза в почечной
паренхиме.ЦФ применяют при ЛН в сочетании с ГКС, преимущества комбрширо-
ванной терапии ГКС и ТТФ доказаны для диффузного про.яиферативиого ЛТТ
(IV класс, ВОЗ) в сравнении с монотерапией ГКС, а также при мембранозном
ЛН (V к.7тасс ВОЗ) [Flanc R.S. étal, 2005]. Комбинация ГКС с ЦФ, способ¬
ствуя поддержанию более стойкой и длительной ремиссии, позволяет макси¬
мально снизить дозу ГКС, принимаемых перорально (стероид-сберегающий
эффект).В клинической практике используют два различных режима введения ци-
клофосфамида:1.	Пульс-терапия ЦФ — периодическое в/в введение сверхвысоких доз
препарата. Распространенная схема — введение ЦФ 1 раз в 10 дней
в течение первых 2 мес. в дозе 0,5-1,0 т/м^, с последующим урежепи-
ем введения препарата до 1 раза в месяц в течение как минимум в мсс.
(обычно до достижения ремиссии). Необходимость в таком введении,
как правило, сохраняется в течение первого года после постановки диаг¬
ноза (доза 0,5-1,0 г/м^), постепенно возможно перейти на введение ЦФ1	раз в 3 мес. на протялсении 1,5-2 лет для поддержания ремиссии.2.	Ежедневный прием внутрь в дозе 1,0-2,5 мг/кг/сут до достижения сниже¬
ния числа лейкоцитов в периферической крови в пределах (3,5-4,0) х 10^Д.
но не ниже 3,0 X lOV-^ в течение нескольких месяцев, с последующим
снртжеиием дозы на 30%.При внутривенном пути введения ЦФ во время пульс-терапии необходимо
уменьшение дозы препарата при параметрах скорости клубочковой фильтрации
ниже 30 мл/мин. Если на 10-14-й день после введения ЦФ количество лейко-
Глава 17. Гігомерулоііефри ї при сигт(;мпьіх заболеианиях сосдкіпітельной і кани	ЛІЗцитов в крови становится мепее 4,0 х 10'’/,я, необходимо уменьшить дозу ЦФ
iippi следуюпісм введении па 25%.Ранее полагали, что пртт сопоставимой эффективности в отношении ЛН
и возможности контролировать экстраренальиые поражения при СКВ еже¬
дневный пероральпый прием ЦФ (в педиатрической практике препарат хло-
рамбуцила) сопряжен с более частыми ипфекционпыми осложнениями. Но,
ио данным мстааигшиза, статистически значимые различия в эффективности
и частоте развития осложнений ири пульс-терапии ЦФ и приемом внутрь от¬
сутствовали [Денисов и.H., 2004; Opastirakul S. et al., 2005J.Интермиттируюпіая пульс-терапия ЦФ u сочетании с ГКС является «стан¬
дартом лечения» диффузного пролифсратиБНОго ЛН (TV класс, В(^3), причем
терапевтические схемы этой комбинации различны. Так, возможен и весьма
эффективен более короткий (в течение б .мес.) курс пульс-терапии ЦФ в дозе
о,5-1,0 г/м^ в сочетании с пероральным приемом ГКС с дальнейшей заменой
ЦФ па ММФ (0,5-3,0 г/сут) или азатргоприн (1 -3 мг/кг/сут), Jippi этом леченріс
ГКС продоллсается. Пульс-терапия ЦФ позволяет преодолеть резистентность
к традиционной ГКС-терапирі, а также может быть ртспользована в качестве аль¬
тернативного метода при иеобходи.мости проведения бо.?тее активной терапии
больным с уже имеюттцімися осложнениями ГКС, когда их дозу уже невозможно
увеличить.Высокодозная терапрія ЦФ (50 мг/кг) с последующей трансплантацией
костного мозга или без нее изучается как метод лечения наиболее тяжелых
пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГКС и цитостатиче-
скими средствами. Риск развития побочных эффектов ЦФ зависргг от суммар¬
ной курсовой дозы препарата; при дозе, не превьштающей 200 мг/кг, вероятность
тяжелых побочных эффектов мала; ири кумулятивной дозе выше 700 мг/кг риск
побочных эффектов достоверно выше.Среди побочных реакшій ЦФ часто наблюдаются: тошнота, рвота, аяопеция,
лейкопения, вторичная инфекция, редко - геморрагический цистит, анемия,
недостаточность гонад, новообразования.Лейкопеїшя и нейтропения, развивающаяся во время тераиии ЦФ, особенно
в сверхвысоких дозах, требуют использования аптибактерршльных препаратов
резерва, внутривенных иммуноглобулинов и гранулоцитарного колониестиму¬
лирующего фактора (Г-КСФ) для купирования нейтропении и профилактики
фатальных ртфекциоппых осложнений [Bertasias G, et al., 2008; Mavragani C.P.
ct al., 2003; Weisman M.H. ct ai., 20051.«Синхронная» терапрія» — сочетание ПА и пулъс-терапии ГКС — по мие-
иию ряда исследователей позволяет в более короткие сроки значительно
улучшить состояние больных быстропрогрессирующим ЛН. резистентным
к комбинированной тершгии ГКС pi цитостатиками, а также обеспечить более
быстрое развитріе ремиссии у большинства больных с диффузным пролифе-
ративным ЛН.С другой стороны, рандомизированные исследования отдаленных резуль¬
татов лечения (общей и почечной выживаемости) не выявили существенных
Часть IV. Иммунные гломсрч'лопатии314		:	преимущесть включения ПА в схему лсчсиия пациентов с ЦФ ири лечении ЛН
П1 и 1’^ классов [Денисов И.П., 2004].Показаниями к «синхронной»- терапии при ЛН считаются:*	высокоактивный нефрргт (в особенности 6ыстропро1рессирующий ЛН);•	отсу гстБие эффекта от комбинированной нульс-терапии ГКС и тщтоста-
тичсских средств;•	криоглобулинемия;*	наличие АФС, рсзистептиош к стандартной терапии.В пользу использования ПА (в последние годы применяется только мем¬
бранный ПЛ) свидетельствуют его доказанные эффекты удушения из крови
ЦИК, снижение в сыворотке уровня IgG, медиаторов воспаления, восстанов¬
ление фагоцитарной актртвности, повышение естественного клиренса патоло¬
гических макромолекул, восстановление чувствительности рецепторов клеток
к ИСП (при резистентности к ним).Критики ПА в то же время говорят о том, что перечисленные выше эффекты
могут быть кратковременными, и вслед за некоторым улучшением после ПА
развивается феномен «рикошета» — повышенный синтез антител и образование
ЦИК с подъемом их уровня выше исходного не только в русле, по и Б ночках,
ввиду чего ПЛ следует обязательно сочетать с пулъс-терапией ЦФ и ГКС (ме-
тилпредпизолон).Побочные эффекты «синхронной» терапии: тяжелая гипотензия, аллер¬
гические реакции на плазмозаметт1аюш;ие жидкости, гиногаммаглобулинемия,
развитие цитоненических реакций и инфекционных осложнений.Лзатионрин относится к классу антиметаболитов, обладает цитостатиче-
ской активностью, в настоящее время его назначают для поддержания индуци¬
рованной ЦФ ремиссии ЛН, что способствует уменьшению числа рецидивов
заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в ГКС. Азатиоирин
в сочетании с ГКС можно применять в качестве стартовой терапии мембра¬
нозного ЛН, такие стандарты используются во взрослой клинике [Niaudet Р.,
2ООО; Денисов PI.H., 2004J. Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг/сут (число лейкоцитов в крови не должно быть ниже 5,0 X 10Vл). Эф¬
фект лечения развивается медленно и отчетливо проявляется через 5-12 мес.
В настоящее время положения, основанные на данных метаанализа, свиде¬
тельствующие о меньшей (в сравнении с ЦФ) эффективности азатиоприна
в отношении почечной выживаемости и способности поддерживать ремиссию
ЛН, начали подвергаться ревизии. Оказалось (и подтверждено результатами
многоцентровых исследований), что пульс-терапия ЦФ в низких дозах (б се¬
ансов пульс-терапии ЦФ в дозе 500 мг на введение) с последующим переходом
на азатиоприн сопоставима по эффективности с высокодозной пульс-терапией
ЦФ с ноаледующим переходом на его ежеквартальный прием. Эти результаты
заставляют серьезно задуматься о ревизии имеющихся стандартов лечения ЛН
[Подчерняева Н.С., 2006; Денисов И.Н., 2004 ].Побочные эффекты азатиоприна включают лейкопению, диспепсические
проявления, недостаточность ЯИЧНРТКОВ, повреждения печени, развш'ие BTOpiHI-
ных инфекционных осложнений.
Глава 17, Гло.мерулонсфрит при системных заболеваниях соединитгльной ткаии	^	 315Циклоспорин А является селективным ИСИ, преимущественно влияющим
па Т-клеточный ихтмунитет. Эффективность этого препарата при гломеру-
лопсфрите в многот];ентровых исследованиях у детей летально изучена и все
еще продолжает изучаться [ТхЬтап	etal., 2000]. Нача.1ьная доза ЦсЛсоставляет 3,0-3,5 мг/кг/сут, ири ее хороптсй переносимости рекомендуется
увеличить дозу ЦсА до 4,5 мг/кг/сут. При утом необходим монпторттнг ЦсА
в крови: конт1;ентрация препарата не должна превышать 150 нг m. i. Кшниче-
ский эффект обычно отмечается в конце 5-6-й недоли лсчепия, при достижении
ремиссии дозу ЦсА постепенно умепьщают до поддерживающей: 2,5 мг кг/сут.
Препарат используется в комбинации с преднизолоном и подк.пючается к те¬
раиии сразу после проведения иульс-терапии ЦФ или на этане елсемесячного
введения ЦФ: переход с ЦФ на ЦсА. Показанием к назначснгтю ЦсА при ЛН
считают наличие СРНС или рецидивируютт1;сго СЗНС, в первую очередь обу-
словлеиного ме.мбранозным ЛН, ЦсА исиользуют и в качестве альтернат!шпо-
го препарата в случае неэффективности традиционных алкилртрующих лекар¬
ственных средств [Тареева И.К., Краснова Т.Н,, 2000] и антиметаболитов ттлтт
ири невозможности их использования (из-за цитопепии, паиример). особенно
у больных с выраженными побочными эффектами ГКС.Комбинация ЦсА с ГКС сопоставима по эффективности с комбинацией пер-
орального ЦФ с ГКС в лечении ЛН П1 и IV типов (ВОЗ). По нашим данным,
ЦсА позволяет снизить дозу нреднизолона, что особенно важно для лиц с по¬
бочными эффектами ГКС.Под влиянием ЦсА у взрослых пациентов с ЛН отмечались длительные
ремиссии, уменьшение протеинурии, снижение класса морфологических из¬
менений с IV на III, однако были получены весьма настораживаютщш данныео	том, что несмотря на достоверное уменьшение признаков активности нефрита
по данным биопсий, индекс склерозироваия почечной паренхимы увеличивал¬
ся, Поэтому ЦсА рекомендуется при медленно прогрессирующих формах ЛН,
протекающих без тяжелой АГ и без изначально выраженных признаках склероза
почечной ткани,ЦсА в сочетании с ГКС существенно уменьшает уровень протеинурии, но
потенциально нефротоксичеп (способствует повьппснию уровня креатинина
сыворотки крови, гинеркалиемии и АГ). Как правило, АГ во время приема ЦсА
развивается у лиц, уже имевших ее ранее, и в качестве мер профилактики этого
синдрома и в целях защиты почечной артериолы пациенты должны получать
блокаторы кальциевых каналов, желательно II поколения [Игнатова М.С., Кур¬
банова Э.Г., 2000; Игнатова М.С. и др., 2003]. При уменьшении дозы или отмене
препарата возможны рецидивы, т.е. развитие «циклоспориновой зависимости»,
в этих случаях возмол<но провести пульс-теранию ЦФ после отмены ЦсА или
назначить азатиоприн.Побочные эффекты ЦсА хорошо изучены: это нефротоксичность, анорек¬
сия, тошнота, рвота, тремор, парестезии, головные боли, депрессття и сонливость,
иногда гипертрихоз, гипертрофия десен, нарушения толерантности к г„тюкозс,
увеличение уровня пролактина и спилсение тестостерона в крови, гинекомастия,
артериальные и венозные тромбозы, жировой гепа гоз, На самом доле, как свиде-
Частії IV. Иммутсые гломерулопатиитсльствует наш опыт применения ЦсЛ у пациентов с ЛН, развитие перечислен¬
ных побочных эффектов ЦсА встречается не столь часто, как ожидалось.Метотрексат относится к группе аптиметабо;іитов, обладает дозозависи¬
мым иммупосупрессивиым и противовоспалительным эффектами. В нефро¬
логии, особенно детской, использование препарата является пока редкостью.
В ти же время в литературе появились результаты пилотных исследований,
свидетельствующие об эффективности метотрексата влечении ЛН у детей
[Lehman T.J.A. étal., 2000; 2004]. Комбинированная внутривенная пульс-тера¬
пия ЦФ (750-1000 мг) и метотрексатом (50-300 мг/MVMec.), вводимых в один
день ежемесячно в течение 9 мес., позволила добиться ремиссии диффузного
пролиферативного ЛН, резистентного или рецидивирующего при использова¬
нии нульс-терапии ЦФ.Побочные эффекты метотрексата включают диспепсию, гепатотоксичность,
стоматит, лейкопению, тромбоцитопению, мегалобластную анемию. Достовер¬
ное снижение частоты и выраженности побочных реакций отмечается при на-
значении фолиевой кислоты.Микофенолата мофетил — снижает пролиферацию В- и Т-лимфоцитови,	соответственно, продукті;ию антител и генерацию цитотоксических клеток.
^4MФ нарушает структуру молекул адгезии, играющих роль в патогенезе вос-
на-'іения, и уменьптает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, пред¬
упреждая развитие фиброза. ММФ влияет на пролиферацию нейтрофилов
в меньпісй степени, что определяет высокую селективность действия препарата
и его меныпую токсичность в сравнении с другими ИСП. ММФ может быть
использован как для индукттии, так и для поддержания ремиссии ЛН. Его на¬
значают внутрь, терапевтическая доза у взрослых составляет 2-3 г/сут с учетом
переносимости препарата (в два приема с интервалом в 12 ч), поддерживающая
доза составляет 1,0 г/сут. Рекомендуемые дозы для детей колеблются в дртапазо-
не 24-32 мг/кг/сут [Schur Р.Н., 2002]. Пістологическис исследования почечной
ткани показали, что 6-месячный курс лечения ММФ способствует более от¬
четливому снижению выраженности гломерулосклероза, уменътению гломе¬
рулярных иммунных депозитов и микротромбозов по сравнению с пациентами,
получавшими ЦФ [Lenz О. étal., 2005].В целом, 1Ю данным ряда исследований, ММФ не уступает классическим
методам терапии ЛН по частоте достижения ремиссии и сохранности функции
1ЮЧЄК и может быть использован в случаях резистентности к ЦФ в качестве
альтернативного препарата во время индукционной терапии ЛН [(îinzlcr Е.М.
et al., 2005; Chan Т.М. et al, 2005; Lenz О. et al, 2005]. Кроме того, препарат мо¬
жет быть назначен при невозможности проводить лечение ЦФ из-за развития
его тяжелых побочных эффектов.ММФ может быть использован и для поддержания ремиссии нефрита по¬
сле завершения 6-месячного курса лечения ЦФ, Показано, что короткий курс
пульс-терапии ЦФ с последующим применением азатиоприна или ММФ имеет
преимущества над длительной пульс-терапией ЦФ в снижении риска развития
ХПН, летального исхода и отличается меньшей частотой развития тяжелых
инфекционных осложнений и аменореи [Ни W. eL al, 2002].
Глава 17. Гломерулоиефрит при системных :^аболеваниях соединительной ткапи	^ММФ в сочетании с ГКС обладает сходным с ЦФ в сочетании с ГКС влия¬
нием на уровень протеинурии, способствует снижению уровня сывороточного
креатинипа и может быть так же эффективен, как пульс-терапия ЦФ, в лечении
очагового диффузного пролиферативного ЛН (П1 и класс, по классифика¬
ции ВОЗ, соответственно) при меньшей токсичности и сходной частоте раз¬
вития инфекционных осложнений [Ginzier Е.М. et al., 2005]. Сведения о при¬
менении ММФ у детей с СКВ 04Cfíb немногочисленны. В лигератл'ре имеются
результаты пилотных исследований, свидетельствуюп^ис об успешном приме¬
нении ММФ в лечении тяжелого нефрита у детей с СКВ, в том числе у части
пациентов, резистентных к комбинированной терапии ГКС в сочетании с Т1.Ф,
азатиоприном или ЦсЛ [Lenz О. et al, 2005; Paredes A., 2007]. Побочные эф¬
фекты ММФ включают диспепсические расстройства, ттитопению, развитие
вторичной инфекции.Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) — препараты нормального поли-
специфического íg, полученного из пула сывороток нескольких тысяч доноров.
Применение ВВИГ при СКВ основано на следуюп1,их механизмах его действия:
обратимой блокаде Fc-рсцеиторов клеток рстикулоэндогелиальной системы:
Рс-зависимой обратной ингибиции синтеза аутоаптител В-лимфоцитами; мо¬
дуляции супрессорной и хелперной активности Т-.7тимфоцитов; интерференции
с комплементзависимым повреждением ткани; модуляции синтеза и функцио¬
нальной активности провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул,
возможности изменять структуру и растворимость ЦИК, дезагрегации тромбо¬
цитов, подавлении развития аутоиммунных и токсических реактцтй, вызванных
сунерантигенами некоторых микроорганизмов [Подчерняева Н.С., 2006].Методики применения ВВИГ не стандартизированы. Курсовая доза пре¬
паратов составляет 0,8-2,0 г/кг, ее вводят обычно в/в в 2-3 приема в течение
2-3 дней. Возможно введение через день для профилактики и лечения оппор¬
тунистической инфекции при СКВ, протекающей с умеренной активностью,
достаточно дозы 0,4-0,5 г/кг.ВВИГ позволяет снизить дозу пероральных ГКС, необходимую для дости¬
жения и поддержания ремиссии [Cameron S.J., 1999; Perez C. et al., 2002].ВВИГ ири СКВ активно применяют для лечения и профилактики инфек¬
ционных ослол<нений, особенно при лейко- и нейтропении. В .этом случае наи'
более уффектршен пентаглобин (единственный из ВВИГ, обогатценный IgM)
против широкого спектра возбудителей грампозитивных и негативных воз¬
будителей.При доказанной т^итомегаловирусной инфекции используют спецнфичесий
внутривенный иммуноглобулин — тщтотект.в литературе имеются данные об эффективности ВВИГ в комплексном ле¬
чении пролиферативного ЛН, в том числе у пациентов, резистентных к тради¬
ционному лечению, в последующем эффективность ВВИГ в данной ситуацирг
была подвергнута сомнению.Побочные эффекты ВВИГ: озноб, головная боль, тошнота, повышение тем¬
пературы тела, аллергические реакции, боли в спине, редко снижение АД, в едрг-
ничных случаях анафилактический шок.
Часть IV. Иммунные гломгрулопатниТакролимус — относительно новый селективный ИСП, как ЦсА и ММФ,
Такролимус — препарат с дока.занной эффективностью в трансплантологии.
В России зарегистрирован препарат «Програф». Препарат является ингиби¬
тором кальдиневрина, обладает эффектом снижать синтез Т-к летками И Л-2 и
у-ИФП. Имеются данные об эффективности такролимуса нри идиопатическом
нефротическом синдроме, резистентном к гкс и ЦсА, при СЗНС, а также при
нефротическом синдроме у детей с гломерулонефрнтом и ФСГС или НСМИ
fPennesi м. elal, 200.3; Locftler К. etal, 2004J (см. главу 16). Терапевтические
дозы такролимуса 0,1 мг/кг/сут, обычно препарат принимают 2 раза вдень.
Сравнительно недавно появились сообщения о высокой эффективности та¬
кролимуса при мембранозном ЛН с НС при СКВ (класс V). Кроме того, та¬
кролимус продемонстрировал свою эффективность в качестве инициальной
терашш диффузного пролиферативиого ЛН [Maruyania М. et al, 2006; Miao I.
etal, 2006J. Побочные эффекты иосложсния терапии такролимусом продол¬
жают и.зучаться.Лечение СКВ с антифосфолипидиым синдромом. Обязательные средства
для лечения этой патологии — антикоагулянты, антиагреганты (дипиридамо..!,
низкие дозы аскорбиновой кислоты). Устраняя тромбозы в системе микроцир-
куляиии почек, эти препараты восстанавливают почечный кровоток, способ¬
ствуя тем самым полному или частичному восстановлению функщпт почек.В .'шчении СКВ с эпизодами тромбозов используют как прямые антикоагу-
лянтьт (гепарин, низкомолеку./1ярные гепарины: кливарин, фраксипарин, падро-
парии кальция), инакгивируютцис факторы свертывания крови, так и непрямые
(варфарин) [Bertasias (j. ct al, 2008; Подчерняева Н.С. и др., 2006J.Трансплантация почки у пациентов с ЛН. В термина-ттьной стадии ХПН
у пациентов с Л Н проводят фансплантацию почки, в СПТЛ этой операции в ко¬
нечном итоге подвергаются около 6% взрослых пациентов с СКВ. Результаты
трансплантации сопоставимы с таковыми при других ГН, однако отмечают, что
при ЛФС" высок риск тромбозов, отторжения трансплантата, при появлении экс-
трарспальных поражений необходима активная иммуносупрессивная терапия
СКВ [Bertasias G. et al, 2008].Новые методы лечения л Н возможно будут включать применение препара¬
тов, используемых в трансплантологии: флюдарабипа, кладрртбина. Появляются
сообп1;ения о применении ретуксимаба при рефрактерном к стандартной тера¬
пии лн у детей. Результаты применения этого относительно нового препарата
обнадеживаюнпте [Fargue S., 2007; Nwobi О. ct al, 2008; Podolskaja A. ct al, 2008].
Поиск новых схем и препаратов для лечения ЛН у детей сейчас связан не толь¬
ко с решением задач эффективности терапии, преодоления резистентности, но
и направлен на снижение токсичности ИСТ.Прогноз. В течение последних десятилетий прогноз при СКВ CynieCTBCHHO
улучшился, что изменило представление о СКВ как о фатальном заболевании.
В настоящие время ири адекватном лечении показате,яи 5-летпей выживаемости
больных СКВ с поражением и без поражения почек достигают 90-100% [Berta¬
sias G. et al, 2008; Соболева М.К, 2003J.
Глава 17. Гломерулолеф])ит мри системных заболеваниях с(>('лин1[тельной ткали									 319Таким образом, среди вторичных ГН особое место занимает ЛН. Прежде
всего это связано с наибольшей распространенностью среди с1тстемных заболе¬
ваний соединительной ткани у детей именно СКВ. При этом у детей развитие
СКВ, как правило, протекает с ЛН. Люпус-нефрит нередко является первым
манифестирующим синдромом при СКВ у детей и может длительно воспри¬
ниматься как первичный ГН, так как отсутствуют экстраренальные синдро¬
мы заболевания. Важно и то, что СКВ и ЛН «молодеет» и нередко развивается
у детей иредиубертатного периода. И наконец, несомненно существенно, что
современная терапия ЛН у детей оказывается результативной, что проявляется
увеличением продолжительности жизни пациентов и возможностью своевре¬
менного проведения заместительной терапии.
Глава 18ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ
ВАСКУЛИТАХм.к. Соболевавасжулиты — гетерогенная группа заболеваний, натогенетртческую сущ¬
ность которых составляет восналсние и некроз сосудистой сгенки, при¬
водящий к nmeNra4CCKHM изменениям органов и тканей. Поскольку при
васкулитах поражаются сосуды любого типа, кгшибра и локализации, а в основе
патогенеза самого воспаления мог>^т лежать самые разнообразные натогенети-
чсские механизмы, спектр клинических проявлений и характер поражения того
или иного органа, включая почки, может быть разнообразным. Неоднородны
и сосудистые поражения почек при системных васкулитах (СВ). Но если раз¬
вивается ГН, то он является вторичным по отношению к системной патологии
сосудов, поэтому носит название вторичного ГН в сравнении с первичным, яв¬
ляющимся единственным и основным проявлением патологического процесса.
СВ относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека
[Насонов Е.Л. и др., 1999J.Одно из первых клинических и морфологических описаний СВ, проявляю¬
щегося воспалением и утолщением артериальной стенки с образованием узлов
и аневризм, названного «узелковым нолиартериитом» (УП), принадлежит
А. Kussmaul и R. Maier (1866). К середине XX в, были описаны практически
все известные сейчас нозологические формы СВ и стало понятно, что клинико¬
морфологические изменения при них отличны от УП. Васкулиты могут быть
лока.льньтми (поражающими один орган) и системными (генерализованными),
вызывающими тяжелое (иногда фатальное) повреждение нескольких органов.
Стало очевидным, что васкулиты могут быть первичными, т.е. возникающими
в отсутствие сопутствующей патологии, и вторичными, являясь проявлением
других заболеваний, в первую очередь ревматических, аутоиммунных, а также
при инфекционной и онкологической патологии [Jenette J.C. etal., 1994].Классификация. В основу современной юхассификации СВ у взрослых (эта
классификация принята и взята за основу педиатрами) положено их разделе-
Глава 18. Поражиііие почек при <:ис"і емпьіх васку.пи rax32ііие но калибру пораженных сосудов (табл. 18.1). Кроме того, при определении
нозологической формы СВ должны учитываться классификационные призна¬
ки, данные международной группой экспертов но разработке номенклатуры
СВ [Chapel Hill Consensus Conference, 1993J. Поскольку СВ характеризуются
чрезвычайным разнообразием клинических проявлений, а тишічньїе нарушения
нередко отсутствуют, в болыпинстве случаев наличие СВ и его форма устанав¬
ливаются при гистологическом исследовании. Описано несколько основных
гистологических типов СВ с преимущественным поражением сосудов опреде¬
ленного калибра (табл. 18.2). Однако морфологическое исследование биоптатов
тканей не всегда позволяет выявить наличие самого васкулита и установить
его форму. С^тедует помнить о возможности локального повреждения сосудов
и о том, что характер воспалительного инфильтрата не всегда ассоциируется
с определенным калибром пораженного сосуда и во многих случаях выявляются
смешанно-клеточные инфильтраты.Таблица 18.1Классификация системных васкулитов (по J.C. Jannettc ct al., 1994)Васкулиты
крупных сосудовВаскулиты сосудов
среднего калибраВаскулиты
сосудов мелкого калибраГигат[тсжлеточный
(височный) артериит
Артерии г '1'акаясуУзр.ггк()вый полиаргериит
(класс гтческий)Болезнь КавасакиI Граііулематоз Вегенера
I Синдром Черджа-Стросса
і Микроскопический полианги-
I ИТ (полиарі'ориит)Болезнь ПТсплейиа-Геноха
Эссенциальн ый криоглобули-
j пемический васку-пит
j Кожпый лейкоиигоютастиче-
, ский каскулитТаблица 18.2Классификация системных васкулитов (по J.T. Lie, 1994)Первичные васкулитыВторичные васкулитыI. Васку.шты с преимуще¬
стве и ньш поражением
сосудов крупного, среднего
и мелкого калибра1.	Артериит Такаясу2.	Ги 1'а1тток.1еточиы й
(височный) артериит3.	Изолироваиный ангии г ней¬
тральной нервной системыа.	Васкулиты с преимугце-
ствеппым поражшием
сосудов среднего и мелкого
калибра1.	Узелковый полиар]'ериит2.	Синдром Черджа-Стросса3.	Гранулемаюз Вегенера1.	Инфекционные ангииты2.	Васкули гы при ревматиче¬
ских болезнях3.	Лекарственный васкулит4.	Васкулиты ири смешанной
криоглобулинсм и и5.	Васкулит, ассоциирующий¬
ся с 011 у холями6.	Гипокомл смеитемический
уртикарный каскулит7.	Васкулиты при пересадке
ор('ановВаскулопатии
( псевдоваскулиты)1.	Поражение сосудов
при миксоме2.	Поражение сосудов
при эндокардите3.	Сит[дром Снедона
Чмм'ь IV. Иммунные гломеру^юпатииОкончание табл. 18.2„	_	ВаскулопатииПервичные васкулиты	Вторичные васкулиты	.	.^	f	J	(псевдоваскулиты)1П. Васкулиты с преимуще-
ствепиым поражение.^
сосудов мелкого калибра1.	Микроскопический иолиан-
гиит2.	Болезнь Шсилейиа-Геноха
!1 Кожный лсйкокластическнйваскулит
IV. Смешаингяе состояния1,	Облитерируюший тромбан-
гиит (болелнь Бюргера)2.	Синдром Когана
'Л. Болезнь КакасакиИз группы С'В в детском возрасте наиболее часто встречается болезнь Шеп-
лейна-Геиоха, которая поэтому описывается отдельно. В детском возрасте мо¬
жет развится УП (классический и ювенильный), пилиартсриит с поражением
легких (синдром Черджа-Стросса), микроскопический иолиартериит (МПА),
слизисто-кожный .яимфоиодулярный синдром (Кавасаки), гранулематоз Вс-
гспера, болезнь (синдром) Бехчета, нсспецифичсский аортоартериит 1акаясу
[Лыскипа ГА., 2004; Hirscb R., 2008].Этиология и вопросы патогенеза. Этиология бо,льшипства первичных С'В
неизвестна, в то же время совершенно ясно, что СВ разиваются у детей с изме¬
ненной реактивностью. Предполагается, что практически любые инфекционные
агенты способны вызвать воспалительные реакции в сосудах различного кали¬
бра [Mandell В., Calabrese L., 1998J. Иес.мотря на естественную резистентность
сосудистой стенки к проникновению в нее микроорганизмов, в определенных
ситл^ациях возможна ее колонизация микробами. Происходит инфицирование
из сосудистого русла ргли близлежащих тканей, которое сопровождается имму¬
нологически опосредованным или токсическим повреждением клеток эндоте¬
лия и других структур сосудов. Среди факторов, способствующих развитию С’В,
для детей представляются наиболее значимыми частые острые инфекционные
болезни, очаги хронической инфекции, лекарственная сшлергия, наследственная
Ире драено ложенность к сосудистым или ревматическим заболеваниям. Наи¬
более частой формой СВ, связанных с инфекциями, является васкулит мелких
сосудов кожи (обычно лейкоцитокластический кожный васкулит), включая
геморрагический васкулит, реже развивается доброкачественный уртикарный
васкулит. Предполагают, что в развитии СВ принимают участие различные
антигены: бактериальные (чаще грампо,яожительньте), вирусные (гепатит В, С,
парвовирус В19, цитомегаловирус, ВИЧ и др.), паразитарные (аскаридоз, строн-
гилоидоз). Вирус 1'епатита С рассматривается как воз.можный этиологический
фактор криоглобулинемической пурпуры, узловатая эритема ассоциируется со
стрептококковой, иерсиниозной, туберкулезной инфекцией, рядом грибковых
заболеваний. При гранулематозе Вегенера развитию заболевания или его обо¬
Глаиа 18. Поражение иочск при системных васкулитахстрению часто способствует St. aureus. В различных этнических группах частота
обнаружения поверхностиого антигена вируса гепатита В колеблется от 6 ло
75%, причем у 'грети больных с СВ выявляются антитела к этому возбудителю
[Лыскина Г.Л., 1994J.Роли аллергии и инфекции в патогенезе СВ обсуждаются в литературе
с различными акцентами. Значение генетических факторов также ве.ншо и осо-
бсиио серьезные доказательства генетической предрасположенности по.чучсны
при гигантоклеточном артериите, который ассоциируется с носнтельством НГ.Л
DR4. Данные, касающиеся иммуногенстических маркеров СВ, суммированы
в табл. 18.3 [Насонов Е.Л. и др., 1999]. Несмотря па значительные успехи, до¬
стигнутые Б изучении СЗБ, иатогенетическио механизмы, лежащие в их основе,
расттгафрованы не до конца. Считается, что при СВ в развитии повреждения
сосудов одновременно участвуют несколько иммунных, а возможно, и неи.гтун-
ньтх механизмов (табл. 18.4) [Csrnoli П., Gross W., 2003; Avcin Т., 2008].Таблица 183Иммуногенстические маркеры васкулитов
Нозологическая форма	HLAУзелковый полиарсериитСиндром ^1ерджа—Стросса	-I ёморра 1ический васкулич	Т [ LA-А10, В18, BwrJ.iГранулема го,} Вегенера	IILA-B7, В8, DR2Болезнь Кавасауш	HLA-Bw22 (в Японии); HL.VBw.'il (в СШ.Л)Болезнь Нехчета	IILA-B51, I)Rv5206литерирующий тромбангиит HLA-A9, В5; liLA-DR4ГигaнтoклeтoчнJ^lй артериит Основные {HLA-DRB1*04);Второстепенные (HLA-DRB^03; DRB1*08; DRB1M3)Болеонь Такаясу	Япония; HJ.A-Bw52, НЬ-Ч-ОНВ 1*1502; DRB5*0102;DQ,A1*0103; DQB1*0601; DPB1*0901 (положительная
связь); HLA-DRBI*040,5 (отрицательная связь)Северная Америка; положительная связь - отсутствует;
HLA-DR1 (отрицательная связь)Болезнь Бсхчета	HLA-B51 (в Японии и Израшю)Таблица 18.4Основные иммунные механизмы развития системных васкулитов(по в. Haynes, 1992)Васкулиты, ассоциирующиеся Болезнь Шенлейпа-Геноха
с иммунными комплексами Васкулит при СКВ и РАИ тгфекциоппые васкулиты
Болезнь БсхчетаКриоглобу,м ипемический васкулитСывороточная болезн ьПара н еопласти ческий наскулнтПродолжение %
324Часть IV. Иммунные гломерулопатииОкончание табл. 18.4Васкулиты, ассоциирующиеся | Синдром Гудпасчера (аігтитела к БМ клубочков почек и лег-
с органоспецифическими анти- ^ кмх)і телами	' Болезнь Кавасаки (антитела к эндотелию)I Васкулиты, ассоциирующиеся : Гранулематоз Вегенера
; с АНЦА	^ Микроскопический полиартериит; Синдром Черджа-Стросса
Классический узелковый полиартериит (редко)Некоторые лекарственные васкулитыКлеточно-опосредоваииыеБолезнь Хортона
Болезнь Такаясу
Гранулематоз ВегенераВероятность вовлечения почек при СВ как у взрослых, так и у детей чрез¬
вычайно высока. Следует иметь в виду, что именно поражение иочек явля¬
ется классификационным признаком подавляющего болыпинства СВ. Для
того чтобы понимать характер поражения внутренних органов, в том числе
почек, при СВ весьма полезно в практической деятельности ориентироваться
на знания о типах васкулитов в зависимости от калибра пораженных сосудов
(табл. 18.5).Таб.шца 18.5Гистологические типы васкулитов в зависимости от калибра пораженныхсосудов (по J. Lie, 1991)іКалибр пораженных сосудов1 Гистологические
данныеПрототипкрупныеартериисредниеартериимелкие
артерии
иартериолывеныивенулыГрану.тсматозн ы й
ангиитВторичный артериит,
артериит Такаясу+++++++!+ОблитерирующийтромбангиитБолезнь Бюргера++++1 +-11-++Пск'ротизируїоііпіеваску.чигыУзелковыйполиартериит-++++1 Эозинофильный
I васкулитСиндром
Черд жа- Стросса+-І-+++і1 Н- +; Лсйкоцигокласти-
ческий васкулитУртикарныйваскулит--I+++Лимфоцитарный
І васкулитУзловатая эритемаі_. . 14-І-1і +++
іУзелковый полиартериит. Поражение почек встречается у 60-80% больных
узелковым П0лиартсриг1т0м, причем ири классическом УП преобладает сосуди¬
стый тип почечной патологии, воспалительные изменения затрагивают меж до¬
левые артерии и реже артериолы. Полагают, что развитие ГН нехарактерно при
УП, а быстрое нарастание почечной недостаточности связано с множественными
Глава 18. Поражсиие почек при сигпч'миых васкулитах1тнфарктами почек [Ссмснкова Е.Н., 2000]. Характерные изменения мочевого
осадка при УП — микрогематурия и не иревытпаютая 3 г. л протеннурия. У боль¬
шинства патщснтов наблюдается не связанная с мочевой инфекцией лейкоциту-
рия. х^Г у детей с УП считается непрсмсниым атрибутом болезни и входит б его
классификационные критерии, причем на ранних (в тече1Н[е первых месяцев
от дебюта) стадиях болезни развитие АГ связано с васкулито.м или иифарктом
почки, на поздних стадиях с вторичным поражением клубочков. По данным
ультразвуковой доплерографии, изменения в артериях почек выявляются у 60%
больных, при .этом в половике случаев они представлепы стеноза м и сосудов
[Papitone N., Salvaran! C., 2006; Hirsch R., 2008], Быстропрогрсссирующий ва¬
риант ГН при УП развивается редко, у взрослых вЗ% случаев, еще реже (V)
у взрослых встречается разрыв аневризмы почечных сосудов с образованием
околопочечпой гематомы. У пациентов сУП, связанным с инфектщей вирусом
гепатита В, само заболевание может протекать более агрессивно, А Г óo. iee вы¬
ражена и чап1е, чем при классическом УП, встречаются инфаркты почек.Микроскопический полиангиит. Пораже1ше почек при МПА встречает¬
ся в 100% случаев и ГИ входит в число классификационных критериев болез¬
ни. Наибо.71ее часто при МПА поражаются легкие, почки и кожа. В патогенезе
данного заболевания особую роль отводят пАНЦА (АПЦА с перинуклеарным
свечением), в отличие от гранулематоза Вегенера, где патогенетическая роль
отводится антителам к протеиназе 3, которые вызывают цитонлаз.матическое
свечение (цАНЦА) [Насопова В.А., Бунчук Н.В., 1997]. Особенность поражения
почек при Л4ПА — высокая частота развития БПГН, НС встречается только
у 35% взрослых, причем АГ (в отличие от УП) не бывает выраженной [Wlliner S.
et al., 2004; Peco-Anti с Л. et al., 2008]. Результаты нефробиоисии свидетельству¬
ют о развитии гломерулита с массивной инфильтрацией сегменroH4epHbiN!и лей¬
коцитами, некротизируюш.его пт. Попытки внедрения неинвазивных методов
исследования показали, что при МПА может оказаться но-пезным исследование
матриксных метал.'Юпротеиназ в моче, так как гтх уровень соответств>-ет степени
инфи..аьтрации паренхимы почек АНЦА [Sanders J. et al., 2007], БПГН Bcipesa-
ется при МПА более чем у половины больных (чаще, чем при других СВ), при¬
чем отмечают более быстрое развитие уремии и гематурии в сравнении с про¬
явлениями НС у таких больных. Сведений о 5-летней почечной выживае.мости
у детей в литературе нам не встретилось, у взрослых с МПА этот показатель
колеблется от 55 до 26%. Заболевание нередко имеет маску БПГН, с че.м при¬
шлось столкнуться в и ефро логическом отделении МНИ и 11 и ЛХ.Мата 3., Í3 лет, 1юступи,/7а под наблюдение клиники через полгола от на-
ча.1а :забо.'1Свапия. При диспансеризации п ятшаре 2004 г. выяв.!1ена гемап’рпя
и потеря белка с мочой в количестве 0,099 у/л. Госпитализиропана ß местную
больницу в связи с явлениями риносинусита. Белок в моче — 1 г-Vi. Выявлетта
гипертаммаглобулинсмия и креатинин крови — 90 мкмолт./л. При дальней¬
шем наблюдении отмечалось повышение потери белка с мочой ло 1,5 г/л, что
явилост. основанием для госпитализации в нефрологическую клинику Ин¬
ститута. Ири иоступлеиии: с^шочувствие удовлетпорительное, отеков нет, АД
160/110 мм рт. ст., креатинин крови 235 мкмоль/л, мочевина 9 ммоль/л, СКФ
^ ^ ^	Часть IV. Иммунные г;к)мерулопатнино Шварцу — 24,9 мл/мин. Потеря белка с мочой возрасла до 5,2 г/л. Отмечены
лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфопения, анемия, иовьппение СОЭ, гиперкоагу¬
ляция. При УЗИ выявлена плохая дифференцировка паренхимы почек иа кор¬
ковый и медуллярный слои, эхогенность паренхимы почек выше эхогенности
печени. Повышены циркулирующие иммунные комплексы крови, определен
ревмофактор, незначительное повьниение антител Kds-ДНК. Одновременно
у девочки выявлен аутои.ммунный тиреоидит и хронический паигастрит с эро¬
зивным дуоденитом.Применение носиндромной терапии не сопровождаюсь улучшением со¬
стояния. Потеря белка с мочой увеличилась до 10 г/сут, уровень креатинина
крови возрос до 529 мкмоль/л, снизилась СКФ до 14 мл/мин. Появилась и на¬
растала анемия, выявились симптомы альвеолита, присоединились носовые
кровотечения. Развился отечный синдром нефротического тина. Повторное
иммунологическое обследование выявило пАНЦА в титре 1:160. Поставлен
предположительный диагноз: быстронрогрессирующий ГН, ХПН 2-й ст., сис¬
темный васку.яит.При нефробиоисии: ГН с полулуниями, диффузная зернистая игиа.1ино-
во-капельная дистрофия канальцевого эпителия (рис. 18.1). Очаговая инфиль¬
трация интерстиция мононуклеарными клетками при световой микроскопии.При иммунофлюоресцеиции: линейное свечение СЗ, IgG, IgM. При ЭМ: ГБМ
слегка утолщена, каттлляры спавшиеся, пролиферация эпителиальных клеток,
фокальное расширение субэндотелия.Заключение: экстраканиллярный ГН как осложнение антп-ГВМ нефрита.Таким образом, на основанш! клинических данных, говорящих о быстропро-
грессируюшем ГН, наличии альвеолита, геморрагического синдрома, лабора¬
торных признаков в виде высокого титра пАНЦА и коагл^лопат^и! потребления,
а также экстракапиллярпого ГН поставлен диагноз: микроскопический поли¬
ангиит, быстронрогрессирующий ГН, ХПН. Установление диагноза было воз¬
можно лишь при сопоставлении клинико-морфологических датитых. Девочка
находилась на постоянном перитонеальном диализе, получала репонротекторы
PI готовилась к почечной трансплантации [Агапов Е.Г. и др., 2007].* V: >>^.4Г --■» t-> *1*«Рис. 18.1. Данные нефробиопсии больной М. Диагноз: Микроскопический полиангиит, бысто-
прогрессирующий гломерулонефрит (морфологически экстраканиллярный гломерулонефрит),
хроническая почечная недостаточность (гематоксилин и эозин, х40)
Глава 18. Поражение почек ири системных васкулитахГранулематоз Вегенера. У детей казуистически редкое заболевание. При
этом виде СВ, как и при МПА, развивается АНЦА-ассоциированный ГН, при¬
чем последний представляет одно из трех (помимо обязательного васкулита
верхних дыхательных путей и легких) типичных проявлений гранулематоза
Вегенера [Нот Ch., 2008]. Обычно тяжесть ГН соответствует тяжести пораже¬
ния дыхательных путей или не превосходит таковую, но в некоторых случаях
поражение дыхательной системы может быть не столь манифестно, как ГН. Для
диагноза датюго вида СВ важно обнаружение в сыворотке крови и лаважной
жидкости АНЦА к протеиназе 3, которые в активную фазу болезни выявляются
более чем у 90% больных. Важно знать, что типичную для гра?тулематоза Веге¬
нера гранулему в почках можно и не обнаружить, тогда как при гистологиче¬
ском исследовании слизистой оболочки носа, носоглотки, легкого, как правило,
обнаруживаются типичные для данного вида СВ некротизирующий васкулит
с гранулематозом [Valentini Р. et al., 199.8].Поражение почек проявляет себя более или мепее выраженным мочевым
синдромом, в котором гематурия (иногда макрогематурия) отражает актив¬
ность процесса, встречается и протеинурия, иногда превышающая 3 г/л [Се-
мепкова Е.Н., 2000].Некротизируюищй васкулит мелких и средних артерий с быстро развива¬
ющимся фибриноидным некрозом, деструкцией, массивными полиморфно¬
клеточными инфильтратами (в их составе Т-клетки), отложениями депозитов
Ig часто линейного характера определяются при ИФ [Jen nette J. etal., 1994].
Важнейшая роль в повреждении БМ отводится ферментам, высвобождающимся
при дегрануляции иейтрофилов, которые инфильтрируют клубочек. Некротиче¬
ские повреждения почек могут носить характер сегментарных или фокальных,
при биопсии может быть выражен и пролиферативный характер воспаления,
локализуюпщйся в интерстициальный ткани. По опыту отечественных авто¬
ров, наблюдавших взрослых с гранулематозом Вегенера, БПГН развивается
с несколько меньшей, чем при МПА, частотой, его проявлением бывает НС,
олигурия и, в отличие от УП, мягкая АГНаибольшие трудности представляет дифференциация гранулематоза Ве¬
генера от синдрома Гудпасчера. При последнем, так же как и при гранулематозе
Вегенера, обнаруживают депозиты Ig, откладывающиеся линейно. Обнаружение
депозитов IgG в гломерулах и антител к базальной мембране клубочков — ти¬
пично для синдрома Гудпасчера. По сравнению с ГН, характерным для синдрома
Гудпасчера, гломерулит при гранулематозе Вегенера является «малоиммунным»
[Patel А., Lehman Th., 2008].Синдром Черджа-Стросса (Churg-Strauss Syndrome). В последние годы
развитие данного синдрома представляется не столь редким, как считалось ранее.
В настоящее время считается, что поражение почек отмечается у детей не более
чем в 10% случаев [Boyer D. et al., 2006]. Определение синдрома Черджа-Стросса
после 1994 г. практически пе изменилось, настоящее заболевание представляет
собой эозинофильное, гранулематозное воспа-чение респираторного тракта и не¬
кротизирующий васкулит, поражающий сосуды мелкого и среднего калибра,
часто сочетающийся с астмой и эозинофилией. Под последней понимают коли¬
Часті) IV. Иммунные гломерулопатиичество эозинофилов в мазке периферической крови 10% и более [Wang S. ct al,
2000]. В то же время отсутствие эозипофилии не исключает диагноза болез¬
ни Черджа-Стросса, некоторые клргницисты наблюда^іи иациеитов без нее, по
с выраженной эозинофильной инфи.'іьтратіисй тканей. Отмечается корреляїція
с тяжестью пораженртя сосудов и эозипофилии, но не с уровнем IgE, которые
могут быть повышенными у части больных, у подавляющего числа пациентов
детского возраста с данным СВ обнаруживают пЛНЦА, реагирующие с мисло-
пероксидазой. О синдроме Черджа-Стросса можно думать, когда у больного
с бронхиальной астмой, аллері ическим ринитом и эозинофилией диагностиру¬
ют лихорадку и такие системные проявления, как карді-юмиопатия, моно- или
нолинейронатия, легочные инфильтраты. Считается, что этот признак у детей,
в отличие от взрослых, более выражен, часто от.мечаются довольно сильные
боли в грудной клетке. Имеются сообщения о развитии при данном СВ у детей
кровохарканья, инфарктов легких, мучительных болей в животе, болезненных
ощущений в орбите и расстройств зрения, обусловленных окклюзией артерии
сетчатки [Boyer D. et al., 2006].ГН протекает при сргндроме Черджа-Стросса менее злокачественно, чем
при узелковом полиартериите или гранулематозе Вегенера. В отличие от
последнего, как и при У11, при данном виде СВ отмечается АГ. У взрослых
спАНЦА, как правило, развивается очаговый пекротизирующий 1'Н. У детей
пАТТТІ^Л встречаются гораздо чаще, чем у взрослых. Тем не менее ГН является
редким и весьма отрывочно онисаппым проявлением болезни. Под нашим на¬
блюдением был только один пат^иент, где диагностика и терапия заболевания
свидетельствовали о вовлечении в процесс почек практически одновремен¬
но с поражением легких, лихорадкой, эозинофилией (более 25%). Гематурия
(максимально до 30 эритроцитов в поле зрения) сочеталась у пациента с абак-
тсриальной лейкоцитурей и умеренной (до 1 г/л) протеинурией. В настоящее
время можно говорить о 10-лстией почечной выживаемости у данного пациента
и нерсистировании гематурии, совпадающей с обострением болезни. На.м не
встретилось описаний морфологических исследований почек при данном виде
васкулита у детей.Неспецифический аортоартериит Такаясу. Развитие этого заболевания,
которым страдают преимущественно женщины в возрасте до 50 лет, возможно
и в детском возрасте, при этом у подавляющего числа пациентов развитие за¬
болевания приходится на возраст старше 8 лет, В различных географических
зонах соотношение между пациентами мужского и женского пола колеблется
от 1:24 (в Японии) до 1:1,1 (в Индии). У детей старше 8 лет в России это соот¬
ношение между мальчиками и девочками составляет 1:7,5, по в более раннем
возрасте различия между ними нивелируются и это соотношение составляет
1:1,5 [Насонова В.А., Бунчик Р.В,, 1997]. Диагностика данного вида СВ основана
па выявлении синдрома асимметрии или отсутствия пульса в среднем к концу
второго года болезни, хотя наблюдения показывают возможность бо.лее ранней
диагностики при условии ориентации в поиске локального дефицита цирку¬
ляции, что отмечено у девочки-подростка с повышенной СОЭ неустановлен¬
ной этиологии. Весьма полезны для диагностики доплерография, дуплексное
Глава 18. Поражение лочек при систимных васкулитах	:	 329сканирование, МРТ, аортография, которые позволяют выявить деформацию
сосудистого русла, артериальную окклюзию [Лыскина Г.Л., 1994].Поражение почек ири данном заболевании возможно как в острую, так
и в хроническую стадию заболевания, их поражение связано в основном с тром¬
бозом почечных артерий. Огатается, что развитие А Г — довольно яркий и чув¬
ствительный маркер этого состояния. У 24 -60% взрослых с даннылт заболевани¬
ем наблюдается поражение артерий иочек (причем больше левой, чем правой),
возможно поражение обеих почечных артерий [Valentini R. ct al., 1998]. У каж¬
дого третьего взрослого пациента с нсспецифическим аортоартериитом Такаясу
обнаруживают изменения в ана-'шзах мочи, причем чаще наблюдается иротеи¬
нурия, а гематурия и цилиндрзфия выявляются очень редко (2-9%). У взрос¬
лых, помимо тромбоза почечных артерий, описано развитие TgЛ-нeфpoпaтии,
почечного амилоидоза, бтястропрогрессирующсго (пАНЦА-нозитивного) ГН
с «полулуниями», который прогрессирует в хпн.общие принципы терапии СВ. Можно с уверенностью заключить, что
в терапии ПТ при СВ соблюдаются все принципы лечения, используемые при
ЛН с некоторым сметценисм акцентов в сторону ЦФ (ежемесячное введение
его в виде в/в пульсов) с приемом 1’КС [Rabinovich E., 2008]. При развитии
АНЦА-иозитивных ГН в тераиии должен использоваться ПА Получены дока¬
зательства об эффективности ПА и плазмосорбции при аортоартериите Такаясу.
Отечественные педиатры сообщают о высокой эффективности внутривенных
ig в терапии СВ вообще, особенно нри выявлении антигенов нерсистирующттх
вирусных и бактериальных инфекций. Получены доказательства об эффектив¬
ности применения ЦсА, антагонистов ФНО-а (этанарцепта, рстуксимаба).
а также внутривенных lg при ГН, связанных с СВ [Flossman О. et al., 2006;
Patel A. ct al, 2008]. При болезни Бехчета препаратом патогенетической те¬
раиии, предотвращающим амилоидоз, является колхицин. Из ИСП предпо¬
чтение в ряде случаев отдается азатиоприну, в других — хлорамбуцилу и Т^сЛ
(особенно при ретинальном васкулите). При поражении почек у больных с не-
снецифичсским аортоартериитом Такаясу и АГ необходимо помнить о чрезвы-
ча1ню большой осторожности при применении иАПФ [Семенкова ЕЛ., 2000].
При наличии изолированного сужения почечной артерии при аортоартериите
Такаясу проводят трапслюмина-1ьную ангиопластику, ее эффективность состав¬
ляет 50-80%, однако вероятность рестенозов чрезвычайно высока. В некоторых
случаях тяжелая злокачественная АГ заставляла прибегать к нефрэктомии с по¬
следующей трансплантацией почки.Болезнь Бехчета и болезнь Кавасаки (слизисто-кожный нодулярный
синдром)*, в последних обзорах литературы [Алекберова З.С". и др.. 2006; Ka¬
rl J. etal., 2001; Konk-Paul I. et al., 2002] нет указаний на поражение почек при
болезни Бехчета. J. Newburgcr и соавт. (2004), суммировавшие литературные
сведения, приходят к аналогичному выводу и при болезни Кавасаки. Упомина¬
ется о возможности развития уретрита при болезни Кавасаки [Yeung R., 2005].
R. Cabot (1998) обсуждал причину неясного миокардита с дилатацией коронар¬* Написано совмссч но с. М.С. Игнатовой,
Часть TV. Иммунньк; 1ломерулотга1ииных артерий и пришел к выводу, что у И-летней девочки была болезнь Каваса¬
ки. Нсфробиопсия НС проводилась.Болезнь Кашюаки имеет региональную распространенность. Сообщается
об этнической предрасположенности к болезни Кавасаки, особенно это ка¬
сается жителей Яиопии или японцев, прожив а юиитх в других странах мира
[Brogan P.A. et ul., 20021. Большое внимание обращается на сезонный фактор
развития заболсвапия — чаще болезнь Кавасаки возникает зимой или в пер¬
вые месяцы весны l'Shulman S.T. etal., 2004]. Имеют значение генстическрто
факторы предрасиоложопия, так как не редкость — возиикпоиение болезни
у близких родственников [Brogan Р., 2007], В центральной России болезнь
Кавасаки встречается редко. Это заболевание имеет и несколько иные под¬
ходы к терапии, чем другие СВ, по.этому ее описание дастся после принципов
терапии всех вышеописанных СВ. Возможно, что диагностика этого вида СВ
мало известна. В 2004 г. Т,Г. Кондратьева из Иркутска представила описание
поражения ОМС у 60 детей с болезнью Кавасаки. Дети белой расы состав-
.ляли большинство — 57 (95%), монголоидной — ‘Л (5%). В одной семье было
две сестры, страдающие этим заболеванием. Заболевание квалифицируется
по стадиям: ранняя (острая и иодострая) — до 1,5 мес. от начала заболевания,
стадия реконвалссценции — от 1,5 до 3 мес. и хроническая — при сохранении
симптомов более 3 мсс. в клинической картине у 98% больных превалировал
кардиоваскулярный синдром, а патология ОМС' отмечалась у 62% па1ц-1ептов.
в самом начальном периоде болезни для детей характерен длительный лихо¬
радочный период, наличие катарального конъюнктивита, диффузная гипере¬
мия глотки, малиновый язык, эритс.ма и сухие трещины губ, эритема или отек
кистей и стоп с последующей десквамацией кожи, нсгиойный шейный лимфа¬
денит. На ранних стадиях заболевания преобладали клинические проявления
острого ТИН, причем у четверти из них были проявления ОПН, значительно
реже имелось сочетание ТИН с циститом и уретритом. Яркая клиническая
картина ОГН была отмечена одновременно с кардиоваскулярными изменени¬
ями у 5 детей, ГН имел циклическое течение. Неблагоприятный прогноз ТИП
зависел от наличия ретщдивов бо.7тезпи Кавасаки, от по.здно начатой терапии
и выраженного сердечного поражения. Прогноз у больных был в большой мере
связан со степенью поражения иочск. При проведении почечной б^гопсии было
выявлено поражение артерий среднего калибра, что характерно д..'ш болезни
Кавасаки. Существующие в литературе данные говорят о не редкости ТИП при
болезни Кавасаки [Veiga P.A. et al., 1992]. В качестве лечения используется в/в
lg, аспирин в дозах до 100 мг/кг/сут и пентоксифиллин с хорошим эффектом
ири раннем назначении.Спетп^альное обследование функции почек было проведено группой тай¬
ваньских педиатров, которые наблюдали за развитием поражения почек иа
основании повторной пефростцштиграфии [WangJ.-N. et al,, 2007]. Оказалось,
что ири первичном обследовании 50 детей с болезнью Кавасаки участки вос¬
паления в почках выявлены у 26 пациентов (52%). Необходимо подчеркнуть,
что обследованию и наблюдению подлежали больные, у которых до развития
болезни Кавасаки не бьшо никаких проб.ием с ОМС. Клинически во время ак-
Глава 18. Цоражгннс почек при системных вас:ку.1игахТИВ1ЮЙ стадии болезни Кавасаки со стороны почек от>{ечались: иротеинурия,
лейкоцитурия, умеренная эритротщтурия. У большинства детей выявлялось
иоражепие коронарных артерий. Дети оставались под наблюдением нефро¬
логов после TOI о, как клинические и лабораторные признаки нефропатии ис¬
чезли. Проведеииое повторное радиопуклидное исследование почек показало,
что в 46% случаев изменения в ночках сохранялись и определялись локусы
склероза. Это позволило авторам сделать вывод, что дети с болезнью Кавасаки
подлежат длительному лечению и наблюдению в связи с возможностью фор¬
мирования нефросклероза.Такрш образом, ('Б нередко протекают с поражением ночек, чаще это ГП
с разной морфологической картиной при биопсии. Современные терапевтиче¬
ские подходы могут настраивать на благоприятный нефрологический нрогттоз
при СВ, но оптимизм возможен только нри некоторых формах ПТ при СВ.
Глава 19НЕФРИТ ПРИ БОЛЕЗНИ
ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХАМ.С. ИгнатоваГ1еморрагичсский васкулит (ГВ), или болезнь Шенлейна-Геноха, от¬
носится 110 существуютттим классификациям к болезням сосудов мелко¬
го калибра. Частота геморрагического васкулита и почечное вовлечение
в npoTi;ecc при этом заболевании превосходят все вышеперечисленные систем¬
ные васкулиты в несколько раз, поэтому ГВ описывается отдельно и достаточно
подробно.Терминология, эпидемиология. Нефрит, развивающийся при геморрагиче¬
ском васкулите (болезни ТПенлейна-Гсноха), — иммунная нефропатия, относя¬
щаяся к системным заболеваниям сосудов, проявляющаяся гематурией, протеи¬
нурией рт/или НС", нередко связанная со стрептококковой инфекцией, примерно
с равной час'10'1'0Й имеющая 11;иклическое или ирофессирующее течение.Среди системных вазопатий ГВ относится к наиболее распространенным
у детей. Частота ГВ, поданным A.A. Ильина (1984), составляет23-26 на 100 ООО
детской ноиуляции. Данные монгольских исследователей говорят о значитель¬
но большем распространении ГВ в детской популяции, что связывают с частым
инфицированием детей ß-гемолитическим стрептококком. Но пе только по¬
вышенное распространение стрептококковой инфекции имеет значение. На
это указывают данные, полученные в Прибайкалье, Достоверно чаще среди
жителей Прибайкалья развивался ГБ с почечным вовлечением у представите¬
лей бурятской этнической группы, чем среди русских и представителей дру¬
гих национальностей [Егорова Т,В., Орлова ГМ., 2006]. Можно предполагать
генетические особенности лиц, заболевающих ГВ. В этом отношении важны
результаты исследователей из Китая, которые проанализировали характер ал¬
лелей TOP-ß-509 у заболевших. Оказалось, что достоверно чаще у больных
с геморрагическим васкулитом выявлялся по сравнению с контролем ТТ фено¬
тип TOP-ß-509. Причем у этих пациентов отмечалось и более тяжелое в прогпо-
Глава 19. Нефрит при болезни Шенлсйпа-Геиоха	^ ^ ^стическом отношении течение почечного синдрома, чем при наличии аллелей
ТС + СС [YangY. et al, 2004], Привлекает к себе внимание ГВ прежде всего
возможностью развития при нем нефрита, включающего как гломерулярный,
так и тубулоинтерстициальный компоненты.Патогенез. ГВ — это системная вазопатия, обусловленная тромбоваскули-
том иммунокомплексного генеза. В иммунных комплексах присутствует IgA,
причем, в отличие от здоровых, у которых IgA — в 98% случаев мономерный,
у больных ГБ IgA — полимерный. Именно полимерность IgA. по мнению
R. Kauffmann и соавт. (1981), определяет образование повреждающих сосуд1т-
стую стенку иммунных комплексов. Отложение иммунных комплексов может
быть обнаружено в различных органах и тканях, но наиболее типично их при¬
сутствие в коже и сосудах почек, причем кроме клубочков они обнаруживаются
и в других сосудах, обеспечивающих кровоснабжение почечной ткани. В про¬
цессе изучения патогенеза заболевания обращается внимание на проявлештя
оксидативного стресса. Именно неуравповешенность между оксидативными
и антиоксидантнымп системами лежит в основе развития ГВ [Есе А„ Kalekci S..
Hekimoglu А, et al, 2007], Поражение почек определяет обычно прогноз забо¬
левания. Важно иметь в виду, что при нефрите, развивающемся при ГВ, имеют
место как гломерулярное, так и тубулоинтерстициальное поражения. Необхо¬
димо помнить и возможность вовлечения в патологический процесс ЦНС. что
нередко определяет прогноз заболевания [Chang W, et al„ 2005].Клиническая характеристика, диагностика. Юшнически для ГВ характер¬
ны: кожно-геморрагический, суставной, абдоминальный и почечный синдромы.
До сравнительно недавнего вреА1ени считалось, что при ГВ может отсутство¬
вать любой из перечисленных выше синдромов, кроме кожно-геморрагического.
Именно наличие этого синдрома с типичной, симметрично расположенной, пре¬
имущественно па конечностях, в области суставов, геморрагически-аллергиче-
ской сыпью определяло установление диагноза. Однако появились достаточно
убедительные да1Н1ые, говоряттще о том, что IgA-нсфропатия (болезнь Берже) -
моносиндром ГВ [Conleym etal, 1980]. В пользу этой точки зрения говорят
иммунологические исследования, обнаруживающие наличие типичных IgA-
комплексов в мелких сосудах различных органов при ГВ даже без клинически
выраженного почечного синдрома, что обнаруживается и при болезни Берже
[Jones et al., 1990]. Эта точка зрения не всеми разделяется, В частности, работа
J, Zhou исоавт. (2003), основанная па клинико-анатомических особенностях
нефропатий при ГВ и болезни Берже, подчеркивает различия этих заболеваний,
хотя имеют они близкий иммуногенез. Отличает эти заболевания прежде всего
то, что ГВ, как правило, начинается остро и может иметь циклическое течение,
болезнь Берже — это, по своей сущности, хроническое прогрессирующее за¬
болевание, В пoCv^eдниe годы при описании болезни Берже ее связь с ГВ, как
правило, не обсуждается [Сорро R,, Nagy J., 2002].При анализе 23 серий исследований, включающих более 2000 случаев ГВ,
определено, что частота почечного синдрома у наблюдавшихся больных коле¬
блется от 12 до 92% [Haycocli G., 1997], По данным А.А, Ильина (1984), у чет¬
верти больных почечное поражение носит прогрессирующее течение.
Часіть TV. Иммунные гломерулопатииВ 1972 Г. S. Meadow и соавт. была предложена классификация ГВ в зависи¬
мости от степени вовлечения в процесс почек. Выделены группы: А — у детей,
у которых не было клинических проявлений нефрита; В и С, когда имелись
симптомы нефрита, в основном в виде гематурии с нарастающей степенью про¬
теинурии соответственно и нормальной функцией почек; D — когда у больных
отмечались признаки почечной недостаточности. Морфологически при почеч¬
ной биопсии могут выявляться различные изменения со стороны гломерул —
ог минимальных до МзИГН. Типичным является фокальный и сегментарный
процесс мезангиопролиферативного характера. По данным В. Guathier (1993),
приблртзительно у 30% детей с нефритом при ГВ имеет место при гистологиче¬
ском исследовании пефробиоптатов напичие полулуний в гломерулах. Характер
и стенень выраженности морфологических изменений классифицируется на
4 степени [Международное изучение заболеваний почек у детей. TSKDC, 1977J.
По нашим данным [Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989], у детей с нефритом,
связанным с ГВ, как правило, выявлялись признаки дизэмбриогенеза. У всех
детей было не менее 5 МАР. У 64% больных выявлялись различные сосуди¬
стые аномалии, определяемые при урографітческом исследовании. Остаточные
явления врожденной дольчатости почек были определены у 46% пациентов.
При морфобиоіггическом обследовании детей с нефритом, связанным с ГВ, от¬
мечались аномалии сосудов почек на гистологическом уровне, что, но-види-
мому, объясняет, почему у этих больных почки оказались органом-мишенью
поражения.Диагноз нефрита при ГВ устанавливается при наличии типичных прояв¬
лений болезни с кожно-геморрагической симметрично расположенной сыпью,
наличием суставного и/или абдомипатьного синдромов. Как правило, почеч¬
ный синдром развивается через 2-3 нед. от начата заболевания и имеет вначале
гематурический характер. Очень редко почечный синдром развивается с пер¬
вых дней болезни или предшествует появлению кожных, суставных или абдо¬
минальных явлений. Развитие НС при ГВ — относительная редкость, он обычно
проявляется после кожных, суставных и абдоминальных проявлений болезни.
Дифференциальный диагноз должен проводиться с другими системными забо¬
леваниями соединительной ткани и сосудов на основании иммунологических
исследований. Важно исключить надичие СКВ и АНЦА-положительных вазо¬
патий. Типичное нача'Ю нефрита при ГВ позволяет дифференцировать его от
первичного ГН как самостоятельного заболевания.Под «маской» ГВ с нефритом могут протекать и другие тяжелые заболева¬
ния.Под нашим наблюдением на протяжении нескольких лет находилась се¬
мья 3. В возрасте 8 лет у девочки В., родившейся первой из двух монозиготных
близнецов, іюс.'іе инсоляции появилась симметричттая геморрагическая сыпь
и абдоминальный синдром. Через 2 нед. выявлена гематурия и небольшая про¬
теииурия. В местном стационаре поставлен диагноз: «геморрагический васку¬
лит, нефрит». Проводилось .ттечетгие ГКС, гепарином, индометацином — без эф¬
фекта. Через год от начала заболевания девочка поступила п нефрологическую
клинику МНИРТ П и ДХ, где сразу было обращено внимание на значитель-
Глава 19. Нефрит при Гюлезни Шеилейня Геноханос упеличенрте селезенки и склонность к лейкогтенни. От.чгечалась гематурия
и протеинурия. В крови ПОПЫШС1ТО содержание циркулирующих иммунных
комплексов. Проведено лечение азиптоприном и прсднплолоном без эффекта.
Повторпое поступление девочки п клинику в возрасте 10 лет. В течение иро-
шедптего времени произошло упеличетпте гeliaтoлиeнa.льпoгo синдрома, причем
селезенка пыступала из-под края реберной дуги па 9 см. Сохранялась гема¬
турия, повьпиепие циpк^^лиpyю^ниx иммунных комплексов в кропи, нараста¬
ла лейкопения, иоявилась тромбоцитопения. Повыптено содержание в крови
гаммаглобулиноп до 18 г/л. Фушсциональные печеночные пробы бе.1 отк.юне-
ния от нормы. Антитгуклсариый фактор и J.E-клстки не обнаружены. Нарас¬
тание гспатос11.теномегалии, цитопеиии, гипергамма1Лобулинсмия требовали
диапюстичсского поиска, тем более что у сестры лробанда также обнаружена
нерезкая генатоспленомега.;шя и .лейкопения. Были исключены гемоб.шсто-
зы, .чим(})011ролиферативныс заболсвапия, линоидозы. Эхо.аокация селе.зенки
позволи.ча исключить кисты, лимфо- и гемангиомы. При спленолортографии
от.мечепо повыптенис впутрипортш1ьного давлетш. При лапароскопии печень
плотная, при гистологическом исследовании печеночной ткапи — картина хро¬
нического актР1ВН010 гепатша. Неоднократные исследования ilB.4-Ag выявляли
его присутствие в высоком титре. Кроме того, в кропи обнаружена ДНК вируса
гепатита В. РТнфицированис пирусом гепатита В было выявле!го также у се¬
стры пробанда и у их матери. У обеих при биопсии печени - персистирующий
хронический гепатии'. Таким образом, под маской ге.моррагического васкулита
с почечным синдромом скрывался хронический активный гепатит. Заражение
вирусом геиатита В всей семьи произопгло, очевидно, в период нопорождептю-
сти детей, которые получали матсринскос молоко, а матери в связи с тяжелым
кровотечением повторпо переливалась кровь.Лечение геморрагического васкулита и связанного с ним нефрита. Вы¬
деление клинических и морфологических вариантов поражения почек может
способствовать целенаправленной терапевтической тактике, так как клинико-
морфологические корреляции тяжести почечного поражения отмечаются более
чем у 70% больных. Важно отметть, что своевременная и активная терапия ГВ
с самого начала болезненного процесса может предотвратить или уменьшить
вовлечение R патологический процесс почек, проводя лечение больного с ГВ.
целесообразно рекомендовать в активной фазе заболевания соблюдать постель¬
ный режим, так как при подвижном образе жизни возможно усиление абдо¬
минального и других синдромов бо.'юзни. Необходимо назначение тцелочного
питья, антигистаминиых препаратов, витаминов С и Р. Как правило, заболе¬
вание развивается у ребенка, имеющего признаки стрептококковой инфекщнг,
поэтому рекомс1щуется испо.льзование антибактериальных средств. Длите.ть-
ность антибиотической терапии, в основном пеницил.:1инового ряда (следует
использовать запц^щенньте пенициллины), определяется активностью 1П1фек1Щ-
оиного очага и самого ГВ. Обычно это не менее месяца от начала кл1шических
проявлений болезнрг. Если стоит вопрос о тoнзиллэктo^rии, то она может быть
проведена ири исчезновении экстрарена.дьпых симптомов болезни не ранее
чем через 1,5-2 мес. от начала заболевания и должна осуществляться на фоне
антибиотикотерапии и приема аптигисгаминных средств. До проведения тои-
зиллэктомии возможно консервативное лечение тонз]1ллита с использованием
^Іасть TV. Иммунные гломерулгяіатии33fi 	^	бициллина. При яркой выраженности основных клинических синдролтов болез¬
ни назначаются внутривенно реонолиглюкин из расчета 15 мл/кг/сут 3-5 дней
подряд в сочетании с тренталом. При наличии болевого синдрома используется
глюкозо-новокаиновая смесь (5% глюкоза и 0,25% раствор новокаина 1:4).Желательно раннее назначение гепарина из расчета 200-300 ЕД/кг/сут,
В последние годы чаще используют фрагмин, введение которого оказьшаегся
менее травматичным для ребенка. Введение гепарина должно быть либо вну¬
тривенное, либо подкожное (оптимально в жировую клетчатку абдоминального
пресса) 4 раза в сутки. Длительность использования гепарина определяется
состоянием гинеркоагуляции у больного, но должно быть не менее 4 пед. Отме¬
нять гепарин следует осторолсно, постепенно, так как при его отмене возможны
обострения тромбоваскулита и ДВС-синдрома. В конттс курса использования
гепарина может быть применен продектин на 5-10 дней в дозе до 750 мг/сут
параллельно с ангиагрегантами. В качестве последних исиользуют курантил
в дозе 5 мг/кг/сут. Применение курантила при нефрите, обусловленном гемор¬
рагическим васкулитом, может быть длительным, а в некоторых случаях по¬
жизненным при проірессировании заболевания. Целесообразно использование
иЛПФ.Современные взгляды на роль гинеркоагуляции и развитии ГВ из.менили
представление об обязательности преднизолона в терапии заболевания. Оправ¬
дано назначение преднизолона в терапевтической дозе 2 мг/кг/сут в нача.пьный
период заболевания при бурном течении процесса, именно в тот период, когда
наиболее значимы иммунопатологическтге сдвиги. Имеются данные, что ис¬
пользование преднизолона в нача-іьньтй, очень активный период болезни может
предотвратить развитие почечного синдрома [Guathier В., 1993]. Показан пред¬
низолон в ранние стадии ГВ при раппем развитии почечного поражения с при¬
знаками НС [Папаян Л.В., Савенкова Н.Д., 1997]. По мнению S. Cameron (1995),
в этих случаях возникает необходимость в применении не только преднизолона,
но и раннее использование ИСП — сначала ЦФ, затем азатиоприна.Лечение больного с нефритом, развивтттимся при ГВ, требует индивиду¬
альности. При проведении всех вышеуказанных лечебных мероприятий, если
исчезает кожно-геморрагический, абдоминальный и суставной синдромы, но
сохраняется гематурия, в прежние годы считалось целесообразным использо¬
вать препараты 4-аминохинолинового ряда в дозе 5-10 мг/кг/сут на протя¬
жении не менее 6 мес. В настоящее время точка зрения изменяется, так как
эффективность препаратов 4-аминохинолипооого ряда ставится под сомнение.
Рандомизировашшх исследований по этому поводу не проводилось. Если пато¬
логические изменения в моче сохраняются по крайней мере не менее 6 мес., то
необходимо повторно провести обследование для выявления скрытой стрепто¬
кокковой инфекции, которая может поддерживать болезненный процесс в поч¬
ках. При сс обнаружении следует хирургическим путем провести санацию оча¬
га инфекции. Чаще выявляется наличие аденоидита и тонзиллита с активным
высевом стрептококка из зева и повышением титра антистрептолизина О, что
требует аденотонзиллэктомии. Если и после подобного вмешательства не на¬
Глава 19. Нефрит при uojieUiiH Шен.чейна- Гспоха	337ступает улучттгсние, то рекомендуется проведение иефробиопсрти и определение
морфологического варрганта патологии. Ири МбГН (4-я степень по данным
ISKDC) предметом выбора оказывается использование высоких доз преднизо-
лона. Рекомендуется применение пульсов МП внутривенно до 30 мг/кг/сут по¬
вторно, вводимых сначала ежедневно, затем через день, дважды в неделю и 1 раз
в педелю в общей сложности до 10 раз. Возможна комбинация МП с ЦФ в дозе2,5	мг/кг/сут per os на протяжении 8-10 пед. Другой вариант, которы.м в настоя-
iiiee время пользуются, — DTO применение как основы тератш ЦФ внутривенно
капелы10 в дозе 12-17 .мг/кг 1 раз в 2-3 нед., зате.м 1 раз в месяц, после этого1	раз в 2-3 мсс. па протяжении не .vienee года (кум^лятивная доза ЦФ не должна
нревьштать 250 мг/кг). Лечение первые месяцы осуществляется при использо¬
вании преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут. При получении ремиссии доза пред-
низолопа ностепенно уменьшается и отменяется одновременно с цитостатпко.м.
Третий вариант теранирт — использование ПА. Этот вид .яечепия применяют
в нефрологической клинике ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Рос-
медтехпологий», как правило, при различных по тяжести вариантах нефрита,
связанного с ГВ. Имеется опыт использования ПА при гематурической форме
нефрита, но чаще ПА проводится ири НС [Игнатова М.С., 2003].ПА в медицине пришел па смену кровопусканиям, которые использовались
довольно широко со времен Средневековья. Живой организм генетически под¬
готовлен к кровопотере, поэтому любая потеря крови ведет к стимуляции защит¬
ных сил организма. В то же время ПА выгодно отличается от кровонотери тем,
что в процессе ei’O проведения удаляются компоненты плазмы, способствующие
прогрессированию болезни. При ГВ - это иммунные ко.мнлексы, фибриноген,
провоспалительные цитокинът, ПА па онределейный период времени дает воз¬
можность поврежденным тканям «освободиться» от перегрузки ИК и другими
повреждающими субстантщями. При этом форменные элементы крови возвра¬
щаются в организм больного одновременно с вводимым альбумином и другими
плазмазаменителями.Впервые для лечения больных с ГВ использовал плазмаферез С. Lockwood
исоавт. (1977). Причем применение ПА оказалось значительно более .эффек¬
тивным, че.м использование ИСТ. На основании имеющегося опыта можно ре¬
комендовать курсы ПА, состоятцие из 3 сеансов, которые проводятся через день
с удаление.м плазмы и объеме 40-45 мл/кг с замещением 10% альбумином и ре-
ополиглюкином. Подобные курсы ПА могут повторяться через 2-4 нед. после
первого. После 2-го и 3-го сеансов ПА обязательно внутривенно вводится ЦФ
или МП, редко то и другое в один день. Существует мнение, основанное па 1сли-
ническом опыте, о возможности лечения детей с нефритом, ассоциированном
с ГВ, только ПА в течение 6 сеансов через день [Shenoy М. et al., 2007]. Причем
катамнестическое наблюдение показало, что только у одного из 16 пациентов
развилась ХПН, остальные никакого другого лечения не требовали, ремиссия
сохранялась у них до 7 лет. По нашим данным, по окончании сеансов ПА долж¬
но продолжаться лечение ЦФ с постепенным урежением введения цитостатика
от 2 раз в месяц до одного в 1-2 мес. При подобной терапии удается получить
Часть TV. Иы.муилые гломерулопатииремиссии ири упорном точении нефрита, связанного с ГВ. Этот вид ,лечения
оказывается и более тттадящим ио сравнению с длительным лечением МН. Тем
более что при 1Ъ использование терапевтических доз МП может осложняться
тяжелыми церебра^тьными нарутпениями [Clien С. et al., 2000]. В случаях вог^-
пикновения подобных осложнений также рекомендуется использование НА,
дающего хороший клинический аффект.Под нашим наблюдением находился мальчик Р., у которого в возрасте
5 лет была выраженная типичная картина ге.моррагического васкулита с кож¬
но-геморрагической сыпью, сустапным и абломина.1Ьным синдромами. В ак¬
тивную фазу болезни развился ночечттый синдром, которг.га п первые месяцы
носил гематурический характер. Мальчик поступил в нсфрологическтю кли-
ттнку МНИИ П и ДХ через 3 года от начала заболевания. Длительно повторно
лечился предтгн.юлоном Б дозе 2 мг/кг/сут. Пргг поступлении; анасарка, А Г,
множественные стигмы дизэмбриогснеза, синдром экзогенною гипсркорти-
цизма. Потеря белка с. мочой > 50 mi /ki /сут, макрогематурия. Выражена гино-
лритеинсмия (42 г/л) с гипоальбуминурией (<25 г/л), снижение тубуляртнлх
почечных функций, креатинин крови 107ммоль/л. Проведено 5 сеансов ПА
и начато лечение ЦФ в/в, В общей сложности в течегтие 1 года 7 мес. мальчик
получьш ЦФ — 237 мг/кг. При лечении постепенно исчеапи проявления НС, бе¬
лок в моче уменьшился до 7,7 мг/кг/сут. HopMav'iH30Ba.THCb АД, уровень в крови
белка, альбуминов, снизился креатинин крови до У7 ммоль/л. Размеры по¬
чек но УЗИ, резко увеличенные до начала лечения ЦФ, достигли возрастных.
Исчезли проявления экзогенного гннеркортицизма. Мальчик вырос па 10 см.Таким образом, у пациента с тяжелым течением нефрига, связанного с ГВ, при
котором нредтнтзолон не оказывал положительного влияния, терапия ЦФ по¬
сле ПА дала разительный клиники-лабораторнглй эффект, прослеженный в по-
следуюш,ем на протяжении более года.Прогноз. Прогноз нефрита при ГВ, к сожалению, далеко не всегда бла¬
гоприятен. Наиболее часто постепенное исчезновение патологических изме¬
нений в моче и удовлетворительное состояние 1ючечньтх функций отмечается
у больных с гематурическим вариантом нефрита без склеротических изменений
в гломерулах, по данным нефробиопсии [Scharer К. ct al., 1999]. В случаях же
НС, который протекает при наличии гемат}фии и гипертензии, даже активная
терапия может не привести к полной ремиссии, В этих случаях у больных чаще
постепенно нарастает АГ и снртжаются гомеостатические параметры. Возникает
необходимость заместительной терапии ХПН. ГВ может рецидивировать с яв¬
лениями почечного поражения при почечной трапсплантацирт.Таким образом, ГВ относится к заболеваниям нередким у детей, причем бо¬
лее чем у трети развивается почечное поражение. К счастью, чаще заболевание
имеет форму тематурического нефрита с нетяжелой мезангиальной пролифе-
ратцтей в гломерулах. В этих случаях при своевременном использовании апти-
агрегаптов и аптикоагулянтов наряду с антибактериальной и антигистамииной
терапией у большинства задается вызвать ремиссию заболевания. В тех с.л^аях
когда у больного имеется хронический очаг стрептококковой инфекции, опс-
г.чава 19. Нефрит при болснии Шсилсйна Геаохаративпое лечение хроническох’о тонзиллита оказывается эффективным в плане
Иредупреждения прогрессирования почечного процесса. При тяжслом НС с АГ
и гематурией, что характеризуется морфолох'ически либо выраженным МзПГН
с сегментарным склерозом или гиалинозом гломерул, либо МбГН в клубочках
почек, показана агрессивная терахнш с использованием ПЛ и ЦФ.
Глава 20НЕФРОПАТИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ФАБРИМ,К. Соболеват1ерминология. Болезнь Фабри {БФ), или болезнь Андерсона-Фабри, —
«диффузная ангиокератома» (angiokeratoma corporis diffusum) — редкое
наследственное заболевание, основу которого составляет наследствен¬
ный, сцепленный с Х-хромосомой дефект обмена сфинголипидов, обуслов¬
ленный снижением активности лизосомального фермента а-галактозидазы А
(a-GAL-A).Болезнь относится к классу редких лизосомаильных болезней накопления,
причем основное ее нроявлецие, определяющее качество и продолжительность
жизни, — поражение почек. Патогенетическая сущность болезни связана с де¬
фектным, возникающим из-за недостаточности a-GAL-A, обменом нейтральных
сфинголишадов. Накопление церамидтригексозида (GL-3) и церамиддигалакто-
зида происходит в эндотелии, перителии и гладкотышечных клетках сосудов,
приводя к их облитерации вплоть до гголтюй окклюзии, что неминуемо ведет
к нарушению функции клеток и органов, В связи с тем что локализация на-
Kon;iennoro субстрата происходит преимущественно в структурах сосудов, БФ
справедливо относят к классу васкулопатий.Первые описания болезни были сделаны в 1898 г. одтговременно и независи¬
мо друг от друга немецким дерматологом J, Fabry и английским дерматологом
W. Anderson. Для заболевания характерно в первую очередь поражение сосудов
кожи, почек, сердца и нервной системы, одпако нередко в процесс может вовле¬
каться поджелудочная железа, лимфатические узлы, простата, печень. Клини¬
ческие проявления БФ чрезвычайно полиморфны, опи определяются степенью
васкулопатии конкретных органов и систем, однако необходимо помнить, что
болезнь протекает тяжело и ее проявления встречаются гораздо раньше у муж¬
чин-гемизигот, чем у гетерозиготных женщин, которые в большинстве своем
Глана 20. Пофтхтатия мри оолснни Фабри	LÍ	Í	i	 3^^имеют весьма стертую клиническую симптоматику или не демонстрируют ее
вообще, дожив до преклонного возраста.Эпидемиологая. БФ встречается во всех этнических группах, в общей по¬
пуляции распространенность БФ не столь велика — 1:117 ООО. Поскольку ген
болезни локализован на Х-хромосомс, у мужчин частота БФ выпте и составляет
1:40 ООО. Среди пациентов диализных центров и у пациентов с концентриче¬
ской гипертрофической кардиомиопатией левого желудочка БФ встречается
с частотой от 1:100 до 4:100. Обнаружение одного из членов семьи с БФ, как
правило, ведет к диагностике болезни не менее чем у 4-9 членов семьи, по¬
этому все большее значение придается теперь обследованию родственников
больного с установленным диагнозом БФ. По результатам пилотного неона¬
тального скрининга распространенность БФ крайне высока и составляет 1:3100
живых новорожденных, независимо от их пола. В настоящее время в России
диагностика БФ остается чрезвычайно редкой: зарегистрировано 18 пациентов,
6 из них имеют возраст до 18 лет. В мировом регистре БФ сейчас находится
2436 пациентов, из них 253 — лица моложе 18 лет.Генетические аспекты. Мать — кондуктор гена БФ, имеет 50% шансы пере¬
дать его своим потомкам, независимо от их пола. Мальчики-гемизиготы гена
БФ неизбежно страдают БФ, девочки-гемизиготы гена БФ передадут его сво¬
ему потомству с вероятностью 50%, а у них самих могут развиться проявления
бо.?1езни от едва уловимых до явных. Лица мужского пола, страдающие БФ, не
передадут аномальный ген своим сыновьям, но его наследование потомками
женского пола составляет 100%. Эти обстоятельства должны учитываться при
медико-генетическом консультировании пациентов, имеющих среди своих род¬
ственников больного с диагнозом БФ.Ген БФ локализован на длинном плече хромосомы Xq22.1, этот ген состоит
из 7 экзонов, он кодируется 429 аминокислотами и полипептидами, включает
31 сигнальный аминонентид. Дефект гена a-GAL-A весьма гетерогепеп и на¬
считывает более 400 мутаций. Большинство семей имеют свою, присущую кон¬
кретной семье мутацию гена a-GAL-A, однако тесной взаимосвязи между фе¬
нотипом и генотипом при БФ не существует. Даже клиническая симптоматика
болезни у членов семьи с одной и той же мутацией гена и одинаковым уровне.м
остаточной активности фермента a-GAL-A может быть различной. Это утверж¬
дение справедливо как для сиблингов из семей с БФ, так и близнецов. Хотя при
впервые диагностированной БФ, как правило, находятся кровные родственники
с ана.'ЮГичной мутацией гена болезни, уже описаны спорадические случаи БФ,
обусловленные спонтанными мутациями гена de novo [Clarke J„ 2007]. По:^тому
«отрицательная семейная история» не должна быть веским арг'менто,м в iюльзу
отсутствия БФ на этане ее диахностики [Branton М, et al„ 2002].Вопреки справедливому утверждению о том, что БФ страдают в основном
мужчины, в последние годы все большее внимание уделяется женщинам, у кото¬
рых, как ранее считалось, проявления болезни могут практически отсутствовать
или быть минимальными вследствие феномена инактивации Х-хромосомы, Как
оказалось, подавляющее большинство женпщн-гетерюзнгот. как правило, имеют
неудачные беременности. Последние завершаются спонтанными выкидышами
Часі 1> IV'. Иммунные їло.мерулопатмиИ абортами иа ранних сроках оерсмсииости, а плоды и.мегот гистологические
признаки БФ. Таким образом, у нациента с прогредиснтиым течением заболе¬
вания иочек, веским аргументом в пользу нефропатии при ЬФ будут указания
на выкидыши и аборты па ранних сроках беременности как у матери больного,
так и у ес ссстер.Патогенез. В настоящее время развитие БФ нринято рассматривать как
прогрсдиеитный процесс, происходящий в три стадии, Первичная патология
(первая стадия болезни) в основном доклрпп1ческая, она обус..'ювлена отложе¬
нием депозитов глобоцереброзида в сосудах, вторичный процесс (вторая стадия
заболевания), как правило, уто нарушение функ.п;ий пе только клеточных струк¬
тур, но и тканей. На этой стадии болезнь имеет более или менее очерченную
клиническую симптоматику в зависимости от фенотипа, который проявляется
различными тинами болеини (типичная форма, атипичная, малосимптомная
форма) и клиническими вариантами (почечный, сердечный, церебральный ва¬
рианты). Третья стадия болезни - стадия органпых дисфункций (табл. 20.1).Таблица 20.1Стадии течения основных вариантов болезни ФабриСтадияболезниПочкиПервичная GL-3 депозиты в ва¬
скулярном эндотелии
и структурах нефронаВторичная ПротеинурияПшертрофия подоцитов
Гломерулое К.'1СрОЗ
Атрофия кана.'п>цев
Ремоделирован и е
(фиброзно-кисго.'^иое)
почечной тканиТретичная Болезнь иочск, ХПНСердце(.iIv-3 депозиты в васку-
,.1ярпом эндотелии и кар-
диомиоцитахДисфункция синусового
у:г.ла и проводяniew системы
Копнентрическос ромоде-
лировапие и гиперирофия
сердцаЭндокардиа.тьный фиброз
Вальвулярпая недоста ! оч -
ностьИ нфаркты миокардаСердечнаянедостаточностьМозгCL-3 депозиты в ва-
скулярном эндотелии,
клетках гладких мышц
и нейронах автономной
нервной системыПоследствия
церебральной ишемии
Потеря нейронов
Появление па МРТ белых
очагов ог.'гожения депози¬
тов GL-3Возобновляющиеся
ишемические атаки
Ранние ишемические
инсульты, мозговые ката¬
строфы, кровоизлияния
в мозг из-за разрыва анев-
ризматически измснсипых
сосу^ювМорфологические исследования свидетельствуют о том, что депозиты
ОЬ-З накапливаются практически во всех органах и тканях. Отложение сфин¬
голипидов, обнаруживаемое микроскопически, варьирует от единичных вклю¬
чений до тотального заполнения клетки, что придает скоплениям пенистых
клеток вид «луковой шелухи«-. Откладываясь иреимупісственно в лизосомах,
ОЬ-З приводят к феномену вакуолизации цитоплазмы эндотелиальных клеток
Глаьа 20. Нефропатия при болезни ФаГ)і)икровеносных сосудов (васкулопатия БФ), вызывая лгногоочаговос поражение
сосудов малого калибра, обусловливая различную клиническую симптоматику
болезни из-за ишемии и инфарктов в различных органах. Необходимо помнить,
что дли отложений ОЬ-З депозитов существуют более или мепее излюбленные
места. Например, эпителиальные клетки роговицы, почечных канальцев, гломе¬
рул, так же как миокард, ганглии и периневралъпые клетки, являются местами
массивных отложений депозитов ОЬ-З, тогда как в гепатоцитах и эндотелии
печеночных синусов они не найдены. Местами массивных отложентій ОЬ-З
являются отдельные нейроны спинного мозга и гаиг^ніев, таламуса, гипотала¬
муса, миндалевидного тела, в то же время в эпителии мерцательного эните.'шя
бронхов, слизистых железах бронхов — отложения СЬ-З не столь значительны.
Гликосфинголипнды, образующиеся в костном мозге, включаются в мембраны
эритроцитов, так как мембраны красных клеток крови ртмсют липидный бислой,о	наличии специфических изменений эритроцитов судят по феномену фенс-
сграции мембран, который выявляется с помощью ЭМ. Пациенты с группами
крови В и АВ имеют депозиты гликосфинголртнидов в составе антигенов В. Кро¬
ме того, гликосфинголипиды могут циркулировать и в плазме, ассоциируясь
в основном с липопротеинами низкой плотности [ВоЬгоуоіпу к. еі а!.. 200,5].Механизмы накопления гликосфинголипидов, в основном это касается СЬ-З,
могут быть многообразными: от рсцентор-пезависимой диффузии или неабсорб-
ционного эндоцитоза СЬ-З из СЬ-З-липопротеиповых комплексов плазмы до
опосредованного рецепторами высокого сродства к 01-3 механизма эндоцитоза
из циркуляции СЬ-З-липонротеиновых комплексов.Клинические проявления и варианты. Наличие симптомов и их выражен¬
ность нри БФ крайне вариабельны [Краснопольская К.Д., 2005]. На основании
доминирования поражения той или иной системы в клинической картине болез¬
ни принято выделять несколько вариантов заболевания; почечный (встречается
у подавляютцего числа пациентов), кардиальный, неврологический и смепіан-
ный. Клиническая картина при трех основных вариантах представлена в зави¬
симости от стадии болезни в табл. 20.2. Важный комментарий к таблице: черты
поражения сердечно-сосудистой и нервной систем всегда присутствуют при
почечном варианте болезни, также как симптомы поражения почек обнаружи¬
ваются при кардиальном и неврологическом вариантах болезни.Первые симптомы БФ отнюдь «не почечные», они развиваются обычно
в возрасте 10,5 лег, но описаны и более ранние (второй год жизни) дебюты бо¬
лезни [С'-оболева М.К., 2002]. Начальные проявления БФ у детей, как правтіло,
связаны с вовлечением в патологический процесс ганглиев и периферических
клеток автономной нервной системы. Акрои.ярестезирт и ангиокератома отно¬
сятся к наиболее ранним проявлениям болезни, постепенно возникают эпизоды
лихорадки, гипогид роза, симптомы плохой переносимости жары.Во второй декаде жизни у некоторых детей на первый план в клинической
картине выходят си.мпголіьі поражения желудочно-кишечного тракта, болевой
и диарейный синдромы, чувство дискомфорта в области живота, сменяющееся
яркой клиникой острого живота, имитирующего картину острого аппендицита
и, в редких случаях, кишечной непроходимости. Появление ангиокератомы мо-
344Часть IV. Иммунные гломерулопатиижст несколько отставать от описанной клинической симптоматики, но может
оказаться и первым проявлением БФ, па целое десятилетие опережая развитие
кризов БФ.Признаки и симптомы болезни ФабриТаблица 20.2Общие признакиСнижены качество жизни и ее продолжительностьКожаАнгиокератома, гипогидроз, агидроз11ервная системаАкронарестезии, болевые кризы, эпизоды лихорадки.Ранние инсульты, гемиплегия, гемианестезия, эпизоды нарушения моз¬
гового кровообрапіения ишемического генеза, геморрагические инсуль¬
ты, снижение слуха, нистагм.1 Ісихиатрические проблемы — депрессияГлазаВаскулопатия сосудов конъюнктивы и роговицы, временные расстрой¬
ства зрения, катаракта, редко — слепотаЖелудочно-кишечныйтрактТошнота, рвота, появление крови и болезненность после дефекации,
запоры, снижение активности перистальтики, поносы, дилатация
и дивертикулы кишечникаПочкиМикроальбуминурия, протеинурия, гематурия, снижение концентра¬
ционной способности канальцев и другие расстройства их функции,
вначале повышение, а затем снижение скорости СКФ, уремия, гипер¬
тензия, тХПНСердечно-сосудистаясистемаАритмия, концентрическая гипертрофическая кардиомионатия левого
желудочка, гипертензия, недостаточность клапанов (чаїце митрально¬
го), инфаркты миокардаЛегкиеСнижение толерантности к физическим нагрузкам, кашель, бронхиаль¬
ная обструкцияСкелетОстеопения, остеопороз, остеоартропатии, асептические некрозы голов¬
ки бедренной кости и тел позвонковСистема кровиМикроцитарная нормохромная анемия, феномен гипервязкости
и гинеркоагуляции, гинерфибриногенемияРис. 20.1. Ангиокератома в пупочной области (собственное наблюдение)
Глава 20. Нефропатия при болезни Фабри345Рис. 20.2. Ангиокератома, локализующаяся на боковой половине туловища
(собственное наблюдение)Ангиокератома представляет собой темно-красные или бордово-синтоишыс
точки и пятна, которые бледнеют при надавливании и кровоточат при травме,
на их поверхности могут располагаться очаги гиперкератоза.Типичны для расположения ангиокератомы: пупочная область (рис. 20.1),
боковые поверхности живота (рис. 20.2), паховые области; в некоторых слу¬
чаях очаги ангиокератомы наблюдаются на слизистой полости рта, слизистой
губ.Важный, иногда определяющий вклад в кJннíичecкyю картину обсуждаемой
болезни вносят «кризы Фабри»: лихорадка, жгучие боли в пальцах рук и ног
(иногда это сопровождается отеком стон и кистей и трактуется как «артрит»),
боли в животе, ускорение СОЭ (до 40-60 мм/ч). Именно в период кризов Фа¬
бри у пациентов впервые может обнаруживаться гематурия.В третьей декаде жизни в зависимости от варианта болезни довольно бурно
развиваются ХПН и/или гипертрофическая кардиомионатия, инсульты (см.
табл. 20.2). При отсутствии специального лечения продолжительность жизни
при БФ у мужчин с ТИПИЧНО!! клинической картиной болезни не превышает
40 лет.Нефропатия при болезни Фабри. При БФ эпителиальные клетки почечных
канальцев и гломерул наряду с сосудами миокарда, ганглиев и нериневральных
клеток являются местами излюбленного отложения депозитов сфипголипидов,
в основном СЬ-З. Несмотря на то что отложение депозитов сфинголипидов
начинается еще внутриутробно, довольно длительное время (иногда 15-20 лет
после рождения) пациенты даже с почечным вариантом течения болезни могут
иметь нормальный мочевой осадок и удовлетворительные пробы, характери-
зуютцие состояние почечных функций, в это время артериальная гипертензия
и анемия, обнаруживаемые у пациентов нри БФ, как правило, не связаны с по¬
ражением почек.Ранние признаки поражения ночек при БФ: при использовании поляриза¬
ционной микроскопии у патцтентов с установленно!! БФ, имеющих пока «нор¬
мальный общий анализ мочи», можно обнаружить десквамированные клетки
346Часть IV. И.ммунные гломерулопатиитубулярного эпителия, двояко-преломляющиеся гранулы липидов в виде «маль¬
тийского креста». Одновременно выявляется микроальбумипурия, повышение
секреции СЬ-З и увеличение концентрационной способности почек.Постепетю нри типичном течении болезни появляются кризы Фабри, во
время которых обнарулсивают, как правило, эритроцитурию. Иногда появлению
в моче небольшой (менее 1 г/л) протеинурии и гематурии предшествуют боли
в животе, у части пациентов изменения в мочевом осадке могут обнаруживать¬
ся случайно и быть кратковременными. В это время параметры креатинина,
мочевины, СКФ довольно длительное время (иногда более 15 лет) могут на¬
ходиться в нормальных пределах. У подавляющего числа пациентов СКФ на
этой стадии болезни даже увеличена.Нефробиопсия, как на доклинической стадии поражения почек, так и при
появлении незначительных и нестойких изменений в общем анализе мочи, по¬
зволяет обнаружить типичные для БФ изменения. Отложение сфинголипидов
варьирует от единичных включений до тотального заполнения клеток почечных
структур, что придает скоплениям пенистых клеток вид «луковой шелухи»,
ршогда эти изменения за счет чередования белых и черных колец называют
«зеброй» (рис. 20.3). При ЭМ-исследовании, как правило, подоциты выглядят
гипертрофированными. Впечатляет несоответствие симптоматики поражения
почек (непостоянный мочевой синдром, его слабая выраженность) и резуль¬
татов нефробиопсии, которые сразу могут ориентировать на лизосомальную
болезнь накопления.Столь важный для нефролога вопрос, что поражается первично, канальцы
или гломерулы, не имеет до сих пор однозначного ответа. У части больныхРис. 20.3. Окклюзия сосудов почки и отложения GL-3 в виде «луковой шелухи»
в мезангии (препарат Eng С. et al., 2006)
Г.1ава 20. Нефропатия п])и болезии ФабриРис. 20.4. Конечная стадия поражения почек при болезни Фабри. Уменьшение и кистозная
трансформация паренхимы почек (данные Е. Gilbert-Barrens и L Barens)находят преимутдсствешюе накопление GL-3 в ;)ндоте.?тиальных клетках иери-
тубулярнош пространства, у других — в мсзапгии, у третьих — в болътсй сте¬
пени, чем где-либо, GT.-3 скапливаются в мытттечном слое почечной артериолы,
у четвертых — массивное скопление GL-3 в эндотелиальных клетках капилля¬
ров гломерул. в других случаях платщармом наиболее массивного отложения
депозитов сфинголипидов являются нодопргты. Развитие нефропатии всегда
нрогредиентное. Как правило, уже в подростковом возрасте или второй декаде
жизни изменения мочевого осадка становятся стабильными, прогрессируют,
в зависимосч’и от фенотипа и генотипических особенностей болезнн. Позднее
(нос.те 30 лет, иногда после 55 лет) развивается типичная картина ХПН, в это
время почка сморщивается и в ней определяется значительное количество до¬
вольно больших кист (рис. 20.4). Стойкой становится АГ, анемия, поражение
нервной систсмы в виде нарутпепий мозгового кровообращения, инсультов,
к особенностям хпн при БФ относится ее доиольно быстрое прогрессиро¬
вание от момента обнаружения первых признаков ХПН до настоятельной
потребности в диализе иногда достаточно 6-12 мес.Важным положением для диагностики иефроиатии в рамках БФ является
следующее: все пациенты с прогредиентньтм течением болезни почек (независи¬
мо от наличия или присутствия ангиокератомы и кризов Фабри) заслуживают
особого внимания в плане диагностики ферментного дефекта.С"ущсствует ли параллелизм между выраженностью ангиокератомы и тя¬
жестью поражеттия почек? Пе всегда, как показывают данные клинических на¬
блюдений. В редких случаях наб.?1юдали пациептов с ХПН без единого элемента
ангиокератомы, описаны и мужчины с тяжелым прогредиентным течением бо¬
лезни почек с едва уловимыми элементами ангиокератомы в паховой области.Диагностика. Клиническая гетерогенность самой БФ и ее относительная
редкость, как правило, откладывают диагностику этого заболевания на несколь¬
ко ^'тет и даже десятилетий.Обнаружение характерных признаков (см. табл. 20.2) может ориентировать
на диагноз БФ, подтвердить который необходимо, исследуя уровень a-GAL-A
в плазме, лейкоцитах, слезной жидкости или культуре фибробластов. В норме
уровень a-Gal-A в плазме колеблется в пределах 30-60 нмо.'1ь/ч/мг белка. При
Часть IV. Иммунные гломерулопатии3.18 	^	классическом варианте уровень активности фермента составляет иногда менее
1% от нормы, у гетерозигот активность фермента может быть и в пределах нор¬
мативных значений, при кардиологическом варианте болезни уровень a-GAL-A
может колебаться в пределах 1-35% от нормы. Морфологическртй субстрат при
БФ весьма типичен; просвет сосудов облитерирустся вплоть до ио.тной окклю¬
зии, наблюдается замедление и даже прекращение кровотока, аневризматиче¬
ское изменение мелких сосудов. Отложение сфинголипидов, обнаруживаемое
микроскопически в эндотелии и перите;ши сос,удов в виде телед в цитоплазме
с концентрической слоистой структурой, варьирует от единичных включений до
тотального заполнения ісіетки. При нефробиопсии эти осмофильныс овоидные
тельца илтеют диаметр 1-3 мкм в клетках гломерулярного аппарата почек, по-
доцитах, тубулярных эпителиальных и эндотелиальных клетках. Гипертрофия
подоцитов, склероз гломерул весьма характерны. ЭМ биопсийттого материала
желательна, однако и при обычной световой микроскопии обнаруживают ли¬
пидные включения, что заставляет задуматься о лизосомальной болезни нако¬
пления [Непомнящих ги, и др., 2003; Banicazomi М. et al, 2007]. Весьма полезна
микроскопия кожного биоптата, позволяюпіая обнаружить типичные для БФ
изменения сосудов, отложения липидных комплексов в их структурах, атрофию
потовых желез.Симптоматика БФ, ориентирующая на диагноз:•	ангиокератома (сосудистые кожные повреждения);•	красно-пурпурные папулы на коже и слизистых;•	корнеальная дистрофия (сотлеа veríicullata):•	кризы Фабри (лихорадка, каузалгии, ускорение СОЭ).Висцеральные проявленияПоражение почек:1.	Изменения в мочевом осадке:-	протеинурия, гематурия;-	липидурия (появление OBiL'lbHbTX жировых телец в мочевом осадке).2.	Тубулярные дисфункции (проксимальные и дистальные):-	аминоацидурия, глюкозурия, ренальный тубулярный атщдоз (синд¬
ром Фапкопи);-	нарушения контхснтрациоппой функции канальцев (полиурия и по¬
лидипсия).3.	Конечная стадия почечной недостаточности, тХПН.Неврологические проявления болезни:1.	Болевые кризы как экстремальные проявления: вторичные по отноше¬
нию к повреждению дорса.'1ьных корешков ганглиев нейронов.2.	Акронарестезии (постоянный, периодически усиливающийся диском¬
форт).3.	Повреждения автономной нервной системы:-	гиногидроз, снижение продз'^кции слезной жидкости и слюны;-	кишечные расстройства, колики, поносы;-	повреждение системы реіулятцтрг сосудистого тонуса (сисгемная гипер¬
тензия).
Глава 20. Нефропатия при болезни Фабри	3494.	Цереброваскулярные катастрофы (инсульты: ишемические и геморраги¬
ческие).5.	Изменения личности.Кардиальные вовлечения:1.	Врожденная болезнь коронарных артерий.2.	Ишемия миокарда, инфаркт миокарда, стенокардия.3.	АГ.4.	Гипертрофия левых отделов сердца.5.	ЭКГ-феномены (укорочение интервала P-R, аритмии).6.	Повреждения клапанов (в том числе пролапс митрального клапана).Пренатальная диагностика. Диагноз БФ может быть установлен прена¬
тально у эмбрионов мужского пола с XY-кариотипом при онредслентти дефи¬
цита активности фермента a-GAL-A в плазме плодов или в культуре ворсин
хориона или амниона. В семьях с известной мутацией фермента на молеку¬
лярном уровне можно отвергнуть или подтвердить наличие соответствующей
мутатіии и идентифицировать плод женского пола, у которого ген находится
в гемизиготном состоянии.Дифференциальный диагноз. БФ дифференцируют от ревматоидного ар¬
трита, васкулитов, острой ревматической лихорадки, синдрома хронической
усталости, полиневритов, полимиозита, рассеянного склероза, димиелинизир>'-
ющсй полинейропатии, кардиомиопатии, кардита, СКВ, острого аппендицита,
гломеруло- и тубулопатий.Кроме того, БФ необходимо дифференцировать от лизосомиых болезней
накопленрія, которые характеризуются ангиокератомой: фукозидоз, сиалидоз.
GM-ганглиозидоз (его взрослые формы), болезнь Шиндлера. В круг диффе¬
ренциального диагноза должны быть включены и другие виды ангиокератом:
ангиокератома Фордайса, ангиокератома Мибелли (связанная с обмороженті-
ем), ангиокератомы naeviformns/sircumcriptum.Весьма сходную картину поражения роговицы нри БФ можно наблю¬
дать пациентов, длительно полу'чающих хлороквин и амиодарон (эти препараты
могут накапливаться в лизосомах, блокируя а-D-галактозидазу). У взрос.тых
больных поражение почек, фенотипически схожее с БФ, можно наблюдать при
СРїликозе.Лечение. Благодаря успехам молекулярной генетики в настоящее время
воспроизведен рекомбинантный фермент a-GAL-A и основным методом лече¬
ния БФ, вселяющим оптимизм, следует признать пожизненную ферментно-за-
местительную терапию [Desnick R. et al., 2003; Pastores G., 2007]. Фер.меитно-
заместительную терапию следует начать немедленно после постановки диагноза
БФ. Доза и кратность введения рекомбинантного фермента a-GAL-A зависят от
стадии болезни. Основной задачей терапии является предотвращение необра¬
тимых изменений в почках, ССС и нервной системе. Что касается нсфропатіні,
то если лечение начато до наступления первых cимптo^íoв ХПН, ферментно-за-
местительная терапия предотвратит ее развитие или отодвинет на десятки лет.
В том случае если симптомы ХПН налицо, ферментно-за.местительная терапия
способна до некоторой степени восстановріть утраченные функции почки. Опыт
Ча(гп> IV. Иммунные гломерулопатиидлительного использования ферментно-замсстителыюй терапии и проводимые
с периодичностью 1 раз в год или реже у таких больных биопсии почки 1ЮЗВО-
лкют убедиться, что под влиянием этиотроппой терапии сутпествснно З'^мепь-
шается количество депозитов сфинголипиодов во всех структурах почки, что
совпадает с улучитенисм или даже восстановлением ее функций. Таким образом,
ферменгно-заместительная терапия при БФ — безальтернативный метод как
про(|)илактики нефропатии, гак нее лечения [Sessa А. et ai., 2003; Wanner (1,
2007J.В России зарегистрированы 2 препарата рекомбинатного фермента a-GAL-A,
которые песко;[ько отличаются друг от друга: фабразим (агалсидаза-ß), репла-
гал (агалспдаза-(х). Оба препарата характеризуются высокой терапевтической
активностью, однако вследствие некоторых раз^тичий имеют разную способ¬
ность вызывать синтез аутоантител к препарату [Pastores G., 2007; Banicazemi М.
etal., 2007J.В нас тоящее время в мировом регистре пациентов, получающих фермснтно-
заместительную терапию препаратом Фабразим, находится 1421 пациент, из них
87 пациентов моложе 18 лет. Что касается терапии Реплагалом, то в мировом
регистре в 2006 г. (данные пока не обновлялись) имеются сведения о 826 взрос¬
лых и 110 детях и подростках. Оба препарата вводят внутривенно медленно, как
правило, 2 раза в месяц. Такая терапия существенно улучтпает качество жизни
пациентов с БФ, предотвращая поражение оргапов-мишеней.Симптоматическая терапия, направленная на ^сглаживаниесимп¬
томов БФ, ТТазначение антидепрессантов и карбамазепина способствует
уменьшению интенсивности тяжелых и мучительных акропарестезий [ Feilin-
giebel A. etal., 200б|. Ингибиторы АТТФ уменьшают протеинурию и по ана¬
логии с хроническими гломерулопатиями должны несколько «откладывать»
сроки наступления ХПИ (пока веских доказательств этому не получено)
[Wanner С., 2007]. Одна из проблем, во многом определяющая органные по¬
вреждения у пациентов с БФ, — синдром повыптенной вязкости крови и ги-
иерфибриногенемии, поэтому у части пациентов оправданно использование
низкомолекулярных 1’епаринов и дезатрегантов; по нашим данным, наиболее
эффективна комбинация плавикса и фраксипарина в сочетании с реополих лю-
кином [Soboleva М., 200А].Заместительная почечная терапия. Диализ. До того времени как диа¬
лиз получил распространение в клинике, гемизиготы мужского пола с БФ до¬
живали только до 41 года. Диализ существенно удлинил продолжительность
жизни пациентов с БФ, несмотря на то что 5-летняя выживаемость на диализе
у патщентов с БФ оказалась меньше, чем у пациентов с другими заболеваниями,
находящихся на диааизе (41 против 65%). Исследователи обращают внимание
на то обстоятельство, что у большинства людей с БФ диагностика в додиализ-
ном периоде отсутствовала [Sunder-Plassmann G., 2006].Трапсплаптация. Около 40 лет тому назад перв^ш трансплантатцтя почки
была выполнена во Франции (в 1966 г.), а затем через год (в 1967 i.) в Швей¬
царии. Именно в это время предполагалось, что пересадка почек может ис¬
править метаболический дефект у пациентов с БФ. Эта гипотеза была вы¬
Глава 20. Нефропатия при болезни Фабридвинута j,Т. Clark и соавт., предположившими, что снижение отложения CL-3
как в иересажсппой почке, так и в других органах молсет отражать скорее снрт-
жсппую продукцию GL-3, чем повышенный их клиренс трансплантироваиной
почкой. Несколько лет тому наза^т завершились длительные проспективные
исследования, в которых было показано, что активность ос-галактозидазьт не
возрастает после успешной трансплаптации почки.Ранее считали, что пациентам с БФ трансплантация почки не показана, ве¬
ским ар1ументом противников трансплантации при данном заболевании были
первые впечатления от трансплантаций, где было показано, что патщепты с БФ
имеют серьезные осложнения со стороны ССС, которые сопровождали успеш¬
ные трансплаптации. Сктадывалось впечатление, что эти больные подвержены
частым эпизодам инфекций [Kramer W. et al., 1.985]. Но no истечении десятиле¬
тия после первой трансплантации почки пациенту с БФ стало ясно, что при дан¬
ном заболевании пе до.ажно быть ограничений для трансплантации, что риск от¬
торжения трансплантата и других ослолснений при этом заболевании примерно
такой же, как у пациентов с ХПН недиабетического генеза. Важнейтгтий вопрос:
следует ли продолжать заместительную терапию ферментом у пациента с БФ
после трансплантации ночки, решеи положительно: терапия должна быть про¬
должена, так как она улу^1шает качество жизни таких пациентов и препятствует
накоплению GL-S в других органах [Desnick R. et al., 2003; Eng C. et al., 2006].Вопросы донорства для членов семей с болезнью Фабри. Пересадка поч¬
ки от живых родственников из семей с БФ — одна из самых с.тожных it весьма
деликатных проблем, которая обсуждается лишь в нескольких публикатптях.
Гемизиготы — родственники мужского пола из се.мей с БФ — исключаются
из чт-тсла возможных допоров даже при отсутствии признаков значтттельиого
накопления GL-3 в ночках. Гетерозиготы с иорма.?1ьной функцией ночек и не
имеющие явных признаков БФ подлежат нефробиоисии, и в том случае, если
у них выявляют явные и довольно значительные отложения GL-3, вопрос об
их донорстве отпадает. Эти рекомендатцги представляются целесообразнтлми,
так как известно, что пересаженная в организм гемизиготного пациеша почка
гетерозиготы начинает быстро накапливать GL-3, что приводит тс тХИН у реци¬
пиента и подвергает риску развития более быстрыми темпами ХПН у донора.
Важно знать, что почка асимптоматической гемизиготы имеет всегда высокий
риск отторжения спустя несколько лет [Sunder-Plassmann G., 2006].Таким образом, к системным заболеваниям сосудов, при которых разви¬
вается тяжелое поражение почек, следует отнести ангиокератому Фабри. Это
заболевание, мало известное широкому кругу педтгатров, по данным статистики,
встречается значительно чатце, чем диагностируется. Тяжелое по течению и ис¬
ходу лизосомальнос поралсение, характерное для БФ, в последние годы долл<но
стать более известным нефрологам, что связано с успехами совре.менной диаг¬
ностики и .ттечения этого фатального до недавпого времени заболевания.
■;;лЧАСТЬ VПРОЦЕССЫ: НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
И ПРИОБРЕТЕННЫЕА*л, V • ,о:Ш':' ''“П-'Чд- .■■■ ■■>■"■ '■■ ■
Глава 21ТУБУЛОПАТИИЭ.А. Юрьева, Ю.Е. Вельтищев, М.С. ИгнатоваТ"Терминология. Іубулопатии — гетероі енная группа болезней, объединен¬
ных тем, что в канальцевом эпителии иефрона наблюдается нарушение
функции одного или нескольких белков-ферментов, которые перестают
выполнять функцию реабсорбции одного или нескольких профильтровавшихся
ИУ крови через гломерулы в тубулы веществ, что и определяет развитие За6<.'-
лсвания. Выделяют первичные и вторичные тубулопатии. Первичные тибщо-ПаГПНи обусловлены наследственным дефектом генов, регу.ЛГИруЮЩИХ ф-НК ЦИЛИтого или иною фермента канальцев, следствием чего является развитие за'Х>-
лсвапия с первых месяцев или лет жизни ребенка. В настоящее время известны
далеко НС всс гены, мутация которых ведет к развитию наследственных т о Л(:J-
натий. Для вторичных тубулопатий характерно генерализованное нарушение
мсмбрапного транспорта веществ в канальтіевом эпителии. Пораженігс почек
в этих с.яучаях чатце всего связано с болезнями об.мена веществ, как правило,
наследственными по генезу и затрагивающими различные органы.Патология мембранного транспорта, как правило, обусловлена выпадением
функций специфического мембранного транспортного белка. Кроме того, суніе-
ствуют дефекты рецепторов, расположенных на клеточных мембранах, в цито¬
плазме или в ядре, обеспечивающих связывание многочисленных биологиче¬
ски активных молекул перед тем, как последние проявляют соответствующую
регуляторную активность. К таким активным веществам, действующим через
специфические мембранные рецепторы, относятся: полипсптидныс гормоны
(АДГ, АКТГ, инсулин и др.), стероидные гормоны (кортизол, альдостерон и др.),
тиреоидные гормоны, нейротрансмиттеры (гистамин, ацетилхолин, серотонин,
катехоламины), нростагландины, иммунологические факторы (антитела, ком¬
племент, антїтгсньт) и плазменные липонротеины.
Часть V. Тубулоингерстипиальные процессы: наследственные и приобретенныеВ связи с тем что процессы активного мембранного транспорта требуют
участия ферментов, многие наследственно обусловленные нарушения должны
быть отнесены к категории энзимопатий, хотя возможны и генетически детер¬
минированные нарушения структуры молекулы белка-носителя.Таким образом, генез первичных (наследственных) тубулопатий определя¬
ют следующие факторы:1)	изменение структуры мембранных белков-носителей;2)	энзимопатии — наследственно обусловленная недостаточность фермен¬
тов, обеспечивающих активный мембранный транспорт;3)	изменение чувствительности рецепторов клеток кана.тьцевого эпителия
к действию гормонов;4)	изменения общей структуры цитомембран клеток.Вторичные тубулопатии возникают в результате повреждения транспортных
систем почечных канальцев как при наследственных, так и при приобретенных
болезнях обмена в связи с нарушениями метаболизма за пределами нефрона.
Причиной развитрш тубулопатии могут быть также изменения структуры ци¬
томембран при дисплазиях почек.Вторичные тубулопатии развиваются также при воспалительных заболева¬
ниях почек; причем могут возникнуть значительные трудности при дифферен¬
циальной диагностике. Решающее значение в этих случаях имеют данные гене¬
тического ана^тиза, а также более тяжелые проявления патологии мембранного
транспорта, свойственные первичным тубулопатиям.Классификация. Существуют многочисленные варианты классификаций
первичных (наследственных) тубулопатий. Одной из возможных классифи¬
каций может служить выделение заболеваний, при которых преимущественно
страдает реабсорбционная способность проксимального, дистального каналь¬
цев, собирательных трубочек или всех участков канальцев (табл. 21.1).Для практикующего врача опти.мальна классификация, имеющая в своей
основе ведущий клинический симптомокомплекс. в настоящее время известно
более 30 различных первичных тубулопатий, и их число возрастает по мере
дальнейшего изучения патофизиологии почек [Наточин Ю.В., 1997].Таблица 21,1Классифицирование первичных тубулопатий по локализации дефекта
Уровень поражения канальцевого аппарата	ЗаболеваниеС преимущественным поражением	Болезнь и синдром де Тони-Дебре-Фанконипроксима.чьных канальцев	ГлицинурияЦистинурияФосфат-диабстПочечный тубулярный ацидоз П типа
(младенческий)Почечная глюкозурия
Болезнь Хартнапа
Г;1юкозаминовый диабет и др.С преимущественным поражением	Почечный тубулярный ацидоз 1 типадистального канальца	Нефрогенный несахарный диабетПсевдогипоа-^тьдостеронизм
Глава 21. ТубулопатииУровень поражения канальцевого аппаратаС нарушением роабсорбции тгатрия в эпители¬
альном натриевом канале кортикальной части
собирательных трубокС поврі^ждением всего канал 1>п[евого аппаратаЗаболеваниеС ранним ра:^ к и гнем артериа^іьной гипертсктаи:-	гиндром Ли/ияла;-	гиперальдос іоронизм и др.С развитием артериальной ппююнзии;-	синдром Барттера;-	синдро.м ГительманаНефронофтизЮ.К. Вельтищеи (1989) склоняется к пслесобразности выделсння тубулопа¬
тий ио ведущему клиническому признаку или синдрому. Представленная к.іас-
сификация не претендует на отображение всех существующих паследственных
тубулопатий и ограничивается наиболее распространенными (табл. 21.2).Таблица 21.2Классификация наследственных тубулопатий по ведущему клиническомусимптому (синдрому)Ведущий симптом
(синдром)I ІолиурняДефор.мац}1Я скелетаНефролитиазЗаболеваниеПочечная глюкозурия.Почечный песахарный диабет (нсовдогипоаль/юстеронизм):-	X-сцепленный рецессивный;-	аутосомно-доминантный;
аутосомн о-рецессивн [.гйБолезгн» де Тони Дебре-Фаикони;-	аутосомио-доминан тная;-	аутосомно-роцессивная;-	Х-сцеилепная.Почечный дистальный тубулярный м<гга6олическии ацидоз I типа;-	классический, аутосомно-доминантный;
аутосомн о-рецесснвиый.Фосфат-диабет (гинофосфа гемическии рахит, виталінн О-рези-
стентный:-	Х-сп:епленный доминан ! ный;-	аутосомио-доминанттіьій;-	аутосомно-роцессивный.Почечный прокси.мальный канальцевый мстаболическні! ацнлоз
П типа — ау-| осомно-рецоссивный с задержкой у.мственного раз¬
вития и пораженном глаз.Комбинированный дистальный и проксимальный почечнніі
канальцевый метаболический ацидоз ПІ типаЦистинурияПервичная гнпсроксалурия
Глицинурия
Ксаптинурим
АлкаитонурияСиндром Детгта и др. (см. с деформацией скелета)
Часть V. Чубу-'юпнтс'рстнпиалъныс^ ігроік'ссьі: наслслстиенныс и гфио6рет(ми1ые358 	Окончание табл. 21.2Ведущий симптом
(синдром)ЗаболеваниеЛртериа,11.пая шиертен.чия ^ Ситіяром Лидд..іа (ауіосомно-ломмііантньїіі)I Псопдопіітоа'іьдостероіімлм (< иидром Гордоиа)
' «MiiiiMbiíi» избыток миііералокортикопдовАртериальная гппотенлия Синдром Барітера тип І (неонатальный)('инлро.и Бартгера тиїт II (неонатальный)
Синдром Барі тера тип III (классический)
Сиіідром Барпера с iviyxoToííІ'ипомагниемия	Синдром ГительманаСиндром ссмейной пшомагниемии с і иперкальинурітей, метабо¬
лическим ацидозом и нефрокальцинозом (аучосомно-репесеив-НІіТЙ)Гипомаї'ннемия с вторичной гипокальцисмией (аутосомтіо-рсцес-
сивпая)Изолированная семейная гиномагнін'їмия (аутосомпо-рсцессив-
ная, аутосомпо-доминант ная)ГТоследователыюсть изложения данных, касающихся разнообразных ту-
булонатий,, ведется по принципу их распространенности и характеру течения,
влияющего на качесгво жизни. Среди многочисленных наследственных тубуло¬
патий особое внимание привлечено к синдрому и болезни де Тони-Дебре- Фан¬
кони ß связи с тяжестью и достаточной распросгранспностью патологии.БОЛЕЗНЬ ДЕ ТОНИ-ДЕБРЕ-ФАНКОНИБолезнь де Пони-Дебре -Фанкони рассматривается чаще как cjtmhtomokom-
илекс, связанный с т^истянозом, галактоземией, г.тикогенозами, тирозииемией,
непереносимостью фруктозы, болезнью Вильсона-Коповалоиа, метахромати-
ческой лейкодистрофией, недостаточностью пируваткарбоксилазы, митохон¬
дриальной фосфоенолнируваткарбоксикиназы, воядействие.м токсических 1зе-
ществ, фосфа.иида, амшюгликозидов, просроченных тетрациклинов, тяжелых
металлов И.ПИ развивающийся в связи с приобретенными болезнями, такими как
амилоидоз, дефицит витамина D и др. [Баум М., 200(j]. Но, по мнению П.В. Но¬
викова (2006), .этот симптомокомплекс у ряда больных можно рассматривать
как самостоятельную болезнь.Синонимы: в отечественной литературе чап^е употребляется термин
«синдром де Тони-Дебре-Фанкопи», также распространены термины: «глюко-
аминофосфатдиабет», «глюкофосфаминпый диабет», «почечный нанизм с ви¬
тамин D-резртстентным рахитом», «идиопатический ренальный синдром Фан¬
кони», «наследственный синдром де Тони- Дебре-Фанкони». В зарубежной
литературе наиболее распространены термины: Renal Fanconi syndrome, Fan¬
coni syndrome, primary de Toni-Dcbre-Fanconi syndrome, Inherited Fanconi
syndrome и др.Терминология и эпидемиология. Под болезнью де Тони-Дебре-Фанкони
понимается первичная наследственная тубулопатия, характерттзующаяся триа¬
Глава 21. Тубулопатии		дой синдромоБ; глюкозурией, генерализованной 1'ипсраминоацидурией и гштер-
фосфатурией (0М1М — 134 600).Заболевание встречается в различных регионах мира. 'Частота встречаемо¬
сти — 1:350 ООО новорожденных. Ио-видимому, учитывается не только болезнь
до Тоии-Дебре-Фанкони, но и развивптийся в период новорожлениости синд¬
ром де Тони-Дебре-Фанкопи.При первичной аутосомно-реттиссивной наследственной тубулопатии — бо¬
лезни до Тони- Дебре-Фапкони — необходимо своевременное медико-генетиче¬
ское консультирование семьи. Генетический риск для сибсов (братьев и сестер)
составляет 25%.Болезнь де Тони-Дебре-Фанкопи может быть классифицирована по типу
передачи заболевания:•	аутосомно-рецессивное;•	аутосомпо-доминантное {15q153) [Lichter-Konecki U. etal., 2001: Wil¬
loughby C., Laing C., 2003];•	спорадические случаи (не исключена при этом мутация de novo).Характер генетическот'о дефекта и первичпото биохи.мического проду ктаостается малоизученным. Существуют предположения, что в основе лежит либо
мутация гена, обеспечивающая полноттеиность ферментов, определяющих ре-
абсорбцию глюкозы, аминокислот и фосфора, либо аномалия транспортных
белков почечттых канальцев. Существуют данные о первичных нарушениях ми¬
тохондрий при болезни де Тони-Дебре-Фанкопи [Morris A.M. ct ai., 1995]. Гене¬
тический дефект определяет степень выраженности болезни. Могут ВЫЯВЛЯ1 ься
у больного все три основных биохимических дефекта или два из них, т.е. молсет
быть полный и неполный синдром и болезнь де Тони-Дсбре-Фанкони.Патогенез. Клинические и уксперимеитальпые данные говорят о наруте-
иии транс.мембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах пе-
фрона. До сих лор остается не ясным структурный или биохимический дефект,
который лежит в основе болезни. Рахитоподобные изменения развиваются
в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гииофосфатемии или только с гипо-
([)осфате.мией [Trivedi В., Tannen S., 1986]. В последние годы склоняются к точке
зрения, что в основе патологии лежит снижение внутриклеточных запасов АТФ
[Баум М., 2006].Клиническая характеристика. Как правило, первые проявления боле:ши
манифестируют на нервом году жизни ребенка. Среди 10 детей с болезнью
де Тони-Дебре-Фанкони, которые были под нашим наблюдением, первые
симптомы в среднем появились после полтора .ттет жизни. Сначскш обратцает’
на себя внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные за¬
поры. Ребенок начинает отставать в физическом развитии, появляются костные
деформации, прергмущественпо нижних конечностей вальг>тного и.ти варусного
типа. Развивается мышечная гипотония и в 5-6 лет дети не могут самбс гоя-
те.пьпо ходить. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10-12 годам
жизни возможно развитие ХПП. Кроме вышеперечислс1и1ых си.мптомов вы¬
являются патологические изменения со стороны других органов. Среди 10 зака¬
занных детей у 7 имелись офтальмологические отк.юнеиия, у 6 — патология
Часть V. Ту6улоинтерстициа.'гьлые процессы: иаследственныо и приобретенные360		ЦНС, у 5 — иагология ССС и анатомические аномалии ОМС, у 4 — заболевания
ЛОР-оргаиов и Ж КТ, у единичных больных отмечались эндокринные наруше¬
ния и иммунодефицитные состояния.Для постановки диагноза необходимы рентгенологические исследования
костсй и расширенные лабораторные исследования крови и мочи.Характерные биохимические признаки крови:•	шперхлоремический метаболический ацидоз (ВЕ = -10,..-12 ммоль/л);•	бикарбопатурия;•	гипофосфатемия (менее 0,9 ммоль/л);•	гинерфосфатурия;•	1'люкозурия;» гипокальциемия (мепее 2Д ммолъ/л);« повышение активности ЩФ крови;•	гинераминоацидурия (до 2- 2,5 г/сут) (потеря глицина, аланина, пролипа,
глютаминовой кислоты и др,).Характерна иротеинурия тубулярного типа; наличие в моче легких цепей
иммуноглобулинов, лизоцима,	Отмечается снижениеуровня натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с умень¬
шением ее содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой ведет
к выраженной картине метаболического ацидоза. С.Л. Кирилина (2005) устано¬
вила нарушение биоэнергетики в виде снижения активности ферментов энер¬
гетического обмена; а-глицерофосфатдегидрогспазы, глутаматдегидрогеназы,
сукцинатдегидрогеназы — в лейкоцитах больных детей. При этом отмечалось
практически у всех больных нарушение пероксидации в виде повышения в кро¬
ви уровней молочной и пировиноградной кислот.в качестве обязательных инструментальных исследований необходима
рентгенография костей скелета для того, чтобы обнаружить деформацию конеч¬
ностей, нарушение структуры костной ткани; остеопороз, как правило, систем¬
ный, отставание темпов роста костной ткани от календарного возраста ребенка.
На поздних стадиях болезни возможны остеомаляция и переломы трубчатых
костей. При радиоизогопном исследовании обнаруживается накопление радио¬
изотопа в костных зонах интенсивного роста больного.Морфологическая картина костей и почечной ткани. При морфологиче¬
ском исследовании биош’атов костной ткани костные балки имеют нарушен¬
ную структуру, выявляются лакуны и слабая минерализация кости. Костная
ткань характеризуется грубоволокнистой структурой, нередко обнаруживает¬
ся эпифизиолиз. в дистальных отделах бедренных костей и проксимальных
большеберцовых костная ткань имеет ячеистую структуру и шиноподобные
образования.При нсфробиопсии отмечается своеобразная картина проксимальных ка¬
нальцев, которые имеют вид «лебединой шеи», наблюдается атрофия эпителия,
фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных ста¬
диях заболевания. ЭМ-исследовапие выявляет в эпителии большое количество
митохондрий.
Глава 21. Тубулопатии			 3(^ 1Дифференциальный диагноз проводится со всеми заболеваниями, для кото¬
рых характерно развитие синдрома дс Топи-Дебре-Фанкони. К ним относят¬
ся наследственные болезни: галактоземия, гликогсноз 1-го типа, тирозинемия,
цистиноз, фруктозсмия, болезнь Дента, синдром Лоу, синдром Фанкони—Би-
келя, первичные митохондриальные заболевания, несовершенный остеогенез,
болезнь Вильсона-Коновалова, талассемия, врожденный НС. почечный тубу¬
лярный ацидоз (ПТА).Кроме наследственных болезней, дифференциальный диапюз осуществля¬
ется и с приобретенными патологическими состояниями: отравлениями тя¬
желыми металлами, химическими веществами и лекарственными средствам!!,
особенно с просроченным сроком действия, вторичным гиперпаратиреозом,
тяжелыми ожогами, множественной миеломой, сахарным диабетом.Лечение. Немедикаментозное и медикаментозное лечение пациентов с бо¬
лезнью и синдромом де Тони-Дебре-Фанкони очень сходно по сти. так как
предусматривает коррекцию электролитных нарушений (устранение дефици¬
та калия и бикарбонатов), сдвигов в кислотно-основном равновесии, исполь¬
зование симптоматической терапии. Так как необходимо ограничить выведе¬
ние серосодержащих аминокислот, в качестве диетических средств подходит
картофельпо-ка11устная диета. При назначении активных форм вита>п1па О
ограничиваются соли и включаются продукты, оказывающие ощелачиваюшее
действие (молоко, фруктовые соки). Необходимо широко пользоваться пре¬
паратами, содержащими каяий, а в диету включать продукты, богатые калие.м:
чернослив, курагу, изюм, печеный картофель. При резко выраженном деф^шите
калия целесообразно добавлять панангин или аспаркам. Если резко выражен
ацидоз, то одной диеты недостаточно, следует применять гидрокарбонат натрия,
цитратньте смеси.Для ликвидации нарутпений фосфорно-кальциевого обмена широко исполь¬
зуются активные препараты витамина В — 1,2.5(ОН)Оз или 1(0Н)Вз. Началь¬
ные дозы витамина Оз составляют 10 000-15 ООО МЕ/сут, затем доза постепенно
увелртчивается до .максимальной 100 ООО МЕ/сут, Повьттпение дозы витамина
проводится под контролем содержания в крови кальтптя и фосфора, при их нор¬
мализации д^ыьнейшее повышение дозы витамина нецелесообразно. Обязате, 1ь-
ио назначение глюконата кальция, фитина. Лечение проводится повторными
курсами с тем, чтобы не наступило декомпенсации электролитных нартпсний.
При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновении признаков
ацидоза показаны массаж и солепо-хвойные ванны. При выраженных костных
деформациях рекомендуется хирургическая коррекция. Однако ее можно про¬
водить при стойкой компенсации процесса длительностью не менее 1,5 лет.При ярких изменениях со стороны почек: высокая протеинурия, АГ, ана¬
томические аномалии ОМС - показано лечение согласно консультации не¬
фролога и уролога. При явлениях гиперпаратиреоза обязательна консультация
эндокринолога, в случаях офтальмологических расстройств — окулиста и т.д.Показание к госпитализап;ии — резко выралсенные обменные нарушения
и деформация скелета.
Часть V. Тубул0инт(;]к;1ициальныи 11роцесгы: иаследствоцпые и приобретенные3()2 	—^	Прогноз заболевания обычно связан с тяжелыми изменениями со стороны
почечкой паренхимы; пиелонефрит, тубулоинтерститн^альпый нефрит, ХИН.
Развитие ХПН требует заместительной терапии,Нарзчттсния функций проксимальных и дистальных канальцев ночек могут
наб..'1юдаться ири разнообразных патологических состояниях у детей, приво-
дяинтх к вторичному синдрому де Тони-Дебро- Фанкони.Необходимо выде.псние кардинального признака, вернее основного заболе¬
вания с 1слиническ11ми проявлениями синдрома де 1 опи-Дебрс-Фанкоии. Эф¬
фективность терапнр! нри вторичных формах синдрома определяется в первую
очередь успехами в лечении основного забо.ясвания.Вторичные формы синдрома де Тони-Дебре-Фанкони:1.	Наследственные:-	дефекты метаболизма углеводов (галактоземия, непереносимость
фруктозы, гликогеноз 1-го типа);-	нарушения обмена аминокислот (тирозинемия, цистиноз);-	несовершенный остеогенез;-	болезнь Вильсона-Коновалова;-	болезни крови (серповидно-клеточная анемия, сфероцитоз, талассе-
мия);-	болезни лочек (врожденный нефротический синдром, почечный ту¬
булярный ацидоз).2.	Приобретенные;-	отравления тяжелыми металлами (кадмртй, свинен;, ртуть, уран, вис-
мут);-	отравления хи.мическими ветцества.ми и лекарственными средствами
(салицилаты, тетрациклин, нитробензол, лизол, метил-З-хромосмои,
малеиновая кислота);-	выраженный дефицит минеральных веществ, витаминов, белков (ка¬
лия, кальциферола, аскорбиновой кислоты, црганкобаламина, белковое
холодание);-	эндокринопатии (вторичный гипсрнаратиреоз);-	патология почек (острый некроз почечных канальцев);-	ожоги тяжелой степени;-	болезни крови (множественная мислома);-	реакции «трансплантат против хозяина».3.	Ндиопатические.НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ФОСФАТ-ДИАБЕТ
(П^ПОФОСФАТЕМИЧЕСКИЙ ИЛИ
ВИТАМИН О-РЕЗИСТЕНТНЫЙ РАХИТ)Гипофосфатемический рахит, фосфат-диабет, витамин О-резистентный
рахит — гетерогенное наследственное заболевание, основой которой являет¬
ся мутация генов, ответственных за рсабсорбцию фосфатов в проксимальных
Глава 21. Tvówiouanm	—	 3G3канальцах ночек. Фосфат-диабст отличается генегнческой гетерогенностью.
Классический вариант фосфат-диабета имеет Х-сцепленный доминантный тии
нас.ледования, т.е. забо.аевание может передаваться матерью как сыновьям, так
и дочерям, а отец никогда не является причиной забо.тевант!я свотгх сыновей,
поскольку он передаст сыновьям только хромосому Y.Генетика. Ген классическ01’0 фосфат-диабета РЕХ {РНЕХ, HPDR1: Hijpí;
XLH; Jîyp; HGNC; HPDR1) ..'юка,7тизован на хромосоме Хр22.2-р22.1 [Мас-
Kusick V., 2005; Filisetií D., 1999; Bai X., 2002]. Молекулярно-гснетичегкис пс-
слсдования показали, что РНХ кодирует фосфатрсгу^гирующий белок, относя¬
щийся кк.лассу .эндопептидаз и состоящий из 749 аминокислотных остатков
[GrieffM., 1997]. Основные функт^гти данного белка заключаются в peг^лтIpoвa-
нии почечной реабсорбции фосфатов и метаболизма витамина Г), однако детали
функционирования данного протеина остаются до конца не выяспепными. Ген
имеет 18 экзонов [Holm I.A. etal., 1997]. Молекулярно-генетические методы
позволили выявить несколько мутируютцих л оку с ОБ в этом 1ене. К настояттюму
времени описано более 130 мутаций гена фосфат-диабета, которые представ-
.тспы различными к.лассами (делении, инсерции, нонсенс-мутации, мутации
сайта сплайсинга и др.) [Sabbagli Y. etal., 2000]. По своим характеристикам
1'ен фосфат-диабета относится к семейству генов эидопептидаз, представители
которого участвуют б деградации или активации различных пептидных гормо¬
нов, включая нейтральные эндопептидазы, эндотелий-превращающие энзимы
и анпиены группы крови. В эксперименте на мышах получена форма фосфат-
диабета с Х-сцепленным типом наследования, которая ио к.7тиническим прояв¬
лениям имеет выраженное сходство с классическим фосфат-диабетом, однако
отличается мутацией в РЕХ и обозначается как фосфат-дртабет GYRO-гипа (или
типа 2). Предпо-ттагастся, что этот тип заболевания аллельный генетический
вариант классической формы фосфат-диабета. Установ-тено также, что процес¬
сы транспорта фосфатов в почечных канальцах зависят и от эпигенетических
влияний гена, кодирующего переносчик фосфата/натрия мембран щеточной
каемки проксимальных канальцев 1ючек. .Этот ген МЕРЕ (0Е49, МG1:2137384)
лока.71изован на хромосоме 5q35. Такттм образом, иа основной ген, определяю¬
щий процессы реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, модифицирующее
влияние оказывает ген, лока^аизованный на другой хромосоме (эпигепегический
эффект). Мутации данного аутосо.много гена, очевидно, могут вызывать нару¬
шения транспорта фосфатов в почечных канальцах и повышать их экскрецию
с мочой.Кроме Х-сцеиленных форм существуют аутосомио-доминантныс формы
фосфат-диабета с лока.тизацией гена на хромосоме 12р133 {EGF23; AD ÎÎR;
HypF) и связанные с мутациями в гене фактора роста фибробластов [Strom Т.М.,
2000; Scriver C.R., 1987], а также формы фосфат-диабета, сопровождающиеся
гиперкальциурией. Наследственная передача данных форм патологии не за¬
висит от пола ребенка.К настоящему времени можно выделить основные монохенные формы
D-резистснтного рахита, которые представлены в табл. 21.3.
;>(і4Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы; наслодственныс и приобіїетенньїсТаблица 213Клинико-генетические формы витамин D-резистентного
(гипофосфатемического) рахитаФормы витамин D-резистентиого рахита	Локализация гепаХ-сцепленный доминаюпый (НУР-тип; тип 1)	Хр22.2-р22.1Х-сцеш1Сгп1ЫЙ (CYRO-тиц; ига II)	Xp12q12-q14Лутосомно-доминантный	Хр 12р 133Xp5q35С гиперкальциурией, аутосоміто-доминатітньш	Не ус гаиовленаЛутосомно-рецессивный	Хр 11р15.2Гипофосфатемичсская коп ігая болеань	Не установленаПатогенез. В результате мутаций в гене РНЕХ возникает дефицит транс¬
портных белков (NaPli-2 cotransporter), осуществляющих транспорт фосфатов
в почечных канальцах и, возможно, в кишечнике с развитием х ипофосфатемии,
а также вболышшстве случаев и гиперфосфатурии [Sabbagti У. etal, 2000].
Расстройства трансмембранного транспорта фосфатов могут быть связаны как
с первичными дефектами белков, так и с эпигенетическими оносредованными
влиянртями. Нарушение фосфорно-кальциевого равновесия приводит к демине¬
рализации скелета, развитию рахитонодобных деформаций скелета и задержке
роста [Вельтиш,ев Ю.Е., 1989]. Таким образом, патогенетические механизмы
заболевания заключаются в первичном нарушении реабсорбции фосфатов в по¬
чечных канальцах, первичной тубулопатии, которая включает:*	первичный дефект нарушения всасывания кальция и фосфора в кишеч¬
нике;» генетически обусловленный сочетанный дефект почечных канальцев
и кишечника;•	нарутпсние метаболизма витамина D в печени.Клинические проявления. Фосфат-диабст отличается выраженным кли¬
ническим полиморфизмом. Заболевание чаще всего выявляется на 2-м году
жизни, однако возможно начало заболевания на первом году жизни (ранняя
манифестация) и в возрасте 7-9 лет (поздняя манифестация) [Новиков П.В.,
2006]. Ведущие признаки фосфат-диабета — рахитоподобные изменения скеле¬
та. Степень выраженности костных нарушений значительно варьирует от лег¬
ких деформаций нижних конечностей до тяжелых, причем деформации могут
быть не только варусными (О-образными), но и иметь другие конфигурации
(вальгусные — Х-образпые). Эти изменения сопровождаются задержкой фи¬
зического развития и нарушением походки ребенка (’^утиная походка»). По¬
ражения скелета носят прогрессирующий характер и способствуют задержке
становления статико-моторных функций больного ребенка. Интеллект детей
с витамин D-резистентным рахитом, как правило, не страдает. В результате вы¬
раженных нарушений фосфорно-кальциевого обмена наблюдается отставание
физического развития — задержка роста, в то время как показатели массы тела
Глава 21. Ту бу л і )ііатииостаются в пределах нормальных значений (диссоциация росто-весовых по¬
казателей).Рентгенологическое исследование трубчатых костей выявляет вовлечение
всей костной системы, но наибольшие изменения обнаруживаются в зонах роста
трубчатых костей и на границе между эпифизом и метафизом. Рентгенологиче¬
ские изменения костей появляются рано, через 3-4 мес. после манифестации
заболевания. Вначале выявляются небольшие изменения в виде разрыхления
зон предварительного обызвествления, В период активного рахитического про¬
цесса рентгенологические изменения характеризуются генерализованным остео-
порозом, увеличением метафизов, метафизарные поверхности имеют неровные
контуры, однако по мере прогрессирования заболевания появляются и более
глубокие изменения: стирается граница, отделяющая метафиз от эпифиза. Ком¬
пенсаторно отмечается утолщение кортикальных слоев трубчатых костей, уве¬
личивается зона, соответствующая эпифизарному хрящу.Характерные биохимические признаки заболевания:•	низкий уровень неорганических фосфатов в сыворотке крови — 0.5-
0,7 ммоль/л при норме 1,0-1,6 ммоль/л;•	повышенная экскреция фосфатов с мочой — более 20 ммоль/сут;•	высокий почечный клиренс фосфатов — 30-60 мл/мин/1,73 .м^ (при нор¬
ме — 14 мл/мин/1,73 м^);•	снижение реабсорбции фосфатов в почечных канальцах менее 80%;•	нормальный уровень кальция в сыворотке крови;•	повышенная в 1,5-2 раза активность ЩФ крови;•	повышенное содержание остеокальцина в крови (норма 11-46 нг/мл).Фосфат-диабет отличается выраженным полиморфизмом в зависимостиот сроков манифестации, клинико-биохимических особенностей, характера от¬
ветной реакции на витамин П,П.В. Новиков (2006) выделяет 4 клинико-биохимических варианта забо¬
левания:•	1-й вариант — характеризуется ранней манифестацией (на первом году
жизни) заболевания, незначительной степенью костных деформащп*!,
хорошей реакцией на лечение витамином О;•	2-й вариант — отличается более поздней манифестацией (на втором году
жизни), выраженными костными изменениями, резистенцией к высоким
дозам витамина О, Патогенетическое развитие данного варианта болезни
обусловлено преимущественным дефектом почечных канальцев (сни¬
жение реабсорбции фосфатов) и потерями фосфатов, главны.м образом
с мочой;•	3-й вариант отличается еще более поздней манифестацией заболевания
после шестилетнего возраста, тяжестью скелетных аноматий, выражен¬
ной резистентностью к витамину О. Патогенез данного варианта болезни
связан с преимущественным вовлечением в патолопгческий процесс ки¬
шечника, нарушением кишечного всасывания кальция и фосфатов;•	4-й вариант — характеризуется повышенной чувствительностью к ви¬
тамину В и склонностью к развитию клинико-биохимической картины
Часть V. Тубулони гирсгипиальньи' процессы: наслсдссвилиые и приоб])<?г илные36П 		гипервитаминоза О (жажда, рвота, гиперкальтшурия и др.). Первые кли¬
нические признаки заболсвапия обнаруживаются на втором 10ду жизни
и отличаются умеренной степенью костных деформаций.Клинически полиморфизм патологии, особенности патогенеза и метаболи¬
ческих расстройств, а также широкий диапазон ответной реакции бо.яьных па
витамин В свидетельствуют в пользу гетерогенности самого заболевания.Фосфат-диабет, имеющий аутосомно-доминантный тин наследования
(см. табл. 21.3), характеризуется в целом нетяжелым течением и довольно бла¬
гоприятным прогнозом. Как ири Х-сцеплеххных формах патологии, так и при ау-
тосомных тинах болезни выявляется снижение абсорбции кальция и фосфатов
в кишечнике, которая улучшается при использовании лечебных доз вита.мипа О
или его активных метаболитов. Нередко при фосфат-диабете обнаруживаются
аномалии развития ОМС - удвоение почек и/или лоханок, неполное удвоение
чаше4но-.поханочпой системы, аномалии почечных сосудов и другие, что суще¬
ственно не сказывается па степени канальцевых нарушений и других функций
почек.По данным морфологических исследований костной ткапи у больных фос¬
фат-диабетом обнаруживается неравномерное расположение костных ба,'юк, не¬
обычное развитие остеоида, неравномерное распределение кальция в паренхиме
костной ткани, что свидетельствует о расстройстве нормального формирования
кости и усиленной ее резорбции, характеризующих активность патологического
процесса в костной ткани.Лечение. В связи с отсутствием этиотроппой (генотерапии) терапии фос¬
фат-диабега выбор лечебных средств базируется на патогенетической основе,
исходя из изученных путей формирования патологических признаков. При
выборе тактики лечения больных фосфат-диабетом следует исходить из следу¬
ющих признаков; терапия должна быть комплексной и направлена иа коррек-
т^ию метаболических расстройств, профилактику осложнений, предупреждение
инвалидизации ребенка.Показания для консервативной терапии витамином О:•	активный рахитический процесс в костной ткапи ио рентгенологическим
данным (системный остеоиороз, нечеткость эпифизов, нечеткость зон
препараторпого роста и др.);•	повышение активности щелочной фосфатазы крови;•	повышенная экскреция фосфатов с мочой (низкий процент реабсорбции
фосфатов в почечных канальцах, высокий клиренс фосфатов мочи);•	подготовка детей к проведению хирургической коррекции костных де¬
формаций.Основные препараты в терапии фосфат-диабета: витамин В и его син¬
тетические аналоги (табл. 21.4). Начальные дозы витамина В составляют
10-15 тыс. МЕ/сут. Повышение доз витамина В осутцествляется при инди¬
видуальном контроле за содержанием кальция и неорганических фосфатов
в сыворотке крови и .моче, активности ЩФ каждые 10-14 дней. Максимальные
суточные дозы витамина о в зависимости от клинико-биохимических вариан¬
тов фосфат-диабета, сцепленных с Х-хромосомой, составляют при нервом ва¬
Глава 21. Тубулопатиирианте патологии — 85-100 тыс. МЕ, при втором — 150-200 тыс, МЕ, при тре¬
тьем — 200-300 тыс. МЕ. При четвертом варианте сцсплснной с Х-хромосомой
форме заболевания иазиачеиие витамина В противопоказано. При аутосомно-
долп1нантной форме заболевания суточные дозировки витамина О составляют
15-45 тыс. МЕ.ПрепаратВитамин Вз (эргокальци¬
ферол)Витамитг О., Б.О.К, (холе-
кал ьцифсрол)Терапия фосфат-диабетаФормаЛ. Витамин В и его аналоги
Масляг?ыР1 раствор 0,0625% : 25 ООО МЕ в 1 мл
Масляггый раствор 0,125%Масляный раствор 0,5%Спиртовой раствор 0.5%Таблица 21.450 ООО МЕ в 1 мл
200 ООО МЕ в 1 мл
200 ООО МЕ в 1 млМасляный раствор 0,5% внутрь 200 ООО М Е в 1 мл
или в/мВигантол (холекарциферол) Масляный расч вор 0,05%20 ООО МЕ в 1 мл()ксидевитРо ка л трол (кал ьцитриол)Ван-альфа
Альфа Вз-Тева
А..'11.фа-ка-71ьцидолБ. Активные метаболиты, витамина ОКапсулы	0,25 мкг в 1 капсуле0,5 мкг в 1 капсулеКапсулы	0,25 мкг в 1 капсуле0.5 мкг в 1 капсулеРаствор	1 мк1- в 1 м..'1Таблс! ки	В 1 таблетке 0,25; 0,5 или 1 мкгКапсулы	В 1 капсуле 0,25 мк1- или 1 мкгКапсулы	В 1 капсуле 0,25 мкгВ. Препараты с витамин В-активностъюЛ.Т.10 (дигилротахистерол) Масляный раствор 0,1%	10 ООО МЕ в 1 мл(1 мл содержит 1 мг лроиарача)'[ахистин (дигидротахисте- Масляный раствор 0,1%	40 ООО МЕ в 1 млро.'1)	(1 мл = 24 кан.>н1 — содержит1 мг препарата)Из метаболитов витамина П используется оксидевит в суточной дозе 0,25-
3 мкг. При его назначении необходим строгий контроль за содержанием кальция
в крови (определение один раз в 7-10 дней); в амбулаторных условиях для этой
цели используется проба Сулковича.Под влиянием лечения витамином В у детей с фосфат-диабетом с повы¬
шенным уровнем паратгормона (25% больных) отмечается снижение или нор¬
мализация его содержания.В комплекс лечения фосфат-диабета обязательно включают препараты
кальция (глюконат кальция или хлористый кальций 1,5-2 г/сут) и фосфора
(неорганические фосфаты до 2 г/сут, фитин до 1,5 г/сут, глицерофосфат ка.ть-
ция 0,5-1 г/сут, фосфонейрос но 5-15мл/сут и др.). При гипофосфатемии
4ai: j b V. Чубулоинтерстициальныс процессы; наследственные и ариобретенные368 		фосфаты применяют в дозе 1-5 г/сут внутрь в 6 приемов. Чтобы обеспечить
достаточное всасывание кальция и избежать гииокалъциемии, одновременно
назначают кальцитриол в дозе 0,25 мкг/сут.Для ускорения темпов роста больных детей могут применяться препараты
гормона роста — соматотропины курсами по 3-4 мес. [Царегородцев А,Д. и др.,
1999J. Обсуждается возможность использования кальцитопина и дериватов
паратиреоидного гормона для лечения обменных остеопатий. Оправдано при¬
менение пегормональпых антирезорбируютцих препаратов, таких как бисфос-
фонаты — синтетические аналоги естественных регуляторов обмена кальция.
Экспериментальные данные подтверждают оправданность использования бис-
фосфопатов у детей [Persy V. etal, 2006J. Клинические наблюдения показы¬
вают, что использование отечественного бисфосфоната ксидифона приводит
к нормализации патологических изменений в обмене кальция и уменьшает по¬
чечную экскрецию неорганических фосфатов с мочой, нормализует содержа¬
ние паратгормона в крови и активность стимулируемой им ксантиноксидазы
(антиоксидантный эффект) [Юрьева Э.А., 2001]. Ксидифон применяют в виде
2% раствора в дозе 10 мг/кг/сут в течение 1-2 мес., 2-3 раза в год либо преры¬
вистым курсом в виде крема (ксикрем 2%) для массажа тела, который можно
применять ПОСТОЯ1ПЮ 1-3 раза в неделю.При наличии тяжелых костных деформаций, затрудняющих передвижение
больных, рекомендовано хирургическое лечение.Аутосомпо-доминантпые типы фосфат-диабетаСуществует несколько типов фосфат-диабета с аутосомно-доминантным ти¬
пом наследования, отличающихся от классических вариантов Х-сцепленных
форм. Генетический риск для сибсов пробанда составляет 50% независимо от
пола. Оказалось, что в основе фосфат-диабета с аутосомно-доминантным типом
наследования лежит мутация в гене фактора роста фибробластов 23 {FGF23).
Было установлено, что ген заболевания локализован на хромосоме 12р133
и имеет 3 экзона и протяженность 10 кб, мутации в данном локусе являются
этиологическим фактором фосфат-диабета с аутосомно-доминантным типом
наследования. Исследования показали, что дефицит FGF23 приводит к наруше¬
нию реабсорбции неорганических фосфатов и к потерям фосфатов с мочой.Клинические проявления фосфат-диабета с аутосомно-доминантным ти¬
пом наследования характеризуются более легким течением, манифестацией
признаков патологии на втором году жизни, нарушением походки, незначитель¬
ной степенью костных деформаций, мало отражающихся па задержке роста де¬
тей. Костные деформатщи захватывают преимущественно нижние конечности,
чаще всего по варуспому типу. Задержка роста умеренная. Интеллект не стра¬
дает. Метаболические расстройства проявляются умеренной гипофосфатемией
(снижение уровня фосфора в крови до 0,8-0,9 ммоль/л) и гипофосфатурией,
нормальными показателями уровня кальция крови и незначительным повы-
шение.м активности ЩФ сыворотки крови. У родителей больных детей также
обнаруживается гипофосфатемия без костных деформаций. Заболевание отли¬
чается нетяжелым течением и благоприятным прогнозом. При peнтгeиOJЮГичe-
Глава 21, Тубулопатии	12	3(^9ском исследовании обнаруживаются явлекия остеопороза и нарушение структу¬
ры концевых отделов трубчатых костсй. У родителей больных детей (отца или
матери) нередко обнаруживаются зоны слоистого склероза костной ткани.Лечение проводится с помощью активных метаболитов витамина О — ро-
картрола, оксидевита, альфа-1-ТЕУА в дозе 1-3 мкг/сут,Иаследственпый гипофосфатемический рахит с гиперка,1ьцириейДанный вариант фосфат-диабета имеет аутосомно-рецессивный тип наследова¬
ния, однако не исючючается и доминантный тип передачи [Зспуег СЬ. ег а!.. 1987].Клинические проявления болезни манифестируют в раннем возрасте и ха¬
рактеризуются задержкой ростовых показателей, рахитическими деформация¬
ми нижних конечностей, грудной клетки, новыттгенным репальным к,1иренсом
фосфатов, гиперкальциурией. Экскреция кальция достигает 6-9 мг кг сут
(при норме 4 мг/кг/сут), в то время как концентрация кальция в крови в нор>ге.
У подавляющего большинства описанных больных отмечается повышенная
абсорбция кальция и фосфатов в кишечнике. Уровень паратгормона в крови
остается в пределах нормальных величин. Активность ЩФ сыворотки кро¬
ви в активную фазу процесса повышена. Содержание 1,25-диоксивитамина
(1,25(ОП)Оз) повышено в 2-4 раза, что связано со стимуляцией почечной
гидроксилазы вследствие развивающейся гииофосфатемии и повышенных по¬
терь фосфатов с мочой.Лечение заключается в назначении неорганических фосфатов (остео-
гснон, фосфонейрос и др.) в сочетании с небольшими дозами витамина О
(8-10 тыс. МЕ/сут). Терапия оказывает положительный эффект, однако кли¬
ренс фосфатов остается длительное время повышенным.ГИПОФОСФАТЕМИЧЕСКАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬТерминология и генетика. В отличие от классического Х-сцепленного вита¬
мин О-резистентного рахита, заболевание имеет аутосомно-доминантный тип
наследования и в родословных прослеживается наследственная передача по
вертикали. Высказывается мнение, что данная патология может быть вариан¬
том аутосомно-доминантной формы фосфат-диабета, связанной с атлельными
вариантами гена РСР23 шш других факторов РСГ.Клинические проявления болезни характеризуются умеренной задержкой
роста, искривлением нижних конечностей, которые напоминают из.менения,
наблюдающиеся при метафизарной хондродиснлазии. У всех больных имеет
место гипофосфатемия и гинерфосфатурия. У родителей клинических призна¬
ков заболевания пе отмечается, но иногда выявляется гипофосфатемия. При
рентгенологическом обследовании у больных детей обнаруживаются признахси
остеомаляции, но меньшей степени выраженности, чем при классическом ви¬
тамин В-резистентном рахите.Лечение данного варианта заболевания осуществляется с помощью витами¬
на В и его синтетических аналогов в дозах от 8000 до 15 ООО МЕ, и активных ме¬
таболитов — от 0,5 до 1,5-2 мкг/сут. Полезно назначать фосфаты в возрастных
370Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: иаследственпые и приобретенныедозах. Лечение проводится при обязательном контроле содержания кальция
и фосфатов в сыворотке крови и моче.Прогноз вссх вариантов гипофосфатемического почечного рахита может
быть благоприятным при адекватно проводимом консервативном и ортопеди¬
ческом лечении.ПОЧЕЧНЫЙ ТУБУЛЯРНЫЙ АЦИДОЗВ широком п0пимап1п1 почечный тубуляртш ацидоз (ИТА), или канальцевый
ацидоз, — клиническттй С1тнлром, характеризующийся постоянным метаболиче¬
ским ацидозом, нпзкпм уровнем бикарбонатов и увеличенной концентрацией
хлора в сыворотке крови. Кроме гиперхлоремичекого ацидоза у большинства
больных постоянно выявляется гипокалиемия, сопровождаюищяся мышечной
слабостью в1шоть до пара,.'1ичей и развивающаяся вследствие иотери калия с мо¬
чой; частыми проявлениями ПТА являются остеомаляция, нефрокальциноз
и МКБ, которые связаны с сопутствуюпцтми наруптениями фосфорно-кальци¬
евого обмена. Полиурия и нарушение концентрационной функции почек воз-Рис 21,1. Патогенез гиперхлоремического почечного тубулярного ацидоза (дефект градиента)(по R Seldin, 1 Wilson, 1978}
f:i а ва 21. Iv6v ло 11 aiun		 :57jпикают в результате нсфрокальциноза, дефицита калия или сосуществования
этих нарушений. Так как введение бикарбоната натрия приводит пе только
к коррекции гиперхлоремического ацидоза, ио и к у мены пению выраженных по¬
терь с мочой ионов калия, кальция и фосфатов, есть основания утверждать, что
рассматриваемый синдром обусловлен только едипсгвенным дефектом — не¬
способностью почек обеспечить регуляцию кос (рис. 21.1).Как синдром ПТЛ наблюдается при целом ряде заболеваний п состояний.
Среди зтих патологических состояний ведуп1;ес место занпгают ПиН. TI1H
с папиллитом и ХИН, нефрокальциноз различного происхождения, гиперви-
таминоз.ПТА известен и как самостоятельная нозологическая единица, пас:1елствен-
ное заболевание, называемое таклсе синдромом (болезнью) Лайтвуда Баттле-
ра-Олбрайта. Выяснилось существование два основных типов этого заболева¬
ния: «классический» ПТЛ обусловлен дефектом ацидогенетической функции
диста.5тьпых канальцев (I тип); И тип зависит от дефекта прокси.мальных ка¬
нальцев, не способных реабсорбировагь бикарбонаты при сохранности ацидо-
генетической функции дистальных кана;1ьцев [Наточин Ю.В., 1983].Ренальный тубулярный ацидоз впервые описан R. Lightwood и соавг.
в 1935 г. у детей и F. Albright в 1948 г. у взрослых.Генетика. Наследственный ПТЛ - генетически гетерогенное заболевание,
имеющее различные типы наследственной передачи [Laing С.М, etal., 2005].
В настоящее время определена генная локализация нескольких форм почечного
тубулярного ацидоза (табл. 21,5).Таблица 21. уКлинико-генетические формы почечного тубулярного ацидозаНозологииЛокализация
j геновТип j № по
і наследования j OMIM*' ІІТА диста*'1Ыюго типа^ 17q21-q22і АДі 179 800' т’А дистального типа с поздно маїиіфести-
руюіцей нейросенсориой потерей слуха'l7q21-q227q33-q34^АР602 722ПТА дис тального тииа с нейросенсориой
глухотоіі2cen-q13,ЛР^ 2В7 300ПТА семейный проксимального типаТ Ir установленаАД	179 830, ПТА проксимального і ипа с глаукомой,
ісатаракіой и кератонатией4q21АР604 2781П А проксимального тина с остеопетрозом8q22АР259 730^ПТА 111 типа Ho установлена■ АР?1267 200* Номера нозологических форм ио каталогл- V, McKusick — Online Mendelian Inbcritance
in Man (OMIM).Примечание. АД — аутогомио-ломинат!юе наследование; АР — ayrorosrno-рецессинное
наслелование.Согласно представленным в таблице генетическим ланньш, ПТЛ прояв¬
ляется пе только нарушением почечных функций, но ^южeт сочетаться с по¬
ражением слуха и глазной патологией. Но до сих пор при монох'енных формах
Часть V. Тубз'лоинтерстициальные процессы: иаследственпые и приобретенныеПТА с установленной генной локализацией мутировавшего гена у человека не
определена сущность первичного биохимического продукта. Выяснение генети¬
ческой природы нарушения почечных функций еще далеко не закончено и мож¬
но ожидать новых открытий в установлении генной локализации новых форм
патологии, расшифровки первичных биохимических продуктов, аномальные
формы которых обусловлены генными мутациями, и уточнения патогенеза из¬
вестных форм заболеваний.Патогенез. Установлено, что патогенетические механизмы развития по¬
чечного канальцевого ацидоза связаны, главным образом, с двумя процесса¬
ми — избыточной потерей бикарбонатов с мочой или с недостаточной секрецией
водородных ионов в просвет почечных канальцев, вследствие неспособности
почек поддерживать градиент водородных ионов между кровью и тубуляр¬
ной жидкостью [Marshansky V., 2002]. Транспорт НСО^“ в почках опосредует¬
ся белками-переносчиками (транспортерами) ионов НСОз", синтез которых
осуществляется путем экспрессии генов (семейство генов) — SLC4 и SLC26
[Romero М.Е, 2005], Непосредственное отношение к транспорту НСО3" имеет
семейство генов SLC4, которое играет ключевую роль в поддержании общего
и внутриклеточного рН-гомеостаза. Семейство генов SLC4 кодирует три типа
белков-переносчиков НСОз~: С1”/НСОз"“Ионообменник, Na'^/НСОз", сопере-
носчик и Na^-опосредованный ClVHCOз■-бeлoк-иoнooбмeнник. Белок-ионо-
обменпик С1"/НС0з“ регулирует внутриклеточный pH, уровень С1“ и объем
клетки. Мутации в гене ЛЕ1 {anion exchanger-1; SLC4A1) приводят к развитию
дистального ацидоза, мутации в гене NBCel (SLC4A4) — к формированию прок¬
симального ацидоза. ТепыЛЕ1, кодирующие белки хлор-бикарбонатного обмена
(С1 /НСОз“-ионообменники), экспрессируются в эритроцитах и а-вставочных
клетках почечных канальцев, участвующих в ацидификации мочи [Cheide L.
et al., 2003]. В настоящее время исследуются клеточные и биофизические меха¬
низмы, путем которых реализуется эффект мутантных генов, в частности мем¬
бранная топология и функции доменов (функционально активных элементов
белка) АЕ1 и NBCel (natrium bicarbonate cotransporter-el). Изучение нормальной
и патофизиологической роли этих белков, по“Видимому, прольет свет на их
значение и вклад в поддержание КОС в организме человека.Почечный тубулярны11 а1аи}оз I типаi	дистальный ПТА - силдрон Батжлера- - Олбра шпа}Патогенез. Главная черта ПТА дистального типа — неспособность почек сни¬
жать pH мочи при поступлении в организм или образовании в нем избытка
водородных ионов. Реабсорбция анионов бикарбоната в проксимальных ка¬
нальцах не изменена, а после введения фосфатов величина титруемой кислот¬
ности мочи повышается, что указывает на способность почек секретировать при
определенных условиях нормальные количества водородных ионов.Выделяют несколько вариантов нарушения процесса ацидификации мочи
в дистааьном отделе нефрона:•	нарушение активной секреции Н"^, сопровождаемое снижением реабсорб¬
ции бикарбонатов, гипокалиемией, потерей и Na" с мочой;
Глава 21. Тубулопатии373•	независимо от мембранного потенциала нарушенне экскреции ко¬
торое связано со снижением активного транспорта Ка" при сохранении
отрицательного заряда на поверхности мембраны, обращенной в просвет
канальцев (без чего полностью блокируется секреция Н~). При этом не
отмечается гипокалиемии. Этот тин ПТА может быть вторичным при
отравлении солями лития, при передозировке амилорида;» неспособность дистальных канальцев поддерживать градиент pH, соче-
таюпщйся с потерей К' и Ма"^ с мочой;*	недостаточность альдостерона, приводящая к метаболическомл* ацидозу
при повышении экскреции натрия с мочой (болезнь Аддисона, пшоаль-
достеронизм);» активация системы хлоридно-гидрокарбонатного транспорта при нор¬
мальном содержании электролитов крови (механизм повреждения неиз¬
вестен, не исключена роль недостаточности карбоангидразы).Существует мнение о зависимости транспорта секреции амлюння в дис¬
тальных отделах нефрона от глюкокортикоидной активности, усиливающей
эти процессы. Снижение функции коры надпочечников может привести к аци¬
дозуОсновные признаки почечного тубулярного ацидоза I и П типа могт быть
представлены в следующем виде (табл. 21.6).ХарактеристикаПризнакАцидификация мочиЭкскреция
(титруемая кислот¬
ность, аммоний)Почечный порог
реабсорбции ионов
бикарбонатовЭкскрециябикарбонатов с мочой
Тт бикарбонатов
Нас.тедственностьТаблица 21.6биохимических показателей крови и мочи при ПТАТерапияОсложненияТип I (дистальный), синдром
Лайтвуда-ОлбрайтаТип II (прокс»шальный)Всегда нарушена, рП не бывает Не нарушена, pH бывает ннже 6.5
ниже 6,8Всегда нарушена (резко снижена) Не нарушена, адекватна пищевомурежимуНормальный (23 ммоль/л)Нормальная 0-1-2% профильтро¬
вавшегося количестваВсегда нормальныйИмеет наследственный генез, тип
передачи доминантный, сцеплен¬
ный с Х-хромосомойКорригирующая доза бикарбона¬
тов определяется в зависимости
от введения с пищей Н^(2-3 ммоль бикарбонатов в день)МКБ, нефрокальциноз, кальци-
урия, остеомаляция, интерстнци-
а.аьный нефрит, ХПНРезко снижен (19-20 ммоль л)Резко повышена, около 10°о
профильтровавшегося количестваНизкий или нормальныйВозникает спорад1тчесет1. болеют
исключите.чьно мачьчкки раннего
возрастаНеобходимо введение высоких доз
бикарбонатов — 10 ммоль/кг/суг
и болееМогут отсутствовать, за исключе¬
нием задержки роста и умеренной
кальциурии
Чяс: г1) V. Тч'гп'лолптерстпциальныг процессы: иаслелственные и при()6]7С1илиые37^ 		Клиническая характеристика. Тип наследования ГТТЛ 1 - аутосомно-
доминантный; наблюдаются таюке спорадические случаи болезни. Принято
считать, что ПТА I типа впервые выявляется не ранее 2-3 лет жиуни и даже
у взрослых, откуда появилось такое определение, как «взрослый» тип ПТА или
«форма взрослых». Однако его начальные симптомы могут прослежртваться зна¬
чительно раньше к.'шнически выраженной манифестации. Так, уже в грудном
возрасте могут обратить на себя внимание недостаточная прибавка массы тела,
анорексия, иногда рвота, запоры и иолиурия.Полная же к.'1шшческая симптоматика ПТА / типа включает следующие
проявления:•	отставание в росте;•	рахитоиодобньте изменения в костях;•	кризы обезвоживания и полиурия;•	нефрокаттьциноз и МКБ с ТИН или пртелонефригом;•	щелочная реакция мочи (не снижается обычно ниже 6,0) и постоянный
дефицит оснований в крови;•	метаболический гииерхлоремический ацидоз.Повышенное выведение кальция и потеря калия с мочой до.тжны рассма¬
триваться как следствие задержки ионов водорода в организме. Следствием
нарушений кальтитевого обмена является тяжелая остеопатия, чаттте по типу
вальгусного (X-образного) искривления ног, нередко сопровождающаяся сртль-
ными болями в конечностях. Избыток кальция в моче создает предпосылки
для выпадения нерастворимых (чаще оксалатных) кальциевых солей в осадок,
формирования нефрокальттиноза, который обнаруживается при рентгенологи¬
ческом или гистологическом исследовании почек. Гинока.7тиемия может стать
причиной мыитечной гипотонии и гипорефлексии вплоть до развития пара¬
личей.pH мочи обычно находится в диапазоне щелочной реакции и не спилчается
ири проведении нагрузок (например, аммонием хлоридом). Соответственно
снижены титруемая кислотность мочи и сжскреция аммония. Отмечается зна¬
чительное выведение бикарбонатов с мочой, однако их реабсорбция в каиа.'1ьцах
при данном типе ПТА не нарушена. С.т1едует отметить постепенно развиваю¬
щуюся изо- и гипостенурию и частое присоединение воспалительных процес¬
сов — ПиН и тин.Почечный тубулярный аиидоз - проксимальный тип 11Проксимальный тип ПТА характеризуется снижением канальцевой реабсорб¬
ции бикарбонатов, гиперхлорсмией при нормальной величине КФ и сохраня¬
емой способности дистальных канальцев к ацидификапии мочи. По.этому при
нагрузке аммония хлоридом обычно не выявляют каких-либо отклонений от
нормы, в моче обнаруживаются значительные количества бикарбонатов. В пер¬
вые месяцы жизни периодически появляются рвота, подъем температуры не¬
ясного генеза, дети отстают в физическом развитии.Рано возникают рахитоподобные изменения костной системы, Х-образные
искривления большеберцовых и бедренных костей, нередко развитие нефро-
Глава 2і. Тб лоиатттп	—	375ка-іьцнііоза тт МКБ. Несмотря на тяжссть юіиничсских проявлений, возможно
спонтанное выздоровление.Патогенез ПТу И типа связан с изолированным нарушением транспор¬
та гидрокарбонатов в проксимальных извитых канальцах почки. Указанное
нарушение обусловлено, по-видимому, следуюїтіими пpичинa^íи: снижением
активности митохондриальной НСО3 -АТФазы, которая в норме обнаружи¬
вается и в мембранах щеточных каемок ■>пителия проксимальных канальцев;
снижением трансцсллюлярной секреции протона (Н'^), одновременно с которой
в норме происходит рсабсорбтцтя иона гидрокарбоната; снижением процессов
гидроксилирования витамина В в проксимальных канальцах и/или повыитен-
ной копцентрат1,исй в кровтт параті'ормона, снижение которой в ряде сл> чаев
позволяет устранить метаболический ацидоз [КІагЬ С., Ма58гі $1і., 198 і]: затерж-
кой развития нсфронов и их структурной гетерогенностью (дисплазия почек).
Прямых доказательств наследственной природы заболеваний пока не полл^ено,
однако роль наследственного предрасположения к развтттшо этой форлгы ПТА
сомнению НС подлежит.Лечение. Метаболический ацидоз корриі'ируется путем введения раство¬
ров натрия бикарбоната, однако быстрая коррекция не только не обоснована,
но даже вредна из-за опасности возникновения дыхательного алкалоза, если
дефицит гидрокарбопатов значителен. В первые 12 ч дефицит бикарбонатов ре¬
комендуется устранить лишь частично (примерно на ’/3). Оставшийся дефицит
ликвидируют в течение следующих 6 ч. Приблизительное количество вводимых
за сутки гидрокарбоиатов можно вычислить по формуле:НСО3“ (ммоль) = ВЕ (дефицит гидрокарбоиатов крови) х массы тела (кг).При этом следует иметь ввиду, что Б 100мл 1,4% раствора натрия гидро-
карбоната содержится 16 ммоль, а в 100 мл 5% раствора — около 60 ммоль
НСО3-,При коррекции ацидоза необходимо постоянно следить за тем, чтобы уро¬
вень калия в сыворотке находился в пределах 4,0-5,5 ммоль/л. Если он сни¬
жается до 2 ммоль/л, необходимо вводить препараты калия. Для коррекции
гттпокальциемии рекомендуется вводить внутривенно 10 мл 10% раствора каль¬
ция глюконата до нормализации его уровня в крови. Для лечения ацгтдоза пред¬
ложено также постоянное введение внутрь различных цитратных смесей: 140 г
лимонной кислоты и 98 г кристаллического цитрата натрия, растворенных в 1 л
воды; 1 мл такого раствора зквивіиентен 1 ммоль НСО3". Раствор назначают
в количестве 50-100 мл в день в 3 приема. Показаны введение большого коли¬
чества фруктовых соков, ограничентте в пище белков животного происхожде¬
ния (картофельная диета). Резкого ограничения кальцртя в пище не требуется.
Нельзя ограничивать прием жидкости.При остеомаляции введение оснований, солей кальция и витамина О в дозе
50 ООО МЕ в день сопровождается улучттіением процессов осспфикации.При повышенной экскрецит! кальция с мочой предлагают назначать ги-
потиазид в возрастных дозировках в течение длительного времени (1-5 .лет).
Этот препарат снижает экскрецию ка^'іьция с мочой и в то же время усиливает
Часть V. Тубулоинтерстипияльныо процессы: наследственные и приобрс гелпыеэкскрецию магния; последний, как известно, подавляет кальцификацию мяг¬
ких тканей. Лечение гипотиазидом способствует развитию гипокалиемии, что
требует диетической коррекции, при оксалатно-кальциевом уролитиазе при¬
меняют пероральпое введение окиси магния в дозе 150-200 мг/сут в течение
длительного времени (до 5 лет).прогноз. При отсутствии лечения прогрессируют задержка роста и рахи¬
тические деформации костей скелета с риском инвалидизации. Прогноз ухуд-
тттастся при ИиН и МКБ, особенно при прогрессирующем снижении СКФ, раз¬
витии ХПН. При П (проксимальном) типе ПТА может наступить споптанпое
выздоровление к 12-18-му месяцу жизни.ПОЧЕЧНАЯ ГЛЮКОЗУРИЯПочечная глюкозурия (почечный диабет, ренальный глюкодиабет) — генетиче¬
ски детерминированная патология тубулярного отдела нефрона, обусловленная
нарушением транспорта глюкозы в проксимальных канальцах, ири которой на¬
блюдается глюкозурия без повышения уровня глюкозы в крови.Генетика. Ген 5СЬТ-2, кодирующий глюкотранспортер, локализован па хро¬
мосоме 6р21.3. 8С1Л'~2 иС1иТ-2 (люминальный натрийзависимый ибазола-
теральньтй натрийнсзависимый глюкотранспортсры) обеспечивают транспорт
глюкозы в извитых проксима.'1ьных канальцах почек. Ген, кодирующий инте¬
стинальный, зависимый и независимый от иатрия глюкотранспортср (5С1Т-1),
локализован на хроыосомс 22д 11 д21. Мутации в генах приводят к развитию
ренальной глюкозурии [Вагга1 М. е1 а1.,, 1998]. Тип наследования — аутосомно-
доминантный.Патогенез. Заболевание развивается в результате нарут[1сния транспорта
глюкозы в канальцах почек, экскреция которой усиливается при нормальном
уровне глюкозы в крови. Указанный дефект в канальцевом аппарате может
встречаться совершенно изолированно. В то же время почечная глюкозурия
наблюдается при других заболеваниях канальцев, в частности при синдроме
и болезни де Тони-Дебре-Фанкони.Небольшие количества сахара экскретируются с мочой и в норме. О глюко¬
зурии можно говорить только в тех случаях, когда суточная экскреция глюкозы
с мочой составляет от 2 до 100 г. Кроме того, почечная глюкозурия пе зависит
от диеты, и все порции мочи, включая ночные, содержат сахар, идентифици¬
руемый как глюкоза. Уровень глюкозы крови слегка снижен, толерантность
к псроральной нафузке ею норма.т1ьна или несколько снижена. Организм боль¬
ных с почечной глюкозурией способен усваивать и депонировать нормальное
количество углеводов.Нарушение транспорта глюкозы при почечной глюкозурии может быть свя¬
зано с одним из следующих факторов:1)	уменьшением анатомической массы проксимальных канальцев относи¬
тельно гломерулярной поверхности, что редко выявляется и относится
к типу А почечной глюкозурии со сниженным Тт;
Глава 21. Тубулопатии		3772)	снижением функциональной способности системы, ответственной за
транспорт глюкозы, против градиента концентрации в мембране кaнíУlb-
цев клеток (имеются доказательства, что перемещение глюкозы через
клеточную мембрану сопряжено с транспортом натрия);3)	снижеиием проницаемости для глюкозы клеточных мембран, обращен¬
ных в просвет канальцев;4)	снижением способности хфанспортировать глюкозу с помощью специфи¬
ческого мембранного носителя.Считается, что существует особый тии почечной глюкозурии, характеризую¬
щийся неравнозначной активностью транспорта глюкозы — тин В, ири котором
реабсорбция ес снижена лишь в части нефронов; наряду с этим имеются нефро-
ны с повытиснной интенсивностью транспорта глюкозы в клетку (Тт, в норме).
В ряде случаев доказано сосунгсствоваиие почечной глюкозурии и сахарного
диабета. Кроме того, показана прямая зависимость между увеличением объема
внеклеточной жидкости и снижением реабсорбции глюкозы в кана.пьттах, а так¬
же усилением экскреции натрия с мочой, что, ио-видимому, представляет собой
вариант компенсаторной реакции.Основной силой транспорта глюкозы является электрический потенциал,
зависимый от натрия. Этот транспорт подавляется О-глюкозой и флоридзином,
что может быть использовано для диагностики почечной глюкозурии, с одной
стороны, и выяснения структурной основы мембранных переносчиков — с дру¬
гой.Клинические проявления, в легких случаях первичная рена.тьная глюко.^у-
рия протекает бессимптомно. Диагноз ставят лишь на основании лабораторных
данных. Тяжелые случаи болезни обусловлены главным образом значительны¬
ми потерями сахара. Больные испытывают слабость, чувство голода, стойкий
осмотический диурез (полиурия), что служит причиной pilзвития дегидратации
и гипокалисмии. С дефицитом углеводов могут быть связаны задержка физи¬
ческого развития ребенка и склонность к ацетонурии, особенно при голодании,
лихорадочных состояниях. При более легких формах больные развиваю тся нор¬
мально. Признаков почечной недостаточности не выявляется.Обязательное условие диагностики почечной глюкозурии — идентифи¬
кация глюкозы в моче с помоп^ью хроматографических или энзиматических
методов, так как по.яожитсльиые пробы на редуттирующие субстанции могут
быть обусловлены присутствием в моче других сахаров (фруктозы при добро¬
качественной фруктозурии, галактозы при галактоземии и т.п.).Наличие у больных жажды, полиурии, сахара в моче .может навести на
мысль о вероятности сахарного диабета (см. главу 22). Чтобы исключить дру¬
гие тубулопатии необходимо исследовать экскрецию фосфатов и аминокислот,
показатели которой при изолированной почечной глюкозурии не выходят за
пределы нормы.Специального лечения почечной глюкозурии в большинстве случаев не
требуется. Важно обеспечить правильное питание больных, чтобы избежать
перегрузки углеводами и гипергликемии, которая способствует возрастанию
4acii> V. Тубулоиптерстнциальные процессы: н9слплстн('нн|.!(> и iiixioopeTejiiibjeпотерь сахара. При развитии гипогликемии может возникнуть необходимоегь
в дополнительном ввсдепрн! глюкозы, а ири гипокалиемии целесообразно па-
значенрте продуктов, содержащих большие количества калии (изюм, курага,
свекла, морковь и др.).Прогноз при почечной х’люкозурии благоприятный, так как несмотря па
постоянное выведение глюкозы с мочой общее состояние больных обычно не
нарушено.ПОЧЕЧНЫЙ НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТПочечный песахарный диабет (вазопрессин-резистентный пссахарпый диабет,
врожденный ренальный песахарный диабет) — гетерогенное наследственное за¬
болевание, развивающееся в связи с отсутствием реакции клеток тубулярного
эпителия иа АДГ.Генетика. Допускается вероятность двух тииов нас-тедования болезни: рс-
цессивн01'0, сцепленного с полом, и аутосомно-доминантного. Чаще страдают
мальчики. Помимо наследственного генеза, несахарный почечный диабет может
возникать как осложнение медикаментозной тераш1и. Возможно токсическое
подавление различными метаболитами синтеза ЦхМФ и реакций фосфорили-
ровапия белка фосфодиэстеразами, иротеинкиназами или протеинфосфатаза-
ми в мозговом слос почек. Мутации в гене AVPR2, картированном на длинном
илече Х-хромосомы {Xq28), кодирующем У2-рсцсптор, приводят к развитию
классического почечного несахарного диабета. По имеются данные, что в осно¬
ве почечного аутосомно-рецессивного и аутосомно-доминантного несахариого
диабета лежит мутация в гене AQP2, картированного на 12q13 и кодирующето
2-канал акваиорина, расположенный на аника.яьной мембране главных клеток
собирательных трубочек почек [Morin D. et al., 2000].Патогенез. Заболевание обусловлено отсутствием реакции клеток эпителия
канальцев почек на АДГ. В крови и моче содержится нормальное количество
вазопрессииа (АДГ), который при биологическом тестировании дает об7>тчный
антидиуретический эффект и обеснечивает нормальную осмолярность крови.
Дефект локализован исключительно в собирательных трубочках почек. Основ¬
ные клинические симптомы — полиурия/иолидипсия — являются прямым
результатом нечувствительности почечных канальцев к АДГ. Незначительттое
noBbimemie осмолярности крови или снижение объема плазмы стимулирует
выход АДГ из нейрогипофиза. В собирательных протоках ЛДГ связывается
с рецепторами клеточных мембран, обусловливая активацию аденилатциклазьт,
которая стимулирует образование 3’5-цАМФ из АТФ. В свою очередь, цАМФ
(и АТФ) повышает проницаемость апикальных мембран клеток собирательных
трубочек для воды, что обеспечивает увеличе1П1С градиента концентрации меж¬
ду внутриклеточной жидкостью и интерстициальной тканью мозгового слоя по¬
чек (противоточпо-миожительпый механизм), Гииеросмолярность интерстиция
мозгового слоя почек обусловливает выделение гипертонической ио отношению
к плазме мочи. Э'го'г процесс в норме обеспечивается тцтркулирующим АДГ. При
почечном несахарном диабете у больных постоянно выделяется гипотоничная
Глава 21. 'Губулопатип		379по отиоптепию к плазме моча, несмотря па нормальн’ю ослюлярпость плазмы
и нормальный или даже значительно повышенный уровень в ней АДГ.Появились работы о том, что концентрация и канальцевая активность АДГ
в дистальных сегментах нефрона не соответствуют друг другу. АТП вызывал
у дегидратированных животных парадоксальное подавление эффекта АДГ, что
объяснялось резкой стимуляцией синтеза ПГ, особе1ию ПГН2, который является
аитаготтистом АДГ нри действии иа канальцевый зпито,.тий.Клиническая картина. Вазопрессинрезистентный несахарпьп’[ днабет кли¬
нически проявляется полидипсией и иолиурией вскоре после рождения, но
часто родите.ли не обращают 11а это виимаиия. Указанный неснецифическп!!
сим]ггомокомнлекс может сочетаться с тяжелой дегидратацией: лихорадкой,
судорогами, рвотой, запорами. При этом характерна упорпсШ гипостен рня (от¬
носительная плотность мочи почти всегда ниже 1,{)(),5). Все основные парциаль¬
ные функции иочек при псфрогснном несахарном диабете нормальны, хотя ири
развитии выраженной дегидратации может наблюдаться сниженртс КФ и почеч¬
ного кровотока. Диагноз вазонрессии-резистентпого диабета устанавливается
с помощью теста с вазопрессипом.Осповиос и наиболее частое осложнение — дегидратация, которая иногда
бывает причиной .летального исхода. Наблюдавшиеся у некоторых больных ги¬
дронефроз и гипертрофия мочевого пузыря — вторичные проявления болезнн.
Иногда отмечается задержка умственного и физического развития больных де¬
тей, что может быть связано с неадекватным выведением жидкости, следствием
тяжелой дегидратации и сдвигов КОС крови. Проявлением не1ЮЛИой экспрес¬
сивности гена может быть изо- и гипостенурия, При диффсренциа.тьной диа1-
ностике следует иметь в виду, что нарушение концентрадиоттной снособиостн
ночек наб.'иодается при многих состояниях и заболеваниях: гипокалиемическон
нефропатии, гиперкальциемти!, ювенильном нефронофтизе, постобструктив-
ной уропатии, медуллярной кистозной болезни почек, почечном амилоидозе.
хпн. Однако при всех этих синдромах почки активно реагируют на введение
вазопрессина.Основа тераиии — ноддержашхе водного баланса введением адекватных ко¬
личеств жидкости, что достигается свободным приемом воды. Рекомендуется
назначать гипотиазид, который уси.'ншает реабсорбцию натрия вдисталь[1ых
канальцах и таким образом снижает клиренс свободной воды; кроме того, он
усиливает реабсорбцию воды в проксимальных канальцах, Острую дегидрата¬
цию устраняют пероральным введением больших количеств жидкости, которое
быстро .ликвидирует гинеросмолярпость плазмы крови. При тяжело11 дегидра¬
тации ребенку обычно назначают капельное внутривенное введение 2„3-3%
раствора глюкозы. Изотонический раствор иатрия хлорида содержит в 100 мл14,5	ммоль иатрия. Для устраиепия тяжелого сллтевого истощепия требуется
более коицептрированный раствор (2% раствор натрия хлорида, содержаттптй
34 ммоль натрия в 100 м.т), который также вводится капельно внутривенно в со¬
четании с раствором глюкозы. Так как дефицит натрия сонроволчдается раз¬
витием сосудистой недостаточности, очень важно наряду с восстановлением
обмена этого элемента применять средства, тонизируюппте сосуды (кордиамин,
380Часть V. Тубулоинтерстиииальные процессы: наследствслшые и прис)6ретениыемезатон). Необходимо также постоянно контролировать содержание ршяов ка¬
лия в крови. Пациенты иожизнсино нуждаются в адекватной терапии.Прогноз. Почечный несахарный диабет рассматривается как .заболевание
с серьезным прогнозом. У детей раннего возраста ири ограничении в приеме
жидкости возможны летальные исходы в результате обезвоживания и гипер-
натриемической лихорадки. При отсутствии лечения у пациентов с почечным
несахарным диабетом вследствие выделения больших объемов мочи возникает
гидронефроз, лfeгaypcтep без признаков анатомической обструкции. Прогресси¬
рование в ХИН констатируют уже в подростковом возрасте,ПОЧЕЧНЫЙ СОЛЕВОЙ ДИАБЕТ(ПСЕВДОГИПОАЛЬДОСТЕРОПИЗМ)Почечный солевой диабет, 1ыи псевдогипоалъдостеронизм, — паследствепнос
заболевание, при котором нарушена реабсорбция ионов натрия в канальцах
вследствие низкой чувствительности рецепторов канальцевого эпителия к аль¬
достерону.Ренальный псевдогипоалъдестеронизм рассматривается как гетероіенньїй
синдром, включающий 3 типа, последние, в свою очередь подразделяются на
несколько подтипов (табл. 21.7).Таблица 21.7Три типа псевдогиперальдостеронизма [Савенкова Н.Д. и др., 2006]Тип наследо-	Клшшчсская и биохимическаявання	характеристикаI 1ИП	Почки: погери соли, гипонат1>иемия,АР	гипс'ркалисмия, мрта6о,)гический ацидоз,повышение концентрации альдостерона
и актн виости ренина пла;1мы..Лечение; пополнение соли в течение
всей жи:^пи.Легкие: одышка, кашель, тахипно;^.Уровень ЫаС1 повышен в слюне, пото¬
вой Ж1ЩК0СТИ, ка;ге1 тип	11очки; потери соли, гипопатриемия,АД	гиперкалиемия, метаболический ацидоа,повышение концентрации альдостерона
и ренина плазмы.Генетические аспектыУстаповлентл му тации н трех генах
SNCCLB, SCNN1G, SNCCLA, кар-
i HpoBafiHHx па хромосомах 16р12,
12р13, кодирующих ENaCЛечение: пополнение соли.
Спонтанная ремиссияП тин АД (Гор-	Гиперкалиемия, гипертензия, гипер-дона сит1дром,	х.1Горемический ацидоз, нормальныйили семейная	уровень концентрации альдостеронагиперка.'Тиеми-	плазмы, с!шжение активности рениначеская шпер-	пла;амы.тензия)	Лечение тиазидн!>1ми диуретикамиПри ау госомно-доминантfЮМ типе
псовдогипоальдестероннзма
ус'1анош1епы мутации в гене MLR,
каргировапном fía хромосоме
4q.31.1, кодирующем минерало-
кортикоидные рецепторьгТри подч ипа.Подтип (V. ассопиирокан с локусом
на хромосоме 1q31-1q'i2
(ген пе известен).Подт ип 6: мутации в гене, кодиру-
юш;ем WTSÍK4.Подтип с; мутации R гене, кодиру¬
ющем WNK1 (первый локус на
Глава 21. ТубулопатииГенетические аспектыТип наследо-	Клиническая и биохимическаявакия	характеристикапервой хромосоме, второй на 12-й,
третий на 17-й хромосоме)III тип	Гиперка-чиемия, ацидоз, повышение кон- Не рш'чеиы(транзиторный цснтрации альдостерона и активности
псевдогипоаль- ренина плазмы, снр!жение уровня клу-
достеронизм) бочковой фильтрации.Вторично к: 1) большим потерям солей
через кишечник, с потом;2) нефропатиям: обструктивная нефро¬
патия, серповидно-клеточная и свинцо¬
вая нефропатия, амилоидоз, ИМС.»Течение симптоматическоеКлиническая картина. Вместе с натрием организм теряет значительные
количества жидкости, развивается дегидратация, что напоминает почечный
несахарный диабет. Кроме того, для почечного солевого диабета характерны со¬
левое истощение и дистрофия. Содержание натрия в плазме крови всегда ниже
130 ммоль/л, гипонатрисмия и гиповолемия служат стимулами для повышения
секреции альдостерона, однако несмотря па значительное напряжение минера-
локортикоидной функции коры надпочечников реабсорбция натрия в почках
остается сниженной. В суточной моче больных обнаруживают 60-80 мкг а-хь-
достерона при норме около 2,5 мкг.При определении показателей глюкокортикоидной функции коры надпо¬
чечников (суточной экскреции 17-оксикортикостероидов, реакции на АКТГ)
не выявляется отклонений от нормы. Выведение с мочой натрия значительно
превышает норму.Первичные тубулопатии, проявляющиеся состоянисм псевдогипоальдосте-
ронизма, обычно обнаруживаются у детей в период новорожденности и грудном
возрасте, у детей старшего возраста почечный солевой диабет развивается как
вторичный чаще в связи с ТИН или ПиН.Основной принцип лечения — введение достаточного количества натрия
хлорида внутрь и парентерально в соответствии с суточным выведением его
с мочой. При развитии «синдрома солевого истощения» раствор натрия хлорида
вводят капельно внутривенно. Для расчета общего количества натрия, необхо¬
димого для коррекции гипопатриемии, может быть использована следующая
формула:(ммоль) = (140 - п) х 7^5 массы тела (кг),где п — содержание натрия в сыворотке крови, ммоль/л.Прогноз. Прогноз трех типов исевдогипоальдостеронизма у детей ра.зличен.
Возможны спонтанные ремиссии при аутосомно-доминантном солевом диабете1	-го типа, ранней детской гиперкалисмии. Прогноз неблагоприятен при солевом
диабете 1-го типа аутосомпо-рецессивном с мультиорганными дефектами. Ле¬
тальные исходы при псевдогипоальдостеронизме у детерт возможны вследствие
гиперкалиемии (остановка сердца), соледефицитной дегидратации.
Часть V. Тубулоинтерстигшальиые процессы: наследственные и приобретенныеНАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО
МЕМБРАННОГО ТРАНСПОРТА АМИНОКИСЛОТВсе аминокислоты, встречаютцисся у млекопитающих, по химическому строе¬
нию подразделяются па 4 группы в соответствии с транспортными системами,
обеспечивающими их прохождение через мембраны эпителия нроксимальиых
канальцев почек и эпителия кишечника.Б зависимости от мутации отдельных транспортирующих белков с мочой
теряются группы аминокислот, трасиортирусмые данным белком.Первая транспортная система обеспечивает перенос моноамипомонокар-
боновых аминокислот - лейцин, изолейции, валин, феиила.'1аиин, метионин,
триптофан, аланин, серин, тирозин, глицин, гистидин.Вторая транспортная система транспортирует диамин о моно карбоновые
аминокислоты — лртзин, аргитш, орнитип и цистин.Третья транспортная система транспортирует моноаминод и карбоновые
аминокислоты — глютаминовую и аспарагиновую.Четвертая т:ранспортная система обеспечивает перенос иминокислот —
нролина и ОН-пролина и глицина.ЦИСТИНУРИЯЦистинурия — иаследствсннос заболевание, характеризующееся нарутпсиие.м
транспорта ряда аминокислот (цисгина, .¡игзина, аргинина, орнитина) в эпите¬
лиальных icieTKax почечных канальцев и кишечника и формированием цисти-
новых конкрементов в почках.О	сутцествовапии цистиновых камней в почках было известно еще в начало
XIX в. В 1908 г. Л.Е. Garrod назвал цистинурию «врожденной оин1бкой обмена
BeiíTCCTB». Первое значительное исс.яедовапие функциональных и биохимиче¬
ских из.мснений при цистинурии выполнили Dent и соавт. (1951), которые уста¬
новили, что в основе патологии .ттсжит увеличение почечного клиренса цистина
и диаминомонокарбоновых аминокислот (лизина, аргинина и орнитина). Ими
была высказана гипотеза о наличии в почках единого стер еос не пифического
транспортного механизма для цистина, лизина, аргинина и орнитина, подтверж¬
денная позднее рядом исследований. Было установлено также, что при цистп-
нурии аналогичное нарутпсние транспорта аминокислот имеется в кит1тсчнике
[knollT. etal., 2005].Данные о частоте заболевания противоречивы. У жителей Европы повы¬
шенная почечная экскретщя цистина обнаруживается бт^охимическими метода¬
ми у 1 из 250 человек, однако в эту группу вк.7тючспы и гетерозиготы с частич¬
ным проявлением ретт;сссивпого гена; гомозиготная цистинурия встречается
с частотой 1:20 ООО. В Великобритании частота гомозиготной цистинурии со¬
ставляет 1:6000. Цистиновые камни в ночках обнарулшваются примерно у 2%
больных МКБ, чатце у мужчин в связи с анатомическими особенностями строе¬
ния ОМС.Этиология и патогенез. Цистинурия наследуется по аутосомно-ре-
п;сссивпому типу. Суп1;сствуют полные и неполные рецессивные формы за-
Глаиа 21. Тубулопатии		ЗЙЗболеБания. У родителей, гетерозиготных ио полностью рецессиБному гену,
клинических и биохимических признаков болезни ие обнаруживается. У ге¬
терозигот, имеющих неполностью рет^ессивпый геи, отмечается увеличение
почечной экскреции цистртна и диамииомонокарбоповых амииокис.ют, однако
она остается болсс низкой, чем у гомозигот. Суїтіествование нескольких фе¬
нотипических форм цистину рии определяется, ио-видимому, лтножоственным
аллелизмом.Развитие цистинурии связано с повышенной концентрацией пистииа
в первичной моче, тогда как увеличение содержания в ней AnaMHHONfOHOKap-
боновых аминокислот патогенетическоі'о значения пе имеет. В физиологи¬
ческих условиях ІЦІСТИП фильтруется в клубочковом аппарате почек и почти
90% его реабсорбируется в почечных канальцах благодаря деятельности ак¬
тивной транспортной системы. При этом его почечный клиренс не превытттает
2,0 мл/.мин. Мутации в генах SLC3A1 {2р16.3) nSLC7A9 (19q13.1) в гомози¬
готном состоянии обусловливают бездействие мембранных транспортных сис¬
тем, в результате этого реабсорбция цистина и/или диаминомонокарбоновых
кислот ирекратгіастся [Barrait М. ег, al., 1998]. При этом клиренс цистина может
быть равен клиренсу инулина или превышать его. Цистин плохо растворим
в воде (концентрация насытценного раствора цистина при pH 7,0 составляет
не более 400 мг/л). Превышение .этого порога ведет к выпадению кристаллов
цистина в осадок и образованию конкрементов. Выведение цистина с мочой
у больных достигает 250 мг на 1 г/сут креатинина и более (в норме 75-125 мг
на 1 г/сут креатинина). Изучение транснорга цистина и диа.миномонокарбо-
новых аминокислот в почках стало возможным благодаря разработке техни¬
ки выде.7тения изо,1ированттых мембран проксимальных почечных канальцев
и получения мембранных везикул. Было установлено существование двух
транспортных систем (1 и 2) для цистина и двух (2 и 3) для диаминомопокар-
боновых аминокислот. Оказалось, что цистин и диамипомонокарбоновые ами¬
нокислоты имеют как самостоятельные, так и одну общую (2) транспортную
систему. Раздельные транспортные системы располагаются в базолатеральпых
(боковых) мембранах канальцев, общая — в люминальной (обращенной в про¬
свет канальца). При классической цистипурии страдает общая транспортная
система люминальной мембраны, чем объясняется повышение почечной экс¬
креции всех четырех аминокислот. Но вследствие генной мутации может ока¬
заться включенной .тишь специфичная для цистина транспортная система, что
проявляется изолированной цистинурией. Раздельные транспортные системы
цистина ( 1 ) и диаминомонокарбоновых кислот (3) обеспечивают в основном
метаболические потребности самой клетки. При дефекте общей (2) транспорт¬
ной систсмы аккумулированный в клетке ттистип выходит в просвет канальцев,
создавая видимость канальтіевой секреции цистина, при это.м его клиренс пре¬
вышает величину КФ.Генетика. Выделяют три генотипических варианта цистинурии, различаю¬
щихся по степени нарушения всасывания в китпочнике и ве.шчине экскреции
с мочой цистина и диаминомонокарбоновых кислот. Генетическая классифика¬
ция по L. Strologo исоавт, (2002):
Часть V’. Тубулоинт(фстициалы1ые процессы: наслелствонные и приобретенные384 		I	тип (тип А) связан с мутацией гена ЗЬСЗЛ1, который картирован иа
хромосоме 2 и характеризуется отсутствием транспорта цистина и диамииомо-
нокарбоновътх аминокислот в кишечнике и почках.II	тип (тип В) зависит от мутации гена 5ЬС7Л1, картированного на хромо¬
соме 19, и проявляется снижением (до 50%) транспорта цистргна в почках и пол¬
ным отсутствием транспорта диаминомонокарбоновых аминокислот в почках
и кишечнике.III	тип (тип АВ) обусловлен мутацией генов 5ЬСЗА1/5ЬС7А1, которые
картированы на хромосомах 2 м 19 соответственно. При нем выражено сни¬
жение транспорта всех перечисленных аминокислот в почках при нормальном
их всасывании в кишечнике. У гетерозигот I типа почечная .экскреция цистина
нормальная, у гстерозигот И и П1 типа отмечается повышение экскреции ци-
стииа и других диаминомонокарбоповых аминокислот.Морфологическая картина характеризуется изменениями почек по типу
ТИН, ПиН, МКБ. Кристаллы цистина обнаруживаются в эпителии канальцев
и интерстициальной ткани почек.Клиническая картина цистинурии может проявиться в любом возрасте.
Клинические признаки болезни могут отмечаться у детей хрудного возраста.
В связи с потерей аминокислот они отстают в физическом развитии. Харак¬
терны дизурические явления, возможны подъемы температуры. КЗ-5 годам
у детей уже имеются цистиновые конкременты в почках (рис. 21.2), возможны
прист>^пы почечной колики. Основные признаки болезни — почечная колика,
нарушения уродинами ки вследствие обструкции мочевыводятдих путей и при¬
знаки присоединившегося пиелонефрита. Определяются гиперурикозурия,
гинерокса^турия и цистинурия. При лабораторной диагностике в моче выявля¬
ют повышенное количество цистина и/или лизина, орнитина, аргинина. Позже
развивается артериальная гипертензия, ХПН.Рис. 21,2. Внешний вид цистиновых конкрементов
Глава 21. Тубулопатии				 3-^5Диагноз. В каждом случае МКБ у ребенка необходимо исключить цисти-
нурию. При этом используют цианиднитроируссидпый или йодазидный тесты,
а также микроскопическое исследование мочевого осадка в целях обнаружения
криста.'1лов цистина. При положительных результатах проводится количествен¬
ное определение цистина в моче методами тонкослойной хроматографии, вы¬
соковольтного электрофореза или с помощью хроматографии на ионообменных
смолах.Лечение. Лечение заключается в назначении большого количества жидкости
(2 л/сут и более), диеты с ограничением серосодержащих белков и включением
продуктов, ош^елачивающих мочу. С этой целью используют картофельную дие¬
ту, которая наряду с приготовленным разными способами картофелем включает
овоищьте супы, пироги с вареньем и капустой, сливочное и растительные масла,
фрукты, сласти. Количество метионина (предшественника цистина), поступа¬
ющего с пищей (творог, сыры, молочнокислые продукты, мясо, рыба, яйца, бо¬
бовые), при этом ограничивается до 0,7 г/сут. Но в связи с тем, что длительное
01раничение этой незаменимой аминокислоты небезразлично для растущего
организма, такую диету назначают не более чем на 3-4 нед., после чего боль¬
ные получают обычное питание, исключая творог, рыбу, яйца. В последующем
диетический режим регулярно повторяют. Назначают натрия гидрокарбонат,
цитратные смеси, диакарб, гииотиазид. В целях повышения растворимости ци¬
стина применяют пеницилламин по 1-2 г/сут. Для предупреждения побочного
действия с успехом испытано действие купренила (аналога пенитщлламина)
в уменьшенных дозах нарштельно с использованием мембраностабилизаторов
[Дегтярева Э.М. и др., 198в]. В связи с вступлением пеницилламина в хими¬
ческую реакцию с ииридоксаль-5-фосфатом и инактивированием последнего
необходимо дополнительно применять пиридоксин. Используется литотрип-
сия, однако нужно помнить, что возможно рецидивирование камнеобразования
в связи с 11арушением метаболизма цистина.Прогноз, как правило, зависит от выраженности нефроуролитиаза, частоты
рецидивов ПиП и возможности развития ХПН.Профилактика заключается в медико-генетическом консультировании се¬
мьи и установлении риска повторного рождения больного ребенка. В целях об¬
наружения болезни в доклинической стадии проводят массовые обследования
детских контингентов. Для предупреждения МКБ и ХПН необходимо раннее
целенаправленное обследование ребенка, позволяющее выявить состояние го-
мозиготности по гену цистинурии, и назначение диеты. В связи с возможностью
рецидивировапия цистиновых камней больные должны находиться под посто¬
янным диспансерным наблюдением.ГЛИЦИНУРИЯГлицинурия — наследственное заболевание, передается аутосомно-рецессивным
путем, развивается в результате нарушения реабсорбции глицина в канальцах
почек. Возможной причиной заболевания служит генетическое нарушение
функции специфического транспортного белка, обеспечивающего реабсорб-
Часть V. Туиулоинтерстициальнък; процессы: наследственны и и приобретенные386 		ЦИЮ В канальцах названной аминокислоты. Аналогичный дефект обнаружен
и в киптечнике.Клиническая картина глиципурии определяется выраженностью МКБ,
В моче содержатся значительные количества глицина (до 1 г/сут). Экскреция
друптх аминокислот, иминокислот, фосфатов и глюкозы не выходит за пределы
нормы. Ka^ппi ночек состоят в основпом из оксалата кальция и содержат некото¬
рое количество глицина. Содержание глицина в крови обычно в пределах нормы.Прогаоз определяется тяжестью МКБ.ГЛЮКОГЛИЦИНУРИЯИзвестно сочетание аномалий почечного мембранного транспорта глюкозы
и глицина, П'шкоглицинурия выявляется слЗ'Чайио у клинически здоровых де¬
тей и взрослых, и поэтому рассматривается как доброкачественная патология
мембранного транспорта. По предварительным данным, тип паследованртя дан¬
ной аномалии транспорта аз^тосомно-доминантный. Пропюз такой же, как при
глиципурии.ИМИНОГЛИЦИНУРИЯТермином иминокислоты обозначают соединения, в которых азот включен
в циклическую структуру кислоты, что отличает их от аминокислот, содержа¬
щих амипогруину. Основными иминокислотами человеческого организма яв¬
ляются пролин и гидроксипролин. Заболевание обусловлено наследственным
нарутпением мембрахпюго транспорта иминокислот и характеризуется значи¬
тельным повышением почечного клиренса свободного пролина, гидроксипро-
лина и глицина, хотя эти компонентъ: экскретируются в связанной форме так
же, как олигопептиды. Концентрация всех трех компонентов в плазме остается
нормальной, а почечный клиренс других аминокислот пе нарушен.Иминокислоты и глицин и.меют обитую систему почечного канальцевого
транспорта, что доказано с помощью эффекта вытеснения. Внутривенное вве¬
дение одной из трех аминокислот сопровождается усилением экскреции двух
других, с. Зспуег (1978) при изучении трех семей с иминоглицинурией выявил
существование двух различных систем транспорта у пробандов и их родствен¬
ников. У гомозигот увеличена почечная экскреция иминокислот и глицина,
а их рсабсорбция в канальцах составляла 10% от нормы. Нагрузка пролипом
влекла за собой повышение экскреции иминокислот, но не глицина. При дру¬
гом варианте иминоглицинурии транспорт иминокислот происходит так же,
как в норме, но нарушен транспорт глицина. Потеря способности вытеснять
другие аминокислоты указывает па нарушение функции системы транспорта А
(высокая мощность, но низкая специфичность) при сохранности системы Б
(низкая мощность, по высокая специфичность). У гетерозигот определяются
промежуточные варианты снижения реабсорбции иминокислот по сравнению
с нормой, но не настолько выраженные, как у гомозигот. Введение пролина
сопровождается глицииурией (механизм вытеснения). Можно предполагать.
Глава 21. Тубулопатии		 337что у гстерозигот ограничена функция системы А и Б. В этих случаях также
устанавливается иерархия в тргшспорте отдельных атнокислот данной ipyiiiibi:
максимум сродства к пролину, минимум — к глицину, ноэтолгу у гстерозигот
наблюдается глицинурия. Установлено, что тубулярная реабсорбция L-нро-
лииа зависит от способности абсорбирующего эпителия окислять пролии до
СО2, а создавшийся вновь трансмембранный градиент концентрации нролина
стимулирует дальнейший его транспорт.Клиническая характеристика. У большинства больных итиноглицинури¬
ей отмечена умственная отсталость, возможны МКБ, сиртжеиие слуха и невро¬
логические нарушения. Но клинические признаки могут полностью отсутство¬
вать. Уточненных данных о частоте заболевания пока пет, в литературе описано
.яиить несколько семей, у членов которых обнаружена ИМИНОГЛИЦИНЗфИЯ. При
специальном обследовании 15 тыс. лиц С. Scriver (1975) обнаружил трех таких
больных.При дифференциальной диагностике имипоглицинурии следует иметь
в виду, что у новорожденных и детей до 6 мес. жизни с мочой выводится увели¬
ченное количество гидроксипролина; следовательно, диагностика заболевания
возможна только в более старшем возрасте. Необходимо дифференцировать
иминоглиципурию от наследственной аномалии обмена аминокислот: гипер-
иролинемии Т и П типа, при которой также отмечено вовлечение в патоло¬
гический процесс почек, в отличие от патологии, связанной с нарушением
транспорта иминокислот и глицина через канальцы, ири гиперпролинемии
значительно увеличена концентрация нролина в плазме крови. И.миноглици-
нурия может быть обнаружена при генерализованном дефекте реабсорбции
иминокислот, который наблюдается у больных с синдромом де Тони-Дебре-
Фанкони.При отсутствии клинических симптомов аномалии транспорта иминокис-
лот и глицина специального лечения не требуется. Что же касается клинически
выраженных форм, то принципы их лечения не разработаны. Значение данной
аномалии обмена для нефрологии определяется тем, что детальное изучение
транспорта ими1юкис.;ют и глицина у пробапдов и их родственников позволило
получить новую информацию о процессах реабсорбции аминокислот в почеч¬
ных канальцах и доказательства существования различных систем их транс¬
порта.Прогаоз. Возможно доброкачественное течение.БОЛЕЗНЬ ХАРТНАПАБолезнь Хартнапа - аутосомно-рецессивное заболевание, нри котором наблю¬
дается сочетанный дефект транспорта нейтральных аминокислот в почках и ки¬
шечнике и которое проявляется признаками мозжечковой атакстти и пеллагры.
При этом заболевании недостаточное всасывание триптофана (а возможно,
и всех нейтральных аминокислот в кишечнике) сочетается с гипераминоациду-
рией, главным образом за счет моноаминомонокарбоновых аминокислот. В раз¬
витии болезни основное значение имеют резкие нарушения в обмене триптофа¬
Часть V. Тубулоинтерстипиальнне процессы: наследственные и приобретенные.'j88 				на, абсорбция которого при болезни Хартнапа нарушается в большей степени,
чем других аминокислот I транспортной группы. Обмен триптофана имеет
большое значение для организма, так как в результате его распада образуются
физиологически важные компоненты: никотиновая кислота и серотонин.Клиническая характеристика. Специфическая аминоацидурия при болез¬
ни Хартнапа обусловлена снижением способности почек реабсорбировать ами¬
нокислоты 1 транспортной группы, относящиеся к классу моноаминомонокар¬
боновых. Помимо ренальной аминоацидурии с резки.м увеличением клиренса
нейтральных а.минокислот, заболевание характеризуется пеллагроподобными
изменениями на коже, периодической мозжечковой атаксией, поносами, повы¬
шенной экскрецией индйкана или индолуксусной кислоты.Лечебный эффект при болезни Хартнапа оказывает никотинамид (40-
200 мг/сут внутрь). Это приводит к значительному улучшению неврологиче¬
ских симптомов и дерматита. Из-за потери значительных количеств аминокис¬
лот с мочой диета должна содержать значительное количество полноценного
белка.Прогноз для жизни благоприятен. Выздоровление наступает уже у взрос¬
лых. У лиц с болезнью Хартнапа, как правило, рождаются здоровые дети.БОЛЕЗНЬ ДЕНТАБолезнь или синдром Дента — наследственное заболевание, которое может
быть отнесено к тубулопатиям, проявляющимся канальцевой протеинурией,
кальциурией, нефрокадьцинозом и нефролитиазом, прогрессирующей в ХПН
[DentC.E. etal., 1964].Этиология и патогенез. Заболевание имеет Х-сцепленный рецессивный
тип наследования. Ген заболевания локализован на хромосоме X в локусе р1122.
Развитие заболевания связано с мутациями в гене хлоридпых каналов (CLCNT},
кодируюпюм протеин CIC-5 (транспортер хлора), экспрессированный в прок¬
симальном канальце нефрона [Lloyd S.E. et al., 1996]. В результате мутаций
нарушаются процессы ацидификации мочи, снижается реабсорбция кальция
и фосфора в почечных кана.'тьцах, что создает предпосылку для образования
камней в почечных лоханках и иефрокальциноза.Клиническая картина. Заболевание проявляется в большинстве случаев
у мальчиков. К/шнические признаки нередко определяются в юношеском воз¬
расте в виде постепенно прогрессирующих костных дефор.маций, преимуще¬
ственно нижних конечностей, и выраженного остеопороза, который развивается
в первые годы жизни ребенка. У больных нередко наблюдается голубоватая
окраска склер, синеватая кайма па зубах, гиперподвижпость суставов. Иногда
возникают переломы костсй.При рентгенологическом исследовании скелета обнаруживаются признаки
системного остеопороза, более выраженные в метафизарпых отделах трубчатых
костей верхних и нижних конечностей. При экскреторной уро1рафии выявля¬
ется нефрокальциноз и нефролитиаз.
Глава 21. Тубулопатии						389Биохимическая картина крови и мочи сходна с биохимическими проявле¬
ниями синдрома де Тонн-Дебре-Фанкони: в крови часто обнаруживается сни¬
жение уровней ионизировахнюго кальция, умеренное повышение активности
ЩФ сыворотки крови, гиноурикемия; в моче — гипсраминоаштдурия, гипер-
кальциурия, фосфатурия. У ряда больных выявляется микроглобулинурия,
которая иногда может быть первым диагностическим маркером заболевания.
Микроглобулинурия может быть единственным признаком гетерозиготного
носительства гена у матерей детей с болезнью Дента.Лечение. Проводится симптоматическое лечение, как и при синдроме
де Тони-Дебре-Фанкоии (см. выше). Для предупреждения прогрессирования
пефрокальциноза применяются цитратпые смеси, препараты янтарной кислоты.
Для устранения остеопороза применяют небольшие дозы витамина D и его ме¬
таболитов, препараты кальция и фосфора, витамин А, токоферол. Используют
тиазидовые диуретики изолированно или в сочетании с амилоритом. По дан¬
ным R.A. Raja и соавт. (2002), использование указанных препаратов уменьшает
кальциурию и риск камнеобразования.Прогноз заболевания неблагонриятньш, так как ХПН может развиться уже
в детском возрасте.Таким образом, к настоящему времени все яснее становятся генетические,
клинические и биохимические характеристики различных тубулопатий. В осно¬
ве патологии лежат нарушения мембранного транспорта различных веществ
как в самой ночке, так и в других органах. Современные представления о генезе
тубулопатий основаны на многочисленных исследованиях структуры и функ¬
ции клеточных мембран, данных экспериментального изучения механизмов
переноса различных веществ в клетку, роли отдельных компонентов мембраны
в этом процессе. Все это позволяет предполагать, что в будущем станет возмож¬
ной расшифровка сущности нарушений и болезней мембранного транспорта
наследственного и приобретенного генеза. Это, несомненно, важно при решении
задач терапии больных тубулопатиями.
Глава 22ОБМЕННЫЕ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙЭ.А. Юрьева, в. в. Длин, Ю.Е, ВелыпищевОбменные нефропатии могут быть связаны с различными причинами.
В данной главе дается характер и стика обменных нефропатий, которые
включают следующие болезненные процессы:1.	Нефропатии при повышении биосинтеза оксалатов:—	первичная гинероксалурия (оксалоз).2.	Урикозуричсские нефропатии:—	уратная нефропатия;редкие наследственные заболевания с нарушением метаболизма пу¬
ринов.3.	Нефропатии, связанные с нарушением обмена цистина:—	пефронатический дистипоз (синдром Абдерпшьдена-Липьяка- Кауф¬
мана);—	семейный тщстиновый диатез, болезнь накопления цистина,4.	Фосфатурия.5.	Нефропатия при сахарном диабете.6.	Нефропатии при нарушении обмена витаминов.7.	Ишемические нефропатии.8.	Нефропатии, связаипые с улектролитными нарушениями,9.	Нефрокальциноз различного генеза,10.	Синдром Лоу.11.	Гипофосфатазия.Под обменными нефропатиями попи.мается гетерогенная группа заболева¬
ний врожденного, наследственного, мультифакторного генеза, характеризующа¬
яся поражением почек различными продуктами обмена как за счет их накопле¬
ния в почечной ткани, так и обусловленное их непосредственным токсическим
воздействием на различные структур но-функциональные элементы нефрона.
r.iaDa 22. Обменные нефроиаши v летси	ü	:	 391Выраженные метаболические нарутттения нередко ттриводят к развитию МКБ
уже в детском возрасте [Юрьева Э. А., 1979]. Продо.чжаот обсуждаться значенттс
различных диатезов как проявлений наследсгветшот о прсдраспо.тожения к бо-
лезт^ям, один из вариантов которого - окс^итатный диатез. ТТрсдполагается, что
в его основе лежит нарушение обмена органических кислот, а также их транс¬
порта в почечных канальцах [Вельтиш,ев Ю.Е., 1986].Обменные нефропатии нередко называют дисметабо.личсскилт, Пол ДН
потшмают большую грутшу нефропатий с различной этиологией и патогенезом,
объединенных тем, что их развитие связано с нарушениями обмена. Патология
обмена приводит к изменениям функттиопального состояния почек HJHi к струк¬
турным сдвигам на уровне различных .элементов нефрона,ДН в широком смысле слова объединяют заболевания, связанные с тялсе-
лыми нарушениями водно-солевого обмена, которые развиваются нри желу-
дочно-кттшечных заболеваниях с токсическим синдромом и нарушениями ге¬
модинамики. К IH-1M могут быть отнесены поражения почек, протекающие при
нарутиспиях фосфорно-кальциевого обмена, связанпо1'о с гипернаратттреозом,
гипервитаминозом Ü и друП'Тми заболеваниями.Термин ДН может быть употреблен и в более узком смысле слова для обо¬
значения нолигенпонаследз^емой (мл-льтифакторно развивающейся) нефропа¬
тии, которая связана с пато.яогией обмена щавелевой кислоты и проявляется
в условиях ссмейной нестабильности цитомембран. Эта патология встречается
в популяции довольно часто и начинает проявляться даже в первые месяцы жиз¬
ни. Именно поэтому дн с ОКК выделена в огде.7тьную т'лаву (см, главу 23).НЕФРОПАТИИ ПРИ ПОВЫШЕНИИ БИОСИНТЕЗА
ОКСАЛАТОВПовышение биосинтеза оксалатов всегда сопровож^т,ается поражением почек,
нефропатиями с оксаллфией. Однако все слу^таи таких нефропатий разделяются
па четыре четко различаютциеся по этиологии и патогенезу группы,К первой группе относятся первичные гииероксалурии — относительно ред¬
кие мопогенно наследуемые заболевания, обусловленные отсутствием фермен¬
тов обмена глиоксиловой кислоты, что вызывает резкое усиление внепочечного
биосинтеза оксалатов.Во вторую группу входят вторичные гипероксалурии с умеренным повы¬
шением биосинтеза и экскреции оксалатов, непременно сопровождаюпптмся
оксалатно- и/или фосфатно-кальциевой кристаллурисй, снижением стабили¬
зирующих свойств мочи.Третья группа — это развивающаяся оксалурия и/и;ш ОКК у детей с ГН,
ТИН, ПиН, наследственными и врожденными нефропатиями, обусловленная
вторт^чпым мембраиопатологическт-тм процессом в почках, вызванным основ¬
ным заболеванием почек.Четвертая группа - это нефроиатии, развиваютттиеся под воздействием
неблагоприятных эко.аогичсских факторов, которые приводят к формированию
вторичного мембранопатологичсско1’о процесса и клт1нически проявляются ок-
392Часть V. Тубулоинтерстиииальные процессы: наследственные и приобретенныесалурией и/или ОКК с появлением мочевого синдрома в виде персистирующей
гематурии и/или протеипурии.Первичная гипероксалурияПервичная гипероксалурия (оксалоз) включает два редких вида генетически
обусловленных нарушений метаболизма глиоксиловой кислоты, которые ха¬
рактеризуются рсцидивируюш,им оксалатно-кальциевым нефролитиазом и раз¬
витием ХПН. Оксалатно-кальциевые кристшшы откладываются во всех тканях
организма, что приводит к оксалозу в возрасте 10-30 лет.Генетика. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, одна¬
ко известны случаи доминантного тииа наследованртя. Этиологически выделено2	типа оксалоза:1)	1 -й тип — недостаточность аланинглиоксилат аминотрансферазы, ген
АСТлокализован на хромосоме 2ц36-д37, его мутация приводит к дефек¬
ту пероксисомного фермента;2)	2-й тип — недостаточность глицерат дегидрогеназы (глицератацидурия),
ген картирован на хромосоме 9q11.Некоторые исследователи говорят о третьем тиле оксалоза, где не опреде¬
ляются мутацрти генов, ответственных за 1-й и 2-й тип заболевания [Катоип А.,
СосЬа! Р., 2002].Основной метаболический дефект при первичной гипероксалурии заклю¬
чается в усиленном биосинтезе оксалата (рис. 22.1). Главный предшественникОксалоз! типа	ТОксалоз II типаРис. 22.1. Схема метаболизма щавелевой кислоты
Глава 22. ОГ>м(!нн11и; иофронатии V детей		^						 393оксалатов — глиоксилат — подвергается преобразованию по двум метаболР1че-
ским путям:1.	Связывание с молекулой а-кстоглутаровой кислоты, в результате чего
образуется 2-окси-З-гидроксиадипиновая кислота.2.	Превращение в гликолевую (оксиуксусную) кислоту.Первая реакция катализируется ферментом а-кетоглутарат-глиоксилат-кар-
боксилазой, кофактором которой, по-видимому, является тиаминпирофосфат.
Реакт|;ия требует присутствия ионов машин. В норме процесс сдвинут в сторону
синтеза аминокислот. При дефекте со стороны трапсамипаз наблюдается пато¬
логический синтез глиоксиловой кислоты. Кофактором трансаминаз служит
пиридоксин.Первый тип первичной гипероксалурии обусловлен генетически детерми-
нирова1пюй недостаточностью именно аланин-глиоксилат аминотрансферазы.
Второй путь обмена глгюксилата — переход в гликолат — представлен обратимой
реакцией. Ключевой фермент, обеспечивающий эту реакцию, — В-глицератде-
гидрогеназа, обеспечивающая переход глиоксилата в глр1колат. Последний при
П типе первшшой гипероксалурии в моче не обнаруживается, зато в ней выяв¬
ляются значительные количества «-глицериновой кислоты (рис. 22.1). Второй
тип первичной гипероксалурии встречается значительно реже, чем первый.Два типа первичной гипероксалурии дифференцируются с помощью био¬
химических методов, а их клинические проявления идентичны.Патогенез. Биохимическая основа первичной гипероксалурии — дефект
в метаболизме глиоксиловой кислоты, который приводит к повыщенному син¬
тезу и почечной экскреции солей тцавелевой кислоты (оксалата).Исследования, проведенные у здоровых добровольцев в условиях инфузии
оксалата щавелевокислого натрия, меченного ^'^С, 1юказа-'1и, что клиренс окса¬
латов у человека зависит не только от величины КФ, хю и от их канальцевой
секреции. Введение меченой щавелевой кислоты мало влияло на концентра¬
цию ее в сыворотке крови (в норме 1,7-5,3 мкмоль/л гыи 16-50 мкг/100 мл).
Почечный клиренс меченой 1цавслевой кислоты у здоровых людей составляет
101-217 мл/мин, а отношение клиренса оксалгатов к клиренсу креатинина со¬
ставляет 1,33-2,09. Ири первичной гипероксалурии концентрация оксалатов
повышена как в крови, так и в моче, поэтому клиренс их существенно пе от¬
личается от такового у здоровых людей.Морфология. Микроскопически отмечаются явления тин и интерстици¬
ального фиброза, встречаются кристаллы оксалата кальция разных размеров
и формы, в основном в проксимальных извитых канальцах, но мотуг обнару¬
живаться в интерстициальном пространстве. Часто о процесс кальцификации
вовлечены сосуды. Иногда имеются умеренный псрикапсулярный склероз
и гиалиноз отдельных гломерул. Вненочечные депозиты оксалатов кальция
варьируют по локализации и количеству. В основном криста.’1лы встречаются
в головном мозгу, костях и хрятцах, часто в стенках вен, артерий, иногда в лег¬
ких, лимфатических узлах, щитовидной железе, селезенке, вилочковой железе,
надпочечниках, поджелудочной и паращитоврщной железах. Форма криста.'шов
округлая, шаровидная или ромбовидная, и на разрезе они подобны розеткам
Часть V. Тубулоинтерстициальные пронггсы: на(:.'1гд(:тв<'нн1>к; и iipHoGpcrriiiiiujeС радиальной исчерченностью. Кристаллы слегка желтоваты и имеют двойную
рефракцию 13 поляризованном свете, гематоксилин-эозином и по ван-Косса не
окрашиваются.Клиническая картина. Клинически 1 и 11 типы первичной гипероксалу¬
рии неразли4и.1ы. Начальные симптомы болезни обнаруживаются в раннем
возрасте. Проявления заболевания не зависят от no..'ia, хотя мальчики болегот
несколько чаще девочек (1,3:1). Заболевание характерж^уется прогрессирую¬
щим течением с развитием нефролитиаза и нефрокальциноза с исходом в XI1Н.
У больных П0ЯВ.71ЯЮТСЯ Т1шичпые почечные колики и/и;н1 массивная 1ематурия.
Реже выделяются с мочой небольтние камни, песок.Большинство детей развиваются удовлетворительно, если нет ХПН. В от¬
дельных случаях признаки уремии могут быть первым клиническим прояв¬
лением болезни, у таких больных отмечаются задержка роста и симптомы
вторичного почечного тубулярного ацидоза. Уремическая фаза обычно бывает
короткой. В ЭО/ь случаев симптомы болезни появлялись ранее 10 лет, до про¬
ведения почечной и печеночной трансплантации более 80% больных умирали
от ХПН в возрасте до 20 лет. Своевременная трансплантаттии почек и печени
изменили прогноз заболевания.Диагноз при жизни основывается на выявленрти резко повышенной экскре¬
ции оксалатов с мочой, которая составляет от 100 до 400 мг/сут/1,73 м^ (1100-
4400 мкмоль). Ооль выраженная оксалурия пе встречается ии при одном из
других вариантов нефропатий с гипероксалурией. При развитии симптомов
почечной недостаточности экскреция оксалатов резко снижается и составляет
мепее 100 мг/сут/1,73 м^ поверхности тела, а при развитии уремии почечная
экскретитя оксалатов может снизртться до нормальных значений.Онреде.'шть тип первичной гипероксалурии можно на основании биохимрт-
ческих исследований: при 1-м типе первичной гипероксалурии с мочой выделя¬
ется значительное количество гликолата — до 100 мг/сут (норма до 16 мг/сут).
Для 2-го типа характерна экскреция с мочой г.яиоксилата (90-150 мг/сут), что
ие иаблюдается у здоровых лиц, и D-глицериновой кислоты до 200-600 Mi /сут
(в норме не определяется) [Вельтищев Ю.Н., Юрьева Э.А., 1989].Рентгенологически при первичной гипероксалурии выявляется нефро-
и уролитиаз. Тени кальция оксалата могут определяться в просвете лоханки
почек и в почечной паренхиме. В уремической фазе болезии развивается вто¬
ричный тпериаратиреоз, что ведет к рентгенологическим изменениям в костях,
как и при других формах почечной остеодистрофии.Обычные анализы мочи малортнформативны, хотя кристаллы оксалата каль¬
ция обязательно присутствуют у бо.т1ьных. Внепочечные отложения оксалатов
встречаются па поздиих стадиях заболевания. Клинически наблюдаются бло¬
кады сердца, сосудистая недостаточность (спазмы, феномен Рейпо, окклюзии;
перемежающаяся хромота, гатрена), livedo reticularis, патологические перело¬
мы костей, сенсорные певропатии (включая слуховую).Разработана пренатальная диагностика обоих вариантов оксалоза; опреде¬
ление мутировавших генов при биопсии ворсин хорртона, исследование амнио¬
тической жидкости.
І'лава 22. Обмсіїїи.к; н('фп(тнтиті удетей	^	 395Лечение. Основа лечения первичной гипероксалурии — меры, направлен-
пые па снижение синтеза и экскреции оксалатов, а также на предупреждение
образования оксалатно-кальциевых камней. Оба метода дают определенный
эффект, но нет сведений о длительном влиянии их на течение и прогноз за¬
болевания.Показано ині'ибирующее действие ионов различных мета*тлов. в частности
магния, на образование ^fOчeвыx камней, причем используюіся небольшие
дозы окиси магния (0,15-0,2 г/сут), так как больптие количества могут при¬
вести к образованию в мочевом пузыре магний-фосфатных камней. Из друї'их
более современных препаратов магния можно рекомендовать использование
растворимого препарата магния — «Натурал Калм», в состав которого входітт
магния карбонат (205 мг элементарного магния на одну чайную ложку по¬
рошка) и лимонная кислота. Дозировка для детей: рекомендуется начинать
с небольшого количества порошка (‘Дч. л.) и постепенно увеличивать дозу.
В зависимости от физических параметров ребенка, ему можно давать от одной
четверти чайной ложки до 1 ч. л. Детям в возрасте 10 лет и старпге назначаетсяч.	л. «Натурал Калм». Можно применять 1 раз вдень или в2-3 приема.
Появление жидкого стула указывает на необходимость уменьшить дозу пре¬
парата.Особенность «Ї Татурал Калм» состоит в том, что, в отличие от других форм
биодобавок на основе магния, он растворим в воде и быстро и полностью усва¬
ивается организмом. Он эффективен даже в случаях выраженной дисфункции
пищеварительного тракта.При первичной гипероксалурии имеется дефицит витамина В^, поэтому
используют этот витамин в комп.7тексном лечении первичной гипероксалурии
(улучшается трансаминирование глиоксилата в глитц-тн). В от.аичие от других
состояний, больным с первичной гипероксалурией рекомендуется введение
больших доз витамина В^ до 400 мг/сут в течение 1-3 мес.Уменьшение содержания ка*,іьция в диете эффекта не дает. Показана эффек¬
тивность перора^'іьного иримеиепия ортофосфата, что можно связать с возмож¬
ным снижением концентраїціи кальция в моче, повышением экскреции неорга¬
нических пирофосфатов, уменьшающих степень кристаллообразования в моче.
Кроме того, синтетические аналоги неорганических нирофосфатов также лают
положительный ,эффект при первичной гипероксалурии. По все эти методы
лечения малоэффективны. Рационально проведение трансплантации печеніг,
так как в ней образуется фермент, влияющий на обмен шавелевой кнс:юты.
Пересадка только почки не эффективна, так как процесс нарушения обмена
щавелевой кислоты продолжается и поражает пересаженную почку. В детской
практике нри оксалозе должны проводиться одновременно пересадка печени
и ночки.УРИКОЗУРИЧЕСКИЕ (УРАТНЫЕ) НЕФРОПАТИИУрикозуричвские нефропатии — патология почек, возникающая при иарушенгти
обмена пуринов при так называемом «мочекислом» диатезе, когда поражение
^	Часть Тубулоинтерстициа.'1Ы1ые процессы: наслсдсюенньгп и приобрстеилыепочек обусловлено избыточным поступленртем в иочки уратов. Сюда же отно¬
сится и патология почек при ксаптинурии.Термин «мочекислый диатез» был предложен Н.Ф. Филатовым в 1902 г.
М.С. Маслов (1964) обратил внимание иа высокую частоту нервно-психических
отклонений у детей с уратным диатезом и называл ех о нервно-артритическим.
По данным эпидемиологических исследовапий, проведенных Л.Н. Астаховой
(1985), распространенность гиперурикемии составила у детей 16%.Урикозурические нефропатии могут быть первичными и вторичными в за¬
висимости от причины усиления биосинтеза мочевой кислоты в организме. Пер¬
вичная нефропатия возникает нри первичном наследственно обусловленном
дефекте метаболизма мочевой кислоты (податра, сиидром ^'1еша-Нихана), а вто¬
ричная — как осложнение других заболеваний — при миелопролифсративной
болезни, хронической гемолитической анемии, алкоголизме и лекарственной
терапии (салуретики, нестероидные противовоспалительные препараты, цикло¬
спорин А и др.), неблагоприятных экопатологических воздействиях (свинец,
малые дозы радиации и др.) [Юрьева Э.А. и др., 2003].Полуратной {подагрической) нефропатией понимается прогрессирующее
заболевание почек, связанное с несбалансированностью урикоземии и урикозу-
рии, которая проявляется гематурией и/или протеинурией, уратной кристаллу¬
рисй с формированием ТИН и/или МКБ.Патогенез, Среди генетических факторов гиперурикемии выявлены основ¬
ные энзиматические дефекты, проявляющиеся в раннем возрасте. Сюда от¬
носится дефицит глюкозо-б-фосфатазы, гипоксантин-гуанин-фосфорибози л-
трансферазы (частичный и полный) и повышение ката^'штической активности
фосфорибозил-лиро-фосфатсинтетазы. При всех этих дефектах резко повы-
птсна продукция пуриновых оснований, что обусловливает высокий уровень5-фосфорибозил-1-пирофосфата в клетках и ускоряет цепь реакций деградации
пуринов.У многих больных, кроме генетических факторов, в повышении биосинте¬
за уратов в организме играет роль избыточное питание. Устаиов-аено, что азот
глицина включается в молекулу уратов у больных пода1рой в 3 раза быстрее,
чем у здоровых людей. Это доказывает на^тичие усиленной продукции уратов
ири гиперурикемии. Наблюдается значительное усиление выведения глутами¬
новой кислоты, что обусловлено блоком ее метаболизма. Почечный клиренс
глутаминовой кислоты нормален, а клиренс серина, треонина и, в особенности,
глутамина повышен даже при ограничении белка в пище. Часть уратов в орга¬
низме может быть связана с белками плазмы (5-6%), Это говорит о том, что не
всс ураты способны свободно фильтроваться в клубочках. При подахре увели¬
чивается процент уратов, прочно связанных с белком.В норме хсшренс уратов составляет 3,6-7,6 мл/мин, а при подагре он в 1,5 раза
выше — 5,8-8,7 мл/мин. В канальцах реабсорбируется около 98% профильтро¬
ванных в первичную мочу уратов. Реабсорбция и секреция уратов происходит
в дистальных отделах нефрона. Уменьшение экскреции почками уратов встре¬
чается значительно реже, чем выраженное усиление их биосинтеза. У некото¬
рых больных этот дефект является основной причиной гиперурикемии, так как
Глава 22. Обменные нефропатии у детейсреди них не выявлено лиц с повышенной активностью фосфорибозилпирофос-
фатсинтетазы или с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфера-
зы. Предполагается, что отложение уратов может быть результатом дефицита
уратсолюбилизирую1цих протеогликанов в тканях, относительно плохо снаб¬
жаемых кровью, и последующего повреждения лизосом. Это усиленное раз¬
рушение приводит к локальному перенасыщению ткани мононатриевой солью
мочевой кислоты и образованию кристаллов.Растворимость мононатриевой соли мочевой кислоты в биологических
жидкостях составляет 0,57 ммоль/л (pH = 7,4, г = 37,0 °С, концентрация
N3^ =140 ммоль/л). При охлаждении, снижении pH, повышении концентра¬
ции ионов натрия снижается порог кристаллизации уратов, что приводит к об¬
разованию кристаллов и формированию камней.Морфология. Макроскопически при тяжелых случаях уратурии почки
значительно уменьшены в размерах. Субкапсулярная поверхность в большин¬
стве случаев бугриста и покрыта мелкими рубцами. Ширина коркового слоя
может быть уменьшена. Мозговой слой и пирамиды также могут быть умень¬
шены и содержать белые линии отложений мочевой кислоты, расположенные
радиально. В лоханке обнаруживаются мочекислые камни. При световой ми¬
кроскопии выявляются различной степени поражения клубочков от частично
до полностью гиалинизированных. В канальцах отмечаются их атрофия, дила-
тация или очаги регенерации. В интерстициальной ткани выявляется .пимфо-
цитарная инфильтрация и фиброз, что типично для ТИН. Собирательные ка¬
нальцы могут быть дилатированы и содержать кристаллы уратов, гиалиновые
цилиндры и кальциевые конкременты. Кристаллы мочевой кислоты располага¬
ются диффузно, в виде отдельных скоплений. Характерные области отложения
уратов — интерстициальная ткань мозгового слоя, пирамид или сосочков, где
они могут быть окружены лимфоцитами и гистиоцитами. Общепринято, что
повреждение почек начинается с обструкции собирательных протоков с после¬
дующей атрофией, дилатацией, вторичным некрозом и фиброзом проксималь¬
ных канальцев. Наибольшая концентрация уратов у человека обнаруживается
в об»части петель Генле, где особенно высока концентрация натрия и чаще всего
выявляются отложения мочекислого натрия (мононатриевый моногидрат мо¬
чевой кислоты).Клиническая характеристика и течение. Выделение мочевой кислоты обе¬
спечивается почками и ЖКХ С мочой выводится Уз синтезированной в орга¬
низме мочевой кислоты. Почки как орган, ответственный за элиминацию моче¬
вой кислоты при гиперурикемии и гиперурикозурии, страдают рано. В основе
уратной нефропатии лежит неиммунный диффузный интерстициальный про¬
цесс, связанный с накоплением уратов в различных отделах нефронов. Клини¬
ческие проявления уратных нефропатий отличаются скудностью и обнаружи¬
ваются значительно реже по сравнению с морфологическими, с чем и связана
малая изученность этой патологии на ранних стадиях заболевания. Уратурия
как причина, обусловившая поражение почек, выявляется у 14-26% больных
[Ишкабулов Д. и др., 1982]. Уратные нефропатии представляют собой хрониче¬
ски протекающие заболевания, характеризующиеся умеренной протеинурией,
^1асть V. Тубулоинтсрстициальн ыс 11[)оис<;1;ы: иаслелствеппые и приобретенныемикрогсматурисй и мочскислой кристаллурией. Результаты обследования детей
с уратурией и их родственников выявили обменные нарушения, носящие семей¬
ный характер. Первые проявления, заболевания (изолированный мочевой синд¬
ром) возникают в раннем детском возрасте. Содержание мочевой кислоты в крови
у здоровых детей в возрасте от 1 года до 7 лет составляет в среднем 2,03 ± 0,2 мг%,
старше 7 лет — 2,8 ± 0,2 мг%. Экскреция мочевой кислоты с мочой считается пре¬
вышающей норму при уровне более 1 мг на 1 мл, когда возникает опасность по¬
вреждения интерстициальной ткани почек, сосудов и камнеобразования.Для уратной нефропатии характерно латентное развитие процесса, которое
у детей обычно протекает без клинических признаков подагры со стороны су¬
ставов. ТТа ранних .этапах заболевания мочевой синдром непостоянен. Наряду
с этим ири мочекислом диатезе могут наблюдаться симптомы, напоминающие
почечную колику: боли в поясхнще, дизурия, макрогематурия. Уратные нефропа¬
тии часто осложняются ПиН и у 5-41% — уролитиазом. Для больных с уратной
нефропатией характерна олигурия, особенно в жаркий летний период: суточный
диурез падает до 300-400 мл, моча высокого удельного веса (1,032-1,040) и в ней
появляется значительный гт,той осадок кирпичного цвета. Соответственно эти
больные предъявляют жалобы на дизурию и нередко макрогоматурию. На этапах
обследования у пациентов исключают иа..тичие конкрементов в мочевых путях,
аномалии развития, опухоли и туберкулез почек. В более поздней стадии раз¬
вивается гепаторенальный синдром и изменения показателей липидного обмена.При ретроспективном анализе течения беременности у матерей наблю¬
даемых больных выяв.7тена высокая отягощенность акушерского анамнеза:
у 31,7% матерей беременность протекала с токсикозом на протяжешш всего
срока, у 40% - с выраженным токсикозом второй половины беременности.
Характерна высокая частота среди родственников МКБ, хронически проте¬
кающих заболеваний ночек (ГН, ПиН), холецистита, АГ, ожирения, подагры.
У 14,3% матерей обследованных больных детей имеет место вегетососудистая
дистония по гипотоническому типу. Мочекислые камни при подагрической
гиперурикемии встречаются в 5-38% случаев. Факторами, способствующими
образованию уратпых камней, являются: кислая реакция мочи (pH 5,5-5,7),
резкое повышение уровня уратов в ней (по уровню экскреции и по концен¬
трации) и, возможно, аномалии строения ОМС, ведущие к локальному осаж¬
дению мочевой кислоты. Частота уратного литиаза при гиперурикемруи (более0,4 ммоль/л) в 100 раз болыпе, чем в общей популяции. Иногда мочекислые
камни образуются у больных при нормальной экскреции уратов, по при по¬
стоянно низком pH мочи ночью. Риск образования мочекислых камней в почке
повышается у больных с илеостомртей, у которых усилена экскреция натрия
с мочой и снижено соотношение Ка'^/К'. У них повьтгается экскреция с мочой
уратов и резко снижается pH мочи.Лечение. Основная задача при лечении больных с гиперурикемией — сни¬
зить ее концентрацию в крови ниже б мг%, чтобы установить отрицательный
тканевый баланс. Показан повышенный питьевой режим.Диетотерапия занимает важное место при лечении заболеваний, обус.'юв-
ленных нарушением обмена пуринов.
Глава 22. Обменные нефропатии V детей	11	::	 399Запрещается включать в диету следующие продукты: кофе, какао, шоколад,
орехи, грибы, бобы, жареное мясо, птицу, мясные и рыбные консервы, марина¬
ды, копчености, субпродукты, шпроты, сардины, паштеты, бананы, мед, красное
вино.Разрешается в ограниченном количестве: мясо (особенно телятина), язык,
свинина, рыба (карп, судак, семга, треска), соль, хлеб, баклажаны, желток, вареное
мясо (3 раза в неделю), черника, земляника, малина, абрикосы, сливы, виноград.Рекомендуется включать в питание: молочно-растительные продукты, кру¬
пы, лимон. Регулярно проводить разгрузочные дни: фруктовые, картофельные,
молочнокислые, употреблять щелочные минеральные воды.в настоящее время для терапии заболеваний, обусловленных пшер рике-
мией, применяются: колхицин, аллопуринол и оротовая кислота.Механизм противоспалительного эффекта колхицина до конца не выяс¬
нен. Колхицин подавляет транспорт большинства пуриновых и пиримидино¬
вых нуклеотидов, блокирует выход кининов в плазму, в результате лечения
колхицином экскреция уратов с мочой или уровень их в крови не изменяются,
по возрастают скорость их обмена, и снижается общее их содержание в орга¬
низме. Рекомендуется длительный непрерывный прием колхицина для про¬
филактики обострений и осложнений гиперурикемии (0,5-2 мг/сут от 18 мес.
до 10 лет). Существует мнение, что все больные с уровнем уратов в крови 6о.1ее
90 мг/л должны постоянно принимать с профилактртческой целью умеренные
дозы колхицина. Это связано с тем, что даже аси.мптоматическая гипер>-рикс-
мия является причиной развития микроангионатий, приводящих к патологии
сердца, АГ, отложению кристаллов уратов в ткани почек и изменению функций
тромбоцитов.Аллопуринол — ингибитор ксантиноксидазы, он блокирует переход б-тио-
пурина в б-тиопуриновую кислот^, что клинически проявляется снижение.м
уровня уратов в крови и в моче уже через 24-48 ч после приема, но при этом по¬
вышается уровень предшественников уратов (ксантина, гипоксантина) в крови
и моче. Суточная доза препарата составляет 200-300 мг в 2-3 приема в течение6-12 мес. Возможные осложнения терапии аллопуринолом — повышение уров¬
ня ксантртна в крови, появленрте токсического эпидермального некроза, гепатита,
алопеции, лейкопении, тромбоцитопении.Оротовая кислота в дозах 2-6 мг/сут также снижает уровень мочево!! кт1С-
лоты в крови за счет урикозурического эффекта. Рекомендуют также 'родан,
магурлит и их аналоги. В качестве мембранотропного средства используют кси-
дифоп.РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВБолезнь Леша-НихаиаБолезнь Леша-Пихана — редкий синдром, поражающий исключительно маль¬
чиков, при котором возникают проявления урикозурической нефропатии. Тип
наследования — рецессивный, связанный с Х-хромосомой. Определен мутант-
^	Часть V. Тубулоинтерстициальные прогюсс.ы: наследствеиные и приобретенныеиый ген — локализованный n?iXq2e-q272, в котором чаще выявляется деления
[Schrivcr С. ct al., 1995].Патогенез. Болезнь обусловлена наследственным дефектом гипоксантип-
гуапин-фосфорибозилтрансферазы. При сс отсутствии блокировано образова¬
ние промежуточных продуктов метаболизма пуринов, в том числе пуриновых
нуклеотидов, и весь цикл синтеза пуринов идет в направлении синтеза мочевой
кислоты.Клинически характеризуется выраженной гиперурикемией, отложением
мочевой кислоты и ксантина в почках, развитием МКБ, часто гематурией. Ти¬
пичны неврологические нарушения: хореоатстоз, судорожный синдром, ум¬
ственная отсталость, аутоагрессия с серьезными самоповреждениями. Именно
эти проявления болезни в первую очередь привлекают внимание врачей. Од¬
нако почечный процесс обычно определяет прогноз заболевания, Большинство
больных погибают во 2-ю или 3-ю декаду жизни от ХПН.Лечение. Применяется диетотерапия и лечение, которое используется при
терапии урикозурической нефронатии. При развитии МКБ проводится консер¬
вативное и оперативное лечение, включая ультразвуковое дробление камней.
При развитии ХПН проводится симптоматическая терапия.КсантинурияКсантинурия — редкая наследственно обусловленная патология, которая ха¬
рактеризуется заменой в моче мочевой кислоты на ксантин и гиноксантин.
Тип наследования: аутосомно-доминантный, редко аутосомно-рецессивный
[Папаян A.B., Савенкова Н.Д., 1997].При ограничении пуринов в пище отмечается полное отсутствие мочевой
кислоты в крови и моче. Из 24 описанных в мировой литературе больных у 8 об¬
разовались ксантиновые камни в мочевыводящих путях. Патология сочеталась
с миопатией у 3 больных, из которых у 2 обнаружены отложения кристаллов
гипоксантина или ксантина в мышцах. Заболевание обусловлено дефицитом
активности ксантиноксидазы. В проведенных исследованиях клетки биоптатов
тонкой кишки и печени больных ксантинурией почти не содержали указанного
энзима, обладающего активностью по отношению к гипоксантину, ксантину
и ксантоптерину. У некоторых больных детей, помимо образования ксантино-
вых камней, отмечается выраженная ксантинурия. У многих из них во взрослом
состоянии не обнаруживается снижение активности ксантиноксидазы.Лечение. Лечение ксантинурии не разработано. Основа лечения — диета,
которая используется при лечении урикозурической нефропатии. При наличии
камней проводится консервативное и оперативное лечение.НЕФРОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ
ОБМЕНА ЦИСТИНАВыделяют два варианта наследственных заболеваний с поражением почек, об¬
условленных нарушением обмена цистина: цистинурию и нефропатический
цистиноз (синдром Абдергальдена-Линьяка-Кауфмана), которые принципи-
Глава 22. Обменные нефропатии у детей		:	401алыю отличаются по патогенезу, клиническим проявлениям, тактике лечения
и прогнозу (о цистинурии см. гл. 21).Нефропатический цистинозНефропатический цистиноз (синдром Абдергальдсна - Л иньяка-Кауфмана, се¬
мейный цистиновый диатез, болезнь накопления цистина) — наследственное
заболевание, обусловленное первичным нарушением обмена цистина с внекле¬
точным и внутриклеточным (в лизосомах) отложением кристаллов цистина
в различных органах, в том числе и в почках, с развитием тяжелой нефропатии.Этиология. Цистиноз относится к лИv30coмIIЫм болезням. Тип наследо¬
вания — аутосомно-рецессивный. Ген цистина СТЫЗ картирован на коротком
плече хромосомы 17 (17р13). Всего выделено 14 мутаций гена, лелеция гепа
отмечена только у больных европейской популяции. В лейкоцитах родителей
больных содержание цистина в 5-6 раз выше нормы.Патогенез. В результате недостаточности фермента цистинреллтстазы. вос¬
станавливающего цистин в цистеин, происходит впе- и внутриклеточное нако¬
пление цистина в различных органах в виде кристаллов. Прежде всего отмеча¬
ется отложение цистина в ретикуло-гистиоцитарных клетках, слизистой Ж КТ,
в роговице, костном мозге, в почках накопление цистина отмечается в клетках
проксимального канальца, что приводит к развитию гипераминоацидзрии. глю¬
козурии, гиперфосфатурии с развитием симптомокомплекса де Тони-Дебре-
Фанкони.Морфология. При морфологическом исследовании почечной ткани выяв¬
ляют дегенеративные изменения эпителия проксимальных канальцев, интер*
стициальный фиброз и кристаллы цистина в интерстиции, гломерулосклероз.
В строме выявляется лимфогистиоцитарная инфильтрация, в некоторых местах
определяются некрозы. По мере прогрессирования заболевания нарастают яв¬
ления ТИН с развитием фиброза стромы. Кристаллы цистина находят в дрхих
органах и тканях: печени, селезенке, лимфатических узлах, костном мозге, сли¬
зистой ЖКТ, глазах. Как показал А.Н. Цыгин на УП Конгрессе педиатров-не-
фрологов (Москва, 2008), очень демонстративно отложение кристаллов цистина
в роговице глаз. Кристаллы цистина в тканях выглядят в виде бледно-серых
кристаллических образований прямоугольной формы или шестигранной пла¬
стинки. Кристаллы цистина хорошо идентифицируются при поляризационной
микроскопии.Клиническая картина. Различают почечную и впепочечную формы цисти-
ноза, Внепочечный цистиноз диагностируется офтальмологами на основании
помутнения роговицы. Почечный цистиноз имеет три клинические формы.Детская форма. Ребенок рождается клинически здоровым, но в первые
месяцы жизни заболевание проявляется в виде плохого аппетита, задержки
роста, полиурии, полидипсии, рвоты и запоров. Характерны подъемы темпе¬
ратуры, склонность к развитию токсикоза при наслоении интеркуррентных за¬
болеваний. Ранний признак цистиноза — помутнение роговицы и обнаружение
кристаллов цистина в клетках крови. Дети отстают в физическом развитии,
характерен синдром де Тони-Дебре-Фанкони. У части детей развивается ци-
Часть V. Тубулоинтерстипиальньк; (1]>оцессы: паслелственные и приобретенныестиновая ретинопатия, фотофобия. Для нефропатии, которая проявляется у де¬
тей с цистинопом, типичио формирование иефрокальциноза и уролитиаза. При
этом характерно снижение тубулярных функций. Вслед за развитием кана^тьде-
вой недостаточности, в последующем присоединяется клубочковая недостаточ¬
ность, и к 8-10 годам формируется ХПН.Ювентъная форма. Заболевание развивается позднее. Рост детей замедля¬
ется, обнаруживается ретинопатия, светобоязнь. Кристаллы цистина находят
в лейкоцитах, клетках костного мозга, роговице, конъюнктиве. Симптомы пора¬
жения почек появляются у детей старше 10 лет и функционально преобладают
не тубулярные, а гломерз^лярные нарушения, так как кристаллы цистина при
ювенильной форме патологии откладываются преимуществено в гломерулах.
Заболевание медленно прогрессирует и приводит к формированию ХПН.Взрослый тип. Доброкачественная форма, которая клинически может не
проявляться, но кристаллы цистина обнарз^живаются в клетках крови и рого¬
вице.Диагностика. У детей с признаками синдрома де Тони-Дебре-Фанкони,
начичием смешанного мочевого синдрома необходимо исключать нефропатиче¬
ский цистиноз. Для этого определяют наличие кристаллов цистина в радужной
оболочке, р01'0вице, конъюнктиве, лейкоцитах крови. Диагноз верифицируют
определением кристаллов цистина в интерстициатыюй ткани ночек, лимфоузлах,
печени, селезенке, слизистой ЖКТ При рентгенологическом исследовании вы¬
является типичная картина иефрокальциноза. Рекомендуется ДПК-диагностика.Лечение. Диетотерапия как при цистинурии (см. главу 21). При развитии
синдрома де Тони-Дебре-Фапкопи назначается витамин Dj или витамин D3
с препаратами кальция, цитратами, фосфатным буфером и другие ощелачи-
ваюшие препараты. Для лечения используется длительно (до нескольких лет)
цистеамин (активизирует тиолзависимые ферменты), который способствует
удатению цистина из тканей. Лечение цистеами11ом необходимо начинать как
МОЖ1Ю раньше. Начальная доза 10 мг/кг/сут в 5 приемов, с увеличением дозы
в течение недели до 50 мг/кг/сут (1,3 мг/м^), Через 6 ч после приема максима'1ь-
ной дозы цистеамина контролируется содержание цистина в лейкоцитах. При
эффективном лечении содержание цистина должно быть менее 1 нмоль на 1 мг
белка. Почечную трансплантацию лучше проводить до развития тХПН. Транс¬
плантация ночки имеет относительную эффективность, так как не устраняет
причину заболевания, продолжается дегенерация внутренних органов вслед¬
ствие накопления цистина. Однако имеется сообщение о 19-летней выживае¬
мости после трансплантации [Brodehl J. etal., 1998].ФОСФАТУРИЯВыделяют два основных варианта фосфатурии — первичный и вторичный. Пер¬
вичная, или истинная, фосфатурия встречается nppi заболеваниях центральной
нервной системы. Вторичная фосфатурия наблюдается нередко при наруше¬
ниях кальциевого обмена и сопровождается гиперкальциурией. Вместе с тем
фосфаты часто встречаются в составе смешанных камней. Часто формируются
Глава 22. Облгенные нефропатии у ;кп ий	^		I (■)струвитные конкременты (кальциево-аммонио-фосфатные). Фосфатурия ин¬
фекционно-воспалительной природы связана с рисшепленисм мочевины под
воздействием микробной флоры.Патогенез. Концентрация фосфатов в сывороткс крови поддерживается па
уровне 3,5--4,5 мг% (1,12-1,45 ммоль/л). Фосфаты во внеклеточной жидкости
находятся в основном в неорганической форме. В сыворотке крови фосфаты
сутцествуют больтттей частью в виде свободных ионов, и только менее 15% фос¬
фатов связано с белком. Около 85% фосфатов находится в скелете, остальные
широко распространены в организме в форме органических фосфатных соеди¬
нений. Фосфаты — важные компоненты фосфолипидов клеточных мембран.
Они мог>'’т влиять на метаболические пути, такие как аммониогепез, гликолиз,
активацию 11-гидроксилазьт 25-окси-витамина О.Из обычной диеты за сутки в организм поступает 1 г фосфора, из которого
около 70% всасывается в топком кишечнике. В клубочках подвергается ультра-
фильтратц-ти до 80% фосфатов плазмы (95-98% песвязанного, около 7 г), зна¬
чительная часть которых реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах
(60-70%) и значительно меньше в петле Генле и дистальных отделах нефрона
(до 10-20%). Гормон нараттщтовидных желез подавляет процессы реабсорбции
фосфатов в проксимальных канальцах, что сочетается со снижением реабсорб¬
ции бикарбонатов и натрия. В;шяние .этого гормона в клетках кана.’1ьцевого
эпителия сочетается с возрастанием активности адени.татциклазы.Реабсорбция иотюв фосфатов в проксимальных канальцах возрастает под
влиянием активных метаболитов витамина В: 25-гидроксихолека,1ьциферола
(кальцидиол) и 1,25-дигидроксихолекатьциферола (кальцптриола) — за счет
их угнетающего действия на активность аденилатциклазы. Реабсорбция аниона
фосфата тесно связана с активным транспортом натрия, и угнетение активности
Ка^'.К^-АТФ-азы ведет к прекращению реабсорбции ионов фосфатов.Увеличент^с почечной экскреции фосфатов ттаблюдается при первичном
и вторичном гиперпаратиреоидизме, тубулопатиях, диуретической фазе остро¬
го канальцевого некроза, после трансплантации ночек, при нарушении мета¬
болизма витамина В. При первичиом гиперпаратиреоидизме высокий уро¬
вень паратгормона приводит к выраженному снижению реабсорбции фосфа¬
тов ночками с развитием гипофосфатемии и гиперкальтщсмии. Вторичный
гиперпаратиреоидизм чаще наблюдается при заболеваниях ЖКТ, при которых
нарушается всасывание кальция и фосфора, чго приводит к гшюкальцпемт^и
и гипофосфатемии и вторичному усилению экскреции паратгормона. Именно
повышение уровня паратгормона приводит к выраженной фосфатурии и усиле¬
нию гипофосфатемии. У больных в диуретической фазе острого канальцевого
ттекроза и после трансплантации почек в основе патогенеза гттперфосфатурии
также лежит вторичный гиперпаратиреоидизм. Повышенное выделение фос¬
фатов с мочой наблюдается нри синдроме де Тони-Дсбре-Фанкони, при не¬
переносимости фруктозы.Клинические проявления заболевания неспецифичпы и зависят от основ¬
ного заболевания, приведшего к развитию нарушения реабсорбции фосфатов,
типа фосфатурии и сопутствующих заболеваний. Обычно на первое место выхо¬
^ ^	Часть V. Тубулоинтерстлциальные процессы: наследственные и приобретензшедят проявления рецидивирующей ИМС. в моче выявляются тринельфосфаты,
фосфат кальция или струвитные соли. Отмечается щелочная реакция мочи,
особенно в случае фосфатурии, связанной с ИМС. В формировании фосфатных
и струБИТНЫХ конкрементов важное значение имеет щелочная реакция мочи
(pH > 7,0). Фосфаты также часто встречаются в составе смещанных камней.Лечение. При лечении фосфатурии широко используют диетотерапию.Запрещаются: сыр, печень, курица, грибы, орехи, какао, шоколад, фасоль,
толокно, петрушка, желток, сельдь, кетовая икра.Разрешается в ограниченном количестве; овощи, фрукты, ягоды, молоко,
мучные изделия, творог, гречка, овес, кукуруза.Рекомендуется-, мясо, растительные жиры, рыба.Для подкисления мочи применяют минеральные воды («Нарзан», «Арани»,
«Дзау»), отвары трав (марена красильная, брусника, петрушка, толокнянка)
и препараты: цистенал, уролесан, метионин, аскорбиновую кислоту (последнюю
используют при отсутствии гиперкальциурии).Для снижения фосфатурии, а также при сочетании ее с кальциурией приме¬
няют альмагель курсами по 10 дней в месяц. Назначают препараты, обладающие
спазмолитическими, мочегонными, противовоспалительными и бактерицидны¬
ми свойствами — цистон, канефрон, фитолизин, оли.метин.В случае формирования фосфатных или струвигных камней применяются
литолитические препараты, такие как цистон, гинджалелинг. Больным с ИМС
проводят длительные курсы антибактериальной терапии (см. главу 25).При вторичной фосфатурии, сочетающейся с гиперкальциурией, показа¬
ны лечебные мероприятия, применяемые при гиперкальциурии: диетотерапия
и питьевой режим, как при ДН с ОКК (см. главу 23), курсы гипотиазида, при¬
меняются мембраностабилизирующие препараты.НЕФРОПАТИЯ ПРИ САХ.ЛРНОМ ДИАБЕТЕСахарный диабет в настоящее время считают «неинфекционной эпидемией»,
которая охватила более 150 млн человек в мире. Прогнозируется к 2025 г, удвое¬
ние этого количества. На долю сахарного диабета 1-го типа приходится прибли¬
зительно 5% от общего количества больных диабетом [Балаболкин М.И., 2003].
Значительные успехи в диагностике и лечении сахарного диабета 1-го типа спо¬
собствовали увеличению продолжительности жизни больных, но одновременно
привели к росту частоты его хронических осложнений, наиболее серьезным из
которых считается диабетическая нефропатия.В настоящее время термином «диабетическая нефропатия» называют весь
комплекс поражений артерий, артериол KvTyбoчкoв и канальцев почек, возника¬
ющий в результате воздействия на почки многочисленных продуктов нарушен¬
ного метаболизма углеводов и липидов, выделяющихся почкой при сахарном
диабете в значительных количествах. Распространенность диабетической не¬
фропатии среди больных сахарным диабетом 1-го типа, по данным различных
авторов, варьирует от 15 до 75%, что можно объяснить расово-этническими, со¬
циально-экономическими и возрастными особенностями [Оеч(1 М. ег а!,, 1993].
Глава 22. Обменные нес1>ропатии у детей					^							 405Хотя у больного диабетом может развиться любое заболевание почек, чаще
встречаются следующие:1.	Артериосклероз почечной артерии и ее ветвей.2.	Лртериолосклероз.3.	Диабетический «гломерулосклероз»:-	узелковый;-	диффузный;-	экссудативный.4.	Отложение гликогена, жира и мукополисахаридов в канальцах.5.	Пиелонефрит.6.	Некротизирующий почечный иапиллит.7.	Некронсфроз.По данным анализа, у пациентов, заболевитих сахарным диабетом 1-го типа
в детстве, 70% регистрируемых летальных исходов обусловлены прогрессирую¬
щей диабетической нефропатией в сочетании с патологией ССС,В детском возрасте диабетическая нефропатия встречается редко, однако
в пубертатном периоде у части больных развивается не только диабетическая
нефропатия на стадии микроальбуминурии, но и выраженная нефропатия с про¬
грессирующим снижением функции почек. Видимо это связано со значитель¬
ным повышением уровня соматотропного гормона и половых стероидов, а также
с психологическими особенностями больных в пубертатном периоде.Патогенез. В БМ гломерул человека, страдающего сахарным диабетом,
нашли значительное количество несвойственных ей компонентов с относи¬
тельной молекулярной массой 26-105 кДа. В коллагеноподобных соединениях
этих гетерогенных структур увеличено количество оксилизиновых остатков,
которые связаны с дисахаридами (глюкоза и галактоза). При диабете выявлено
повышенное содержание ОН-лизина в ГБМ и обнаружена высокая активность
глюкозилтрансферазы в почках. Активность этого энзима отражает усиленный
синтез вещества гломерулярных БМ в подоцитах почек. Возможно, глюкоза
или один из ее метаболитов играет роль в регуляции рибосомального синтеза
компонентов БМ подоцитами. При сахарном диабете, начинающемся в детско.м
возрасте, обнаружено повышение проницаемости сосудистых стенок для белка.
Измененіія микроциркуляции появляются ранее морфологических изменений
и могу'^т сами по себе вызвать повышение СКФ и увеличение размеров почек
с накоплением в мезангиуме различных белков вследствие увеличения прони¬
цаемости клубочковых капилляров для макромолекул. В связи с этим уровень
КФ рано и значительно возрастает у больных сахарным диабетом по сравнению
со здоровыми лицами того же возраста и пола.Среди причин, приводящих к такому результату, существенны следующие:•	повышение почечного плазмотока и/или сужение просвета эфферентных
артерію л приводят к увеличению фильтрационного давления в клубоч¬
ковых капиллярах;•	повышение проницаемости гломерулярного фильтра;•	увеличение СКФ в связи с повышенным ВЫХОДОА! белковых молекул из
кровяного русла.
^1асть V', Т'б'лоиптерсгициал1111Ы(; мроиппсы; наследственные и приобретенные406 		Отсутствис зависимости СКФ от скорости почечного плазготока доказыва¬
ет проимутцественную роль сужения просвета выносящих клубочковых сосудов
и повышения фР1ЛЬтрациоиного давления в клубочковых капиллярах. Это из¬
менение — одно из ранних при диабете и даже доклиническое. Появление нро-
теипурии связывается с увеличенной проницаемостью гломерулярного фильтра
и с возрастанием СКФ примерно в 2 раза но сравнению с нормой. Эти симп¬
томы позволили выдвинуть концепцию «плазматического васкулита», который
является причиной развития микроцирку-ляторной патологии при диабете. Уси¬
ление адгезивности и агрегации тромбоцитов при этом заболевании — резуль¬
тат, главным образом, значительного повышения содержания коллагена, АДФ
и адреналина в крови больных. Агрегация тромбоцитов, так же как и повышение
биосинтеза коллагена, может быть причиной диабетической микроангиопатии.По мнению К. Zatz и соавт. (1986), различные гормонально-метаболические
сдвиги при сахарном диабете вызывают выраженн}чо дилатапию сосудов микро-
тсиркуляторпого русла и наруттгение вну гриклубочковой гемодинамики почек,
что приводит к развитию и прогрессированию диабетической нефропатии («ге-
модинамическая теория»).Морфология. Морфологаческие изменения в ночках возникают так же рано,
как и изменения СКФ. В ранние стадии ювенильного диабета повышение СКФ
сочетается с увеличением размеров почек, которое может быть обусловлено
гипертрофией клеток в результате длительного повышения реабсорбции глю¬
козы в канальтщх. При сахарном диабете длительностью более 5 лет отмечается
увеличение мезангиальной прослойки за счет утолщения гломерулярных БМ
и накопления вещества, подобного ГБМ. Эти изменения сопровождаются по¬
явлением больпюго количества вакуолей в клетках проксимальных канальцев,
а также множества миелипоподобных телец в эпителиа.'1ьиых клетках каналы1;св
и клубочков. Большинство изменений, обнаруживаемых при патологоанатоми¬
ческом исследовании умерших больных сахарным диабетом, объяснимы с точки
зрения гртпотезы расирострапенного отложения в стенках сосудов и вокруг них
бслково-у1'леводных и липидных комплексов, црисутств"ющих в крови этих
больных в избыточном количестве.Клиническая картина. Специфических симптомов диабетической нефро¬
патии нет. Один из постоянных и ранних симптомов — протеинурия. о своев¬
ременности выявления диабетической пефропатиР! у ребенка может 1'оворить
положительная проба с микропротеинурией. С течением времени к протеину¬
рии присоединяется абактериальная лейкоцитурия и/или микрогематурия.
Наличие в моче овальных жировых телец и жировых цилиндров указывает иа
поражение канальцев. При тяжелом поражении почек у больных диабетом от¬
мечаются АГ и азотемия. Тяжелое поражение ночек при диабете иногда со¬
провождается уменьшением глюкозурии или даже ее полным исчезновением,
возможно из-за снижения уровня СКФ, при котором канальцы обеспечивают
всасывание всей поступающей в них глюкозы, Функциональное исследование
нефрона нри сахарном диабете позволяет обнаружить, помртмо раннего повыше¬
ния уровня СКФ и гипер171Юкозурии, выраженную аминоацидурию песелектив-
пого характера. Повышение клиренса аминокислот в почках обусловлено нару-
Глаиа 22. Обмешгые Н('(])1юпатии v легей	^	:	 407шением их транспорта из-за резкого вытеснения увеличенными количествами
глюкозы, конкурирующей с аминокислотами за одни и те же транспортные сис¬
темы в клетках эпителия проксимальных канальцев. Помимо перегрузки транс¬
портных систем глюкозой, при диабетической нефропатии происходит также
их перегрузка значительным количеством профильтрованного белка, сходно¬
го по структуре с гликопротеипом ГБМ, а также множеством других белков,
появляющихся, возможно, вследствие гидролиза БМ протеазами, Перегрузки
транспортных систем клеток могут быть причиной парутттсния реабсорбции
ряда других веществ, в частности фосфатов и кальция. Усиление экскрецтти по¬
следних также происходит с повышением клиренса при отсутствии изменений
концентрации кальция и фосфатов в крови. В результате нарушений транспорта
в почках в ряде случаев развивается гипонатриемия и гшюкалиемия, особен¬
но при диабетическом ацидозе. Значительная экскреция электролитов у ряда
больных связана с усиленным вывсдеш1ем воды ио типу осмотического диуреза,
обусловленного глюкозой. Этим же объясняется и постоянно высокая относи¬
тельная плотность мочи (1,028-1,035). Диабет часто осложняется ПиН. Редким
тяжелым осложнением ПиН нри диабете является некротизирующий почечный
папиллит, При диабетической коме может возникнуть ОПН вслсдствие острого
дефицита калия, сопровождающегося функциональными и гистологическими
изменениями в почках. Оштается, что даже при компенсированном диабете
полностью не предотврап1,астся поражение почек и не происходит обратного
развития нефропатирт. Но лечение диабета лтожет значительно уменьшить вы¬
раженность и прогрессирование диабетической нефропатии.На основании морфологических и функциона.т1ьных исследований выделе¬
но 5 стадий развития диабетической нефропатии [Mogensen С.Е., 1982]:•	7 стадия — острая -- развивается вскоре после манифестации сахарного
диабета (гипертрофия с гиперфункцией ночек, СКФ — повышена);•	II стадия — скрытая нефропатия — нормоальбумипурическая стадия ха-
рактери.зуется неспецифическими структурными поврел<дениями почеч¬
ных клубочков. СКФ и почечный плазмоток повышены или нормальны;•	III стадия — микроальбуминурическая (экскретцгя альбумина с мочой
30-300 мг/сут), СКФ начинает снижаться в средне.м на 10 мл/мин/1,73 м^
в год, отмечается тенденция к повьпттению АД и уровня внеклеточного
Na";•	/V" стадия - выраженной нефропатии — протеинурическая, как правило,
при неизменеипом осадке мочи отмечается снижение СКФ, почечного
плазмотока, нарастание азотемии, выраженная дислипидемия и гипср-
липидемия, у трети больных развивается ПС;•	V стадия — поздняя стадия нефропатии — характеризуется про1'рессив-
ным снижением СКФ со скоростью 1 мл/мин/мес. с постепенным раз¬
витием тХПН.Лечение. Одно из основных терапевтических мероприятий при диабети¬
ческой нефропатии — диета. Она должна быть высокока-торийной, с 01раниче-
нием уг.яеводов. Количество белка пе ограничивают. Жидкость также нельзя
ограничивать, но обязательно нужно добав.яять несладкие соки, содержащие
Часть V. Тубулоинтерстиииальные и]юдессы: наследственнък; и н])иобретенные
108		калий. При развитии уремии приходится переходить на низкобелковую диету
(но не мепее 30-40 г/сут). Длительное оі-раничение натрия не уменьшает диу¬
рез, а применение диуретических препаратов (гипотиазид, лазикс) при отеках
может катастрофически его усилить.На ранних стадиях диабетической нефропатии показано применение бром-
гексина (3-4 нед.), который изменяет метаболизм гликопротеинов. Это средство
снижает вязкость крови и таким образом замедляет прогрессирование микро-
ангиопатии и гломерулосклероза.Учитывая, что в основе формирования диабетическорі нефропатии лежат
гсмодинамические нарушения, основой лечения диабетической нефропатии на
современном этапе являются иАПФ и бЛТТТ. Предпочтение отдается иАПФ
с длительным действием, таким как;Эналаприл. Дозы детям — 0,1-0,2 мг/кг/сут в 1-2 приема (< 0,5 мг/кг/сут);
подросткам — 5-40 мг/сут в 1-2 приема.Лизиноприл. применяется в дозе 10 мг/сут в 1 прием, при необходимости
суточная доза может быть увеличена до 20 мг, но не более 80 мг.Периндоприл. Применяется у подростков в дозе 4 мг/сут в 1 прием утром,
при необходимости суточная доза может быть увеличена до 8 мг.Фозиноприл. Дозы для подростков — 5-20 мг/сут в 1 прием,У подростков используют следующие специфические антагонисты к рецеп¬
торам ангиотензина II:•	лозартан применяется у детей старшего возраста и подростков в дозе
25-50 мг/сут в 1 прием (не более 100 мг/сут);•	вальсартан, в отличие от лозартана, лучше переносится и клинически
более эффективен. Эффект проявляется через 2 ч и сохраняется до
суток. Гипотензивный эффект максимально выражен па 2-4-й неделе
лечения;•	ирбесартан — экранирует рецепторы ангиотензина II (тип АТ1), не по¬
давляет кипиназу II, разрушающую брадикинин, снижает концентрацию
альдостерона в плазме. Используют внутрь по 150 мг/сут в 1 прием, при
необходимости дозу удваивают. Максимальный эффект развивается че¬
рез 3-6 ч и сохраняется в течение 24 ч.Для ликвидации гипокалиемии 1% раствор ка-іия хлорида вводят внутри¬
венно, внутрь же назначают 5-10% раствор кav^ия ацетата или хлорида. Может
быть рекомендовано также введение калия фосфата.Заместительная терапия (диализ и почечная трансішантация) в случае раз¬
вития тХПН применяется взрослым и детям.НЕФРОПАТИИ ПРИ НАРУШЕНИИ ОБМЕНА
ВИТАМИНОВНефропатии при авитаминозах развиваются в результате действия на клетки
канальцевого эпителия почек необычных продуктов обмена, появляющихся
экстраренально (например, метаболитов триптофана при недостатке витами¬
Глава 22. Обменные нефропатин у детей			409на Ве), либо вследствие нарутиения целостности наружных к.1еточных мембран,
например при недостатке витаминов С и Е, либо из-за наруптения гомеостаза
кальция при гиповитаминозе С. Гипервитаминозы также мопт привести к раз¬
витию нефронатий.Витамин А, встраиваясь в мембрану, укрепляет связь липидов с мембран¬
ными белками. Недостаток витамина А и различных провита.п1нов. наиболее
валсным из которых является |3-каротин, может возникать при снижении их
адсорбции в ироксималыюй части тонкой кишки, недостатке желчных кислот,
недостаточном синтезе транспортирзаощего витамин А белка. С'нижсние уровня
витамина А в организме встречается при применении некоторых лекарств (на¬
пример, неомицина). Кроме того, у всех детей с нарутиенным нипшием снижа¬
ется уровень витамина А в крови. Чатце всего при авитаминозе А появляются
гипероксалурия с интерстициальной реакцией и кальциевый нефролитиаз.Иптоксикащ1я витамином А наблюдается очень редко, в основпом у детей,
и проявляется в виде гипсркальциемии, обусловленной повышенной резорб¬
цией костей.Витамин Е в результате специфического взаимодействия с полипенасы-
тценттыми фосфолипидами играет большую роль в поддержании структурной
целостности мембран. Кроме того, витамин Е обеснечттвает защиту иолиненасы-
щенных жирных кислот в структуре мембран от пе реокисления и, в частности,
от прооксидантного действия витамина П. С недостатком витамина Е может
быть связана дегеттеративная микрогшгиопатия в иечени и в почках.Гиповитаминоз В^ проявляется выраженным снижением реабсорбцитт ами-
НОКИС.7ТОТ в почках. При этом отмечается значительное увеличение фильтраци¬
онного заряда аминокислот вследствие аминоатщдемии. Юетки канальцевого
эпителия иочек повреждаются в результате избытка отде.яьных аминокислот,
например триптофана, а также неметаболизированными продуктами его обмена:
кинуренином, кинуреновой, ксантурсновой и 3-ОН-антраниловой кислотами.
Эти метаболиты оказывают токсическое воздействие па реабсорбционные нро-
ттессы в почках. В связи с этим при недостатке витамина В^ отмечаются наруше¬
ния обмена и транспорта триптофана, глитщна, цистина, что может обусловить
цистинурию, оксааурию и вызванную ими нефропатию.Недостаток витамина С вызывает гипофункцию лейкоцитов и тромбо¬
цитов, что может приводить к микроангиопатии в почках, проявляющейся
гематурией.При дефиците витамина В нарутпаются метаболические процессы в печени
и ночках, сгшжается выработка белка, траисттортирующего кальций, развивается
гипомагпиемия, гипокалиемия с сопутствуюш;ими повреждениями почек. При
ХПН дефицит витамина П может быть обусловлен Дv'штeльным экстракорпо¬
ральным очищением крови.При интоксикации витамином О развивается гиперкапьциемия как за счет
повышения всасываттия ка1ьция из ЖКТ, так и в связи с новыптенной резорбци¬
ей костей с развитием токсических эффектов, в том числе и в виде нефропатии
[Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., 1989].
^ ^	Часть V. Тубулоинтерстициалыше процессы; наслслствс^нньк; н ириобрсч снпыеИШЕМИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯТермином «гипоксичсская», iliií «ишемическая», нефропатия (1)тносигся к ОПП)
обозначена патология ночек, проявляющаяся нарушением функций отдельных
частей нефрона, часто обратимым, вызываемая острой шт хронической ишеми¬
ей. Во всех случаях подобных нефропатий речь идет о вторичных состояниях,
когда основное заболевание влечет за собой развитие нарушений обмена элек¬
тролитов, которые, в свою очередь, обусловливают поражение ночек.Шок, вызванный эстремальными воздействиями на организм, приводит
к серьезным нарушениям гемодинамики: уменьшение объема циркулирующей
крови, ее депонирование, сниже1П1е скорости кровотока и тонуса ка1И1лляров.
Нередко отмечается тканевая гипоксия нри снижении нохлощения кислорода
тканями и нарушения в организме окислительных процессов. При шоке разви¬
вается ОПП или ОПН. С помощью световой микроскопии при ОПН а каналь¬
цах обнаруживаются кристаллы оксалата кальция, преимущественно на границе
коркового и мозгового слосв.Острая артериальная гипоксия вызывает значительное снижение объема
внеклеточной жидкости в результате развития отрицательного баланса натрия
с потерей его из внеклеточной жидкости за счет снижения реабсорбции на¬
трия и хлора в канальцевом аппарате почек. При этом имеют место различные
реакции почек в зависимости от степени гипоксии. При умерешюй гипоксии
(рОз крови выше ;5,33) обычно повышается экскреция воды и натрия с мочой,
в результате чего может развиваться эксикоз со значительной потерей массы
тела ребенка. При этом величина КФ не изменяется или слегка повышается.
При тяжелой гипоксии (рОз крови ниже 4,0) происходит С1Н1ЖеНИе почечного
кровотока и уровня КФ при одновременном уменьшении экскреции с .мочой
воды и натрия. В этом случае аитинатрийурстический и антндиуретический
ответ почек зависит от сужения (спазма) сосудов.Патогенез и клинические проявления. Помимо влияния острой артери¬
альной гипоксии иа экскрецртю натрия и воды, выявлены другие изменения
функций почек: снижение фильтрационной фракции, повышение осмотиче¬
ского клиренса, значительное усиление реабсорбции осмотически свободной
воды в почках. Наибо.яее часто развитие итсмичсской нефропатии наблюда¬
ется у новорожденных детей. Одним из основных симптомов развития ише¬
мической нефропатии является ко.яичество выделяемой мочи, в норме у всех
здоровых новорожденных первых трех дней жизни можно наблюдать олигу-
рию, которую следует отнести к переходным состояниям, обусловленную не¬
достаточным поступлением ЖРТДкости в организм и большой «неощутимой»
потерей жидкости — экстраренальной. В патогенезе развития физиологической
олртгурии основную роль ртграет гиповолемия, которая приводит к Суже1Н1Ю по¬
чечных артерртй. Благодаря этому возникает централизация кровообращения
С гипоперфузией П0ЧКР1 и поддержанртем достаточного кровотока в жизненно
важных органах — го.ловном мозге, надпочечниках, сердце. По.этому важным
для ранней диагностики ишемической нефронатирт является опредслснртс па¬
Глава 22. Обменные н<.нЬ|>опатии v детей	^^	 i 11тологической олигурии как первого симптома тяжелого забо.1евания. Для па¬
тологической олигурии новорождсипых характерно снижспие диуреза менее0,5 мл/кг/ч Б первые 2 суток жизни и мепее 1 мл/кг/ч со 2'Х до 7-х суток жизни
[Байбарртна Е.Н., Лнтопоб Л.Г., 2003J. По механизму развития патологической
олигфии выделяют преренальный, ренальный и постренальный генез. В пер¬
вую очередь исключается постренальный гспез патологической олигх ртп!. ко¬
торый обусловлен оттоком мочи — сужением мочеточника, уретры (чаще всего
это связано с наличием клапана уретры у мальчиков) или другой обструктив¬
ной уропатии у ребенка. Здесь основа диагностртки — инструментальное и УЗИ
мочевых путей. Прерспальная олигурия связана с недостаточным кровоспаб-
жеиисм почки, ренальная — с поражением почечной паренхимы.Диагностические критерии прерспальной олигурии; пачичие факторов, рез¬
ко ухудшающих кровоснабжение почки. Для прсренальиой олитурии характе¬
рен индекс почечной недостаточности (ИПН) менее 3 и фракционная экскреция
натрия (/^¿Na) менее 3%.Расчет этих показателей проводится по следующим формулам;и	(! /рИПИ-—-=	.где — концентрация натрия в моче; U^y — концентрация креатинина в моче;
Pq^. — конттснтрация креатинина в крови; Pyj., — копцентрап,ия натрия в крови;-	концентрация мочевины в моче; - конттснтрация мочевины в крови.При сохранстши выраженной пререналыюй олиглфии более суток развива¬
ется гипоксическая нефропатия новорожденных, связанная с развитием ише¬
мических изменений в клубочках, канальцах и иптерститщи. При итттсмической
нефроиатии паблюдастся значительное спижент-тс КФ, азотемия, снттжсние ре¬
абсорбции натрия и воды за счет канальцевых нарушений.Классификация ишемической нефропатии. Е.Н. Байбарина, А.Г Лнтопов
(2003) выделяют 3 степени ишемической нефронатирт новорожденных, что важ¬
но для оказания помощи при критических состояниях больных.1-я степень — уровень креатинина 89-130 мкмоль/л и/или мочевины
плазмы 8-16,7 ммоль/л, олигурия до 2-4 ч, возможна пастозность мягких тканей
и протеинурия пе более 5 сут, умеренное снижение канальцевой реабсорбции
воды и натрия.2~я степень — характеризуется более высокими уровнями креатинина (бо¬
лсс 130 .мкмоль/л) и/или мочевины плазмы (болсс 16,7 м.моль/л). ОЛТТГфИЯ до
24 ч, нормальный или повышенный диурез, развитие склеремы (у каждого пято¬
го недоношенного и у каждого десятого доношенного ребенка), повышенттс АД
с 3-5-х суток у 17% детей, протеинурия не более 7 сут, иногда ге,татурия (более5	эритроцитов в поле зрения) и гиалиновые цилиндры в моче. За счет выражен¬
ного снижения СЖФ и канатьцевых нарушений в виде повышения экскреции
калия, снижения каналЕьцевой рсабсорбщш воды и, в меньшей степени, натрия,
диурез у большинства детей этой группы оказывается норматьным, что создает
Часть V. Тубулоинтерстициальные пр<иих:(;ы: наследственные и приобретенные412 			видимость «мнимого благополучия», вслсдствие чего эта стадия ишемической
нефропатии нередко остается нераспознанной.3-я степень — это олигоанурическая форма ОПН и характеризуется вы¬
сокими уровнями креатинина (более 130 мкмоль/л) и/или мочевины плазмы
(более 16,7 ммоль/л), олигурия более 24 ч или анурия, развитие склсрсмы или
отечный синдром 2-3-й степени со скоплением жидкости в полостях (гидрото¬
ракс, асцит, гидроперикард). Характерна нарастающая протеинурия, появление
в моче измененных эритроцитов и зернистых цилиндров. Все дети с 3-й степе¬
нью ишемической нефропатии находятся в критическом состоянии, более чем
у половины из них отмечается геморра1'ический синдром, гнойно-воспалитель-
ные заболевания, некрозы кожи.Терапия. При лечении различных форм и стадий ОПН у новорожденных
следует учитывать, что многие классические методы лечения ОПН противо¬
показаны новорожденным, особенно недоношенным, поскольку могут вызвать
у них серьезные осложнения. Противопоказано введение реополиглюкина, ман-
нитола, гепарина вследствие возможности появленрш или усиления внутри-
желудочковьтх кровоизлияний. Большие дозы фуросемида у новорожденных
могут приводить к необратимой глухоте, нефрокальцииоуу.Основой лечения должна быть коррекцгтя объема циркулирующей крови.
Для этого используют инфукол ГЭК 6% в дозе 10 мг/кг с повторными введе¬
ниями по мере необходимости, в случаях снижения сократительной снособ-
ности миокарда применяют кардиотоники (осторожно!) — добутамип в дозе
2-5 мкг/кг/мин с последующим очень осторожным увеличением дозы при не¬
обходимости. при сосудистой недостаточности применяют глюкокортикоидьт
и адреналин. Диуретики могут вводиться только при нормализации объема
циркулирзтощей крови. Обя:^атсльпо энергосбережение. При применении парен¬
терального нитания ири наличии азотемии дозы аминокислот должны быть
минимальными (0,6-1 г/кг), а энергообеспечение должно осуществляться за
счет углеводов и жиров. При сохранении анурии более 48 ч, повыитении калия
в крови более 7,5 ммо.ль/л, явлениях гипергидратации — обязателен перитоне¬
альный диализ.Доти, перенесшие ишемическую нефропатию, подлежат длительному дис¬
пансерному наблюдению и рег^^лярному контролю за функциона.тьным состо¬
янием почек.НЕФРОПАТИИ, СВЯЗАННЫЕ С ЭЛЕКТРОЛИТНЫМИ
НАРУТПЕНИЯМИПри недостатке или избытке электролитов — кальция, калия, магния — наблю¬
дается развитие нефропатии с нарушением функции почек [Златопольски Э.,
1987].Гипокалиемическая почка. Патофизиология обмена калия. Ка-1ий — основ¬
ной катион внутриклеточной жидкости. Общее содержание калия в организме
составляет примерно 3700 ммоль, из которых только 50-70 ммоль находятся
во внеклеточной жидкости, остальная часть находится внутри клеток. Основ¬
Глава 22. Обменные нефропатии у детей	^ ^ная масса внутриклеточного калия сосредоточена в мышечных клетках (около
2800 ммоль), значительно меньше — в коже, печени и в эритроцитах. В норме
суточное потребление калия составляет около 100 ммоль. Для поддержания
внешнего баланса необходимо, чтобы количество калия, выделенного с мочой,
было идентично таковому, абсорбированному в ЖКТ [Родригес Г.С., Ктар С.,
1989]. В норме до 10% калия выводится с испражнениями, а остальное количе¬
ство — с мочой.Гипокалиемия наблюдается в том случае, когда концентрация калия в сы¬
воротке крови снижается менее 3,5 ммоль/л. Почки обладают ограниченной
способностью уменьшать экскрецию с мочой калия до 10-20 ммоль/сут.Дефицит калия, возникающий при алкалозе, избытке ряда гормонов в крови
(инсулин, адреналин и др.), вызывает нарушение концентрационной способ¬
ности почек, сиилсает чувствительность дистальных канальцев ночек к анти-
диуретическому гормону (АДГ), нарушает работу клеточных ионных насосов,
вследствие чего уменьшаются реабсорбция натрия и содержание его в мозговом
вещ;естве почки. Это проявляется полиурией и никтурией. При гипокалиемии
наблюдается дегенерация клеток эпителия восходящих отделов петель Генле,
изменения состояния кислых мукополисахаридов в интерстициальной ткани
почечного сосочка. Клинически «гипокалиемическая почка» помимо гипоизо-
стснурии характеризуется снижением каиренса НАГ, аминоацидурией, наруше¬
нием ацидификации мочи [Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., 1989].Клинические проявления, при гипокалиемии мог^т наблюдаться признаки
поражения скелетной мускулатуры (слабость, утомляемость, вялый наратич,
рабдомиолиз), гладкой мускулатуры (уменьшение двигательной активности
желудка, тонкого кишечника), сердечной мышцы (снижение зубца Т, удлинение
интервала Q-Г, расширение комплекса Q^?5 и развитие атриовентрикулярной
блокады второй или третьей степени), периферических нервов (парестезии
и ригидность конечностей).Лечение. В зависимости от причины, которая привела к развитию гипока¬
лиемии, проводится необходимое лечение. Выделяют пять основных причин
гипокалиемии:1)	недостаточное поступление калия с пищей;2)	первичный гиперминераяокортицизм: первичный альдостеронизм, бо¬
лезнь Иценко-Кушинга, дефицит 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы
и др,;3)	вторичный гипсрминератокортицизм: злокачественная и/или реноваску-
лярная гипертензия, отечный синдром ири заболеваниях сердца, печени
и почек, ренинсекретирующие опухоли;4)	нарушение канатьцевой функции почек: почечный канальцевый ацидоз,
синдром Барттера;5)	смешанная группа: потери калия через ЖКТ ири рвоте, поносе, приеме
больших доз слабительных, диуретиков, при алкалозе, лечении инсули¬
ном диабетического кетоацидоза.После установления причины и определения терапии основного заболева¬
ния необходимо репгить вопрос о возможности возмещения калия. Для этого
Час гь V'. Тубулоинтерстициальные прппс^ссы: иаслелственные и приобретенные;
414 	:_J	необходимо определить, имеется ли адекватная почечная экскреция калия. Воз¬
мещение калия проводят перорально из расчета 200 ммоль/сут для взрослых.
Введение ка'1ия в/в возможно при определении еш низкой концентрации в сы¬
воротке крови. В экстренных случаях признаки гинокалиемии на ЭКГ могл^т
являться заменой определения еш уровня в сывороткс крови, при в/в введении
калия необходимо каждые 15 мин контролировать ЭКГ.Нефропатия при гипомагниемии. По содержанию в организме магний за¬
нимает четвертое место срсди катионов ор1’анизма и второе после калия среди
внутриклеточных катионов. Он играет важную физиологическую роль, являясь
кофактором различных ферментов, больтпая часть которых утилизирз^ет хАГФ.
Магний увелртчиваст порог стимуляции нервных волокон, снижает перифери¬
ческое сопротивление сосудов и уменьшает АД. В организме количество магния
составляет около 25 г, и только небольшая часть этого количества (менсс 1%)
находится во внеклеточной жидкости. Приб.'шзительно 60% магния обнар^же-
но в кости, связанная в основном с кристаллами апатитов. Около 20% магния
локализовано в мышцах, оставшиеся 20% — в других органах и тканях. Кон¬
центрация магния в крови составляет до 1,9 мэкв/т, из которого 75-80% филь¬
труется, а оставшаяся часть связана с белком. Ежедневно с пищей поступает
около 300 мг магния, преимущественно из зеленых овощей, Почки фильтруют
нриб.аизительно 2 г магния в сутки и около 100 мг выделяется с мочой. Гипо-
магнисмию диагностируют ири снижении уровня сывороточного магния мепее1,5	мг/100 мл.Этиология и патогенез. Основные причины гипомагниемии: уменьшение
всасывания в кишечнике (тяжелая диарея, хирургическая резекция части ки¬
шечника, цслиакия), пониженное поступление (голодание, недостаток белков
и калорий в питании), чрезмерные потери с мочой (диуретическая фаза острого
канальцевого некроза, диуретическая терапия, диабетический кетоацидоз, пер¬
вичный атьдостсропизм, неадекватная секретцтя АДГ, интоксикация гентами-
цином, идиопатическос почечное магниевое изнурение).Кшнические проявления. Т Тедостаток магния вызывает тяжелое поражение
почечной ткапи: па диете с недостатком магния развиваются гипомагниемия
и 1'иперкалы1;иемия, нередко азотемия, появляется отложение солей кальция
в наружной зоне мозгового слоя почек. Вначале микролиты кальция появля¬
ются в просвете канальца. В дальнейшем они сливаются, увеличиваются в раз-
.мерах, переходят на соседние эпителиальные структуры, вызывая вторичные
изменения архитектоники почек. Известно, что магний повьтптаст раствори¬
мость солей кальция и недостаток его сам по себе увеличивает риск образо¬
вания в почках кальциевых микролитов. Кроме того, несмотря иа адекватное
введе1П1е ка'шя, ири гипомагниемии развивается гипокалиемия, что усиливает
повреждение органов: пефрока'1ьциноз, обусловленный недостатком .магния,
заметно усиливается при сопутствующе.м дефиците катия. Установлено, что при
дефиците магния появляется нарушение транспорта калия (снижение) и натрия
(повышение) внутрь клеток. Белковая недостаточность в организме человека
приводит к гипомагниемии так же, как усиленное введение с пищей уг.цеводов
и липидов, об этом необходимо помнить при длительном применении «без-
Глава 22. Обменные нефрогьатпи V дегей	1	^	 415белковой» выеокока.'юриЙ1юй диеты. Повышенное введение в организм ребенка
кальтщя и фосфатов необходимо сочетать с увеличением приема магния.При гиномагниемии также могут наблюдаться психические нарушения,
анорексия, рвота, повышение нервно-мышечной возбудимости (проявляется
тремором, судорогами).Лечение, При лечении гипомагниемии необходимо уточнить его этиологию,
устранить основную причину Введение препаратов магния в дозе 50-100 мэкв
магния в сутки обычно за короткий срок нормалшует содержание магния в кро¬
ви. Из препаратов, которые можно рекомендовать для этой цели, нсобхоли!0
упомянуть биологически активную добавку Натурал Калм, содержащий водо¬
растворимый и быстроусвояемый магний (см. выше).Нефропатия при гиперкальциемии. Гиперкальциемия представляет собой
увеличение содержания обще1’о кальция в сыворотке крови свытпе и мг/100 мл.
Легкая гиперкальциемия обычно протекает бессимптомно. В тяжелых случаях
может наблюдаться развитие коматозного состояния. Выделяют три основных
патогенетических механизма, приводяпщх к развитию гиперкальциемии:1)	повышенная мобилизация кальция из кости (онкогенного происхожде¬
ния, гиперпаратиреоидизм — первичный и вторичный, гииертиреоидиз.м,
ХПН, после трансплантации 1ючки, диуретическая фаза ОПН, интокси¬
кация витамином А);2)	повышенное всасывание к^ыьция из ЖКТ (саркоидоз, интоксикация ви¬
тамином О, молочно-ш,елочный синдром);.3) снижение экскреции с мочой (нри передозировке диуретиков тиазидово-
го ряда).Клиническая картина. При выражеинорт гиперкальциемии наблюдается
множество симптомов, что связано с появлениями дисфункции со стороны мно¬
гих органов и систем (табл. 22.1).Таблица 22.1Клинические признаки гиперкальциемииОбщиеАпатия, сонливость, слабостьСсрдеЧНО'С осуди С1 1 леСердечные аритмии, АГ, калыхпфикация сосудо«Почечные1 Полиурия, гиперкачьциурия, нефрокальциноз, нарушише
концентрации мочи, почечная недостаточностьЖелудОЧПО-КИБЮЧНЫе1 Анорексия, тошнота, рвоч а, полидипсия, запоры, боли
в лсивотс, язва жс,'гудка, панкреатитНервио-психические и мышечныеГоловная боль, потеря памяти, галлюцинации, кома,
миалгии, мышечная слабость, артралгни |Метастач ическая кальцификацияЛентовидгтая керагопатия, кальцификация сосудов,1 исриартикулярная кальцификация |Гиперкалыпгемия мол^ет привести как к острому и обратимому уменьшению
СКФ, так и к хронической нефропатии. Механизмы, обус.ювливающие сни¬
жение СКФ при гипepкav'Iьциe.мии, мпох'офакторные. НшеркальЦисмия может
вызвать сокращение афферентных артерий и снижение почечного кровотока,
Часть V. Тубулоинтерстициальные проц(хсы; наследственные и приобретенные	ЧТО приведет к снижению ультрафильтрации в клубочковых капиллярах. Кроме
того, острая гиперкальциемия вызывает натрийурез и снижение объема внекле¬
точной жидкости.При хронической гипсркачьциемичсской нефропатии наблюдается падение
СКФ, снижение концентрирующей способности почек. Мочевой синдром обыч¬
но отсутствует, ипо1'да может выявляться небольшая протеинурия. Хрони^1еская
персистирующая гиперкачьциемия постепенно приводит к развитию нефро-
кальдипоза, локашзованного чаще всего в мозговом веществе почек. Сольтеря-
ющая нефропатия и неспособность почек концентрировать мочу могут частично
объяснить наличие таких симптомов, как полиурия и полидипсия.НЕФРОКАЛЬЦИНОЗ У ДЕТЕЙПроблемы нефрокальциноза и кальцификации в норме и патологии датеки от
разрептсния.Нефрокальциноз — это пе только проблема взрослых людей, но прежде все¬
го детей. Практическая важность и необходимость реитспия данного вопроса
определяется высоким процентом неблагонриятных исходов большинства пато¬
логических состояний, сопровождающихся нефрокальцинозом [Новиков П.В.,
2005]. Нефрокальциноз — диффузное отложение солей катьция в ткани почек,
сопровождаюп1;есся воспалительно-склеротическими изменениями и почечной
недостаточностью. Нефрокачьцииоз («кальциевые метастазы») впервые описат
Р, Вирхов. Термин «нсфрокатьциноз» ввел в 1934 г. Е Albright.Ра.зличают первичный нефрокатьцииоз, который развивается в пеизмспен-
ных почках, и вторичный - вследствие отложения солей кальция в некротизи-
рованной почечной ткаии. Выделяют также почечные катьцификаты, представ¬
ляющие собой очаговые обызвествления некротизированной ткани почек в зоне
ишемического инфаркта, тз'^беркулезной каверны или опухоли.Причины пефрокатьциноза разнообразны. Некоторые из заболеваний, про¬
являющиеся нарушением транспорта веществ в ночках с развитием пефрокаль-
ципоза, перечислены в табл. 22.2.Таблица 22.2Нарушения транспорта веществ в почках с развитием нефрокальциноза
Заболевание	Тип наследованияЦис1И11'рия	Аутосомно-рецессивный1лицинурия	АПГОСОМ1Ю-рецеССИВНЫЙИмипоглиципурия	Аутосомно-рецессивныйБоле:^нь Хартнупа	Аутосомно-рецессивный('индром Доу	Х-сцен.'генный рецессивныйСиндром де Тони-Дебре-Фанкони	Лутосомно-рецессинпый‘ Фосфат-диабет	Х-сцспленный доминантный11очечный канальцевый ацидоз	Аутосомтю-домннантныйБо.)(езнь Дента	Х-сцепленный рецессивный
Г.іава 22. Обменные лефіюнатии V детей	1	 41 ^Нефрокальциноз может развиваться при почечных и внепочечных нару¬
шениях равновесия кислот и оснований, главным образом этому способствуют
респираторный и метаболический ацидоз. При этих состояниях часто наблю¬
дается повышение содержания кальция в крови и гиперка*іьциурия (экскреция
кальция может достигать 500-600 мг/с}пг).Повышение содержания кальция в почках сопровождается его накопле¬
нием в почечном ЭПИТС.71ИИ. Но повышение концентрации кальция в почечном
эпителии может продолжаться до определенного предела, за которы.м следует
дистрофия клеток И0ЧЄ4Н0Й ткани, отложение кальттия псрсмсптастся в интер¬
стициальное пространство или в просвет канальцев. Образуюш;иеся при этом
цилртндрьт закупоривают канальцы и способствуют их дилатации и атрофии.
Кальциевые депозиты в интерстиции ночек вызывают лимфопролифератив-
пую реакцию с последующим нефросклерозом, способствуют камнеоб разова-
нию и развитию микробно-воспалительного процесса. Как правило, у детей
с первичным нефрокальципозом вначале поражается проксимальный отдел
нефрона, а в последующем дистальный отде.л и почечные клубочки.Наиболее частые причины первичного иефрокальциноза:1.	Заболевания, сопровождаютцисся избыточным поступлением кальцияв организм:идиопатическая гиперкальциемия новорожденных;—	синдром Лайтвуда-Фанкони;—	болезнь Аддисона;—	гипсрвитамипоз О;чрезмерное пapeuтepav'lьнoe введение со.лей кальция.2.	Заболевания, ири которых наблюдается повыптенис резорбции костейи чрезмерное поступление кальщш в кровоток из костей:—	гиперпаратиреоз;■ опухоли костной ткани;—	миеломная болезнь;—	кортикостероидный остеопороз;—	множественные переломы костей;—	остеомиелит;—	длит'ельная им.мобилизация;—	болезнь Педжета;—	тиреотоксикоз и др.3.	Болезни, при которых нарушено связывание кальция в костной ткани:пшофосфатазия.4.	Наследственные нарушения обмена ветцсств:—	цистиноз;—	цистинурия;—	оксалоз;—	іипероксалурия;—	глицинурия;—	кальцифртлаксия и др.
^ ^ .	Часть V'. Тубулоинтерстипиальнме процессы: наследственные и ириобретениьк'5.	Наследственные болезни;—	почечный канальцевый ацидоз;—	болезнь дс Тони-Дсбре-Фанкони;—	синдром Лоу (окулоцсреброренальный синдром);—	генерализованный 171икогеноз (болезнь Гирке);—	респираторный ацидоз;—	различные типы гиперхлорсмического ацидоза и др.Клинические проявления нефрокальципоза определяются симптомамиосновного заболевания и признаками новытиенного содержания кальция в ор¬
ганизме.Основные признаки повышенного содержания кальция в организме:•	общая слабость и повышенная утомляемость;•	анорексия, тошнота, рвота;•	жажда;•	сухость кожных покровов и зуд;•	запоры;•	атаксия;•	нервозность:•	боли в суставах;•	судорожные пароксизмы;•	удлинение интервала О^-Тпо данным ЭКГ.Наличие нолиурии, полидипсии, ги1ш- и ртзосгепурии может указывать на
нарушение функции почечных канальцев и снижение чувствительности каналь¬
цевого аппарата почек к антидиуретическому гормону.Появление болей в поясничной об.'шсти и почечной колики часто связано
с прохождением почечных конкрементов ио мочевым путям. Изменения в ана¬
лизах мочи (лейкоцитурия, эритроцитурия, цилиндрурия) мог>^т свидетель¬
ствовать о начале воспалительного процесса. Клиническая картина основного
заболевания помогает установить причину нефрокальциноза.Диагностика нефрокальциноза базируется на совокупности данных;•	обзорной рентгенографии почек, с помощью которой выявляют признаки
нефрокальциноза и нефролитиаза, характер отложения солей кальция
в почках, двусторонность поражения;•	УЗИ органов мочевой системы;•	радиоизотоппого исследования почек или томохрафии;•	данных пункционной биопсии ночки.Необходимо исследовать:•	суточную экскрецию кальция;•	уровень кальция и фосфора в крови;•	активность щелочной фосфатазы крови;•	уровень паратиреоидного гормона;•	уровень ка.тьцитонипа в сыворотке крови;•	равновесие кислот и оснований крови;•	уровень креатинина в крови и моче.
Глава '¿2. Обменные нефропатии у детей	'Ï1	^	 419Принципы терапии. Лечение должно быть направлено на устранение основ¬
ной причины пефрокальциыоэа и нарушения кальциевого обмена. При выяв¬
лении дегидратации показано введение гидрокарбоната натрия или цитрата
натрия при ацидозе и хлорида натрия при алкалозе. В случае умеренной ги-
перкальт1;иемии положительный эффект может оказать диета с ограничением
кальт1;ия, введение солей магния (Натурад Калм и др.), пиридоксина. При раз¬
витии острой гииерка^тьцемии вводят растворы фосфата натрия, сульфата маг¬
ния, ЭДТА-натрия, преднизолон, тиреокальцитохпт парентерально или в виде
спрея. Если гипсркальцисмия обусловлена ХПН, применяется экстракорпо¬
ральное очиш;епие крови. Присоединение микробно-воспалительного процесса
требует введения антибиотиков.Пропюз. Устранение этиологического фактора, обусловившего развитие
нефрокальтцтноза, особенно на рапних стадиях, приводит к улучшению состо¬
яния ребенка и функциональных показателей почек. При прогрессированирт
процесса и развитии почечной недостаточности прогноз серьезен, может быть
неблагоприятным.СИНДРОМ ЛОУСинонимы: синдром Lowe-Terry-McLachen, синдром Lowe-В ick el, окулоттере-
брорепальиый синдром.Впервые описан в 1952 г. американскими педиатрами U.C. Low'e и М. Ter¬
ry как глазо-почсчно-мозговой сиидром и характеризуется неврологическими,
гла.^ньтми и почечными аномалиями.Генетика. Геп синдрома Лоу (0CRL1) локализован па длинном плече хро¬
мосомы Xq2.5-q26.1. Заболевание передается рецессивно, сцепленно с Х-хро¬
мосомой. Болеют, как правило, мальчики. И.меются лишь единичные описанрш
заболевания у девочек. Женщины — гетерозртготные носительницы гепа забо¬
левания. У них иногда выявляются нарушения функции почечных канальцев
(повышенная экскреция аминокислот с мочой) и легкие изменения глаз (не¬
значительное помутнение хрусталика). Популяционная частота патологии не¬
известна. В литературе описано более 100 верифитщрованных случаев данного
синдрома.Патогенез. Предполагается, что развитие заболевания может быть связано
с дефит1итом белка - фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат 5-фосфатазы, обычно
локализующегося в аппарате Гольджи (белок комплекса Гольджи). Предполага¬
ется, что этот фермент контролирует процессы взаимодействия АДФ и рибозы,
активность фосфолртпазьт D и сборку элементов цитоскелета. Недостаток данно¬
го белка в аппарате Гольджи, вероятно, может быть первичным биохимическим
дефектом при синдроме Лоу.Клинические проявления заболевания полиморфны и связаны с почечны¬
ми, неврологическими, глазными нарушениями. Первые симптомы появляются
в грудном и раннем детском возрасте. С рождения у больных обнаруживается
выраженная мышечная гипотония и снижение или отсутствис сухожильных
^	Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: наследстпснньи; и приобретенныерефлексов. Обычно чем меньше во.зраст ребенка, тем более выражена мышечная
гипотония. В ряде случаев сухожильные рефлексы при рождении сохранены, но
обнаруживается с первых месяцев жизни гипорефлексия. Постоянный нризнак
заболевания — задержка нервно-психического развития. Умственная отста^лость
(от дебильности до имбецильности) определяется у всех больных, с возрастом
умственная отсталость прогрессирует. Дети имеют визгливый голос. Изредка
наблюдаются судороги.Поражения глаз — постоянный симптом. Наиболее характерна катаракта.
Она нередко врожденная, полная, закрывает весь хрусталик, оставляя неболь¬
шую зону но периферии, в первые месяцы жизни может развиться глаукома
(у 50% больных). У отдельных больных описано сочетание врожденной ката¬
ракты и глаукомы. Вследствие повышенного внутриглазного давления может
развиваться буфтальмия, а позже дистрофические изменения сетчатки и ро¬
говицы. Возможны и другие аномалии глаз — микрофтальмия, экзофтальмия,
энофтальмия, пигментная дегенерация сетчатки, синехии между радужкой
и хрусталиком, сужение зрачков.Характерные признаки — лицевые дисморфии: большая голова, выступа¬
ющие лобные бугры, большие уши, крючковатый нос. Кожа головы нежная,
истончена, нередко просвечиваются сосуды.Почечная патология — одна из типичных характеристик синдрома Лоу.
В большинстве случаев поражаются почечные канальцы и реже клубочки. Ино¬
гда может наблюдаться гематурия. Вследствие тубулярных нарушений разви¬
вается клиническая картина рахита. У детей раннего возраста картина рахита
маскируется лицевой дисморфией. К концу первого года жизни признаки ра¬
хита становятся отчетливыми. Однако рахитические из.менения могут форми¬
роваться к 4-7 года.м жизни и позже и носить рецидивирующий характер. От¬
мечается низкий рост и дефицит массы тела. Постепенно развивается почечная
недостаточность.Со стороны костной системы выявляют (ио рентгенологическим данным):•	генерализованный остеопороз;•	истончение кортикального слоя кости;•	спонтанные переломы;•	рахитические изменения черепа;•	запаздывание появления ядер окостенения.Непостоянные симптомы: крипторхизм, глухота, экзема, неустойчивость
температурной кривой.При лабораторном обследовании часто выяв.т1яется умеренная протеинурия
(до 0,5-2 г/л), умеренная цилиндрурия, глюкозурия канальцевого генеза, гипер-
фосфатурия, гиперамииоацидурия, гипофосфатемия, увеличение активности
щелочной фосфатазы крови, снижение клиренса креатинина. гиперхлорсмиче-
ский ацидоз крови. Определяется повышенная экскреция с мочой органических
кислот: пировиноградной, лимонной, а-кстоглютаровой.Элеки-роэнцефалография или не изменена, или характеризуется явлениями
умеренной дизрит.мией. При эхоэнцефалографическом исследовании отмеча¬
ются признаки расширения желудочков мозга и повышение пульсацш! эхосиг-
Глава 22. 06м1;н1£ые нефропатии у детер!	1!^	^	421нала. Патоморфологические изменения в мозге нсспсцифичны и отличаются
непостоянством. Описаны атрофия мозжечка, коры больпгих полушарий (чатцс
в лобных отделах), очах'И демислипизации нервных волокон, глиоз, нарушение
слоистости коры, кистозное поражение мозга, гидроцефа.1ия с расптирсштем
желудочков, изменения сосудов, утолтцсния мягкой f03r0B0ii оболочки.8.	Рие$сЬе1 исоавт. (1992), используя метод магнитно-резонансной томо¬
графии, зарегистрирова-ти перивентрикулярно диффузные Т2-сигнаты, указы-
ваюш,ие на значительное нарушение белого вещества мозга. Авторы полагают,
что это может быть причиной умственной отсталости и приступов .мышечной
гипотонии у больных.Патоморфологическис изменения почек пе всегда выявляются рано и но
всегда обнаруживаются даже при проведении почечной биопсии. Они мог>л вы¬
являться у старших детей или во взрослом состоянии СЗпсЬу З.Е еГ. а1., 20021.Основные критерии диагноза синдрома Лоу:•	катаракта;•	умственная отсталость;•	синдром де Тони-Дсбре-Фанкони.Дифференциальный диагноз проводгттся с тубулопатиями. болезнью
де Тони- Дебре-Фанкони.Лечение. Лечение носит песнецифичоский, симптоматический характер.
При развитии клинических признаков рахита используется комплексная тера¬
пия с включением вт-ттамина П в суточной дозе 20- 30 тыс. МЕ или ого актив¬
ных метаболитов (0,5-1 мкг/сут). Кроме того, используют препараты фосфора
(раствор Жоли: фосфатный буфер в виде двуосновпого фосфата натрия 136 г/л
и фосфорная кислота 58,8 г/л) и кальтц1я (карбонат кальция, цыгапан и др.).5.	Науа5ака исоавт. (1997) рекомендуют ипстиллятпти аскорбиновой кис-
•ттоты в глаза для повышения прозрачности роговицы. При развитии катаракты
или глаукомы может возникать необходимость в хирургическом лечении.профилактика заболевания основана на данных медико-генетического кон¬
сультирования семей (X-сцепленное рецессивное пас ледов анис). Пренатальная
диагностика направлена на определение пола плода.Прогноз зависит от степени нарушений почечных функтщй и неблагопри¬
ятен при ХПН. Социальная адаптация больных снижена в связи с задержкой
нервно-психического развития.ГИПОФОСФАТАЗИЯГипофосфатазия (фосфоэтаноламинурия) наследственное заболевание, ха¬
рактеризующееся нарушением минерализации скелета и дефищттом активности
сывороточной и тканевой (печень, кость, почки, легкие, кишечник) щелочной
фосфатазы. Описана впервые J.С. ЕаГ,1пЬип в 1948 г.Генетика. Тяжелые формы заболевания - перинатальная и инфантиль¬
ная — имеют аутосомно-рецессртвный тин наследования. В отношении других
форм — детской и Бзроаяой - способы наследования не установлены. У гетеро-
зигот тяжелых (аутосомно-рецессивпых) форм заболевания клинических при¬
Часть V. Ту6у..'1(>иитсрст11циальные процессы: наслеястпенные и прпоброч сииые4 2 2 		знаков болезни обычно не находят, но часто при биохимическом обследовании
обнаруживают умеренное снижение активности тцо;гочной фосфатазьт крови
и/или повьттнснную экскрецию с мочой фосфоэтаноламина без скелетных изме¬
нений. Следует отметить, что оиисаны случаи с предполагаемым домииа1ггным
типом наследственной передачи. При этом развиваются, как иравттло, легкие,
субклттническис (|)ормы иатологии. Тяжелые и среднетяжелые клинические
формы гииофосфатазии обусловлены мутациями в гене тканенеспсцифиче-
ской ителочной фосфатазы (ген TNSALP) [Spentcbian М. etal., 2002J. Этот геп
лока.'И13ован на хромосоме 1р36.1-рУ4, состоит из 12 экзонов размером более
50 кб и тесно сцеплен с геном Rh-фактора. ТТо.7тная характеристика мутаций в ге¬
не 1'ипофосфатазии еще не описана [Sawai Н. et al., 2003]. По имеющимся дан¬
ным, спектр мутаций, оцененный у лип, ряда стран Севернотт Америки, Японии
и Европы, представлен, по крайней мере, более чем 65 тинами [Mornct Е., 2000].
Болъпитнство мутаций представлено миссенс-мутациями, одиако обнаружены
ионсенс-мутацип, сдвиг рамки считывания и др. Некоторые из этих мутаций
были найдены Б семьях с летальной гинофосфатазией и выя влет гы в процес¬
се проведения пренатальной диагностики. Предполагают существование по
меньшей мере 3 аллелей, различные сочетания которых пртт водят к различным
вариантам i иггологии.Патогенез. Снижение активности щелочной фосфатазы в костной ткани
приводит к 1’енера,пизовантюй деминерализации, особенно в зонах роста (ме-
тафизы), из-за певозможттости использования минеральных солей, в почках —
к повытиснной экскреции с мочой фосфоэтано.тамитта и пирофосфата. Причи¬
на накопления фосфоэтаполамина в крови и повышенной экскрецгш с мочой
остается неясной. Одтто из объяснений состоттт в том, что фосфоэтаноламин
представляет собой естественный субстрат в тканях, который гидролизуется
ш,елочной фос(1>атазо11 для высв^>бождения фосфатных тгонов. Вследствие не¬
достатка щелочной фосфатазы фосфоэтаноламин гидролизуется недостаточно,
ттакапливастся в крови и выде.тястся с мочой [Андреев И., 1980], В связи с тем
что абсорбированный кальций не используется для минерализации костного
матрикса, развивается гипсркальциемия. Посгояппо высокий уровень кальция
в крови приводит к развитию нефрокальциноза. При почечной недостаточности
развивается гиперфосфатемия.Клиническая характеристика. Гипофосфатазия отличается выраженной
клттттической вариабельностью — от мертворождеттности с дефектами внутри¬
утробной минерализации скелета до патологических переломов, развивающих¬
ся в старшем детском возрасте и во взрос.ттом состоянии.В зависимости от сроков манифестации заболевания выделяют четыре кли¬
нические формы:1)	перината.,'1ьная;2)	инфантильная;3)	детская;4)	взросла5-тДля наиболее тяже./1ых форм, начинающихся внутриутробно или в раннем
неонатальттом возрасте, характерны остеомаляция с 1яже.т1ыми деформациями
Глава 22, Обмеиньк- нефропатии у лете!!	^скелета ПО типу рахитонодобных изменений консчиостей, пальцев, ребер, по¬
звоночника; выраженные изменения основания черепа, расширение черепных
швов, увеличенргс родничков, отсутствие окостенения костсй черепа. Тяжелое
общее состояние связано с гиперкальциемией и проявляется лгьешсчпой гипото¬
нией, рвотой, дсгидрататцтсй, апорексией, повытиснной нервной возбудимостью,
дыхательными расстройствами, запорами. Возможна внутриутробная гибель
плода, а также гибель детей в раннем пеоната^аьном периоде вслсдствие выра¬
женных дыхательных расстройств. Обычно это наступает в первые нсско.хько
часов или дней жизни ребенка. Иногда наблюдается спонтанное улучитенпе со¬
стояния. У бсременртьтх жепш,ин нередко развиваются преждевременные роды.
Интеллект бо.яьных детей обычно сохраиеп.Детская и взрослая формы отличаются поздней манифестацией и более лег¬
ким течением. Костные деформации, сходные с рахитическими (чаще по типу
genu valgum), развиваются постепенно и варьируют по степени В!>1ражеп1юсги.
Преимущественно поражаются пижние консчпости, походка больных нарушена,
длина тела уменьшена. Нередко обнаруживается краниостеноз, обусл(звлснный
преждевременным oKOCTCHCinieM черепных швов. Грудная к./тстка уменьшена
в объеме за счет укорочения ребер. Па гог?юмоничным признаком считается преж¬
девременное выпадение молочных и постоянных зубов. Часто молочные зубы вы¬
падают в возрасте 3 дет. Данный вариант болезни может у взрослых проявляться
остеопорозо.м и повышенной ломкостью костей, ранним выпадением зубов.Сун1;ествуют варианты забо-ттевапия, протекающие бессимптомно, снижен¬
ная активность щелочной фосфатазы выявляется только биохимически, В более
легких случаях гипофосфатазии скелетные изменения развиваются через не¬
сколько недель или месяцев после рождения. Чем позже после ройсдения мани¬
фестирует заболевание, тем менее выражены поражения скелета. Кости черепа
хорошо минерализованы. Кортикальная часть диафизов длинных трубчатых
костей может быть истонченной.Для гипофосфатазии характерно снижение активности щелочной фосфа¬
тазы в лейкоцитах и сыворотке крови (до 3 -4 ЕД/100 .мл плазмы, при норме11	20 ЕД/100 мл), хряпках, костях, слизистой оболочке кишечника и печени.
Обычно наблюдается снижстпге активности щелочной фосфатазы в плазме
крови в 3-20 раз по сравнению с нормой. Выявляется повышенная экскреция
фосфоэтаноламииа с мочой до 12-14 мг/сут (в норме у здоровых лиц фосфоэта-
ноламин в моче не определяется). Уровень кальция в крови иовыпгсн, особенно
при ранних формах заболевания, а фосфора нормален. У грудных и малень¬
ких детей уровень кальция может оставаться нормальным. У ряда больных вы¬
являются признаки почечной недостаточности.Рентгенография костей позволяет обнаружить скелетные деформации
и признаки остеомаляции, нарушение минерализации костей черепа, иногда
переломы трубчатых костей. Ири тяжелом поражении у новорожденного боль¬
шинство костей рентгенологически не определяется вследствие их малой ми¬
нерализации.В отдельных случаях при экскреторной урохрафтти выявляется нефрокаль¬
циноз.
Часгь V. Т'булоинтсрс1ициалытые процпссі)і: ііаследствеїгаьк; и приобретенные421 		Основные критерии диагноза:•	снижение активности щелочной фосфатазы крови;•	низкая активность щелочной фосфатазы в тканях (кости, ночкрт, пе¬
чень);•	повышенная экскреция фосфоэтаполамина с мочой;•	деформации скелета.Дифференциальный диагноз проводится с фосфат-диабстом, синдромом
дс 'Гони-Дебре-Фанкоии, первичными и вторичными тубулоиатиями, несо-
вершенньтм остеоі’енезом.Лечение заболевания мато разработано. Показано применение фосфатов.
Используют кальт^итопин в виде инъекций (в зависимости от возраста и массы
тела ребенка 7-15 MF/сут) или интраназалыю (спрей миокальцика по 25- 50-
100 МЕ/сут). 11ри необходимости показана ортопедическая коррекция костных
деформаций. У детей с крапиостенозом может возникнуть необходимость ней¬
рохирургического вмешательства.Прогаоз. В тяжелых случаях у новорожденных может наступить летальный
исход вследствие дыхательных расстройств. Нефрокальциноз и нефросклероз
мог^т привести к нарутттению почечных функций и развитию хронической по¬
чечной недостаточности.Профилактика. I Ірсдупреждение развития заболевания в семьях базирует¬
ся на данных медико-генетического консулыировапия. Генетический риск для
сибсов высок и составляет 25%. Показано исследование активности щелочной
фосфатазы у родителей (гетерозигот). Лутосомно-доминантный тип наследова¬
ния может быть установлен при наличии повторных случаев в ряду поколений.
В спорадических случаях не./іьзя исключить новую мутацию. Для пренатальной
диагностики может быть рекомендовано У 3-исследование плода, для выявле¬
ния тяжелых форм патологии - молекулярно-геиетическис исследования.***Чаким образом, обменные нефропатии уже но своему названию указывают
на их гетерогенность. Причины — это э.лектролитные, итиемические нарушения,
изменения обмена в связи с тяжелыми изменениями прежде всего тубуляр¬
ного отдела нефрона. Одни из них первоначально касаются проксимального,
другие — диста.'1ьного отдела канальцев, но по мере развития болезни проис¬
ходит поражение всей дистальной части нефрона. Правда, при сахарном диабете1	-го типа выявляются не только тубулярные, но гломерулярные нарушения,
определяющие терапевтическую тактику врача и ііередко прогноз заболевания.
К обменным нефропатиям могут быть отнесены и заболевания, при которых
поражение проксимаильного и дистального отделов нефрона наблюдаются с мо¬
мента выявления патологии. Это прежде всего синдром Лоу, который может
рассмаї'риваться и как тубулопатия, когда страдает весь нефрон, хотя юшници-
сты обращают внимание в первую очередь на неврологическую симптоматику.
Лечение обменных нефропатий должно быть ориентировано иа терапию основ¬
ного болезненного процесса, при котором тубулярные расстройства вторичны.
Однако эти вторичные расстройства должны быть под контролем, так как не¬
редко они определяют прогноз заболевания.
Глава 23ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИИ
с ОКСАЛАТНО-КАЛЫДИЕВОЙ
КРИСТАЛЛУРИЕЙ: СПОРАДИЧЕСКИЕ
И ЭКОЗАВИСИМЫЕЛІС. ИгнатоваВузком смысле слова термин «дисметаболическая нефропатия» может
быть употреблен для полигенно наследуемого, обусловленного множе¬
ственными неблагоприятными факторами экологического, диетологиче¬
ского характера заболевания, которое связано с патологией обмена щавелевой
или мочевой кислоты и проявляется в условиях нестабильности клеточных
мембран. Этот вариант патоло1ии протекает, как ДН с ОКК. Заболевание мор¬
фологически характеризуе'гся тубулоиптерстициалъпыми изменениями, вплоть
до развития ГИН (см. главу 26). Как осложнение нефропатий, протекающих
с гипероксалурией, возможно развитие МКБ [ВаггаС Т.М., 1999]. Необходимо
также помнить, что ДН с ОКК возможны как вторичное проявление у паци¬
ентов с тяжело протекающим ГН, ПиН, наследственными и врожденными не¬
фропатиями.Классификация. Все ДН с гинероксаттурией могут быть разделены на две
больптие группы:1.	Первичные гипероксалурии, оксгшозы — редкие наследственные заболе-
вант'гя, обусловленные отсутствием ферментов обмена глиоксиловой кис¬
лоты, что вызывает резкое усиление внопочечного биосинтеза окса^1атов
[Сатпоип А., Cochat Р., 2002]:-	тип 1, обусловленный мутацией тгя'а. АСХТ {2д373) — ответственного
за активность глиоксилатаминовой аминотрансферазы, передается
ау'юсомпо-рецессивпым путем;-	тип 2, связанный с мутацией гена фермента О-глицератдегидрогепазы
(распо.'южспного на хромосоме 9ц11), наследуется аутосомно-рецес-
сивным путем (см. главу 22).2.	Вторичные гинероксатурии с умеренным повышением биосинтеза и экс-
крецитт оксалатов, сопровождаютциеся окса.патно- и/или фосфатно-каль-
циевой кристаллурией и снижением стабилизирующих свойств мочи.
Час ть V. Т’булоинтерстициа,.1Ы!ые процессы; наследственные и приобретенные426 	—^	Вторичная нсфроиагия с гиггсроксалурией или ДН с ОКК имеет следующие
клинические варианты;•	вторичная тубулопатия с минимальными тубулоинтерстициальнымрт из¬
менениями;•	ТИП метаболического генеза;•	МКБ;•	ДТТ с ОКК, осложненная пиелонефритом (обычно употребляется тер¬
мин — дисметаболический пиелонефрит).Близкие по сути изменения в почечной ткаии с развитием ТИН происходят
ири нарушении пуринового обмена, цистинурии, фосфатурии. Патогенез раз¬
вития тубулоинтерстициальных измсиеиий и особенности терапии ири этих
наруптепия изложены в главе ТИН,Дис,чета6олическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллури-
вй (ДН с ОКК) — это самостоятельное, полигенно наследуемое заболевание
с многофакторным генезом, клинически проявляющееся болями в животе, изо¬
лированным мочевым синдромом чаще в виде тематурии, оксапатно-кальциевой
и/или фосфатной кристаллурии [Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., 1989]. Возмож¬
на наряду с оксалатно-кальциевой и уратная кристаллурия. Заболевание свя¬
зано с нарупюниями обмена тцавелевой и/или мочевой кислоты, проявляется
в случаях семейной нестабильности почечных клеточных мембран и снижением
стабилизирующих свойств мочи. Морфологически для нее характерны различ¬
ной степени выражеппости тубулоинтерстициальные изменения.ДН с ОКК широко распространена в эндемичных регионах с жарким
и сухим климатом. В России, по данным эпидемиологического исследования
100 ООО детей, распространенттость ДН с ОКК состави;н1 1,4; 1000 детской по¬
пуляции [Вельтитцев Ю.Н., Игнагот^а М.С., 1996]. Правомочно такой вариатгг
заболевания называть спорадическим. В последние годы в связи с неблаго-
ириятнымт'т экологическими ус.7товиями чис.<ю детей с ДН с ОКК увеличилось.
В реггюне с высоким содержанием тяжелых металлов в окрул^ающей среде при
частоте заболеваний органов мочевой системы 187:1000 детского паселенття сре¬
ди обследованных детей '^/3 имели признаки ДН с ОКК [Игнатова М.С., 2000].
Этот вариант ДН с ОКК .можно назвать экозависттмым, или «эконефропатией
с гематурией». При морфологическом исследовании биоптатов ночек с экоза-
висимой ДН с ОКК выявлялся ТИН и признаки пшоиластической диснлазрти.
Необходимо отметить, что эти дети проживали в экологически неблагоприят¬
ном регионе с антенатального периода. В неэнде.мичном региоие при неболыной
экологической нагрузке ОКК была обнаружена у 20% детей. Примерно у 14%
больных детей ОКК сопровождалась гипероксалурией (выделение оксалатов
за сутки превышало 130 мкмоль). Крупные агрегированные кристаллы выяв¬
лялись почти у половины обследованных, причем кристаллурия сочеталась
с гематурией и/или протеинурией. В специализированном нефрологическом
статцюнаре ФГУ <<МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
в различные годы больные ДН с ОКК составляют от 10 до 30%. В это число
входят, как правило, дети с ТИН метаболического генеза, пиелонефритом ме¬
таболического генеза, МКБ.
Глава 23. ДіісметаГк)лически<' нефропатии с окгалатао-кн.іьціїевоп кристаллурисй
	^	 /,27Варианты патологии ДН с ОКК. ДТТ с ОКК фор>труотся на основе щаве¬
левокислого диатеза н как всякое лолигенио наследуемое заболевание в своем
развитии последовательно проходит несколько фаз:•	оксалатный диатез;•	пограничное состоянрте, при котором клинические проявленітя болезни
отсутствуют, но отмечаются изменения па клеточном и субк.'іеточпом
уровне в связи с воздействием па ребенка с оксалатиым диатезом тех или
иных неблагоприятных внеятних факторов (это состояние носітт еще на¬
звание «нрсдболезнь»);•	ДН с ОКК с явными клиническими проявлениями;•	ТИН метаболического геиеза:•	МКБ.К осложнениям ДН с ОКК следует отнести ПиН. В этих случаях ставится
диагноз: пиелонефрит метаболический. Возможно одновременное присутствие
у ребенка обструктивной уропатии и метаболических нарушений с ОКК - в та¬
ких случаях ставится диагноз: обструктивно-метаболический ПиН,Этиологая. В связи с полигенным характером наследования в настояпт,се
время невозможно говорить непосредственно о генах, которые в каждом кон¬
кретном случае приводят к развитию ДН с ОКК. Одиако определен удельный
вес генетических факторов и особенностей вк:?шней среды в развитии заболева¬
ния. Так, доля генетических факторов в развитии ДН с ОКК составляет 62 -78%,
асрсдовьтх - 22-38%, Было показано, чго часпота почечной патологии среди
родственников первой степени родства в семьях с гипероксалурией составляет
34,2% [Ншкабулов Д.. 1980].Патогенез. Метаболические процессы, которые лежат в основе ДН с ОКК,
до контщ пе определены.Локальное образование кристал.ттов оксалата кальция в мочевой системе
может быть связано с рядом механизмов:•	усиление синтсза глиоксилата из глицина и пролина в условиях окисли¬
тельного стресса, активация моноаминооксндаз нри наличии дефектов
местной антиоксидантной зашиты;•	недостаточность мембранных механизмов затциты клетки от ионов каль¬
ция;•	возможная частичная недостаточность фермента аланинглиоксилатами-
нотрансаминазы;•	активация фосфолипаз и ускоренный метабо.7тизм фосфолипидов (фос-
фатидилсерииа и фосфатидилэтаноламина) как источников сернпа
и этаноламина, окисляющихся в ш,авелевую кислоту;•	дефицит или разрушение химических и биологических стабн.іизаторов
ионов щавелевой кислоты и кальция;•	эпитаксия — усиленртс кристаллизатщи оксалатов кальция в условиях
повышенной концентрации в крови и моче мочевой кттслоты, тем более
что почечная урикозурия нередко сочетается с гипероксалурией.Образованию кристаллов оксалата кальция способствуют свободные или
конъюгированные с этаноламином жирные кислоты, образующие с кальцием
^	^Іасть V. Тубулоинтерсти ііиал ьныс 11роіцчхы: ііаслелстізеїікьіе и приобретенныенерастворимые комплексы. В процессе образования окса.'іатоіі ка'іьдия прини¬
мает участие таюке белок, находящийся в различных субклеточных субстанциях
[Adhirai М., Selman R., 1998J. Кристаллизация, происходяптал в почках, в конеч¬
ном итоге приводит к образованию камней. Кроме белка, связывающего оксалгат
кальция, выделен белок уропонтин, заптищаютций почку от камнеобразования
[Asprin S. etal., 1998]. Прогрессирование ДП с ОКК приводит к выраженной
клинико-морфологической картине ТИН.Клинические признаки и симптомы. Проявления ДН с ОКК разно¬
образны. Щавелевокислый диатез и пограничное состояние могут проявлять¬
ся только наличием ОКК. При наличии пограничного состояния в .моче обычно
определяются фосфолипазы, фосфолипиды и другие субстанции, говорящие
о нестабильности клеточных мембран тубулярного эпителия.Проявления ДН с ()КК с первых месяцев жизни ребенка включают боли
U животе и признаки кожного аллергоза. Временами может наблюдаться умень-
тпение объема мочи; при этом удельный вес мочи нередко достигает по пробе
Зимнртцкого 1,028-1,030. Высокие цифры плотности мочи хіірактернм для спо¬
радической ДН с ОКК, ири экозависимой отмечается низкий удельный вес мочи.Обострения заболевания чаще происходят в возрасте 6-7 и 10-14 лет, т.е.
в периоды наиболее быстрого роста. Ири экозависимой ДН с ОКК первые при¬
знаки заболевания .могут наблюдаться уже на первом году жизни, причем это
отчетливо проявляется Б регионах большего загрязнения но сравнению с тем,
что отмечается в относительно чистом районе того же региона.При осмотре:•	как правило, дети развиты соответственно возрасту, но может наблюдать¬
ся ожирение;•	веі етососулистая дистония с артериальной гипотонией или тенденцией
к ней отмечается практически у всех детей как со спорадртческой, так
и экозависимой ДН с ОКК.Для анализов мочи характерны:•	гематурия, протеинурия и/или абактериальная лейкотцттурия; при при¬
соединении ИМС появляется бактериурия;•	оксалурия выявляется практически у всех больных, по она па порядок
мепее выражена, чем при первичной гипероксалурии;•	у всех пациентов ртмоется оксалатно- или фосфатнокальциевая кристал¬
лурия, с кристаллами оксалатов, объединенными в агрегаты разлрічной
величины и формы, возможна и уратная кристаллурия:•	снижение антикристаллообразующей способности мочи, фосфолипиду-
рия, повышение фосфолипазной активности в крови и моче;•	при проведении УЗИ почек выявляется очаговое повышение эхогенности
почечной паренхимы.Камни, мочевой системы — бессимптомные или с типичными почечными
коликами - чаще обнаруживают у взрослых ч^тенов пораженной семьи, но мо¬
гут встречаться и у детей.Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. Диагноз ДН с ОКК
ставится на основании комплекса данных. Прежде всего учитывают характер
Глава 23. Дисметаболичсские нс<}>роаагии с окс.алатно-кальционой крис:талл'^риейсемейного анамнеза: наличие в семье разнообразных болезней почек (пиело¬
нефрит, ТИН, МКБ). Типичные нризпаки ДН с ОКК у взрослых членов семьи
чатце выявляются при спорадической патологии, Ири экозависимой наличие
аналогичных изменений, которые характерны для ребенка, определяются, если
родители с раннего возраста жили на той же загрязненной тяжелыми метал¬
лами территории. Важны данные анализов мочи: на'шчие в моче кристаллов
оксалата кальция, особенно крупных и агрегированных, фосфолипидов, фос¬
фолипаз, снижение антикристалли.зирующей способности мочи. При этом
у больного выявляется гематурр1я и/или протеинурия, и/или абактериальная
лейкоцитурия. Как правило, отмечается повышение осмотической плотности
мочи, снижение тубулярных функций — показателей а.чмониоацидогенеза, что
обычно характеризует наблюдаемые изменения тубулоинтерстициальпой тка¬
ни почек.Для больных с экозависимой ДИ с ОКК характерны функциональные из¬
менения прежде всего со стороны проксимальных канальцев, так как именно
этот отдел повреждается тяжелыми металлами в первую очередь. Для спон¬
танной ДН с ОКК в начале типичны изменения дистального отдела канальцев,
к которым в последующем могут присоединиться и изменения проксимальных
тубул.Мальчик Д. из семьи, где у матери итьчЛ- .место нсуточнслиый характер
гематурии, а у деда по линии отца диагностирована МКБ, от беременности,
протекавшей с токсикозом и угрозой прерывания, поступил под наблюдение
в ьо.зрасте 3 леч' (рис. 23.1). Иа первом году жи;ши у ребенка отмечался выра¬
женный кожный аллсргоз, на 2-м году - прояиления астматического бронхита,
на З'М году появилась гс.матурия. Направлен п нeфpoлürи^Jecкyю клинику д,яя
нроведсиия нефробиопсии с тгредиоложительным диагнозом: IgA-нефропатия.
Ребенок поступил в удовлетворительном состоянии. Имела место персистиру-
ютая гематурия, следопая протеинурия, выраженная ОКК (кристаллы круп¬
ные, arpei-ированные). Количество оксалатов в моче от 140 до 190 ммоль/сут.Б1лла снижена аитикриста.'1лоо6разующая функция ио отиошснию к оксалатам.
Выявилось повышенное выделетгие с мочой серина и глицина, .этагюламипа,
фосфо.чипа;^. Ряд и;1 этих лабораторных признаков имели место и у родите¬
лей ребенка (см. рис, 23,1), что говорило о генетической предрасположенности
к ра;звитию мембраноиатологических процессов у ншнего патщенга. Высказано
предположение о наличии у мальчика спора-'щческой ДН с ОКК. При нефро¬
биопсии данных па ГИ, включая боле.знь Берже, лет. Выражены тубулярные
изменения в виде деструкции щеточных каемок тгроксимального и дистального
канальцев, В просветах некоторых каиальцеп соли оксалатов кальция. Интер¬
стициальные изменения минимальны. Диагноз; ДИ с ОКК, Таким o6pa30.ví.
уже на стадии клинико-лабораторного обследования во:^никло предположениео	ДН с ОКК. Нефробиопсия отвергла нрсдположение о болезни Берже и под¬
твердила гипотезу о ДН с ОКК,Среднее содержание оксалатов в моче здоровых детей колеблется от 90 до
135 ммоль/сут. В осеннее время количество оксалатов может повышаться даже
у здоровых детей, но агрегированных кристах'юв и других изменений в моче не
наблюдается. Проведение лечения: диета, мембранотронные средства, антиокси-
АллергияРис. 23.1. Фрагмент родословной Данилы Л. Диагноз; дисметаболическая нефропатиядаиты, приводя к улучшению состояния, подтверждает правильность диагноза.
Если терапия не эффективна или возникают сомнения в правильности диагноза,
вознрткает необходимость исключить наличие гематурической формы 1’Н или
наследственного нефрита. В этих случаях рекомендуется проведение нефроби¬
опсии со светооигическим, ИФ- и эм-исследованием биоптата почки.Биопсия почек. Необходимость почечной биопсии зависит от клинической
картины заболевания,Для ДН с ОКК характерна деструкция щеточных кае.мок проксимальных
ии.зменения диста.1ьньтх канальцев с заполнеиие.м просвета канальцев ШИК-
положительным веществом. Обычно НЫЯВ.7ТЯЮТСЯ признаки тин различной
степени выраженности, у некоторых больных имеет место мезангиопролифера-
тивная реакция в клубочках, части это вторичная реакция. В просвете канатьцеи
и Б интерстиции нередко определяются соли оксалата кальция.Дифференциальный диагноз. Дифференттиальный диагноз должен прово¬
диться с первичной наследственной гипероксалурией. Начш1ьньте проявления
последней отмечаются в первые годы жизни. Клиническая картина определя¬
ется выраженностью МКБ и степенью ХПН. Для больных с первичной наслед¬
ственной гипероксалурией характерны частые почечные колики с отхождением
песка, мелких камней, постоянная гематурия вплоть до макрогематурии. При
исследовании экскреции оксалатов с мочой цифры на порядок выше, чем при
ДН с ОКК. При ДН с ОКК новышение оксалатов в моче более 135 м.моль/сут
считается патологическим и требует дополнительных исследований, однако при
ДН с ОКК никогда пе наблюдается столь выраженная оксалурия, как при пер¬
вичной наследственной гипероксалурии. При последней возможна экскреция
оксаяатов от 1100 до А400 мкмоль/сут/1,73 м^, что на порядок выше того, что
свойственно ДН с ОКК (с.м, главу 22).Наличие в родословной у ближайших родственников пaтoJЮгии почек тре¬
бует дифференцировать ДН с ОКК и СЛ. Для С А характерца однотипность
Глава 23. Лисметаболические нефропатии с оксалатно-кальциевой криста.ілурисй4:ипатологии почек в семье, наличие ранних летальных исходов от ХПН, нередко
выявление тугоухости у ближайших родственников II у самого пациента. При
ЭМ биоптатов почек ири СА можно видеть типичную деструкцию БМ клубоч¬
ковых капилляров (см. главу 14), чего никогда не наблюдается при ДН с ОКК.Необходимо проводить дифференциальный диагноз с гематурической фор¬
мой латентно протекающего ГН. При ГН, как правило, в семье не наблюдается
заболеваний почек. Для ГН характерна склонность к АГ в отличие от тенденции
к артериальной гипотонии, отмечаемой при ДН с ОКК. Решающее значение
имеет морфобиоптическая картина почечной ткапи, при которой выявляется
один из типичных вариантов гематурической формы ПТ — МзПГН, МбПГН
или ФСГС.Лечение, Резко отличается терапия первичной наследственной гиперок-
салурин и ДН с ОКК. При первичной наследственной гипероксалурии, когда
развртвается МКБ и ХПН, проводится трансплантация почек и печени, так как
при ней наблюдается недостаточная выработка ферментов, влияющих на мета-
болиз.м щавелевой кислоты, именно в печени [Оапрпге С., КитзЬу С., 1995],В основе лечения ДН с ОКК лежит регу'лярное использование лечебной дие¬
ты, которая включает рациональное смешашюе питание, исключающее функ¬
циональную нагрузку для активной части нефрона — тубулярною аппарата.
Антиоксалурическая диета получила название «картофельно-капустной», так
как состоит б основном из приготоБлеппых разными способами картофеля, ка¬
пусты и других овощей (табл. 23.1), Предусматривается исключение экстрак¬
тивных бульонов и оксалогснных продуктов, в том числе лпствеппых овощей,
крепкого чая, какао; разрешаются белый хлеб, свежее свиное сало, растительное
и сливочное масло, сметана. В целях подщелачивания организма, предотвраще¬
ния гипокалиемии и гипомагниемии вводится большое количество нес.тадких
фруктов (1руши, чернослив, курага).Таблица 23.1Антиоксалурическая (капустно-картофельная) диетаДеньПрием пищинеделиЗавтракобедПолдникУжии1-йОтварной карто¬Суп вегетариан¬Картофель печешдй.Капуе ГН ыс котлетыфель в сметане.ский. Рулет мяснойНапиток из яблоксо смоганой. ХлебХлеб белый с мас¬с карто(|)елем. Хлеббелый с маслом.лом. Напиток шчерныйНапиток из гр'шкурап!2-йКаша 1'речневая.Щи вегетариан¬Тушеный картофельКартофельные кот-Хлеб белый с мас¬ские. Бефстрогановс мясом. Напиток из.тс'1Ъ1 си сметаио!!.лом. Напиток плс картофелем. ХлебяблокХ.теб белый с мас¬абрикосовчертгый. Яблокилом. Напиток из
груш3-йПшенная каша.Щи вегетарианские.Картофель печеный.Капустная запе¬Хлеб белый с мас¬Котлеты мясныеЯблокиканка. Хлеб бо.лыйлом. Напиток изс картофелем. Хлебс -мас-юм. Компот изгрушчерный. ЯблокияблокПродолжение
1,32Чаить V. Тубулоинтерсти[1иа;1Ы1ые процессы: наслсд<’тв1;!И1ые и приобретенныеОкончание табл. 23.1Деньнедели4-й,5-йПрием пищиЗавтракТушеная капуста.
Хлеб белый с мас-
ГрушиГеркулесовая каша.
Хлеб белый с мас¬
лом. Компот из
курагиОбедПолдникI ("уп рисовый веге- I О] картгой карто-
(ариапский. Суфле фель со сметанным■	мясное с тушеным соусом
‘ картофелем. Хлеб
1 черный. АрбузI 1!1,и вегетариан- Картофель печеный
1 ские. Мясной фарш Яб.'юки
с картофелем. Хлеб
черный. Арбуп6-йТушеный карюфолъ Суп картофельный. Картофель печеный,
со сметаной. Хлеб ^ 1Ьлубцы с мясом. ! Яблоки
белый с маслом. : Х.лс6 черный. Арбуз ГрушиТушеная капуста.
Х.'1сб бс.'гый с мас¬
лом. Ыапиток из
I курагиЩи веге 1-ариап- Картофс.'и> иечепый.
ские, Рулс! мясной Яблоки
с картофелем. Хлеб
черный. АрбуаУжинКартофо./гьшле кот¬
леты со метанным
соусом. Хлеб белый
' с маслом. ГрушиТушен 1>[й картофельI	со С.МС1 аной. Хлеб
белый с маслом.
Напиток иа яблок.
ГрушиКапустные котлеты
со сметаной. Хлеб
белый с маслом.
Напиток из 1руи1. Картофельные ола¬
дьи. ГрушиУчитывая растущие потребности детского организма в животном белке, мясо
в диете не ограничивается, но рекомендуется только в отварном виде и в первую
половину дня. Соотношение основных ингредиентов (белки, жиры, углеводы)
в пище поддерживается в пределах возрастных потребностей.Детям с дисметаболнческой нефропатией с ОКК:•	Запрещаются продукты с большим содержание витамина С и щавелевой
кислоты: горох, фасоль, бобы, свекла, редька, редис, салат, щавель, шпи¬
нат, петрушка, укрон, шиповник, смородина, цитрусовые, Ка’шцийсодер-
жащие продукты: сыр, творог, какао, крепкие бульоны, мясные и рыбные
консервы.•	Разрешаются в ограниченном количестве: крупяные, мучные, макарон¬
ные изделия, сливочное масло, молоко, молочные продукты жидкие,
яйцо, помидоры, вываренное мясо и рыба, вареные колбасные изделия,
лук, кукуруза.•	Разрешаются: бананы, яблоки (кроме антоновки), грутпи, кизил, сливы,
айва, персики, абрикосы, земляника, клубника, все бахчевые культуры,
картофель, белокочанная капуста, огурцы, клюквеппый морс, минераль¬
ная вода «Смирновская», «Славянская», «Бжни», «Нафтуся».Применение картофельно-капустной диеты в течение 2-3 нед. сопровожда¬
ется статистически достоверным снижением, экскреции оксалатов, что сочетает¬
ся с улучшением мочевого синдрома. Картофслыго-капустная диета назначается
на 3 нед. с 3-недельными персрыва.ми. В перерывы ребенок получает диету № 5
по Певзнеру.В обычной диете содержится от 97 до 930 мг оксалатов, но только 2,3-4,5%
из них в норме адсорбируются в кишечнике.
Глава 23. Дисметаболитескнс нефропатии с оксалатіїо-кальцісевои кі)исталлурисйіЗЗРебенок должен постоянно соблюдать режим приема повьштенного количе¬
ства жидкости, в том числе в вечерние часы в целях профилактики кристалло¬
образования в ночное время.При любом варианте ДН с ОКК, как спорадически возникшей, так и свя¬
занной с экологически неблагоприятными влияниями, должны использоваться
антиоксиданты и мембраностабилизаторы [Харина Е.Л. и др., 2003].При ДН с ОКК используются различные медикаментозные средства. Как
правило, проводится комплексное лечение витаминами А, и Е. Рандомизи¬
рованных, контролируемых исследований не нроводи.тось. Резулыативность
лечения оценивают по клинико-лабораторным данным. Комплексную лекар¬
ственную терапию используют на всех стадиях болезни, так же как и аптиок-
салурическую диету, высокожидкостный режим, иреимуш:ественно минераль¬
ными водами типа славянской или смирновской, а также в виде фитотерапии.
В качестве фитотерапии преимутт^ество отдается отвару овса, почечному чаю,
отвару спорыша и фитолизипу.У детей с ДН с ОКК широко ис і юл ьзу ют фитопрепараты и лекарственные
растения, обладаютцис литолитическим действием, улучшающие обмеїпіьіе про¬
цессы, способствуюш,ие выведению продуктов об.мена не только через мочевы-
делительную систему, но и через желудочно-кишечный тракт, а также антиок¬
сиданты, особенно содержащие флавоноидм. Фитотерапия должна проводиться
регулярно с использованием сборов тоав, по 1 мес. ежеквартально: спорыш,
укроп, золотая розга, земляника лесная, хвощ полевой, мята перечная, льтрей,
кукурузные рылыщ (табл. 23.2).Таблица 23.2Прописи лекарственных сборов для лечения детей
с обменными нефропатиями [Чистякова А.И., 1994]№Состав1 іБрусника, ..'1ИСТ, 2 частиСпорыш, трава2 частиБорола, лист1 часть2Толокнянка, лист1 частьКтеурузные ры..'111ца1 часть3Укроп,семя1 частьЗемляника лесная, плоды и лист2 частиПетрушка, лист2 частиСмородина чориая. лист2 части4 .Фенхель, ПЛОД5111 частьБрусника, лист2 час 1 иОдуванчик, корень1 частьШиповник, плоды1 частьКукурузные рыльцаі 1 частьИз комбинированных фитопрепаратов рекомендуется использовать цистон,
фитолизин или канефрон Н [Длин В.В. и др., 2008]. Наибольшей популярнос¬
тью и результативностью при использовании обладает канефрон.
Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: наследственные и приобретенные134 		Каиефроп и ~~ лекарственное средство, содержащее экстракты золототысяч¬
ника, шиповника, любистока, розмарина и 19 об.% спирта. Канефрон оказывает
дизфетичсское, противовоспалительное, спазмолитическое, антиоксидантное
и нефроиротективное действие. Терапевтические свойства капефрона обуслов¬
лены входящими в его состав эфирными маслами (любисток, розмарин), фенол-
карбоновыми кислотами (розмарин, любисток, золототысячнртк), фталидами
(любисток), горечами (золототысячник), аскорбиновой, пектиновой, лимонной
и яблочной кислотами. Противовоспалительные свойства кансфропа связаны
с антагонизмом розмариновой кислоты в отношении медиаторов воспаления,
с блокированием песпецифической активации комплемента и липооксигенааы
с последующим у1'нетением синтеза .иейкотриепов. Диуретическое действие
препарата определяется сочетанным действием эфирных масел и фен о л кар¬
боновых кислот. Эфирные масла расширяют сосуды почек, чго увеличивает
их кровоснабжение. Фенол карбоновые кис.'юты при попадании в просвет по¬
чечных канальцев создают высокое осмотическое давление, что также снижа¬
ет рсабсорбцию воды и ионов иатрия. Таким образом, увеличение выведения
воды происходит без нарушения ионного баланса. Спазмолитический эффект
обусловлен флавопондной составляющей препарата. Аналогичное действие
проявляют фталиды (любисток), розмариновое масло. Обнаружена эффектив¬
ность флавоноидов в уменьшении протеинурии. Благодаря апгиоксидантным
свойствам флавоноиды способствуют защите почек от повреждения свобод¬
ными радикалами. IIо клиническим данным, канефрон увеличивает выделение
мочевой КР1СЛ0ТЫ и способствует поддержанию pH мочи в дтгапазопе б,2-6,8, что
важно в лечении и профилактике уратного и кальций-оке алатпог о уро.титиаза.
Флавоноиды и розмариновая кислота могут связывать кальций и магний в хе-
латные комплексы, а наличие мочегонных свойств способствует их быстрому
выведению из организма. Препарат выпускается в виде капель и драже. Приме¬
няют канефрон по 2 драже или по 50 капель 3 раза в день. Для детей: по 10-25
капель или по 1 драже 3 раза в день в течение 6-8 нед. при оксалатной и/или
уратной кристаллу рии.Из минеральных вод применяют «Бжшт», «Нафтусю», «Славяновскую»,
«Смирновскую» и некоторые другие по 3-5 мл/кг/сут на 3 приема д.яитсльпос-
тью до 1 мес. 2 раза в год [Чистякова А.И., 1994J.При развитии ТИН метаболического генеза дополнительно применяют ди¬
пиридамол 6-8 мг/кг/сут в 3 приема на протяжении 3-6 мес., более длительные
курсы мембраностабилизирующих препаратов (ксидифон, димефосфон) и ком¬
бинированные фитопрепараты, прежде всего канефрон.В табл. 23.3 суммированы лечебио-нрофилактические средства, используе¬
мые на разных стадиях ДН с ОКК. В случае присоединения микробно-воспали-
тельпого процесса проводят курсы .лечения антибиотиками и уросептиками.Диспансерное наблюдение. При ДН с ОКК для профилактики кальциево¬
го нефролитиаза рекомендуется диспансерное наблюдение за детьми из семей,
в которых имеется наследственная предрасположенность к МКБ с проведением
регулярного профилактического лечения, включающего диетотерапию, питье-
Таблица 233Доаы, периад и длительность приемаОсновные лечебно-профилактические средства на различных стадиях ДН с ОКК
Лечебные и диетические средстваАт1тиоксалурлчс('кая диетаОксалатный диатезПо 6 нсд- веской и осеньюДНсОККПокыгггеиньп! П1[ТЬСКОЙ режим
(2 л/1,73 mVc>t)Минеральные поды типа «Бжни», «На-
фтуся>>, «С..'іавяноБСкалі>, «Смиртговсісая»Витамин В(5
Ви гамиїї А
Витамин ЕОкисі, магпия:-	до 7 лот — 100 мг/сут н 2 приема;7 10 лет 150 мг/сут к 3 приема;-	с гарте 10 лет - 200 мг/су і в 2 приема«Пату[)ал Калм»:-	до 10 лот -■ '/^ 1 ч. л. в 1 прием;-	старшо 10 лот 'Д -1 ч. л. в 1-2 лриомаДимофос(|к)11 1Г)% 1 м;і на каждые 5 кг
масоы юла иЗ ирнома илиКсидифон 2%, 10 мг/кг/сут нЗ приемаКурантил6 8 мг/кг/сут в 3 ириема3-5 мл/кг/сут по 3-4 иод.
вооиой и осеньн)1-3	МГ/К1 /ст3-4 нед. весной и осенью1000 ЕД/год/сут2	'Л пед. весной и 0001ПИО1 — 1,5 м1'/кг/сут (не бо.(100
15 мг/су1') 2 -3 пед. весной
и осень«,)2-3	нсд. весной и осенью2-3 нсд. копгой и осеньюG нед. ежеквартально или 3 нед.
с 3-нсдельными норерывамиТИН метаболического генеза6 тгед. ежеквартально или 3 нед.
с З-недельными иорорывамиі 3-5 мл/кг/сут
! 6 иед. ожоквартальноI -3 мг/кг/суі 3 А иед.
і ежеквартальноI I ООО ЕД/год/сут,2 3 иод. ежекварт^иіьноI ! 1,5 мі/кі/сут (не более
15 мг/сут) 2 3 г [ОД. ехсеквар-
•lii-'l ыюі4	ьед. 		о■	3 А пед. ежеквартальноІЗ 4 иод. ежеквартально!j' 3-"'І пед. ежскварта.т1ьно3-5 мл/кг/су г
(І нед. ежекваїпальпо1 3 мг/кг/сут3--4 мод. еисеквартально1000 ЕД/іч)д/сут2-3 нед. ежоквартально1-1,5 мг/кг/сут (ио более15	мг/сут) 2-3 нсд. ожеквар-
гальпо3-4 иод. ел^еквартально3 Л нед. ежекварга^и.но3-4 нсд, ежеквар’1'а..'1ьпо3 4 иед. ожскі!арі алі>іі{)
3 6 мес., 2 курса и іодПродолжение Ъ’
Лечебные и диетические средстваКанефрон Н:
детям с 12 лет ио 2 драже или
ло капель 3 раз;1 в лень;—	до 12 лет — по 10-25 ка1гсль или
по 1 драже 3 раза в деньЦистон по 1 таб. 2-3 раза в деньФитолизин по /4~1 ч. л. 2-3 раза в деньСборь[ трав (не более трех)Оксалатный диатез2-3 нед. весной и осенью; 2-3 нед. весной и осенью
! 2-3 нед. весной и осенью2-3 иед. весной и осенью
Окончание табл. 233Дозы, период и длительность приемаI	ДН с ОКК	ТИН метаболического генезаI	6 8 иед.	6-8 нед., 2 3 курса в год: 2 3 курса в год3-4 нед. ежеквартально3	4 иед. ежекварта;1ьно3-4 нед. с^жеквартально2	3 мес., 2-3 курса в 1х>д3-4 нед. ежеквартально3-4 нед. ежекна]) ! алыго
Глава 23. Дисмета боли ческие пефропатнн с оксалатно-ка.1ьциевоз1[ кристаллурией	_		43 /вой режим, витаминотерапию (А, Е, В^) и другие >те[браностабилизирующие
препараты.У пациентов, у которых при наличии ДН с ОКК развивается метаболиче¬
ский ИпН, необходимо проводить соответствующее антимикробное лечение
(см. главу 25).В семьях дегей, страдающих ДН с ОКК, целесообразно исио.шзоватъ для
всех членов семейства вне зависимости от возраста профилактическое пли ле¬
чебное применение аптиоксалурической диеты, высокожидкостного режима,
антиоксидантов и мембраностабилизирующих средств (ксидифон ~ этидроно-
вая кислота, димефосфон — диметилоксобутилфосфонилдиметилат). В случаях
проживания детей в условиях повытпенного экологического загрязнения тяже¬
лыми металлами и развития у них эконефропатии с гематурией целесообразно
использовать соответствующие сорбенты, в наших наблюдениях оптимальный
эффект имели алгипаты натрия и кальция и кламин.Фармакотерапия. Всем пациентам с ДН с ОКК назначают:•	ретинол внутрь 1000 ЕД х число лет жизни/сут, 2 пед. каждого месяца,
длительно;•	пиридоксин внутрь 1-3 мг/кг 1 раз в сутки в первую половину дня, 1 мес.
каждого квартала, длительно;•	витамин Е внутрь 1-1,5 мг/кг 1 раз в сутки (не более 15 мг/сут), две не¬
дели каждого квартала, длительно;•	димефосфон 15% раствор внутрь (запивать молоком или фруктовым
соком) 1 мл/5 кг 3 раза в сутки 1 мес. в осеннее и весеннее время, дли¬
тельно;•	этидроповую кислоту (ксидифон) внутрь детям до 3 лет 3 мг/кг/сут, де¬
тям 3-10 лет 6-7 мг/кг/сут, детям старше 10 лет 10 мг/кг/сут в 3 приема,2-4 нед. в весеннее и осеннее время, длительно. Может использоваться
КСИ'Крем для втирания в кожу спины 1 раз в день;•	магния оксид внутрь 50 мг детям до 7 лет 2 раза в сутки, детям 7-10 лет3	раза в сутки, 2 нед. каждого квартала, детям старше 10 лет 100 мг 2 раза
в сутки 1 мес. каждого квартала, длительно.Курсы терапии курантила (дипиридамола) можно чередовать с курсами
эуфиллипа,В сл^'чае развития метаболического ПиР! назначают защищенные пеницил-
лины, цефалоспорииы II или III поколений на 8-10 дней в возрастных дозах.
Поддерживающую терапию проводят обычно питрофурановыми препаратами
на протяжении нескольких месяцев в у.меньшенной дозировке (третья часть от
возрастной). Одновременно проводят полностью терапию ДН с ОКК.Больным ДН с ОКК, проживающим на территориях, загрязненных тяжелы¬
ми металлами, дополнительно назначают энтеросорбенты:•	кальция алгинат внутрь 150 мг/кг/сут (в измельченном виде с
стакана воды), 3 нед. каждого квартала или•	натрия алгинат 15-20 мг/кг/сут, 3 нед. каждого квартала.Могут исполь.эоваться и другие энтеросорбенты, число которых постоянно
растет с каждым годом.
Часть V'. Ту(П'лоинтст)1:1Ициальные процессы: паслелсгвенные и ириобрс гспцые438 		Об	эффективности лечения дн с окк свидетельствуют улучшенттс само¬
чувствия, исчезновение болей в животе, нормализация состава мочи.Возможные побочные эффекты в начале применения димефосфопа вклю¬
чают диспепсические расстройства и сонливость, а при применении ксидифо-
на — метал.'итчсский привкус во рту, нарушения осязания. Появление диареи
при приеме оксида магния требует уменьшения дозы препарата. Прием дипи-
ридамола может сопровоадаться диспепсией, головными болями, 10ловокру-
жениями, артериальной гипотонией с преходящей тахикардией, изменениями
в проводящей системе сердца, кожными аллершческими реакциями. В этих
случаях следует уменьшить дозу препарата либо использовать другое лекар¬
ственное средство с близким фармако.тогическим действием.Прогноз. Прогноз заболевания благоприятен, особенно если лечсбио-про-
фи.7тактические мероприятия начинают проводить еще на стадии щавелевокис¬
лого диатеза и пограничного состояния. Нои нри клинически выраженной ДН
с ОКК систематическое лечение препятствует развитию ТИН метаболического
генеза и МКБ. Возможны длительные ремиссирт заболевания, но говорить о иол-
по.м излечении при наличии оксалатного диатеза даже во взрослом состоянии
вряд ли целесообразно.
Глава 24МОЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬи.м. Османовпочечнокаменная болезнь, мочекамптая болезнь, уролитиаз и нефро¬
литиаз - ото терыгшы-сгпюнимы, ьоторыс определяют клинический
синдром образования и перемещения камней в мочеобразующей и моче-
собирающой системе почек. Мочевые камни (конкременты) представляют со¬
бой необычно твердые, нерастворимые вещества, которые чаще образуются
в системе прямых мочевых канальцев почек. Нефрокальциноз - это отложение
солей кальтп1я в паренхиме почек. Термин «мочекаменная болезнь» щироко
исчюлъзуется для обозначения любого типа камней в ОМС независимо от их
состава, механизма образования и возможностей регц-щивирования,Классификация. Используется минералогическая классификация камней
[Дзерапов Н.К. и др., 2003]:^ около 60-80% всех мочевых камней - - неорганические соединения ка.1ь-
ция — кальций-оксалатпые (всдделлит, вевеллттт), кадьций-фосфатные
(вит^'юкит, брупгит, апатит, гидроксиапатит);камни, состоящие из мочевой кислоты (дигидрат мочевой кислоты) и со-
v'len мочевор! кислоты (ураг натрия и урат аммония), встречаются в 7-15%
случаев;*	магний-содержанию камни (иьюберит, струвит) составляют 7-10% от
всех мочевых камней и часто сочетаются с ИМС [Витворт Дж.А, и др.,
2000; Князев Ю.А., 2001J;^ наиболее редкими являются белковые камни — тпгстиновые (выявляются
в 1-3% случаев);*	камни из смешанной фосфорнокислой соли магния и аммония (струвита)
образуются вследствие ИМС, вызванной Proteus и Pseudomonas.Proteus и Pseudomonas обладают уреазной акт11вностью, т.е. расщепляют
мочевину и способствуют продукции аммония и гидроксильных групп, что ири-
^	Часть V'. Тубул<)инт(ф<: гнциа.'1ы1ыс; процессы; иаследствепные и приобретенныеВОДИТ К повышению pH МОЧИ. При повышении pH МОЧИ Происходит выпадение
кристаллов фосфорнокислой соли магния и аммония (сгрувита).Содержаш,иеся в кишечнике бактерии Oxahbacter formingenes важный
компонент в поддержании кальций-оксалатного гомеостаза, и их отсутствие мо¬
жет увеличивать риск образования кальций-оксалатных конкрементов [Kwak С.
el al., 2003]. В большинстве случаев камни имеют сментанный состав, что связа¬
но с нарушением сразу в нескольких метаболических звеньях и присоединением
инфекции [Витворт Дж.Л. и др., 2000; Князев Ю.Л., 2001].Камни почки мог'т быть одиночными и множественными. Величина их
самая разнообразная — от 0,1 до 10-15 см и более, масса от долей грамма до2,5	Ki' и более. Нередко камень по.яностью заполняет чашечку и лоханку, как
слепок с утолнюниями на концах отростков, находящихся в чашечках. Такие
камни называют коралловидными.Эпидемиология. Уролитиаз — одно из самых распространенных урологи¬
ческих заболеваний с выралсенной эндемичностью. Удельный всс МКБ среди
других урологическргх забо.теваний составляет 25-45%. Эндемичными региона¬
ми по МКБ являются: ряд стран Северной и Южной Америки, страны Африки,
Европы, Австратия. МКБ ежегодно заболевают 0,1% всего нас(^ления земного
шара. На нашем континенте МКБ чаще всего наблюдается срсди жителей Ка¬
захстана, Средней Азрти, Северного Кавказа, Поволжья, Урала, Крайнего Се¬
вера. В эндемичных районах наблюдается высокая распространенность МКБ
и у детей. В 'Гаджикистапе МКБ у детей занимает 54,7% среди всех урологи¬
ческих заболеваний детского возраста, в Грузии — 15,3% от общего числа всех
больных с заболеваниями мочевой системы. В Казахстане дети с МКБ состав¬
ляют 2,6% всех хирургических болыш1х и 18,6% от общего числа урологических
больных. Отмечается выраженная неравномерность распространения МКБ по
всему земному шару. Так, в Китае частота детского уролитиаза достигает 25%
(относительно взрослых), в Палестине — 68%. Привсдехнхые статистические
данные свидетельствуют, что в районах с жарким юшматом (Средняя Азия, Гру¬
зия, Южная Осетия, Азербайджан, Дагестан и др.) уролитиа.^ у детой достигает
59,5%, тогда как в условиях умеренного и холодного климата: Хабаровск, Амур¬
ская область, Рязань — значительно меньше 10,6% от общего числа больных
МКБ. Важная роль в эндемичном распространении МКБ отводится процессам
дегидратации организма, наблюдаемой в условиях сухого и жаркого климата
[Казилов Б.М,, 1995; Юрьева Э.А. и др., 2004].Первое описание МКБ у детей появилось в Венгрии в 1946 г. Но уже в рабо¬
тах Н.И. Мамонтова (1950) были опубликованы данные о 923 случаях камней
мочевого пузыря, из которых 77% наниентов составляли дети до 15 лет. О том,
что камни могут встречаться у грудных детей, сообтнил И.В. Троицкий в 1981 г.,
опубликовав с.яучай камня мочевого пузыря у ребенка 1 мес.МКБ встречается в любом возрасте, 1ю у детей и стариков камни ночек и мо¬
четочников отмечаются реже, а камни мочевого пузыря — чаще. Камни локали¬
зуются несколько чаще в правой почке, чем в левой. Двусторонние камни почек
у детей наблюдаются в 2,2-20,2% случасв, у взрослых в 15-20% случаев. МКБ
r.iaua 24. Мочекаменная бо-чезнь
	111регистрируется у детей всех возрастных групп, включая поворождспных, но
обычно камни в ОМС выявляются в возрасте 3-11 лет. В настоятцее время МКБ
у детей считается распространенным заболеванием и занимает одно и:^ первых
мест по частоте хируртртческого вмешательства на ОМС.Этиология. По л изтио логическая природа уролитиаза, сложности в установ¬
лении иатогепет'ических основ ее возникновения затрудняют выбор сиекватното
лечения больных. Этим, по-видимому, можно объяснить высокую частоту (ло
80%) рецидивов камнеобразования. Особая актуальность этой иробле.гы у детей
заключается в том, что зф0..'гитиаз и калькулезный ПиП способствуют быстрому
развитию стойких морфологических изменений почечной паренхимы и, как
следствие, приводит к ХПН.Как прави.7то, МКБ раг^вивается на основе криста.илизации, которая возни¬
кает в случаях парунгения ионного состава мочи. Главный катион в болыттин-
стве камней — кальций. Гиперкальциурия - это выделение с мочой больше
300 мг/сут кальция у мужчин и больше 250 мг/сут у женттщп. Болес точное
определение — выделение кальция с мочой в количестве > 4 мг/кг идеальной
массы тела тела в день у лиц любох'о пола. У детей гиперка^тьциурия диагности¬
руется пррт выделении кальция с мочой более 0,5 ммоль/ммоль креатинина/сут
(см. главу 21). Приводятся причины пше));;альциурии, сочетающиеся с образо¬
ванием камней в мочевой сисгел1е [Лангман К., 2006]. При этом выделяется со¬
стояние с гипсрк^^ьциемией и без нее. в .'.тучаях выявляемой гт1псрка.тьцтгемии
на первое место в качестве причины МКБ выходит первичный гиперпаратиреоз
или шпсрпаратиреоидизм.Первичный гиперпаратиреоидизм (аденома околотцитовидньтх желез) ха¬
рактеризуется высоким уровнем кальция в крови и моче, фосфатурией, повы-
птением активности ЩФ, полиургтей, снижением концеитратщоииого процесса
в почке. Частота первичного 1иперпаратире0идизма у больных нефролити^шом
невысокая (1 • 2%). Вторичный, или компенсаторный, гиперпаратиреоидизм —
следствие воспалргтельного процесса в ночках. Однако его наблюдают и при
асептическом нефролитиазе, а также ири тубулопатиях, не сопровождающихся
11иН. Эти поражения ночки вызывают нарушение реабсорбции фосфатов и каль¬
ция в почечных кана.7тьцах, что, в свою очередь, приводит к компенсаторному
усилению функции околоищтовидной железы, гормон которой обусловливает
вымывание фосфатов и кальция из костей. Вторичный гиперпаратиреоидизм
характеризуется гинокальциемией.Частота вторичного гиперпаратиреоидизма высокая и составляет у боль¬
ных нефролитиазом около 40%, а ири коралловидных камнях почки — около
70%. Вторичный гиперпаратиреоидизм сопровождает тубулопатии у родствен¬
ников 6% больных.МКБ с шперкалытиемией развивается при болезни копшчьих царапин, при
идиопатической 1иперксьтьциемии новорожденных, при синдромах Бартгера 1-го
и 4-го типов, при гипертиреотоксикозе.Развитие МКБ без гиперкальтщемии возможно в случаях идиопатической
гиперкальциурии. Идиопатическая 1'ипсркальциурия — гетерогенное нару-
442Часть V. Тубу.юинтерсшциальныг ироцесч:ы: наследственные и нриоброгенпыстпеиие, связанное с поБЫтиенным выведением кальция с мочой при кишечной
пшерабсорбции (абсорбтивная гиперкальциурия) или сниженной реабсорбтщи
кальция в почечных канальцах (потеря через почки). Идиопатическая гипер-
кальдиурия относится к наиболее распространенным причинам рецидивиру¬
ющего кальций-оксалатиого уролитиаза [Siener R. etal., 2000; 2003J. МКБ без
гиперкальциемии может формироваться при болезнях, связанных с мутацией
гена хлоридиого канала CLCN5, при губчатой почке, и случаях назначения фу-
росемида новорожденным, при длительном лечение ГКС и некоторых других
состояниях [Лаигман К,, 2006]. Сбреди анионов мочи, входящих в состав кальцие¬
вых камней, преобладаег оксалат (гидрооксалат и дигидрооксалат). На втором
месте стоит фосфат.Определенное значение в происхождении камнеобразования у дегей прида¬
ется желудочно-кишечным заболеваниям, особенно дизентерии и токсической
диспепсии, сопровождающихся длительным обезвоживанием организма ребен¬
ка. Мочекислый инфаркт новорожденных, при котором соли мочевой кислоты,
не успевающие выводиться почками, осаждаются в почечных сосочках, нередко
может служить началом образования конкрементов.Генетические аспекты. При изучении причин формирования МКБ об¬
ращается внимание на роль генетических факторов в ее патогенезе [Мое ОЛУ.,
Bonny О., 2005]. Среди родственников детей с МКБ (Азербайджан, 96 семей,
837 родственников) частота МКБ более чем в 2 ра:^а выше по сравнению с ана¬
логичными показателями в семьях здоровых детей. У родственников больных
детей имелись однотипные нарунтения обмена оксалатов и мочевой кислоты.
У родителей детей с МКБ была выявлена значительная частота кровнород¬
ственных браков (42,7%), что в в раз выше, чем в контрольной группе (7,3%).
У братьев и сестер от кровнородственных браков частота МКБ, а также уровень
суточной экскреции оксалатов и уратов с мочой оказа;тсь достоверно вьнпе,
чем у детей от неродственных браков.Кроме того, показана ассоциативная связь оксалатных нефропатий с анти¬
генами HLA-системы — В12, и обнаружено сходство по генетическим факторам
между оксалатной нефропатией и МКБ. Изучение гаплотинов HLA в семьях де¬
тей с отягощенным по МКБ анамнезом показало, что подверженными развитию
оксалатной нефропатии оказывались дети, унаследовавшие гаплотип одного из
родителей (отца или матери), страдаютце1’0 МКБ, чаще всего содержащего анти¬
ген В12, Вган.710типе обследованных здоровых родителей и детей указанный
антиген не выявлялся [Балтаев У,Б., 1990],В качестве факторов риска развития МКБ указывают на аномалии раз¬
вития мочевыводящих путей. Среди пороков развития почек факторы риска
МКБ чаще всего гидронефроз, удвоенная почка, ГДИ. У больных с анатомиче¬
скими аномалиями ОМС значительно чаще выявляются обменные нарушения
и структурные изменения почечной ткани, приводящие к МКБ, чем у больных
с нормально сформированными мочевыводящими путями. При изучении ме¬
тодом инфракрасной спектроскопии мукополисахаридных комплексов в сы¬
воротке крови, моче и ткани почек у 180 больных нефролитиазом установлено
нарушение структуры мукополисахаридов, возникающее в области почечных
Глава 21. Мочека>г(‘нпая болезнь	 443сосочков и приводящее к проникновению в мочу нпзкомолекулярных белков
и расщепленных мукополисахаридов. Это, по мнению S. Cytron и соакт. (2003),
может служить пусковым моментом кристаллообразования и является допол-
иите.чьным доводот в пользу матричной гипотезы камнеобразования (ядро-
образование). Авторы считают, что применение инфракрасной спектроскопии
позволяет выявить признаки камнеобразования иа ранних этапах заболе-
вапия.Патогенез. Большую важность представляет состояние фибринолиза,
с учетом роли локального фибринолиза в мехапр1зме камнеобразования. Сре¬
ди многочисленных теорий патогенеза МКБ привлекает внимание гипогеза,
согласно которой образованию белковой матрицы с последующим осаждени¬
ем на ней солей препятствует фибринолитическая активность мочи, обуслов¬
ленная ферментом урокиназой, а также наличием в моче биокомплексоиов.
Было показано, что в активной стадии ПиН у детей с МКБ отмечается повы¬
шение уровня продуктов деградации фибриногена и фибрина, растворимых
комплексов фибрин-мономера, фибринстабилизирующего фактора, сниже¬
ние антитромбипа, угнетение фибринолитическорг активности крови и мо¬
чи. Параллельно наблюдается снижение в моче содержания неорганических
пирофосфатов, стабилизирующих растворимость ионов кальция [Завурбе-
ков М.М. и др., 1990]. Предполагается, чтс. в основе возникновения мочевых
камней лежат 2 главных фактора риска: недостаточность протеолиза мочи,
приводящая к иакоплснгпо белковой ^^асти <атрицы камня, тт оптимальные
для кристаллизации мочевых солей диапазоны pH мочи, обусловливающие
выпадение и формирование кристаллической части камня f Ashby R.A. ex. al.,
1990].К ([)акторам риска формирования МКБ относится также иовыттгенное по¬
требление пуринов, недостаточное употребление жидкости, снижение уровня
цитратов, магпия и гликозаминогликапов в моче, ИМС. Первттчной называется
идиопатическая гипоцитратурия, Вторичные причины низкого содержания ци¬
трата включают метаболический ацидоз, гипокалиемию, тиазидные диурети¬
ки, иш'ибт'тторы карбоангидразы, дефтщит магния, почечно-кальциевый ацидоз
и дттарею. Цитрат свободно фттльтруется клубочками почек, и 75% ei'o реабсорби-
руется проксимальными извитыми канальцами. Экскреция щттрата пебо..'1ыпая.
Большинство причин приводит к уменьшению выделения Ц]гграта с мочой путем
усиления его реабсорбции в проксимальных почечных канальцах. Диарея вы¬
зывает прямую потерю цитрата и магния через ЖКТ.ИМС - один из важных факторов риска камнеобразования, особенно вели¬
ка ее роль в образовании фосфатных камней, тогда как в образовании уратпых
и оксалатных камней почек больтлос зпачентте имеют общие метабо.'шческис
нарушения в организме.Несомненно, предрасполагающее значение в развитии МКБ имеют нару¬
шения гормональной регуляттии фосфорно-кальциевого обмена в организме
[Тиктинский О.Л. и др., 2000; Юрьева Э.А. и др., 2004]. Об этом говорят данные,
пред став ленные National Kidney Foundation (2003), опубликованные в качестве
приложения к журналу «Нефрология и диалттз» (2008).
Часть V, Тубулоинтерстициальные; процессы: наследств<;ниые и приобретенные;1-11 	^	Развитие МКБ связывают с одной из трех основных гипотез:1)	усиленной преципитации-кристаллизации;2)	формирования матрицы ядрообразования;3)	недостаточности ит'ибиторов кристаллизации,В гипотезе преципитации-кристаллизации иодчсркивается значение нерс-
насыщения мочи кристаллоидами, что приводит к их осаждению в виде кри¬
сталлов. Такой механизм, очевидно, имеет место при цистинурии, уратурии,
тринельфосфатной кристаллурии. Одпако этим механизмом нельзя объяснить
происхождение оксалатно-кальциевого камнеобразования, нри котором экс¬
крет 1;ия основных камнеобразующих компонентов пракп-тчески не повышается
[Evan А. et al„ 2006].Матричная гипотеза камнеобразования основывается на предиоложеиии,
что ряд органических субстанций виачалс формирует ядро, па котором в даль¬
нейшем происходит рост камня вследствие преципитации кристаллов. К таким
субстанциям относят мочевой микроглобулин, коллаген, мукопротеиды Ii т.д.
Несмотря на то что мочевой микроглобулин всегда обнаруживается в почечных
камнях, нет доказате.'1ьств его первичной роли в образовании конкрементов.
Моча может удерживать в растворенном состоянии значительно большее ко¬
личество солей, чем водные растворы, в связи с наличием в ней ингибиторов
кристаллообразования.Третья гипотеза, недостаточности ингибиторов кристаллизации, связывает
развитие МКБ с отсутствием ингибиторов даже при нормальной концентрации
солей в моче. Однако нет доказательств отсутствия какого-то одного ингибито¬
ра при камнеобразоваиии, или иостояниого дефицита основных ии1ибиторов
кристаллообразования у больных мочекаменной болезнью.Упомянутые гипотезы камнеобразования, несомненно, отражают некоторые
механизмы развития МКБ, Однако патогенез процесса камнеобразования не¬
обходимо рассматривать с точки зрения вссх источников происхождения зна¬
чительных количеств кристаллоидов, матричных субстат щий, причин снижения
концентрации экскрстируемых с мочой ишибиторов криста.'1лообразования.Повышение камнеобразуюттщх веществ в сыворотке крови приводит к уси¬
лению их выделения почками и к перенасыщению мочи. В перенасыщенном
растворе наблюдается выпадение солей в виде кристаллов, что может в даль¬
нейшем служить фактором образования сначала микролитов, а затем, за счет
оседания новых кристаллов - образования мочевых камней. Но .моча часто
бывает перенасыитена солями вследствие изменения характера питания, из¬
менения климатических условий, но при этом образования конкрементов пе
происходит. Наличие только одного перенасыщения мочи недостаточно для
образования конкремента. Для развития МКБ необходимы и другие факторы,
такие как нарушение оттока мочи. Кроме того, в моче присутствуют вещества,
способствующие поддержанию солей в растворенном виде и препятствующие
их кристаллизации - цитрат, ионы магния, ионы цинка, неорганический пи¬
рофосфат, гликозаминогликаны, пефрокальцин, белок Тамма-Хорсфалла. Не-
фрокальцин — это анионный белок, который образуется в проксимальных по¬
чечных канальцах и петле Генле. Если его структура аномальна, он способствует
Глава 24. Мочекаменная бо.мсзнь	445кампеобразованию. Низкая копцентратщя цитрата хможет быть идиопатической
или вторичной. При вторичной гипоцитратурии ее причины — метаболический
ацидоз, снижение калия, прием тиазидпых диуретиков, снижение концентрации
магпия, диарея. Цитрат свободно фильтруется клубочками почек и на 75% ре-
абсорбируется в проксимальных извитых канальцах. Большинство вторичных
причин приводит к снижению выделения цитрата с мочой за счет усиленной
реабсорбции в канальцах. У большинства больных МКБ кон центр аттия этих
веществ в моче снижена или они отсутствуют. Исследования показывают, что
кpиcтaлv^ы окса..чата кальция связываются с анионами, гликопротсииами, содер¬
жащими сиаловую кислоту, на апикальной поверхности эпителиальных клеток
почечных канальцев, что способствует их дальнейшему росту. Необходимое
условие поддержания солей в растворенном виде — копцентратщя водородных
ионов, т.е. pH мочи. Нормальное значение pH мочи (5,8-6,2) обеспечивает ста¬
бильное коллоидное состояние мочи [Дзеранов Н.К. и др., 2003; Витворт Дж.А.
и др., 2000].Обычно камни возникают в почечных сосочках [Kim S.C. et al., 2005]. Сфор¬
мировавшийся камень .может отделиться, перемещаться дистально и вызвать
обструкцию. Обычные места обструкции: переход почечной лоханки в мочеточ¬
ник, середина мочеточника и мочеточниково-пузырное соустье.Интенсивно разрабатываются клиника биохи.мическртс аспекты особого
состояния организма, приводящего к МКБ или кальцификации мягких тка¬
ней — ксиьцифилаксии (кальцергии). Довольно специфичными оказа.яись био¬
химические признаки этого состояния: снижение антикрисга^члообразующих
свойств мочи, образование ахрегировапных кристал.;юв фосфатов, оксалатов
кальция или трипельфосфатов. У больных с рецидивирующим камнеобразова-
пием в моче обнаружены значительные количества фосфолипидов ири полном
отсутствии их в норме, у всех больных в моче обнаруживают водорастворимые
(полярные) липиды, значительная часть которых осаждается ионами кальция
(этанола.миновьте мыла), У здоровых людей и у лиц, не имеющих предрасполо¬
женности к МКБ, полярные липиды в моче не обнаруживаются, что говорит
о высокой специфичности и диагностической ценности метода определения
полярных липидов. По их количеству можно судить о тяжести и активности
процесса, приводящего к кампеобразованию [Юрьева Э.А, и др., 2004].К разряду полярных липидов относятся все метаболиты перекисного окис¬
ления липидов, а также побочные продукты, образующиеся при синтезе про-
стагландинов: лейкотриены, тромбоксаны, лизоформы фосфолипидов, а также
«кислые» фосфолипиды. Последние мог^'т появляться в биологических жидко¬
стях из клеточных мембран в результате различных патологических состояний:
А-авитаминоз, недостаток витамина Е, рахит. Существует мнение, что полярные
липиды могут быть промотором воспаления и кристаллизации к^шьция и фос¬
фатов в почке. Появление фосфолипазы С в моче отражает активное камне-
образование и наличие мембранодеструктивного процесса в почечной ткани.
При рецидивирующем камнеобразовании в моче больных обнаруживается ами-
поэтилфосфонат, который в норме распределяется исключительно в наружных
клеточных мембранах. Появление его в моче в значительных количествах может
Часть V. Тупч'.чоимтерстициальные процессы: наследственные и приобретет 1ыс445 	:	быть маркером повреждения наружных клеточных мембран при фосфатно-каль¬
циевом камнеобразовании. Представленные сведения позволяют выдвинуть ги¬
потезу первичного нарушения клеточного гомеостаза кальттия на уровне плазма¬
тических клеточных мембран, обусловленного преимуш,ествеиным массивным
разрушением мембранных фосфолипидов, принимаюш;их участие в клеточном
гомеостазе кальция [Вельтищев Ю.Е. и др., 1990; Юрьева Э.А., 1979].Морфологическая картина. Гистологические и иммунологические иссле¬
дования показали, что изменения в интерстиции почек больных МКБ чрезвы¬
чайно пестры — от умеренных дистрофических до атрофических. Когда регене¬
рация канальцев нарушена, в процесс вторично вовлекаются клубочки. Пораже¬
ния последних также многообразны — от сегментарного склероза до тотального
фиброгиалипоза. Наряду с этим выявляют иммунные отложения, возможно
как результат иммунопатологической реакции [Казилов Б.М. и др., 2003]. При
двустороннем рецидивирующем нефролитиазе отмечают признаки почечного
дизэмбриогенсза. Односторонний нефролитиаз характеризуется умеренными
изменениями почечной структуры, диффузной гиперклеточностью, активацией
юкстагломеру л яркого комплекса. Выявленные изменения дают основание счи¬
тать, что у детей с МКБ имеют место как врожденные изменения ткани ночек,
которые можно раст^снить как тканевой дизэмбриогепез, так и изменения, ха¬
рактерные для хронического воздействия повышенного уровня ПТГ. Возможно,
что у этих детей нет истинного гиперпаратиреоза, а аномально развитая ночка,
пе обеспечивая своевременного удале}1ия ПТГ из циркуляции, обусловливает
задержку его в крови и развитие вторичного гиперпаратиреоза. Оба указанных
фактора (дизэмбриогепез и нарушение регуляции гомеостаза кальция в почках)
обусловливают высокий риск камнеобразования.Клиническая картина. При одиночных, не рецидивных камнях ночек и мо¬
четочников отмечено почти равномерное распределение больных по полу. Среди
детей с кора,г1ловидными конкрементами и множественными рецидивирующи¬
ми камнями 81% составляют мальчики и только 19% — девочки,Почечные камни могут быть бессимптомными и обнаруживаются как слу¬
чайная находка на рентге1юграмме или при УЗИ ночек, которое нередко прово¬
дится но другим прттчинам. МКБ может давать знать о себе тутюй болью в боку.
Однако классическим симптомом почечных камней является мучительная и пе¬
риодическая боль — «почечная колика». Она начинается в поясничной области
сзади, затем распространяется кпереди и вниз на живот, в пах, половые органы
и медиальную часть бедра. Наблюдаются рвота, тошнота, потоотделение и общая
слабость. Интенсивная боль может продолжаться несколько часов, за пей сле¬
дует тупая боль в боку. Пациент с почечной коликой выглядит тяжело больным
и беспокойным, поворачивается с боку па бок, пытаясь облегчить боль. Иногда
наблюдаются .тихорадка, озноб и гематурия. Объективное обследование позво¬
ляет обнаружить болезненность и рефлекторное напряжение соответствуютцсй
поясничной области. Обструктц^ .мочевыводящих ПП'еЙ, если она есть, обычно
односторонняя, у детей с копкре.ментами мочевого пузыря клиническая картина
характеризуется бо.пями в животе, дизурическими явлениями (задержкой моче¬
испускания, учащенным и болезненным мочеиспусканием). У 10% детей с МКБ
Глава 24. Мочекаменная болезнь	447отмечается самопроизвольное отхождсние камней и песка. У большинства детей
определяется бактериурия и непостоянная лейкоцитурия. Прп рентгенологиче¬
ском обслсдовашш детей с конкремент^ши мочевого пузыря нередко вьшвляется
удвоение почки и другие аномалии ОМС с нарушением уродиналп1ки. У детей
раннего возраста типичная классическая картина почечной колики чатце отсут¬
ствует и обычно иаблюдается лихорадка, интоксикация, беспокойство и рвота.
Диапюа можно поставить после комплексного обследования ребенка.Конкремен гы мочевого пузыря чаттте бывают фосфатными и.яи слтсшашты-
ми, желтовато-белого цвета, обычно больших размеров, нередко плоттто фтткси-
рованы к слизистой мочевого пузыря (лигатурные).Наиболее тяжелое течение МКБ отмечается у детей с коралловидными кам¬
нями и множественным ретцтдивирующим камнеобразовапием в тючках. Почти
у всех детей конкременты обнаруживаются в дошкольном возрасте при утюр-
но прогрессируюшем увеличеиит! размеров кампя или количества рецидивов
МКБ. Коралловидное камнсобразование протекает чатце всето бессимптомно,
выявляется случайтю уже с резким снижением или отсутствием функции пора¬
женной иочки. Для вссх детей с коралловидными камнями характерно упорное
торпидное мало поддающееся терапии течение ПиН. По данным родословных,
в 40% случаев отмечается наследственная предрасположенность к МКБ но ли¬
нии матери,У детей с одиночными камнями почек и мочеточника конкременты различ¬
ной локализации и степени плотности хорошо определяются рентгенологиче¬
ски. Конкременты нередко вызывают нарушение функцит^ почек, расширение
и деформацию чашечно-лохатточной системы. У детей с одиночными камнями
в почках часто отмечается самопроизвольное отхождсние кошфементов. Для
детей характерны фосфатно-кальцттевые или оксалатно-кальциевые камни.
У всех детей в моче обнаруживаются кристаллы оксалатов, фосфатов кальция
и гринельфосфатов.Кристаллы моногидрата оксалата кальция овальной формы и иатюминают
эритроциты. Кристаллы дигидрата оксалата кальция пирамидной формы и име¬
ют вид конверта. Криста,1лы фосфата кальция слишком малы для обнаружения
в обътчтюм световом микроскопе и подобны осколкам. Кристаллтл мочевой кис-
;юты также обычно напоминают остсолки, но они имеют характерны!! желто-ко¬
ричневый цвет. Несколько реже дигидраты мочевой кислоты могут быть ролг-
бовидиой формы или напоминать тпестиграпттые ромбы на колоде карт. В моче
здорового человека можно обнаружить любой из этих кристаллов; ртх наличие
ие является диаптостическим признаком болезнрт. Однако цистиновые кристал¬
лы всегда означают наличие цистинурии. Цистиновые кристаллы — плоские
шестиугольные пластинки, подобттые бензольным кольцам, но в ОТЛРТЧИС от
них кольца цистшювых кристаллов могут иметь равные или неравные грани.
Кристаллы фосфата аммония с магнттем представляют соботт прямоугольные
призмы, напоминая «крышку гроба».В больттгршстве случаев в моче выявляются перекиси и оксинролин. у детей
с МКБ активность ЩФ в моче в 2-3 раза выше нормы. Экскреция оксалатов
за сутки в 1,5-2 раза превытттает тюрму. У детей с МКБ отмечается резкое стти-
Таблица 24.1Показатели структурно-функциональною повреждения цитомембран почек при МКБ у детейГруппыАктивность
АТФаз эритро¬
цитов, мкМ/л/с 1Фосфолипиды 1
эритроцитов, !
мкМ/10‘2Активность 1
ксаптиноксида-
зы еьш.,
мкМ/л/сЛипиды мочи,едХ-ацил этанол-
амин, мг/сутФосфолипиды
мочи, мг/сут!Группа сравнения2.27 ± 0,2	jМв,6±14,190,0 ±8,10	150.0 + 1/1,0и- • -	01 Пос'1"гравматическая стриктура
1 уретры -(-МКБ2,2 + 0,12110,0 ±10,3459,0 + 39.012.59,0 + 100,01, 		 	576,0 ± ()0,0Следы; Посттравма гичпская стриктура2,0 ±0,1.5128,0 ±12,0162,2 ± 14,01022,0 ± 1.57,0656,0 ± 52,0Следы! уретры без МКБ11 ‘ 		 ' 		; Котгкременты МОЧеВОШ му31>1рЯ; 2,3±0Л5142,6 ±11,0-265,4 + 32,0498,0 + 51,0; С,.'1с,'1ысОКК1 1,1 ±0,0394.6 ±9.2162,0 ±20,0213,0 ± 19,0386,0 ± 40.0СтсдыКораллови.тн 1>го камни почек1 0,75 ± 0,0362,8 ±8,8525,0 г 48,0820,0 ± 90,0800.0 ± 75,032,0 ±4,0. Мтюжественные рсцидивирую-1 0,49 ±0,1324,0x1.2450,0 + 41.0733,0 ± 69,0776,0 + 52,024,0 + 3,1; щие камни почек 			, Единичные камни почек1.7 ±0,1986,6 + 9,2 ■380,0 + 35,01 380.0 ± 02,0530,0 ± 60,0: Следы
Глава 24. Мочекаменная болсгшь		 ^49жение (в 3-5 раз) фибринолитической активности мочи ночью, в то время как
днем она бывает снижена в основпом при тяжелом течении болезни (табл. 24.1).
Выявленные изменения фибринолитической активности мочи достоверно под¬
тверждают роль ее С1н1жения в патогенезе МКБ и подтверждают необходимость
применения средств, повышающих фибрииолитическую активность мочи, при
лечении МКБ, особенно при ниелолитотомии, Активность ксантиноксидазы
сывороткрт крови у детей с МКБ повышена в 2 -6 раз по сравнению с нормой.
Отмечается 2-3-кратное повышепие активности ЛДГ и ЩФ в сыворотке кро¬
ви у больных с активным камнеобразованием, а также аовьтшепие содержания
ионизироваппого кальция на 15-30% от нормы [Казилов Б,М., 1995].У детей с двусторонним и рецидивирующим камнеобразованием имеется
стойкое повышение активности ПТГ в крови. Это вторичный гипериаратирео-
идизм. При нефролитиазе у детей прснубертатного и пубертатного возраста
отмечается выраженное повьттпение активности и отсутствие циркадной пери¬
одичности кальтщйретулирующего гормона щитовидной железы — кальцитони-
на, что указывает на необходимость медикаментозной коррекции функции щи¬
товидной железы до и после удаления конкремента из мочевыводятцих путей.По своему влиянию на обмен кальция тиреокальцитонин и ПТГ облада¬
ют противоположным действием. Вызывая снижение концентрации калыщя
в крови, кальцитонин стимулирует 1юступле1^1е в кровь ПТГ, который, в свою
очередь, ускоряет всасывание кальция в кишечнике и его выход из костных депо
[Бауман К.В., 1989; Вельтитцев Ю.Е. и др., 1990; Грингкова Н.В., 1993]. Считают,
что кальцитонин не только снижает мобилизатщю кальция в костях, по и уме¬
ренно увеличивает экскрецию кальция и фосфатов почками. При гиперпара-
тиреозе отмечено не только повьпттсние секреции кальцитонттна. по и других
тиреортдных гормонов, что может иметь значение при оценке состояния ретуля-
торных механизмов обмена к^ыьция у детей с МКБ [Казилов Б.М., 1995].Диагностика. Для диагностики МКБ тттироко используют рентгенологиче¬
ские методы исследоваття. Рентгенограммы почек, мочеточников и мочевого
пузыря выявляют кальтщевые камни, но без дифференциации их типов. Рент¬
генограммы почек, мочеточников и мочевого пузыря в сочетании с томограм¬
мами или использованием цифровых методов изображения ночек, мочеточ¬
ников и мочевого пузыря лучше определяют локализацию почечных камней
и их идентификацию. Оксалатные камни обычно маленькие, плотные с четкими
границами. Цистиновые камни слабо видны, мягкие и восковидньте. Струвит¬
ные камни (из фосфата магния и аммония) — неправильной формы и плотные.
Мочекислые камни прозрачны в рентгеновских лучах и не видны на рентгено¬
граммах почек, мочеточников и мочевого пузыря. Внутривенная пиелография
поможет выявить локализацию камней в мочевых путях, степень обструкции
и функцию почек. Рентгенопрозрачная обструкция, обнаруживаемая на пие-
лограмме, предполагает на^1ичие мочекислото камня. Однако может потребо¬
ваться неконтрастная компьютерная томографическая сканограмма, для того
чтобы истслючить злокачественную опухоль .эпителия мочевых путей. При ис¬
следовании почечных камней УЗИ имеет меньитую диагностическую ценность.
Т Цтстоскопия показана для выявления и извлечения камней из мочевого пузыря
Часть V. Тубулоинтерстициальные проц<;ссы: наследственцые и приобретенныеИ удаления из мочеточников камней, расположенных вблизи мочеточниково¬
пузырного соустья.Для выяснения причин камнеобразования применяют алгоритм диагно¬
стики:1.	На 1-м этапе (после выявления камней клинически или иодтверждеи-
нътх рентгенологически или при УЗИ) назначается биохимический ана¬
лиз крови: определение в крови Ка"^, К', С1", азота мочевины, креатинина,
глюкозы, калытия, фосфора, альбумина, магния и мочевой кислоты. Про¬
ведение этого исследования плюс анализ суточной мочи на креатинин,
Ка', К', С1“, кальций, фосфор, магний, оксалат и нитрат помогут попять
причину МКБ.2.	На 2-м этапе проводится определение содержания интактного ПТГ,
1,25-дигидроксивитамина О в сыворотке, сульфатов и мочевины в суточ¬
ной моче.3.	Если диагноз остается под сомнением, то на 3-м этапе проводится спе¬
циальное Р1сследование мочи. После ночного голодания следует опре¬
делить патоптак количество кальция и креатинина в сыворотке крови
и кальция и креатинина в 2-часовой моче. Вслед за этим необходимо
исследовать 4-часовую мочу на содержание кальция и креатинина после
приема внутрь 1 г свободного кальция, По этим данным можно вычис¬
лить содержание кальция в .моче натощак (норма < 0,11 мг/дл), а абсорб¬
цию кальция онределить, рассчитав соотиоигепие кальций/креатипин
в моче (норма < 0,20 мг/кг).Лечение. Лечение больных при МКБ лтожет быть консервативным
и оперативным. Как правило, больных цодвергают комплексному лечению.
Хирургическое удаление конкрементов из органов мочевой системы (рентгеи-
эндоурологические операции, открытые операции, литотриисия) — основной
метод лечения. Однако с устранением конкремента не устраняется возникший
в организме процесс камнеобразования, который без фармакологической кор¬
рекции нередко является причиной вторичного и рецидивного нефролитиаза
[Юрьева Э.А., 2001].Консервативное лечение направлено па коррекцию биохимических измене¬
ний в крови и моче, ликвидацию болевых ощущений и вocпav■Iитeлbнoгo процес¬
са, на профилактику рет^идивов и осложнений заболевания, а также способству¬
ет отхождению мелких конкрементов. Консервативное лечение показано в тех
случаях, когда конкремент не вызывает нарушения оттока мочи, гидронефрити-
чсской трансформации или сморщивания почки в результате воспалительного
процесса, например, при нсболытгих камнях в почечных чаитечках. Консерватив¬
ную терапию проводят также при наличии противоноказаний к оперативному
лечению нефроуретеролитиаза.Консервативная терапия состоит из общеукрепляющих мероприятий, дие¬
тического питания, медикаментозного и санаторно-курортного лечения. Ра¬
циональная диета способствует восстановлению нормального обмена веществ
и поддержанию гомеостаза. Ее назначают в зависимости от вида нарушения
солевого обмена.
Глава 24. Мочекаменная болезньБольшое значенртс в терапии, особенно для профилактики МКБ у детей,
играет диета, включаюш:ая ограничение оксалогепиых (лиственные obouih)
и содержащих ураты (мясо нтины, шпроты, субпродукты) продуктов и высоко
жидкостной питьевой режим (см. главы 22 и 23).Умеренное гипока^тыщемическое действие оказывают BHiaNfHUH Л и Е, ко¬
торые тормозят процессы перекисного окисления липидов, снижают концен¬
трацию свободных радикалов кислорода, в то время как недостаточность вита¬
мина £ усиливает метастатическую кальцификацию аорты, сердца и ночек. ГКС
относятся к антахонистам витамина D, и их длительное применение нарушает
обмен витамина D и кальция в организме. Введение преднизолона уменьшает
адсорбцию кальция, тормозит мобилизацию кальция из костной ткани, снижает
гиперкальциемию и ускоряет выведение кальция из организма [Руснак Ф.И.,
1992; Deftos L.J., 1990J.В качестве факторов, подавляющих резорбцию костной ткани и развитие
гиперкальциемии, применяются различные бисфосфонаты, которые являются
синтетическими аналогал1и естественных неорганических пирофосфатов, при¬
нимающих участие в обмене кальция и фосфора в организме [Матковская ТА.
и др., 2001; Юрьева Э.А., 2001]. Было показано, что использование отечественно¬
го бисфосфоната — ксидифона (К"/Ка'-.этидроната) приводит к нормализации
целого ряда патологических изменений в обмене кальция [Родионова С.С. и др.,
2001]. Ксидифон при МКБ подавляет актигность фосфолипаз А и С в моче, по¬
вышение которых характерно для ТИН и МКБ [Казилов Б.М„ 1995], снижает
повышенную экскрецию оксалатов и фосфатов - основных камнеобразуютцих
анионов, уменьшает кристаллообразование в моче, снижает потерю с мочой
неорганических фосфатов, ка.-тьция, .иипидов и их конъюгатов с этаполамипом.
Ксидифон нормализует содержание ПТГ в крови и активность стимулируемой
ПТГ ксантиноксидазы [Казенов А.Т. и др., 1984; Юрьева Э.А. и др., 1991].Свойство ксидифона снижать не только гиперфункцию паращитовидньтх
желез, но и почечные проявления этой патологии, было использовано при про¬
ведении послеоперационного восходящего литолиза 0,2% раствором ксидифона
[Завурбеков М.М, и др., 1990]. Выявлен достоверный локальный по.аожитель-
пый .эффект ксидифона, выражающийся в снижении патологической энзиму-
рии, прекратцении кристаллурии, уменьшении слизи в моче, фосфатурии, ок-
салурии, а также обнаружено нормализую1Т];се действие ксидифона на резко
сниженную фибрииолитическую активность мочи [Канатбаева А.Б. и др., 1989].
Общее (системное) положите.-гьное влияние ксидифона в качестве литолити-
ческой жидкости выражалось в нормализации количества ионизированного
кальция в сыворотке крови, а также в снижении патологически повышенной
активности ксантиноксидазы, П1Ф, отражающих наличие в организме мембрано¬
деструктивных процессов с нарушением кальциевого гомеостаза. Длительное
использование бисфосфонатов рекомендуется при гиперкальциурии [Freund¬
lich М.. Alón и., 2008].Ксидифон применяется в дозе 10 мг/кг 2 раза в день в виде 2% микстуры
в течение 1-2 мес. 2-3 раза в год. Целесообразно применять ксидифон и в ви¬
де 2% крема (ксикрем) для втирания в кожу спины — 1 раз в день в течение
Часть V'. Тубулоинтерстициальные тцящессы; наследственные и прпобрегенные2-3 мес., меняя места нанесения препарата (воротнрпсовая зона, поясница, крс-
стсц). Ксидифон хорошо всасывается через кожу и создает терапевтическую
дозу в организме в течение 24 ч. Как правило, у детей с МКБ наиболее выра¬
женные обменные нарушения отмечаются в ночные часы, что обусловливает
необходимость назначения лекарственпых средств в вечернее и ночное время
[Алексеева Н.В., 2001; Лопаткин H.A. и др., 1995].Для индивидуального подбора лскарствсппых средств у детой с МКБ была
использована проба с Са*-АТФазами эритротщтов больного [Гришкова Н.В.,
1993; Юрьева Э.А., 2001]. Было показано, что влияние ксидифона и лазикса па
активность Са^‘-АТФаз in iñtro и in vivo совпадает, и что эффективность .тече¬
ния этими препаратами можно прогнозировать по реакции Са^’-АТФаз in vitro
[Петрупяка В.В., 1983; Симапина Л.В., 1988; Татьяненко Л.В. и др., 1982].В зависимости от патогенеза МКБ, клинических симптомов используются
различные средства лечения и профилактики, суммированные в табл. 24.2.Таблица 24.2Отдельные патологические признаки и способы их коррекции нри МКБу детейНарушения	признан _	Средства коррекцииРе30рбцТ1Я костиПеркичный и вторич¬
ный | нперпаратиреоз ¡ г^^алы^шмия,'ш^1ерфос-
(повынтение иаратгор- iмона в крови)ГормональныйдисбалансЩелошгая реакция мочи, Фосфатная кристал,'|урия.Уратная кристал-нурияАктиват1:ия ксантиноксидазы
с усилением перокисных про¬
цессовСнижение синтеза
ка.м1,цитрио..'га в почкахН ефрокатыдинозНефролитиазВысокож1{дкостный питьевой режимКсидифон 2% раствор
Ксикрем, Красильная маренаU,HCTCH£L1Оі раничсние мяси итицы, субпродуктов: Никотинамид, аопит, ру гип, кверцитин,
эссенциалемона в крови)Кальиитриол (витамин Оз)
под запциой ксидифонаСлазмолигики11ротивовоспалительныс средства
Лазикс (осторожно)Обильгюе ПИТ]>С
СпазмолитикиКсидифон и другие бисфосфонаты
катами в мозговом слос ночек Транквилизаторы (cимптo^faтичecки)ЛазиксУсиление исрекисных процос- Аевит, никотинамид, витаминСтрессы (повышение Спазмы сосудов почек
ад]>епалина, иаратго1>- | с последующей реперфузией.микронекрозами и кальнифи-П иелонефритсов с образованием липидных■	медиаторов воспаления (.дей-
: котриены)Оксалатно-ка*'1ьцисваякристаллурияБактериурия, .лейкоци турия,
протеинуриявитамин D3 + ксидифон
11ротивоноспали I ельные средстваОтрапиченио лиственных ова1цейАнтибиотикиУросептики
Глава 21, Мочекаменная болезньОсобое место и лечении нефроуретеролитиаза занимают мероприятия по
купированию почечной колики и литолитичсские иренараты.Препараты для растворения {литолиза) мочевых камней и ощелачивания
мочи. Лекарственному литолизу подвергаются уратные и смешанные камни
[Аляев Ю.Г. и др., 2003; Дзеранов Н.К. и др., 2003]. Учитывая, что уратные кам¬
ни возникают ири снижении р1Т мочи, для их растворения необходимо созда¬
ние постоянно повышенного значения pH мочи (рП 6,2-6,8), что достртгастся
приемом цитратных смесей. В России применяют следуютцис цитратпые смеси:
блемарен, уралит У. Черапия цитратиыми смесями проводится в течение от 1
до 6 мес. Критерий эффективности лечения и профилактики — повышение pH
до 6,2-6,8 и литолиз конкрементов. При камнях другой химической структу'ры
лекарствеппый литолиз лишь вспомогательный метод лечения (например, для
достижения наилучшей дезинтеграции при литотрипсии, отхождения рези¬
дуальных фрагментов). Комплексное в.цияние цитрата на физико-химическое
состояние мочи приводит к растворению уратов, микрокальцинатов, в первую
очередь оксалатных камней, смешанных магний-аммониево-фосфатных, спо¬
собствуя торможению камнеобразования. Цитратные смеси можно применять
в качестве предоперационной подготовки (например, к литотрипсии) при сме¬
шанных камнях [А-'шев Ю.Г. и др., 2003; Soyguг Т. еГ а1„ 2002]. Ци1ратные смеси
используют у больных с кальций-окса. 1атньш уролитиазом прт1 гипоцитрату рии
[Дзеранов Н.К. и др., 2003; В11творт Дж. А. и др.. 2000].Растительные литолитическые препараты, используемые нри лечении
МКБ, обычно обладают комбинированным де11ствием: лт!толитическим, спаз¬
молитическим, диуретическим и многие — слабым уросептическт1х(.К растительным .ттитолитическим препаратам относятся: ганджателинп цн-
стон, канефрон Н, фитолртзин, цисте нал, спазмоцистенал, уролесан, экстра т
марены красильной, ависан, пинабип.Спазмолитические препаратгя. Препараты этой группы применяют в ка¬
честве терапии, направленной на устранение приступа почечной колики. Спаз-
моанальгетики улучшают отхождсние мелких конкрементов, уменьшают отек
тканей при длительном стоянии конкремента. Учитывая, что воспалительные
изменения обычно сопровождаются болью и лихорадкой, целесообразно в ряде
случаев комбинировать спазмолитики с нестерортдными противовоспалитель¬
ными препаратами, В лечении МКБ применяют как нейротропные, так и мио-
троппые спазмолитики.Миотропные спазмолитики уменьшают мышечный тонус путем ингиби¬
рования фермента фосфодиэстеразы, превращаюп1;его цАМФ в цГМФ. Это
приводит к снртжению поступления в клетку ионизированного кальция за счет
увеличения внутриклеточного цАМФ. Наиболее часто в России применяется
препарат дротаверин. Дротаверии селективно блокирует фосфодиэстеразу IV,
которая содержится в гладкомышечных клетках мочевых путей, вследстврте
чего повышается концентрация цЛМФ. Нейротропные спазмолит.ики оказыва¬
ют спазмолитический эффект путем нарушения передачи нервных импульсов
в вегетативных ганглиях или нервных окончаниях, стимулирующих гладкие
мышцы, к нейротропным спазмолитикам относятся М-холиноблокаторы. Наи¬
Часть V' Ту5улоитс‘()стициа;1ьиые процессы; иаслсдстиештые и и|)иобретс1шыеболее часто используемыми аиальгезируюшими и иротивовоспалительиыми
средствами являются НГ1ВИ.Для лечения идиопатической гиперкальциурии как возможной основы раз¬
вития МКБ применяют тиашдиые диуретики. Тиазидные диуретики (1иио-
тиазид, иидапамид) подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в прокси¬
мальных канальцах почек. В дистальном извитом каналы1;е суп1;ествует также
активный механизм реабсорбции для иопов кальция, регулируемый ПТГ. Тиа¬
зидные диуретики уменьшают гинсркальциурртю, но могут вызвать гинокалис-
мию и гиноцитратурию [Катцунг Г., Бертран, 1998]. Ка.л[ий следует восполнить
введением цитрата калия, а для оценки эффекта произвести определение его
содержания в моче через 2 мес. после лсчс1П1я.Для увеличения растворимости твердых ветттеств нри лечении мочекислых
и цистиновых камней рекомендуется подщелачиваиие мочи. Однако исполь¬
зование бикарбоната натрия усиливает экскрецию натрия, а значит, и кальция.
Цитрат ка.'1ия — лучшее иодш,ела4ивающее средство, потому что он усиливает
действие ингибитора цитрата без увеличения содержания натрия в моче и каль¬
циевой нагрузки. Поэтому следует начать лечение тиазидами и цитратом калия,
а магнии восполнять по мере надобности.01раничеиие кальция может уменьшить гинеркальциурию. Но оно может
снизить связывание окса.7тата в кишечнике, увеличить его абсорбцию, что при¬
ведет к гипероксалурии и будет способствовать образованию оксалатных кам¬
ней.Лечебные мероприятия при МКБ должны заключаться не только в удалении
камня (ртли его самостоятельного огхождения), но и в проведении в дальнейшем
противорецидивного лечения. Это связано с тем, что рецидивы заболевания
в зависимости от той или иной формы МКБ возникают у 10-40% больных без
противорецидивного лечения [Дзеранов Н.К. и др., 2003]. Противорецидивное
лечение основывается па диетических рекомендациях, коррекции биохими¬
ческих изменений, примененир! мсм6раностабилизируюш;их препаратов, про¬
ведении лекарственного литолиза (по показаниям). Контроль эффективности
противорецидивного лечения в первый год наблюдения проводят через каждые
3 мес. В последующем контроль осуп^ествляется 1 раз в 6 мес. Контроль за про¬
ведением профилактического лечения рекомендуется осуществлять в течение
5 лет после выявления МКБ [Дзеранов Н.К. и др., 2003].Немаловажное значение в комплексном лечении больных МКБ имеет са¬
наторно-курортное лечение. Минера.'1ьные воды повышают диурез, позволяют
из.менять pH мочи, ее 4)лектролитпый состав и кислотно-основное состояние.
Санаторно-курортное лечение целесообразно рекомендовать после отхож-
дения камня или его удаления оперативным путем при удовлетворительной
фут^ции почек и достаточной динамике опорожнения лоханки и мочеточника.
Для больных с мочекислым РТ кальций-оксалатным уролитиазом пррт кртс.яой
реакттртт^ мочи гюказано лечение минеральными водами на курортах Железно-
водск («Славяновская», «Смирновская», «Ессентуки» №4 и 17), Пятигорск
и других со слабоминсрализованными тцолочнымрт минеральными водами. При
кальций-оксалатным уро.питиазе также показано лечение на курорте Трускавец
Глава 24. (очгкаг{'нная болезнь(«Нафтуся»), где минеральная вода слабокислая и маломиперализованная.
При кальций-фосфатном уролитиазе, вызванном нарушением фосфорно-ка^чь-
циевого обмена, и, как правило, щелочной реакции мочи, показаны курорты
Пятигорск, Кисловодск, Трускавец, где минеральная вода носит слабокисльтй
характер. При цистиновьтх камнях показаны курорты Железноводск, Ессентуки,
Пятигорск.Таким образом, МКБ по своей сути гетерогенное зaбov'Ieвaпи€, трсбукяцее
анализа пе только клинических проявлений болезни и характера образуюгцихся
камней, ио тпьттельного биохимического осмысления процессов, которые ве¬
дут к этому тяжелому болезненному состоянию. Все это основа для сложного,
многокомпонентного лечения, которое, к сожалению, пе всегда дает необходи¬
мый результат в связи с возможностью рецидивирования МКБ, для чего, как
правило, имеются гсистическис и биологические основания.
Глава 25МИКРОБНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ
СИСТЕМЫH.A. Коровина, В.В. Длин, М.С. ИгнатоваИ нфекция мочевой смстемы — микробное иифицироваиие ОМС без спе¬
циального указания па уровень поражения и определения характера
воспалительного протхесса, связанного с эгим инфицированием.Термин «инфекция мочевой системы» употребляется в тех случаях, когда
впервые у ребенка возникает микробпо-воспсшитсльный процесс в ()МС, или
в том случае, когда после обследования установить топику поражения мочевых
путей не удается.ПИЕЛОНЕФРИТПиелонефрит — неспецифический микробно-восналительпый процесс в ту¬
булоинтерстициальной ткаии и собирательной системе почек с вовлечением
в патологический процесс канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов.Обттхепринятой классификации ПиН в настоящее время пс существует.
Б практической работе многими педиатрами-нефрологами России применяется
классификация ПиН, предложенная на Всесоюзном симпозиуме «Хронический
пиелонефрит» в 1980i'. В 2007 г. М.С, Игнатовой и H.A. Коровиной дан вари¬
ант классификации ПиН, в котором так же, как и при ГН, выделяют степени
активности заболевания и характеристику различных вариантов вторичного
ПиН, что следует учитывать, проводя лечение больного с различной степенью
выраженности патологического npoiíccca (табл. 25.1).Первичный ПиН — неспецифический микробно-восналительпый процесс
тубулоинтерстициальной ткани и собирательной системы почек, при котором,
используя совре.меииый комплекс диагностических мероприятий, не уточнены
причииы, способствующие фиксатщи микроорганизмов в ночке. Встречается
чрезвычайно редко, так как обычно есть анатомические, обменные или .эндо-
Глава 25. Микр<)б1ю-В0(:иалите.л|1ные заболевания органов мочсво» систсмы	457крипиые предпосылки, которые способствуют развитию Микробпо-Боспали-
тельного процесса в почечной ткани.Таблица 25.1Классификация пиелонефритаФорма пиелоиефрита	Течение	Фаза и степень	функция почек ^;	1 активность	Iпервичный	Острое	! Разгар—ill	.Сохранна	i! В торичный:	Хроническое	Ci иханно II-I	Нарушена- обструктиппый;	■ Ремиссия - О	j 0П11I - д11('метабо,'тческий; '	.ХПИI - обе ГруКТИВН 1ЛЙ	'	■и дисмс'габоли ческийОстрый ПиН (часто ставится диагноз острая ИМС’) — первое манифестное
проявление микробно'восиалительного процесса в интерстиции и чашечно-ло¬
ханочной системе почки, имеющего циклическое течение с развитием клини¬
ко-лабораторной ремиссии. К сожалению, ремиссия наступает часто ири пра¬
вильном лечении, но процесс продолжается, нередко имея латентный, скрытый
характер. Часто за первичный ПиН принимается острая ИМС, как правило,
R минимальной степени затрагивающая поч;?чную паренхиму. Если же разви¬
вается манифестный острый ПиН, то без соотьетствуюптего лечения возможно
развитие апостематозного нефрита, абсл'есса и даже карбункула почек, т.е. де¬
структивного процесса в почечной паренхиме.Хронический ПиН — микробно-воспалительный процесс в интерстиции
и чашечно-лоханочной системе ночки, характеризующийся затяжным и/или
рецидивируютцим течением, Хронический ПиН, по определению Л.В. Папаяиа
и Н.Д. Савенковой (1997), диагностируется при сохранении признаков болезни
более 6 мес. от начала или наттичия за этот период не менее двух рецидивов. По
нашему мнению, вред ли период времени заболевания должен лежать в основе
дифференцировапия острого и хронического ПиН, так как нередко у детей на¬
блюдается латентное течение микробно-воспалительного процесса в почечной
паренхиме и когда заболевание выявляется, то его редко определяют как остро
развившееся заболевание. По-видимому, всякое повреждение почечной парен¬
химы микробного характера может иметь длительное рецидивирующее течение,
хотя при соответствующем лечении на определенный период времени развивает¬
ся ремиссия, которая нередко воспринимается как выздоровление. Поэтому чаще
в литературе пользуются термином «пиелонефрит», имея в виду микробно-вос¬
палительный процесс в почечной ткани. Настаивать на термине «острый» или
«хронический» ПиН вряд ли стоит, так как микробно-воспачителъное поражение
почечной паренхимы, затрагивающее все элементы такого сложного образова¬
ния, как почка, может при неблагоприятных условиях дать обострение.Вторичный обструктивный ПиН— микробно-воспалительный процесс
в почечной ткани, развивающийся при наличии органических (врожденных,
наследственных, приобретенных) или функциона;1Ьных нарушений уродина-
мики.
Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы; наследствеиныо и приоо]>етенные■158		Вторичный необструктивпый ПиИ — микробно-воспалительный процесс
Ü почечной ткани, возникаюпщй при обменных нарутениях (оксалурии, ура¬
турии, фосфатурии, цистинурии и т.д.), врожденных иммунодефицитньтх со¬
стояниях, эндокринных дисфункциях.Вторичный ИиН дисметаболический — объединяющее понятие для не¬
скольких вариантов микробно-воспалительпого прот^ссса в почечной ткани,
где бактериа.;1ьная инвазия произошла при нарушении метаболизма щавелевой,
мочевой кислот, при тубулопатиях и т.д.Вторичный ПиН обструктивио-дисметаболический — форма патологии,
при которой микробно-воспалительный процесс в иптерстиции и чашечно-ло¬
ханочной системе иочки развивается при наличии обструктивной уронатии
и метаболических наруптепиях различного генеза. Необходи.мо иметь в виду,
что метаболические нарушения могут носить вторичный характер нри тяжелом
микробно-воспалительном процессе в почке.При лечении важно определить не то.пько степень активности процесса,
характер течения заболевания, функциональное состояние ночек, но и харак¬
тер микрофлоры, выделенный из мочи до начала антибактериальной терапии.
Поэтому наиболее важным для подбора адекватной терапии считается про¬
ведение микробиологического анализа мочи с онределение.м чувствительности
выделенного микробного агента к антибиотшсам и уросептикам, наиболее часто
применяемым для лечения имс.с этих позиций важно выделить еще два понятия.Симптоматическая бактериурия — присутствие в моче микроорганизмов
в сочетании с клиническими симптомами воспалительного процесса в ОМС, по
сути это вариант ИМС.Бессилттомпая бактериурия- (изолированная, асимптоматическая) — на¬
личие в моче персистенции микроорганизмов в диагностически значимом титре
при отсутствии клинических и лабораторных симптомов воспалительного про¬
цесса в ОМС. По поводу бессимптомной бактсриурии сутцествуют различные
точки зрения. По-видимому, оптимальным является, пе прибегая к лечению,
систематически наблюдать за состоянрюм органов мочевой систе.мы. Появление
лейкоцитурии будет сигналом необходимости антимикробной терапии, так как
в этом случае речь идет о воспалительном процессе.Диагностически значимой бактериурией считают [Вялкова A.A., 1995;
Гриценко В.А. и др., 1997; Коровина H.A. и др., 2000];•	наличие в моче, полученной из средней струи мочи, микроорганизмов
одного вида в количестве lO'^-lOV^i-'T и более;•	любое количество КО.ТОНИЙ микроорганизмов в 1 мл мочи, полученной
путем надлобковой пункции;•	наличие в Mo^ie, полученной катетером, микроорганизмов одного вида
в количестве	и более;•	любое ко.)тичество колоний микроорганизмов в 1 мл мочи, полученной
одним из вьтшецеречислсиных способов, при высеве протея, клебсиел¬
лы, синепюйной наяочки, штаммов с высоким уропатогенным потенци¬
алом.
Глана 25. Микробно-воспалительные заболевания оргарюв мочевой системыВ педиатрической практике наиболее физиологичным является посев
мочи иу средней струи нри свободном мочеиспускании, при этом необходимо
тщательно вымыть руки, промежность и гениталии ребенка с мылом. Девочку
подмывают спереди назад, а мальчику, по возможности, необходимо промыть
препуциальный мешок. Для посева мочу собирают в стерильную пробирку, луч¬
ше утреннюю порцию. Катетеризацию моченого пузыря в целях исследования
мочево1’о осадка и для посева мочи используют только по строгим показаниям,
чаще всего ири острой задержке мочи. Она проводится после обработки про¬
межности, стерильным катетером, из средней струи; надлобковая пункция мо¬
чевого пузыря в целях получения мочи для микробиологического исследования
в России практически не применяется.Микробиологическое исследовахте мочи оптимально проводить до начала
антибактериальной терапии. В некоторых случаях при остром манифестном
начале заболевания лечение начинается и то.яько после этого получается ответ,
говорящий о сущности микробной флоры, в любом случае знание о характере
микробной флоры необходимо через 3-4 дпя после начала антибактериальной
тера1ти для перехода от эмпирртческого лечение к целенаправленному на вы¬
деленный микрооргахшзм. Повторное исследование целесообразно провести
через 1-3 дня после окончания лечения. Пробы мочи долж1Ш1 быть доставлены
в лабораторию в течение часа после ее забор31 и незамедлительно исследованы,
в случае невозможности выполнить это условие, необходимо хранить мочу
в холодильнике в закрытой стерильной ьосуде не более 24 ч.Факторы риска развития ИМС у детей. Под факторами риска необходимо
понимать причины и/или условия (внутренние и внешнес]')едовые), способству¬
ющие развитию ИМС’ при инвазии микрооргахтзмов:» снийсающие колонизационную резртстентность макроорганизма и обеспе¬
чивающие формирование у него эндогенных источников потенциальных
уронатогенов;•	способствующие проникновению бактерий в лимфо-кровеиосцую сис¬
тему макроорганизма и приводящие к развитию бактериемии и инфитцт-
рованию почек;•	облегчающие фиксацию уронатогенов в тубулоинтерстициальной ткани
почек;•	структурные изменения в почечной паренхиме, благоприятствующие воз¬
никновению инфекционно-воспалительного процесса в почках.Из эндогенных факторов риска развития ИМС болыттое значение имеют:
патология ЖКТ и печени, наличие кишечной или вирусной инфекции, имму-
нодефицитные состояния, морфофункциональньте нарушения органа. С'реди
экзогенных факторов выделяются: нрименение химиотерапевтических средств,
стрессовые воздействия, экотоксиканты, тератогехшые факторы при беремен¬
ности.Важные факторы риска развития ИМС:•	пузырно-мочеточниковый рефлюкс;•	незрелость и нарушение дифференцировки почечной ткани;•	дисфункция мочевого пузыря;
Часть V. Тубулоинт<'р(: гицна-(1ьиые процессы: наслелств('нн11и; и приобретенные4(50			•	нарушение внутрипочочного кровотока и лимфооттока;•	обменные нарушения;•	ссгмснтарпая гинохиазия мытнц мочеточника;•	первичные и вторичные иммунодефицитные состояния;•	генетические факторы (имеется в виду неполноценность генов, опредб'
ляютцих недостаточную защитл^ организма от воздействия микробного
агента);•	ятрогеппые воздействття (катетеризация мочевого иузыря, введение реит-
геноконтрастных препаратов, нрименение нефротоксичных лекарств
и др.).Этиология и патогенез. Этиологическим фактором развития ИМС у детей
является уроиагохенная микробная флора. Имеются особенности характера ми¬
кробной флоры у детей с ИМС в зависимости от ряда факторов [Вялкова А.А.
и др., 2002J:•	амбулаторная или позокомиа.яьная инфекция;•	от источника инфицирования и путей распространения инфекции;•	от возраста ребенка.Многократные исследования последних десятилетий показали, что основ¬
ным этиологическим фактором развития ИиН у детей и взрослых являются
грамотрицательиые микроорганизмы из семейства Enterobacteriaceae. Это
прежде всего Е. соН, которая высевается, по данным разных авторов, у 80-90%
больных, реже — Proteus spp. (в 8% случаев) и Klebsiella pneumoniae (2-21%)
[Вялкова А.А. и др., 2002; Tlianassi М., 1997]. Значительно реже (5-20%) ИМС
вызывается стафшюкокком и стрептококком. По данныт многоцсптровых ис¬
следований, кишечная палочка обнаруживается в 5.3% случаев [Игнатова М.С.,
Коровина ТТ.А., 2007].По;[ожителъные результаты бактериологического исследования мочи уда¬
ется получить не всегда. По данным А.В. Терещенко (1991), только у 75-85%
больных ПиТТ при посеве мочи выявляется уропатогснная микробная флора.
Отсутствие высева микробов может быть связано с переходом бактерий
в 1-формы и протопласты (Р-формы), которые при ПиП у детей встречаются
в 17% случаев. Возможным этиологическим фактором развития воснатительного
процесса в тубулоинтерстиции нередко в последние годы оказываются хлами-
дии, микоплазмы, уреапла:5мы. Работа, проведенная в ФГУ «МНИ 14 педиатрии
и детской хирургии Росмедтехнологий» показала, что эти возбудители часто
поражают органы мочевой системы нри наличии нейрогенной дисфункции мо¬
чевого пузыря.Основными факторами, 0бус.'ювливающими патогенность микроорганизма,
яв.тяются: адгсзипы, ипвазины, импедины, токсины, поэтому нри микробиоло¬
гическом исследовании мочи больного ПиН необходимо определять не только
вид возбудителя и его вирулентность, ио и свойства микрофлоры — антшшзо-
цимную, антикомплемептарную активности [Вялкова А.А. и др., 2002].БактериальнсШ инвазия при ПиН происходит восходящим (уриногенным),
значительно реже гематогенным и ли.мфогенным путями.
Глава 25. MHKp06H0-B0C'na.,'iHTL;jii>iiue заболевания органов гочовои ги{:тс.мыВосходящий путь бактериальной инвазии более характерен для детей стар¬
те года, особенно для лиц женского пола. Предполагается, что вирулентные
микроорганизмы проникают в мочевые пути из псриурстра*тьпой и уретраль¬
ной области за счет особенностей их строения. Вирулентность микроорганиз¬
мов связана с их способностью к адгезии. Высокая частота Е. соН как этиоло¬
гического фактора поражения мочевой системы любого уровня обусловлена
особенностями ее строения, которые, с одной стороны, обеспечивают высокую
адгезивность, с другой - токсичность. Эти свойства характерны прежде всего
для вирулентных штаммов Е. соН (по О-антигену — 1, 2, 4, 6, 75; по /С-антиге¬
ну — 1, 2, 3, 5, 12, 13). Высоковирулептиые штаммы Е.соН чаще вызывают раз¬
витие ПиН у де'гей. Основными факторами адгезии Е. соН являются фимбрии
иХ-адгезин, Выделяют 2 типа фимбрий: 1-й тип (D-маппозочувствительный)
и 2-й тип — Р-фимбрии (£)-маннозорезистснтпый), выявляемых у наттиентов
с ПиП. Р-фимбрии участвуют в адгезии и внедрении микроорганизмов в мо¬
чевыводящие пути, D-фимбрии участвуют в размножении бактерий. iC-анти¬
ген — это капсульный антиген (известно болсс 100 его разновидностей у Е, соИ),
который, предположительно, обеспечивает резистентность микроорганизма
к фагоцитозу и благодаря низкой иммуиогенности плохо распознается им¬
мунной системой макроорганизма. Все эти качества способствуют персистен¬
ции Е. соН Б организме. По 0-антигену выделяют более 100 серотииов Е. соН.
0-антиген, являющийся лииопо.яисахарчдом, входящи.м в состав наружной
мембраны микроорх'анизма, обладает как адгезивными, так и токсическими
свойствами. Важным фактором вирулентности Е. соИ является гемолизин,
который представляет собой экстраттеллюлярный протеин, вызывающий ли¬
зис эритроцитов. Гемолизин — фактор роста микроорганизма и обеспечивает
резистентность бактерий к антибиотикам. Бактериальный гликок^шикс — тон¬
кий слой гликопротеидов или полисахаридов, покрывающих бактериальную
клетку — способствует адгезии микроорганизма и обеспечивает затттиту ог ан¬
тибиотиков и фагоцитов. Флагеллы (жгутики) — фактор подвижности микро¬
организма, который чаще выявляется ири госпитальной мочевой инфекции.
Жгутики — это спирально закрученные нити из белка-флагеллина, которые
прикрепляются при помощи «крюка» к базальному тельцу, фиксированному
в цитоплазматической мембране.В последние годы появились сведения, что уропатогенность отдельных се-
ротинов кишечных палочек обусловлена синтезом специфического белка в свя¬
зи с локализацией в их геноме вирулентного гена — USP-iatm [Jamomoto S. et al.,
2001].Гематогенный путь распространения инфекции в мочевой системе чаще
наблюдается в период новорожденности, а также в старшем возрасте при ceirrn-
цсмии, бактериальном эндокардите, гнойно-септических процессах и некоторых
инфекционных заболеваниях. При гематогенном пути развития ПиН чаще вы¬
севаются грампололсительньте микроорганизмы и грибковая флора.Лимфогенный путь распространения инфекции в мочевой системе обуслов¬
лен наличием тесной взаимосвязи между кишечником с одной стороны и моче¬
^	Часчъ V. Тубулоинтерстициальные процессы; наследственные и приоор('Т(;нны(;вым трактом и почками с другой. При этом характерен высев из мочевых путей
и кишечника Enterobacteriaceae п Enterococcus.Исследования ттоследнртх лет говорят о важной роли генетической предрас¬
положенности к развитию микробно-воспалительного процесса в почке [Серо¬
ва Иаунова С.С., 2007]. Определяемые мутации генов РАХ-2 и ангиотен¬
зина вносят свою лепту в возможность развития ИМС в связи с их участием
в образовании пороков развития ОМС [Nimura F. et. al, 2006]. Ири обследования
265 детей с ИМС L. Arifoni и соавт. (2007) выявили значительное преобладание
полиморфизма гена провоспалитсльного хемокина ИЛ-8 у больных с острым
ПиН, подтвержденным ДМСА, по сравнению с детьми с ИМС без изменений
в ночках и здоровых детей при популяционном исследовании. Всё больше по¬
является данных, свртдетельствующих о роли АТП как истинного провоспали-
телыюго цитокина в развитии ПиН [Ritz-Ortega М. etal, 2002]. Специальное
внимание в последнее время обращается па простагландины, как сигнальные
молекулы, способствующие клеточной пролиферации, дифферепцировке ICv'ie-
ток и апоптозу. В настоящее время уже известно, что биологически активные
соединения: цитокипы, гуморальные факторы роста, оксид азота, ИЛ, молекулы
клеточной адгезии ТС AM, VCAM влияют на возникновение воспалительной ре¬
акции, процессы клеточной пролиферации нри воспалительном процессе в поч¬
ке и осу1цествляют иммунорегуляцию [Gbadegesin R. et al, 2006J. Наиболыттую
роль среди различных биологически активных веществ играет ФНО-а, индуци¬
рующий синтез острофазиых белков и других провоспалительных соединений,
например ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. В пролонгировании воспалительной реакции
принимает участие иТФР-ß, влияющий на пролиферацию, дифференцировку
и рост ткани [Rovin В., 1999]. Исследования Tí.A. Пекаревой и др. (2007) со¬
держания в моче ИЛ-Iß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и у-интерферона показали, что даже
при удачно проведенной операции по поводу стехюза лоханочно-мочеточнико-
В010 соустья, осложненного ПиН, уровень цитокинов в моче сохраняется по¬
вышенным, что свидетельствует о продолжающемся микробно-воспалительном
процессе в паренхиме почки. Экспериментальные исследования М. Swenn.son
и соавт. (2008) выявили, что существенную роль в предупреждении развития
микробно-восналительпого процесса в почках играют эпителиальные и ней-
трофилъньтс цитокины {CXCR2). Математическое моделирование активности
противовоспалительных цитокинов показывает быстрое нарастание их количе¬
ства даже у детей первых месяцев жизни, что сопровождается благоприятным
развитием заболевания [Серова Г.А., 2008]. Можно предхюлагать, что медленное
нарастание активности противовоспалительных цитокинов, по-видимому, осо¬
бенность реактивности больного ребенка и может проявить себя в дальнейшей
жизни повторными воспалительными заболеваниями.Клиническая картина. Течение и клиническая картина ПиН зависят от
возраста и пола ребенка, от пути проникновения инфекции в мочевую систему.
При изучении течения ПиН у детей обращается внимание на состояние цито¬
кинов в крови и моче. Выяснено, что у детей первых месяцев жизни степень
поражения паренхимы почек коррелирует с уровнем ИЛ-6 [Roilidis Е. eta].,
1999]. По мнению К. Tullus исоавт. (1994), обнаружение ИЛ-6 и ИЛ-8 в моче
Г.чмва 25. Микробло-воспалительные заболевания органов мочевой системыговорит О развитии именно ПиН, а ие патологии нижних гочевых путей. У но¬
ворожденных острый ПиН чаще развивается при септическом состоянии, когда
инфекция попадает в паренхиму почек.При ПртП возможен длительный субфебрилитет. Кроме симптомов ин¬
токсикации может наблюдаться болевой абдоминальный синдрохг. Возможны
нарушения мочеиспускания: дизурия и/или поллакиурия. Для ПиН типична
пиурия: сочетание лейкотхитурии и бактсриурии. Кроме того, возможна микро-
протеинурия и микрогематурия. Последняя косвенно свидетельствует о воз¬
можности вовлечения в патологический процесс слизистой мочевого пузыря.к основньш диагностическим критериям ПиП относятся:*	лихорадка, озноб;*	болевой синдром;*	возможны дизурические явления (чаще при сочетанрти с циститом):*	лейкоцитоз с палочкоядерпым сдвигом;*	повышение СОЭ;*	бактериурия более 50 ООО микробных тел в 1 мл;*	лейкоцитурия нейтрофильного характера.Диагностика. Для диагностики ПиН, определения его активности, фупк-
циопа-тьного состояния почек выделяют обязательные лабораторные и ин¬
струментальные исследования.Лабораторные:*	общий и количественный (по Неч}.поренко) анализы мочи;*	посев мочи па флору с количественной оценкой степени бактсриурии
и определснртя ее чувствительности к антибиотикам и уросептикам;® клинический анализ крови;» контроль диуреза, с определением ритма и объема спонтанных хмочеиспу-
скапий;« определение в крови мочевины, креатинина, С-реактивного белка;« биохимическое исследование .мочи (суточная экскреция оксалатов, ура¬
тов, цистина, ка.пьция);*	исследование р Н, титруемой кислотности, экскреции аммиака в утренней
моче:® проба Зимницко10 или определение осмолярности мочи;*	клиренс эндогенного креатинина и определение СКФ по П1 варцуИнструментальные:*	измерение АД; оптимально с испо.;тьзованием СМАД;» УЗИ органов мочевой системы (почек и мочевого пузыря с определением
объема остаточной мочи).Кроме обязательных исследований возможны, а в некоторых случаях не¬
обходимы дополнительные исследования.Лабораторные:*	исследование мочи на грибы, вирусы, микобактерии туберкулеза;« исследование осадка мочи и/или соскобов на х.дамидии, тикоплазмы,
уреаплазмы (ПЦР, культуральный, тщтологически!!, серологический ме¬
тоды);
Часть V'. Тубулоинтерстициальные П1)()цессы: наследств<?нлые и приобретенныеА fi 1 	^	•	морфология осадка мочи;•	показатели нестабильности канальцевых мембран: уровень перекиси, ли¬
пидов, этаноламина, фосфоэтаполамина в суточной моче;•	антикристаллообразующая саособность мочи;•	суточная экскреттия белка с мочой;•	исследование lg крови, Т- и В-субпопуляций лимфоцитов, секреторного
IgA, состояния фагоцитоза:•	экскреция с мочой Зз-микроглобулина, ретипол-связывающего белка, мио-
глобипа;•	уроиротеинограмма;•	определение ферментурии (аланинаминополипеитидаза, лактатдегидро-
геназа, у-глютамилтранспептидаза, N-ацетил-ß-D-глюкозаминидаза);•	проба с хлористым аммонием;•	ренин, ангиотензин I, альдостерон в плазме крови;Инструментальные:•	ультразвуковая доплерография почечного кровотока;•	радионуклидные исследования (статическая и динамическая нсфросцин-
тиграфия);•	рентгеноконтрастные исследования но показаниям (микционпая цисто-
графия, экскреторная урография, экскреторная урография с фуросеми-
довым тестом);•	цистоуретроскопия (по показаниям);•	функциональные методы исследования мочевого пузыря, по показаниям
(урофлоуметрия, цистометрия, нрофилометрия).Обязательно для диагноза - определенно пиурии (лейкоцитурии и бактери-
урии) и степени поражения тубулоинтерстициа.'гьной ткани почек. Обычно при
ИиН выявляется либо аномалия строения ОМС, либо выраженные обменные
нарушения, возможно их сочетание.Осложнения пиелонефрита. Осложнения ПиН можно суммировать сле¬
дующим образом:•	пиелонефритически сморщенная гючка с развитием ХПН (наблюдается
редко нри тяжелых анатомических изменениях почечной структуры);•	гидронефротическая трансформация (чаще ПиН развивается при врож¬
денной гидронофротической трансформации);•	гнойные осложнения: апостематозный нефрит, абсцессы, паранефрит,
карбункул (наблюдаются редко, чаще урологами);•	нсйротоксикоз;•	нефрогенная АГ у детей встречается редко, чаще имеет место артериаль¬
ная гипотония, АГ развивается у взрослых больных с тяжелым, рециди¬
вирующим ПиН;•	инфекционный нефролитиаз;•	бактериемический шок как проявление уросенсиса.Дифференциальный диагноз. В ряде случаев, особенно при латентномтечении болезни, возникают затруднения в установлении диагноза ПиП. Не-
Глава 25. Микробно-воспалительные заболевания органов мочево»! системы	465обходимо дифференцировать с хроническим циститом, вульвитом, хотя их со¬
четания с ИиН весьма часты.При отсутствии бактериурии проводится дифференциальный диагноз ПиН
с ТИП, ГП сизолированным мочевым синдромом, туберкулезом почки. Такая
необходимость возникает наиболее часто у детей со смешанным мочевым срн1-
дромом. При этом гематурия у детей с ПиН может быть обусловлена обменны¬
ми нарушениями, геморрагическим циститом.Принципы терапии пиелоиефрита. Режим. Постельный режим необходим
только в первые дни заболевания или обострения ПиН в случае выраженных
симптомов интоксикации. Длительный постельный режим приводит к мышеч¬
ной гипотонии.Диета. Питание ребенка должно быть полпоцеппым с достаточным коли¬
чеством белков, жиров и углеводов, в период вырал^енных экстрарепальных
проявлений на короткий период времени ограничивается соль до 2-3 г/сут
и белок — 1,5-2,0 г/кг/сут. Из рациона питания исключаются острые и соленые
блюда, а также продукты, содержаш,ие облигатные аллергены. Обычно назнача¬
ется молочно-растительный стол с умеренным ограничением белка и соли.Питьевой режим — вьтсокожидкостный (при отсутствии острой обструкции
или выраженного нарушения уродинамики, в том числе и за счет нефролитиаза)
с использованием слабощелочных минералытых вод, клюквенного или бруснич¬
ного морса.Важным является соблюдение режима «рег>м:ярных», а при необходимости
«принудительных» мочеиспусканий каждые 2-3 ч в зависимости от возраста
и соблюдение ежедневного тщательного наружного туалета половых органов.
Обязательно лечение баланита, баланопостита, вульвита, вульвовагинита, если
они имеются.Дезинтоксикационная терапия. При ПиН необходимость в применении
инфузионной терапии возникает редко, в основно.м в случае выраженных
симптомов интоксикации, при проявлениях нейротоксикоза, выраженном дис¬
пепсическом синдроме. Чаще всего такая необходимость возникает у детей
рахнюго возраста. В целях дезинтоксикации используют 5% раствор глюкозы,
реоиолиглюкин, гемодез, глюкозо-новокаиновую смесь. Обычно вводится не
более 15-25 мл/кг/сут. Инфузионную терапию сочетают с дробным введени¬
ем жидкости перорально в объеме 25-50 мл/кг/сут. При отсутствии обструк¬
ции мочевых путей и выраженного нарушения функции почек одновременно
с инфузионной терапией используют петлевые диуретики: фуросемид, лазикс
(1-2 мг/кг на введение).В эксперименте на животных показано, что использование витамина Е на
раннем этапе развития острого микробно-воспалительного процесса в почках
проявляет превентивное действие, предупреждая развитие склеротических из¬
менений в почечной ткани [Sadeghi Z. е1 а!., 2008].Антибактериальная терапия проводится с учетом характера и чувстви¬
тельности выделенной микрофлоры, тяжести процесса, эффективности ранее
проводимой терапии, возраста ребенка, сопутствующих заболеваний. Ири вы¬
Часть V, Тубулоинтерстициальные процессы: наследственные и приобретенные•;5(; 						боре аитибактериа^'хьного препарата необходимо учитывать его способность
создавать терапевтическую кондентрацию в парепхиме иочек и моче, фупк-
циональное состояние почек, наличие и характер аномалии ОМС, рТТ мочи.
При подборе антибактериального средства обязательно помнить о возможной
нефротоксичности и побочном действии препарата.Антибактериальные препараты имеют три варианта механизма действия;1)	воздействие иа клеточную стенку микроорганизма;2)	нарушение синтеза белка в бактериях;3)	изменение синтсза генетического материала в бактериальных клетках.
Структура к^'1еточной стенки микрооргаиизма является основной мишеньюпротивомикробпого действия пенициллинов, цефалосиоринов, ванкомицина,
полимиксина, аминогликозидов. Тетрациклины, макролиды, аминогликозиды
нарушают синтез белка в бактерртальных клетках, Па синтез генетического ма¬
териала оказывают влияние хинолоны, рифампицип, нитрофураньт.При лечении антибактериальными препаратами необходимо учитывать пре¬
имущественное их действие на разные группы микроорганизмов (табл. 25.2).Таблица 252Спектр противомикробного действия отдельных групп антибиотиковМикробная флора	Антибактериальные прснаратыГрамположительные и грамочрицатель- Цефалоспорины I иоколепия, пенициллин, фенок-
ныс кокки и грамположительные палоч- симс ги./11ютгащ1ллин, бициллины, |1Сни11иллипазо-
кн (коринебактерни, кчострмдии)	устойчивые пенициллин ы {оксацилшп, штицилдинмакролиды {макртен, сумашд, рулид, дж:из(шицин,
роксиГЕКСАЛ и др.); ванкомииин, линкомицип[ рамположительпые и грамотрицатель- Цефалоспорины II поколения, хлорамфепикол, тетра-
ные кокки и палочки	пиклины, аминогликозиды. полусиптетические пени-циллины {алтицгиишн, карбепициллин, азлоциллин,
флемоксин солютаб и др.), защищенные понициллины
{флемоклав солютаб, аушентин, амоксиклав и др.)Грамотрицатольныс кокки и палочки Цефалоспорины ill поколения, полимиксиныНерациональная и нсобосновапная антибактериальная терапия, частое, бес¬
контрольное использование антибактериальных препаратов, особенно в домаш¬
них условиях, нерациональное сочетание различных антибиотиков между собой
или с химиопрепаратами, госпитализм — приводят к росту числа резистентной
микрофлоры.Чаще всего резистентность к антибиотика.м объясняется изменением био¬
логических свойств микроорганизмов и продукцией ими ß-лактамаз, разрупга-
ющих антибиотики. В настояи^ее время установлено, что от 20-30 до 47-71%
кишечных палочек, 58-100% клебсиелл, 10-20% сипегнойных па.точек, 23%
протея, 80% стафилококков продуцируют ß-лактамазы и резистентны к незащи¬
щенным иенициллинам [Коровина H.A. и др., 2002]. Микробная резистентность
к антибиотикам развивается в связи с обменом генетическим материалом между
микроорганизмами, в том числе и различного вида.
Глава 25. Микробно-воспалительные заболевания органов мочевой системы	^ ^ _Лечение первого эпизода ИМС, включая ПиН. У большинства больных
с острой PIMC «стартовая» антибактериальная терапия является эмпиричо-
ской, т.е. основывается на знаниях этиологической характеристики наиболее
вероятных возбудителей и их потенциальной чувствительности к данному
препарату, поскольку поссв мочи и определение чувствительности требуют
времени, а начало тераиии откладывать недопустимо. При отсутствии клини¬
ческого эффекта через 3 дня эмпирической терапии проводится ее коррекция
со сменой антибиотика с учетом полученных данных о характере микробной
флоры и ее чувствительности к антибактериальным препаратам. В настоящее
время стартовая эмпирическая терапия чаще Bcei o начинается с амоксицилли-
на или .защищенных аминопснициллинов (аугментин, амоксиклав, флемоклав
солютаб и др.).Форма выпуска препарата флемоклав солютаб (диспергируемые таблетки)
обеспечивает удобство приема. Таблетку можно принять целиком или раство¬
рить в воде, приготовив сироп либо суспензию с приятным фруктовым вкусом.
Препарат принимается в начале приема пищи. Взрослым и детям с массой тела
болсс 40 кг назначается по 0,5 г/125 мг 3 раза в сутки. Для детей от 3 до 12 лет
суточная доза 20-30 мг/кг амоксициллина и 5-7,5 мг/кг клавулаиовой кислоты.
При тяжелых инфекциях дозы можно удваивать.При легком течент'ти ПиН предпочтение отдается оральному пути введе¬
ния антибиотика шп1 химиопрепарата. В последние годы на фармацевтическом
рынке России появилось много детских форм антибиотиков в виде сироиа, су-
снен.зии, которые отличаются хорошей всасываемостью из ЖКТ и приятпыми
вкусовыми качествами.Парентеральный путь введения антибиотика используется при тяжелом
и среднетяжелом теченир! ПиН с последующим переводом на оральный путь.
При этом возможно применение короткого (3-5-дневного) курса в/в или в/м
введения аххтибиотика с последующим переводом па пероральпый прием пре¬
парата из этой же группы («ступенчатая терапия»). При этом целесообразно
сочетание антибиотиков одной группы: .зинацеф аксстртл — зиннат; цсфаман-
дол — цеклор; фортум, роцефин, юшфоран — цедекс; аугментин в/в — аугмен¬
тин per 05 [Коровина Н.Л. и др., 2000; 2003].Из цефалосиоринов П1 поколения в нефрологической практике широко
применяется роцефин — препарат широкого спектра действия с длительным
периодом полувыведсния. Его преимущества: оптимальный режим дозирова¬
ния — один раз в сутки в/в или в/м, низкий уровень природной и приобретен¬
ной резистентности, высокий профиль безопасности — двойной компенсатор¬
ный путь выведения.В тял^елых случаях может применяться комбинированная антибактериаль¬
ная терапия. Ири этом следует учитывать, что комбинировать необходимо анти¬
бактериальные препараты с синергическим действием. Потенцируют действие
друг друга (синергисты): пенициллины и аминогликозиды, цефалоспорииы
и пенициллины, цефалоспорииы и аминогликозиды. Антагонистами являются:
пенициллины и левомицетин, пенициллины и тетрациклины, макролиды и ле-
вомицетин.
Часть V. Тубулолитерстициальлые процессы; наследственные и приобретенныеТб 8 				Комбинировстпая аитибактерисинышя терапия у детей с ПиН применя¬
ется по следующим показаниям:•	тяжелое течение ПиТТ с выраженной интоксикацией;•	для преодоления нолирезистентности микроорганртзмов к антибиотикам
(особеипо при терапии «проблемных» инфекций, вызванных протеем,
синегнойной палочкой, клебсиеллой и др.);•	для воздействия на внутриклеточно расположенные микроорганизмы
(хламидии, микоплазмы, уреаплазмы);•	для уменьитения токсического действия некоторых антибиотиков.в клинической практике чаще всехо комбинированная антибактериальная
терапия применяется для расшире1П1я спектра аптимикробнош действия, что
особенно важно при отсутстврти данных о возбудителе. Ири комбинации двух
иреиаратоБ 11еобходимо одновременно использовать бактерицидные антибакте¬
риальные сродства с бактерит|;идными, а препараты бактериостатического дей¬
ствия комбинировать с аналогичными.При лече1П1и детей с ПиН необходимо учитывать нефротоксичность пре¬
парата. Наименее нефротоксичными являются эритромицин, иренарагы 1руины
пенициллина и цефалоспорины; умеренно нефротоксичными — гептамицип,
тетрациклин, выраженной пефротоксичностью обладают канамицин, мономрт-
цин, полртмиксин. Пррт назначении аминогликозидов необходимо помнить и об
их ототоксическом действии.Лечение первого эпизода острого ПиН у детей, как в домашних, так и в ста¬
ционарных условттях, должно начаться немедленно с назначения антибактери¬
ального препарата. Проводятся исс.ледовантгя совместного применения анти¬
биотиков с дексаметазопом при остром с высокой температурой течении ПртТТ
[8Ьаг1йап N. ot а!., 2()08]. При этом происходит значительное снижение уровня
ИЛ-6 и Т^Л-8 и одновременно уменьшается возможность склерозирования по¬
чечной ткапи. В случаях легкого или средпетяжелого течения первого эпизода
ПиН у детей препаратами первого выбора являются амоксициллин или защи-
ихенные пенициллины (амоксиклав, аугментин, флемоклав солютаб), а при их
непереносимости — нероральные цефалоспорины П-ТТТ поколения или комби-
пироваппые сульфаниламиды (ко-тримоксазол, бисеитол, бак грим). Минималь¬
ная длительность курса .лечения 7-10 дней.По мнению С.В. Ма.льцева и соавт. (2007), которые провели клинические
наблюдения и микробиологические исследования у 274 детей с различными
формами ПиТ I, оптимальной стартовой терапртей оказываются цефалоспорины
III и IV поколений. Возможно применение фторхинолонов, но у детей после
14 лет.в случае развития клинико-лабораторной ремиссии проводится второй
курс лечения химиопрепаратом. В этих случаях препаратом выбора являются
производные нрттрофурана (фурагин, фурамаг) или один из химиопрепаратов,
к которому была выявлена чувствительность микроорганизма по данным анти-
биотикограммы. Длительность поддерживающей терапш! опреде.ляется в бо.ль-
шой мере наличием пороков развития ОМС. В ряде случаев она доллсна быть
но менее 6-24 мес.
Глаиа 25. Микпобно-ооспалитсльные заболевания органов мочеиой системы	^	4(59В последнее время все шртро при леченир! ИМС используется новый ни-
трофурановый препарат фурамаг в дозе 5 мг/кг/суг. В состав фурамага входят
растворимая калиевая соль фуразидина и карбонат магпия основной в соот¬
ношении 1:1, что обеспечивает более высокую биодостунпость и лучшую пере¬
носимость препарата по сравнению с другимрг нитрофурановыми препаратами.
Концентрация фурагипа в моче в 3 раза выше поело приема фурамага, чем фу-
pannia. В моче достигаются высокие концентрацирт калиевой солрг фура1ина,
превышающрге бактериостатическрте более чем в 50 раз. Максимальная концен-
тратщя калиевой соли фурагипа в мочс определяется через 3-4 ч после приема
препарата внутрь рт поддержртвастся на высоком уровне до 6 ч [Падойская II.E.,2004]. Проведенные сравнительные исследования эффективности противоре-
ЦР1ДИВНОЙ терапии на протяжении 6 мес. фурагином (1,5 мг/кг) и фурамагом
(1,5 мг/кг) однократно па ночь у детей с рецидивирующей ИМС (включая
ПиН) показали, что при использовании фурамага вдвое роже наблюдались
рецидивы ПпП в период проведения противоретцщнвной терапии (0,1 и 0,21
репидртвов из расчета па 1 ребенка соответственно). В группе детой, получав¬
ших фурамаг по сравнению с фурагином в 2,5 раза реже по окончании курса
противорецидивной терапии возпР1кают рецидивы (0,08 и 0,2 рецртдивов из рас¬
чета на 1 ребенка соответственно) [Шатохина О.В., 2006].В последние годы реже стали использова! ¿с:я для леченрш ПиН у детой пре¬
параты налпдиксовой кислоты (невиграмоч, не]'рам) из-за их довольно узкого
спектра действия (только на грамотррнщт'':льпую флору) и побочных явлений.
Широким спектром антибактериальной активности обладают нипемидиновая
кислота (налртн, пимидель) и производные оксолипевой кислоты (1'рамурип).
Палии назначается внутрь детям 1-15 лет в дозе 15 мг/кг/сут в 2 приема. При
необходи.мости разовая доза может быть з^величена до 600 мг. Продолжитель¬
ность лечеир1я — 10 дней и 6o.Tiee. В ряде случаев эффективно включать в ком¬
плекс антртбактериалыюй терапии (при 1-м или 2-м курсе антибт-тотикотерапрти)
или в качество прогивороцидивных препаратов по достижении ремиссии фито¬
препараты (цистон, канефрон Н, фтттолизин).Цистон (HIMAL, AYA DRUG Со) — это комплексный растительный пре¬
парат, в состав которого входят 9 компонентов (табл. 25.3).Таблица 253Характеристика состава цистона
Латинской название	Русское название	| Ко-чичество, мг■	DidyiHorarpus pediccllata	Двушюдннк стебельковг.гй	65Saxifraga ligulata	Камнеломка яуычкопая	49. Rubia cord i folia	Марена сердцолистная	16Cypcnis scuriosus	Сыть 11..'|{;пчатая	16; Achyranthes aspara	Соломоцвет шероховатый	16Onosiiia bracteatuin	Оносма ирицветковая	16Vcmonia cinérea	Вериопия пепел])Ная	16	iМумие	13	IShilajeeLHajrul yahood blaslimaИзвести силикат	16
Часть V, Тубулоинт(;|)стициальные процессы; иаследп венные и приобретенныеФармакологическое действие цистона: оказывает бактериостатическое
и бактерицидное действие, особенно 13 отношении Klebsiella spp., Pseudomonas
aeroginosa, E. coli и других грамотридатсльных бактерий. Противомикробный
эффект цистона наиболее выражен при pH мочи 6-7.Канефрон Н — лекарственное средс'гво, содержащее экстракты золототысяч¬
ника, любистока, розмарина и 19 об.% спирта (см. главу 23). Может использо¬
ваться как в активной стадии в комбинации с антибактериальными средствами,
так и в качестве поддерживающей противорсцидивной тераиии. A.B. Стукало
исоавт. (2004) показати высокую эффективность капефрона Н у детей с ПиН
как при его использовании в комбинации с антибиотиками, так и в дальнейшем
л^тя HpoTHBopeiüi див ного лечения ПиН каждые 2 нед. иа протяжении 2-4 мес.Фитолизин — комплексный растительный препарат, обладающий мочегон¬
ным, противомикробным, спазмолитическим и противовоспалительным дей¬
ствием. Назначают по ч. л. пасты, растворенной в стакана теплой воды,
3 раза в день повторными курсами ио 2-4 нед.Лечение рецидивов ПиН. В отнотпеиии частоты, характера и длительности
нротиворецидивной терапии у детей с рецидивируюпхим течением ПиН еди¬
ной тактики ие существует. H.A. Коровина и соавт. (2003), М.М. Хаджиалиева
и соавт. (2006) рекомендуют при обострениях ПиН в течение 4-6 пед. прово¬
дить активную антибактериа.яьную терапию с последующим переходом на один
из следующих вариантов лечения;*	2 нед. в полной курсовой дозе (фурагин ()-8 мг/кг/сут), затем 4 нед. -
половинную дозу в 2 прие.ма, затем половину суточной дозы на ночь
3 мес.•	2 нед. фурагин в полной курсовой дозе, затем 4-8 пед. -	Д^зьт.» Уг Уз дозы фурагина или фурамага использовать в течение 1-2 лет
как профилактическое средс'гво при обструктивном ПиН.Аналогично фурагииу может использоваться фурамаг с меньшим количе¬
ством осложнений.Имеющиеся различия структлфы «амбулаторной» и «стационарной» флоры,
се чувствительности к антибиотикам требуют различного подхода к терапии.
Нозокомиальная флора требует назначения антибактериальных препаратов,
обладающих высокой эффективностью против «резистентных штаммов».В поликлинических условиях в дебюте заболевания, при рецидивах уроре-
нальной инфекции или при амбулаторном долечивании ребенка после выписки
из стационара в лечении целесообразно использовать сульфаниламидные пре¬
параты (бисе1гго.7т), нитрофурановые препараты, препараты налидиксиновой
кислоты и хинолоны, полусинтетические пенициллины (амоксициллин, фле¬
моксин солютаб), в том числе и защищенные (амоксиклав, аугментин), перо-
ральные цефалоспориповые препараты П-1П ноколенгтй.При стационарном лечении используются парентеральные и нероральные
цефа^'юспориньт П-П1 поколения, амигюгликозиды, защитцепные пеницилли¬
ны. В тяжелых случаях применяются карбапенемы, монобактамы, фторхииоло-
ны (детям старшего возраста).
Глава 25. Микробно-воспалительные заболевания г)рі аііои мочевой системы	^ ^Алгоритм терапии:*	при обострении ПиН требуется назначение антибактериаіьньїх препа¬
ратов обычно в течение 2-3 нед., в ряде случаев нри сохранении пиурии
и/или лейкоцитурии курс лечения продлевается до 4 нед. со сменой пре¬
паратов в соответствии с чувствительностью выделенной флоры; сме¬
на препаратов происходит каждые 10-14 дней или в случае отсутствия
эффекта от терапии в течение 3-5 дней с учетом характера выделенной
микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам;•	при условии стойкой ремиссии обструктивного ПиН и течение еще 4-8 нсд.
продолжают поддерживающую терапию сульфаниламидами или нитро¬
фурановыми препаратами на протяжении не менее 6 мес., а в некоторых
случаях и дольше.РІЗ сульфаниламидных препаратов для нротиворецидивпого лечения ПиН
лучше всего использовать бисептол.Длительные непрерывные схемы терапии применяются у детей с часто или
непрерывно рецидивирующим ПиН. Чаще это наблюдается у пациентов с вто¬
ричным обструктивным ПиН, например при 11МР, а также в случае тяжелых
иммуподефицитных состояний [Длин в. в., 1996].Дети с асимптоматической бактериуріїей подлежат диспансерному наблю¬
дению и регулярному контролю анализов мочи и посевов мочи до исчезнове¬
ния бактериурии. Однако в случае выяв ления у детей в посевах мочи протея,
клебсиеллы, синегнойпой на.'10чки, учитывая их высокую патогенность для
почечной ткани, необходимо проводить лечение, используя бактериофаги изо¬
лированно или в сочетании с иммуиомодулирующей терапией, например вифс-
роном, иммупа'юм, ликопидом.В случае наличия у ребенка с ПиН тяжелой аномалии ОМС такой пациент
ведется совместно с урологом и решается вопрос о тактике лечения и необходи¬
мости оператішпоі'о И.7ІИ эндоскопического вмешательства. При тяжелой инфра-
везикальпой обструкшіи, выраженной гипотонии мочевого пузыря, тяжелого
одно- или двустороппего нарушения уродинамики в вышележащих отделах
мочевых путей (мегауретер, ПМР, гидронефроз и др.) целесообразна установка
yp0JЮГ0м постоянного катетера на 5-7 дней.ПиН, который развился у ребенка при наличии метаболических нарушений,
требует проведения как длительной антибактериальной терапии, так и коррек¬
ции дисметаболической нефропатии (см. главу 23).Особенности применения антибактериальных препаратов у детей со
сниженной функцией почек. Перед назначением аіітибактериального препара¬
та детям с нарутттенной функцией почек доза уменьшается при снижении СКФ
более чем на 50%. Это касается прежде всего полусинтетических пепициллинов
и цефалоспорипов.У детей с тяжелым ПиН показано применение в комплексной терапии
средств, улучшающих микроциркуляцию, рекомендуется назначать антиокси¬
данты. Применяют также средства для коррекции вторичной митохондриаль¬
ной недостаточности (препараты коэизима Ц, .эль-карпитина).
^larri, V. Тубулоинтерстициальные; процессы: иаслел1"1иенныс и 11риобр(пгч1Иые472 		В лечении ИМС большое место занимают бактериофаги. Чаще к ним ири-
бегают при устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам.В настоящее время существует множество препаратов, выполняющих функ-
тщи бактериофагов:•	монокомпонентные или комбинированные бактериофаги;•	.микробы-антагонисты на основе лактобактсрий (лактосодержащие про¬
биотики);•	«Биологические нормализаторы» сапрофитной флоры; бактисубтил, спо-
робактерин, биоспорип, эвита, энтерол;•	пробиотики метаболитного типа.При лечении резистентных и часто рецидивирующих вариантов ИиН под¬
бирают фаги с учетом вида и серотина выделенного микроорганизма.В клинической практике используют в основном 5 вариантов готовых
фагов:1)	бактериофаг СоИ жидкий. Применяют для лечения инфекций, вызванных
киитечной палочкой;2)	бактериофаг Co/i-протейиый жидкий. Смесь бактериофагов, активных
в отношении наиболее распространенных серогрупп энтероцатогеиных
кишечных палочек (0111, 055, 044, 020/145/, 026, 0124, 0125) и протея
{mirabilis и vulgaris). Применяют для лечения детей (начиная с 6-ме¬
сячного возраста) с кишечными инфекциями, вызванными энтеропато-
генными штаммами кишечной палочки и иротеем;3)	бактериофаг комбинированный жидкий, ииобактериофаг. Применяют
для лечения и профилактики инфекций, вызванных стафилококками,
стрептококками, киптечпой палочкой, Pseudomonas aeruginosa, протеем;4)	бактериофаг протейный жидкий содержит фаги, активные в отношении
Proteus vulgans и Proteus mirabilis',5)	бактериофаг Pseudomonas aeruginosa применяют для лечения инфектцте,
вызванных синепюйной палочкой.При циститах выитеуказанные бактериофаги вводят в мочевой пузырь в объ¬
еме до 200 мл, в случае необходимости повторно 3-4 раза/48 ч. Одповременно
препарат можно вводить и/к или в/м в возрастаюитих дозах (0,5-1; 1,5-2 мл)3-5 раз ежедневно или через день.Один из наиболее известных представителей группы комплексных про¬
биотических препаратов (2 группа) является Лииекс. В состав препарата вхо¬
дят 3 бактерии, имеющиеся в естественной микрофлоре кишечника, — лак¬
тобактерии, бифртдобактерии и нетоксигениый молочнокислый стрептококк
(табл. 25.4).Таблица 25.4Бактериальные штаммы и их количество в препарате ЛинексШтаммLactobacillus acidophilus
Bifidobacterium inf antis
Streptococcus faeciumКоличество микроорганизмовМинимум 3 X 10** КОЕ/капсула
Минимум 4,5 X 10® КОЕ/капсула
От 4,5 X 10^ до 4,5 X 10^ КОЕ/капсула
i'.iaRa 25. Микробно-вогиалите-чьиые заболевания органов мочеоок системы	473Эгрт бактерии, продуцируя молочную кртслоту, создают в кишечнике кислую
среду, которая неблагоприятна для размножения и персистенции патогенных
микроор1'анизмон, мто позволяет говорить о пробиотическом действии препа¬
рата.Препарат Линекс обладает и некоторыми ферментативными свойстиа.ми.
Очень важно, что он содержит те виды бифидо- и лактобактерий, которые не¬
обходимы детскому организму и выделены из кишечника здорового человека.
Учитывая особенности распределения микрофлоры на протяжении ЖКТ - пре-
обладапие лактобактерий и молочнокислого стрептококка в тонкой, а бифидо¬
бактерий - 13 толстой кишке, препарат обеспечивает поступление лгакрофлоры
адресно и в оптимальных соотношениях. Важной особепностыо микроорганиз¬
мов, входящих Б состав препарата, является их устойчивость к аптибгтотикам
и химиотерапевтическртм средствам. Это обстоятельство позволяет применять
Линекс иррт приеме антибиотиков.Кипацид (Россия). Препарат содержит кол1плсксный иммуноглобулин по-
ливavleнткый, в сос1‘ав которого входят антР1тела класса Л, М и G к шигеллам,
сальмонеллам, эшерихиям, ротавирусам, стафилококкам и Lactobacillus acido¬
philus, применяется в течение 7-10 дней.К группе «биологических нормаяизаторов» сапрофитной флоры относятся
пробиотики из апатогенных представителей родов Bacillus, Aerococcus и Saccha¬
romyces. Из спорообраэующих бацилл готовят препараты бакгисубтил, флоии-
вип, споробактерин, бактиспорин и биоснорип, из Aerococcus viridans — А-бак-
терип и на основе Saccharomyces boulardii — .энтерол. Эти препараты с помощью
протеолитических PI фибринолитических ферментов очищают воснатительные
очаги от некротическтгх тканей.Пробиотики метаболитного тина («алиментарные фармакобиотики») яв¬
ляются новой группой препаратов, созданной на основе компонентов микроб¬
ных клеток ИЛР1 их метаболитов — пробиотиков метаболитного типа. Хилак®
форте — первый представите.7ть группы пробиотиков метаболитного типа. В его
состав входят оптимизированный набор продуктов .метаболической активности
пробиотических штаммов лактобацртлл и нормальных микроорганизмов кишеч¬
ника. Важным является то, ч'го препарат совместим с приемом антибиотиков.В дальнейшем после исчезновения патогенной или условно-натогеиной
микрофлоры назначают препараты на основе бифидобактерий;•	монокомпонс1г1’ныс — бифидумбактерин;•	поликомпонентиые - бифргкол, бифиформ;•	комбинированные и сорбированные -- бифилиз, бифидумбактерин фор¬
те, пробифор.в ряде случаев у детей с ПиН возникает необходимость применения и.мму-
нокорригирующсй терапии: виферон, лизоп,им, ликопид, индукторы ингерфе-
роногенеза (анаферон, циклоферои и др.), при выраженном нарушении фаго¬
цитоза — левамизол.Виферон назначается в свечах ректально 2 раза в день в течение 10 дней,
затем прерывистым курсом через день по 1 свече на ночь 4-6 нед. Дозировка
виферона зависит от возраста ребенка: детям до 7 .тет назначают сутюзитории
і 71Часть V. Тубулоннт1!|)сггициальные процессы; ігаслелств(;нньі<; и приобретенныевиферона, содержащие 150 тыс. МЕ человеческого рекомбинантного а^-интер-
ферона; от 7 до 14 лет — 500 тыс. МЕ; старттте 14 лет — 1 млн МЕ.Фито'герания, включая наборы трав и офицртальные комбинированные пре¬
параты, может включаться в комплексную терапию ПиН, чаще применяется
в иернод реконвалесценции (табл. 25.5).Таблица 25.5Характеристика сборов из лекарственных растений(Игнатова М.С., Коровина H.A., 1982 г., с изменениями)Хэ сбора
1Название травыЗверобой продырявленныйПолевой хвощТолокнянкаКрапива"[ысячелистннкЗверобой продырявленныйМать-и-мачехаШиповникЯчмень 0б]11КИ0ВеПНЫЙ
Клевер пашенный
(или василек половой)
То./1окпянкаМеханизм действияАтгтисептическоо
Вяжущее
Диуретическое
Желчегонное
Кровоостанавливающее:
Пр01 ивовоспа.чите.пьное
Регенерирующее
Тонизирующее
Аптисептичсс кое
Вяжущее
: Диурст ическое
Желчегонное
Кровоостаиав.'1Иваюв|,се
Обволаки вающее
1 IpOTHBOBociiav I ител ыюе
Регенерирующее
ТоыизирутощееЗверобой иродырявлешгый
КрапиваБрусничный лист
Золототысячник зонтичны й
ШиповникЛш исептическое
Вяжущее
Диуретическое
ЖелчегошгоеКро нсюстапавливающе<.г
Противовоспалительное
Регенерирующее
'ГоггизируюшееВыраженностьсвойств-Г+++-І-+ 4 I
+-I- -I [4 I -+І-
4-4-4-
++-І-+-Ґ
4- +4-4-4-
4-4-
4 )4-4-+• 4-4-4-
4 [4-4-4-
4-4-4-4-44- +[4-4-4-^4-4-4-4-
4-^4-г
4 ( 4-4-Санаторно-курортное лечение. Детям с рецидивирз^ющим ПиН показано
лечение в нефрологических санаториях своей климатической зоны. При нали¬
чии стойкой ремиссрн! и в случае дисмстаболического ПиН возможно лечение
в других климатических зонах, ианример в Железноводске.
Гл:1ва 2ü. Микробио-воспалительныс .чяболсваиия opiaiioB мочево» системыВакцинопрофилактика детей с ПиН:•	вакцинопрофилактика дифтерии и столбняка проводится через 4 -5 мес.
ремиссии, в эпидочагах — индивидуатьио;•	вакцинопрофилактика коклюша, полиомиелита, кори, эпидемического
иаротита, краснухи, вирусного 1’еиатита В, гриппа — в период ремиссии
длительностью не менос 1 2 мес.;•	при часто рецидивирующем ИиН возможно проведение вакиинатщи
одповременно с применением фурановых нреиаратов: до вактптнатщи
5-7 дней, после вакцинации в дозе 2 мг/кг/сут на ночь 2-3 нед.ЦИСТИТЫ у ДЕТЕЙЦистит — неспецифичсский микробно-воспалительный процесс в сли.зисто!!
оболочке и иодслизистом слое мочевого пузыря, сопровождаюш;ийся наруиюни-
ем его функции. Циститом в 3 -5 раз чаще болеют девочки, особенно в пткольном
возрасте, 41'0 связано с анатомическими особенностями строения мочеполовой
системы и близким расположением резервуаров инфекции.Этиология и патогенез. В норме уротелий мочевого пузыря обладает вы¬
сокими защитными свойствами. Для развития цистита кроме ртнфекционного
фактора должны быть и соответствующие предрасполагающие факторы, влня-
юпщс на состояние макроорганизма:•	нарушение уродинамики нижних мочевых путей;•	нарушение защитных свойств уротелия мочевОго пузыря — при дисчге-
таболических нарушениях, токсических, включая лекарственное, эколо¬
гическое, яды и др., гииовитаминозы, нарушение синтеза IgA;•	гипоксия мочевого пузыря за счет нарушения кровообращения в .uliom
тазу;•	ятрогенный фактор: лекарственные препараты, в том числе и введенные
в полость мочевого пузыря;•	снижение иммунобиологической защиты макроорганизма: переохлажде¬
ние, тяжелые инфекционные заболевания, гиповитаминоз, длительное
обездвиживание и т.д.Воспалительный процесс в мочевом пузыре M01VT вызывать инфекцтгон-
ныс агенты: бактериальные (кишечная палочка, протей, клебсиелла, стгнегной-
ная палочка, стрептококки, стафилококки, хламидии, уреаплазма, MHKonna3Nta,
гонококки, трихомонады и др.), вирусные (аденовирус, вирусы из се«енства
Herpesvindae, парагриппа), грибковые (чаще грибки из рода Candida). Цистит
может быть связан с воздействием химических, токсических, радиационных
и лекарственных веществ. Из последних для нефролога важно знать возмож¬
ность развития геморрагического цистита у детей с ГН, получающих ЦФ,Проникновение инфекции в мочевой пузырь может происходить 5 путями:
восходящим, нисходящим, контактным, лимфогенным и гоматогеппы.м.Воспалительный процесс в слизистой оболочке мочевого пузыря может
быть очаговым и диффузным. Излюбленной локализацией очагового цистита
является область шейки мочевого пузыря (пришеечный цистит) и область мо¬
чепузырного треугольника (треугольник Льсто) — тригонит.
47(i^Іасті, V. Тубулоинтерс.тициа'шиые процессы: наследственные и нриибретенныеКлассификация. В клинической практике отсчестиенньте детские уроло¬
ги и нефрологи чаттте всего применяют классификаттию A.B. Люлько и соавт.
(табл. 25.6).Таблица 25.6Классификация циститов у детей (по Л.В. Люлько и соавт., 1983)По патоге-кезуПервичныеВторичныеПо этиологииИнфекционный (нССПС!-
цифнчсокий и специфи¬
ческий)I Химический
; Термический
; Токсический
! Лекарственны й
! Л.'1имеитарный
Неврогенный
Радиационный
Инволюгиюпный
. Послеоперационный
ПарааимарныйПо распро¬
страненностиДиффузный
( го галтлшй)
ОчаговыйПо характеру
j По течеиию Î морфологических
!	изменений; Острый : Ка гара.;1ьный
Хронический ГеморрагическийЛатентныйРсиндивиру-ющийГрануляционныйФибрино.тый>1;1венныйI Ган1ромо.1иый (некро-
І тический)
j Ф/югмонозный
і Полииозиый
^ Кистозный
Инкрустирующий
НекротіРіескийКлиническая картина. У больттитнства детей с острым циститом и у части
с обострением хронического наблюдается расстройство мочеиспускания в виде
появления императивных позывов, поллакиурии, дизурии. Императивные по¬
зывы пе всегда завершаются мочеиспускаиие.м. Во время мочеиспускания резко
усиливаются боли над лобком и в области наружных половых орханов за счет
сокраш,ения вовлечепиого в процесс мочепузырного Греу1’ОЛЬНИКа. В пекоторых
случаях ПОЯВЛЯЮТСЯ затруднения в конце акта мочеиспускания (странгурия),
дневное и/или ночное недержание мочи. У детей старптего возраста отмечаются
жатобы на боли и области лона или боли в конце мочеиспускания. В некоторых
случаях у детей, чаш;е уто более заметно у мальчиков, отмечается появление ка¬
пелек свежей крови в конце мочеиспускания, у части детей отмечается обратное
явление — редкое мочеиспускание или задержка его. Это связано со спазмом на¬
ружного урегрального сфинктера и мышц тазового дна, а также со страхом дегей
перед болью. Мочевой синдром ири цистите часто имеет смешанный характер.
Лейкоцитурия обычно сочетается с бактериурией, может бьтт1> различной степе¬
ни выраженности, нередко наблюдаются микрогематурия, микропротеинурия.
В случаях макрогематурии необходимо исключать опухолевый процесс, полипы
и изъязвления, МКБ, а также макроге.матурию, обусловленную разнообразными
заболевапиям вышележаших отделов мочевой системы.При цистите чаде наблюдается маяосимптомное течение с периодами обо¬
стрения. Он часто сочетается с ПиН, поэтому при иатичии пиурии всегда не¬
обходимо исключать ПиН. Упорный характер расстройств акта мочеиспускания
при рецидивирующем цистите нередко наблюдается при дисфункции мочевого
пузыря гиперрефлекторного типа [Державин В.М. и др., 1984].
Глава 25. Микробно-поспалите.п(,ные заболевания органов мочевой системы	477Диагностика. Веем больным показано УЗИ ОМС и определение состояния
лструзира и содержимого «физиологически» напо.'шенного мочевого пузыря.
Для цистита характерно утолщение слизистой мочевого пузыря и взвесь в мо¬
чевом пузыре. Как правило, ртмсет место наличие остаточной мочи.Ригм мочеиспускания, уродинамические исследования и микционную ци-
стографию целесообразно проводить после исчезновения острых проявлений
заболевания и ири нормализации анализов мочи. К сожалению, мтткционная
пистография не может подтвердить диагноз цистита, так как такие призна¬
ки, как трабекуляриость и/или зазубрениость контуров .мочевого пузыря ттли
изменение его формы не являются специфическими и часто встречаются при
отсутствии тщстита у детей с нейрогепиой дисфункцией мочевого пузыря. По¬
этому только цистоскопическое исследование мочевого пузыря позволяет ве¬
рифицировать диагноз цистита и определить характер повреждения слизистой.
Эндоскопическое обследование проводится R стадии стихания воспаштельного
прогресса и.ш в стадии ремиссии. У девочек до 5-7 лет и у мальчиков до 10-
12 лет исследование осуществляется под наркозом. Микционная тп1стография.
эндоскопические исследования проводятся при использовании уросеитиков.
Предпочтение отдается в настоящее время монуралу, который дастся за сутки
до и через сутки после исследования [Белобородова Н.В. и др., 1998J.Терапия. Лечение острого цистита сводится к назначению посте. 1ьного ре¬
жима, обильного питья, ограничения острой и раздралсающей пищи. Показано
.местное использование тепловых процедур (1’релку на надлобковую область,
парафиновые аппликации и т.д.) и общее согревание, включая теплые ножные
ванны. Внутрь назначают антиспастические и обезболивающие средства (но-
шпа, спазмалгон, беладоппа, баралгин). При этом подбирают препараты, создаю¬
щие высокую концентрацию в мочевом пузыре. Это уросептики; иитрофураны.
производные налидиксовой кислоты и комбинированпые сульфанила.милные
препараты (бисептол).Для лечения острого неосложненного цистита широко применяется моиурал
(фосфомицина трометамол). Монурал принимается внутрь, лучше перед CHONf,
после опорожнения M04CBÜ10 пузыря. Препарат рекомендуется детям с годовало-
i'o возраста по 2 г, старшим детям но 3 г 1 раз в сутки в течение 1 -2 дней. Исполь¬
зование антибиотиков при остром цистите показано в тех случаях, когда подо¬
зревается сочетание цистита с ПиН. По данным H.A. Коровиной и соавт. (2003),
в качестве эмпирической терахши острого цистита могут быть испо.1ьзованы
защиптснные пенициллины на основе амоксицшыина с клавуланово!! кис.ютой
и пероральные цефалоспорииы П-П1 поколения па срок не менее 7 дней.Использование уросептикоа нри остром неосложненном цистите приводит
к ремиссии, как правило, в течение 4-7 дней. В тех случаях, когда не удается
достичь эффекта от вышеуказанной терапирт в течение 48-72 ч, необходимо
провести комплексное обследование ребенка для верификации диагноза и вы¬
явления причин неэффективности проводимой антибактериальной терапии.Наиболее частой причиной развития хронического цистита является нали¬
чие нейрогенной дисфунктцги мочевого пузыря, что требует соответствуютцего
лечения.
Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: Нйс.'п;дс1вс1тые и приобретенныеРежгш, диетотерапия и используемые антибактериальные препара¬
ты. При цистите, склоииом к рецидивировапию, обычно требуется пролонгиро¬
ванная антибактериальная терапия. В этих случаях исиользуют смену препара¬
тов с учетом чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериау'хьным
препаратам, а при выявлении микст-инфекции внутриклеточными микроорга¬
низмами проводится длительный (14-16 дней) курс лечения современными
макрол идами: джозамицином, макропеном, рул и дом.В настоящее время для лечения урогенитальных инфекщтй, особенно хла-
мидиоза, рекомендуется грсхэтаппое лечение:•	1-й этап — иммуномодулирующая терапия (тималии. тимоген, виферон,
циклоферои, ридостии, ликонид);•	2-й этап — антибиотикотсрапия:—	макролиды, имея в виду, что азитромицин (сумамед) и рокситроми-
цин обладают низкой токсичностью и стимулируют фагоцитоз;—	фторхинолоны у детей старшего возраста — офлоксацин (таривид),
норфлоксацин (норилет);—	длительность антибактериальной терапии составляет 10-21 депь.
/(лительность лечения обусловлена тем, что необходимо перекрыть4-6 циклов развития паразита (цикл составляет 48-72 ч);•	3-й этап лечение дисбактериоза с применением эубиотиков внутрь
и местно.При лечении гарднереллеза эффективно использование метронидазола.
При лечении микоплазмоза и уреанлазменной инфектщи длительность тера¬
пии — 10-14 дней [Исаков В.А. и др., 2004]. В ряде случаев для профилактики
рецидивирования цис1ита используется курс поддерживающей тераиии иитро-
фураиами (фурагин, фурамаг), как ири ПиН.Основой лечения хронических циститов является местное лечение с ис-
иользование.м различных антисептических препаратов. Целесообразно на¬
чинать лечение с введения антибиотиков и антисептиков (аминогликозиды,
5% диоксин, салафур, 0,02% водный раствор хлоргексидина, томицид и др.).
Объем инсти.ялят];ий — 1,5-20 мл, количество процедур 8-10. В последуюпхем
для инстилляций можно исиользовать прижигающие растворы. Применяют
введение масла облепихи, шиповника, сингомициновую эмульсию и др. При
катара^'1ьном и геморрагическом цистите рекомендуется применять инстилля¬
ции масляных растворов, а ири гранулярных циститах — прижигающие пре¬
параты.Лечение геморрагического цистита у больных^ получавших ЦФ^ вклю¬
чает:•	стимулятщю частого мочеиспускания за счет повышенного потребления
жидкости;« для снижения токсического действия на слизистую оболочку мочевого
пузыря назначается меспа (уромитексан), разовая доза уромитексана со¬
ставляет 20% от разовой дозы циклофосфапа; первое введение проводят
одновременно с циклофосфаном, 2-ю рт 3-ю инъекции — через 4 и 8 ч по¬
сле Бвсдения циклофосфапа;
І'лава 25. Мик])обііо-воспалитольііьіе заболевания «>рі-аііои мочевой системы•	ДЛЯ улучтттения кровоснабжения стенок мочевого пузыря включают раз¬
личные физиотичсские НрОТ1,едурЫ.При упорно рецидивирующем цистите в комплекс терапии показано вклю¬
чение иммуномодулирующих препаратов: рекомбинантного интерферона, ли-
копида, іщклоферона. Особенно показана имліуномодулирующая терапия при
микст-инфекции - бактериальной, внутриклеточной и/или вирусной. Виферон
используется в дозах в зависимости от возраста. Обязательна нохіерживающая
терапия (см. выше).Наиболее частыми осложпеииями тртстита являются ПиН, ПМР, иифраве¬
зикальная обструкция. Редко отмечается развитие парацистита, лейкоплакии
слизистой, развитие перитонита. При ослолснении хронического цистита ПМР,
стенозом дистального отде.ла мочеиспускательного канала, склерозом шейки
мочевого пузыря после консервативной терапии необходимо решать вопрос
о показаниях к оперативному лечению [Люлько A.B. и др., 1983] или эндоско¬
пической коррекции.Прогноз изолированного, своевременно леченного цистита благоприятен.Вакцинопрофилактика, Общие принципы вакципонрофилактиктт такие
же, как при ПиН (см, вьттпс). В случае острой необходимости, с учето.м сло¬
жившейся неблагоприятной эпидемической обстановки, можно провести вак¬
цинацию раньше, используя лечение нитрофурановыми препаратами, как при
ПиН, Возможно назначение моиурала за сутки до вакцинации и через сутки
после вакцинатщи.Таким образом, чрезвычайно важно расшифровать диагноз ИМС, прове¬
сти обследование для определения наличия ПиН, цистита или их комбинации.
Основой лечения детей с ПиН и циститом являются индивидуализация диа-
1'ностичсских, лечебных и реабилитационных процедур.В этой связи валшо избегать наиболее типичных ошибок, возникающих при
проведении антибактериа..'1ьной терапии ИМС.Наиболее типичные ошибки при антибиотикотерапии ПиН и цистита:•	Неправильный выбор препаратов без учета спектра активности антибио¬
тика, особенностей его фармакокинетики, нежелательных лекарственных
реакций и побочных эффектов.•	Неправильные режимы введения препарата.Примеры этого — использование при остром цистите у детей антибио¬
тиков иарентератьио или использование аминогликозидов у детей с ПиН
не однократно, а трехкратно при равноценной эффективности и более
высокой безопасности однократного введения.•	Недостаточная длительность поддерживающей терапии химио- и фито¬
препаратами, особенно при наличии аномалий развитття ОМС.У детей не применяются короткие (одно или трехдневные курсы) и дли¬
тельные (более 7 дней) курсы лечения цистита, за исключением монура¬
ла, который используется однократно («терапия одной дозой»).При сочетании ПиН и цистита лечение обязательно должно предусматри¬
вать антибактериальные препараты и длительную поддерживающую терапию,
предупреждающую рецидивирование заболевания.
Глава 26ТУБУЛОИИТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТН.А, Коровинадостижепия современной нефрологии изменили представления о ред¬
кости тубулоинтерстициальных поражений почек у детей. Не вызыва¬
ет сомнений существование связи прогрессирования ХБП с выражен¬
ностью тубулоинтерстициальных нарушений в почечной ткани. Современные
представления о ра'^витии фибро.-^а 1Ючечпой ткаии связаны с изучением роли
различных био,яогически активных веществ, проявляющих свои свойства при
появлении синдрома гиперфильтрации и приводящих к патологическим изме¬
нениям в тубулоинтерстиции (см. главу 28). Одпако это не исключает возмож¬
ности первичного 1Юражения тубулоинтерстициальпой ткани как у взрослого
человека, так и у ребенка. По данным NAPRTCS (2005), у 1,3% детей причиной
ХПН является ТИН.Абактериальный тубулоиитерстициальный нефрит — по.'пгэтиологичное
и разнообразное по механизму развития поражение межуточной ткани ночек,
имеющее различные клинические симптомы, что осложняет его своевременную
диагностику Для подтверж,т;спия диагноза первичного абактериального ТИН
необходимо морфобиоптическое исследование почек. Возрождению этого по¬
нятия в его сегодняшнем представлении способствовали работы Н. Цоллиигера
(1972), показавшего па основании клинико-морфологических исследовапий
возможность развития абактериального ТИН. Дискутируется вопрос о сутце-
ствовании стадийности развития абактериа.)1ьного и бактериального воспаления
в тубулоинтерстициальпой ткапи почек [Вялкова A.A., 1989J. Но совершенно
очевидно, что этиология и патогенез ТИН и ИиН различны, хотя пет сомнений
в том, что абактериальное воспаление в почечной ткани может осложняться
микробно-BOcnajHiTe л ьным процессом.Тубулоипшерстициалъный нефрит рассматривается как полиэтиоло1Ичс-
ское заболевапие, в основе которого лежит острое или хроническое абакгериаль-
Глана 26. Тубулоинтерстициальный нофриг							 181ное иеспецифическос воспаление межуточной ткани почек, с одновременным
патологическим процессом в канальцах, кровеносных и лимфатических сосудах
почечной стромы [Коровина H.A., 1980].Острый ТИН имеет, как нравило, манифестное начало и циклическое тече¬
ние заболевания. В большинстве случаев прекращен ис во.^ действия этиологиче¬
ского фактора сопровождается стиханисм абактериального воспаления в почеч¬
ной ткаии. Однако у части больных возможно последующее длительное течение
патологического процесса с формированием хронического ТИН [Шулутко Б.И.,
1983J. Наряду с острым ТИП, возможно развитие хронического ТИН без пред¬
шествующего манифсстпого острого периода.До сих пор нет достоверных сведений о частоте ТИН. Не вьпываег сомне¬
ния, что тин встречается чаше, чем диагностируется. До недавнего време¬
ни о его частоте приходилось судить 1Ю аутопсийным данным. Н. Цоллингер
(1972) за 10 лег выявил на аутопсии 147 случаев ТИН, из них хронический
процесс составлял 24%. По данным Y. Slugen (1985), нри проведении морфо¬
логического исследования почек ТИП диагностируется у 10% больных. Ио
мнению Y. Cameron (1988), ТИН встречается у 2% нсфрологических больных.
За 27 лет биопсий почек в странах Европы и Азии ТИН выявлен у 14% боль¬
ных [Carvalho Е, et al., 2006]. По нашим данным ТИН у детей составляет 2,79%
от обп1;сго числа больных нефрологического отделения. Массовый скрининг
позволил ТЛ. Настаушевой (1997) опр,‘делить частоту ТИН в Воронежской
области — 8,29:1000 детского населения. В Оренбурге ТИН диагностирован
у 15% больных [Вялкова A.A., 1989], тогда как в республике Беларусь его рас-
нространенность составила всего 0,8% [Рычкова Т.П., 1994J.Этиология. Развитие острого ТИН отмечается чаще ири раз.яичных инфек¬
циях и применении лекарственных препаратов (табл. 26.1). Было показано, что
острый ТИН может развиться при септических и гнойных процессах, Предпола¬
гается, что при этих заболеваниях поражение носит токсико-ал.пергичсский ха¬
рактер. Обнаруживаемый при этом клеточно-псриваскуляриый тип изменений
в почечной ткани рассматривается как при.мер острого воспаления с лимфоги-
стиоцитарной инфильтрацией. Среди причин, вызывающих острое абактериаль-
иое повреждение межу гочной ткани почек, определенное место занимают отрав¬
ления, ожоги, гемолиз и травмы, при которых ведущим в патогенезе является
токсико-резорбтивньтй процесс. Не исключается роль сосудистых расстройств
(líTOK, кол.папс) в возникновении остро развивающегося процесса. Существуют
многочисленные сообщения о сочетании ТИН с увеитом, получившем назва¬
ние «ТИН-увеит-синдром». Его этиология чаще остается невыясненной, есть
сообщения о возможной роли хламидийной инфекции, токсоплазмоза. У паци¬
ентов с ТИН-увсит-с1нщромом чаще встречается антиген гистосовместимости
DR6. Нефропатия нередко носит обратимый характер, а увеит имеет склонность
к рецидивирующему течению.Установлено, что острый ТИН с увеитом характеризуется отском, диф¬
фузной инфильтратцтсй интерстиция мононуклеарами, эозинофилами, изме¬
нениями сосудов стромы и умеренной реакцией клубочков [Ebihara J. etal,
2006].
4a(;j b V. Тубз^лои1перстиция.п>11ые процессы; паследствсмтые и приобретенныеИнфекционныеМенингококкопая инфек! 1ИЯМикоплазменная ин<{)окцияКолезнь легионеровГеморра1ическая лихорадкаСтрептококковая ангинаПсевдогуберкулезХолераБруцеллезДиф| ерияЛептоспирозСкар.'1а;гипаПричины острого тин
ЛекарственныеПенициллинАмпициллинПиперациллинРифампицинСульфанил амидыАна.'1 (.гетики.-^-члопуринолАснирипПарацетамолБарбитуратыКарбамазепинЦиметидинМесалазинКаптоприлПранлукастТаблица 26.1Токсические 1три отравлении
солямиХромаСтронцияСшит;аКадмияСеребраЗолотаРтуииМышьякаВ настоящее хзремя в развитии ТИН-увеит-синдрома большое значение при¬
дают роли иммунной системы, особенно клеточно-опосредованным реакциям,
циркулирующим иммунным комплексам, что является основанием для назна¬
чения больным высоких доз кортикостероидов.Развитие острого ТИН возможно при вирусных инфекциях, срсди которых
важное значение имеет геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, по¬
сле которой паблюдастся медленное прогрессирующее снижение тубулярных
функций, с. Van Ipersele-de-Strichou исоавт. (1989) сообщили о76 случаях
острого ТИН, обусловленного ханта-вирусной инфекцией. У больных внезапно
появляется лихорадка, насморк, боли в животе, ноясничной области, повторная
рвота, миалгии. Изредка остро возникают миопия и конъюнктивит. В течение
первой недели заболевания у больных развивается острый ТИП, проявляю¬
щийся ОПН,Оиисаны случаи развития острого ТИН при синдроме приобретенного
иммунодефицита. Развитие острого ТИН связывают с использованием ЛС
(см. табл. 26.1) [Demirkaya Е. ct aL, 2006; Papachriston Е et al., 2006]. Клиниче¬
ские симптомы могут появиться через 2-4 нед. после лечения антибиотиками.
Показано, что для развития ТИН важна не столько доза препарата, сколько
длительность его применения и повьнпснпая чувствительность больного к пре¬
парату. Некоторые авторы описывают острый ТИН в связи с применением
каптоприла. Полагают, что помимо гсмодинамических нарушений, каптоприл
вызывает аллергические интерстициальные изменения, иногда сочетающиеся
с кожными высыпаниями, эозинофилией и образованием гранулем в интср-
стиции. Имеются данные о развитии острого ТИН у ребенка с бронхиальной
астмой при приеме антагониста лейкотриеновых рецепторов — иранлукаста.
Клинически при этом отмечалась .микрогематурия, протеинурия, глюкозурия,
анемия и почечная недостаточность. При биопсии почечной ткани выявлено
Глава 26. Тз^булоинтерстициальный нефрит	^ _абактериалыюе воспаление с эозинофильной инфильтрацией интерстиция.
Через б мес. после отмены пранлукаста функциональное состояние почек пол¬
ностью нормализовалось.Описан кокаиновый синдром с острым ТИН у девочки 12 лет, который ха¬
рактеризовался нротеинурий, ЛГ, гиперурикемией и дисфункцией проксималь¬
ных канальцев [Tunaki S. et al., 2007].Лекарственно-индуцированный острый грануломатозный ТИН, по данным
J. Е. Tong и соавт. (2006), характеризуется отеко.м, эозинофильной инфильтра¬
цией, образованием гранулем в интерстиции, отложением иммунных комплек¬
сов на БМ канальцев. Заболевание протекает с клинической картиной ОПН.Острый ТИН токсического гспеза может возникнуть как реакция па различ¬
ные химические вещества (см. табл. 26.1), которые, кумулируясь в канальцах
и интерстициальной ткани, способствуют развитию воспаления. В зависимости
от доз и длительности воздействия токсических ветцеств развивается острый
или хронический ТИН [Османов И.М., 1996]. Получены экспериментальные
данные о развитии острого ТИН у неполовозрелых крыс при воздействии ма¬
лых доз инкорпорированного [Рычкова ТИ., 1994]. Некоторые авторы
выделяют идиопатический острый ТИН [Suzuki К. et al., 2003].Развитие острого ТИН возможно у 1юворожденпых с краниоэктодермаль-
ной дисплазией. Заболевание имеет аутосомпо-рецессивпый тип наследования.
У детей наряду с черепно-лицевыми костными и эктодермальными изменения¬
ми выявляется воспалительная инфильтрация, фиброз интерстиция, атрофия
канальт^свого эпителия, склероз гломерул и прогрессирующая почечная недо¬
статочность в перинатальном периоде [Obikane et al., 2006].Хронический ТИН рассматривается как гетерогенная группа заболевашп!,
имеющгтх в своей основе абактериальное, недеструктивпое воспаление преиму¬
щественно мозгового слоя почек с исходом в склероз и вовлечением в патоло¬
гический процесс всех структур нефрона.в настоящее время ТИП относят к заболеваниям с генетической предраспо¬
ложенностью, для уточнения которой определенное значение придается иссле¬
дованию частоты встречаемости антигенов гистосовместимости HLA-систе.мы.
Показано, что присутствие в фенотипе антигена A3, В7, В18 ассоциировано с вы¬
соким риском формирования оксалатной нефропатии, которая рассматривается
как стадия, предшествуютттая ТИН метаболического генеза [Байгильдина Л.М.,
1987]. Подтверждением генетической прсдрасиоложсниосги к развитию ТИН
являются описания сл^1аев развития ТИН у однояйцевых близнецов с интер¬
валом в один год, с идентичной клинической и гистологической картиной
[Gianviti А. et al, 1994].Существуют работы, свидетельствуюпщс о воз.можности фор>тирования
абактериального воспаления в интерстициальной ткани при канальцевых эп-
зимонатиях и метаболических расстройствах (оксалурии, уратурии, нарушении
обмена триптофана). В качестве эндемического, токсического ТИП рассматри¬
вается балканская нефропатия. Развитие хронического абактериального ТИН
возможно при инфицированности туберкулезом с развитием токсико-аллерги¬
ческой формы заболевания [Боженов Ю.А., 1989; Рогацевич Т.К., 2005]. По на¬
''lacfb V. Губулоилтерстмииальные процессы: наследственные и приобретенныешим данным, в развитии хронического ТИН у детей значительную роль играют
повторные респираторные вирусные инфектщи.Одним из вариантов хронического ТИН токсико-атлергического генеза
может быть лекарственный, развитие которого связано с применением несте¬
роидных противовоспалительных препаратов. Эта форма ТИН часто протекает
латентно и манифестирует иртт развитии ХПН. Описываются клинические про¬
явления хронического ТИН ири использовании противосудорожной терапии
(дифеиина), при присме диклодола обычно на 5-7-м году приема препаратов
[иГулутко Б.И. и др., 1987]. Есть oJHicaHHe развития хронического ТИН при
длительной терапии солями литртя, цитостатическими иммупосупрсссантами,
сульфаниламидами [Gabiitti L. et al., 1998].В качество фактора риска формирования хронического ТИН лекарствен¬
ной этиологии рассматривается атлсрги ческая предрасположеппость организма
[Соблирова Ж.Х., 1999].В детском возрасте немаловажное значение в развитии хронического ТИН
приобретают эндогенные (врожденные и наследственные) факторы, к которым
относятся:*	метаболические нарушенрш;*	нарушения почечной уро- и гемодртнамики (повышенная нодвилчность
1ючек, аномалии сосудов);*	дизэмбриогенез почечной ткапи (дисплазия);*	нарушенрте стабильности дитомембран;*	гипоиммунныс состояния;« внутриутробные вирусные инфекции.среди ундогснпых причин хронического ТИН наибольшее значение имеют
генетически детерминированные или вторичные метаболические нарутиеиия,
которые на ранних этапах рассматриваются как Д Н (см. главы 22,23). В детском
возрасте хронический ТИН метаболического генеза чаще является следствием
нарушения обмена щавелевой кислоты [Соколова Р.И. и др., 1990], для кото¬
рого характерно наличие кристаллов оксалатов кальция в моче и в эпители¬
альных клетках, чаще проксиматъных канальцев [Zollinger H.U., Mihatcli M.j.,
1972]. Последствия нарушений обмена оксататов определяются способностью
щавелевой кислоты образовывать нерастворимые соли с кальцием. Основной
причиной избыточной экскреции оксалатов является нарушение стабильности
тпгтомембран почечного эпителия, при котором образуются предшественни¬
ки оксалатов (серин, этанол амии), способствующие увеличению оксалурии,
повышению экскреции этаноламина, аминоэтилфосфоната и фосфолипидов
[Юрьева Э.А. и др., 1989]. Другой наиболее частой причиной развития хрони¬
ческого ТИП является пшерурике.мия, которая у больных с ТИН может быть
обусловлена первичным нарушенртс.м пуринового обмена с гиперпродукцией
мочевой кислоты (с.м. главу 22).Существуют сообщения о развитии хронического тин, вызванного воз¬
действием радиации. Работами Т.И. Рычковой (1994) показано, что в структ'ре
хронического ТРТН у детей из районов радионуклидной контаминации наи¬
более часто встречается ТИН метаболического генеза. Особенностью мочевого
Глава 26. ’1убулоиптерстиц,ии.;іі>т>ій исфриї				синдрома у детей с Ч ИН, проживающих в районах радионуклидной контамина¬
ции, является выраженная протеииурия.Исследованиями И.М. Османова (1996), О.Н. Трухиной (1996) показано,
что у детей, проживающих в районах, загрязнеппых солямп тяжелых металлов,
иосгеиенно развивается нефропатия, характеризуютцаяся снижением тубуляр¬
ных функций. Клинически данная эконефропатия протекает, как ДИ с ОКК,
морфологической основой которой являются тубулоиптерстициальпые иэме-
пепия.На осповаиии клинико-экснеримеитсшьиых исследований показана возмож¬
ность формирования хроническою ТИТ Г в результате длительной персистенции
респираторных вирусов. Л.С. Лозовская исоавт. (1991) высказали предполо¬
жение, что развитие ютинических проявлений абактериального ТИТТ связано,
главны.м образом, с активацией врожденной Коксаки-вирусной инфекции. Влия¬
ние эитеровирусной инфекции на формирование хронического ТИН у детей
авторы подтверждают высокой частотой обнаружения в эиителиотщтах мочи
энтеровирусов, преимущественно Коксаки Л. Возможно развитие хронического
ТИН ири заболеваниях псчспи вирусной этиологии [Потапова A.B., 1989]. Есть
описания хронического ТИТТ у детей, связанного с хронической персистентц-тсй
ВЭБ l^joli К. ct al, 1998]. При этом морфологически выявляются изменения ту¬
булярного эпителия, выраженная клеточіїая иїіфильтратщя интсрстиция и ми¬
нимальные гломерулярные изменения.Одним из этиологических факторов хронического ТИН является дизэм¬
бриогенез почечной ткани. Интерстициальные изменения мог^т развиваться
при кистозной и гипопластической дисплазии, У детей с ГДП развитие 1Т1Н
обусловлено, видимо, персистенпией незрелых структур в условиях иарциа..ть-
ных иммунных нарутттении. Хроническое воспаление интсрстиция протекает
с формированием рыхловолокнртстого склероза и гиалиноза гломерул.У детей с прогрессирующим геченттем хронического ТИН ири изучении по¬
чечных биоптатов обнаружены митохондриальные нарушения [Zsurka G. et al,
1997]. Есть сообщения о ТИН, протекающем с іючечньїм тубулярным атщдозом
в сочетантгрт с бессимптомным первичным билиарным циррозом иечени [Koda-
ma Т. et al, 1996]. Авторам удалось при ИФ почечной ткани обнаружить анти¬
тела к 52-кОА-митохондриа.пьному протеину, вызывающие повреждение почки.
Обнаруживают делеции митохондриальной ДНК, которые являются причиной
идиопатического ТИТТ, протекающего с неврологическими и миопатичсскими
проявлениями.Развитие хронического ТИН возможно и при некоторых аномалиях строе¬
ния ОМС: повышенная подвижность, дистония, удвоение почек, неправильное
отхожденис сосудов, мочеточников, при которых возникает ГИ1ЮКСИЯ почечной
ткаии, венозный и лимфатический внутрипочечный стаз, циркуляторные на¬
рушения. Наличие ПМР тг рецидивирующей ИМС может приводить к фор¬
мированию PH, основа которой — нарушение уродинамики, воспалительный
процесс, который ведет к очаговому ск.'іерозу почечной ткапи [Паупова С.С.,2005]	(см. главу 27). Сообптастся о возможности развития хронического ТИН
у больных с альдостеронпродуцируюттіей аденомой и опухолью надпочечников.
Часть V. Тз^буломитерстициальные процессы; наследственные и приобретенныеУ ЭТИХ больных При морфобиоитичсском исследовании выявляется распро¬
страненный иеритубулярный и псригломерулярный склероз с мпожествснпыми
круглоклеточными инфильтратами, состоящими из макрофа10в, Т-лимфоци¬
тов и плазматических клеток. По мнению Р.И, Соколовой (1990), в патогенезе
хронического тин у больных с гипсркортицизмом важная роль принадлежит
клеточно-оносредованпым реакциям.Таким образом, острый рт хронический абактериаттьный ТР1Н с этиологиче¬
ской точки зрения является заболеванием, развитие которого может буть обу¬
словлено многочисленными причинами химического, физического, бактериаль¬
ного, вирусного, токсико-аллергического, аутоиммунного характера. Ряд из них
имеет экзогенное происхождение (лекарства, бактерии, вирусы, токсические
вещества), другие же носят эндогенный характер (оксалаты, ураты, нерсистиро-
вапие эмбриональных структур, внутриутробные вирусные инфекции и др.).Патогенез. Развитие ТИН связано с различными иммунными и нсиммуп-
ньтми реакциями. Высказывается мнение о существовании комплсмепт-зави'
симых и независимых механизмов, обусловливаютгщх развитие ТИН, Свиде¬
тельством аллерхической компоненты при остром развитии ТИН являются
полиморфные кожные высыпания, эозинофи.тия и наличие эозинофилов в кле¬
точных инфильтратах почечной ткапи [Серов В.В. и др., 1985]. Обсуждается
роль провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, Р1Л-6, РЫР2) в развитии острого
воспаления в интерстициальной ткани почек [Gurgoze М.К. е1 а1., 2005].Имеются данные о повышении ígE в крови и отложении lgE в интерстиции
почек при остром тин. По нашим данным, у 30% бо.7тъных с хроническим ТИН
определялось увеличение в 2,5-3,о раза уровня TgE в крови [Захарова И.Н.,
2001]. У некоторых больных при ИФ-исследовании выявлены линейно рас-
по.71оженные депозиты lgG вдоль БМ канальцев. Экспериментальные данные
свидетельствуют о повреждении интерстициальной ткани и почечных каналь¬
цев в результате действия аутоаптител против БМ канальцев, И К, а также кле¬
точных медиаторов. И Ф-исследования позволили выявить в составе иммунных
комплексов антител к антигенам БМ канальцев. В ряде исследований подчерки¬
вается роль антител к белку Тамма-Хорсфалла, который является структурным
компонентом канальцев. У больных с хроническим ТИН выявлено снижение
фагоцитирующей функции нейтрофилов и активности лейкоцитарной бакте¬
рицидной системы. Особенно выраженное снижение фагоцитоза определяется
при хроническом тин, развившемся при вирусной инфекции, гистологических
и анатомических аномалиях почечной ткаии.Снижение элиминирующей функции нейтрофилов в отношении различных
антигенов может определять повреждающее действие ДИК иа цитомсмбраны
и способствовать сенсибилизации организма. Нарушение функционального со¬
стояния нейтрофилов нри тин сочетается с повышением активности макрофа-
гальной системы, что является неотъемлемой частью воспаления па иммунной
основе.Участие .лимфоидной системы в развитии ТИН подтверждается обнару¬
женным снижением количества В-лимфоцитов, нарушениями функциональной
Глава 26. '1убул01штерстициальный нефритактивности Т-лимфоцитов и их сенсибилизатщсй к почечным антигенам, что яв¬
ляется свидетельством развития реакций гиперчувствительности замедленного
типа. Концепция иммунного воспаления ири ТИТТ подтверждается наличием
ИК, СЗ-компонснта комплемента в туб}^лярной Б М. Исследованиями В.В. Се¬
рова исоавт. (1985) показано, что иммунное воспаление встроме иочек при
ТИН сопровождается дестрз^^кцией канальцев в ответ на нервичное поврежде¬
ние тубулярной БМ, обусловленное антителами против нее или эффекторными
клетками иммунной реакции.Формирование иммунного ответа у больных с различными вариантами
ТИН зависит, видимо, от преморбидного состояния больного, генетических
особенностей макроорганизма, частоты и длительности воздействия одного
и того же или разных антигенов. Наряду с иммунологическими нарушения¬
ми, показана роль нестабильности мембран тубулярного эпителия в развитии
и поддержании воспаления в почечной ткани у больных ТИП, сопровождаю¬
щимся повышенной экскрецией с .мочой этаноламина, цилиатина и увеличени¬
ем активности фосфолипаз в моче. В активную стадию заболевания происхо¬
дит увеличение процессов перекисного окисления липидов в условиях резкого
снижения аптиокислительной активности плазмы, что определяет особенности
течения ТИН [Ржевская О.Н., 1984]. Подчеркивается, что свободные радика¬
лы кислорода способствуют продукции коллагена фибробластами и развитию
фиброза.На основании существующих сведений патогенез ТИТТ можно представить
следующим образом. Различные токсические ветцества, попадая с первичной
мочой в канальцы, в процессе реабсорбции могут повреждать БМ, соединяться
с белками и превращаться в полный антиген, который вызывает ответную им¬
мунную реакцию с фиксацией ИК на БМ. Повреждение БМ каналыт;св сопро¬
вождается развитием воспалительной реакции в инторстиции, которая опреде¬
ляет клиническую картину заболевания.Большую роль в развитии ТИН играет лекарственное повреждение почек,
которое может быть связано либо с токсическим воздействием препаратов, либо
с возникновением аллергических реакций при их использовании. Фактором
риска развития хронического ТИН лекарственной этиологии является а^'шер-
гическая предрасположенность организма.Прсдполагают три возможных пути развития хронического ТИН лекар¬
ственного генеза.Первый обусловлен развитием аплергртческой реакции немед-тенного тина,
связью комплекса лекарство-белок с TgE, активацией медиаторов анафилаксии,
возникновением пр01рессируютт1,их гсмодинамических нарушений, повьттттени-
ем проницаемости сосудов и формированием отека.Второй механизм предусматривает возникновение лекарственной аллергии
клеточного типа с освобождением факторов гиперчувствительности замедлен¬
ного типа.Третий путь развития лекарственного ТИТТ протекает по типу псевдо-
аллергической реакции без повышения уровня TgE.
488Часть V. Тупулоиктерстициальныс процессы: пас.^едс гвспньк; и приобретенныеИсхледования различных патофизиологических процессов у больных с хро¬
ническим ТИТ I позволили выявить участие в воспалительном процессе калли-
креин-кипиновой системы [Магомедова М.ü., 19981, рецепторных Р-белков.
Немаловажное значение в развитии ТИН отводится ингибированию сиитеза
простагландипов — регуляторов медуллярного кровотока в почках и подавле¬
нию компенсаторной вазодилагации.Высказано иредиоложепие, что у больных с хроническим ТИН воспали¬
тельный процесс, сопровождаюпцтйся разругиет-шм фосфолипидов тцеточных
каемок канальцевого эпителия, может быть связан с наследственно обуслов-
ленной нестабильностью цитомембран нсфротелия [Юрьева Э.А., 1989]. В на¬
стоящее время устапоБЛСНо, что ТИП при нарушениях обмена мочевой кислоты
сопровождается участием в восиалелии большинства биологически активных
веществ. Пусковым механизмом воспаления может служить пакопление ура¬
тов в интерстициальной жидкости, освобождение медиаторов воспа.ления из
лейкоцитов, разруитающихся в результате перегрузки кристаллами уратов. При
этом в основе интерстициальных изменений лежат от*'Южения мочевой кислоты
и уратов в области собирательных трубочек, скоилепие в интерстиции монотцт-
гов и фибробластов [Rumpelt. HJ., 1990]. Автор считает, что для гиперурикемии,
гиперкальциемии, оксалатной и цистиновой нефропатии характерен ТИН с ин-
траренальиыми депозитами.При гиперурикемии происходит парушснис гемодинамики в почечной тка¬
ни в связи с тпоксией коры и флсбостазом в медуллярном веществе, что при¬
водит к развитию асептического воспаления ио типу ТИН [Иытель Ю.Л. и др.,
1990]. В укспсримснтальных исследоваииях показано, что воспалительная ре¬
акция в интерстиции представлена мононуклеарными клетками, что позволяет
отнести ее к иммунопатологической.Морфологическая характеристика. Сведения о морфологических изме¬
нениях пррг остром ТИН основаны в больптей мере на аутопсийпых исследо¬
ваниях. При утом указывается, что лохаики, чашечки и персгилюсная ткань не
изменены. Вслсдствие интерстициальной инфильтрации и тптркуляторных рас¬
стройств часто наблюдаются некрозы сосочков и проявления гииоксии в кор¬
ковом веществе.По мнению л.л. Куприяновой исоавт. (1983), морфологическая картина
острого ТИН характеризуется сменой фаз: отечной, клеточной и тубулонекро-
тической. При иммунокомплексном остром ТИН отмечаются гранулярные
отложения IgG и СЗ, при антительном — линейное отложение TgG и СЗ. При
остром ТИН воспа.пительный процесс начинается в межуточной ткаии мозгово¬
го вещества, способствуя тем самым сдав.пению канальцев, сосудов и возникно¬
вению рефлекторного спазма сосудов. Вслсдствие этого повышается внутрика-
нальцевое давление, снижается эффективное фильтрационное давление в клу¬
бочках. При биопсии у детей с острым ТИН выявляется интерститщальный
отек, инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами,
зозинофилами и нейтрофилами.Изучение характера морфологических нарушений почечной ткани при
хроническом ТИН различного генеза позволило нам совместно с А.И. Клем-
Глава 26. Тубулоинтерстициальный нефрит489бовским и Е.В. Баландиной установить, что общий гистологический признак
заболевания, независимо от его природы, — лимфоидная или макрофагальная
инфильтрация межуточной ткани почек, локализующаяся чаще вокруг сосудов
и нергп'ломерулярно [Коровина H.A., 1980]. Почти с такой же частотой обнару¬
живаются выраженная дистрофия и атрофия эпителия проксимальных и дис¬
тальных канальцев, пролиферация эндотелия почечных сосудов и утолщение
их стенки. В клубочках наблюдается минимальная или умеренно выраженная
мезангиальная пролиферация (рис. 26.1). Наряду с обтцими морфологическими
признаками, при различных вариантах ТИН определяются некоторые гистоло¬
гические особенности. Клинико-экспериментальные сопоставления морфологи¬
ческих изменений при тин вирусного генеза (грипп, парагрипп, аденовирус)
позволили выявить периваскулярный отек и лимфоидную, иногда фибробласт-
ную, инфильтрацию, наряду с выраженной дистрофией эпителия проксималь¬
ных канальцев (рис. 26.2). При ЭМ выявлялись неспецифические изменения
эндотелиальных клеток с обеднением их органеллами, отеком матрицы цито¬
плазмы и отложением гранулированного материала, напоминающего гранулы
вирионов. У больных ТИН метаболического генеза (гипероксалурия, уратурия)
в интерстиции выявлялась диффузная умеренная лимфомакрофагальная ин¬
фильтрация (рис. 26.3).И.Е. Тареева и соавт. (1985) выделили де“< типа морфологических наруше¬
ний при ТИН, связанных с нарушением пуринового обмена:1)	наличие круглоклеточной инфильтоации интерстиция, фиброз, атрофия
канальцев и склероз;2)	наличие кристаллов уратов в интерстиции, в просвете дистальных ка¬
нальцев и в собирательных трубочках.У детей с аномалиями развития ОМС нередко определялись лимфогистио-
цитарные инфильтраты, формирующие лимфоидные фолликулы. КлеточнаяРис. 26.1. Полиморфно-клеточная инфильтрация стромы между гломерулами, дистрофия
канальцев у ребенка с хроническим ТИН на фоне метаболических нарушений (гематоксилини эозин; х160)
490^Іасть V. Тубулоинтсрстициальніле процессы; наследственные и приобретенные.'У :Л'гл,. ■;.V;/^	*7. ’	.ч А*'^ и‘ /у у?■ » * ^	*	•* ,. '^■«г	. ^	V - '*• " '»',. *»1 -Рис. 26.2. Диффузная лимфомакрофагальная инфильтрация интерстиция, перигломерулярный
склероз, атрофия и дистрофия канальцев у ребенка с ТИН на фоне метаболических нарушений(гематоксилин и эозин; х160)Рис. 26.3. Неравномерное расширение и атрофия эпителия канальцев. Очаговая лимфомакро¬
фагальная инфильтрация у ребенка с ТИН (гематоксилин и эозин; х1бО)пролиферация в интерстиции у больных с ТИН, развившимся при дисплазии
почечной ткани, чаш,е имела очаговый характер. Характерно формирование
участков грубоволокнистого склероза. При всех вариантах ТИН в межуточной
ткани почек определялось большое количество коллагеновых волокон при по¬
вышенной активности фибробластов. При этом отмечено, что с увеличением
возраста больных в биоптатах почечной ткани нарастала частота развития фи¬
броза.Таким образом, при хроническом ТИН характер интерстициальной, кле¬
точной и сосудистой реакций — морфологическое выражение воспаления на
Глава 26. Тубул0ш1к;ргтициалы1ый н(;фритиммунной основе. Оно развивается в ответ на постоянное воздействие эндоген¬
ных И.ЛГИ экзогенных антигенов и реализуется через факторы ютеточного имму-
нитега. Изменения в почечной ткапи зависят, видимо, не столько от характера
повреждающего фактора, сколько от индивидуальных особенностей почечной
ткани: ее зрелости, резистентности к повреждающим агентам и реактивности
ребенка в период развития заболевания.Клиническая характеристика и диагностика. Клиническая симптоматика
острого ТИН в дебюте заболевания обычно маскируется признаками основного
заболевания: сепсиса, гемолиза, шока, острого респираторного вирусного забо¬
левания, кипшчной инфекции, лсптоспироза. Развивающийся при это.Ч! пато¬
логический процесс в почках характеризуется обратимой ОПН. Исследования
Б.И. Шулутко (1983) показали, что среди симптомов острого ТИН. независимо
от его этиоло1'ии, часто отмечаются олигурия, гиностенурия, умеренная про¬
теинурия и микрогематурия. Лекарственный острый ТИН у взрослььх харак¬
теризуется умеренным мочевым синдромом с преобладанием эритроцит'рии,
почечной недостаточности разной степени выраженности, которая не сопро¬
вождается гинеркалиемией и АГ [Потапова A.B., 1989]. У больных определяется
высокая частота канальцевых расстройств, среди которых наиболее постоянны¬
ми являются снижение концентрационной функции и парутпение peaocopounií
ß^-микроглобулина. Заболевание может сопровождаться лихорадкой, кожным
синдромом, а также поражением печени. Тяжесть клинических проявлений при
остром лекарственном ТИН колеблется в очень птироких пределах от субкли-
нических форм до развития ОПН, Чаще всего прекращение воздействия нефро-
токсического препарата сопровождается ликвидацией острого абактериально10
воспаления в межуточной ткани почек. Однако у части больных возможно фор¬
мирование хронического ТИН.Трудности диагностики хронического ТИН связаны часто с латентны.м его
течением и отсутствием специфических клшпíчecкиx симптомов забо.тевапия.
Характер клинических симптомов при хроническом ТИН определяется часто
теми факторами, которые служат основой ei-o развития: метаболические рас¬
стройства, наличие элементов дизэмбриогепеза в почечной ткани, персистен-
ция вирусной инфекции (табл. 26.2). Несмотря па различие причин хрони¬
ческого ТИН, которые определяют особенности клинической симптоматики,
имеются общие черты заболевания, характерные для всех его вариантов. От¬
мечено, что первые симптомы ТИН выявляются случайно, чаще в 3-7-лстнем
возрасте. У Уз больных заболевание диагностируется на первом год^ жизни.
Клинически хронический ТИН маломаняфестсн. Его развитие сопровождается
появлением симптомов интоксикации, артериальной ги1ютонии. болей в жи¬
воте или пояснице. Мочевой синдром характеризуется сочетанием гематурии
с протеинурией или абактериальной, иреимутттествепно мононуклеарной, лсй-
коцитурией. у больных с тин, развившимся ири метабо.аических нарушениях,
дисплазии почечной ткани и при аномалиях мочевых путей возможно развитие
НСиАГСвоевременной диагностике ТИН способствует ана-'хиз родословной, по¬
зволяющий обнаружить значительную частоту заболеваний почек в семье
Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: наследственные и приобретенные4()2 	1,-::							ребенка, У больных ТИП метаболического генеза (гипероксалурия и уратурия),
имеет значение выявление своеобразного спектра соматических заболеваний
в семье, свидетельствующих о наличии обменных нарушений. Важным ока.зьша-
ется выявление у больных аллергических заболеваний, избыточной массы тела,
дизурических расстройств, высокой 01ГГИЧССК0Й плотности мочи, повышенной
экскреции оксалатов или уратов и их кристаллов.Таблица 26.2Наиболее характерные клинические симптомы при различных вариантаххронического ТИН'ГИН при аномал 1ШХ развития ОМС	: Абдомина.чьный синдром' Артериальная гипотон ия
/|,изуримТИ Н при дисплазии )точечной тхсани	^ Интоксикация! Артериальная гипотония
^ Протеинурия; ТИЫ 1гри гиперокса-чурии	Лбдо.минальиый синдромАд..')с:ргический синдромГематурияДизлфияТИН поствирусиого генсза	' Артериальная гипотонияЛихорадка' Абдоминальный синдром
; ГематурияУ детей С ТИН При дисплазии иочсчиой ткаии рано выявляются симптомы
интоксикатига, отставание массы тела и большое количество внешних и сомати¬
ческих признаков дизэмбриогенеза соединительной ткани. Диагностика постви-
руспого ТИН основывается на выявлении частых ОРВИ в анамнезе (нередко
с 1-го года жизни ребенка), развитии нефропатии во время или вскоре после
перенесенного ОРВИ, наличии эритроцитурии, иногда макрогематурии наряду
с абактсриальной лейкоциту рией. Диагностике помогает обнаружение призна¬
ков персистенции вирусов (чаще парагриппа, ВПГ, ЦМВ, адсповирусов). Диаг¬
ностика различных форм хронически текущего ТИН нередко требует, наряду
с изучением анамнестических данных, родословной, применения у ближайших
родственников биохимических, иммунологических, рептгенорадиологических
и ультразвуковых исследований для подтверждения диагноза ТИН у ребенка.Для выяснения причины ТИН обязательным является определение суточ¬
ной экскреции оксалатов, уратов, цистина, аминокислот, кристаллов с мочой,
клеточного состава лейкоцитов мочи, вирусных антигенов в крови и моче, вы¬
яснение характера и степени бактериурии. Для обнаружения активности вос¬
палительного процесса в почечной ткани, кроме динамического исследования
мочи, используется определение в крови показателей белкового, лршидного
и углеводного обменов (СРВ, серомукоид, Р-белки). Одним из наиболее чув¬
ствительных методов исследования, позволяющих подтвердить тубулярные
иарутпеиия, является определение экскретщи с мочой р2"Микроглобулина.
Глава 2fi. Тубулоинтерстициальный нсф])итВесьма перспективно у больных ТИН определять активность ферментов
в мочс. Показано, что выраженность ферментурии прямо пропорциональна
степени дистрофии тубулярного эпителия. Известно, что при минимальных
повреждениях тубулярного у пите ЛИЯ в первую очередь повышается активность
мембраносвязанных ферментов: у-глютамилтрансфсразы, ЩФ, которые пре¬
имущественно связаны с щеточной кае.мкой эпителия канальцев, Активность
лактатдегидрогсназы, находящейся в цитоплазме, повышается при более глу¬
боких повреждениях тлюулярного эпителия. При тяжелых поражениях нефро-
телия в моче определяется повышепие актив пост и ферментов, находящихся
в лизосомах (арилсульфатаза-А, р-глюкуронидаза, N-ацетил-р-глюкозамини-
даза, р-галактозидаза) [Goda С. et al., 2005] и в митохондриях (малатдегидро¬
геназа, сукцинатдегидрогепаза) [Goda С. et al., 2005].Одним из доступных методов исследования является ультразвуковая допле¬
рография, позво.тяющая выявить нарушения почечного кровотока на различных
уровнях почечной артсррш. При хроническом ТИН наиболее выраженные на¬
рушения гемодинамики определяются в междолевых и дуговых артериях, где
определяется достоверное снижение индекса сосудистой резистентпости (R1)
(табл. 26.3).Частота нарушений {у %) RI при ТИНТаблица 263Кровеносные сосудыХарактер нарушенийRIСтвол почечной артериит6N73i19Сегментарная артерият12N50i38Меж;голевая артерият0N31i69Дуговая арч ерият0N31i69Для выявления нарушений почечной гемодинамики и тубулярных функ¬
ций почек информативны радиоизотопные исследования с гломеруло- и ту-
булотропными радиофармпрепаратами (МАО-З, ЭДТА с ^^Тс) [Захарова И.Н.,
2001]. Применение ДНСГ нри ТИН выявляет характер, степень выраженности
и симметричность нарушений почечной гемодинамики, а также изменения экс¬
креторно-выделительной функции почек (см. главу 8).При динамическом УЗИ почек в течение 3-5 лет у 25% больных выявляется
отставание роста почечной паренхимы, особенно заметное при ТИН, связанном
Часть V. Тубулоинтерстициальные процеп-'сы: наследственные и нриобрет<;нлыеС дисплазией почечной ткани. Несмотря на наличие современных биохимиче¬
ских, радиоизотонных и инструментальных методов исследования, позволя¬
ющих установить причины, клинические проявления и характер тубулярных
нарущений при ТИН, существует точка зрения, что достоверно диагностиро¬
вать ТИН .можно только после морфологического исследования почечного
биоптата.Анализ причин, вызывающих развитие ТИН, и клинико-лабораторных осо¬
бенностей заболевания позволяет систематизировать его клинические варианты
(табл. 26.4).Таблица 26ЛКлассификация тубулоинтерстициального нефритаОсновные варианты заболевания Стадия заболевания Характер	Функция^	течения	почек1.	Токсикоаллергический	Активная	Острое	Сохранна2.	Дисметаболический	Неактивная	Хроническое Скижение тубу-Клинико-лабораторная	лярнг1гх функ-3.	Поствирусный	ремиссия	ций4.	При почечном дрт.'^лмбриогенезе	ОПНг тт	хпн5.	Циркуляторпыи6.	Аутоиммунный7.	Мулынфакторн1.тйЛечение. К сожалению, высокоэффективных методов лечения ТИН до сих
нор не разработано. Общие принципы терапии предусматривают воздействие на
этиологический фактор (если он установлен) в целях прекращения его влияния
на ткань почки, уменьшение абактериального воспалительного процесса, лик¬
видацию гипоксии и гсмодинамических нарушений в почечной ткани, предот-
вращ;еиие снижения почечных функций и формирование ХПН.Этиотропное лечение в зависимости от причины тубулоинтерстициаль¬
ного процесса включает:•	коррекцию метаболических нарушений;•	уменьшение репликатщи вируса в почечной ткани;•	уменьшение токсического влияния различных факторов на интерстици¬
альную ткань почки.В лечении больных тин метаболического генеза важно назначать повы¬
шенный питьевой режим в целях:•	увеличения диуреза (элиминация солей и продуктов воспаления);•	уменьшения кристаллизации солей и агрегации кристаллов;•	обеспечения водного дренажа интерстиция почек.Для усилен11я диуреза прием жидкости увеличивается на 50% от должен¬
ствующего возрастного количества при условии удовлетворительной функции
ССС и почек. Суточное количество жидкости распределяется равномерно в те¬
чение дня. Необходимо предусмотреть короткие (в течение 1-2 нед.) курсы до¬
полнительного приема жидкости в вечернее время или перед сном при высокой
Глава 26. Тубулоинтерстициалі>ііьій нефрит	_относительной плотности мочи. Рекомендуются отвары сухофруктов, листьев
грушевого дерева, неконцентрнрованныс морсы различных ягод, отвар овса
и ячменя, минеральная вода.При определении протокола лечения конкретных болы1ых ТИН необходимо
учитывать коррекцию предрасполагаюнщх факторов. При ТИН циркуляторно¬
го и метаболического генеза важно соблюдение режима частых мочеиспусканий
(через 2-3 ч в зависимости от возраста). Показаны ежедневные гигиенические
водные процедуры (дутті, ванна, обтирания). В комплекс терапии включается
лечебная физкультура (лежа, сидя), особенно у больных с ТИН циркуляторного
генеза на фоне повышенной подвижности почки.При ТРП1, обусловленном воздействием экологически неблагоприятных
факторов (воздействие ионизирующей радиации, инкорпорация солсй тяже¬
лых металлов, микроэлементов и др.) применяются энтеросорбспты (смскта,
эптеросгель, фильтрум, лактофильтрум) в течение 3 пед. каждого квартала. Про¬
дукты питания должны быть экологически чистыми и щадятцими тубулярный
отдел нефрона, а питьевой режим у таких детей должен быть расширенным.По данным В.В. Длина и соавт. (2005), этиотропная терапия эконефропатий
включает в себя препараты, способные связывать и выводить тяжелые металлы
из организма. Применяется альгинат иатрия в течение 3 нед. кал<дого квар¬
тала, который сочетается с приемом мембраностабилизаторов (димефосфон,
15% раствор 1 мл/5 кг массы 3 раза в день), ксидифон. А.чьгисорб назначают по
150 мг/кг/сут в 3 приема. Альгинат натрия рекомендуется принимать из расчета
15-20 мг/кг/сут в 3 приема [Гордеева Е.А., 2005]. Доза энтеросгеля для детей до
7 лет 5 г, стартс 7 лет по 15 г трехкратно в течение суток, длительность курса
2 нед. Прием эитеросорбентов должен осутцсствляться за 1-2 ч до еды или через
2 ч после еды.Детям, нроживаюищм в регионах с повышенным уровнем тяжелых метал¬
лов, рекомендуется проведение профилактических курсовых мероприятий,
включающих повышенный питьевой режим, картофельно-капустную диету,
курсы эптеросорбентов в половинных возрастных дозах в течение 4 пед. (дваж¬
ды в 1'од), витаминотерапия.Миоі'олетпий опыт лечения больных тин свидетельствует о целесообраз¬
ности использования диетического питания, направленного на ликвидацию
обменных нарушений (табл. 26.5). В соответствии с этим в наиболее активный
период ТИН оправданно применять почечную диету с последуютцим переходом
иа стол № 5 по Певзнеру (печеночная диета) по мере уменьшения воспалитель¬
ного процесса и восстановления функций почек. Больным с метаболическимрт
вариантами ТИН можно назначать различные варианты антиоксалуричсской
диеты с широким применением картофеля, капусты, кабачков, тыквы и других
овощей (см. главу 23).В случае сочетанных метаболических нарушений диета определяется ин¬
дивидуально.В целях обеспечения повышенного питьевого режима больным ТИН ме¬
таболического 1'енеза необходимо предусмотреть назначение мало- и срсдпе-
минерализованных щелочных минеральных вод (смирновская, славяновская.
Часть V. Тубулоинтерс тициальные процессы; нас-аедстьенные и приобретен 1[ыеИсключаютсяКакао, игоко.'гад, свек¬
ла, сельдерей, шлина],
гцаволь, ревень, лис г
пe■Jpyшки.Экстрактивные иеще-
ства (бульоны)Таблица 26.5Особенности диетотерапии больных с различными метаболическиминарушениямиРазрешаются	ОграничиваютсяОксалурияБрюссельская, белокочанная, цветная Морковь, зеленая фасол!.,
капуста, абрикосы, бананы, бахчевые, цикорий, лук, помидоры,
груши, виноград, тыква, ог>'рцы. горох, крепкий настой чая.Рекомендуются все виды круп, белый Продукты, содержащие каль-
хлеб, растительное масло, периодиче- ций (тнорог, сыр),
ски показана картофельпо-капустная Говядина, курица, заливное,
диета, слабогцелочные минеральные печень, треска,
воды (2 курса в год)	Продукты, содержащие боль¬шое количество витамина С’(смородина, антоновские
яб.')оки, редис)УратурияМолочные продукты рекомендуются Горох, бобы, говядина, курн-
в первую половину дня, показана карто- ца, кролик
фельно-капустная диета (цветная и бе¬
локочанная капуста), крупы (гречневая,
овсяная, ншенная), фрукты. Продукч'ы,
богатые магнием (курага, чернослив,
морская капуста, пшеничные отруби).Хлеб ПШСНИЧШ.1Й, ржаной из м>пси гру-
бого помола.Старшим детям /сают в первую поло¬
вину дня нежирное мясо и рыбу в от¬
варном виде (3 раза в неделю 1Ю 150,0).Показаны слабощелочные минераль¬
ные воды (2 курса в год), отвар овса,
ячменяКальциурияМясо и мясные продукты рекоменду- Сметана, яйца, гречневая
ются в первую нолоьину дня. Показа- и овсяная крупа, горох, мор-
ны масло сливочное, скумбрия, окунь, ковь, сельдь, сазан, ставрида,
судак, пшено, манная и перловая крупы, икра
макароны, картофель, капуста, зеленый
горошек, арбупы, абрикосы, вишня,
яблоки, виноград, грушиФосфатурияМасло сливочное, растительное, рис, Говядина, свинина, колбаса
манная крупа, макароны, мука высшего вареная, яйцо, крупа кукурул-
и 1-го сорта, картофель, капуста, .мор- пая, мука 2-го сорта, молоко,
ковь, огурцы, свекла, томаты, абрикосы, ‘ сметана.арбул, груши, слива, клубника, вишня 1 Слабо(целочные минеральные овсяная, перловая,.	' воды	гречневая, пшенная.]	Щелочные минераль¬ные водыКрепкий чай, какао,
кофе, шоколад, сарди¬
ны, печень животных,
чечевица, свинина,
субпродукты, жирная
рыба.Мясные и рыбные
бульоныСыры, молоко, кефир,
творо!', фасоль,
петрушка, лук .зеленыйСыр, творог, печень го¬
вяжья, мясо куриное,
рыба, икра, фасоль,
горох, шоко;1ад, крупа
Глава 26. Тубулоинтерстициальный нефрит	497Разрешаются	Ограничиваются	ИсключаютсяЦистинурияПовышенный питьевой режим (детям	Творог, рыба, яйца,старшего возраста до 2 л/сут), особен-	сыр. грибыно в вечерние и ночные часы. Слабо-н^елочгпле минеральные волы. Карто-фельно-каиустная диета. Животныйбелок в первую ноловину дняновосссснтукская и др.). При выборе минеральной воды учитывается общая ее
минерализация, ионный состав, содержание биологически активных компонен¬
тов (табл. 26.6).Таблица 26.6Характеристика минеральных вод по степени минерализации
Степень минерализации воды	Общее содержание солей, г/лПресные	До 1Маломинерализованные	От 1 до 5Среднеминерализованные	От 5 до 15Высокоминералиаованные	От 1^до 25Рассольные	От 25 ло 150Крепкие рассольные	Более 150Прием минеральных вод типа славяновская, смирновская, ессентуки № 4
и др., являющихся источником таких микроэлементов, как бром, йод, барий,
кобальт, оказывает положительное влияние на обмен веществ, обладает слабым
противовоспалительным и спазмолитическим действием, изменяет pH мочи
в щелочную сторону. Минеральная вода «Донат Магния», содержащая 1060 мг
магния в литре воды, оказывающая влияние на энергетический, пластический
и .электролитный обмен, также может быть использована ири ТИН метаболиче¬
ского генеза. Так как фосфаты кристаллизуются при щелочной реакции мочи,
для подкисления рекомендуются минеральные воды типа нарзан, арзни, дзау.
Применение минеральных вод препятствует кристаллизации солей, травмиру¬
ющих почечные канальцы и интерстиции. Минеральные воды назначаются из
расчета 2-3 мл на кг массы (разовая доза). Целесообразно использовать воду
комнатной температуры 3 раза в день за 15-20 мин до еды в течение 2-3 нед.
Необходимым условием успешного лечения является соблюдение режима ре¬
гулярных мочеиспусканий (каждые 2-3 ч).Для коррекции метаболических нарушений могут быть использованы ви¬
тамины группы В, магне В;^, унитиол, отруби, оказывающие стабилизирующее
влияние на цитомембраны. Наряду с терапией, корригирующей оксалатно-каль-
циевьтй обмен, в качестве антиоксидантных препаратов используют ретинол
(витамин А) в дозе 1-1,5 мг/кг/сут, токоферол (витамин Е) в течение 3-4 нед.
Витамин Е назначается в виде 5% масляного раствора из расчета 1-1,5 мг/кг,
веторон в дозе 1 капля на год жизни или 1-2 таб. в день. Повторный курс анти¬
Часть V. Тз^булоин гсрсчициальные процессы: наследственные и приобрст'синыеоксидантов назначают через 2-3 мес. Применение веторона, содержащего в 1 мл
20 мг водорастворимого р-каротина, 8 мг витамина Е у больных с ТРТН метабо¬
лического генеза сопровожда^'юсь уменьшением эизимурии и эритроцитурии.
У детей старшего возраста можно использовать витаминно-минеральные ком¬
плексы, содержащие селен (алфавит, триовит и др.).Больным ТИН любого генеза показано назначение препаратов, нормализу¬
ющих энергетический обмен клетки — карнитина (элькар, карнитон), убихино-
на, янтавита. Энергетика клетки определяется содержанием АТФ, важнейший
элемент его синтеза — коэнзим Цю, который обладает выраженной антиок-
сидантной активностью, что способствует сохранению целостности клетки.
Уникальность коэнзима как антиоксиданта состоит в том, что его активная
форма постоянно регенерируется ферментами, Кроме того, коэнзим QJo может
восстанавливать активность витамина Е. Разработанный в натнсй стране пре¬
парат Кудесап, содержит в 1 мл 30 мг водорастворимого коэнзима QlQ и 4,5 мг
витамина Е. Кудесан как легко усваивающийся препарат обладает наибольптей
эффективностью и назначается детям от года до 5 лет в дозе 5 капель 1 раз
в день, от 5 до 10 лет — по 8 капель 1 раз в день, старше 10 лет — по 10 15 ка¬
пель 1 раз в день.В комплексной терапии ТИН в качестве мембранотропного средства можно
использовать повторные курсы 2% раствора ксидифона из расчета 3- 7 мг/кг/сут
за 30 мин до еды, курс лечения составляет 2-4 нед. Назначение ксидифона не¬
обходимо сочетать с витамином Е.При развитии ТИН вследствие нарушения пуринового обмена кроме диеты
показано применение урикозурических средств (см. главу 22). Более слабое,
чем ал.71опуринол, влияние на' активность ксаптиноксгтдазы, оказывает ни-
котииамид, но он переносится детьми лучите. Препарат применяется в дозе
0,005-0,025 г в 2-3 приема в день, повторными курсами по 1-2 мес.При нарушении пуринового обмена может применяться препарат бепзпро-
мароп (нормурит, гипурик, урикован), который увеличивает выведение мочевой
кислоты вследствие снижения ее кана.'1ьцевой реабсорбции. Не исключается,
что под действием этих препаратов ингибируется синтез мочевой кислоты. Для
предупреждения отложения конкрементов в мочевых путях препарат при.меня-
ют только у детей старптего возраста с обязательным одповре.менным расшире-
нт^ем водного режима и ощелачиванием мочи.Для корректен и пуринового обмена рекомендуется ряд комбинирован¬
ных препаратов, которые подщелачивают мочу, обладают спазмолитическим
и противовоспалительным действием (уродан, блемареп, уролесан). Препа¬
раты способствуют образованию легко растворимых солей мочевой кислоты
и выведению ее с мочой. Уродап назначается внутрь перед едой на протяжении
30-40 дней. Магурлит тормозит образование и способствует растворению кон¬
крементов, состоятпих из смеси мочевой кислоты с оксалатом кальция. Доза
урикозуричесхшх препаратов подбирается индивидуально ио индикатору для
определения pH мочи, которая не должна превышать 6,7-7,0. Необходимо из¬
бегать чрезмерного подщелачивания мочи, так как воз.можно образование фос¬
фатных конкрементов.
Глава 26. Тубулоинтерстициальлый нефрит	^В последнее время терапевтами обсуждается и более эффективная тера¬
пия с применением уратоксидазы — фермента, который отсутствует у челове¬
ка и катализирует ферментативное окисление мочевой кислоты в аллаптоин,
и который болсс растворим, чем мочевая кислота и легко выделяется почками,
В отличие от аллопуринола препараты этого ряда ие вызывают развитие токси-
ко-аллергичсских реакций, наблюдаемых у некоторых больных при примепении
аллопуринола. Применяют препарат у детей старптего возраста внутри[ьттпсчно
по 2000 ЕД 10 через день или по 1000 ЕД ежедневно, в течение 10 дней.Комбинированное или последовательное применение урикозурических пре¬
паратов способствует уменьшению содержания в крови и моче метаболитов
пуринового обмена, воспалительного процесса, улучшению мочевого синдрома.
Коррекцию пуринового обмена проводят под контролем содержания в крови
мочевой кислоты и экскреции уратов с мочой.При развитии ТИН, обусловленного воздействием лекарственных препара¬
тов, необходима немедленная отмена препарата, являющегося причинным фак¬
тором, и применение средств, улучшающих регенерацию тубулярного эпителия
т^ почечную гемодинамику.В настоящее время в ряде случаев удастся расшифровать вирусную этиоло¬
гию ТИН, что позволяет использовать этиотропную терапию. Перспективным
является применение противовирусной терапии герпетической, цитомегало-
вирусной инфекции: ацикловир (зовиракс, виролекс), ганцикловир (цимевен),
валацикловир (валтрекс). Ганцикловир применяется при цитомегаловирусной
этиологии заболевания у детей старше 12 лет в дозе 5 мг/кг/сут ежедневно или
через день. При ТИН, обусловленном ВПГ, ВЭБ-инфекцией, показано при¬
менение двухэтапной противовирусной терапии; на первом этапе применяется
ацикловир или валацикловир в течение 10 дней из расчета 250-500 мг дважды
в день, а затем виферон в течение 10 нед.Программа патогенетического лечения больных с различными вариантами
хронического ТИН предусматривает:•	уменьшение гипоксии почечной ткапи;•	коррекцию микроциркуляторных нарушений;•	уменьшение абактериального воспаления;•	снижение активности ПОЛ;•	ликвидацию настабильности цитомембран.При выраженной активности ТИН может быть оправданно применение
ГКС, особенно в остром периоде заболевания для уменьшения воспалитель¬
ного протхесса и предупреждения склероза. При остром ТИН рекомендуется
преднизолон в дозе 2 мг/кг/сут [Натс1ап С.С., 2006]. При хроническом ТИН
преднизалон назначают в дозе 1 мг/кг/сут в утренние часы в течение 14 дней
с последуютцим уменьшением дозы препарата и его отмены.Выявление при УЗИ признаков нарушения почечной гемодинамики — осно¬
вание для назначения эуфиллина (3 мг/кг/сут), курантила, хофитола. Нами
установлено, что восстановление индексов резистентности на дуговых и сегмен¬
тарных артериях происходит через 10-14 дней применения указанных препара¬
тов. Положительная динамика мочевого синдрома и почечного кровотока отме-
Часть V. Тубулоинтерстициальные проги'с.сы: наследственные н приобретенныечепа нами при использовании актовегина, который не только улучшает микро-
ттиркуляцию, но и увеличивает транспорт и накопление кислорода и глюкозы
в почечной ткапи, стимулирует продукцию АТФ, обеспечивая энергетические
потребности клеток. Актовегин пауначается в дозе 4 мг/кг внутривенно 3 дпя,
затем внутрь в дозе 20 мг/кг/сут в течение 4 нед. Ингибиторы АПФ использу¬
ются при ТИН в дозе 2,5-5 мг/сут при отсутствии выраженных склеротических
изменений по данным доплерографии и СНСГ (с ^®“Тс-ДМСА).Выявление у больных тин снижения функционального состояния ней¬
трофилов и Т-лимфоцитов служит основанием для использования повторных
курсов препаратов лизоцима (лизобакт, бифилиз, кипацид) в течение 2-3 пед.
и виферопа.При вссх вариантах ТИН показана фитотерапия, направленная на улуч¬
шение уро- и лимфодипамики, регенераторных процессов в канальцах, восста¬
новление тубулярных функций, уменьшение экскреции оксалатов и уратов.
Назначаются фитопрепараты, обладающие противовоспалительным, антисеп¬
тическим, регенерирующим действие.м.Одними из вариантов сбора трав могут быть следующие:•	зверобой, мать-и-мачсха, ячмень обыкновенный, клевер пашенный, то¬
локнянка (детям в возрасте старше 3 лет), череда;•	мята, спорыш, овес, василек полевой, зверобой.В комплексном лечении больных с хроническим ТИН может использоваться
комплексный препарат канефрон Н (см. главу 23). При лечении больных ТИН
обязательно проводится санация очагов хронической инфекции. Длительное
течение ТИН требует применения методов восстановительной терапии, к кото¬
рой относятся бальнеотерапия, курсы минеральной воды, магнитотерапия. Для
улучтпения кровообраптения в почечной ткани и уродинамики полезны ванны
(хвойные, хлоррщпо-натриевые, жемчужные идр,), назначаемые по 5-10 мин
ежедневно или через день в течение 10-12 дней.В связи с длительным, нередко прогрессирующим течением заболевания,
частым снижением тубулярных функций почек необходи.ма диспансеризация
больных с тин в условиях этапного наблюдения (см. главу 37). Одип раз
в год больных ТРТН целесообразно направлять в санатории и на курорты (с
лечебно-минеральными водами) с последующим контролем за динамикой
мочевого синдрома и функциональным состоянием почек. Противопоказани¬
ем к санаторно-курортному лечению являются: острый период, хронический
ТИП с тХПН, МКБ при наличии конкрементов, требующих удаления, ма¬
крогематурия. Больным ТИН с нарушениями пуринового и оксалатно-каль-
циевого обмена показано лечение минеральными водами на курортах города
Железноводска, Ессентуков, Пятигорска и других курортах. При ТИН метабо¬
лического характера, сопровождающегося п|;елочной реакцией мочи, показаны
курорты города Кисловодска. При нарушении обмена цистина рекомендуются
курорты города Пятигорска, Железноводска, Ессентуков. Лечение на курортах
возможно в любое время года. Детям с ТИН необходимо диспансерное на¬
блюдение в течение всего периода детства с последующей передачей их под
наблюдение терапевтов.
Глава 26. Тубулоинтерстициальлый нефрит	_ ^Таким образом, среди многочисленных заболеваний ОМС, при которых воз¬
можно поражение тубулоинтерстициальной ткани существует форма болезни,
где первичным оказывается именно страдание туб}-лярного и интерстициально¬
го компонентов почек. Заболевание может носить острый характер, но чаще это
процесс хронический, связанный с антигенами как эндогенного, так и экзоген¬
ного происхождс1шя. Обычно заболевание имеет многофакторный генез, хотя
существует специальное выделение лекарственного, поствирусного тип. До
сих нор не решен вопрос можно ли ставить диагноз ТИН как самостоятельное
заболевание без морфобиоптического исследования почек. Но если нефроби¬
опсия по каким-либо причинам невозможна, целесообразно направить тера¬
певтические воздействия на возможный этиологическш4 и патогенетический
факторы. Оптимально иметь в виду многофакторную этиологию ТИН.
Глава 27РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИЯС. с. ПсцповаОсновное осложнение ИМР — рефлюкс-нефропатия (РП), занимающая
одно из ведущих мест среди причин ХИН у детей [Лопаткин Н.А., Пу¬
гачев А.Г., 1990; Hari Р. et al, 2003; ERA-EDTA Annual report, 2005J.По определению R.R. Bailey (1973), для PH характерно формирование очага
склероза в почечной паренхиме (в одной илрт обеих почках), ассоциируюп1;сгося
с ПМР и ИМС, и проявляющегося деформацией собирательной системы с со-
отвстствуютцим кортикомедуллярпым склерозом.Данные по распространенности PH варьируют. Считается, что риск образо¬
вания рубца в почечной паренхиме наиболее высок у детей первых лет жизни
(19,8% — до 2 vieT), значительно ниже — у больных 5-10 лег (4,6%). Формирова¬
ние очага нефросклероза маловероятно у детей старще 10 лет. С другой стороны,
частота склеротических изменений в почках при наличии ПМР увеличивается
с возрастом больного: 10% — у новорождспных, 26% ~ у детей до 8 лет, 47% -
старпге 8 лет и 94% — среди взрослых. Отмечается прямая зависимость между
степенью ПМР и риском развития нефросклероза. При 1-й степени рефлюкса
лишь у 5% больных развивается PH, при 5-й степени - у 50%.Этиология и патогенез. В основе патогенеза PH лежит ряд факторов. Од¬
ним из них является интраренальный рефлюкс, обусловленный особенностя¬
ми строения сосочков паренхимы у детей. P.G. Ransley и соавт. (1997) описали
2 вида почечных сосочков; нерефлюксирующий (выпуклый, с косо открываю¬
щимися па верхущке протоками) и рефлюксирую1тц1Й (вогнутый или плоский,
протоки открываются под прямым углом к поверхности сосочка). При повьттие-
НИИ виутрилоханочного давления, в частности при ПМР, сосочки 2-го типа не
могут противостоять отрицательной уродинамике, и возникает интраренальный
рефлюкс.
Глава 27. Рефлкжс-нефропятияНа возникновение и формирование нефросклероза большое влияние ока¬
зывает инфекция, что показали в 1975 г. С. Hodson и соавт. в опытах на живот¬
ных. Большую роль в развитии и прогрессированрги PH играет общее количе¬
ство атак ПиН и возраст к началу заболевания. Чем меньше возраст больною
и больше обострений воспалительного процесса в мочевых путях, тем больше
вероятность формирование нефросклероза [Mannick J.B. etal., 1999]. Свиде¬
тельство серьезного влияния ИМС на течение PH — данные об образовании
рубцов в почечной паренхиме после атаки ПиН. Новые очаги нефросклероза
формируются независимо от наличия или отсутствия ПМР как раз в том месте,
где с помощью ДМСА выявлены очаги острого воспаления [Goldraich N. et ai„
1989; Bailey R.R. etal, 1994J.Большое значение пргщается виду микрофлоры, вызывающей воспалитель¬
ный процесс в ОМС. Существует мнение, что P-fimbria Е. соИ чаще, чем дру¬
гие микроорганизмы, приводит к развитию ПиН. Этот вид кишечной палочки
обладает способностью проникать в слизистую оболочку мочеточника, вызы¬
вая расстройства его периста-чьтики. Эго приводит к ретроградному току мочи
в почку. Помимо непосредственного участия в формировании нефросклероза
ИМС играет существенную роль в протрессировании РП. Согласно результатам
исследований прошлых лет, 30-60% детей с ПМР и ИМС уже имели признаки
нефросклероза к моменту первого обследования [Smellie J. et al., 1985]. Но в по¬
следнее время, благодаря современным методам ранней диагностики и лечения
ИМС, распространенность PH среди больны:: с ПМР уменьшилась.В последние годы находит все большее П0дтверждс1П1е теория генетической
предрасположенности к формированию PH. Установлено, что полиморфизм
гена АПФ (DD-генотип) влияет па развитие почечного фиброза [Mezzano S.
et al., 2000]. К этому следует добавить, что мутации гепа CXCR1, кодирующего
белок рецепторов ИЛ-8 на нсйтрофилах, были обнаружены у больных с реци¬
дивирующим течением ПиН [Lundstedt А. et al, 2007].Делеция гена в зоне 13д3334 ассоциируется с тяжелым ПМР, разврттием PH
и тХПН [Vats К, et al., 2006]. Полиморфизм гена трансформирующего фактора
pocTa-ßl обнаружен у 82% больных с PH [Solari V. et al., 2005].Существует несколько теорий развития очагового нефросклероза:•	коллаптоидная (ишемическая), основанпсш на предположении развития
фокальной ишемии иарснхимы почки в очаге воспаления под влиянием
медиаторов воспаления, обладаюищх выраженныл! вазокопстрикторпым
эффектом (лейкотриены, тромбоксан А2);•	аутоиммунная, подразумеваютцая сродство антигенного состава ткани
почки и оболочки Е. соН;•	гуморальная, предполагающая развитие тубулоинтерстициальных из¬
менений под воздействием цитотоксических Т-супрессоров, не существу¬
ющих в здоровой ткапи;•	иммунная, основанная на повреждающем действии белка Тамма-Хорс-
фалла и последующем развитии интерстициального нефрита.Исследования последних лет свидетельствуют о сложном механизме раз¬
вития инфртльтративно-склеротических изменений в почках при ПМР [Fogo А,,
Часть V. Тубулоинтерстициальные процессы: наследстьенныс л приобретенные5{) 		2007]. Под воздействием отрицательной уродииамики и ИМС в почечной ткапи
происходит процесс воспаления, протскаюіций но единым для всех тканей орга¬
низма законам с развитием альтерации (первичное и вторичное повреждение),
экссудации (сосудистые реакции, экстравазация жидкости) и пролиферации
(действие противовосиаттительных медиаторов, активация фибробластов, фи-
броплазия и апгиогепез, репарация).На первом этапе каскада биохимических реакций особое значение прида¬
ется цитокииам, снособствующилг возникновспию воспалительной реакции,
ВЛИЯЮІЦИМ на процессы клеточной пролифераиии и осуществляюттцім эндо¬
генную иммупоретчотяцию. Наиболее значимым среди них является ФНО-а,
индуцирующий синтез острофазных белков и других провоспалительных соеди¬
нений, обладаютцих хемоаттрактивным действием, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ІіЛ-8.
Вслед за этим в развитие воспішительной реакции вступают простагландины,
образующиеся как местно из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран
и действующие в качестве синергистов других медиаторов воспаления, так и вы¬
рабатываемые в очаге воспаления местными макрофагами наряду с ФНО-а,
ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 в ответ на появление антигенов [Шубич М.Г., х-^вдеева М.Ґ.,
1997].Под влиянием провоспалительных факторов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) акти¬
вированные фибробласты, лїиоцитьт и эндотелгтоциты вырабатывают цитокины
и факторы роста, обладающие мотцпым хемоаттрактивным действие.т и оказы-
ваюпцге большое влияние па усиление и продление воспалительной реакции.
Важную роль ири этом играет трансформирующий фактор роста-(3, представ¬
ляющий собой мпогофупкц«опальный цитокин, влияющий на пролиферацию,
дифференцировку и рост тканей. На этом этапе в регл’лятцгю процесса воспале¬
ния включаются также N0 и АТІІ.Согласно современным представлениям, N0 регулирует межклеточные
коммуникации, пейротрансмиссию, вазодилатацию, иммунологическую защи¬
ту и др. В небольппіх концентрациях он ингибирует экспрессию молекул ад¬
гезии, синтез цитокинов и хемокинов, трапсмиграцию и адгезию лейкоцитов.
В большом количестве N0 обладает цггтотоксическим и провоспалительным
действием, взаимодействуя с другими медиаторами воспаления [НеіегЬокег С,
61 а!., 2004]. ДТП также участвует в воспалительном ответе тканей, действуя как
провоспалительный медиатор. Он способствует синтезу хемокинов, цитокинов,
молекул адгезии сосудистыми клетками, которые привлекают воспалительные
клетки в очаг повреждения ткани [Ruiz-Ortega М. сі а1., 2002].Однако следует учитывать, что компоненты воспалительной реакции не
следуют строго друг за другом, а существуют параллельно. Пролиферацрїя
наблюдается и в начальной стадии воспачительного процесса, вторичная аль¬
терация продолжается и при экссудации. Но для восстановления структуры
и функционирования ткани или органа в целом необходимо равновесие про-
и противовоснаттительных систем, способных, своевременно и полноценно вза¬
имодействуя друг с другом, завершить воспалительный процесс, направив его
в сторону репарации. Заживление может идти по двум направлениям; регенера-
Глана 27. Рефлюкс-н(;фіюиатия			503ция И фиброплазия. На этой стадии восиаттения основную роль играют ростовые
факторы, основным источником которых являются местные макрофаги. Хемо¬
таксис, активация и нролифератщя главных действующих лиц фиброплазии —
фибробластов, стимуляция синтеза ими составляющих межклеточного матрик¬
са, подавление активности матрикс-разрушающих ферментов происходит под
воздействием фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста,
инсулинонодобного фактора роста-1, ИЛ-1.Основной молекулярный компонент фиброза КОЛЛІИЄН. Наиболее важные
для процесса заживления следующие типы: 1-й и 3-й (продукты фибробластов,
появляются в гранулятціях при заживлении), 4-й (нефибриллярный, универ¬
сальный для всех мембран, в том числе гломерулярной, синтезируемый в эн-
дотслиоцптах) и .5-й (тонковолокнистый компонент основного вещества и со¬
судистой стенки, вырабатывается зіщотелием). Процесс образования коллагена
в репаративиой стадии воспаления регулируется рядом сигнальных молек^^л,
главными из которых являются также ростовые факторы.Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли апоптоза в ре¬
гуляции воспаления, С одной стороны, апоптоз — основной компонент нейтро-
фи.71ьной фазы воспаления, освобождающий «иоле боя» от погибших грануло-
питов. С другой стороны, посредством запроі.паммированной клеточной гибели
может происходить ликвидация пораженных структур дифференцированной
ткани. В частности, ири ПиН происходит гибель клеток кортикального слоя
почки с последующим замедлением роста органа [Зегіасіїіиз Е, е! а1,, 1997]. Ири
этом признаки деструкции ткани обнаруживаются пе только непосредственно
в очаге инфекционного воспалепия, но и в прилегающих зонах. В результате
иммунного и воспалительного процессов в почечной паренхиме происходит
повреждение интерстиция и образование соединительнотканного рубца в по¬
раженном сегменте почки.Таким образом, основой структурно-функциональных нарушений при PH
является комплекс воспалительных, ипісмических и иммунных повреждений,
проявляющийся дезинтеграцией продукции и выделения био.'югически актив¬
ных соединений и являющийся, по-видимому, слсдствие.м структурной или
функциона.?1ьной несостоятельности генов-регуляторов.Классификация и клиническая характеристика. Классификация PH осно¬
вывается на выделении степени выраженности нефросклероза и количестве оча¬
гов сморщивания в поврелсденной почке. В зависимости от метода исследования
(урография или радиоизотопнос исследование почек) существует следующее
разделение по степеням:1.	Внутривенная урография (рис. 27.1) [8те1Ие Д., 1975]:-	степень Л— умеренное склерозирование, не более 2 очагов нефроскле¬
роза:-	степень В — выраженный нефросклероз (более 2 очагов), по с сохра-
неіпіем неизменснпой паренхимы .между ними;-	степень С — уменьшение почки в размерах, диффузное истончсние
паренхимы, дилатация собирательной системы;
5()fiЧасть V. Тубулоинтер(:тициал1>иые процессы: наследственные и приобрстснныс«■ 1к
*likтш:П|:;Г% ■ ■■:-Ч ■■;■ .,Гл‘.'гРис. 27.1, Внутривенная урография [Smellie 1, 1975]—	степень D — гипопластичная или дисиластичная нефункционирую-
тцая почка:2.	Радиоизогоиная сцинтиграфия (^^™Тс-ДМСА) [Golclraich etal., 1984J —
рис. 27.2, норма’.—	1-й тип — не более 2 очагов нефросклероза (рис. 27.2, Л);—	2-й тип — более 2 очагов нефросклероза с сохранением между ними
участков нормально функциоиируютцей паренхимы (рис. 27.2, В)НормаРис. 27.2. Радиоизотопная сцинтиграфия (^^"Тс-ДМСА) [Goldraich et al., 1984]:
А — I степень; 8 — II степень; С — III степень; D — IV степень
Глава 27. Рефл10кс-пефр0патия—	3-Ü тип — генерализованные иумененин 1зсей ночки, схолньте с тако¬
выми при обструктивной нефропатии (уменьшение почки в размерах
без или с единичными рубцами) — рис. 27.2, С;—	4-й тип — конечная стадия — сморщивание почки (немая почка при
ДМСА-исследовании или сохранение менее 10% функционируютной
паренхимы) ■ рис. 27,2, D.Говоря об особенностях клинических проявлений PH, следует отмстить,
что начальная стадия не имеет характерных признаков. Заболевание протека¬
ет с типичными явлениями ИМС или НДМП [Напаян А.В., Савенкова Н.Д.,
1997]. При стерильном рсфлюксе первым признаком нефропатии может стать
уГ с характерным повышением преимущественно диастолического давления.
АГ развивается при PH в среднем у 10% детей. У взрослых АГ в результате пе-
фросклероза встречается значительно чаше (38-50%). Являясь результатом
РТТ, АГ, в свою очередь, приводит к повышению впутриклубочкового давления,
гиперперфузии оставшихся нефронов и, соответственно, к продолжению скле¬
розирования 1Ючечной паренхимы. Свидетельством прогрессирования заболе¬
вания служит склонность к ГИП0-, изостснурии, полиурии, появление стойкой
протеинурии, которая при PH является одним из серьезных неблагоприятных
прогностических признаков (наряду с АГ). Появление протеинурии свидетель¬
ствует о развитии вторичного ФСГС, в осноьг которого лежит длительная ги-
перфильтраттия клубочков (см. главу 28).Диагностика. В последние годы большое значение придается высокотехно¬
логичным методам оценки анатомо-функдионального состояния ОМС^ таким
как магнитно-резонансная урографртя (рис. 27.3) [Grattan-SmidiJ.D., Jones R.A.,
2008]. Преимущество этого метода — возможность одновременного проведения
статического и динамического исследования почек и мочевых путей при отсут¬
ствии ионргзирующсго излучения с определением СКФ, транзитного времени
и раздельнох’о клиренса почек. Применяемый при этом контраст, содержащий
гадолиний, пе оказывает на почки повреждающего действия, что особенно важ¬
но в педиатрической нефрологии [Boss А. ct al, 2007].Однако в связи с высокими требованиями к диагностической аппаратуре
и большой стоимостью исследования в настоящее время «золотым стандар¬
том» для оценки анатомо-функционального состояния почек с определением
количества функционирующей паренхимы остается СНСЦ с РФП, меченным
^^'"Тс-ДМСА. Через 2 4 после внутривенного введение РФП более 40% его на¬
капливается в ткани почек (см. главу 8).Обнаружение очагов пониженного накопления РФП, деформации контуров
и зшеныпение размеров почек у больных, находящихся в стадии ремиссии ПиН,
свидетельствуют о серьезных деструктивных изменениях в паренхиме ночек
с формированием рубца (рис. 27,4).Следует отметить, что появление современных цифровых у 3-аппаратов
с высокой разрешающей способностью и возможностями доплеровской оценки
ренальной гемодинамики позволило считать УЗИ почек и мочевых путей до¬
статочно информативным методом для раннего выявления инфильтративно-
склеротических очагов в почечной паренхиме и для динамического наблюдения
5(18Часть V. Тубулош1терсгиииалы1ые процессы: наследственные и приобр<ггс1тыеРис. 27,3. Левосторонний уретерогидронефроз у ребенка 5 лет. Справа — нормально функцио¬
нирующая почка с удовлетворительной толщиной м формой паренхимы, Слева — истонченная
слабофункционирующая паренхима. Замедленное накопление контраста в дилатированной со¬
бирательной системе. Назначение фуросемида (2 нижних правых снимка) ускоряет выведение
контраста из лоханки в мочевой пузырь [Rohrschneider W., Haufe S., Wiesei M. et al., 2002]бо.тьных с ПМР и PH. Д.71Я очагового нефросклероза характерны определенные
эхографические характеристики (рис. 27.5); фокальное истончение лочечной
паренхимы в сочетании с нарушением кортикомедуллярной дифференцировки
Глава 27. Рефлюкс-исфронатия:1{)9Рис. 27.4. Статическая нефросцинтиграфия с технеме-
ком больной М., 6 лет с левосторонним ПМР 2-3-й сте¬
пени. По данным УЗИ и доплеровского сканирования —
повышение эхогености участка паренхимы верхнего
полюса слева с умеренным обеднением кровотока. На
урограммах — почки не изменены. Определяется зона
снижения накопления РФП в верхнем и нижнем сегмен¬
тах левой почки{1), гииерэхогениость паренхимы Р1 обеднение ренального кровотока в том же
месте (2). Тяжелая PH соиографически проявляется в виде маленькой смор-
тпенной почки с толстостенной дилатиров<лпой собирательной системой, поч¬
ти полным отсутствием функционирующей паренхимы и редким обеднением
интрарснального кровотока,(Сравнительный анализ результатов радионуклидного и ультразвуково10
сканирования почек, проведеппый Е.Б. Ольховой тт соавт. (2001), выявил пол¬
ное совпадение сонографических и радиоизотопных характеристик почечной
паренхим:ы у больных с PH.Лечение. При выборе метода лечения следует учитывать степень и лока¬
лизацию ПМР, частоту и продолжительность эпизодов ИМС, эффективность
проводимой ранее терапии, на-тичие PH и ее осложнений. Традитптонно суще-Рис. 27.5. Ультразвуковая картина очагового нефросклероза (из архива Е.Б. Ольховой)
^	Ча<-|'ь V. Тубул<)инт(;рстицрга.'1ьныс пргтссгы: наследственные и приобретенныествуют два ОСНОВНЫХ метода антрфефлюкспой терапии: консервативный и хи¬
рургический. В настоятцее время тттироко применяется «малая хирургия» или
эндоскопическая коррекция ПМР. При этом большое значение придается вы¬
бору материалов для трансуретралыюго подслизистого введения. В последнее
время предпочтение отдастся препаратам на основе коллагена [Elmore J.М. et al,
2()06J.Консервативное лечение нарушения уродинамики назначают детям пер¬
вого года жизни при любой степени рефлюкса, у дошкольников при ПМР
1 -3-й степени и сочетании рефлюкса с дисфункцией мочевого пузыря. При
этом большое внимание уделяется режиму мочеиспусканий и длительной анти¬
бактериальной профилактике рецидивов ИМС’ малыми дозами уроссптиков
(см. главу 26) продолжительностью до 2 лет ненрерывно. Далее длительная
антибактериальная терапия считалась оправданной при часто рецидивирующем
течении инфекции [Georgaki-Angelaki Н. et aî., 2005J.Однако работы последних лет подвергают сомнению с;южившиеся взгляды
об эффективности непрерывной антибактериальной профилактики для преду¬
преждения рсцидивируютцсго течения ПиН и развития нефросклероза. М. Реп-
nesi и соавт. (2008) провели рандомизированное контролируемое исследование
результатов длительной (в течение 2 лет) антибактериальной профилактики
триметопримом у 100 детей в возрасте моложе 30 мес. с ПМР 2-4-й степени.
На протяжении последующего 4-летнего наблюдения выяснилось, что часто¬
та рецидивирования ПиН и формирования PH была одинакова у детей обеих
групп (при антибактериальной профилактике и без нес).Группа специалистов из Великобритании систематизировала результаты
10 рандомизировапых контролируемых исследовапий по изучению эффектив¬
ности антибактериальной профилактики рецидивов ИМС и прогрессирования
нефросклероза у детей с ПМР, представленных в базах Medline, EMBASE,
CINAHL и Cochrane Library. Результаты анализа свидетельствууют об отсут¬
ствии достоверных данных с точки зрения доказательной медицины по эф¬
фективности длительного профилактического назначения антибактериа*-1ьных
препаратов детям с ИМС в анамнезе [Verier-Jones К. et al., 2008].Лечение PH носит в основном симптоматический характер и направлено
на купирование эпизодов обострения ИМС, коррекцию хГ и прогрессирующей
протеинурии, что осуществляется с использованием и АПФ.Для предупреждения прогрессирования нефросклероза в почке при PH
и ИМС используются антибиотики. Однако результаты исследований М. El Мо-
uedden и соавт. (2000) свидетельствуют, что кроме непосредственного нефро-
токсичпого эффекта аминогликозиды обладают выраженным нроаноптозным
действием, осложняя процесс репаратцти почечной ткани и увеличивая вероят¬
ность развития нефросклероза. Наиболее сильным побочным действием отли¬
чается гентамрщин. М. Bando и соавт. (2003) обнаружили, что пенициллиновая
кислота ингибирует Fas-индуцированньтй апоптоз, блокируя самоактивацию
(самозапуск) смерть-индупирующего сигнального комплекса каспазы-8.Назначение широко распрострапеппых жаропонижающих средств также
оказывает влияние на состояние почечного интерстиция. С. Lorz и соавт. (2004)
Глава 27. Рефлюкс-ііефроааі ия	_В эксперименте ВЫЯВИЛИ гибель клеток эпите.'шя проксимальных канальцев, по¬
хожую на аноитоз, под воздействием парацетамола. Таким образом, при выборе
препарата для лечения дебюта и обострений ИМС при наїичии PH следует учи¬
тывать НС только чувствительность к нему микрофлоры, но IT возможность уси¬
ления под его влиянием альтеративных изменений в почечном интерстиции.Кроме традитиюнной антибактериальной терапии рекомендуется примене¬
ние природных бактерицидных соединений, Существуют сведения об эффек-
тттвности клюквешюго сока при лечении ИМС. D. Zafriri и соавт. (1989) обна¬
ружили, что клюквенный сок препятствует адгезии Е. соН (штаммы Р-fimbriae
и 1-fimhñae) к у розни гелию. Современные исследования Y. Liu исоавт. (2006)
выявили, что менее чем за 3 ч клюквенный сок повреждает P-limbriac-полимер
на оболочке Е. coli и приводит к уменьшению его длины в 3 раза (со 148 до
48 нм). Проантоцианидипы клюквы избирательно действуют на .микрофлору
мочевых путей, не оказывая влияния на биоценоз ротоглотки и кишечника.Большое значение придается ренопротективной терапии. Назначение эната-
ирила 2,5 мг/сут детям с ПМР и начальными проявлениями инфильтративно-
склеротических нроцессов в почках через 6 мес. приводило к восстановлению
равновесия про- и противовоспатительпых цитокинов, торможению апоптоза
и улучшению у.ттьтразвукОБых характеристик паренхимы почек и интраренать-
ного кровообращения [Паунова С.С., 2004],Антиоксидантная терапия (витамины Е и С, ß-каротин, препараты, содер¬
жащие селен) назначают курсами до 3 -4 нсд. при отсутствии признаков актив¬
ности воспалительного процесса в почках. Коррекция вторичной митохондри¬
альной дисфункции проводится но показаниям и подразумевает применение
препаратов, содержащих убихинон, янтарн}^ю и лимонную, липоевую кислоты
и карнитин [Коровина H.A. и др., 2003].В последнее время в литературе появляются сведения о перспективах на¬
значения антагонистов ааьдостерона, блокаторов синтеза NO, антицитокиновой
терапии и ингибиторов каспаз. F. Nakhoul и соавт. (2007) доказали выраженное
антипротеинурическос действие энлерепопа [Hplerenone (Inspra)] — антагони¬
ста миперадокортикоидных рецепторов с минимальной тропностью к рецепто¬
рам прогестерона и андрогена. В экспери.менте J.G. Kiang и соавт. (2007) уста¬
новили, что ингибирование индуцибелыюй NO-синтазы спижато активіюсть
каспазы-3 и, соответственно, уменьшало апоптоз в культуре Т-клеток.Прогноз. Успешная консервативная или оперативная коррекция нарушения
уродинамики и репопротективная терапия не всегда приводят к прекращению
нрофессирования нефросклероза. 10% детей с PH страдают АГ. При этом, как
правило, она носит злокачественный характер [Dillon М., Chuiananda G., 1987].
У 5-10% детей с PH развивается тХПН [Bailey R.R. etal., 1994], требующая
проведения заместительной терапии.Таким образом, проблема PH все более привлекает к себе внимание нефро¬
логов и педиатров. Важным оказывается своевременное определение наличия
ПМР, его степени и воздействие на проявления ИМС как профилактика раз¬
вития РП. В тех случаях, когда РП уже существует, обязательно длительное
использование рснопротективных средств.
ЧАСТЬ VIПРОГРЕССИРОВАНИЕ
НЕФРОПАТИЙ
И ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ПРОГРЕССИРОВАНИЕ БОЛЕЗН ЕИ
ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ВОЗМОЖНЫЕ П> ТИ
РЕНОПРОТЕКЦИИБ1	олыпипство заболеваний иочек у детей имеет прогрессирующий харак¬
тер [Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989]. Многие нефропатии, впер¬
вые проявляя себя в детстве, продолжают развиваться в подростковом
и взрослом возрасте [Тареева И.Е., 2000]. Некоторые болезни ОМС возникают
уже в антенатальном периоде жизни человека, но манифестируют постнаталь-
но и даже впервые могут привлечь к себе внимание только у взрослых людей.
Нередко при достижении совершеннолетия у человека развивается системная
патология соединительной ткани и сосудов, диабет, что может проявиться нс-
фронатисй. Все чаще эти заболевания имеют начало в детском возрасте. Несо¬
мненно, важно знать, что у детей, чьи матери страдают различными нефропати¬
ями, вне зависимости от возраста ее проявления, с больщой частотой возможно
развитие заболеваний ночек.По существующим литературным данным, частота тХПН растет во всем
мире [Хие 5. е! а1., 2001]. В 2001 г. иа заместительной терапии по поводу ХПН
в мире находилось более 1 млн человек. Ожидается удвоение этого количества
в течение ближайших 10 лет. Наиболее частые причины тХПН в детском воз¬
расте — обструктивные уропатии, структурный дизэмбриогенез, наследственная
патология почек, ГН. Об этом говорят данные, полученные многими учеными,
в том числе российскими и немецкими исследователями (см. главу 31).Возникает настоятельная необходимость понять механизмы, лежащие
в основе прогрессирования болезней иочек. Это необходимо, чтобы разраба¬
тывать и использовать ренопротективные меры и максимально отсрочить ХПН
или приостановить нрогрессировапие нефронатии fSchieppati А., Кешигг! С.,2003].
Ча<-Т1. VI. Прогрессирование нефропатий и почечная нелостаточностьПродолжаются дебаты о причинах неблагоприятного развития ГН. В ссрс-
динс и второй половине XX в. акцент делался на преимущественное пораже¬
ние клубочкового аппарата почек. Но еще в начале 80-х гг, прошлого столетия
М.Я. Ратнер указывала, что при ПТ развитие тХПП происходит в связи с при¬
соединением к гломерулярному страданию тубулоинтерстициальной компо¬
ненты. В 1996 г. И.Е. Тареева, говоря о механизмах прогрессирования ГН, как
аксиому включает вовлечение в патологический процесс поражение кана.яьцсв
и интерстиция. Все более очевидным становится представление о том, что про¬
грессирование практически всех нефропатий характеризует одна общая чер¬
та — пакопление внеклеточного матрикса и последующее склерозирование по¬
чечной ткапи [Klahr S. etal, 1988], Гломерулосклероз и фиброз интерстиция
оказываются ключевыми элементами в развитии тХПН.Основной экспериментальной и клинической моделью для изученртя про¬
грессирования нефропатий остается ГН. Три десятилетия тому назад основное
внимание уделялось иммунным факторам прогрессирования ГИ: ИК, антите¬
лам к БМ клубочковых капилляров. В последующие годы об иммунных факто¬
рах говорилось в основном как об индукторах воспаления, а обращалось вни¬
мание на активацию медиаторов воспаления, продуцируемых лимфоцитами,
моноцитами, нейтрофилами, тромбот^итами и собственно клетками клубочка,
а также на состояние гемокоагуляции, тесно связанной с иммунными про¬
цессами. В клеточных инфильтратах образуются ранние ИЛ: ИЛ-1 и ФНО-а.
Имс1пю эти ИЛ стимулируют про.лиферацию мезангиальных клеток и связан¬
ное с ной накопление внеклеточного матрикса [Иванов А.А. и др., 1993]. Под
влиянием ФНО-а и ИЛ-1 происходит усиленная экспрессия мо.7текул меж¬
клеточной адгезии на эндотелии сосудов, мембранах моноцитов/макрофагов
и .лимфоцитов. Вследствие этого происходит формирование мононуклеарного
инфи.аьтрата в клубочках. Образование гломерулярного мононуклеарного ин¬
фильтрата зависит от увеличения количества молекул межклеточной адгезии
(ТСАМ-1, ICAM-2, LFA-1). Прогрессирующее воспаление при ГН в большой
степени поддерживается именно за счет моноцитариых инфильтратов, из-за
накопления в нем провоспалительных цитокинов и хемоаттрактантных про¬
теинов [ScgererS. etal, 2000]. Вслед за ранними цитокинами продуцируют¬
ся пролиферативные цитокины, прежде всего тромбоцитарный фактор роста
(ТФР-ß) и склерозирующие цитокины (рис. 28.1), Наибольшая проявляемость
ТФР-ß отмечается в фиброзных полулуниях и областях интерстициального
склероза [Noronha I. etal, 1995].В последние годы большое внимание обращено на матргпссные металло-
иротеиназы (ММП), которые играют ключевую роль в процессах протеолиза
в почке — расщеплснгп! основных компонентов экстраттсллюлярного матррткса,
деградации БМ и клеточных поверхностных белков [Nagase H., Woessner J.F.,
1999]. Протсолитическая активность ММП зависит от степени их активиза¬
ции, Немаловажную роль играют их тканевые ингибиторы, а также ингиби¬
тор активности плазминогена 1-го типа (PAi-1). Иммуногистохимическими
исследованиями почечной ткани при прогрессирующем ГН и в эксперименте
па животных подтверждена экспрессия многих ММП в почечной ткани. Иссле-
Глава 28. Прогрсчхирование болс.{цей почек у д(пч;й и оозможнып пути ренопротекции:>! tАктивация моноцитов, Т-хелперовЭкспрессия ГКГС, адгезивных
молекул {ICAM-1, -2, LFA-1 и др.)Хемотаксис
моноцитов, лимфоцитовАктивациятромбоцитовАдгезия моноцитов, Т-клеток к эндотелию IПродукция хемоаттрактантных
протеинов (МСР-1 и др.)IМиграция лимфоцитов, моноцитов в гломерулу, интерстицийтЛокальная продукция, паракринное/Зутокринное действие ИЛ-1, ИЛ-б,
ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-13 и др., ростковых факторов, ТФР-ß и др.IіМезангиальная, эндотелиальная, j	iэпителиальная пролиферация |	Склероз гломерул, интерстиция(гиперклеточиость)Рис. 28.1. Патогенез гломерулопефрита [Батурина Т.В., Сергеева ТВ., 2002]дования, проводимые в нефрологической клинике им. Е.М. Тареева, показали,
что ММП 2 и 9, определяемые в моче, играют важную роль в ирогрессировапии
ГП, интепсивности ра^звития фиброза в почечной ткани [Ли O.A. и др., 2009].
По мнению авторов, «мочевые тесты» (оиреде.яение в MÜ46 ММП, их тканевых
ттнгибиторов и РАГ1) являются незаменимыми показателями ири и.зучснии
прогрессирования ГН, а возможно, и других нефроиатии.В 1982 г. В. Brenner и соавт. выдвинули гипоте.зу про1'рессирования нефро¬
патий, центральными в которой являются нарушения гсмодинамическт!Х про¬
цессов, происходяпщх в почке в связи с развитием состояния гиперфильтра¬
ции в сохранившихся гломерулах, повышением внутриклубочкового давления
и постепенным выводом из строя все большего количества функциони]:)ующей
почечной паренхимы.Необходимо отметить, что говоря о механизмах прогрессирования нефро¬
патии в связи с утратой нефронов нри приобретенных болезненных процессах
в ночках, В. Brenner и G. Chertow (1994) проводили параллель с врожденным
уменьшением количества нефронов при олигонефронии, для которой характерна
гипертензия и почечная недостаточность, т.е. сближали приобретенное и врож-
ISЧасть VI. Прогрессироваиис 11С'(])р()патий и пачечная недостаточностьдеппос заболевание в плане их ирогрессировапия. Гипотеза Б. Бреннера привела
к необходимости изучения регуляторов местной PÍ системной гемодинамики
в почке. Стала очевидна роль в этих процессах АТП, который является вазо-
копстриктором, повышающим внутриклубочковое давление. Ио мере изучения
функтцти ангиотензина И оказалось, что его роль не ограничивается свойствами
вазоконстриктора, он представляет собой фактор роста иочки, регулирует рост
клеток, синтез и деградацию внеклеточного матрикса fWolf G., Neilson E., 1993;
Ruiz-Ortega M, Egiclo J., 1997]. Ангиотензин П обладает просклеротическим
действием, участвуя в синтезе хемотактических факторов, таких как моноци-
тарный хемоаттрактивный протеин 1 (МСР-1). Данные о просклерозируютцем
.эффекте ангиотензина П не исключают, а дополняют просклеротический эф¬
фект ТФР-ß, соединительно-тканного фактора роста (CTGF), а также PAI-1.
АТП увеличивает экспрессию и синтез белков экстрацеллюлярного матрикса,
таких как фибропектип, ламинин и коллаген (рис. 28.2).Развитие гипотезы Б. Бреннера и соавт. проливало свет на тубулоинтер-
стициальное восна'хение, конечной стадией которого является распростране¬
ние внеклеточного матрикса в интерстит^иальном пространстве с развитием
фиброза [El Nahas A., 2000]. АТП принимает в этом процессе непосредственное
участие, вызывая изменения структуры и функции фибробластов, превращая
их в миофибробласты (рис. 28.3). Миофибробласты занимают перигломеру-
лярные и перитубулярные пространства, способствуя дальнейшей экспансии
матрикса в тубулоинтерстициальной зоне. В эксперименте четко показано, чтоРис. 28.2. Роль ATI! в прогрессировании нефропатии [Brenner В, etaL, 1982]
І'лава 28. Прогресси])<шаііие бол('.чией почек у детей и возможные пути рсноиротекции:и9Миофибробласты;-	занимают пери гломерулярные и перитубулярные пространства;-	способствуют экспансии матрикса в тубулоинтерстициальной зонеРис. 28.3. Влияние ангиотензина II на фибробластыповторная инфузия АТП животным приводит к интерстициальному фиброзу
и отложению депозитов коллагена IV типа, что предполагает морфогенети¬
ческий эффект АТП на тубулоинтерстициальные структуры [Okada Н. et al.,
1997].В прогрессировании нефропатий важная роль принадлежит протеинурии.
Повышенное проникновение белка в канальцевый эпителий вызывает увели¬
ченную продукцию медиаторов воспаления, таких как эндотелии-1, МСР-1,
хсмотакти^[сского цитокина для монотциов F ANTES и остеопоптина IZoja С,
et al., 2003]. Молекулярный механизм действия указанных биологически ак¬
тивных веществ происходит через активизацию NF-kB. Повыитенная актив¬
ность NF-kB отмечена ири изучении нефробиопсийного материгыа канальце¬
вых клеток у больных с резко выраженной протеинурией. Свой вклад в раз¬
витие тубулоинтерстициальпого фиброза вносит и комплемент [David S. et al,
1997].lio мере усиления протеинурии происходит и изменение состояния подо¬
цитов, так как отмечается увеличенная кумуляция белка в них, оказываюп1;ая
токсическое действие [Addate М. etal, 2002]. При накоплении белка в подо¬
цитах происходит потеря синаптоподина, актин-ассоциированной молекулы
тела подоцитов, которая является индикатором потери дифференцировки по-
доцитарной клетки (рис. 28.4).В развитии нефросклероза обращается внимание также на роль гипоксии
почечной ткани, стимулирующей фиброзирующие факторы. L.G. Fine и соавт.
(2000), не отвергая значения гсмодинамических нарушений, влияющих на про-
грессированис нефропатий, предлагают унифицированную «гипоксическую»
гипотезу. По мнению исследователей, гибели части почечной паренхимы неиз¬
бежно сопутствует ишемия, которая возникает из-за атрофии канальцев и пе-
ритубулярного капиллярного русла. Эта гипотеза основана иа данных экспери¬
мента, когда иод влиянием ишемии происходила стимуляция продукции про¬
фиброз ирующих цитокинов и факторов роста в культуре клеток канальцевого
эпителия и мезапгиоцитов. Можно полагать, что при таких наследственных
нефропатиях, как нсфронофтиз и ПКБ, феномен «ишемии» имеет немаловаж¬
ное значение в процессе снижения функциопа^тьной способности почек с при-
л 20'Часть VI. Прогрессироиаііи<' нефропатий и ігочечная недостаточностьиАПф/бАТНАнгиотензин IIN'VИзменениецитоскелетаДисфункциящелевоймембраныіНарушениеселективностиГломерулярная проницаемость
к белкам, Подоциты аккумулируют белок! Активация генаTGF-PПросклеротическаяактивностьмезангиальныхклетокПротеинурияИзменениефенотипаПотеря Распластывание
подоцитов подоцитовПотеряселективностиГломерулосклерозРис. 28.4. АТП и подоциты в прогрессировании нефропатии [Schieppati A., Remuzzi G., 2003]знаками ирогрсссирования öo.ieuiiPi. Проблему гипоксии почечной, ткани как
один из основных механизмов прогрессирования ХБП продолжают развивать
L. Fine и Т. Norman (2008). К.этой же проблеме ишемии и гипоксии почечной
ткани как одной из основных причин прогрессирования нефропатий, обраща¬
ется tí своей работе D.O. Sclilondorff (2008).В прогрессировании наследственпых и врожденных нефропатий существен¬
ная роль принадлежит, очевидно, и состоянию сниженной клеточной биоэнерге¬
тики, что нередко связано с изменениями митохондрий клеток проксимальных
и дистальных почечных канальцев [Невструева В.В. и др., 1999]. Были проведе¬
ны исследования состояния клеточной биоэнергетики на основании опредете-
ния активности митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической
крови, наличия лактатацидоза и состояния перекисного окисления липидов.
Оказалось, что наиболее вьгражетюс снижение клеточных биоэнергетических
процессов наблюдается при болезни де Тони Дебре-Фаикони и АРПКБ, менее
выраженные, но существениые — при АДПКБ. Это косвенно говорит о на.'1ичии
ишемии ири прогрессируюпцтх наследственных пефропатиях, что, в свою оче¬
редь, является фактором хроиизации заболевания.Таким образом, в процессе ]эазвития заболеваний почек происходит акти¬
визация различных молекул: цитокинов, факторов роста, вазоактивных суб¬
станций, что в конечном итоге способствует отложению в интерстициальном
матриксе повышенного количества коллагена, фпбронектина и других веществ,
которые ответственны за формирование интерстициального фиброза, в ре.зуль-
тате чего развивается тХПН.
Г.чана 28. Прогрессироваиие 6о;кчн<:й почек у детей и ьоиможные пути ренопротскцкиТеоретическая основа развития нефросклероза становится все более ясной.
Важно проследить, как это происходит у больных, страдающих различными
нефропатиями. Прогрессирование ряда наследственных заболеваний ночек, ко¬
торые проявляются в первые месяцы и годы жизни ребенка, через несколько лет
могут закончиться формированием тХПН. Уже в первые недели жизни тХПН
развивается при несовместимых с жизнью пороках развития ОМС, тяжелых
дисплазиях почек, финском типе НС. При ГДП, пефронофтизе, ПМР прогрес¬
сирование заболеваний идет разными путями.Для ПМР характерно наслоение ИМС, причем нередко иа первом году жиз¬
ни. При этом уже в первые месяцы жизни могут появиться участки склероза
в почечной паренхиме, определяемой ири пефросцинтиграфии, что знаменует
начало развития PH (см, главу 27). При ГДП, БТБМ часто характеризует даль¬
нейшую судьбу болезненного процесса наслоение иммунного воспаления в виде
ГН. При нефронофтизс дистрофия и атрофия канальцевого эпителия, появле¬
ние склерозированных участков в почечной паренхиме оказывается ведущим
звеном прогрессирования заболевания. Длительное время у больного мог^^т
отсутствовать тииичиыс клинические проявления болезни ночек. У ребенка
отмечается отставание роста и массы тела, развивается анемия, что заставляет
врачей для установления диапюза обращаться к эндокринологам и гематологам.
Мочевой синдром длительно протекает без о^^обенностей. В этом отношении
нефронофтиз яв.лгяется как бы иск.1ючснпсм из правила, так как предиктором
прогрессирования других врожденных и наследственных нефропатий с явле¬
ниями гипо- и дисплазии оказывается нарастающая протеинурия [Аг(1!551п1 С.
е! аГ, 2004]. Изу^тя причины неблагоприятных исходов негломерулярных не¬
фропатий у детей, М. Ы1лчп (2004) показал., что даже псбольшая иротеинурия
в сочетании с неконтролируемой АГ оказываются высоким фактором риска
прогрессирования заболевания ночек. Примером тому может служить С А, при
которо.м первым клиническим проявлением оказывается гематурия. Присо¬
единение к ней протеинурии и появляющаяся тенденция к АГ свидетельствуето	прогрессировании заболевания, которое еще в детском возрасте может при¬
вести к развитию тХПН (см. главу 14).Однако если начало прогрессирования врожденных, наследственных и нри-
обретеиных нефропатий различно, то конечный результат, когда вюхючаются
важнейшие факторы прогрессирования, сходен. Исход заболевания - гломе¬
рулосклероз и фиброз тубулоинтерстиция.Основной экспсримента^гьной и клинической моделью для изучения про¬
грессирования нефропатий остается ГИ. Известно, что наиболее ярко прогрес-
сргрование ГН происходит при наличии мочевого, гипертензионного и отечного
синдромов. Под нашим особы.м наблюдением в нефрологической К.'П1НИКе Ф1Т
«МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтех1юлогий» находились 60 детей
с прогрессированием ГН, у которых превалирующим клиническим проявлением
был ГН, протекающий с СРНС. Исследование осуществлялось с равным соотхю-
шенисм детей обоего пола, средний возраст иациеитов составил 12 лет. Манифе¬
стация СРНС отмечалась чаще в возрасте 8 лет. Катамнестическое наблюдение
за пациентами осуществлялось в среднем в течение трех лет. При манифестации
522Часггь VI. Прогрессирование н(;ф])Оцатий и почечная недостаточностьзаболевания у всех детей имел место НС, почти у детей выявлена АГ, у 68%
наблюдалась гематурия, болсс чем у Уз пациентов отмечено повышение креати-
нина крови. Морфологическое исследование почечной ткапи, проведенное у всех
пациентов, установило: МзПГН — у 24 больных, МбПГН - у 14, ФСГС — у 16.
МН — у 4, ПС с минимальными изменениями — у 2 детей (рис. 28.5).27%□	МзПГН
В МбПГН
п ФСГС□	МНШ НСМИ23%Рис. 28.5. Морфологические варианты ГН удетей со СРНСВ целях выявления клинико-морфологических предикторов прогности¬
чески неблагоприятного течения заболевания, сопровождаемого снижением
СКФ, все пациенты с ГН, у которых был выражен СРНС, были разделены на2	группы:1.	С нормальной СКФ (> 60 мл/мин/1,73 м^) {п = 40);2.	Со сниженной СКФ (< 60 мл/мип/1,73 м^) {п = 20).При сравнительном анализе клинических особенностей манифестации
СРНС у детей установлено, что в группе пациентов со спил^енной СКФ почти
в 2 раза чаще отмечалось повышение уровня креатинина в крови ио сравнению
с больными с сохранной СКФ (40 и 22,5% соответственно),Средние значения СКФ достоверно отличались у исследуемых групп детей
несмотря на одинаковую длительность заболевания (табл. 28.1). Характер моче¬
вого синдрома также отличался между больными обеих групп: у пациентов со
сниженной функцией почек отмечалась более выраженная протеинурия и чаще
выяв.'шлась гематурия. У детей со сниженными функциями почек определялась
гипертрофия левого желудочка и почти в 3 раза чаще отмечена апгиопатия сет¬
чатки, по-видимому, следствие системной АГ.Таблица 28.1Особенности течения гн со СРНС у детей в зависимости от состоянияСКФПоказатели СКФ
и мочевой синдромСЖФ,мл/мин/1,73
Протеииурия, г/сут
Гематурия, п (%)Пациенты с нормальной
СКФ (>60 мл/мин/1,73 м^)
(я = 40)98,5 ±4,314,2 ± 0,7519	(47,5%)Пациенты со сниженной
СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м^)
(п-20)32,92 ± 4,56735 ± 1,39
12 (60%)< 0,001< 0,05
Глава 2b. Прогрессирование болезнеіі ііочсж у детей и ьозможиые пути ренопротекцииСуществугот экспериментальные и клинические данные, что наличие ги-
перлипидемии у больных с патологией почек — значимый фактор риска про¬
грессирования заболеваний, способствующрш развитию гломерулосклероза.
У наблюдаемых нами пациентов со сниженной СКФ почти в 2 раза чаще уста¬
новлено стойкое новышение уровня холестерина Б крови ио сравнению с детьми
с сохранными функциями ночек.Спектр морфологических изменений также существенно 0Т.7ТИЧа.ТСЯ между
детьми исследуемых групп, у пациентов со сниженной СКФ ио сравнению
с детьми с сохранными функциями почек чаще отмечен ФСГС, в отличие от
утого у детей с сохранными функциями ночек чаще выявлялись МзИГН и мем¬
бранозная нефропатия (табл. 28.2).Таблица 28.2Структура морфологических вариантов ГН у детей со СРНС в зависимостиот функций почек (и = 60)СКФ в норме	Снижение СКФМорфологические варианты	(> 60 мл/мин/1,73 м^) (< 60 мл/мин/1,73 м^)(я = 40)	(и = 20)	іМзПГи	20(50%)	4(20%)' МбПГН	9 (22,Ь%)	5 (25%)■ФСГС	7(17.0%)	9(4.5%)МН	4 (10%)	ОМигтимальпые изменения при нмичии	О	2(10%)диси.па;зии почечной тканиНаиболее значимое влияние на снижение почечных функт^ий у больных со
СРНС было установлено у пациентов с ФСГС, с повышенным уровнем креа¬
тинина при манифестации заболеванрш, а также у больных с поражением орга¬
пов-мишеней вследствие системной АГ в виде развития ангиопатии сетчатки
и гипертрофии левого желудочка, нарушения суточного ритма АД по типу
«night-peackers» и «non-dippers». Кроме того, установлена взаимосвязь длитель¬
но сохраняющегося повышенного уровня холестерина в крови с прогрессирую¬
щим снижением почечных функций у больных со СРНС.Известно, что прогноз ГН в значительной степени зависит от ответа на ИСТ,
т.е. при достижении ремиссии заболевания замедляются темпы прогрессирова¬
ния патологии в ХПН. При анализе сравнительной эффективности проводимой
ИСТ (в/в циклофосфаном и ЦсЛ per os) установлено, что у большинства боль¬
ных (94%) с прогрессирующим течением ГН с СРНС со снижением СКФ про¬
водимая ИСТ не привела к положительному эффекту. Положительный эффект
от аналогичной ИСТ отмечался более чем у 70% детей с сохранными функцио¬
нальными параметрами почек.Установлена отчетливая выраженная взаимосвязь между отсутствием эф¬
фекта от ИСТ (циклофосфап в/в, Xckper о$), монотерапией иАПФ и высоким
относительным риском снижения функций почек у детей со СРНС.
Часть Ч. Прогрессированис нсфролатий и почечная недостаточность□ Отсутствие эффекта от иАПФ
^ Положительный эффект иАПФСКФ норма (п = 36) Снижение СКФ (п = 19)Рис. 28.6. Эффективность гипотензивной монотерапии и АПФ удетей со СРНС
в зависимости от функционального состояния почек55 пациентам со СРТТС с гртпотснзивпой целью назначалась тонотсрапия
иАПФ. Почти у ^3 больных, у которых впоследствии отмечено снижение СКФ,
отсутствовал эффект от проводимой терапии, что требовало назначения ком-
брппфовапной гипотензивной терапии. В то время как более чем у половины
пациентов с сохранными функциями почек oтмeчav'lCя положительный эффект
лечения иЛПФ (рис. 28.6).При анализе влияния ИСТ на развитие заболевания него исход у детей
с ГН со СРНС установлено, что без патогенетической терапии у большинства
детей (66,7%) отмечается прогрессирование патологии с формированием ХПН
(табл. 28.3). При относительно раннем назначенитт ИСТ (до 12 мес.) вероят¬
ность развития ХПН у детей с ГН, протекающим со СРНС, паименьш^ш.Таблица 283Время назначение иммуносупрессантов, их эффективность и исходы СРНСу детейДлительность
заболевания
до назначения
иммуносупрес¬
сивной терапии,
мес.ГТсрные 12^13-2425 и более' Без иммуно-
: супрессивной
терапииКоли¬чествобольных,п2511159Среднее количество
предикторов лротрессироваиия
у больныхс сохраннойПоложи-
те^ньный
эффектиммуносу-	, со сниженнойпрессивной	СКФ (< 60 мл/терапии9 (36%)
5 (45,6%)
6 (40%)
Омин/1,73 м^)
(и = 40)2,43.33.32.3мин/1,73 м^>0,45,04,75,2Количество
больных со
сниженной
СКФ (< 60 мл/
мин/1,73 м^)
(я = 20)4(16%)3 (27,2%)7 (46,7%)6 (66,7%)
Глана 28. Прогресс и і)оиание болезней почек у дст(;й и возможные му чн ренопротекцииТаким образом, у больного с ГН с выраженным СРНС неблагоприятный
прогноз определяет присутствие хотя бы одного из основных предикторов про¬
грессирования болезни: иовышспие уровня креатинина, ангионатия сетчатки
и ФСГС. Сочетание вышеуказанных предикторов прогрессирования приводило
к неблагоприятному исходу у 75% детей со СРНС (табл. 28.4).Таблица 28.4Влияние основных предикторов прогрессирования на течение СРНС у детей
и эффективность иммуносупрессивной терапии (и = 60)тт	Положительныйпредикторы прогрессирования Снижение СКФ	, ,I f V Ґ г -70 2ч	эффект иммуносу-
заболсвання (< 60 мл/мин/1,73' '	прессивной терапииі Іовьшение креатишша в крони	8/16 (50%)	5/12 (41,7%)
при манифестации заболевания (н = 16)ФСГС (н = 16)	8/1С (50%)	4/11 (36,4%)Ангиопатия сетчатки (п = 21)	12/21 (57,2%)	6/17 (65,3%)Сочетание повыигетпюго уровня креатини-	3/4 (75%)	0/1 (0%)на в крови при манифестации заболевания.ФСГС и ангиопатии сетчатки {п = 4)Одна из важнейших задач лечения ра.зличных нефропатий — воздействие на
.этиологический фактор, на что постоянно указывав! круинейтний отечественный
нефролог Е.М. Тареов. Яркий пример своевременного воздействия на стрепто¬
кокковую инфекцию — циклическое развитие так называемого «острого ност-
стрсптококкового нефрита», при котором благополучіюе разретисние болезнен¬
ного процесса нередко достигается у 90% больных и более. Епі;с одним примером
может служить обнаружение вируса как этиологической причины патологии
почек. Так, обнаружение ВЭБ-ипфекцрти у больной со СРНС как проявления
МбИГН послужило основанием для использования противовирусного препа¬
рата ва.1трекса, что способствовало инактиватщи вируса. Это, в свою очередь,
благоприятно сказалось на дальнейшем развитии болезни при использовании
селективного ИСП — ЦсА [Игнатова М.С. и др., 2004J.При иммунном восналении активная ИСТ по-прежнему остается методом
воздействия на прогрессирование болезни. ГП со СЧНС у ребенка чрезвычай¬
но редко прогрессирует в ХПН [Папаян A.B., Савенкова Н.Д., 1997]. В то же
время при ГН со СРНС, даже когда в лечении используются ИСП селектив¬
ного действия, такие как ПсА, у 13,8% больных детей отмечено развитие ХПН
[Игнатова М.С. и др., 2004]. Оиределснпые надежды возлагаются па ММФ,
использование которого, по нашим данным и исследованиям Т.С. Вознссен-
ской, ТВ. Сергеевой, (2003), в ряде случаев СРНС оказывается эффективным
(см. главу 16). В экспериментальных условиях показана репопротективная
роль ММФ [Üubus I. etal., 2002J. Заслуживает внимания препарат рапа-
мицин, прекращающий воздействие молекул адгезии [Сорро R., Amore A.,2004].
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточностьВ последние годы ведутся попытки воздействия на иммунный процесс при
гн в следующих направлениях:•	ингибиция синтеза цитокинов;•	подавление продукции цитокинов;•	ингибиция действия цитокинов.Пример тому — используемый в настоящее время при НС, связанном с ГН,
ЦсА, который ингибирует синтез ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у, что приводит к связы¬
ванию кальциневрина. Блокада кальциневрина, в свою очередь, препятствует
воздействию ядерных регуляторных пептидов, таких как NF-kB, что сказыва¬
ется на состоянии гена ИЛ-2 и зависящих от него нротеинов и Т-клеток. Более
активным в этом отношении считается такролимус. Нащ опыт в этом отноше¬
нии офаничивается несколькими больными, однако улучпюпие и стабилизацию
состояния больных, вплоть до клинико-лабораторной ремиссии мы наблюдали
(см. главу 16).В экспериментальных условиях в последнее время проверяется возмож¬
ность:•	блокады действия цитокинов путем введения моноклональных антител
против ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ТФР-р, хемоаттрактантных протеинов и ад¬
гезивных молекул;•	изменения растворимых рецепторов ФНО-а, ИЛ-1 и рецепторного анта¬
гониста ИЛ-1;•	изменения активности макрофагов противовоспалительными ИЛ;•	иснользованргя технологий транспорта генов в целях доставки ангивос-
палительных медиаторов непосредственно в очаг воспаления.По мнению R. Сорро и А. Атоге (2004), эти эксперименты рождают надежду
па возможность в недалеком будутцем эффективно воздействовать на молеку¬
лярные механизмы иммунного воспаления.Поставлен вопрос «Обратима ли почечная дисфункция?» [Chatzianto-
niou Ch., Dussaule J.-Cl, 2008]. Отвечая па поставленный вопрос, авторы об¬
ращаются к экспериментам на животных и немногочисленным исследованиям
у людей касательно;•	состояния противовоспалительных агентов;•	антагонистов ТФР-р;•	ингибиторов рецепторов к фактору роста тиразинкиназы;•	ингибиторов внутриклеточных сигнальных путей;•	антагонистов альдостсрона;•	активации кининовых рецепторов;•	факторов деградации экстрацеллюлярного матрикса;•	ингибиции рецепторов коллагена.Вывод, который сделан после тщательного изучения результатов исследо¬
вания, приводит к заключению, что будущее за препаратами, ингибирующими
DDR1 (Discoidin domain receptors 1). Это один из рецепторов коллагена, кото¬
рый одновременно является медиатором пролиферации, воспаления и фиброза.Влияние на этиологический фактор нефропатии и эффективность ИСТ, не¬
сомненно, положительно сказывается на состоянии почечной паренхимы. К со¬
Глава 28. Прогрессирование бол<':-1ней почек у детей н возможные пути ренопротекциижалению, многие нефропатии резистентны к указанным терапевтическим воз-
дертствиям. Это в определенной мере связано с неизвестностью зтиологических
и патогенетических факторов. Именно в детском возрасте впервые проявляются
вролсденные и генетически детерминированные нефропатии, лечение которых
остается предметом исследования. Возникает необходимость ренопротективно-
го влияния препаратов, воздействующих на виутриклубочковую гемодинами¬
ку, а следовательно, на протеинурию и тс механизмы, которые включаются ио
мере токсического влияния повышенной ЭКСКреЦИР! белка с М040Й [Brenner в.,
2003J. На многочисленных экспериментальных моделях было показано рено-
протективное влияние иАПФ и б ДТП [Таа! М., Brenner В., 2000]. В процессе
клинических исследований действенности различных гипотензивных средств,
вызывающих снижение АД при пефроиатиях у в.ярослых и детей, оказа.юсь. что
реиоиротективньтм действием обла^дают только и АПФ и бАТП [Gartenmann А.
et al., 2003]. Суть наблюдаемого явления в том, что ренопротективныхг дей¬
ствием обладают только те гипотензивные препараты, которые уменьшают
протеинурию. При исследовании свойств иАПФ и бАТП оказалось, что они
способны предупреждать экспрессию воспалительных медиаторов, таких как
NF-kB, RANTES, МСР-1. Это может быть результатом как ингибирующего вли¬
яния указанных лекарственных средств иа АТП как провоспалительиый фак¬
тор, так и за счет уменьшения токсического воздействия белка на тубулярные
клетки. Оптимальный ренопротективный эффект достигается ири сочетании
и АПФ и бАТП [Zoja С. et al., 2002]. В настоящее время существует целый рял
работ, в том числе многоцеитровых, показывающих ренопротективнос действие
иАПФ и бАТП ири прогрессирующих недиабстических нефропатиях. Обычно
эффект ренопротекции фиксируется через несколько месяцев — 2-3 года от
начала использования и АПФ и/или бДТП. Мы располагаем достаточным опы¬
том длительного ис1Юльзования капотеиа и энапа, а также казаара при лечении
детей с разнообразной нефрологической патологией, где это лечение давало
существенный положительный эффект и приостанавливало прогрессирование
заболевания, что проявлялось нормализацией АД, улучшением КФ, снижение1
уровня теряемого с мочой белка и нарастанием ачьбуминов крови. Положитель¬
ное действие иАПФ было отмечено при рандомизированном использовании
указанного препарата у детей с СА [Игнатова М.С. идр., 2007] (см. главу 15).
Несмотря на чрезвычайную важность рецопротективного действия иАПФ и
бАТП, по мнению А. Schippati и G. Remuzzi (2003), необходимо включать целый
ряд других дополнител[ъных лечебных средств, которые будут способствовать
восстановлению функционального состояния ночек. Для этой цели необходимо
придерживаться низкосолевой диеты, при неэффективности обычных терапев¬
тических доз иАПФ и бАТП увеличивать их до максимальной, присоединять
диуретики, статины.Таким образом, большая частота прогрессирующих нефропатий во взрослой
и детской популяциях в определенной мере связана с невозможностью опреде¬
лить и устранить этиологический фактор. В тех случаях, когда этиологический
фактор или патогенетический механизм патологии выявлен, реатьна попытка
воздействовать па механизм развития нефропатии. Однако это относится далс-
_ ^	Часть VI. 11рогрес:сирование нефропатий и почечная иедостаточностьКО не КО всем болезням ОМС, Современное представление о прогрессирующем
течении многих заболеваний почек связано с нарушениями гемодинамики в по¬
чечных клубочках в связи с необходимостью гиперфильтрации в остающихся
целыми нефронах, токсическом действии на канальцевые клетки и подоциты
нарастающей протеинурии. Сложные взаимодействия ИЛ, хемокипов сказы¬
ваются на состоянии различных клеток крови и почечных гломерул. В процесс
вовлекается АТП, который обладает мощным просклеротическим потенциалом.
В связи с этим одной из основных ренопротективных мер оказывается исполь¬
зование и АПФ и бАТП.
Глава 29ХРОНИЧЕСЮ^Я БОЛЕЗНЬ ПОЧЕКновая тенденция в нефрология, а щ^енно появление термина «хрониче¬
ская болезнь иочск», используется педиатрами-нефрологами в клини¬
ческой и научной деятельности. В настоящее время ирева-лирует точка
зрения, что ХБП — это глобальная не только медицинская, но и социальная
проблема [Levey A.S, etal., 2007J. Указанное положение относится и к детям.
В большой мере это связано с тем, что наличие у ребенка ХБП оказывается
фактором, способствующим развитию высокой летальности, причем большую
роль при этом играет поражение ССС [Mitsnefes М., 2008J. Страдание ССС
при этом является, как правило, осложнением прогрессирующей болезни по¬
чек (см. главу 28). Изучение кардиоренальных взаимоотношений у взрослых
с 1-П1 стадиями ХБП [K/DOQI, 2002] показало, что кроме возраста и выражен¬
ности гипертонии имеет значение почечное сосудистое сопротивление [Григо¬
рян З.Э., Евсевьева М.Е., 2007],Общеизвестно, что многие заболевания почек взрослого человека мани¬
фестируют в детском возрасте. Наличие нефропатии у взрослых, особенно
у женщин, чревато возможностью развития иатологии ОМС у ребенка. С уче¬
том роста частоты заболеваний почек у взрослых больных и, соответственно,
с увеличением числа больных, требующих проведения заместительной терапии
ири развитии терминальной ХПН, американскими исследователями были раз¬
работаны и опубликованы рекомендации K/DOQI Clinical Practice Guidelines
for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classification Stratification (2002) — «Хро¬
ническое заболевание почек: оценка, классификация и стратификация». Зада¬
чей разработки данных рекомендаций является повышение качества лсчепия
и улучшение исходов у пациентов с заболеваниями почек. Болыпое внимание
в них уделяется диагностике и лечению ранних стадий заболеваний почек, а так¬
же замедлению их прогрессирования.
Часть VI. Ирогрсссированис иефропа сий и почечная недостаточностьСогласно рекомендациям, под термином ХБП следует понимать:1)	структурные или функциональные изменения со стороны ночек со сни¬
жением или без снижения СКФ, существующие на протяжении не ме¬
нее 3 мес. и проявляющиеся отклонениями, выявленными по данным
анализов крови/мочи, или по данным визуализирующих методов ис¬
следования иочск, включая гистологические данные, получаемые при
нсфробиопсии;2)	снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м^ на протяжении не менее 3 мес. с вы¬
явленными симптомами нефропатии или без отчетливого присутствия
клинических признаков болезни почек.Это положение особенно важно потому, что процесс фиброзирования почеч¬
ной ткапи длительно может быть мало- или даже бессимптомным и выявляться
только при специальных методах исследования [14ванова A.C. и др., 2008].Основная цель объединения нсфрологических заболеваний термином
ХБП - пеобходи.мость объективной опенки функциона.пьиого состояния почек
у больных, которая проводится на основании определения СКФ, что позволяет
оцепить темпы прогрессирования патологии и своевременно начинать рено-
протективныс мероприятия. На первых этапах ХПП это включение в лечение
иАПФ, бАТП и при необходимости статипов. Для расчета СКФ у взрослых
используется формула Кокрофта-Голта (Cockcroft-Gault), у детей - формула
Шварца (см, главу 7).Выделяют пять стадий ХБП:« I стадия — СКФ ^ 90 мл/мин/1,73 м-;» П стадия — легкое снижение СКФ в пределах 89-60 мл/.мин/1,73 м^;« Ш стадия — умеренное снижение СКФ до 59-30 мл/мин/1,73 м^;*	IV стадия — тяжелое поражение почек ири СКФ 29-15 мл/мин/1,73 м^;® V стадия — соответствует тХПН, когда СКФ < 15 мл/мии/1,73 м^.Тсрапевтами-нефрологами на основании стадий снижения СКФ был раз¬
работан план клинических мероприятий, направленных па предупреждение
прогрессирования заболевания почек, с тем чтобы замедлить направление
больного на заместительную терапию (диализ и трансплантацию). Многопла¬
новое исследование более 130 ООО взрослых людей, страдающих ХБП в Велико¬
британии, показало, что ранним признаком ирогрессировапия заболевания
оказывается развитие анемии [Stevens Р. etal., 2007], Это поставило вопросо	своевременном выявлении анемии и ее лечении. Обычно первым лекарствен¬
ным средством являются препараты, содержащие железо. Однако известно,
что железо является прооксидантом, т.е. у пациента, страдающего нефропати¬
ей, усилится оксидативный стресс в случаях приема перорально препаратов
железа. Поэто.му если явления анемии у ребенка с заболеванием почек имеют
ÄiecTo, по эритропоэтин пе показан, рекомендуется вводить препараты же.аеза
парентерально [Agarwal R., 2008].Ес.?1и ребенку с ХБП показан эритропоэтин, то кроме улучшения состояния
красной крови может наблюдаться и увеличение роста больного [Boehm М.
et al., 2007], Несколько с другой позиции к выявлению ХБП и ее прогрессиро¬
ванию подошли исследователи из Голландии, обращая внимание на развитие
Глава 29. Хроническая болезнь почекГ)31кальт1ификатов сосудов у пациентов [Iluyber S., Bindels R., 2007J. По мнению
исследователей, необходимо направить усилия на поиск агониста витамина D,
который будет полезен при лечении пациентов с ХБП.В программной лекции, онублирсованной в Pediatric Nephrology (2007),
R, Мак выделил две группы больных детей, которые должны быть отнесены
к пациентам с ХБП: а) идентично тому, что предлагается терапевтами-нефро-
логами, т.е. наличие изменений в моче/крови или ири визуализирующем ис¬
следовании, сохраняющихся в течение не менее 3 мес.; б) больные, у которых
СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 на протяжении не менсс 3 мес. с или без па¬
тологических изменений в моче или визуализирующих данных со стороны
почек. Причем автор обращает внимание не только на уровень СКФ, но и по¬
казатели, которые характеризуют состояние тубулоинтсрстиниального отдела
нефрона, которые могут помочь определить ранние проявления заболевания
почек у детей.Молшо присоединиться к мнению R. Мак, что для педиатров-нефрологов,
кроме суждения о состоянии фильтрации, большое значение имеет оценка со¬
стояния тубулярных функций почек, в 1986 г. совместно с немецкими колле-
га.ми нами была разработана классификация ХПН у детей, основанная на том,
что при ряде наследственных и врожденных заболеваниях почек: нефронофтиз,
ПТА, болезнь де Тони-Дебре-Фанкони и др., поражение функции почек начина¬
ется с тубулярных нарушений в виде снижения ацидоаммониогенеза, суточного
изменения концентрационной функции почек, а в последующем — снижения
СКФ. Подобного типа изменения, названные «парциальными тубулярными»,
могут быть и при первичных поражениях тубулоинтерстициальной ткани почек,
таких как ПиН и абактериальный ТИН (табл. 29.1).Классификащш нарушений функций почек у детей(по М.с. Игнатовой, П. Гроссману, 1996)Таблица 29.1Тип преимущественного нарушенияСтепеньнарушенийклубочковыйканальцевыйодновременное
поражение гломерул
и тубулоинтерстицияпн* Iпн ПаНарушение кана-льце-
вых функцийФильтрации и тубуляр¬
ных функоийI Незначительные,
нестойкие изменения
^ фильтрацииI Компенсироваиые и субкомпенсированные нарушенияI Фильтрации	; Нарушение кана.тьце- Фильтрации и тубуляр¬ных функций	пых функцийПН Пб = ХИН I Декомпенсированные нарушения фильтрации и канальцевых функцийХПН ПХПН ІП-тХПНТотальная с нарушетшем
гомеостазаЧаше парциальная с иа- Тотальная
рушением гомеостазаТерминальная тотальная Терминальная, как
правило, тотальнаяТермипа-чьная тотальная і* ПН — парциальные нарушения почечных функций.
Часть VI. Прогр(н:с;и1Ювание нефропатий и почечная недостаточностьНе лишено основания и предложение о своевременном выявлении анемии,
как предлагают английские коллеги, особенно в сл}^чаях наследственных не¬
фропатий у детей (см. клиническое наблюдение в главе 1Л). В этом наблюде¬
нии показано, что пефронофти.з был диа1Ностировап в 15-летнем возрасте при
развитии тХПН, несмотря на то что первые его признаки имели место уже
в возрастс 6 лет. Именно в этом возрасте наблюдались анемия, отставание роста
и физического развития, что, как показывают исследования 5. Mahesh и Е Кая¬
ке! (2008), связано со снижением функции фактора роста и инсулинподобного
фактора роста (1СЕ-1) при развитии нефронофтиза. При этом у девочки уже
в первые 10 лет жизни отмечалось нарушение функции иочек по тубулярному
типу, которое проявлялось полиурией, гипоизостенурией, что безусловно тре¬
бовало у лечащего врача нефрологической настороженности.Раннее наруптсние функции почек по тубулярному типу характерно, как
правило, для врожденных и наследственных нефропатий: первые симптомы
в виде нарушений функции почек по тубулярному типу появляются ири указан¬
ной патологии уже в первые годы жизни ребенка, а затем, в подростково.м воз¬
растс, имеет место снижение СКФ и диагностируется развитие ХПН. Гиперка-
лиемия, азотемия, снижение СКФ как первые проявления ухудшения почечных
функций характерны для заболеваний с клубочковым ти1юм страдания почек
и не типичны для больных с преимун1ествсппо тубулярным поражением почек.
Выделение ТП, IV или V стадии ХБП, ориентируясь только на снижение СКФ,
возможно для детей с нефропатиями, имеющими гломерулярный тип наруше¬
ния функции (табл. 29.2). При Г1екоторых тубулопатиях снижение клубочковых
функций может произойти только на стадии тХПН.Таблица 29.2Характеристика прогрессирования различных нефрологических болезнейу детейДинамика развития симптомокомплекса ХПНЗаболеваниеПТЛСиндромАльпортана ранних стадиях
заболеванияБ<>.'1с;и1ъ де п =
Тонн /|,е6ре-
Фанкони« = 18Поликистоз- п = 1
пая болезнь
; лочок (АД)ранняя фаза (ПН Пб) ХПН терминальнаяп = д>Жп=2п - 1
Ілавн 29. Хроническая болезнь почек533Динамика развития симптомокомплскса ХПН
Заболевание на ранних стадияхзаболеванияПи..'1 икистоз- п = 2
ная 6ojic3iib
почек (ЛР)Нефронофтиз п-1Гломеруло- «=18
нефритПримемапие:I гинорка-пиемия
□ ги I юртензия
в аномияранняя фаза (ПН 1!б) ХПН терминальнаяп-2п-2ІЇп = 1и = 9IіІ1шІ1^ азок;мия
ГП нарупгения КОС
П электролитные нарушенияПо ЭТОЙ таблице, которая составлена в динамике наблюдения снижения
функцонального состояния тточек у детей, видно, что иарутпеиия i .'юмерулярной
фильтрации, такие как гипертензия и гиперкалиемия, иргт некоторых наслед¬
ственных болезнях (болезнь де Тони-Дебре-Фанкони, нефронофтиз) могут
отсутствовать даже в термртнальпой фазе ХПН. Близкие по сути тубулярные
парушения выявлялись нами при anajniae развития поликистозной болез^п! по¬
чек. Правда, ути изменения характеризовали 1 и П стадии болезни, позднее при
АРПБП пoявлЯv'lиcь гломерулярные нарушенртя в виде гиперксишемии и г13оте-
мии. Тота-'1ьная ХПН вне зависимости от причины заболевания в детском воз¬
расте может проявиться всеми признаками патологирт, включая гиперкалиемию
и повышение креатинина крови.Несомненно, педиатрам-нефрологам следует подумать, как совремеппое
представление о ХБП применить при лечении заболеваний почек у детей. Если
следовать определенртю ХБП, то только дети с острой инфекцией нижних моче¬
вых путей (ИНМП) и острым постстрептококковьтм циклически протекающим
ГН не попадают в категорию ХБП. Но и здесь возникают сомнения. Известно,
что воспаление нри ИНМП может ретщдивировать и постепенно захватывать
почечную паренхиму, что ведет к развитртю ПиН. Рецидивирование ПиН, осо-
бсппо при наличии обструктивной уропатрш может закончиться формировани¬
ем ХПН. Об этом с убедительностью говорят данные, нол'^1енпые при обследо¬
вании детей с Р1спользовапием повторной нефросцинтиграфии [Marks S. et al.,2008]. Нефрит, имея в своем начале клрн1ически циклическое течение, у некото¬
рых больных латентно прогрессирует, что определяется при нефробиопсии ужо
в подростковом возрасте [Шу.т1утко Б.И., 1983], Возможно прогрессирование
не только ГН, протекающего со СРНС, по pi со СЧНС, при котором после туги-
^lacTb V'l. Прогрессирование нефропатии и почечная недосгаточногтъ5 ' ) -Í					тельной ремиссии может развиться рецидив, нередко более чем через 10 лет от
его первого апизода. Таким образом, трудно найти заболевание почек у детей,
которое не относилось бы к ХБП.Естественно появление вопросов: ХБП — это нозологическое определе¬
ние или решение вопроса функционального состояния почек больного, начи¬
ная со стадии, когда появляются признаки почечной недостаточности? Само
определение ХБП отвечает на первый вопрос отрицательно, так как предусма¬
тривает объединение различных нсфрологических заболеваний по признакам
сутцествования патологии, но с указанием на необходимость расптифровать
эту патологию, желательно на I стадии заболевания. Понятие ХБП универ¬
сально, поскольку в определении указано, что ири СКФ < 60 мл/мип/1,73
в течение более 3 мес. с клиническими признаками поражения почек или без
них следует говорить о наличии ХБП. Это положение соответствует педиатри¬
ческому представлению о ХБП как о прогрессирующем процессе, особенно
если речь идет о П1 стадии ХБП, которая отражает выраженное снижение
функции почек.На 14-м Конгрессе Международной ассоциации педиатров-нефрологов
(IPNA, Будапешт, 2007) в лекции I. Groothotf (Нидерланды) «Ра,звитие ХБП
от детского до взрослого состояния» обращено внимание на осложнения за¬
болеваний почек и сопутствующую патологию, которые появляются у взрос¬
лого человека по мере прогрессирования патологии почек, начавтттегося еще
в детстве. Этой лекцией автор приглашал педиатров прослеживать начало
ХБП у детей и ее развитие (прогрессирование) вплоть до взрослого состояния
пациента.Исследование вариантов цитокинов у людей с нефрологическими заболе¬
ваниями выявило, что для ХБП, как и для конечной стадии функционирования
почек, характерно нарастание цитокинов, обладаюпщх нровоспалительным
.эффектом [Rao М. et al., 2007J. В работе этих исследователей выявлен полимор¬
физм генов цитокинов, которые оказываются факторами предрасположения
к прогрессированию ХБП. В то же время отмечено, что макрофаги не толь¬
ко способствуют развитию иммунного воспаления в почке, но в некоторых
случаях препятствуют прогрессированию иммунного процесса [Wang Y. et al.,
2007]. Эти исследования, по мнению авторов, могут помочь ориентироваться
в течении ХБП у человека и соответствеппо влияют на решение о терапевти¬
ческой тактике. При исследовании сахара крови у больных с ХБП выявлена
гиперинсулинемия, причем обследовались дети, начиная с б-летпего возрас¬
та. Этот феномен связывают с полиморфизмом генов различных ттитокинов,
в частности с ФНО-а [Lai Н. et al, 2007]. Выявлялся этот феномен при про¬
грессировании ХБП, правда, исследование проведено только у 43 детей одного
нефрологичсского центра. Однако в свете работы М. Rao и соавт. (2007) о по¬
лиморфизме цитокинов у людей с ХБП .этот феномен заслуживает виимания.
По мере прогрессирования ХБП отмечаются изменения в ССС (см. главу 28).
Проявлением этого оказывается наличие кальцификатов в сосудах [Huybers S.,
Bindels R., 2007], Именно включение в патологический процесс ССС при ХБП
у ребенка ведет к фатальному исходу нефропатии у взрослого больного
Глава 29. Хроническая боло.чнь почек[Mutsnefes м., 2008]. Выяснено, что кальцификат^ия сосудов связана с уров¬
нем циркулирующего в крови ингибитора кальцификации fetuin-A, регулятора
клеточно-опосредованного остеогенеза |Mehrotra R,, 2007J. Осуществляет¬
ся экспериментальная проверка эффективности использования витамина D
в условиях снижения почечных функций [Mizobuchi м. et al., 2007]. Отмечено
снижение функционального состояния ЦНС у детей с ХБП [Gipson D. et al.,
2007]. Естественно, по мере прогрессирования заболевания характер невроло¬
гических нарушений нарастает. Драматическое изменение функционального
состоянртя гормона роста также выявлено у детей с ХБП. Этим, по-видимому,
и объясняется задержка роста при паследственных и врожденных болезнях
почек у детей.Практически ежемесячно в ведущих нефрологических журналах публику¬
ются работы, касающиеся больных с ХБП. Фактически поставлен вопрос: все
ли болезни почек у детей следует относить к ХБП?Для того чтобы ответить па этот вопрос нами проведены исследования ре¬
тро- и проспективного плана:•	проанализированы данные эпидемиологических исследований болезней
почек у детей;« оценены результаты катампестического наблюдения за детьми с тяжелы¬
ми нефропатиями, ири которых возможны длительные ремиссии;*	в нефрологической клинике определен характер заболеваний с различ¬
ными стадиями ХБП.Эпидемиологические исследования. В 70-80-егг. XX столетия под ру¬
ководством сотрудников ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Рос¬
медтехнологий» в 13 регионах России было проведено эпидемиологическое
исследование более 100 тыс. детей от Владивостока до Ленингра,?1а. В Калуге
осуществлено обследование 43 тыс. детей от О до 15 лет. При этом использо¬
вался массовый (повторный анализ мочи по Нечипоренко у всех детей) и се¬
лективный скрининг (обследование детей с отягощенным семейным анамнезом
110 заболеваниям почек, с 5 или более малыми аномалиями pits вития, с реци¬
дивирующими болями в животе, а также с артериальной гршер- или гипотен¬
зией). В результате данного исследования был определен средний показатель
частоты патоло1'ии почек среди детей, который составил 29:1000. Естественно,
существовал определенный разброс данных о частоте патологии, причем наи¬
больший показатель был выявлен в Осетии. Д.Л. Албегова объясняла это явле¬
ние наличием свинцовых рудников в обследованном районе. Свинцовая пыль,
как известно, нефротоксична. Результаты эпидемиологических исследований
в России (70-80-е гг. XX в.) показали, что наиболее распространена латентно
протекающая ИМС (табл. 29.3). Эти исследования близки результатам, пред¬
ставленным R. Pecoits-Filho и соавт. (2005), которые отметили, что первым при¬
знаком ХБП может быть именно инфекция мочевой системы. Они связали это
состояние со сниженным иммунитетом у детей, что постоянно в дальнейшем
способствует микробно-воспалительным заболеваниям, но может проявиться
в старшем возрастс другой нефрологической болезнью или патологическим
процессом в другом органе.
^ ^	^Іасть 'Т. Проі ресси|)оиаі[ие нефропатий и поч('чнал недостаточностьТаблица 29.3Распространенность нефропатий при эпидемиологическом исследовании
на 1000 детей (по данным Ю.Е. Вельтитцсва, М.С. Игнатовой, 1996)ИМС, включая пие.’іонефрит	18,0Гломерулонефрит	3,3Дисметаболическая нефропатия, с оксалатно-кальциевой или уратной	1,4
кристаллурией (ДН с ОКК), вк.чючая уролитиазИнтерсти(1иа.'тьньтй (абактериальный) нефрит	1,0Анатомические аномалии органов мочевой системы	1,3Прочие	4,0
Среди прочих на 100 ООО детейСемейные гтефропатии	20,0Наследственный нефрит (синдром Лльиорта)	17,0Дисплазии почек	17,0Тубулопатии	18.0Нефрит при геморрагическом васкулите	9,0Нефрит при системных болезнях соедини гелг.ігой ткани	6,0Лекарственные нефропатии	6,0Гемолитико-уремический синдром	1,0Оценивая сущность выявленных при эпидемиологических обследованиях
.чаболсваний, следует отметить, что практически все опи относятся к ХБП. Од¬
нако установить ретроспективно в какой стадии ХБП были обследованные дети
чрезвычайно сложно. Все заболевания почек нри проведении эпидемиологиче¬
ского обследования выявлены «случайно», у обследованных детей в минималь¬
ной степени оценивались тубулярные функтіии, не определялась СКФ, хотя
креатинин крови, но представленным данным, был нормальным.В последующие 90-е годы XX в. и на рубеже XX и XXI столетий проводи¬
лись эпидемиологические исследования в загрязненных тяжелыми металлами
территориях. Оказалось, что частота патологии почек составила 187:1000 дет¬
ского населения, в то время как в контрольном районе, где не было загрязнения
тяжелыми металлами, — 66:1000 детей. У Уз детей, обследованных в регионе
с повышенным содержанием в окружающей среде тяжелых металлов, клиниче¬
ски выявлялась ДН с ОКК. По определению Ю.Е. Вельтищева и Э.Л. Юрьевой
(1989), ДН с ОКК — это мультифакторная патология, связанная с нарушением
обмена щавелевой кислоты при нестабильности тубулярных мембран (см. гла¬
ву 23). Существуют общие клинические проявления дн с ОКК, возникаюіцей
спорадически, и экозависимой ДН с ОКК, развивающейся у ребенка, прожи¬
вающего в экологически неблагоприятном регионе. Прослеживая в динамике
развитие ДН с ОКК, становится очевидным, это заболевание у детей, прожива-
юпїих в экологически неблагоприятном районе, следует отнести к ХБП.В настоящее время в мире многие нефрологи ищут способы быстрого ОПрЄ'
деления патологии почек, протекающей латентно, с тем чтобы своевременно
Глава 29. Хроническая болс.чиь почекначать лечение [Stevens Р. et al., 2007]. Один из предлагаемых методов — расчет
спеп;иальпой формулы на основании опрсделения креатинина мочи после стан¬
дартной диеты у практически здоровых людей, начиная с 18-летнсго возраста
[Weitzels J. etal., 2007]. По-штдимому, имеет смысл напомнить оправдавший
себя и не требующий специальной аппаратуры скрининг-метод для онределе-
иия заболеваний ОМС, разработанный М.ТТ. Боровиковой (1983). Обращение
внимания на патологию ОМС в ссмьс, наличие у ребенка множественных (> 5)
стигм дизэмбриогепеза, артериатьной гипср- или гипотензии, частые жалобы на
боли в животе - иростейптий способ своевременно выявить даже без анализа
мочи латентное течение многих заболеваний почек.ТТаследственные заболевания почек впе зависимости от времени их раз¬
вития являются ХБП. Одно из наиболее распространенных наслсдствснпых
заболеваний почек — СА. Анализ прогрессирования данного заболевания по¬
казал, что уже в допгкольном возрасте у большинства детей к гематурии при¬
соединяется протеинурия, затем появляется .латентная АГ, которая постепенно
становится явной, параллельно с тубулярными расстройствами наблюдается
снижение СКФ. Тюмени о гломерулярными изменениями наследственный не¬
фрит напоминает приобретенные гломерулопатии (см. табл. 29.2). Широкое
распространение ЭМ при нефробиопсиях позволяет диагностировать БТБМ,
которая сама по себе может иметь благоприятное гечентге, но при наслоении
другой гломерулопатии становится бо.1езнью с не всегда б.гагоприятным прог¬
нозом.Катамнез детей с различиыми заболеваниями почек. В нефрологической
практике вместо термина «выздоровление» принято использовать термин «ре¬
миссия». Представление о частоте полных и частичных ремиссий ири TTC, свя¬
занном с ГН, в историческом аспекте было гюлучено из работ G. Arneil (1976)
и наших исследований (см. табл. 1.1).В коследнис годы в специализированной нефрологической клинике частота
стероидрезистентньтх форм НС увеличилась с 17,3 до 74% (1971-2006) [Игна¬
това М.С., 2009]. У 50% из числа этих больных с помощью применения совре¬
менных ИСП достигнута частичная или полная ремиссия заболевания.Девочка Ю. nri семы1 с отягощелттюй наследстиснностьто по ;^а6с)леваниям
почек (ЛДПКБ п трех поколениях) 1га6людается а отдслепии нефрологии ФГУ
«МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехпологий» в течение 14 лет.В возрастс 4 лет девочка поступила в клинику с диаптозом ГН, протекающий
со С РИС. При не(})робиопсии пътяв.тен МзПГН. Применение ИСП общего
действия не привело к ремиссии заболевания. Б возрасте 13 лет девочке было
начато лсчеттие ЦсА. иолучспа полная клинико-лабораторная ремиссия за¬
болевания, которая иродо.лжа.тасъ на поддерживаюихей дозе препарата около
5 лег. При стгижении дозы Цс.А выявлена ЦсА-записимость (развился реци¬
див СРНС), последующее повышение дозы П,сА ие привело к умсньшеттию
активности СРНС. С учетом высокой активности .заболевания и длите.льпо-
10 приема ЦсА проведена повторная нефробиопсия. В результате призт1аков
токсичности ЦсА не выявлено, тубулоинтерстигптальные изменения были
минимальны. Пациентке при снижении дозы TIcA п терапию включен ММФ
Часть VI. Прогресси])ооант; пефр<1иатий и почечная нолостаточпостьв стартовой дозе с послсдз'ющсй полной обменной ЦсЛ и увеличением лозы
ММФ до тсрапевтаческой. При лечении ММФ достогнута ремиссия ГН, СКФ
составляет 90 мл/мин/1,73 м^, АД поддерживается на нормальном уровне.
Уровень фильтрации у данной пациетттки составляет 90 мл/мик/1,73 м^, что
позволяет расцсттить заболеватгие как I стадию ХБП, несмотря иа его длитель¬
ность и серьезность.Характер заболеваний почек у детей в нефрологическом стационаре
с определением стадии ХБП. Проведсп анализ структуры заболеваний почек
у детей в специализированной нефрологической клинике ФГУ «МПИИ педиа¬
трии и детской хирурх'ии Росмедтехнологий» за 25 мес. 2005 -2007 п. В течение
этого иремени в юшнике наблюдалось 974 ребенка (табл. 29.4). Длительность
заболевания у детей, поступивших под наше наблюдение, составляла ог 3 мес.
до 10 лет, все пациенты получали лечение в местных стационарах, у многих
благодаря современным методам терапевтического воздействия в момент ка-
тамнестического обследования, проводимого под наблюдением сотрудников
нефрологическо1’о стационара, от.мечалась ремиссия заболевания, отсутство¬
вали признаки прогрессирования нефропатий. Одпако у большинства пациен¬
тов выявлены изолированные шпт комбинированные нарушения тубулярных
функций ночек.Таблица 29.4Структура заболеваний органов мочевой системы у детей
в специализированной нефрологической клиникеНозология	%Острый г..'10мерулопефри г	1,9Хронический гломерулонеф]>ит	25,1Вторичный пие.’кнсефрн г	23Врожденные болезнн почок (ВБП): анома-чии почек, структурный дизэмбриогенез	11,7ДНсОКК	10,5Рефлюкс-нефропатия	6,6Наследствоиные болезни почек (синдром ^Лльпорта, семейные нефропатии,, БТБМ,	8,9
нефронофтиз, ПКБ, нефрогенньит несахарный диабет, болезнь де Топи-Дебре-
Фанкопи, ajiKanioHypiia)тан	8,3Нефрит ири геморрагическом васкулите, СКВ, ТИП в исходе ГУС	2,1Инфекиия нижних мочевых путей	1,9Специально оценивались тубулярные функции у 40 детей с 1 и И стадиями
ХБП. Среди них взято 20 больных с СА и поликистозной болезнью иочек и 20
с ГН. Оказалось, что снижение аммониоацидогенеза, нарутиение концентра¬
ционной функции почек было более выражено у детей с пас.ясдственпой па¬
тологией, чем с приобретенной, при гн снижение тубулярных функций было
отчетливым при на.'и1чии СРНС. По-видимому, канальцевые нарушения у этих
Глава 29. Х]>()ішческая болеаііь почекпациентов обусловлены высокой протеинурией, которая влияла на состояние
тубулярного эпителия. Эти данные подтверждают ранее полученные результаты
исследования тубулярных функций у различных категорий больных на ранних
стадиях заболевания.Оценивалась динамика заболевания, данные нефробионсий, уровень креа¬
тинина крови, степень микроальбуминурии, расчет СКФ проводился по фор.му-
лс Шварца. Распределение детей ію стадиям ХБП представлено на рис. 29.1.33%О I стадия ХБП
В II стадия ХБП
□ 111-У стадии ХБП64%Рис. 29.1. Распределение детей по стадиям ХБП (данные ФГУ «МНИИ педиатрии и детской
хирургии Росмедтехнологий» за 2005-2006 гг. и первый квартал 2007 г. (п = 974 пациента))Число пациентов с П1 стадией ХБП состаиило 15 человек (2,5%): из них 4
с ГП, протекающим со СРНС, 4 — с PH, 2 — с ТИН в исходе ГУС, 5 — с наслед¬
ственной или врожденной патологией почек (2 — с нефронофтизом; 1 — с СА,1	— с АД ПКБ, 1 — с дизэмбриогенезом почек).IV	стадия ХБП была выявлена у 4 пациентов (0,75%): у 1-го — с ГН, про¬
текающим с ГРНС, у 1-го — с PH, у 1-го — с пефронофгизо.м, у 1-10 — с ПКБ.V	стадия ХБП отмечена у 2 пациентов (0,05%): 1 — с олигонефронией,1	— со СРНС (морфологически ФСГС).Все больные с П1, IV и V стадиями ХБП поступали в сиециа/'тзированную
клинику в предпубертатном или пубертатном возрастс, однако первые прояв¬
ления болезни у многих отмечались до 2-летнего возраста (чаще это дети с на¬
следственными и врожденными заболеваниями почек) — табл. 29.5.Таблица 29.5Возраст выявления патологии почек и момент поступления
в нефрологическую клиникуНозологая	ГН	PH	ТИН	НБП	ВБМССредний возраст	11,8 ± 1,3 12,5 ± 2.2 14 ± 1,0 11,9 ± 4.6 11,6 ± 1,5пациентов, летДлительность болезни, 4,2 ± 1,0 6,3 ± 1,6 12,0 ± 3,0 9.9 ± 3,6 10+1,6Наименьший разброс данных от выявления болезненного процесса до по¬
ступления в специализированную клинику отмечен при ТИН, ГН, наиболь¬
ший — ири наследственных и врожденных нефропатиях. Можно предполагать
Часть VI. Прогресси])с>ваиие нефропатий и по’1ечная педостаточпастьлатентное их течение или несоответствие болезненного ироттесса иоставлеппому
диагнозу, что наблюдалось при нефронофтизе.Таким образом, проанализировав данные эпидемиологического обследова¬
ния, а также клинические наблюдения в специализированном нефрологическом
стат^иопаре, следует, очевидно, высказаться в пользу того, что практически каж¬
дое нефрологическое заболевание удетей относится к ХБП, что этот термртн
правомочен и должен быть принят каждым, занимающимся нефролог^гчсской
патологией.В спен;иализированпой детской клинике в изученный период времени
наибольшую группу составили дети с 1 и II стадией ХБП - (И и 33% соответ¬
ственно. У 3% больных выявлена III, IV и V стадия ХБП. Среди них большую
rpyiHiy составили дети с наследственными рт врожденными заболеваниями по¬
чек. Позднее поступление их в специализированную клинику может говорить
о частоте диагнозов, которые ставились на основании отдельных симптомов или
синдромов, и соответственно дети наб.дюдались не нефрологами. В отдельных
случаях анализ мочи просто не осуществлялся, в других он мог бьпъ не пока¬
зательным.Специальное исследование характера почечных функций в возрастном
аспекте врожденных и наследственных нефропатий представили С1. Celedón
и соавт. (2007). Па протяжении 5 лет они наблюдали за 176 больными с почеч-
1юй дисплазией, PH и обструктивньтми уропатиями и обнаружили, что в первые
три года жизни фупкциона:1ыюе состояние почек у большинства из этих боль¬
ных бтзтло удовлетворительным и даже з^лучшалось по сравнению с тем, что на¬
блюдалось в период новоролчденности. Следующий период - с 3 до 11 лет, когда
у половины функциональное состоянтте почек оставалось стабильным, а у 47%
постепенно начинало ухудшаться. В пубертатном перттоде у 43% пациентов про¬
должалось снижение параметров почечных функций, а у остальных было ста¬
бильным. Наиболее неблагоприятные результаты функционального состояния
отмечались у детей с дисплазиями и другими врожденными аномалия.ми, если
у них наблюдались частые эпизоды ИМС и было новьпиено выделение с мочой
микроальбумииов, которые исследовались по отношению к креатинину мочи.
Этрт факты должны быть известны, с тем чтобы своевременно вмешаться в раз¬
витие ХБП врожденного характера.Необходимо подчеркнуть важность опреде.-’тения всех показателей, которые
могут свидете.яьствовать о нефрологической патологии, в качестве дополни¬
тельного лабораторного теста можно ориентироваться на показатели гиперци-
стеипемии. Проведенное исследование этого показателя у нескольких десятков
детей с различной стадией ХБП выявили, что наибольшее повышение уровня
гомоцистеина отмечено при IV-V стадии ХБП.Терапевты-нефрологи обозначают далетсо затттедшие стадии ХБП как сер¬
дечно-почечно-анемический синдром [Silverberg D.S. etal., 2006J. Если анали¬
зировать клинические прояв-пения у детей с ХБП, то можно выявить опреде¬
ленные различия в зависттмости от сущности заболевания. Действительно, как
и у взрослых, ГН со СРНС у детей связан с изменениями ССС и прогресси¬
рующей анемией (см. главу 28). Однако у детей в исходе ГУС па первый план
1'лаоа 29. Хрони'к'гкая болезнь почеквыступает нарастающая протеинурия и лишь затем развивается ЛГ. У больных
с пефронофтртзом первым клиническим проявлением ХБП оказывается ане¬
мия и отставание в росте. При PH прежде всего обратцает на себя внимание
повышение АД, а при СЛ — иротеинурия, затем ЛГ и ири прогрессировании
ХБП до	стадии возможно развитие НС. Если определена стадия ХБП,говорятцая о далеко зашедшем патологическом нроцессс, когда поздно начинать
этиотропиую или патогенетическую терапию, то необходимо шире пользоваться
реиопротективными средствами, включая иАПФ, бАТП, и по показаниям на¬
значать статины.Таким образом, целесообразно присоединиться к новой тепдепции в нефро¬
логии и выделять детей с ХБП, причем обратцать максимальное внимание на
прогрессирующее заболевание почек с П1 стадией заболевания, Одиако в дет¬
ской практике судить о снижении функции почек следует, очевидно, не только
ио параметрам гломерулярной фильтрации, но функциональному состоянию
тубулоинтерстиция, Так как проведенные клинические исследования пока¬
зали, что в специализированные стационары попадает около 3% детей с ХБП
П1-У стадий, следует активнее проводить .эпидемиологические исследования
и диспансеризацию детей, чтобы риск пропуска латентно текущего пефрологи-
ческого заболевания был минима.'1ен. Наработки зарубежных исследователей
подталкивают проводить определение т(иток1шов как скринирующего метода
прогрессирования патологии почек. Регулчрное УЗИ беременных женщин мо¬
жет мноюе дать в плане предположения о наличии врожденного заболевания
ночек [Адаменко О,Б. идр., 2008]. Однако для окончания суждения о нали¬
чии у ребенка ХБП необходимо повторное УЗИ уже в постната*;1ыюм периоде,
а в некоторых случаях и рентгеноконтрастпое исследование, чтобы своевре-
меппо диагностировать врожденный дефект ОМС и принять соответствующие
меры. Очевидно, нужно помнить, что ХБП у детей очень часто имеет начало
еще в антенатальный период развития ребенка.
Глава 30ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬПочкам принадлежит важнейшая роль в поддержании гомеостаза, когда
почки не способны выполнять работу по жизнеобеспечению организма
из-за заболевания или повреждения, развивается почечная недостаточ¬
ность. Различают острую Р1 хроническую почечную недостаточность.Острая понесшая недостаточность — полиэтиологичпый синдром, характе¬
ризующийся острым нарушением почечных функций, приводящим к расстрой¬
ству гомеостаза. ОПН развивается за период от нескольких часов до несколь¬
ких дней а ответ на различные повреждения и проявляется гипергидратацией,
азотемией, нарушением КОС гт электролитною баланса. Особенность течения
ОПН — его цикличность с возможностью полного восстановления нарушенных
почечных функций [Ермоленко Е.М., 2000]. Из ОПН веделено ОПП (глава 9).До настоящего времени ОПН остается грозным состоянием, летальность
ири котором составляет от 10 до 75%. Широкий разброс данных относительно
выживаемости связан с различным характером заболеваний, которые привели
к развитию ОПН.Эпидемиология. В периоде новорожденности частота ОПН, требующей ди¬
ализа, составляет 1 сл^^тай на 5000 новорожденных. По официальным данным,
у 8-24% новорожденных, поступивших в отделенрте реанимации и интенсивной
терапии, диагностируется ОПН. В период новорожденности наибольший удель¬
ный вес среди причин ОПН принадлежит порокам развития ОМС, врожденным
порокам сердца, преренальным (дегидратация, кровотечение, сепсис, аноксия)
и ренш1ьным факторам. Для новорожденных характерно развитие неолигури-
ческой ОПН [Сгу1аск Ь. а!., 1982].По данным отделения реанимации ДГКБ святого Владимира (Москва), до
середины 90-х гг. XX в. среди новорожденных, поступавших в реанимационное
отделение с хирургической патологией (гастроптизис, язвенный энтероколит,
Глава 30. Ост])ая почечная иедостаточностьатрезия пищевода, диафрагмальная грыжа, сепсис), ОПН выявлялась у 34%
больных, в осповпом у детей с олигурией. После введения 100% биохимическо¬
го скрртнингового контроля частота ОПН среди новорожденных с хирургргче-
ской патологией достигла 92% (неолигфическая — 73%, олигурическая — 19%)
[Мельникова Н.И. и др., 2006].Высокая летальность наблюдается у новорожденных с врожденной сердеч¬
ной недостаточностью или с аномалиями развития ОМС, низкая — у детей с ги¬
поксией, шоком или сепсисом [Папаян A.B. идр., 2000].В возрасте от 6 мсс. до 5 лет частота ОПН составляет 4-5 случаев на 100 ООО
детского населения. Основная причина ОПН в этом возрасте — гемолитико-
уремический синдром. В связи с особенностью патогенеза ОПН при ГУС эта
иатология рассматривается в отдельной главе (см. главу 31).В раппем и среднем школьном возрасте структура ОПН определяется за¬
болеванием гломерулярного аппарата почек и составляет 1 случай па 100 ООО
детей. В старшем возрасте среди причин ОПН первенствуют системные васку¬
литы, БПГН, шоковые состояния, реже ТИН. Следует отметить, что вследствие
функциональной незрелости почек дети раннего возраста более подвержены
развитию ОПН в ответ на стрессовые ситуации, чем дети стартттего возраста
и взрослые [Зверев Д.В., Теблоева Л.Т., 2005]Этиология. Причины развития ОПН при?1ято разделять на пререиальпые,
ренальные и постренальные [Ермоленко Е.М., 2000].Пререиальпые факторы. К нарушению 1ючечного кровотока могут приве¬
сти дегидратация (в том числе и вн^п'риутробная), гемодипамические расстрой¬
ства, гипоксия, сепсис, шок, врожденные пороки сердца, застойная сердечная
недостаточность и другие состояния, приводящие кгиповолемии и снижению
почечной перфузии. Преренальная ОПН может перейти в ренальную в резуль¬
тате прогрессирования поврелсдений почечной паренхимы.Ренальные факторы. Причины поражения почек разнообразны: пораже¬
ния клубочкового аппарата при ГН, ГУС; инфекционные нефропатии (леп-
тоспироз, малярия), мочекислая нефропатия (синдром распада опухоли при
лечении цитостатиками), системные васкулиты, тромбозы почечных сосудов,
а также ятроге1П1ые воздействия в акте- и постнатальном периодах. Речь идето	лекарственных воздействиях и заболеваниях не только самого ребенка, но
и беременной женщины. К этим состояниям относятся: лекарственная нефро¬
патии при использовании антибиотиков, НПВС, иАПФ, реитгепокоитрастпых
средств, ДсА и др.Постренальные факторы. Обструтсция мочевых путей, обусловленная врож¬
денными аномалиями развития ОМС (клапан и стриктура уретры, уретероцеле,
обструкция мочеточниково-лоханочного и мочеточниково-пузырного сегмен¬
тов), — частая причина ОПН. Другие причины ОПН постреншхьного характера:
инфекции (при диссеминированном кандидозе у новорожденных возможно раз¬
витие ОПН в результате двухсторонней блокады лоханочно-мочеточникового
соустья грибковыми эмболами), уролитиаз (при гиперкальциурии возможно
образование камней даже у новорожденных и особенно у недоношенных), опу¬
холи, сгустки крови во время операции, ретроперитонеальный фиброз.
Часть VI. Прогре(:сироваии{; пефропатий и почечная нелостаточностьВ связи с незрелостью почек у новорожденных функциональная ОПН
встречается у них значительно чаще, чем в старшем возрасте. Этому способ¬
ствует относительно высокое сопротивление почечному кровотоку ири низком
перфузионном давлении, повышенная чувствительность к гииоволемии, гипо¬
ксии и ацидозу, у 72% новорожденных причина острой олиг^рии — снижение
почечной перфузии, и только у 28% она обусловлена обструкцией или повреж¬
дением собственно почек. Причины снижения почечной перфузии — застой¬
ная сердечная недостаточность, респртраторный дистресс-синдром, гипоксия,
сепсис, дегидрататц^я, 1Иповолемия, аргериальная гипотензия [Байбарина Е.Н.
и др., 2000].Тромбоз почечных артерий - осложнение катетеризации пупочной артерии
и встречается, как правило, па первом месяце жизни. Тромбоз почечной вены
чаще бывает у детей, родивптихся от матерей с диабетом, и проявляется гема¬
турией, протеинурией, увеличением объема живота и АГ. При обструктивных
уропатиях, ликвидатщя препятствия пе всегда приводит к восстановлению ди¬
уреза, так как у новорожденных врожденная обструкция мочевого тракта в 90%
случаев сочетается с 1ючечпой дисшаазисй,в манифестации ОПН у детей старшего возраста значительная роль (более
50%) принадлежит патологии почек, связанной с поражением клубочкового
аппарата (системные васкулиты, ГН, ГУС и др.). В остальных случаях в реали¬
зации ОПН (функциона1ьной и/или органической) участвуют нреренальные
и ностренальные факторы (дегидрататщя, кровотечение, сепсис, гипоксия, шок,
тромбоз почечной вены), приводящие к острому канальцевому некрозу.Патогенез. Ведущие патофизиологические звенья в развитии симптомов
ОПН — водно-электролитные нарушения, метаболический ацидоз, накопление
углекислоты, усиление вентилятши легких, 1юражение легких и патологическое
дыхатше.В течение органической ОПН выделяют три фазы:1)	начальная - воздействие повреждающего агента на эпителиальные клет¬
ки канальцев;2)	основная — сохранение относительно низкой СКФ; эта фаза может про¬
должаться несколько дней и.ти недель;3)	фаза восстановления нормальной (ЖФ и функций канальцев.Главная отличительная особенность ночек у доношенного новорожденно¬
го - низкая СКФ и минимальный почечный кровоток. Последний — результат
сочетания низкого среднего АД и высокого внутрипочечного сосудистого сопро¬
тивления. Низкая СКФ, достаточная для роста и развития ребенка в нормаль¬
ных условиях, при эндогенной и экзогенной стрессовой ситуатнги способствует
повреждению почек. Гемодинамические нарушения ведут к дальнейшему сни¬
жению СКФ.у новорожденных также весьма охраничена физиологическая способность
почек как к концентрированию, так и к разведению мочи, следовательно, воз¬
можности регл^пяции нарушений гемостаза минимальны. В то же время функ¬
ционирующие нефроны у новорожденного находятся в юкстамедуллярном слое
и относительно хоротпо защищены от гипоксии. Поэтому преходящая интемия
Глава 30. Острая поче’шая недостаточность	почек у новорожденных, хотя возникает достаточно часто (при неблагопри¬
ятном течении родов, развитии асфиксии), по редко приводит к истинному
кортикальному некрозу. Фактически ночки реагируют па изменение гемодина¬
мики и гипоксию только снижением СКФ. После нормализации гемодинамики
и ликвидации 1ювреждающегй агента исчезают и нарушения функции почек.В ряде случаев прогрессироваиие нарушений общей гемодинамики и цир¬
куляции крови, резкое обеднение почечного кровотока вызывают почечную
афферентную вазоконстрикцию с перераспределением ренального кровотока.
При тяжелой ишемии коркового слоя иочки СКФ падает практически до пуля,
с последующим ишемическим некрозом уиителия извитых канальцев почек.
Основным клиническим признаком острого тубулярного некроза является раз¬
витие олигоанурии.Синдром ОПН может быть обусловлеп воспа.71ительным процессом в парен-
хртме почек (острый ГН, БПГН, острый ТИН). Наряду с ишемией паренхима¬
тозному поражению ночек способствует эндогенная интоксикат^ия (микробные
токсины, провоспалительные медиаторы, биологически активные веп1;ества, сво¬
бодные радика^'1ы кислорода и др.), а также нарушения в системе свертывания
крови.У больных с тяжелым НС ОПН може1' быть связана с отеком интерсти¬
циальной ткани, повышением гидростатичестк:ого давления в проксимальных
канальцах и боуменовой капсуле и, соотве"хтвеипо, со снижением фильтраци¬
онного давления и величины СКФ. Гемодиализ с массивной у.чырафильтрацией
или введение альбумина, устраняющего интерстициальный отек, способны вос¬
становить функцию почек.в ряде случаев анурия при гломерулярном поражении почек может быть
с.ттедствием обтурации канальцев белковыми массами или кровяными сгустка¬
ми, например, у больных с IgA-нефропатией с эпизодами макрогематурии.При септических состояниях пато1'енетическим звеном является тяжелый
анаэробный бактериальный шок и связанный с ним гемолиз. При этом важная
роль в развитии ОПН принадлежит ФНО, ИЛ-1, усиленной продукции деирес-
сорных ПГ1 и 2 и ПГЕ2, тромбоксапа Aj, лейкотриепов и др.Несмотря на многообразие этиологических факторов органической ОПП,
ее патогенез состоит из следующих основных патологических процессов [Gau-
dio K.M., Siegel N.J., 1987]:•	почечная вазокопстрикция, вызывающа>1 тканевую ишемию;•	снижение проницаемости гломерулярных капилляров, приводящее к па¬
дению СКФ;•	обструкция канальцев клеточным детритом;•	трансэпителиальный обратный ток фильтрата в околоканальцевое про¬
странство.Патологические изменения пррг ОПН в большинстве случаев ограничива¬
ются различной степенью дистрофических изменений нефрона, которые чаще
всего со временем обратимы.Клинические признаки и симптомы. Клинические проявления ОПН вклю¬
чают:
_	Часть 'Т. Пp<)|■p(:(:l:и¡)()вall^к; 1к:([)р(>нач ий л почечная недостаточность» олигоапуршо (не всегда);» отеки (не всегда);» отек легких;» артериальную гипертензию;*	ссрдсчную недостаточность;» неврологические нарушения (судороги, кома);*	отсутствие аппетита, тошноту, рвоту, вздутие живота;*	повьштение уровня креатинргна и мочевины в крови;*	гинерка.'1иемию (не всет да);9	гипонатриемию;» метаболический ацидоз.Олигурия — основное клиническое проявление ОПТУ. Первое мочеиспуска¬
ние обычно происходит вскоре после рождения ребенка. В первые двое суток
объем выделяемой мочи составляет не мснсе 0,5 1 мл/кг/ч, а в дальнейшем
.может возрасти до 4 мл/кг/ч. Сохранение объема выделяемой мочи после пер¬
вых дней жизни в пределах мепее 1 мл/кг/ч можно расценивать как олигурию.
Снижение диуреза ниже 1 мл/кг/ч, тем более развитие анурии (отсутствие мочи
в течение 24 ч) должны насторожить врача. Для детей старшего возраста ис¬
пользуют другие критерии олигурии (табл. 30.1).Таблица 30.1Критерии олигурии в зависимости от возрастаДиурезВозрастмл/му«ут	мл/кг/сут	мл/кг/чНоворожденные	—	—	<0,51-12 N1^0.	<180	<15-20	<1,0> 1 года	< 240	< 10-15Осложнения. Течение ОПН может осложняться вовлечением в патологи¬
ческий процесс других органов, приводя к развитию полиорханной недостаточ¬
ности.Дыхательная сжтема:*	развитие «шокового легкого» (респираторного дистресс-синдрома);*	отек легких;« пневмония;« гидроторакс.Сердечно-сосудистая система:« артериа-'1ьная гипертония (например, в результате задержки жидкости
в организме);*	сердечная недостаточность;« выпот в полости перикарда;» нарушения ритма сердца вследствие электролитных расстройств.Желудочно-кишечный тракт:« развитие стрессовых язв и эрозий слизистой ЖКТ, в том числе сопро¬
вождающихся кровотечением;
Глава 30. Острая почсчкая нс;ло< та гочнос-гь	547•	уремический гастроэнтерит, перитонит;•	гепатомегалия.Центральная нервная система:•	уремическая энцефалопатия;» отек мозга;•	микро- и макрокровоизлияния в результате А1'.Системы крови:•	ДВС-синдром;•	анемия;•	тромбот1;итопсния (при ГУС);•	нарушения функции тромбоцитов;•	иногда лейкоцитоз.Со стороны иммунной системы:•	снижение устойчивости к инфекциям с повышением риска инфекцион¬
ных осложнений любых манипуляций (ИВЛ, катетеризации веп, моче¬
вых путей).Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. Диагностика ОПН
включает выявление олиюанурии, определение ее характера и диагностику
заболевания, обусловившего развитие ОПН. Тщательное измерение диуреза
у больного, анамнез которого пред пол агае! развитие ОПН, позволяет выявить
ол игу рию.Установление причины ОПН. У новороясденных с олртгоанурией первона¬
чально необходимо исключить пороки развития ОМС.УЗИ органов мочевой системы. Это наиболее простой, доступный и неиива-
зивньтй метод диагностики, который обычно применяется в первую очередь. Это
исследование является чувствительным и специфичным методов исключения
или подтверждения аномалий почек, мочеточников и различных видов ипфра-
и внутривезикальпой обструкции.Доплеровское исследование почечного кровотока. Этот метод может приме¬
няться для своевременной диагностики начальной стадии ОПН (т.е. ренальной
итттемии).Микционная цистоуретрография. Обычно используется у мальчиков для
исключения наличия клапана задней уретры и других видов обструкции моче¬
вых п}п’сй. Метод является сугубо чувствительным и специфичным для выяв¬
ления инфравезикальной обструкции, по несет в себе опасность инфицирова¬
ния мочевых путей. После исключения постренальной ОПН у ребенка с олиго¬
анурией необходимо установить причины ренальной или преренальной ОПН
[Зверев Д.В., Теблоева Л.Т., 2005].Определение уровня натрия в моче и фракционной экскреции натрия. Сте¬
пень реабсорбции Na^ почками отражается на концентрации натрия в конечной
моче (и^ан-)-Уровень натрия в моче < 10 ммоль/л отражает уменьшение почечной
перфузии и сосудистого объема (преренальная ОПН). При ренальной ОПН,
вследствие снижения канальцевых функций, также отмечаются характерные
изменения состава .мочи. При этом обнаруживают высокий уровень натрия
_	Часть VI. Ирогрессиронанис нефропатий и почечная исдс>статочностьВ МОЧС (> 50 ммоль/л). Нарушения функции канальтхев приводят к тому, что
моча становится изотоничной по отношению к плазме. Эти исследования имеют
ограниченное значение у новорожденных, в связи с недостаточным развитием
проксимальных канальцев. Кроме того, на показатели влияет прием вазоактив¬
ных препаратов (допамин, добутамип, адреналин) или диуретиков.Выявление олигоанурии требует срочного определения уровня креатинипа,
азота мочевины и калия в крови в целях подтверждения или исключения диаг¬
ноза ОПН. Эти анализы необходимо повторять ежедневно. Ири органической
ОПН концентрация креатинина в плазме повышается на 45-140 мкмоль/л/сут.
При функциона^'іьиой олиг>^рии уровень креатинина не изменяется или повы¬
шается очень медленно в течение нескольких дней. При снижении почечной
перфузии или сосудистого объема повышается реабсорбция растворенных ве¬
ществ, в том числе и мочевины, в физиологических условиях 30% профильтро¬
ванной Б клубочках мочевины реабсорбируется. Этот процент возрастает нри
снижении почечной перфузии. Так как креатинин не реабсорбируется, повы¬
шение обратного всасывания мочевины приводит к увеличению соотношения
мочевина/креатинин в крови. Дапіюе состояние часто определяется как «пре-
реиальная азотемия».У новорожденных возможна неолиг>фическая форма ОПН, обуслоБленная
тем, что при снижении СКФ снижается реабсорбция воды и в меньшей степе¬
ни натрия. Поэтому диурез в этой группе детей оказывается «нормальным»
(ишемическая нефропатия). Недиагпостированная и нелеченая пеолигуриче-
ская форма ОПН может перейти в олигурическую. Это подчеркивает важность
определения уровня креатинина, мочевины и калия у новорожденных, которое
позволяет с высокой степенью достоверности иск-їїючить Ш1И подтвердить по¬
вреждение почек в перинатальном периоде, особенно у детей, рожденных от
матерей с пато.ттогией во время беременности.Наиболее частыми клиническими состояниями, приводяш,и.ми к снижению
эффективного сосудистого объема и развитию функциональной ОПН у детей,
является дегидратация, обусловленная рвотой. В таких случаях восполнение
сосудистого объема соответствуютт^ей инфузионной терапией приводит к по¬
вышению диуреза. У новорожденных с респираторным дистресс-синдромом
снижение СКФ отмечается вторично к снижению почечного кровотока. При
восстановлении эффективной почечной перфузии восстановится СКФ. Одна¬
ко длительная гипоперфузия может привести к органической ОПН. Другими
причинами снижения почечной перфузии у новорожденных является застойная
сердечная недостаточность, гипоксия, сепсис и дегидратация.Лечение ОПН у детей должно проводиться параллельно с диагностиче¬
скими мероприятиями. Терапевтическая коррекция (восполнение сосудистого
объема, стабилизация сердечной деятельности, улучшение почечной перфузии)
является и диагностической по выяснению глубины почечного поражения [Ке1-
1ит J.A., ОагиЬап А.К., 1998].У новорожденного с олигурией важным моментом в лечении должно быть
поддержание оптимального микроклимата вокруг ребенка, т.е. создание темпе¬
ратуры комфорта и проведение оксигенации. Согревание ребенка проводится
r.'iajia30. Остра» почечная ч(';и>статочнос:ть	^	549в кувезах с повыптонием температуры до 35-36 С в течение 2 ч и более до нор¬
мализации температуры тела [Байбарина Е.Н. и др., 20001.При заС1'ойной сердечной недостаточности лечение должно быть направле¬
но на восстановление сосудистого объема. В этой ситуации проведение ультра¬
фильтрации способствует быстрой ликвидации отеков, улучшению сердечной
деятслыюсти и функционального состояния почек.у детей для окончательной диагностики нреренальной олиг>фии рекомен¬
дуется цровсдсние жидкостной нагрузки глюкозо-солевым раствором. При
сепсисе, неритоните и другой хирургической патологии стартовым раствором
может быть свежезамороженная нлазма (10-20 мл/кг) и.ли растворы гидро-
ксиэтилкрахмала (инфукол ГЭК, рефорган 1ЭК) в до.чс 10-20 мл/кг, поскольку
они оказывают более длительный эффект на гемодинамику и дольпте остаются
в циркуляторном русле.Если жидкостная нагрузка приводит к увеличению диуреза, то олигурия
является проявлением преренальпой почечной недостаточности, и необходимо
продолжать компенсацию имеюш,ейся дегидратации. При лечении недоношен¬
ных новорожденных необходимо учитывать, что у них гемодинамические «ин¬
тересы» почек и мозга противоположны. Лечебные мероприятия, направленные
иа улучшение ночечпой перфузии (введение допамина, быстрое повыптение
ОЦК, нереливапие коллоидов), приво/),ят к разрыву сосудов в области герме-
нативного матрикса и внутрижелудочковому кровоизлиянию.Отсутствие увеличения диуреза после жидкостной нагрузки у новорож¬
денного с нормальным сердечным выбросом и, с.ледовательио, с нормальной
ренальиой перфузией, свидетельствует о наличии паренхиматозного поражения
почек, т.е. органртческой ночечпой недостаточности и требует начала диализной
терапии.	,Петлевые диуретики могут быть эффективны в нредотвращен^ти кортикаль¬
ного некроза при восполненном OTIK. Эти препараты (фуросемид в/в в дозе1	- 3 мг/кг) уменьшают метаболический обмен в клетках канальцев, потребность
в кислороде и тем самым повыптают устойчивость клетки к ишемии и другим
токсическим новреждениям. Увеличение потока мочи может снизить вероят¬
ность канальцевой обструкции, обратную утечку фильтрата. Эти эффекты воз¬
можны пеиосрсдственно в начальной фазе процесса, т.е, в течение нескольких
минут (возможно, часов) после повреждения иочки.Введение диуретиков возможно ири олигурических формах и нодостром
течении ОПП. При тщательном контроле за объемол! циркуляции диуретики
могут быть полезны в целях перевода заболевания в неолиг>фическую форму,
Отмечено, что петлевые диуретики более эффективны и менее токсичны, когда
они вводятся как длительная инфузия, чем как болюс.Допамин часто используют для повышения диуреза при ОПН, так как он
стимулирует: 1) допамииергические; 2) а-адрепергические; 3) ß-адрепергиче-
ские рецепторы. Эти три механизма могут повышать эффективный почечный
плазмоток и таким образом увеличивать объем мочи. Однако допамин может
повышать объем мочи еще и как диуретик. Увеличение объема мочи может со¬
провождаться неожиданными эффектами.
Часть VI. 11ро1'ресси|>(жами(! пофронэтий и по'гечная недостаточность550 	Большинство клиницистов исиользуют так называемые почечные дозы до-
памина (2,5-5 мкг/кг/мин) с целью улучшить почечный кровоток и тем самым
восстановить доставку кислорода р. страдающие от гипоксии отделы почки.
К сожалению, в ттаружном мозговом слое — зоне наибольшей иитемии — про¬
ведение инфузии донамииа не улучшает доставку кислорода. В нормальном
состоянии клетки наружного мозгового слоя находятся на границе гипоксии,
поскольку до 90% кислорода потребляется па транспортную активность ка¬
нальцев в мозх'овом веществе [Неутап 8.К., Вгег1з М., 1995]. Благодаря диу¬
ретическому эффекту допамртна, приводящему к увеличению выделения клет¬
ками дистальных канальцев жидкости, усиливается и потребление ими кисло¬
рода. Следовательно, возрастает риск итттемии в корковом слое. Тем пе менее
в практике широко используют почечные дозы допамипа у больных с ОПН.
Вопрос о прт-тменении диуретиков и катехоламинов пррт .печеншг ОПН остается
нерешенным.Поддержание жидкостного баланса — основа терапии больного с ОПП в до-
диализном периоде наблюдения и при невозможности провести диа.'Н1з. Масса
тела пациента должна снт^жаться на 0,5-1% в течение 24 ч, ири чем за счет ка¬
лорических потерь, а не за счет неадекватной инфузионной терапии.Потребности ребенка в жидкости определяются множеством факторов, сре¬
ди которых следует учитывать прежде всех'о физиологические потери, метабо¬
лические потребности и предшествующий жидкостной баланс. Инфузионная
терапия строго контролируется для достижения нормоволе.мии. в дальнейшем
поступление жидкости в сумме должно быть равно неучтенным потерям плюс
измеренным потерям (с мочой, стулом, по дренажам и пр.). Неучтенные поте¬
ри в норме составляют треть расчетной потребности в жидкости или их мож¬
но рассчитать, исходя из энергетических потребностей, например, 30-35 мл/
ЮОккал/сут. Еслт-т у больного высокая температура, или он расположен иод
нагревателем или в кувезе, неучтенные потери будут значительно больше рас¬
четных. При тяжелом состоянитг эти факторы у новорожденных быстро меня¬
ются, что требует динамического подхода к характеру патологии, проводится
оценка эффективности терапии па основании показателей диуреза, концеитра-
тщи мочи и биохимических показателей мочи и сыворотки крови, оцент-твается
жидкостной баланс и реакция иа проводимую терапию, далее рассчитывается
жт^дкостная нагрузка на следующие 4-8 ч. При правильном назначении объ¬
ема вводимой жидкости натрий плазмы должен оставаться стабильным между
130 и 145 ммоль/.я. Быстрая потеря массы тела, повьттение натрия плазмы
указывают на неадекватную инфузионную терапию. Прибавка массы тела
в комби1шции со снижением натрия плазмы свидетельствует о нарастанрти ги-
пергидратат1;тти.Коррекцию дефицита объема при анурии необходимо осуществлять очень
аккуратно и теми компонентами, дефицит которых наиболее выражен (эритро-
цитарная масса прт-! анемии, свежезамороженная плазма при ДБС-синдроме
и т.п.),Почки являются основным органом удаления калия из организма, и ги-
перкалиемия часто встречается у больных с ОПН. Необходимо помнить, что
Глава 30. Острая почечная нед^спаючкость							 /351в органттзме происходит постоянное движение каяия из клетки в клетку в обмен
па ион водорода, и уровень калия в илазмс пе является точным критерием со¬
держания ка.'1ия в организме, и этот показатель должен быть интерпретирован
с учетом кос больного. Например, калий плазмы в 7,5 ммоль/л менсс угрожает
больному с метаболическим ацидозом (pH 7,15; бикарбонат — 8 ммоль/л), чем
больному с алкалозом (pH 7,4; бикарбонат — 25 ммоль/л).Гиперкалиемия — опасное осложнение ОПН, отсутствие эффекта от консер¬
вативных мероприятий по се коррекции — показание к диализной терапии. При
небольших изменениях ЭКГ (подъем зубца Т и расширение (^/^Л'-комилекса)
вводят:« бикарбонат натрия внутривенно от 1 до 4 ммоль/кг (или 2-8 мл 4% раст¬
вора соды за 15-30 мин);« 0,5-2 г/кг х'люкозы в виде 20% раствора с добавлением инсулина от ОД
до 0,5 ЕЛ па 2,5 г глюкозы;« 5% глюконаг кальция (1,0 мл/кг за 5-10 мин);» ингаляции саяьбутамола по 2,5 5 мкг/кг 2-3 раза;® ионообме1П1ые смолы - нолкстерснсульфонат (кейксалит) в до;зе 1 г/кг
через рот или в клизме.Эффективность вышеперечисленных терапевтических средств невысока:
при выраженной гинеркалисмии (> 7 лт:-)кв/^т), нарушениях сердечной деятель¬
ности они лишь помогают выиграть время до начала экстренного диализа.Другая проблема электролитного обмена, с вяза1П1ая с ОПН, — гипоиатри-
емия и ацидоз. Снижение натрия сыворотки ниже 130 ммоль/л — обычный ре¬
зультат чрезмерных потерь натрия. Но введение концентрированных растворов
натрия может привести к увеличению впутрисосудистого объема, АГ и застой¬
ной сердечной недостаточности.Метаболический ацидоз из-за задержки водородных ионов, сульфатов, фос¬
фатов — неизбежное следствие нарушенной функции почек. Обычно респира¬
торные механизмы мог'^т легко компенсировать легкую степень ацидоза. Если
ацидоз тяжелый или способствует развитию гиперкалиемии, вводится бикар¬
бонат натрия из расчета:Уэ ВЕ X масса тела (кг) = объем 4% р-ра соды (мл).При введении бикарбоната натрия необходимо помнить о возможных
осложнениях:1)	раствор бикарбоната натрия гипертонический и должен вводиться мед¬
ленно во избежание неврологических осложнений;2)	бикарбонат натрия — эффективный буфер, если образующийся при ре¬
акции СОу удаляется при адекватной вентиляции;3)	у пациентов с ОПН часто имеется гртпокальциемия, а быстрая коррекн;ия
ацидоза в таких случсшх может привести к судорогам.При синдроме ОПН необходим ттт];ательпый, постоянный контроль за АД,
ЧСС и ЦВД у больных. Сердечная недостаточность нри ОПН развивается или
вследствие пере1'рузки, или токсического миокардита и вызывает значитель¬
ное снижение сердечного выброса, потому обязательно требует инотроппой
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и ¡ючечиая нелостаточность5:)2 	поддержки (допамин, добутамин, добутрскс), В условиях низкого сердечно¬
го выброса как во время диализа, так и в междиализпый период препарата¬
ми выбора являются адреналин, допамин, добутамин. Наиболее часто в этих
случаях назначают доиамин: для улучтттения почечной перфузии применяют
дозы 2,5-5 мкг/кг/мин, кардиотонт^тческая доза -5-10 мкіукт/мип, а свыитс10	мкг/кг/мин допамин оказывает сосудосуживающее действие.АГ часто встречается у детей с ОПН, особенно с ГН и ГУС. Гиаертензиоп-
ная энцефалопатия у детей может клинически проявляться головнот-і болью,
раздражтїтсльностью и судорогами [Dillon M.J., 1987J. Острое повышепие АД
довольно часто сопровождается развитием судорог.В лечении тяжелой АГ применяют и АПФ (каиотен, каптоприл, анаприл)
в дозе от 1 до 6 мг/кг/сут; периферические вазодилататоры — апрессип (ги-
дралазин) в дозе 0,1-0,5 мг/кг. Эффективны сочетания этих препаратов с бло-
ісаторами кальциевых каналов (нифедипии в дозе 0,25-0,5 мг/кг), так как они
усртливают действие апрессина, иАПФ. При высоком диастолическом дав.лении
(выше 100 мм рт. ст.) рационально добавление р-адреноблокаторов (анаприлин,
атенолол, талипо.'юл, .ттабеталол) в возрастных дозах или а-адреноблокаторов
(празозин, кардура). Если симіггоматика АГ сохраняется, необходимо ирисоеди'
НСНТІС питронруссида натрия, надійная с дозы 1 мкг/кг/мин идо 8 мкг/кг/мин
в виде постоянной іпіфузии под тщательным коїггролем АД.При асимптоматичной тяжелой А Г лечение должно начинаться с тераиии,
включающей иАПФ и блокато])ы кальциевых каналов, которые мог>^т не только
оказать гипотензивное действие, но, как отмечалось выше, патогенетически воз-
дейстііовать на течеіИ'іе ОПН. Подключение селективных а-адреноблокаторов
рационально при высоком диастолическом давлении (выше 100 мм рт. ст.). Не¬
возможность достижения эффекта — показание к проведению ультрафильтра тщи.У детей с энцефалопатией смешанного генеза (среднетяжелой и тяжелой
формы) с сопутствующими гидроцефально-гииертензиоппы.м и судорожным
синдромами, а также с отском мозга развивается дыхательна>1 недостаточность,
как центрального, так и обструктивного генеза, требующая ИВЛ. Гинергттдрата-
ция при ОПП требует ИВЛ. У детей с ГУС вслсдствие развития микротромбоза
мелких ветвей легочной артерии может развиться нарушение перфузиоино-
вентиляциоіпюго соотношения (коэффициента), что приводит к легочной не¬
достаточности и также требует ИВЛ.Клинически дыхательная недостаточность проявляется нарушением меха¬
ники дыхания, одышкой, втлсоким ЦВД, тахикардией, нарушением сердечного
ритма. Нередко АГ сопутствует синдрому дыхательных расстройств. В анали¬
зах крови отмечается дыхательный алкалоз с гипокапнией до 20-22 мм рт. ст.
и снижением рОз ниже 60 мм рт. ст.Антибактериальная терапия необходима для лечения сопутствующей ле¬
гочной или кишечной инфекции и других сеіггических осложнений. Дозы анти¬
биотиков следует подбирать индивидуально, так как их элиминация во время
гемодиализа (Г/[) или гемофттльтрации (ГФ) недостаточно изучена для всех
лекарств.
Глапа ЗО. Острая почечная н(;достаточностті	!	 553Особое значение для детей с ОПН имеет питание. Калораж, необходимый
пртт диагаостироваппой ОПН у поворождеппых із первые 5-7 сут жттзни, со¬
ставляет 45-60 ккал/кт/сут (для покрытия основного обмена) с последую¬
щим увеличением до 120 кісіиі/кг/сут. В дальнейшем суточный калораж рас¬
считывается на массу тела ребенка: от 1 до 10 кг — 100 ккал/кг/сут; от 11 до20	кг - 105 ккал/кг/сут, свьттие 21 кг — 152 ккал/кг/сут. Полученный результат
необходимо увеличить на 12% на каждый градус выше 37 °С пртт повышенитт
температуры, на 15-30% при сердечной недостаточности или хирургическом
вмешательстве ина 100% нри ожогах и сепсисе. Естественное питание пред¬
почтите ль нее, но при ei'O невозможности следует как можно раньттте начинать
парентеральное питание.Белки. Потреблентте белка не должно быть меньше 0,6 г/кг/сут, желатель¬
но — 1,5-2 г/кг/сут. При расчете питания необходимо поддержииать соотно-
шент-тс: на 1 г белка - 30 небелковых к кал. У детей на перитонеальном диализе
необходимо ^титывать потерю бе.ака через брюшную полость, а также поступле¬
ние дополнительных калорий из диализпоіо раствора (7-10 ккал/кг/сут).Жиры. Не меттее 30% калорий (по не болсс 50%) должно обеспечиваться за
счет жирои.Углеводы — начальная доза составляет 6 г/кг/сут, максимальная — до 8-
12 г/кі/сут. У детей на перитонеальном диализе необходимо контролировать
уровень глюкозы в крови нри использовании растворов с высокой ее концен-
гратціей.Внутривенное введение эссенцттальпых амттнокислот (аминостерил, ами-
новен, нефрамин) и глюкозы приводит к положительному азотистому баланс',
улучшению ренаратцш, поддержашио массы тела, снижению уровня мочевины
и смягчению уремических симптомов у больных с ОПН.Основа терапии больных с органической ОПН - диа.'шз. В настоящее время
при лечении ОПН применяются несколько видов ЗПТ: прерывистый ГД, гемо-
фильтрация, гемодиафильтрация, иродолжеініая в єно-венозная гемо диафил ь-
трацття (ПВВГДФ) и ПД [Зверев Д.В. и др., 1999; Зверев Д.В. и др., 2007].Абсолютным показанием к началу диализной терапии яв.,тяется органиче¬
ская (ренальная) почечная недостаточность, клинический признак которой -
анурия.При олигурии показания к проведению диализа следующие:•	і ипергидратация с отеком легкого и/и.-іи ді^іхательной недостаточностью;•	энцефалопатия;•	неконтролируемая артериальная гипертензия;•	метаболические расстройства: гиперкалиемия (> 7 ммо;іь/л), ацидоз
(ВЕ < 12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина > 50-70 мкмоль/л/cv't);•	обеспечение адекватноі о питания ребенка при длите.пьной олигурии.Следовательно, показания к диачизу зависят не столько ог уровня мочевиныили креатинина плазмы, а сколько от обтцего состояние больных с учетом кли¬
нического течения ОПП. При принятии решения о начале диализа проводится
комплексная оценка состояния всех органов и сттстем организма больного.
Часть V'l. Пр()1рессированис‘ нефропатий и почечная [¡едостаточиостьОценка со стороны дыхательной системы:•	находится ли больной на самостоятельном дыхании или на ИВЛ?•	действительно ли имеется отек легких?Оценка сердечно-сосудистой системы включает:•	артериальное давление;•	потребность в инотроппой поддержке;•	наличие аритмии.Оценка со стороны функции почек:•	имеется ли полная анурия или олигурия?Оценка со стороны нервной системы:•	оценивается уровень сознания;•	наличие судорожной готовности и судорог, их характер.Всесторопня>1 оттенка больного позволяет определить главную направлен¬
ность в лечении данного пациента (ультрафильтрация или очищение) с учетом
нреимущести и недостатков применяемых видов ЗПТ, а также технических воз¬
можностей. При выборе вида ЗИТ в детской практике очень важным является
возраст и размеры ребенкаВиды заместительной почечной терапии. Прерывистый ГД во всем мире
считается «золотым стандартом» згшестительной почечной терапии. При про¬
ведении ГД у детей имеются некоторые особенности в технике процедуры и тре¬
бованиях к аппаратуре [Fischbacli М. et al., 2005]. Большой проблемой у детей
раппеш возраста является созда1ше сосудистого доступа. С технической точки
зрения, сосудистый доступ ири достаточном опыте осуществить можно даже
у новорожденного. Используя катетеризацию по Seldinger, возможна установка
двухходовых катетеров р^»змером Fr 6,5- 8 в подключичную вену новорожден¬
ным или одноходовых катетеров Fr 8-9 в бедренные вены детям трудного воз¬
раста.Экстракорпоральный объем не должен превышать 8 мл/кг и.7ти 10% ОП,К,
поэтому для проведения ГД у детей требуются специальные педиатрические
системы но крови и диачизаторьт с малым объемом заполнения и площадью
поверхности от 0,2,5 до 0,9 м^.Для предотвращения упизодов гипотензии необходимо при.менение бикар-
бонатного диализа, проведение раздельнотЧ ультрафильтраттии или ГФ. При
ОПН диализ следует проводить ежедневно, не более 2 ч, так как дети больше
склонны к развитию disequilibrium syndrome (синдром нарушенного равнове¬
сия) или проводить низкопоточньтй ГД, Главное преимущество прерывистого
ГД в лечении ОПН - высокая скорость очитцения и ультрафильтрации. Эти
характеристики делают ГД методом выбора при лечении больного с сохранной
гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией. Другие преимуще¬
ства ГД включают способность регулировать состав диализата при необходимо¬
сти корректщи некоторых электролитных расстройств типа гинернатриемии.Больного с анурией ограничивают в потреблении жидкости между диализа¬
ми, так как у детей уда.чент'те объемов жидкости бо.тее 5% при сеансе ГД очень
затруднительно. Поэтому ГД детям с ОПН проводят ежедневно, что частично
помогает в этом отпошент^и, по полностью не устраняет проблемы, часто приво¬
Глаоа 30. Острая почечная ледостаточностьдит К ограничению в 1И1щевой поддержке и инфузионной терапии. Возможности
ГД в проведении необходимой у.7тътрафильтрации будут етгте более ограничены
у больного с гипотонией. Таким больным больше подходит ПД или ГФ.Перитонеальный диализ. За рубежом при лечении детей с ОПН ПД с на¬
чала 70-х гг. рассматривался как наиболее уффектггвньтй вид диализа. Именно
с его внедре1н1ем в широкую практику связано снижение летальности при ГУС
в середине 70-х гг. В настоящее время он продо.пжает использоваться для лече¬
ния ОПН во многих центрах, как во всем мире, так и в натттсй стране, что связано
с технической простотой и терапевтическими преимуществами [Зверев д.В,
и др., 1999]. Главным является тот факт, что доступ для проведения ПД может
быть выполнен легко и быстро. Даже у очень тяжелого больного молено устано¬
вить катетер для проведения ПД пункционньтм способом прямо у кровати боль¬
ного, Основной недостаток пункдиопиого метода постановки катетера — высо¬
кая частота развития утечки диа-'хизата. Поэтому д.'1я более стабильных больных
л}^1шс использовать хирургический способ постановки катетеров.Набор для острого ПД состоит из системы трубок, двух пакетов с диализ¬
ным раствором, измерительных цилиндров и мешка для сбора использованного
диализного раствора. Заливаемый диализный раствор отмеряется в верхнем
цилиндре и вводится в брюшную полость. После опрсделепной зкснозиции диа¬
лизный раствор сливается из брюишой пол^::ти. Объем его измеряется в ниж¬
нем цилиндре и сливается в сборный метиок. Сама процедура проводится мед¬
сестрой.ПД также имеет несколько терапевтических преимуществ:•	ПД мол<ет быть успешно выполнен даже у больных с низким артериаль¬
ным давлением;•	возможно проведение ПД у больных с полиорганной недостаточностью;•	непрерывное и постепенное проведение очиш;ения крови РТ ультрафиль¬
трации;•	диализат может также быть источником дополнительных ка^чорий для
пациента на ПД, что дополняет нутритивную поддержку.К недостаткам метода можно отнести:•	относительно низкий клиренс и ультрафильтрация при IIД. Эти факторы
ограничивают применение ПД при отравлениях;•	сопутствующая патология может ограничить применение ПД или делать
его неэффективным (дыхательная недостаточность, недавняя операция
на брюшной полости, грыжи передней брюшной стенки и др.).Гемофильтрация. Одна из разновидностей гемодиализа — ГФ-метод, при
котором очищение крови основано только па принципе конвективного удаления
(т.е. фильтрации) растворенных веществ. При этом одновременно заметцается
ОЦК с помощью модифицированного раствора Рингера с лактатом. ГФ воспро¬
изводит одну из важных функций почек — клубочковую фильтрацию.В упрощенном и модифицированном для ургентных ситуаций виде ГФ
была предложена Крамером в 1977 г. как метод быстрого удаления жидкости
у гинергидратированных больных и названа продолженная артсриовенозная
ГФ (11АВГ). Е. иЬегтап исоавт. (1985) сообщили о применении ПАВГ при
Чаі: і'і, VT. Прогрессирование ии(|)р()ііатий и почечная педостаточно(-ть556 		почечной недостаточности у новорожденного с массой тела 1300 і на мини¬
атюрных гемофильтрах. В дальнейшем метод был модифицирован в продол¬
женную ізено-венознуго гемофильтрацию (ГТВВГ) — процедура, при которой
подключение больноіо осуществляется вено-веноуным доступом (как правило,
через двухходовый венозный катетер с включением в систему роликового насо¬
са но крови). Этот метод практически вытесни.л ПАВГ. Для проведения ПВВГ
исиользуют гемофшхьтры с нолисульфоновыми капиллярными мембранами
разлігчньтх размеров, позволяющие проводить процедуру даже новорожден¬
ным. Преимущество метода в том, что при ПВВГ не требуется больпюго потока
крови, ультрафильтрация происходит быстрее и переносится больными легче,
чем во время гд.Для обеспечения продолженных экстракорпоральных методов ЗПТ исполь¬
зуются аппараты, позволяющие автоматизировать процесс лечения и контроля
(«Prisma» Гамбро, Швеция; «MiiltifilLrat» Фрезениус, Германия). Это позволило
значительно усовершенствовать ПВВГ и предложить новый метод экстракор¬
порального очищения крови — продолженную вено-венозную гемодиафиль¬
трацию (ПВВГДФ), которая имеет множество достоинств в лечении больных
с ОПН, Главное — это возможность обеспечения непрерывного очипіения крови
и ультрафильтрации. Кроме процесса гемофильтрации при ПВВГДФ ирово¬
дится и НИЗКОНОТОЧНЫЙ гд, что при постоянном непрерывном и длительном
характере процедуры делает ее болсс аффективной по сравнению с други.ми
видами ЗПТ.С учетом того, чго удаление жидкости происходит непрерывно, нет необхо¬
димости в ограничении потребления жидкости больными па ПВВГДФ. Это по¬
зволяет обеспечить пищевую поддержку и инфузионную терапию в необходи¬
мом объеме. ПВВГДФ также имеет определенные преимущества по сравнению
с другими видами диализа в коррекции метаболических нарушений (ацидоз,
гиперкалиемия, азотемия). Состав диализата нри необходимости можно легко
изменить, приспосабливая к имеющимся потребностям. ПВВГДФ позволяет
постепенно исправить состояние гиперосмолярности и более безопасна при
лечении отека мозга, чем ГД [Joseph Т., 2002].К недостаткам метода можно отнести необходимость катетеризации цен¬
тральных вен для получения адекватного потока крови, что у новорожденного
опасно как ближайшими (тромбоз, кровотечение, сепсис), так и отдаленными
(стеноз) осложнениями.прогноз. Прогноз при ОПН в большинстве случаев зависит от причины,
повлекшей сс развитие. Например, при ГУС прогноз зависит от сроков начала
ЗПТ, при раннем начало диализной терапии ближайший прогноз, как правило,
благоприятный. Летальность ири ОПН, развившейся на фоне сепсиса, при по¬
лиорганной недостаточности, остается высокой и в большей степени определя¬
ется прогнозом основного заболевания.
Глава 31ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ,1.И 'ЗвСІ)('іи V ^ i Г^Л^:іЬпв{!. І К Л(){І('ҐҐ''?РВнастоящее время гемолитико-уремич^гский синдром — основная при¬
чина острой почечной недостаточности у детей младше 5 лет. ГУС ха¬
рактеризуется триадой симптомов: нсиммунная гемолитическая анемия
(Кумбс-негативная), тромбоцитопения и ОПН [Noris М., Remuzzi G., 2005].
Прошло более 50лет с тех пор, как V.C. Gasser исоавт. (1955) описали ГУС,
однако внимание исследователей к проблеме не угасает. Это объясняется ро¬
стом заболеваемости, высокой вероятностью летального исхода, отсутствием
специфических методов профилактики, ограниченными терапевтическими воз¬
можностями и высоким риском развития в дальнейшем хронической почечной
недостаточности (ХПН).Без диализной терапии 30-90% детей с ГУС погибает от перехрузки организ¬
ма жидкостью, тяжелых метаболических нарушений и уремии. По данным раз¬
личных центров, летальность в остром периоде синдрома достигает 12%. В 2-5%
случаев исходом ГУС становится тХПН. В отдаленном катамнезе еще у 25%
детей выявляются нарушения функции иочек, вплоть до развития тХПН.Патоморфологическая основа ГУС — тромботическая микроангиоиатия,
когда в результате поражения эндотелиальных клеток происходит механическое
повреждение эритроцитов, активация агрегации тромбоцитов с образованием
тромбов в микроциркуляторпом русле, особенно Б почках. Анемия при ГУС
микроангиопатическая по природе, со шлемовидпыми эритроцитами (шизотщ-
ты), с циркулирующим свободным гемоглобином, ретикулоцитозом, высоким
уровнем лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Тромбоциты в большинстве
случаев составляют менее 60 ООО/мм^,Классификация. Отчетливое различие в прогнозе и тактике лечения позво¬
лило разделить ГУС на постдиарейньтй (D+), или типичный (90-95%), и про¬
текающий без предшествующей кишечной инфекции, (D-), или атипичный
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточность55Н	(5-10%). В настоящее время более точным является деление ГУС на Sliiga-like
toxin-ассотщированный ГУС (Stx-ГУС), когда причина болезни — Е. соН, про¬
дуцирующая Shiga-iike toxin (Stx) и ие Stx-ассоциированный ГУС (ire-Stx-ГУС).
По литературным данным, до 25% Stx-ГУС развивается без диареи (D-).Клиническая классификация ГУС основана на определении тяжести син¬
дрома [Kaplan B.S. elal., 1971]:I. Легкая форма:A.	Триада симптомов (анемия, тромбоцитопения, азотемия).B.	Указанная триада, осложне1шая судорожным синдромом или артериаль¬
ной гипертензией.п. Тяжелая форма:Л. Триада в сочетании с анурией длительностью более суток.В.	Указанная триада при наличии анурии в сочетании с АГ и/или судорож¬
ным синдромом.Эта классификация удобна тем, что в какой-то степени определяет лечеб¬
ную тактику и ближайтпий прогноз. Так, показанием к диа.'1изу является по¬
становка диагноза: легкая форма ГУС — В. Ближайший прогноз очень серьезен
при тяжелой форме ГУС — В.В 2006 г. Европейская педиатрическая исследовательская группа по ГУС
[European Paediatric Research Group for HUS, 2006] представила обзор, где пред¬
лагается новый вариант классификация ГУС согласно этиологической струк¬
туре.Классификация ГУС (этиология установлена):1.	Инфекционнообусловлепный:а)	шига- и веротоксин продуцирующие бактерии: enterohemorrhagic Е. соН
(ЕНЕС), Shigella dysentetiae type 1, Citrobacter,б)	Streptococcus pneumoniae, продуцирующий нейраминидазу и Т-анти-
геп;в)	другие инфекции.2.	Нарушение регуляции комплемепта:а)	генетические нарушения регуляции комплемента;б)	приобретенные нарушения регуляции комплемента.3.	Дефицит протеазы фактора фон Виллебрапдта, ADAMTS-13:а)	генетические нарушения ADAMTS-13;б)	приобретенный дефицит ADAMTS-13 (аутоиммунный, индуцирован¬
ный лекарствами).4.	Дефектный метаболизм кобаламина.5.	Лекарственно-индуцированный (Quinine).Клинически ассоциированный ГУС: этиология неизвестна:1.	ВИЧ.2.	Злокачественные опухоли, химиотерапия рака, ионизирующая радиа¬
ция.3.	Иш ибиторы кальципеврина и трансплантация.4.	Беременность, HELLP-синдром и оральные контрацептивы.5.	Системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.
Глава 31. Гемолитико-уремический синдром	^6.	Гломерулопатии.7.	Семейный, не включенный в часть 1.8.	Неклассифицируе.мый.Этиология. В 70% случаев в Северной Америке и Западной Европе Stx-ГУС
вторичен к инфекции Е. соН 0157:Н7. Однако вызывать Stx-ГУС могут и другие
серотииы Е. coll - 0111;Н8, 0103:Н2, 0121, 0145, 026, 0113 [NKF-K/DOQI
Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease E valut ion Classification
Stratification].He*Stx-ГУС (D-) — гетерогенная группа состояний, где исключается роль
51х-нродуцирую1цей Е. coli в развитии синдрома. Эта группа включает спора¬
дическую или семейную форму ГУС, встречающуюся в 25% случаев (сибсы,
родители, бабушки и дедушки имеют заболевание, т.е. когда более одного чле¬
на семьи страдали He-Stx-ГУС). Причем иеотягощенный семейный анамнез
не исключает возможности генетической передачи заболевания. Только лишь
половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию
ГУС. Атипичный ГУС — следствие нарушения регуляции системы комплемента.
Отдельные редкие случаи у младенцев являются результатом наследственной
аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин В^^) (метил-
малоновая ацидемия).Потенциально, запустить развитие ГУС 1*:,01”ут любые факторы, способные
вызвать массивное повреждение эндотелия: различные лекарственные средства
или инфекттионные агенты, системные заболевания ттли онкологические болез¬
ни. Такими свойствами обладают Shiga-like toxin (или веротоксин), нейрами-
нидаза, линополисахариды, митомиттин С и ЦсА.В педиатрической практике наибольшее значение представляют различные
варианты кишечных инфекций, приводящих к развитию типичной формы ГУС
(D-).Некоторые бактерии не образуют тпигоподобный токсин, тем не менее им
часто приписывается роль в развитии ГУС — это Salmonella typhi murium, Ca¬
mpylobacter Jejuni, Yersinia pseudotuberculosis, Pseudomonas, В acte raides, В 10%
случаев причиной ГУС считают вирусы: Influenza, Epstein-Вагт, Coxackie, Echo-,
Adeno-, Rotoviruses, ВИЧ. Возможно их прямое воздействие на эндотелиальные
клетки.Escherichia coli 0157:Н7 иногда находят в кишечнике крупного рогатого ско¬
та и домашних животных. Отсюда возможно загрязнение мяса во время или по¬
сле убоя животных. Бактерии находят в молоке, молочных продуктах и фрукто¬
вых соках, которые пе были пастеризованы, а также в нсхлорированной воде.Эпидемиология, в 90-с годы XX в. в разных странах мира отмечены эпи¬
демические вспышки кишечной инфекттии, вызванные Е. соН 0157:Н7. Частота
этой инфекции в развитых странах варьирует из года в год и в зависимости от
сезона составляет от 1 до 30 случаев в год на 100 ООО населения и наиболее
часто встречается у детей младтттего возраста в теплое время года. После инфи¬
цирования Stx-продуцирующей Е, соН у 38-61% развивается геморрагический
колит. Заболевание прогрессирует до ГУС у 3-9% больных при спорадической
инфекции и до 20% нри эпидемических вспышках.
4асть VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточностьJÍÍO 	Общая частота Stx-ГУС в развитых странах составляет 2,1:100 ООО населе¬
ния в год, пиковая частота 6,1:100 ООО в год наблюдается у детей младше 5 лот.
Б Аргентине и Уругвае частота Stx-ГУС достигает 10,5:100 ООО в год. В нашей
стране таклсе регистрировались отдельные вспышки ГУС (район Поволжья,
Тульский и Московский регионы). Наиболее ншкий показатель — 0,5:100 000
в год — отмечен среди взрослых 50-59 лет [Noris М., Remuzzi G., 2005]. В Ин¬
дии наиболее частая причина развития ОПИ удетей младше 5 лот — Shigella
dysenteñae тип 1. У больного с ГУС в этом случае отмечается лейкоцитоз до
70-80 X ЮУмл.Диагностика Stx-связанного ГУС сложна, так как Stx-E. coli может состав¬
лять только 0,3% энтеритической флоры. Строение веротоксина (Stx) установ¬
лено на молекулярном уровне. Это бифункциональный протеин — экзотоксин
массой 70 кДа, состоящий из двух частей, действующих на ферментативном
и рецепторном уровнях.Энзиматически активная А-субъединица (32 кДа) имеет в составе 293 ами¬
нокислоты, рсііепторсвязьіваїощая В-субъединица — 69 аминокислот. А-нодъ-
едипица ингибирует удлинение пептидной цепи и таким образом приводит
к блокаде синтеза белка.На современном этапе изучения ГУС выделены два серологически отдель¬
ных веротоксина: Slx-1 и Stx-2, участвующих в развитии патологии у человека
и различающихся аминокислотным составом В-субъединицы.Патогенез. Ведущим пусковым механизмом развития тромботической
микроангиопатии, составляютті;ей сущность синдрома, является воздействие
веротоксина. Токсин присоединяется к гликолипиду (ОЬЗ-глоботриаозилті;е-
рамид) — рецептору на поверхности клетки. Stx-рецепторы обнаружены в эн¬
дотелии почек, кишечника, ЦНС, в нейтрофилах, моноцитах, на поверхности
эритроцитов и лимфоцитов, но наибольшее скопление рецепторов отмечено
в эндотелии, в мезангии гломерул, эпителии почечных кана.пьцев [Patricio E.,
2001].Stx-E.coli достигает кишечника и плотно прилипает к эпителиальным клет¬
кам посредством белка интимина. Затем Stx-E. coli захватывается поляризо¬
ванными гастроинтестинальными клетками и путем трансклеточного переноса
попад;ает в циркуляцию крови. Возможно, это обусловлено трансмигратщей
иейтрофилов, повышающих межклеточную проницаемость.Каким путем Six попадает из кишечника в ночки и другие органы-мишени?
В эксперименте in vitro показано, что Stx связывается эритроцитами, нейтрофи¬
лами и активированными моноцитами. Stx переносится к гломерулярным клет¬
кам па мембранах иейтрофилов и легко присоединяются к реттептора.м в ночках,
так как они обладают в 10ОО раз большим сродством к Stx, чем рецепторы на
мембране нейтрофртлов. В клетках гломерулярного эндотелия экспрессия Gb3
и токсичность Stx возрастают после экспозиции ФНО-а, который высвобожда¬
ется моноцита.ми, нагруженными Stx. После попадания в клетку Stx блокирует
синтез белка, вызывая деструкцию эндотелиальных клеток. Stx-1 и Stx-2 также
вызывают эндотелиальный апоптоз и в то же время тормозят апоптоз нсйтро-
филов [Ergonul Z. et al., 2003].
ґлатіа З і. Гемолитико- уремически й синдром	:	Эндотелий микротщркуляторного русла за счет высокой укспрессии Stx-
рецепторо в болсс чувствитслеи к Stx-ипдуцированцой активации тромбоцитов
и тромбозу. Это вероятное объяснение микрососудистой природы изменений,
наблюдаемых при ГУС.Активация системы комплемента - важная составляюпіая часть патогенеза
ГУС. Низкий уровень СЗ-компоиенга комплемента при ГУС предполагает пло¬
хой исход заболеванртя. Гинокомплементемия характерна для спорадической
и семейной форм ГУС. При типичной и спорадической формах ГУС компле¬
мент возвращается к норме во время ремиссии, тогда как при рецидивирую-
тт(их и семейных формах ГУС, гипокомилемептемия псрсистирует даже между
обострениями. При активации комплемента образуется конвергаза С^ЗЬВЬ,
превратцающая СЗ в СЗЬ, Активация и дспозиция СЗЬ на поверхности микро¬
бов приводит к формированию мембраноатакующего комплекса, лизирующего
микробные клетки. На поверхности клеток хозяина данный процесс находится
нод контролем ряда регуляторов; комплементарного фактора Н (CFH), фак¬
тора I (CF1) и CD46 или мер (нециркулирующий протеин, закрепленный на
поверхности клеток). Мутации генов этих белков лежат в основе развития ати¬
пичного ГУС, так как утрачивается способость связывать по.яианионы, СЗЬ па
поверхности .эндотелиальных клеток [Manuelian Т. et al., 2003]. Также выявлена
связь между семейными случаями ГУС с хромосомой 1q32, содержатт^ей кла¬
стер генов, регулирующих активность комплемента fWarwickcr Р. etal., 1998].
Анализ семейных случаев ГУС показал^ іто низкий уровень СЗ повышает риск
ра.1вития ГУС внутри се.мьи в 16,6 раза. Следует отметить, что атипттчный ГУС
ассоциируется с мутациями CFH у 20 25% пациентов, МСР приблизительно
у 15% и около 10% при мутатщях генов CFI и СЗ. Приблизительно 10% детей
имеют сочетанные мутации.Нарушения коап^аяционного статл^са характеризуются повышением уровня
протромботических веществ и педостаточностью в антитромботической сис¬
теме. Повьттение тромбоксана сочетается с ростом активности тромбоцитов.
Активация тромбоцитов может нерсистировать в течение недель после того, как
число их вернл^лось к норме. Активация тромбоцитов может снижать локальный
гломерулярный фибринолиз, продуцируя РА1-1, который играет важную роль
в прогрессировании почечного фиброза.Хотя главным органом-мишенью нри ГУС являются почки, изолированного
их поражения практически никогда пе бывает. Тромботическая микроангиоиа¬
тия поражает кишечник, головной мозг, легкие, печень, сердце [Ruggenenti Р
etal, 2001].Иммунокомплексньтй ГУС возникает при системных заболеваниях (СКВ,
РА, васкулит), при ГН и после вакцинации живыми аттенуированными виру¬
сами. Особенностью является вовлечение в патологический процесс не только
капилляров, но артериол и артерий, что проявляется выраженной злокачествен¬
ной ЛГ. Пусковым моментом развития этой формы ГУС служат ИК, которые
вызывают внутрисосудистую активацию тромбоцитов. Поствакттинальный ГУС
как осложнение прививок против ветряной оспы, кори, полиомиелита возни¬
кает спустя несколько дней после вакцинации, В данной ситуатцти происходит
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточностьповреждение эндотелиальной клетки комплексом антиген-антитело с последу¬
ющей внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов.Клиническая картина. Течение ГУС характеризуется вовлечением в про¬
цесс большинства органов и систем, что приводит в конечном ито1'е к поли¬
органной недостаточности с нарушением витальных функций.Манифестация типичного ГУС отмечается в основном в возрасте до 3 5 лет
и редко — до 6 мес, При атипичном ГУС имеет место очень раннее начало (воз¬
можно даже в период новорожденности), связанное с мутациями генов CFH
и CFI (средний возраст б мес. и 2 мес. соответственно). При мутации гена, ко-
дируютцего мер, ГУС всегда начинается в во.зрасте старше 1 года. Кроме того,
этиологическр! неизвестные варианты атипичного ГУС могут рсальзоваться
в любом возрасте.В продромальной фазе типичого ГУС (Stx-ГУС) у 90-95% отмечается ди¬
арея, рвота в 30-60% случаев и абдоминальный синдром, У 70% детей с ки-
тпсчной инфекцией через 1-2 дня появляется кровь в стуле. Через 2-14 дней
(в среднем через 6) начинается манифестация ГУС. Появляется пастозность
век, голеней. Иногда определяется геморрагический синдром в виде нетехиаль-
ной сыпи, экхимозов, носовых и желудочных кровотечений, гемоколита, в этот
период снижается диурез. У всех детей отмечается гепатосплепомегалия, часто
выраженный абдоминальный синдром, служапщй причиной неоправданных
лапаротомий. Изредка хирургическое вмешательство бывает необходимым из-
за развития язвенно-некротического энтероколита с некрозом стенки кипгки.
Ухудшение общего состояния ребенка, нарастание вялости, бледности кожного
покрова, изменение поведения, небольшая желтуптность, уменьшение количе¬
ства мочи после гемоколита, должны насторожить врача в отношении ГУС.Практически у всех больных (75%) в той или иной степени отмечаются
нарушения со стороны ЦНС, Одна из причин — отек мозга, зачастую разви¬
вающийся на неблагоприятном преморбидном фоне (внутричерепная гипер¬
тензия, гидроцефально-гипертензионный синдром) и в результате плохо конт¬
ролируемой инфузионной терапии. Иногда судороги бывают первым при¬
знаком ГУС. Вторая немаловажная причина энцефалопатии — артериальная
гипертензия, которая в сочетании с коагулопатией потребления может приве¬
сти к геморрагическому инсульту Нарушения со стороны ЦНС в 20% случаев
могут быть причиной летального исхода еще до возникновения ОПН. Если
ГУС обусловлен вирусной инфекцией и вакцинацией, то возможно развитие
энцефалита.Один из неблагоприятных признаков течения ГУС - артериальная гипер¬
тензия (у 72% больных по нашим наблюдениям). Артериальная гипертензия
при ГУС отличается упорным течением и трудно поддается традиционным ме¬
тодам терапии, в начальной стадии ОПН артериальная гипертензия вызыва¬
ется гипергидратацией и после ее ликвидатщи несколько снижается. Второй
подъем артериального давления отмечается в стадии восстановления функции
почек и связан с выбросом ренина [Зверев Д.В., Теблоева Л.Т., 2005J.Нарушение гемодинамики при ОПН, как правило, обусловлено двумя ви¬
дами сердечной недостаточности: гемодинамической в результате перегрузки
Глава 31. Гемолитико-уремичсс1шй синдром	:	5(^3И вследствие токсического миокардита, миоперикардита. В плане профилакти¬
ки сердечной недостаточности необходим тп1:ательный контроль за артериаль¬
ным давлением и центральным венозным давлением.Нередко артериальная гипертензия сопутствует синдрому дыхательных рас¬
стройств. Дыхательная недостаточность имеет немаловалсное .значение в разви¬
тии критического состояния у больных с ОПН, Причиной ее являются микро¬
тромбы в сосудах малого круга кровообращения, ведущие к возникновению
альвеолярных шунтов, увеличению альвеолярного «мертвого пространства»,
что ведет к образованию булл в части легкого, лишенного кровообращения.
Вследствие этого может развиться пневмоторакс с формированием обширных
бронхолегочных свищей.Клинически дыхательная недостаточность проявляется нарушением ме¬
ханики дыхания, одышкой, высоким центральным венозным давлением, тахи¬
кардией, нарушением ритма сердца. Отмечается дыхательный алкало.з с гипо-
капнией.Основной синдром легочной недостаточности почти у всех больных, по¬
ступающих с внеклеточной гипергидратацией (синдром «ригидного легкого») -
интерстициальный отек, который требует ИВЛ. Однако состояние большей
части этих больных улучшается после 2-3 ультрафильтраций, что позволяет
быстро перевести их на самостоятельное дыхание.Алгоритм диагностики ГУС. Дети раннего возраста с кишечной инфек¬
цией, протекающей с гемоколитом и абдоминальным синдромом, составляют
группу риска. Резкая бледность, отечность, снижение диуреза, появление невро-
логической симптоматики у этих больных заставляет заподозрить ГУС. В связи
с этим для уточнения диагноза срочно должны быть проведены необходимые
лабораторные исследования, и в случае развития олигоанурии ребенок должен
быть помещен в отделение, где доступны все методы поддерживающей терапии
и диализные технологии. Выявление триады симптомов: ге.молитической ане¬
мии, тромбоцитопенип и азотемии делает диагноз ГУС бесспорным.Тяжесть состояния при ГУС определяется пе столько выраженностью его
основных признаков (анемия, тромбоцитопения), сколько глубиной структур¬
но-функциональных нарушений в почках, наличием неврологических и септи¬
ческих осложнений.Диагноз и рекомендуемые клинические исследования. Лабораторная
диагностика ГУС основана на выявлении признаков микроапгиопатической
неиммунной гемолитической анемии, тромбоцитонении и азотемии.Для анемии характерно внезапное начало, быстрое снижение НЬ до 60-80 г/л,
а иногда до критических цифр — 30-40 г/л. При микроскопии находят фрагмен¬
тированные эритроциты в виде «яичной скорлупы», выраженный анизоцитоз.
Отмечается ретикулоцитоз, присутствие в сыворотке свободного НЬ, высокий
кровень лактатдегидрогеназы и отрицательный результат прямого и непрямого
теста Кумбса, Выраженность этих изменений часто не соответствует тяжести
ОПН.Тромбоцитопения отмечается у всех больных на разных этапах заболева¬
ния. В обттщх анализах крови часто отмечается нарастание лейкоцитоза, причем
^lacTb VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточп<н:ть361	степень его увеличения прямо коррелирует с плохит прогнозом. По данным
биохимического исследоБапия крови, повышаются уровни мочевины, креа¬
тинина, калия, трансаминаз, снижается содержание натрия, кальция, может
отмечаться умеренная и транзиторная гипербилирубинемия за счет непрямого
билирубина.В периоде анурии до начала лечения отмечаются характерные изменения
в системе гемостаза: умеренное понижение содержания фибриногена, резкое
повышение содержания продуктов деградации фибрина в плазме, снижение
фибринолитической активности плазмы, ослабление Хагеман-зависимого фиб¬
ринолиза, дефицит плазминогена, понижение уровня антитромбина П1.Изменения D анализах мочи проявляются протеинурией до 10 г/л, а также
эритроцитурией, вплоть до макрогематуррга.При типичном ГУС (STEC-инфекции) методом ПЦР в кале выявляется ген
шигагоксина, или, реже, определяется IgM антител к липополисахариду наибо¬
лее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови.При УЗИ в динамике развития болезни у всех больных выявляется увели¬
чение размеров почек с повышением эхогенности паренхимы и отеком в области
верхушек пирамид. При доплерографии в стадии анурии отмечается отсутствие
кровотока в кортикальном слое почки, и часто кровоток отсутствует в более
крупных сосудах, вплоть до магистральных. По мере восстановления диуреза
сохраняется увеличение размеров почек и повыщение эхогенности паренхимы,
восстапавливается кровоток, но в последнюю очередь в кортикальном слое [Зве¬
рев Д.В., Теблоева Л.Т., 2005].Дифференциальный диагноз. Нет полной ясности в дифференциальном
диагнозе и патогенезе таких клинически трудно различимых заболеваний, как
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и атипичный ГУС [Rug¬
genenti Р, et al-, 2001]. ТТП характеризуется микроангиопатическим гемолизом
и агрегацией тромбоцитов в гиа^'ншовыс тромбы. Их формирование не связанно
с активацией свертывающей системы. Преобладают тромбоцитарные микро-
тромбьт; они образуются в микроциркуляции во всем теле, приводя к частичной
окклюзии сосудов на фоне чрезмерной пролиферации эндотелиальных кле¬
ток. Развивается органная ишемия, тромбоцитопения и шизоцитоз. Особенно
уязвим к ТТП эндотелий почек, мозга, сердца, поджелудочной железы, селе¬
зенки и надпочечников. Как полагают, причина семейного и приобретенного
идиопатического ТТП — недостаточное разрушение необычно больших муль¬
тимеров фактора фон Вил.лебранда, которые разрушаются металлопротеазой
ADAMTS-13. Было предположено, что недостаток ее активности вызван или
ее серьезным дефицитом, или продукцией аутоантител при идиопатическом
ТТП, чего не найдено при ГУС, и при ГУС имеется достаточное количество не-
ингибированных протеаз.Принципы лечения ГУС. Комплекс лечебных мероприятий при ГУС можно
разделить на патогенетическую, симптоматическую и заместительную терапию.
Последние два подхода являются общими для всех видов ОПН.Полного согласия по вопросу о необходимости применения антибиотиков
для лечения инфекции, вызванной Stx-E. coli, до сих пор не достигнуто. Так,
Глава 31. Гемолнтнко-уремический (;нмл|>ом	:	5(^5C.S. Wong и соавт. показали, что антибиотикотераппя на сталии гастроиитести-
нальной инфекции Stx-E. coli повышает приблизительно в 17 раз риск развития
развернутого ГУС. Поэтому повреждение мембраны бактерий, индуцируемое
антибиотиками, может способствовать острому выде.аению токсина в больших
количествах. Но педавнирт метаанализ данных 26 отчетов не подтвердил увели¬
чения риска развития ГУС, связанного с применением антибиотиков.К патогенетическим лечебным мероприятиям относят:•	использовапие дезагрегантов — курантил 5 мг/кг/сут;•	коррекцию антиоксидантного статуса с помощью витаминов Е и А;•	генаринотерапию — рекомендуется многими авторами в остром периоде
(по нашим данным, нет достоверного различия с/без использования)
в дозах 300-500 ЕД/кг, необходимо добиться удлинения времени свер¬
тывания в 3 раза больше нормы;•	коррекцию недостаточности антитромбина П1 инфузией свежезаморо¬
женной плазмы (10-20 мл/мип), учитывая, что при с)том повытпается
и собственная фибринолитическая активность крови больного,Эффективность перечисленных методов лечения подвергается сомнению
с позиции доказательной медицины. В развитии синдрома играют роль как де¬
фицит одних факторов, так и появление различных ингибиторов и накопление
крунномолекулярных продуктов обмена. Удаление одних и восполнение других
способствовало бы разрыву порочного круга, усттлению фибринолитических
свойств крови. Проведение нлазмафереза з какой-то мере способно решить эти
проблемы. При подозрении па атипичную форму ГУС проводится плазмаферез
на рапних этапах заболевания. При типичных формах, для которых характерен
благоприятный исход, плазмаферез проводится при длительности анурии более2	нед. или при тяжелых осложнениях со стороны ЦНС, легких.В процессе дифференциального диагноза и при лечении возникает много
общих ситуаций с тромботической ТТП. Если диагноз склоняется к ТТП, то
терапией выбора для лечения ТТП является ПА, Его эффективность можно
объяснить поставкой ADAMTS-13 и удгшением анти-ADAMTS-13 аутоантител
и «необычно больших» мультимеров фактора фон Виллебранда. Последние
годы плазмаферез дополняют пульс-терапией метилпреднизолоном для предот¬
вращения повышения уровня антител после заменного пере^пшания плазмы.
Важно начать плазмаферез в первые две недели от начала заболевания и не
прекращать до стабилизации клинической картины крови.Недавно были опубликованы рекомендации по лечению аГУС. Высокая эф¬
фективность нлазмафереза продемонстрирована в основном у пациентов с му¬
тацией СЕН. Хотя через несколько месяцев или лет не исключается развитие
вторичной резистентности к терапии СЗП, что ограничивает ее эффективность.
Д.ПЯ пациептов с анти-СГН-антителами замеппое переливание плазмы является
методом выбора.Рекомендуемые режимы терапии СЗП при ТМАИнфузии СЗП:•	в течение 24 ч от начала;•	СЗП 10-20 мл/кг.
^lacTb VI. Прогрессирование н(^фропатии и почечлая недостаточность566	Плазмаферез:•	1,5 объема плазмы (60-75 мл/кг) с замещением СЗП;•	первые 5 дней ежедневно;•	2 -3-я неделя — 5 сеансов в неделю;•	4-5-я неделя - - 3 сеанса в неделю.После месяца лсчен14Я частота проведения процедур и общая продолжитель¬
ность лечения определяются индивидуально [Ariceta G., Be.sbas N,, Johnson S.,
Karpman D. etal, 2009; Guidelines of the European Pcdiatric Study Group for
HUS, 2008-2009].В настоящее время разрабатываются технологии, напраБленные на полу¬
чение рекомбипантпых человеческих антител для инактивации Stx-токсинов,
создания экспресс-диагностики для определения токсинов и эффективного,
недорогого терапевтического препарата для предупреждения ГУС.Прогноз. Одна из важных клинических проблем - определение критериев
прогноза заболевания. К благоприятным прогностическим факторам относят
раннюю диагностику ГУС и начало диализной терапии.Неблагоприятные пропгостические признаки в течении ГУС [Зверев Д.В.,
Теблоева Л.Т., 2005; Noris М., Remuzzi G., 2005]:•	возраст до 6 мес. и старше 5 лет (и в том и в другом случае это связано
с высокой вероятностью развития атипичных форм ГУС);•	анурия > 8 дней;•	необходимость диализа > 4 нед.;•	нейтрофильпый лейкоциоз > 20 X ЮУмкл;•	поражение ЦНС (судороги, кома, инсульт);•	атипичные формы ГУС;« артериальная гипертензия;•	ишемический колит;•	анемия >30 дней.В большинстве случаев при типичном ГУС в течение менее чем 1-2 нед. ис¬
чезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, восстанавливается диурез.Летальность острого периода даже при своевременном применении диализа
при тяжелых формах сохраняется около 12%. Причем смертность в острой ста¬
дии атипичного ГУС составляет 5-10%. В 2-5% случаев исход ОПН — ХПН, че¬
рез 5-7 лет после острого периода у 5% выживших больных развивается ХПН,
и еще у 10% тХПН наступает через 10-15 лет. Но приблизительно в 50% случаев
при атипичном ГУС в течение 1 года от начала манифестации развивается тер¬
минальная ХПН.У	25% детей, восстановивших функцию ночек, в дальнейшем обнаружива¬
ются снижение СКФ, протеинурия, стойкая артериальная гипертензия. Вос¬
становление функции почек у детей, перенесших ГУС, тем более отсрочено,
чем продолжительнее была анурия. При легкой и среднетяжелой формах ГУС
восстановительный период продолжается до 2 лет. При тяжелых формах, когда
анурия длится до 3 нед., возможно медленное, но верное развитие ТИН.Для атипичного ГУС характерно рецидивирующее течение, но чаще у па¬
циентов с мутацией МСР. Временно интервал между рецидивами может коле¬
Глава 1^1. Гсм(Ъ1итнк()-ур('мический синдромбаться ОТ нескольких педель до многих лет. Известно, что наиболее благопри¬
ятный прогноз отмсчается при наличии мутации МСР, неблагоприятный — при
CFH и сочетанных мутациях. Так, летальный исход или развитие термина.,'1ьной
ХПН Ü течение меиее чем 1 года от начала манифестации ГУС отмечены у 60%
с мутацией Cf И, в 37% случаев при мутации CFI, 33% — мутации C'J, 60% при
комбинированных мутациях, у 32% ири неустановленной этиологии и 0% с му¬
тацией МСР.В случаях раг?вития терминальной ХПН нри пииачном ГУС после транс¬
плантации почки риск развития возвратного (D+) ГУС отсутствует. Циклоспо¬
рин Б качестве иммуносупрессивной терапии для предупреждения отторжения
трансплантата не противопоказан. В то же время при атипичном ГУС рецидив
сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH
(-80%), CFI и СЗ (> 50%). Так как трансплантированная почка не содержит
мутированного МСР-бслка, то возврата атипичного ГУС ири его мутациях не
происходит или отмечается крайне редко, В связи с тем, что CFH, CFT, CFB
и СЗ синтезируются в печени, в качестве одного из вариантов тераиии можно
рассматривать комбинированную трансплантацию печени и иочки либо изоли¬
рованную трансплантацию печени в случае сохранной функции почек.Таким обраао.м, при типичном ГУС требуется проведение своевременной
диагностики, эффективной симптоматической vi этиопатогенетической терапии.
Понимание механизмов развития атиничнся'о ГУС позволяет предполагать но¬
вые пути терапевтических подходов. Так, начиная с 2009 г. проходят испытания
ряд препаратов, блокирующих систему комплемента: eculizumab, человеческие
моноклональные антитела к С5. Предварительные результаты терапии пациен¬
тов с атипичным ГУС с помощью eculizumab весьма обнадеживающие.
Глава 32ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ
НЕДОСТАТОЧНОСТЬД.В. Зверев, Х.М Эмирова, Т.Ю. АбасееваХроническая почечная недостаточность — несиецифический синдром, раз¬
вивающийся вследствие необратимого снижения почечных гомеостати¬
ческих фуикций при любом тяжелом прогрессирующем заболевании
иочек. Проблема ХПРI в настоящее время находится в центре внимания миро¬
вой нефрологии.Во второй половине XX столетия диагноз ХПТТ потерял свое фата.'1ьное
3Ha4eiU'ie в связи с прогрессом развития медицинских технологий и методов
заместительной почечной repainin, позволяющих прогнозировать десятилетия
активной жизни больного с ХПН.В последние годы сформулировано понятие о хронической болезни почек
(ХБП), под которым объединены все нефронатии,-х^фактеризующиеся длитель¬
ным течением с ностененным снижением почечных функций (K/DOQi clinical
practice guidelines, 2002). Заболевание почек следует считать хроническим, если
его признаки в виде снижения СКФ или альбуминурии и/или гематурии про¬
слеживаются на протяжении 3 мес. и болсс.Общие критерии ХБТ1 — наличие структурных или функциональных изме¬
нений в почках, выявляемых по изменениям ана.'шзов мочи и/или крови или но
данным визу а.'1из Иру ющих методов исследования. В то же время при сниженирт
СКФ до 60 мл/мин и ниже ХБП можно диагностировать даже при отсутствии
других симптомов нефропатии (см. главу 29).ХБП даже на ранних стадиях — состояние, которое при отсутствии лечения
с высокой вероятностью приводит к терминальной XHIL Диагностический и те¬
рапевтический подходы к ХБП должны быть направлены па предупреждение,
раннее обнаружение и ахрессивное лечение нефропатий в целях предотвраще¬
ния развития тХПН.
Глава 32. Хроническая почечпая педостагочиос гь	5G9Классификация ХБП, иредлолсенная National Kidney Foundation’s Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-K/DOQI), выделяет 5 стади]1 болезни
(от I — умеренная болезнь до V — тХПП) в зависимости от СКФ (табл. 32.1).
У детей СКФ варьирует в зависимости от возраста, пола, размеров тела и дости¬
гает «взрослого» уровня приблизительно к 2 годам (табл. 32.2). Соответствеппо,
данная классификация ХБП не может быть использована у детегг до 2 лет.Таблица 32.1Стадии хронического заболевания почек[Земченков А.К). и др., 2004; Папаян Л.В. и др., 2000]і СтадияIIIVОписаігае	j СКФ, мл/мин/1,73 м*Признаки гтсфроиач ИИ, порма.'и>ньи1 уровень	5^90К.ПубочKOBoií фи,(1ьтрацииПри::1наки нефропатии, легкое снижение клубочковой
фи,.11>1'рацииMÍ i Умеренное снижение клубочковой фильтрации
IV I Тяжелое снижение к.»1убоч1<осой фильтрации; тХ 11Н
Крайняя степень сиилсепия клубочковой фи.)и.|ран,ии,
требующая проводспия замооти ге.'и.ной герании60 89:^о 5ÜÍ5-29
< 15Таблица 32.2Нормальные показатели клубочковой фильтрацииВозраст	СКФ, мл/мин/1,73 м' Н онорожде м и ы с:і - недоношенные;	14 ± 3доношенные	21 ±41-2 пед.	^	50 ±10. й мес. 1 год	і	, 77 ± 14Ч-Згода	96 + 22^ Взрослые	і	118 ± 18Как видно из табл. 32.1, к ХБП І-П стадии можно отнести любое хрониче¬
ское заболевание с новрелсдепием паренхимы почек и сохранной или незначи¬
тельно спижеиной клубочковой фильтрацией (хронические гломерулопефриты,
хроніРіеский рсцидрївируюптий пиелонефрит, тубулоинтерстицисшьиый нефрит,
обструктивную нефропатию, ранние стадии диабетической нефропатии и т.д.).
И.менно на этих стадиях адекватное специфическое лечение конкретного за¬
болевания (например, иммуносунрессивная терапия при ГН, строгай контроль
гликемии при диабетической нефропатии, профилактика рецидивов пиелонеф¬
рита) может полностью прсдотвратртть развитие почечной недостаточности.
ХПН соответствует ІП-V стадии ХБП, При наступлении ХПН, как правило,
прогрессирование ее до герминальной стадии неизбежно. Терапевтическая так¬
тика при ХБП III-V стадии меньше зависит от характера первонача/іьно имев¬
шейся патологии и должна быть направлена на замедление прогрессирования
ХПП, профилактику сердечно-сосудистой патологии и обеспечение нормаль¬
ного роста и развития ребенка.
Часть VT. Прогрессироиалио нефропатий и иоч(?чная недостаточ1[осгьЭпидемиология. Большинство суш:естБующих данных относительно УЛИ-
демиологии ХБП у детей кокттентрируются на поздних стадиях ночечпой дис¬
функции, тогда как популяционные исследования отсутствуют. Прямые сравне¬
ния частоты и распространенности ХБП в детстве в различных географических
областях мира трудны из-за методологических различий в изучаемых возраст¬
ных группах, характеристиках степени почечной недостаточности и классифи¬
кации болезни fBradly А., Chadha W., Chadha V., 2007J.В Итсшии (TtalKid Projcct, 2007) в среднем регистрируется 12Д новых слу^^ш-
ев ХБП П-IV стадии (СКФ < 75 мл/мин/1,73 м^) в год на 1 млн детского насе¬
ления, с распространенностью 74,7:1 млн среди детей моложе 20 лет. В Швеции
заболеваемость детей от 6 мсс. до 16 лет ХБП IV-V стадии (СКФ < 30 мл/мип/
1,73 м^) составила в среднем 7,7 на 1 млн, распространенность — 21 па 1 млн
детского населения. Подобные данные нолучепы во Франции: 7,.5 и 29,4-54
среди детей моложе 16 лет. В Латинской Америке, но данным Чилийского об¬
зора, :^аболеваемость и распрострапснность составляют 5,7 и 42,5 на 1 млн лин
до 18 лет с СКФ < 30 Mv'i/mhh/1,73 м^, включая пациентов с тХПН,Во всех доступных регистрах (П-V стадии ХБП) отмечается преобладание
пациептов мужского пола. Это распределение отражает более высокую частоту
у мальчиков врожденных пороков мочевой системы, включая обструктивную
уропатию, почечную дисплазию и синдром prune belly.По данным регистра EDTA (Европейской Ассоциации диализа и транс¬
плантации), ежегодная констатация развития тХПП в Европе составляла 7,1
в 1980-1984 гг и 9,9 на 1 млн детей в иоследуютцие 15 лет. Напротив, распростра¬
ненность пациентов, получаюш,их ЗПТ, увеличилась с 22,9 в 1980 до 62Д:1 млн
в 2000, что связано в первую очередь с увеличением долгосроч1юй выживаемости
больных.Развитие тХПН зависит от возраста; среди детей 15-19 лет она вдвое
выше, чем в возрастной группе 10-14 лет, и почти в 3 раза выше, чем среди
детей 0-5 лет. Исключением является возрастная группа 0-4 лет в Финлян¬
дии, где ежегодная высокая частота тХПН(15,5на1 млн детей этого возраста)
обусловлена большим количеством младенцев с врожденным нефротическим
синдромом.в России на 2004 г. зарегистрировано 451 детей па ЗПТ или 18,8 па 1 млн
детского населения. Небольшая распространенность тХПП среди детей отража¬
ет, однако, не низкую заболеваемость, а проблемы с обеспечением таких детей
ЗПТ [Молчанова Е.А., Валов А.Л., 2004].Дети с тХПН составляют меньшую часть пациентов на ЗПТ. Однако это
спсттргфическая группа пациентов, требующая не только ЗПТ, но и создания
условий для роста, развития и социальной адаптации.Учитывая высокую степень инвалидизации и значительное снижение ка¬
чества жизни пациентов, сложность и высокую стоимость терапии больных
с тХПН, весьма актуальным является предотвращение сс развития у пациентов
с нефропатиями.Консервативная терапия почечной недостаточности начинается уже па ран¬
них стадиях ХБП. Терапевтическая тактика определяется стадиями основного
Г.'іала 32. Хроническая поч<'чная недостаточиость		57 jзаболевания и ХПН, имеюпщмися осложнениями со стороны других органов
и систсм. Диспансерному наблюдению у нефролога подлежат дети с длительно
текущими заболеваниями почек рт снижением клиренса эндогенного креатинина
ниже 70 мл/мин/1,73 м^. В дальнейшем лечение направлетю на профилактику
нефросклероза и коррекцию ранних проявлений недостаточности гуморальных
функций почек.Суммируя компоненты отттимальпой терапии ХБП, необходимо подчер¬
кнуть, что в педиатррти исттользуются те же принцртпы лечения прогрессиру¬
ющей ХПН, что и у взрослых. Однако в детстве — в условиях растущего орга¬
низма — требуется особенно тщательный контроль терапии в целях коррекции
каждого из ее компонентов в зависимости от эффекта и измененття условий
течетнія заболевания. Конечный успех лечения, т.е. максимальное увеличение
длительности жизни больного после развития тХПН, определяется ие только
возможностямрт диализной терапии, но и сохранностью обтті;сго соматического
состояния ребенка.Основные нанравлепия в терапевтической тата'ике при наблюдении ребенка
с ХБП: контроль нарушений нутритивного статуса, анемии, фосфорно-ка.ттьтцге-
вого обмена, аргериа.1ьной гипертензии, задержки роста. Выявление изменений
даже в одном из этих показателей должно натолкнуть педиатра на мысль о воз¬
можности хронической болезнрт почек у ребенка.Этиология. Темп развития ХПН зат:исит от преобладания поражения гло¬
мерулярного аппарата ночек или гy6yлoинтepcтpщиav'lьнoй ткани и степени вы^
раженности диспластических ироцессов (см. гл. 2 и И). Харатсгер почечной
патологии, вы.зывающей ХПН, с возрастом меняется. У детей раннего возраста
к развитию ХПН наиболее часто приводят паследственные и врожденные не-
фроиатии. В грудном и иред,дошкольном возрасте наблюдается тот же спектр
врожденных заболеваний, а таютсе присоединяются последствия иеренесеиной
патологии (ГУС, канальцевый некроз, тромбоз почечных вен идр.).У детей старше 5 лет больтиую роль играют приобретенные заболевания
почек: различные формы гломерулонефрита и наследственные заболевания
(семейная ювенильная типерурикемртческая нефропатия, синдром Альпорта).
ХПП, обус.'товленная метаболическими расстройствами (тцістиноз, гиперокса-
..туррш) и некоторыми наследственными болезнями (поликистоз почек), может
возникать у детей .любого возраста.Так, в Европе среди причин тХПН у детей за период 1980 2000 гг. в млад¬
шей возрастной группе преобладали гипоплазия/дисплазия, наследственные
заболевания почек (2,5 случая на 1 млн детского населения), а в дальнейшем
(в 10-14 лет) доля ГН и ПиН (1,8 и 2,1 соответственно) [Heijden B.J. etal.,2004].По дапны.м регистра NAPRTCS [North American Pediatric Renal Transplant
Cooperative Study, 2005], почти половину с.ттучаев ХПН состав.'шют пациенты
с диагнозами: обструктивная уропатия (22%), аплазия/гипоилазия/дисіиіазия
(18%) и рефлюкс-нефропатия (8%). Структурные аномалии преобладают у де¬
тей м.ладшего возраста, у детей старите 12 лет увеличивается распространен¬
'Часть VI. Пр<)гр('(ч:щ)()ванио нефропатий и почечная недостаточность512 	ность ГП. Пациенты с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСЛХ)
составляют 8,7% детей с ХБП, больные со всеми остальными вариантами ГН —
менее 10%.На частоту распространения ХПН в разных странах может оказывать влия¬
ние наличие специфических болезней почек. Например, в Финляндии врож¬
денный НС рассматривается как одна из главных причин ХПН, в Швеции пе-
фропофтиз является причиной развития ХПН в 21% случасв. Для Арге1ггииы,
зоны эндемичной но развитию ГУС, этот синдром становится причиной 35%
случаев ХПН в детском возрасте. В Японии среди детского насе.ления очень вы¬
сока доля тХПН (34%) вследствие ГН (ФСГС — 60%, TgА-нефропатия 17%),
ГН был наиболее частой причиной тХПТТ и у детей и подростков из Австралии
и Новой Зеландии (42%).Прогрессирование ХБП. Любое тяжелое заболевание почек приводит
к прогрессируюптему уменьшению числа функционргруютцих нефронов, что
проявляется снижением, а затем и утратой функции почек. С определенно¬
го момента механизмы прогрессирования поражения почек одинаковы при
любом заболевании, будь то первичное гломерулярное поражение, тубуло-
интерстициальный процесс или врожденные диспластические изменения
паренхимы (см. главу 28).При утрате значительной части действуюпщх нефронов в оставшихся воз¬
никают компенсаторные изменения гемодинамики; расширение афферент¬
ных и менее выраженное расширепнее эфферентных артериол. Это приводит
к гиперперфузии, повышению гидростатического давления в капиллярах гсчу-
бочков и гиперфильтрации. В результате происходит ремоделирование сосу¬
дистой стенки артериол. усугубление внутриклубочковой гипертензии, нару¬
шение Т1СЛОСТНОСТИ базальной мембраны юхубочков и утечка ультрафильтрата
в мезаигий, повреждение подоцитов и тз^'булярного эпителия. Эндотелиальные
и мезангиальные ю'1етки, подоциты, тубулярный эпителий в ответ на поврежда¬
ющие факторы способны продуцировать вещества с ировосполительной и про-
склеротической активностью (хемоаттрактанты, т^итокины, факторы роста).
Привлечение в очаг повреждения клеток воспаления и развитие в нел1 фиброза
усугубляет повреждение эните,пиальных структур почек, замыкая порочный
круг. Итог патологического процесса — гломерулярный склероз в сочетании
со склерозом интсрстиция, что является морфологическим субстратом ХПН,
независимо от ее первопричины.Течение ранних стадий ХБП вариабельно и часто непредсказуемо. В целом
для врожденных аномалий характерно более медленное прогрессирование до
тХП Н по сравнению с приобретенными гломерулопатиями. На скорость про¬
грессирования ХБП влияют раз.'шчные факторы риска. Некоторые из них (ожи¬
репие, гипертензия и протеинурия) поддаются коррекции, тогда как другие
(генетическая предрасположенность, раса, возраст, пол) нет.Ожирение ассоциируется с гипертензией, альбуминурией и дислипидемией.
Каждый из этих факторов может потенщтально влиять на прогрессирование
ХБП, Частота встречаемости ФСГС’ значительно выше у тучных лиц по срав¬
Глава 32. Хроническая почечная нелостаточность	i	573нению с худощавыми, Негативное влияние ожирения на течение ХБП опосре¬
довано глотерулярной гинериерфузией и гиперфильтрацией, развивающимися
у большинства больных с ожирением.Гипертензия и протеинурия — валшые факторы риска прогрессирования
первичной почечной болезни у детей и взрослых. Гипертензия усуг^^бляст ги-
перперфузию и 1’иперфильтрацию в сохранившихся пефропах; протеинурия
оказывает непосредственное повреждающее действие на подоциты и клетхси
канальцевого эпителия.Семейные случаи ХБП указывают на существование гепетической предрас¬
положенности к ирохрессирующим нефропатиям. Многочисленные исследова¬
ния позволяют предположить связь ХБП с определенными вариантами (поли¬
морфизмом) генов, кодирующих различные медиаторы прогрессирования ХБП,
в том числе и компоненты ренин-ангиотепзин-альдостероновой системы.Низкая масса тела при рождении ассоциирована с врожденным уменьше¬
нием количества нефронов в почках и последующей предрасположенностью
к гипертензии и ХБП в дальнейшей жизни.Пубертатный и ранний пост пубертатным периоды — критические для
иациеитов с ХБП, так как в это время часто происходит резкое снижение по¬
чечной функции. Возможно, это связано с участием половых гормонов в пато¬
генезе ХБП и/или дисбалансом между (^стато-той массой нефронов рг быстрым
увеличением размеров тела.Регистр NAPRTCS идентифициров^ьт следующие лабораторные маркеры вы¬
сокого риска достилсения тХПН {р < 0,001): альбумин сыворотки < 4 г/%, неор¬
ганический фосфор > 5,5 мг/%, кальций < 9,5 мг/%, мочевина крови > 20 мг/%,
гематоКрита <33%. Таким образом, в группу высокого риска входят пациен¬
ты с уже имеютцимся снижением фильтрации, анемией и гипоальбуминемией
(вследствие иротеинурии или дистрофических изменений).Прогноз у детей с ХБП. Хотя за истекшие 40 лет произошло существенное
увеличение долгосрочного выживания детей и подростков с тХПН: в разви¬
тых странах общая (на диализе и после трансплантации) 10-летняя выжива¬
емость достигает лишь 80% и летальпосгь ио возрастам все еще в 30-150 раз
выше, чем среди детей без тХПН. примечательно, что диализ связывается
с .заметно более высоким риском смерти по сравнению с почечной трансплан¬
тацией, поэтому пациенты, длительно ожидающие трансплантации, имеют
худший прогноз. Оценка причин смерти отражает повышенный риск сер-
дечпо-сосудистой патологии и высокую распростраиеиность гипертрофии
левого желудочка и дислипидемии среди детей на ЗПТ. Дети с первичным
гломерулонефритом, а также кистозной наследствеппой или врожденной па¬
тологией имеют самую большую 5-летнюю выживаемость в отличие от боль¬
ных с тХПН в результате вторичного ГН или васкулита. Среди детей раннего
возраста на диализе смертность выпте, чем у старших детей, что, вероятно,
связано с сопутствующей патологией, В нашей стране все еще недостаточна
обеспеченность детей и взрослых ЗПТ всех видов (гемодиализ, перитонеаль¬
ный диализ, трансплантация почки), что существенно отях'ощает прогноз для
детей с ХБП.
^lacTh VT. Прогрессирование нефрпиагий и иочечная недостаточностьл/4	В этой связи особенно актуальными становятся задачи:•	выявления ХБП на ранней стадии;•	обеспечения адекватной специфической терапии гломерулярных и не¬
гломерулярных заболеваний почек;» своевременного на;^начепия лечения, направленного на замедление про¬
грессирования ХБП. Терапия иАПФ или блокаторами рецепторов ан¬
гиотензина П замедляет прогрессирование разных нефропатий. Эти
фармакологические агенты понижают системное и интрагломерулярное
давление крови и уменьшают протеинурию fjafar Т.Н. etal., 2003]. Они
неносредственно влияют на воспалительные процессы и образование
фиброзной ткапи в почке. Питание также является важным терапевти¬
ческим инструментом для торможения прогрессировапия ХПП;» тщательной корректтии метаболических нарушений и предотвращения
задержки роста и развития ребенка при возникновении ХПН.Клинические проявления ХПН. Клинические проявления ХПН могут
быть самыми разнообразными и зависят от причины повреждения иочек.Основные синдромы и си.иптомы ХПН:•	азотемия (вследствие снижения СКФ);•	метаболический ацидоз (снижение сиитеза аммиака, реабсорбции бикар¬
боната, экскреции кислот);•	гиперкалиемия (снижение СКФ, метаболический ацидоз, гиноренино-
вый гиперальдостеронизм);•	задержка натрия (повышение выработки репина, олигурия);« потеря натрия (повреждение канальцев, осмотический диурез);•	нарушение концентрационпой способности (повреждение канальцев,
осмотический диурез);•	почечная остеодистрофия (снижение синтеза 1,25-дигидроксихолекаль-
цифсрола в почках, гиперфосфатемия, гипокальциемия, вторичный ги¬
перпаратиреоз);•	задержка роста (недостаточная калорийность хттания, почечная остео-
дистрофия, метаболический ацидоз, анемия, резистентность к гормону
роста);•	анемия (снижение продукции зритропоэтина, дефицит железа, недоста¬
точность фолатов, витамина В^2> уменьшение срока жизни эритроцитов);•	кровоточивость (тромбоцитопатии);« инфекции (нарушение функции нейтрофилов, нарушение клеточного
иммунитета, диализные катетеры);•	неврологические расстройства (усталость, слабость, снижение памяти,
внимания, эпилептические припадки, полинейропатия и др.);9	желудочно-кишечные расстройства (гастроэзофагеальный рефлюкс, на¬
рушение моторики китечника);» артериальная гипертензия (нерегрз"зка объемом, повышение продукции
ренина);•	гипер-пипопротеидемия (снижение активности липопротеидлипазьт);
Глава 32, Хроническая почечная нсд(>с^аточность« нарушение трофологического статуса, приводящее к развитию белково-
энергетической недостаточности;*	перикардит/кардиомегалия (уремия, артериальная гипертензия);» нарушение толерантности к глюкозе (иисулинорезистснтпость тканей).Ранние признаки ХПН иеспецифичиы и трудно поддаются диагностике,
поскольку компенсаторные возможности ночек (гломерулярная и тубулярная
адаптации) достаточно велики. Клиническая картина становится явной ири
уровне клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м^, что соответствует
ХБП IV-стадии [Тареева И.Е., 2000].ХБП до П1 стадии (СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м^) часто протекает латентно.
Возможны полиурия, умеренная анемия, В 40 -50% случаев обнаруживается
артериальная гипертензия,ХБП IV стадии [СКФ 15-29 м.я/мин/1,73 м^] характеризуется слабостью,
снижением трудоспособности, развитием анорексии, полиурии с никтурией.
у большинства больных отмсчается артериальная гипертензия, анемия, цро-
явления почечной остеодистрофии.ХБП V стадии (СКФ < 15 м.л/мин/1,73 м^) соответствует терминальной
стадт1 ХПН. Становятся ярко выражеипыми все клинические проявления уре¬
мии, В данной ситуации спасти жизнь пациенту может только заместительная
почечная терапия; диализные методы лечения или трансплантация почки. Для
ребенка нет альтернативы. Начав диализ, необходимо готовить ребенка к по¬
чечной трансплантации (см, главу 33).Общие принципы диагностики. В зависимости от заболевания, вызвав¬
шего необратимую гибель нефронов, ХПН может быть диагностирована как
на ранних этапах, так и в стадии декомпенсации. СКФ является интегральным
мерилом функционального состояние 1ючек (см. табл. 32.2).Степень дисфункции почек оценивают по формуле Шварца [Schwartz G.J.
etal, 1976]:СКФ (мл/мии/1,73 м^) = К X рост/креатинип сыворотки (мг/дл),где к = 0,33 для детей до 1 года с малой массой тела при рождении; 0,45 для
детей до 1 года с нормальной массой; 0,55 (от 2 до 12 лет); 0,55 (для девушек от
13 до 18 лег); 0,70 (для юношей от 13 до 18 лет).Заподозрить ХПН можно у любого ребенка:•	с повышением креатинина в плазме;*	двусторонним поражением почек при антенатальном УЗ-сканировании;» двусторонним поражении почек при сканировании по поводу ИМВП;*	ХПН у родственников;#	персистирующей протеинурией;♦	ОПН в анамнезе;•	артериальной гипертензией.При бурной манифестации ГН па ранних стадиях заболевания диагности¬
руется ХПН. В случае вялотекущих наследственных и врожденных нефропатий
ХПН определяется нередко только в терминальной стадии.
^1асть VI. ПрогрессироБаиис исфропйти» и почечная недостаточность57() 	Наличие у ребенка жажды, субфебрильной температуры, полиурии, задерж¬
ки физического развития (более Уз возрастной нормы) позволяет исключить
ХИН. При выявлении лабораторными исследованиями полиурии, никтурии,
гипоизостену рии, анемии, азотемии, электролитных нарушений диагноз ХПН
не оставляет сомнений.Этапы диагностики ХПН:1.	Анамнез заболевания — продолжительность нротеинурии, Л Г, задержка
физического развития, рецидивируюп^ий ПиН и др.;2.	Семейный анамнез - поликистоз, синдром А^'1ыюрта, системные заболе¬
вания соединительной ткани и др.;3.	Данные объективного осмотра — задержка роста, дефицит массы тела, де-
форматц1я скелета, анемия, А Г, патология глазного дна, снижение остроты
слуха, гипогопадизм и др.;4.	УЗИ и доплеровское обследование для определения почечного кровото¬
ка, экскреторп'ая урография и микционна>1 цистоуретерография для пред¬
ставления об анатомии ОМС, нефросцинтиграфия, даютцая возможность
определить стенень склерозирования почечной ткани, нефробиопсия;5.	Лабораторные, клиничсскис и ртнструментальные исследования для пред¬
ставления о степени ХПН: определение уровня общего белка, альбумина,
мочевины, креатинина, СКФ, калия, натрия, кальтцтя, фосфора, ЩФ,
ПТГ, железа, ферритина, трансферрина, гемоглобина, абсолютного чис¬
ла лимфоцитов, КОС, суточной экскреции белка, аммргака и титруемых
кислот, концентрационной способности почек, проведение ЭКГ, СМАД
и др.;6.	Рентгенологическое подтверждение остеодистрофии.Принципы лечения, в условиях растутцего организма требуется особенно
тщательный контроль терапии в нолях коррекции каждого из ее компонентов
в зависимости от эффекта и изменения условий течения заболевания.Консервативная терапия начинается на ранних стадиях развития ХПН. Те¬
рапевтическая тактика определяется стадиями основного заболевания и ХПН,
ртмеющимися осложнениями со стороны других органов и систем. Диспансер¬
ному наблюдению у нефролога подлежат дети с длительно текущими заболе¬
ваниями почек и снижением СКФ < 70 мл/мин/1,73 м^. В дav'lbнeйшcм лечение
направ.'1ено на профилактику нефросклероза и коррекцию ранних проявлений
недостаточности гу'моральных функций почек. Необходимо тщательно следить
за клиническим состоянием и лабораторными показателями больного (уровень
гемоглобина, электролитов, мочевины, креати1н1на, кальция, фосфора, альбуми¬
на, активности щелочной фосфатазы, ПТГ с помощью методов, определяющих
интактный гормон). Периодически проводится эхокардиография, позволяющая
определить гипертрофию левого желудочка и нарушение функции сердцаНарушения пшпания и белково-энергетическая недостаточность
(БЭН) — распространенные и серьезные осложнения ХПН у детей. Белково-
энергетическая недостаточность — состоя1П'1е, когда поступление белка и кало¬
рий с пищей не покрывает потребности организма. БЭН ассоциирована с повы¬
шенной заболеваемостью и смертностью у детей с ХБП, оказывает отчетливое
Глава 32. Хроническая почечная недостаточнос ть	 577негативное влияние на физическое и психомоторное развитие ребенка, отягоща¬
ет течение нефропатии, приближает сроки иачгыа ЗПТ, снижает выживаемость
на диализе, повышает риск трапснлантаттии почки и, следовательно, ухудшает
отдаленный прогноз ХПП [Kopple J.D., Levey A.S., 2000; Руснак Ф.И., 2003;
Зверев Д.В., 2003J.Для диагностики нарушений нитания у детей необходимо отменить дието¬
логический анамнез, антропометрические показатели и данные физикального
обследования (наличие или отсутствие клинических симптомов дефицита пи¬
тания), лабораторные данные, отражающие состояние белкового обмена [Шу-
мш1кин в.р., Хорошилов И.Е., 2002].У детей раннего возраста (до 2 лет) признаком хронической недостаточ¬
ности питания может быть задержка роста. Определяется соответствие роста
возрасту и массы тела данному росту по иентильным таблицам. Рост ниже 10-го
перцентиля для данного возраста указывает па задержку физического развития,
масса тела ниже 10-го перцентиля для данного роста — на дефитц-тт массы.К клиническим признакам БЭН относятся: потеря кожной эластичности;
чрезмерное выступание костей скелета; тонкие, редкие, легко выдергиваемые
волосы; чешуйчатый дерматит, депигментация кожи и волосяного покрова; мы¬
шечная слабость; снижение умственной и физической работоспособности.в качестве лабораторных показателей, ?пражающих состояние нитания,
чаще всего используют уровень трансферрина, альбумина и преальбумина кро¬
ви. РТх снижение может быть проявлением БЭН. Гипоальбуминемия у ребенка
с ХПН свидетельствует о длительном белковом голодании (или об избыточных
потерях белка в мочу или диализат) и является плохим прогностическим при¬
знаком, поскольку ассоциирована с иовьштенным риском неблагоприятного
течения любого заболевания, послеоперационных осложнений, летальности.Косвенно судить о нутритивном статусе можно по уровню бикарбонатов,
калия и фосфора. Ацидоз у больных с ХПН является не столько следствием,
сколько причиной нарушения питания. Он вызывает анорексию, снособствуст
катаболизму и задержке роста. По рекомендации K/DOQI, зфовень бикарбо¬
ната сыворотки менее 22 ммоль/л — показание к пероральному приему ощела-
чивающих средств (соды, цитрата 1 ммоль/кг/сут в 2-4 приема под кошролем
КОС). Коррекция ацидоза уменьшает дефицит питания.Общие принципы диетотерапии на додиализной стадии ХПН состоят в обе¬
спечении достаточной энергетической ценности рациона при контроле посту¬
пления белка, фосфора, натрия и жидкости. Потребность в белке значительна
повышается при переходе на диализ, но сохраняется необходимость ограниче¬
ния фосфатов и контроля за поступлением жидкости и электролитов.Недостаточное поступление энергии прттводит к усиленному катаболизму
белков и нарастанию азотемии у детей с ХПН. Потребность в энергии меняется
в зависимости от возраста. Дети старшего возраста должны получать пе менее
35-40 ккал/кг (до 50 ккал/кг у истощенных больных). Энергетическую цен¬
ность рациона обеспечивают достаточным потреблением углеводов и жиров.
Предпочтение отдается растительным жирам с высоким содержанием полине-
насьтщснных жирных кислот. Больные на перитонеальном диализе получают
Часть VI. Прогрессирование пефропатпй и по'1ечная недостаточностьОКОЛО 10 ккал/кг/сут с глгокозосодержащими диализными растворами, и им
целесообразно ограничение приема с пиптей легкоусвояемых углеводов и саха¬
ра,Весьма актуальная проблема для пациентов с тХПН — контроль посту¬
пления с пищей калия и натрия. Потребление натрия пе должно превышать
1 -5 г/сут (в зависимости от выраженности артериальной гипертензии и меж-
диалпзного увеличения массы тела). Снижение потребления натрия уменьшает
потребление воды и, следовательно, уменьшает опасность неконтролируемой
гипертензии и гипергидратации.Перегрузка калием особенно опасна для детей с утраченной функгцшй по¬
чек, так как гиперка*'шемия люжст быть причиной внезапной остановка серд¬
ца. Рекомендуется потребление 2000-2500 мг/сут у гемодиализных больных
и 3000-4000 мг у пациентов на перитонеальном диализе. На додиализном этапе
потребление калия ограничивается при превышении нормального уровня кон¬
центрации калия 13 сывороткс крови, что наблюдается при снижении СКФ ме¬
нее 10 мл/мин. Повышение ка.'юрийности рациона и коррекция ацидоза мог^т
способствовать снижению гиперкалиемии.Необходимо отметить, что врожденные тубулопатии и хпн на ранних ста¬
диях удетей часто проявляются иолиурией с потерей электролитов и бикар¬
боната, Такие дети не нуждаются в ограничении потребления калия, натрия
и воды, и им может потребоваться дотация бикарбоната.В настоящее время пе рекомендуется снижение потребления белка менсс
1,5 г/кг у детей грудного и раннего возраста и менее 0,8 г/кг у подростков на
додиализной стадии ХПН. Потребление белка ограничивают при снижении
СКФ менее 50% от нормы. Не менсс 70% белка должно быть животного про¬
исхождения. При переходе на заместительную терапию необходимо увеличить
потребление белка до возрастной нормы и выше (особенно больным, находя¬
щимся на перитонеальном диализе).Обеспечить адекватное поступление незаменимых аминокислот и в то же
время ограничить накопление токсических азотсодержащих продуктов катабо¬
лизма белка, поступление с пип1ей фосфора, натрия и т.д. позволяет применение
специально разработанных средств — изолята соевого белка или кетоанало-
гов эссенциальных аминокислот. Соевые изоляты не содержат калий, фосфор,
атерогенные липиды, в меньшей степени 1ю сравнению с животными белками
усиливают гиперфильтрациго.Применение кетостсрила в сочетании с ограничением потребления белка от0,8 до 1,0 г/кг/сут у 12 детей в возрасте от 5 до 15 лет с тХПН в наших наблю¬
дениях позволило стабилизировать азотемию, замедлить снижение СКФ и не
оказало отрицательного влияния на рост и прибавку массы тела. Всем больным
с ХПН, находящимся на диете с ограничением белка, показано назначение кето-
апалогов незаменимых аминокислот (кетостерил) перорально из расчета 1 таб.
на 5 кг массы тела в день в 3-4 приема во время еды.В целях коррекции дефицита питания удетей младшего возраста с ХПН
предложено использование принудительного энтерального питания через назо-
гастральньтй зонд или гастростому. Приоритетная цель диетотерапии ребенка
Глава 32. Хроническая почечная исдостаточиость		579с ХПН — обеспечение нормальных или близких к нормальным темпов роста
и прибавки массы тела пациента. Оптимальным представляется применение
диеты с умеренным ограничением белка и высокой калорийностью в сочетании
с обя.зательным приемом эссенциальных аминокислот и кетокислот, препаратов
ка.'1ьция и при необходимости — дотаций витаминов и железа [K/D0Q1 clinical
practice guidelines, 2002].Анемгш — характерная особенность ХПН и один из главных факторов, опре¬
деляющих выживаемость и качество жизни больных. Уровень гемоглобина (НЬ)
менее 110 г/л ассоциирован с повышенной с.мертностью у пациентов с ХПН.
Анемия — одна из причин развития гипертрофии левого желудочка — фактора
риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности [Valderrabano Е, 2002].Ведущая роль в развитии анемии у больных с ХБП принадлежит сниженной
продукции эритропоэтипа (ЭПО) — гормона, стимулирующего пролиферацию
стволовых клеток в .эритробласты, синтез глобина и других белков, необходи¬
мых для образования гемоглобина. Угнетение синтеза ЭПО происходит уже
на начальных стадиях ХБП, что является одной из основных причин раннего
формирования анемического синдрома у детей с уремией на фоне врожденной
патологии. У детей анемия развивается па более ранних стадиях ХПН по срав¬
нению со взрослыми.Для верификации диапюза нефрогенной анемии показано проведение ряда
обязательных исследований: концентрация НЬ; эритроцитарные индексы (сред¬
ний корпускулярный объем [MCV| и сроднее содержание НЬ [МСН]); количе¬
ство ретикулоцитов (абсолютное); концентрация ферригина в плазме (сыво¬
ротке); процент насытцения трансферрина; процент гипохромных эритроцитов
(HRC); содержание С-реактивного белка в крови.Лечение анемии у больных с ХБП препаратами ЭПО начинают при уровне
НЬ мепее 11 г/дл. Рекомендова1П1ый уровень НЬ при ХБП составляет 11-12 г/дл
[Пересмотренные Европейские рекомендации но охггимальной практике лече¬
ния анемии у пациентов с ХПН, 2005].в России зарегистрированы и разрешены к применению в педиатрической
практике следующие препараты, содержащие ЭПО; короткого действия — эпо-
атин-а (эпокомб, эпокрип, упреке), эпоэтин-р (.эпоэтин, эпостим, эритростим,
рекормоп, веро-эпоэтин) и длительного действия — дарбэпоэтин-а (аранесп).
Из вссх перечисленных препаратов дарбэпоэтип-а имеет больший период по¬
лу выведения за счет модификации структуры, что позволяет реже вводить пре¬
парат.Лечение анемии начинают с введения ЭПО подкожно (или внутривенно
у больных на гемодиализе) в стартовой дозе 100-150 МЕ/кг/нед. с кратнос¬
тью 1 -3 раза в неделю. Более высокие стартовые дозы можно назначать, если
у больного отмечаются осложнения, ведущие к развитию анемии, или имеется
выраженная анемия (уровень НЬ ниже 80 г/л). Дарб,эпоэтин-а вводится в дозе
10-20 (до 40) мкг/нед. еженедельно или каждые 2 нед.в ряде случаев лечение препаратами ЭПО оказывается недостаточно эф¬
фективно. Резистентность к ЭПО определяется как невозможность достичь
целевого уровня НЬ при дозе эпоэтина 300 ЕД/кг. Наиболее частой причиной
Часть V4, Прогрессирование нефропагий и почечная недостаточность580 	резистентности к ЭПО считается дефицит железа (абсолютный либо ф}"икцио-
нальный). В фазе коррекции анемии практически всем детям с ХИН требуется
назначение препаратов железа для профилактики функционального дефицита.
С этой целью возможно пероральное применение препаратов железа (мальто-
фср, мальтофср-фол, железа фумарат). Суточная доза элементарного железа
должна составлять 5-7 мг/кг (200 мг/сут для детей старшего возраста). Вну¬
тривенное введение препаратов железа показано при плохой переносимости
железа внутрь, при недостаточной его эффективности, больным на ГД, а также
при необходимости применения больших доз ЭПО. Предпочтительно примене¬
ние венофсра — Fe^"^-гидроксид сахарозного комплекса — в связи с его высокой
эффективностью и безопасностью. Прием препаратов железа можпо отменить
в фазе поддерживающей терапии при стойком достижении целевого уровня НЬ
и отсутствии признаков дефицита железа. Назначение препаратов железа (осо¬
бенно для внутривенного введения) противопоказано при уровне ферритипа
более 800 мкг/л, проценте насыщения ферритина (TSAT) более 50%.Кроме основных причин в виде дефицита железа (абсолютного и функци¬
онального) и воспалительных заболеваний, вызывающих резистентность к те¬
рапии препаратами ЭПО, известен ряд состояний, которые могут обусловить
это:•	хроническая кровопотеря;•	почечная остеодистрофия;•	гемоглобинопатии;•	гиповитамипозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина Bjg);•	злокачественные образования;•	недостаточность питания;•	гемолиз;•	неадекватный диализ;•	побочные эффекты при применении пекоторых медикаментов (цитоста¬
тиков, ингибиторов АПФ и др.).Комплексный подход в лечении анемии у пациентов с ХБП позво^шт эф¬
фективно и стабильно корригировать данное состояние и предупредить разви¬
тие кардиомиопатиии и, как следствие этого, сердечной недостаточности, что
существенно улу'чшит качество жизни.Артериальная гипертензия выявляется более чем у трети больных уже
на ранней стадии ХПЬГ, а при ХПН П1 стадии более 80% детей страдают ар¬
териальной гипертензией. У больных с тХПН более чем в половине случасв
АГ носит характер неконтролируемой. АГ является одной из главных причин
прогрессирования ХПН и сердечно-сосудистой смертности при начале ХПН
в детском возрасте [Soergel М., Schaefer Е, 2002].Диагностика АГ осуществляется ири регулярном из.мерении артериального
давления. Диагноз АГ правомерен, если пе менее чем при трех клинических из¬
мерениях АД вьшге 95-го перцентиля для данного возраста, пола и роста. Метод
24-часового (суточного) мониторироваиия артериального давления (СМАД)
позволяет диагностировать «латентную гипертензию» (например, в ночное
время), исключить гипертензию «белого халата». В последнем случае целе¬
І'лава 32. Хроническая почечная недостаточность	 581сообразно проведение СМЛД амбулаторно. Проведение СМАД показано всем
детям с ХПН елсегодно. В случае выявления АГ необходимо таюке проведение
офтальмологического осмотра (для оценки состояния сосудов сетчатки) и эхо-
кардиографии (для исключенрш систолической и диастолической дисфункции,
оценки степени гипертрофии миокарда). В дальнейшем эти исследования долж¬
ны выполняться не реже 1 раза в год, а при наличии А1' 2 3 раза в год. У детей
с ХБП необходимо достижение уровня АД ниже 90-го перцентиля (но данным
некоторых авторов, ниже 75-го иерцентиля его нормального распределения) для
данного возраста, пола и роста.Немедикаментозные методы корректіии АД включают: ограничение по-
треблеіпія иатрия до 1-2 г/сут; тш,ательный контроль ногребления жидкости
и коррекция режима диализа в целях достижения сухой массы тела у детей
с тХПН, находяш.ихся на ЗПТ.Фармакологическое лечение у детей с АГ рекомендуется начинать с одного
препарата в низкой или средней терапевтической дозе и постепенно повышать
ее до достижения контроля АД. При отсутствии достаточного эффекта от моно¬
терапии показано использование комбинации из 2 и более препаратов. Дозы
препаратов подбираются индивидуально в зависимости от эффекта и перено¬
симости.Можно предложить следующую схему подбора антигипертензивной тера¬
пии [Rees L., Webb N.J.A., Brogan P.A., 2007]:1.	Назначение блокаторов РААС (иАИФ или бАТП). У пацріентов с высо¬
кой протеинурией возможно использование комбинации иАПФ -ь бАТП,
однако у больных с ХИН необходимо помнить об опасности снижения
СКФ и 1 ииеркалиемии. У патцтентов с СКФ < 30 мл/мин антигипертен-
зивпую терапию целесообразно начинать с негидроииридиновых блока¬
торов кальциевых канатов.2.	При отсутствии эффекта от монотерапии, показано назначение 2-го пре¬
парата, Предпочтительнее сочетать иАПФ/бАТП с блокаторами кальцие¬
вых каналов (ЬКК) или диуретиками, БКК — с ß-блокаторами.3.	При необходимости дальнейшего усиления терапии целесообразно ис¬
пользовать комбинации иАПФ/бАТП + БКК + диуретики, БКК + ß-бло-
каторы + диуретики.4.	Если при использовании комбинатщй из трех препаратов не удается до¬
стичь адекватіюго контроля АГ, применяют препараты труппы резерва.5.	У детей до года лу^іше использовать аптигипертепзивныс препараты ко¬
роткого действия (например, пропранолол вместо атенолола, каїггоприл
вместо эналаприла). После стабилизации состояния возможен переход
на препараты пролонгртрованного действия.Таким образом, для предотвращения значительного ухудшения функции
почек, сердечно-сосудистой патологии и смертіюсти, связанной с высоким АД,
у детей с ХБП необходим адекватный контроль АД и активные скрршинговые
мероприятия 110 выявлению АГ. При лечении больных с АГ не должны игно¬
рироваться рекомендации по диете и модификации образа жизіш, особенно
у детей с ожирением и больных на гемодиализе. У детей с ХБП препаратами
Часть VI. Прогрессированио нефропатий и почечная нелостаточность582 	первого ряда считаются и АПФ и 6 АТП, При необходимости терапия должна до¬
полняться диуретиками, блокаторами кальциевых кана*'юв, ß-блокаторами в за¬
висимости от особенностей течения заболевания у конкретного пациента. Для
лечения гипертонических кризов показано применение быстродсйствуютцих
препаратов с коротким периодом выведения, что позволяет точно подобрать
дозу и быстро корригировать ее по мерс изменения клинической ситуаттии.Почечная остеодистрофия (ПОД). Детский и подростковый возраст яв¬
ляются критическими для роста и развития костной системы и сосудов. При
ХПН нарушается рег}'ляция минерального обмена с последующим нарушением
роста, моделирования и ремоделирования костсй. Кроме того, нарутпсния мине¬
рального обмена при ХБП часто сопровождаются кардиоваскулярной кальци¬
фикацией [Wesseling K., Balikaloglu S. et al, 2008]. Наиболее яркие клинические
проявления последствий ХПН связаны с ПОД - специфической формой мета¬
болической болезни кости, проявляющейся у детей в виде тяжелых нарупюпий
формирования скелета.ПОД классифицируется по типу нарушения костного обмена:1.	Состояния с высоким костным обменом — вторичный пшерпаратиреоз,
при длительном существовании приводящий к фиброзному остеиту.2.	Состояние с низким костным об.меном — адинамическая болезнь кости
(АБК), которая наблюдается у больных на диализной терапии, но ие
встречается на ранних стадиях ХПИ. АБК обусловлена подавлением се¬
креции ИТГ, что связывается с лечением высокими дозами витамина D
и солей кальция, АБК у взрослых повышает риск переломов, а у детей
ассоциируется с тяжелой задержкой роста.У детей с ХПН также превалируют нарушения минерализации скелета.
Характерно преобладание немртерализованного остеоида в сочетании замед¬
ленной скоростью отложения MHHepav'ia. Нарушенная минерализация в сочета¬
нии с высокообменной болезнью кости называется смешанным повреждением,
в сочетании с нормальным/низким обменом — остсома,'1ЯЦРтей.Главные факторы развития ПОД — нарушение Са-Р-гомеостаза, метабо¬
лизма витамина D и ПТГ. При нарушении функции почек (уже при снижении
СКФ <70 мл/мин) развивается вторичный гиперпаратиреоз — сгойкос повы¬
шение продукции ПТГ паратиреоидны.ми железами. Он является следствием
гиперфосфатемии (в результате снижения почечной экскреции фосфора),
снижения синтеза активной формы врттамина D в почках (кальцитриола —
l,25(OH)2D^), гипокальциемии, повышения уровня фосфагуричсского гормо¬
на — фибробластного фактора роста 23 (FGF-23). Уровень FGF-23 повышает¬
ся по мере прогрессирования ХПН, выраженный подъем отмечается у пациен¬
тов на диализе. На рашшх стадиях ХБП повышенный сывороточный уровень
FGF-23 ассоциируется с угнетением продуктцш кальцитриола и, возможно,
^таствует в ранней стимуляции высвобождения ПТГ [Wesseling K., Bakkaloglu S.,
Salusky 1., 2008].Все эти факторы стимулируют продукцию ПТГ и способствуют гиперпла¬
зии паращитовидных желез. ПТГ — один из главных уремических токсинов.
Длительное воздействие высокого уровня ПТГ приводит к повышению актив-
Глава 32. Хп«нич(и;кая почечная н(''10(;таточность	 :383пости остеокластов и фиброзным измепепиям костей. ПТГ участвует в развитии
кардиоваскулярной каттыщфикации. Гипсрпаратирсоз способствует развитию
артериальной гипертензии (за счет повьппения ригидности сосудов) и анемии
(являясь одной из причин резистентиости к эритроноэтину). ПТГ также сти¬
мулирует продукцию кальцитриола и тем самым способствует усилению реаб¬
сорбции кальция и фосфора.Длительно суп];сствующие дскомпспсировапные нарушения фосфорно-
ка-'1ьциевого обмена и постоянная гиперсекроция ПТГ мотут приводить к раз¬
витию третичного гипериаратиреоза, характеризующеюся наличием узловой
гиперплазии паращитовидных желез и резистентностью скелета к действию
ПТГ. Пр01рессир0вание процесса делает необходимым проведение наратирео-
идэктомии.Па ранних стадиях ПОД изменения выявляются только при лабораторном
и инструментальном обследовании больного.Исследование биохимических маркеров ПОД и ПТГ в комплексе с рентге¬
нологическим обследованием позволяет установить тип ИОД:•	Нормальный костный обмен: соответствие биохимических показателей
нормальным возрастным значениям.•	Фиброзный остеит: значительное увеличение концентрации ПТГ
(> 4 норм) в сочетании нормальным илх-^ повышенным уровнем кальция
сыворотки, гиперфосфатемией и высоким уровнем ЩФ.•	ЛБК (у диализных пациептов): гиперкальциемия и/или уровень ИТГ
в пределах 2 норм и ниже. Факторы риска для развития ЛБК — высокое
потребление кальция (Са-содержащие фосфат-биндеры), терапия высо¬
кими дозами активных метаболитов витамина D, перитонеальный диализ
с использованием диализата с высоким содержанием кальция и возраст
(подростки после скачка роста).Цель коррекции нарушений минерального обмена нри ХБИ — нормализа¬
ция структуры и роста скелета и предотвратцение кардиоваскулярной кальци¬
фикации [Klaus G. et al., 2006].Коррекция метаболичесжого ацидоза. Поддержание уровня фосфора крови
в пределах нормального возрастного диапазона (50-й перцентиль) с помощью
диетических мероприятий и назначением фосфат-биндеров: карбоната каль¬
ция (СаСОд, содержание элементного ка.льция — 40%) во время приема питтцт
в стартовой дозе 500 мг на 200 мг фосфора диеты или в зависимости от возрас¬
та: в 0-1 лет — по 500 мг 1-2 раза в день; 1-4 года — 2-3 раза в депь но 500 мг;
5-8 лет — 500 мг 3-4 раза в день; 9-18 лет — 5 раз по 500 мг, или в стартовой
дозе 50 мг/кг/сут. Доза регулируется в зависимости от концентрации фосфора
и кальция в сывороткс и произведения СахР (не более 5 ммоль^/л^).При гиперкальциемии в результате необходимости применения высоких
доз Са-содержащих фосфат-биндеров показано назначение Са-несодержащих
фосфат-биндеров. В России зарегистрирован единственный фосфат-бипдер, не
содержащий алюминия и кальция, — Севеламср (Ренагель) [Salnsky Г В. etal.,2005]. Альтернативный фосфат-биндер — карбонат лантана (Фосренол), имею¬
щий высокое сродство к фосфору и минимально абсорбирующийся в кишечни¬
Часть VT. П]>огрессир<1ваиие нефроиишй и П(рк;ч11ая недос.тачочность58-1 	ке, в РФ НС зарешстрирован. В рандомизированных исследоваииях у взрослых
пациентов, карбонат лантапа хорошо контролировал уровень фосфора в плазме
и реже 1П1дуцировал адинамическую болезнь кости, чем СаСОз. Одиако дли¬
тельная терапия карбонатом лаитана может приводить к накоплению лантана
в различных органах и тканях, отдаленные последствия чего пока не опреде¬
лены.При уровне ПТГ выше нормы у детей иа додиализной стадии ХПН или
выше 2-3 норм у детей на диа-'хизе и уровне фосфора < 2 ммоль/л Пс1значаются
per OS активные метаболиты витамина (кальцитриол (Рохашьтрол), альфа-
кальцидол (Этальфа, Альфа D^-TEBA). Стартовая доза 1,25(ОН)зОз или
la-(OH)D;^ — 20-40 нг/кг, терапевтическая доза — 0,1-0,75 мкг/сут. Кальци¬
триол и альфакальцидол широко используются у детей, эффективно ингибиру¬
ют секретщю ПТГ как при ежедневном, так и при иптермиттирующем приеме,
улучшая рост детей с ХПН. Высокие дозы часто стимулируют гииеркальцие-
мию, требуя уменьшения или отмены терапии.Новые аналоги витамина D могут подавлять гиперпаратиреоидизм, пе вы¬
зывая гиперкальциемию, однако в настояптсе время они доступны только для
внутривенного назначения. Для клинического исио.аьзования у взрослых паци¬
ентов с вторичным гиперпаратиреоидизмом, обусловленным ХПН, были иред-
ставлепы три новых аналога витамина D, так называемые «некальциемртческие»
аналоги витамина D (doxercalciferol, paricalcitol и 22-oxa-calciferol). Доксср-
кальциферол и парикальцитол одинаково эффективны в снижении уровты ПТГ
и обладают более низкой кальпиемической способностью, чем кальцитриол как
у взрослых, так и у детей с ХПН.Кальттимиметртки (цинакальцет) могут быть полезными в случае гинер-
калъциемии с гиперпаратиреозом. Они подражают или потенцируют влияние
внеклеточного Са на паратирсоидные клетки и активируют Са-чувствительный
рецептор. Было показано, что они снижают Са плазмы и ПТГ у взрослых, а так¬
же сюгжают уровень фосфора и СахР-произведение, которые ассоциируются
с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. Помимо немедленного
воздействия на секрецию ПТГ у кальцимиметиков выявлена способность вызы¬
вать обратное развитие гиперплазии парантитовидных желез. Оценка эффектив¬
ности этих препаратов у детей с гиперкальциемией и гиперпаратиреоидизмом
сш;е не была проведена, по имеются некоторые опасения, так как Са-чувстви-
тельный рецептор экспрессирован в зонах роста скелета.Проведены исследования эффективности коротких курсов цинакальцета
у диализных пациентов 7,5-17,5 лет. Его применение приводило к 61% сниже¬
нию иПТГ, что сравнимо с эффектом иаратиреоидэктомии.Как показывает наш опыт, начинать терапию витамином D и фосфат-бип-
дерами необходимо на ранних стадиях ХПН. Это позволяет избежать форми¬
рования ПОД, приводятцей к тяжелой инвалидизации больных. В то же время
коррекция последствий под иа поздних стадиях часто оказывается неэффек¬
тивной.Отставание в росте у детей с ХПН остается важной проблемой. Благо¬
даря ЗИТ дети с тХПН доживают до зрелого возраста, но без лечения пе могут
Глаиа 32. Хроническая почечная ]1едостаточно(:ть	 585достичь нормального роста. Психологические последствия низкорослости fO-
гут оказать глубокое влияние на социальную интеграцию детей и подростков
с ограничением их профессиона^тьного потенциала.При пелеченной врождеипой ХПН заметная задержка роста может на¬
блюдаться уже в течение первых 2 лет жизни. Быстрый рост в первые два года
жизни обеспечивает 30% ростового потенциала и зависит, главным образом, от
питания и метаболического профиля. В течение середины детства (3-10 лет)
рост находится под гормональным контролем, включающим ось гормон роста —
инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1) — гормоны щитовидной железы.
У подростков с ХПП задерживается начало половой зре.яости, запаздывает (в
среднем на 2,5 года) пубертатный скачок роста, уменьшается и связанная с ним
скорость роста. Пубертатное увеличение роста у детей с ХПН составляет при¬
близительно 65% от пубертатного скачка роста у здоровых детей.ГР реализует свое сомаготропное воздействие прямо и главным образом
через ИФР-1. Ось ГР — ИФР-1 играет главную роль в задержке роста при
ХПН. Задержка роста при ХПН у детей не является следствиелт недостаточ¬
ной секреции ГР или ИФР-1, а обусловлена угнетением их биологической
активности. Возможными механизмами этого являются снижение плотности
рецепторов к ГР, ИФР-1 в органах-мишенях, накопление белков-ингибиторов
ИФР-1 (ИФР'Связывающих бе.яков 1, 2, -i). Таким образом, нарушение ро¬
ста прРг ХПН в основном является cлeдcтвиe^í «функционального дефицита»
ИРФ-1 [FineR.N., Stablcin D., 2005].Лечение низкорослых детей с уремией рекомбинантным iOpMOHOM ро¬
ста (рГР) в дозах, превышающих физиологическую секрецию СТГ. повышает
биоактивность сывороточного ИРФ-1. Лечение рГР показано детям с ХПН
(СКФ <75 мл/мин/1,73 м^) и ростом ниже 3-го перцентиля (SDS роста (stan-
dart deviation score) < —1,88). Перед началом терапии рГР необходимо корри¬
гировать факторы, влияющие па рост: метаболический ацидоз, электролитные
нарушения, белково-энергетическую недостаточность, нарушения костного об¬
мена, гипотиреоз.рГР у детей с хин назначается в дозе 0,05 мг/кг/сут (0,35 мг/кг/нсд., или
28-30 ЕД/м^ в неделю) ежедневно перед сном в виде подкожных инъекций с ис¬
пользованием мультидозных шприц-ручек. В процессе лечения рГР необходи¬
мо наблюден vie за больными каждые 3-4 мес. для оценки роста и массы тела,
измерения окружности черепа (до 3 лет), определения степени пубертатного
созревания и оценки нутритивного статуса, исследования глазного дна и био¬
химических иоказатолей крови, уровней ИРФ-1 и ПТГ. Лечение рГР прекрап^а-
ют при закрытии эпифизарных зон роста или при достижении целевого роста
(средний рост родителей или 50-й перцентиль по возрасту). Лечение должно
быть прервано при обнаружении признаков неоплазии, эпифизеолиза головки
бедренной кости, доброкачественной внутричерепной гршертепзии, выраженно¬
го гиперпаратиреоза (ПТГ > 900 пг/мл при тХПН или > 400 пг/мл нри более
ранних стадиях ХПН).Заместительная почечная терапия. Проблема замещения утраченных по¬
чечных функций у детей сложна и до настоящего времени в значительной мере
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточность	не решена во всем мире. Это обусловлено технической сложностью выполнения
ма^'шиькому ребенку нерссадки почки, созданием длительно функционирующе¬
го сосудистого доступа для проведения ГД, а также трудностью медикаментоз¬
ного замещения утраченных функций.Дисбаланс в развитии ребенка, вызванный нарушением функции ночек, по¬
является иногда задолго до развития тХИН, и уже на этом этане заболевания
закладывается успех или неудача будущей ЗПТ. Наблюдая больного с прогрес¬
сирующим падением функции ночек, нужно помнить, что никакая терапия,
направленная иа сохранение почечных фуиктцтй но будет дороже 31ГГ В то
же время позднее начало ЗПТ чревато развитием необратимых осложнений
уремии, особенно у детей.Показанием к началу ЗПТ является снижение СКФ < 10,5 мл/мип/1,73 м^.
При появлении у больного СИМ1ГГОМОВ уремии и ее осложнений (перикардит,
тошнота, рвота, отеки, устойчивые к терапии, тяжелый ацидоз, нарушение свер¬
тывания крови, нейропатия, развитие БЭН) диализ может быть начат и при
СКФ < 15-20 мл/мин/1,73 м^.Нефрологическая служба доллсна иметь в арсенале все 3 способа лечения
больных с утраченными почечными функциями: неритонеальиый диализ, гемо¬
диализ и трансплантацию.Наличие в арсенале медиков различных видов ЗПТ дает врачу и больному
некоторую свободу выбора в пределах, определяемых медицинскими ноказаш!-
ями и противопоказаниями, желанием и склонностью больного.У каждого метода есть свои показания и противопоказания.Факторы, ограничивающие применение ГД:•	малая масса тела ребенка и невозможность в связи с этим осуществить
сосудистый доступ с обеспечением адекватного потока крови;•	сердечно-сосудистая недостаточность;•	геморрагический синдром из-за опасности кровотечений на фоне общей
гепаринизации.В этих ситуациях у больных с тХИН показано проведение ПД.Имеются и противопоказания к проведению перитонеального диализа:•	пегерметичность брюшной полости (наличие илрюстомы, дренажей, бли¬
жайшие сроки после лапаротомии);•	на*иичие спаечного процесса рт опухолевых образований в брюшной по¬
лости, ограничршающих объем брюшной полости;•	наличие гнойной инфекции брюш1юй стенки или перитонита.Адекватный ГД достртгается повторяюттр-тмися сеансами удаления раствороввеществ из крови в процессе экстракорпорального дрталртза с ртспользованисм
сйнтстичоской полупроницаемой мембраны (3 раза в неделю по 4-5 ч) [Fish-
bacliM. etal., 2005]. За 4-часовой ГД концентрация креатинина и мочевины
в сыворотке снижается на 60-70% от исходного уровня. Эпизоды гипотензии
во время ГД могут быть очень тяжелыми - вплоть до коллапса с нарушением
мозгового кровообращения. Несмотря на регу.яярно повторяющийся характер
процедуры каждый сеанс ГД — стресс для ребенка, связанный с бо.левыми ощу¬
щениями (пункция фистулы, тошнота, головная боль и др.).
Глапа 32. Хроническая поче'гння 11едостатопно(:т1>	_	 58/Перитонеальный диализ. Перитонеальный доступ даже у детей легко вы¬
полним, а если возникают ос;южнения, связанные с катетером, то они, как пра¬
вило, ие опасны для жизни. 11Д выполняется родителями, проводится до.ма,
ироттедура безболезнепиа и не отнимает много времени. Периодически (1 раз
в 2 пед.) производятся анализы крови и осмотр врачом в 1слиникс.ПД позволяет снять многие ограничения по отбору больных детей па диа¬
лиз. Особеппо это касается возраста и .массы тела ребенка. У больных на ПД
отмечено лучшее сохранение остаточной функции почек, чем у пациентов на
ГД. Поэтому больным со значительной остаточной функцией иочек и тем, у кого
восстановлепие функции возможно, лучше подходит ПД. Есть данные, что и ре¬
зультаты трансплан'гации у больных на ПД лучтис. Но особенно привлекателен
тот факт, что ДОТИ иа ПД могут жить дома, посещать тпколу, т.е. вести активный
образ жизни и не быть оторванными от семьи.Диализную терапию у детей младшего возраста с ХПП имеет смысл на¬
чинать только в целях последующей трансплантации почек, так как сроки пре¬
бывания ребенка на диализе ограничены. Как стартовый метол лечения ПД
имеет значительные преимущества перед ГД. В силу этого ведение ребенка
с тХПН должно начинаться с ПД, как с метода, наиболее щадящего собствен¬
ную остаточную функцию почек и ССС. Детство — это период активного роста
и развития ребенка, формирования скелета к полового созревания. Идеальная
медикаментозная компенсация гуморальных функций почек редко достижима
и поэтому желательно, чтобы время ожидания трансплаптации у ребенка ие
превышало 1 года, а при прогрессировании отставания в росте и развитии, при
нарастании явлений почечной ос геодистрофии и того меньше.Трансплантация почки у детей является оптимальным методом коррекции
тХПН у ребенка. Абсолютных противопоказаний к трансплантации иочки у де¬
тей не существует (см. главу 33).Основным принциио.м выбора режима иммуносупрсссии после трансплан¬
тации является комбинирование 2-3 препаратов в небольших дозах. Выбор
препаратов зависит от наличия и степени выраженности побочных эффектов.
Основываясь на этих принципах, ребенку подбирают режим иммуносупрессии,
не сопровождающийся значимыми побочными эффектами и не влияющий на
качество жизни [Aparicio М. etal., 2000J.Каждый из методов ЗПТ имеет тот или иной период выживаемости, и транс¬
плантация также не конечный, а только один из этапов лечения. Транспланта¬
ция на современном уровне в некоторых случаях обеспечивает ограниченный
по времени период жизни без диализа и возврат на диализ запрограммирован.
После потери функции трансплантата возможен возврат на перитонеальный
диализ или при потере функции брюшины перевод на ГД с последующей по¬
вторной трансплантацией и т.д. Ири удачном стечении обстоятельств совремеи-
пый уровень развития заместительной почечной терапии позволяет прогнози¬
ровать несколько десятилетий активной, социально-сохранной и полноценной
жизни.
Глава 33ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У ДЕТЕЙ^ ¡ lin^lÔüK. yl. B i J'lVffnH'ifí П	•TТрансплантация почки занимает главенствуютцее место в лечении тХПП.
Этот постулат особенно верен в отношении детей. По сравнению с диали¬
зом трансплантация почки улучшает качество жизни пациента, ускоряет
рост, приводит к снижению летальности. Трансплантатцтя почки у детей явля¬
ется преимущественным способом лечения практически во всех случаях тХПН
[Broyer М. et al, 2004; Harmon W.E., 2005; Samsomov D. et al, 2002].Подготовительный этап. Подготовка реципиента к возможной трансплан¬
тации должна начинаться при ХПТТ, когда клубочковая фильтрация снижается
до 30 м.?т/мин/1,73 м^. Раннее направление в трансплантационный центр же,тта-
тельно для более полного и свосвремешшго обследования пациента.Минимального возраста для проведения почечной трансплантации не суще¬
ствует, и псрссадка должна выполняться, как только рост пациента позволяет
это сделать [Каабак М.М. и др., 2003; Humar А. etal, 2001]. По возможности,
период диализа до.цжен быть сократцен до минимума.Согласно рекомендациям педиатрической комиссии Американского обп^с-
ства трапсплаитации, противопоказания к пересадке почки следующие:1.	Острое онкологическое заболевание или химиотерапия но поводу онко¬
логического заболевания в течение последних 12 мес.2.	Синдром приобретенного иммунодефицита.3.	Положительный анализ на Т-клеточную совместимость (проба cross¬
match).Первый необходимый шаг — детальное объяснение родителям всех возмож¬
ных этапов лечения тХПН, преимуществ и рисков, связанных с трансплантаци¬
ей почки, как родственной, так и труппой. Анализ мирового опыта подтверждает
лучшие результаты пересадки почки от живого донора по сравнению с труп¬
ной во всех возрастных категориях. Всестороннее обследование реципиента
Глаьа 33. Трансплантация иочки у детей.589направлено на постановку диагноза, выявление скрытых инфекционных рисков,
определение урологической картины и хирургических рисков (табл. 33.1).Таблица 33.1Обследование реципиентаМетод исследованияФизикальное исследование, рост, масса телаСердечно-сосудистая системаЭКГ, эхо кардиографияЛегочная системаРентген грудной тсяетки 1Желудочно-кишечный трактУЗИ внутренних органов
_ Эзофагогастроскопия (при наличии клиниче¬
ских показаний) i! Мочевыделите.чьная система1Объем мочи
1 УЗИ почекЦистография (при наличии истории ИМС,
нейрогенного мочевого пузыря)Ротовая полостьОсмотр стоматологаИсследования гсровиГруппа крови
' HLA, антитела к HLA
ВИЧ, гепатиты, антитела к ЭБВ, ЦМВПрививкиГепьпгг ВIlneBXiOKOKKХорь-краснуха-паротит iГемофилусПолиомиелитПроба МантуКонсультацииДието;югПсихологСоциальный работникИнфекции — основная причина госпитализации в посттрансплантацион“
ном периоде. Такие инфекции, как СПИД, цитомегаловирус, ЭБВ, гепатиты В
и С могут быть переданы с трансплантатом реципиенту. Проверка на скрытый
туберкулез обязательна до трансплантации. Терминальная ХПН не является
противопоказанием к вакцинации, в том числе к живыми вакцинами. Поэтому
вакцинация всеми рутинными прививками, а таклсе прививки против ветря¬
ной оспы, пневмококка, гемофртлуса инфлуэнца, гепатита В обязательны перед
трансплантацией. Указанные прививки целесообразно выполнять именно до
трансплантации, поскольку, во-первых, течение заболеванргя после трансплан¬
тации будет несравненно более тяжелым, во-вторых, лекарства, применяемые
после трансплантации для предотвращения реакции отторжения, снижают эф¬
фективность вакцинации. Ряд трансплантологов в своей практике пока избегает
использования живых вакцин после трансплантации.Важно проверить проходимость сосудов, которые будут использоваться для
анастомозов с почечной веной и артерией. Чтобы добиться адекватного крово¬
тока в пересаженной взрослой почке, у маленьких детей часто для выполнения
анастомозов используют аорту и нижнюю полую вену.
^laci b VT. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточностьМаленькие дети должны обследоваться на наличие коагулопатии, так как
риск тромбоза трансплантата существенно повыптен у детей первых 2 лет жиз¬
ни. Наличие коату^лопатии не является противопоказанием к транснлантации,
и в больтлинстве случаев удается добиться хороших результатов, используя анти-
коагулядионную терапию в раннем постоперационном периоде. Врожденный не¬
фротический синдром сопровождается коагулопатией и в большинстве случаев
является показанием для выполнения трансплантации, не дожидаясь наступле¬
ния тХПН. В таких случаях рекомендуется двусторонняя пефрзктомия и диализ,
вплоть до нормализации уровня альбумина и антитромбина ТИ в плазме.Хирургические особенности трансплантации почки у детей. Маленькому,
даже грудному, ребенку можно беспрепятственно пересадить почку от взросло¬
го донора. Располагается она экстраперитонеально и не вызывает существен¬
ных проблем при дальнейшем развитии и росте малыша [Lapointe et а]., 2001;
French e.G. et al., 2001]. Оптимальные результаты получаются, когда удается
сделать трансплантацию, не дожидаясь диализа.В Российской Федерации не пересаживают органы от погибших детей. Одна
из причин — детские почки считаются незрелыми и неадекватными для пере¬
садки.Иммуносупрессия. Иммуносупрессивные протоколы, используемые у де¬
тей раннего возраста, в большинстве случаев не отличаются от протоколов стар¬
ших детей и взрослых. Мировой опыт показывает, что вероятность отторжения
в возрастной группе реципиентов до 2 лет ниже, чем у детей старших групп.Наиболее часто в мировой практике используют З-компонентную иммуно¬
супрессию, включающую ингибитор кальциневрина (циклоспорин или такро¬
лимус), антиметаболический препарат (селлсепт или .майфортик) и стероиды
(рис. 33.1).Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин и такролимус) — селектив¬
ные ингибиторы Т-клеток. Иммуносупрессивный эффект этих препаратов об¬
условлен образованием комплекса между лекарством и цитоплазматическим
рецепторо.м: циклофиллип с циклоспорином и такролимус-связывающий белок
с такролимусом. Эти комплексы связывают ка^хьциневрин, нормальной функ¬
цией которого является дефосфориляция нуклеарных регуляторных протеинов,
в частности нуклеарного фактора активированных Т-клеток (NFAT). Блокиров¬
ка этой функции препятствует прохождению NFAT через мембрану ядра, в ре¬
зультате чего затрудняется экспрессия генов цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у,
ФНО-а), критически важных для активации Т-клетки.Всасывание циклоспорина (Цс) зависит от связывания препарата с желчью
и сильно варьирует у разных пациентов, особенно у больных с нарушениями
функции желудочно-кишечного тракта. Наибольшая вариабельность концен¬
трации циклоспорина в крови наблюдается в фазе абсорбции (первые 4 ч после
приема очередной дозы препарата). Биодоступность псрорального Цс коле¬
блется от 30 до 45%. Пиковая концентрация достигается через 1,5-2 ч после
приема.Микроэмульсия Цс (Сандиммун Неорал) имеет лучшие показатели всасы¬
вания и меньше зависит от желчи, что существенно снижает вариабельность его
Глава 33. Трансплантация почки у детейРис. 33.1. Схематическое изображение формирования иммунного ответа при транспланта¬
ции органов с указанием точек приложения разнообразных иммуносупрессантов [Абелев Г.И.,1996]концентрации. Для микроэмульсии Цс был разработан мониторинг концентра¬
ции циклоспорина через 2 ч после приема очередной дозы препарата (С2-мони-
торинг). Проспективные клинические исследования показали, что С2-мониго-
ринг микроэмульсии циклоспорина обладает большей корреляцией с плоп1адыо
под фармакокинетической кривой (AUC), чем СО-монигоринг, и тем самым
в большей степени может служить прогностическим фактором эффективности
и безопасности иммуносупрессивной терапии [Belitsky Р. ct al, 2000; Mahalati К.
et al., 1999; Стидяревич E.C, и др., 2004]. В последние годы была установлена
клинически значимая способность циклоспорина подавлять репликацию вируса
геиатита С, сравнимая с таковой у интерферона-а2Ь. Противовирусную актив¬
ность циклоспорина объясняют высокой степенью его связывания с внутрик.?1е-
точным белком циклофиллином, который является необходимым компонентом
для репликации вируса геиатита С [Watashi К. etal., 2003; 2005].В отличие от циклоспорина абсорбция такролимуса происходит в тонком
кишечнике и не зависит от желчеобразования. Резидуальная концентрация та¬
кролимуса хорошо коррелирует с площадью под кривой, поэтому исследова¬
ние Т(, является достаточным для мониторинга этого лекарства. Оба препарата
Часть VI. Прогрессирование нефропатий и почечлая ледос гаточиосггьо92	метаболизируются в печени и ЖКТ цитохромом Р450, а их метаболиты выво¬
дятся с желчью в кишечнике. Мониторирование концентрации этих препаратов
в крови пациентов необходимо для своевременной коррекции дозы и 1рамотно-
го проведения иммуносупрессивной тераиии. Главный недостаток препаратов
этой группы — их нефротоксичность. Большинство исследователей выделяют
острую или функциональную нефротоксичность и хроническую, функциональ¬
ная нефротоксичность — результат вазоконстрикции афферентных артериол
почечных клубочков. Хроническая нефротоксичность развивается при повы¬
шении уровня фибриногенных цитокинов, в частности ТФР-р, и активации
ангиотензин-зависимых механизмов. Эти механизмы приводят и к АГ. К редким
осложнениям следует отнести тромботическую микроангрюпатию, клиническое
течение которой напоминает ГУС. К другим осложнениям на фоне применения
циклоспорина относятся косметические проблемы (1ииергрихоз, гиперплазия
десен), гииерлинидемия. На фоне применения такролимуса отмечается его диа-
бетогенность, нейротоксичность (тремор, судорожный синдром), подагра и ал-
лопеттия.Такролимус — потенциально более мощный иммуносупрессант, чем Дс, по¬
этому многие протоколы иммуносупрессии подразумевают переход с Цс на та¬
кролимус при развитии стероидрезистенгного остро1’о отторжения. Но данные
крупных регистров Северной Америки, Европы, Австралрш и Новой Зеландии
при ана.тизе трансплантаций, проведенных за 1998-2007 гг., продемонстрирова¬
ли равную эффективность микроэмульсии циклоспорина и такролимуса но дан¬
ным 5-летней выживаемости трансплантата, при этом последнее десятилетие ха¬
рактеризуется нивелированием различий между ингибиторами кальциневрииа
в отношении частоты развития острого отторжения [Оре1г О. е1 а1., 2009]. При
появлении признаков избытка иммуносупрессии возможен обратный пере¬
ход — с такролимуса на Цс. Больптртнство центров используют более высокие
концентрации такролимуса в раннем послеоперационном периоде (10 - 20 мл)
с постепенным снижением концентраций до 3-7 мл в течение 3-6 мес. В этом
плане представляется важным опубликованные результаты проснективного
рандомизированного исследования 1600 взрослых пациентов после пересадки
почки. В этом исследовании сравнили 4 протокола иммупосупрессии: такроли¬
мус, Цс в низких дозах, Цс в высоких дозах или рапамун в сочетании с селлсеп-
том и стероидами и индукцией даюшзумабом (анти-СВ25-антитела). В группе
такролимуса наблюдались лучшая почечная функция и наименьптее количество
отторжений за время 2-летнего наблюдения. Интересно, что в этом протоколе
использовались низкие дозы (3-7 мл) такролимуса с первого дня после транс¬
плантации. Насколько эти данные мог>^т быть перенесены на детей предстоит
установить в будущих исследованиях.Микофенолаты — селлсент (микофенолата мофетил — ММФ) и майфор-
тик (микофенолат иатрия, покрытый кишечнорастворимой оболочкой). В от¬
личие от ММФ, майфортик не содержит 2-морфолиноэтиловой эфирной хруп-
пы, которая имеет значительный молекулярный вес. В связи с этим таблетка
майфортика имеет меньшие размеры, чем таблетка мофетила микофенолата.
К сожалению, Майфортик существует только в виде таблеток, разрушение
Глава 33. Трансплантация почки v д<;1ч;й	 593которых приводит к уничтожению кишечнорастворимой оболочки, поэтому
его примепеиие у маленьких детей менее удобно. Сел.7тсепт существует в Рос¬
сии в виде таблеток по 500 мг и капсул но 250 мг, содержащих порошок, кото¬
рый после растворения в йогурте или сиропе можпо давать детям младшего
возраста. Действующее вещество препаратов этой группы — микофеполовая
кислота — ингибитор инозинмонофосфатдспщрогеназы, Этот фермент крити¬
чен для de novo синтеза пуринов, так как катализирует реакцию образования
гуанозина из инозина. Пероральная лекарственная форма ММФ всасывается
и метаболизируется в печени в микофеноловую кислот, а затем инактивирует¬
ся в неактивную форму. Биодостуиность препарата достигает 90%. При перо-
ра.яьном приеме майфортика микофеполовая кислота после высвобождения
из кишечнорастворимой оболочки и всасывания в тонком кишечнике прямо
поступает в кровоток. Из побочных эффектов микофенолатов наиболее часто
наб.людается эптеротоксическое действие. Временное снижение дозы препарата
в большинстве случаев приводит к нормализации функции желудочпо-кишеч-
ного тракта. К другим побочным явлениям следует отнести миелотоксическое
действие микофеноловой кислоты: тромбоцитопению, лейкопению, анемию.
Эти побочные эффекты в большинстве случаев дозозависимы.Кортикостероиды. Препараты этой группы используют более 40 лет
в трансплантации как в составе индукции, тц!< и 1юддерживающей терапии. Пре¬
параты этой группы блокируют выработку и Эк<снрессию рецепторов тщтокинов
Т'клетками и антигсн-презентирующртми клетками. Они ингибируют функцию
дентритных клеток, которые являются основными антиген-нрезентирующими
клетками. Кортикостероиды — липофильные вещества — свободно диффузи-
руют во внутриклеточную жидкость, где связываются с цитоплазматическими
рецепторами, а затем со специфическим протеином. После диссоциации с эти.м
протеином комплекс стероид-рецептор перемещается в ядро клетки, где он про¬
являет свое действие с последовательностями ДНК в области промотора генов
различных цитокинов. Кроме гого, кортикостероиды ингибируют транслокацию
в ядро NF-kB, который, в свою очередь, является фактором транскрипции генов
цитокинов. Как результат, кортикостероиды ингибируют экспрессию ИЛ-1,
ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ФНО-а и у-интерферона.Ингибиторы пролиферативиого сигнала (шТОК-ингибиторы/ингибито-
ры мишени ранамицина млекопитающих). К препаратам этого класса относятся
рапамун (сиролимус) и сертикан (эверолимус). Механизм действия ингибиторов
иролиферативного сишсша обусловлен образованием комплекса с тцттоплазмати-
ческим белком-иммунофилипом FKBP-12 и связыванием его с mTOR (бе.'юк-ми-
шень ранамицина), что приводит к блокаде ряда киназ и, таким образом, к блока¬
де фсшторов, контролрфующих переход Т-клетки из фазы G (активации) в фазу S
(пролиферации) клеточного цикла. В отличие от ингибиторов кальциневрина ин¬
гибиторы пролиферативиого сигнала блокируют третий сигнал, индуцированный
взаимодействием ИЛ-2 с его рецептором. Ингибиторы цро^шферативного сигна¬
ла блокирую!' как Са^'^-зависимые, так и Са^'^-нсзависнмые си1на.1Ы активатцти
Т-лимфоцитов, индуцируемые не только ИЛ-2, но также рядом других цитокинов
и факторов роста: фактор роста фибробластов, фактор ство.човых кяеток, ТФР,
Часть VT. Прогрессироваиие нефропатий и почечная недостаточность“9 ^ 	колонисстимулируюший фактор. Их механизм действия определяет возможность
ингибировать про.'тиферацию не только Т-клеток, но и В-лимфоцитов, а также
гладкомышечных клеток сосудистой стенки и фибробластов.Сиролимус — антибиотик группы природных макролидов. Сиролимус бы¬
стро всасывается из ЖКТ, достигая штковой концентрации через 1-2 ч после
приема. Равновесная концентрация при повторном приеме сиролимуса дости¬
гается на 5-7-й день, период полувыведеттия (Т^ .з) составляет 62 ч, а стартовая
нагрузочная доза 6 мг. В педиатрической практике может потребоваться двух¬
кратный нрием из-за более быстрого метаболизма этого препарата. При срав¬
нении сиролимуса с ингттбиторами кальциневрииа положительным является
отсутствие пефротоксического эффекта. Однако при комбинации с Цс наблю¬
далось усиление нефротоксичности последнего. Основные побочные эффекты
сиролимуса — гиперхолестерипемия и гинерлипидемия. К другим осложнениям
следует отнести миелотоксичность и энтсротоксичность. Сиролимус вызывает
замедление репаративной активности тканей, что может быть клинически зна¬
чимым в раннем послеоперационном периоде.Эееролимус — полусинтстический дериват природного макролида рапа-
мицина. Эверолимус быстро всасывается в ЖКТ и достигает максимальной
концентрации в крови через 1-2 ч после приема. Концентрация эверолимуса
достигает равновесного состояния через 4 дня. Не требуется применения на¬
грузочной дозы. Период полувыведения составляет 28 ч. Циклоспорин умень¬
шает клиренс эверолил1уса. В доклинических и многочисленных клинических
исследованиях установлен синерт'изм действия эверолимуса и дитслоспорина,
что позволяет ллительпо применять эверолимус в сочетании со сниженными
дозами циклоспорина и избежать таких побочпых эффектов, как пефротокси-
ческое действие, без ущерба для иммуносупрессивной активности [Kovaric J.M.
etai.; 2002; Pascual J., 2009].При сравнении препаратов группы ингибиторов пролиферативного сигнала
с ингибиторамтт кальциневрииа положительным является отсутствие иефро-
токсического эффекта. Но при комбинации с Цс наблюда.-тось усилентте нефро¬
токсичности сиролт^муса и эверолимуса. В этой связи, по-видимому, наиболее
перспективными могут оказаться режимы с элиминацией ингибиторов ка.тьци-
певрина без ущерба для общей иммуносупрессивной эффективности терагши.Основные побочные эффекты применения ингибт^торов пролифератртвного
сигнала — гиперхолестерртнемия и гиперлипидемия. К другим осложнениям
следует отнести миелотоксичность и энтеротоксичность. Ингибиторы ПрОЛРГ-
феративного сигна^ла вызывают замедление репаративиой активтюсти тканей,
что может быть клинически значимым в раннем послеоперационном периоде.
Грейпфрт и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и транс¬
портную способность гликопротеина Р. Это может, в свою очередь, повлиять па
биодоступность ингибиторов пролиферативного сигнала. Поэтому в период
лечения грейпфруты и грейпфрутовый сок следует исключить из рациона.Моноклональные и поликлональные антитела. В современной практи¬
ке моноклональные антитела представлены следующими препаратами: ОКТЗ,
базиликсимаб и даклизумаб, алемтузумаб, ритуксимаб. ОКТЗ — один из самых
Глана 33. Трансплантация почки у детей		:	 595мощных иммуносупрессоров в настоящее время, Механизм его действия обу¬
словлен связыванием с СОЗ-комплексом на поверхности Т-юшток, что приводит
к разрутению этих iciexoK, которое сопровождается выбросом цитокинов в кровь.
Поэтому во время введения препарата, особенно впервые, может происходить
повышение температуры тела до фебрильных цифр, озноб, надение артериаль¬
ного давления, отек легких, как крайняя степень проявления цитокин-рилизинг
синдрома, Базиликсимаб и даклизумаб — гуманизированные антитела к а-цепи
рецептора ИЛ-2 (CD25). CD25 появляется на поверхности активированных
Т-клеток, и в результате связывания антителом блокируется ИЛ-2-зависимый
ответ 1С'1етки. с конца 1990-х гг. в трансплаптации органов началось использова¬
ние препарата алемтузумаб (Кэмнас) — моноклонального анти-CD52-антитела,
вызывающего цитолиз всех субпопуляций лимфоцитов. Накопленный опыт дает
основания судить о приемлемом уровне токсичности Кэмпаса даже с учетом по¬
являющихся новых данных [Ки G. et al., 2008] и высокой эффективности этого
препарата [Caine R.Y, et al., 1999; Watson C.J.E. et al., 2005; Kaufman D.B. etal,2005], позволяющего проводить поддерживающую иммуносупрессию у боль¬
шинства пациентов в виде монотерапии кальциневриновыми ингибиторами
в половинных дозах. Ритуксимаб (Мабтера) — анти-CD-20-антитело — при¬
меняется при трансплантациях, несовместимых по группе крови, когда нужно
снизить количество клеток в-лимфоцитов,., продуцирующих групповые агглю¬
тинины. у детей до 10 лет применение этого препарата может вызвать необ¬
ходимость длительного назначения антибиотиков пенициллинового ряда для
профилактики пневмококковых инфекций.Поликлональные антитела изготавливаются при помощи имлтунизации ло¬
шадей человеческой лимфоидной тканью (АТСЛМ) или иммунизации кроли¬
ков человеческой тканью вилочковой железы (тимоглобулин, АТГ). Эти препа¬
раты вызывают продолжительную лимфопению и по уровню иммуносупрсссии
сравнимы с ОКТЗ.Ранняя дисфункция трансплантата. После завертпения сосудистых анасто¬
мозов мочеобразование свидетельствует о наличии первичной функции трапе-
алантата. Основные причины первичной дисфункции трансплантата — ост¬
рый канальцевый некроз (ОКН), обструкция мочевыводяпщх путей и тромбоз
трансплантата. Для постановки диагноза используют УЗИ, вюшчающее допле¬
ровское исследование сосудов трансплантата, и радиоизотоппое исследование.Острый канальцевый некроз. ОКН — наиболее частая причина отсут¬
ствия первичной функции трансплантата. Согласно международной статистике,
ОКН наблюдался в 5% случаев родственной и 19% трупной пересадки почки.
Факторы риска развития ОКН после труппой пересадки: длительное время
ХОЛОДОВОЙ ишемии и множественные переливания крови. Если восстановление
почечной функции пе происходит, биопсия трансплантата может помочь ис¬
ключить отторжение. Поскольку ингибиторы кальциневрииа обладают острым
нефротоксическим действием, то чтобы избежать развития острого отторжения,
можно перейти к двухкомпонентной терапии ММФ и стероидами. Рекомен¬
дуется добавить терапию антитела.ми, вызывающими лимфопению. Наличие
ОКН — плохой прогностический фактор.
^lacTb VI, Прогрессированис нефропатий и почечная недостаточносгЕ!596 	Тромбоз трансплантата. Тромбоз трансплантата должен подозреваться
в случаях, когда хорошая начальная функция трансплантата сменяется олиг^-
рией и анурией. В большинстве случаев диагноз подтверждается УЗИ и радио-
изотопным исследованием, демонстрируюш;им отсутствие перфузии переса¬
женной почки. Тромбоз трансплантата необратим и является показанием к его
удалению.Обструкция и нарушение целостности мочевыводящих путей транс¬
плантата. Обструкция мочевыводящих путей трансплантата является редкой,
но поддающейся коррекции причиной ранней дисфункции трансплантата. Это
состояние проявляется снижением мочеобразования и появлением гидронеф¬
роза. УЗИ и радиоизотопное исследование с введением фуросемида позволяют
поставить диагноз. Обструкция может быть следствием перегиба мочеточника,
отеком или блокадой в месте имплантации мочеточника или развитием лим-
фоцеле.Отторжение трансплантата. При отсутствии толерантности постепенная
потеря функции трансплантата как следствие того или иного вида отторжения
представляется неизбежным процессом. Отторжения подразделяют на сверх-
острое (происходящее сразу после подключения трансплантата), острое (обыч¬
но наблюдается в течение первого года после трансплантации), отсроченное
острое (после первого года) и хроническое (временные рамки трудно устано¬
вить, так как может наблюдаться уже через 3 мес. после трансплантации, хотя
чаще обнаруживается позднее),Сверхострое и острое отторжение. Сверхострое отторжение — резуль¬
тат находящр1хся в крови реципиента специфических антител против ABO, HLA
или других антигенов донора. К сожалению, сверхострое отторжение не под¬
дается лечению и требует удаления трансплантата.Вероятность острого отторжения в течение первого года после трансплан-
тацрп! снижается в связи с использованием новых схем иммуносупрессии. Со¬
гласно международной статистике, вероятность острого отторжения в течение
первого года после трансплантации превышала 50% в 1987-1990 гг., в 2001-
2006 гг. она составила 24,4% в группе родственной и 20,7% в группе трупной
транс1ьлаптации. Факторы риска развития отторжения у детей — множествен¬
ная несовместимость DR-антигенов, принадлежность к афроамериканской расе,
отсутствие Т-клеточной индукционной терапии. Данные отдельных крупных
центров демонстрируют схожую или даже меньшую вероятность отторжения
у детей раннего возраста, чем в других возрастных группах. Диагноз острого
отторжения должен подозреваться при наличии олигурии и снижении почечной
функции. На.л[ичие протеинурии и лейкоцитурии при стерршьном посеве — кос¬
венные признаки воспалительного процесса в результате отторжения. В боль¬
шинстве случаев для постановки диагноза требуется пункционная биопсия.Лечение острого отторжения. Лечение острого отторжения включает
трехдневный курс метилпреднизолона в дозе 15-25 мг/кг (максимальная доза0,5-1 г) внутривенно с последующим постепенным снижением оральной дозы
преднизона до поддерживающей. При отсутствии эффекта стероидов показано
лечение MOHO- или поликлональными анти-Т-клеточными антителами, такими
Глава 33. Трапсилаитания почки у детей597как тимоглобулин или ОКТЗ. В бOv'lbшипcтвc случаев острое отторжение лод-
дается успешному лечению.Хроническое отторжение — собирательный термин, которым в основном
характеризуют постепенно ухудшаюш,уюся функцию трансплантата, которая
в большинстве случаев сопровождается протеинурией и гипертонией. Нам пред¬
ставляется более правильным термин хроническая нефропатия трансплантата
(ХНТ), так как термин отторжение подразумевает иммунный патофизиологи¬
ческий процесс. ХНТ имеет мультифакторную природу, так как множественные
иммунные и неиммунные факторы мог>'т в совокупности приводить к сниже¬
нию функции трансплантата (табл. 33.2). Острое отторжение — основной пред¬
располагающий фактор развития хронического отторжения.Таблица 33.2Потери трансплантатов и 5-летняя выживаемость трансплантатов (Тх)ХарактеристикареципиентаЖивые донорыТрупные донорычастота, %5-летнее
выживание, %обпщй %5-летнее
выживание, %Пол;- мужской;60,683,0...57,869,4- женский39,480,342/266,1Раса;- белый:68,983,450,672,1черный;11,470,923,056,3- метис;15,583,617,366,0- другая4.2«0.89,274,8История Тх:- иервичная Тх;^ 90,982,384,270,0- повторная Тх9,178,115,857,4История диализа:
- без диализа;Í32,486,012,576,6- диализ до Тх67,680,087,566,7Возраст реципиентов:
- 0-1 года;8,183,12.955,4- 2-5 лет;16,384,213,772,1- 6-12 лет;• 33,3 '84,133,870.8- > 12 лет42,378,149,564,4Возраст доноров:- 0-5 лет;--И,457,16-10 лет;--9,965,4- > 10 лет--78,769,3Время ХОЛОДОВОЙишемии:- < 24 ч;71,968,8- > 24 ч--28,162,2
59«Часть V'l. Прогрессирование нефропатий и почечная недостаточностьЛечение Хронического отторжения. ЛГ должна контролироваться, протеи¬
нурия в некоторых случаях улучшается под воздействием иАПФ. Ухудшение
почечной функции у детей сопровождается замедлением роста.Выживание трансплантата. Большинство центров выполняют небольтое
число детских трансплантаций ежегодно, не позволяюш,ее произвести серьез¬
ный статистический анализ. Результаты отдельных центров сильно отличаются
друг от друга. База NAPRTCS* представляет уникальный материал и в послед¬
нем опубликованном отчете 2007 г. анализирует 10 399 трансплантаций, про¬
изведенных с 1987 г. у 9506 пациентов. Основные причины потер^т функтщй
трансплантата в последние годы (начиная с января 2000 г.); хроническое от¬
торжение (34,9%), сосудистый тромбоз (10,1%), возврат иервичного заболева¬
ния (6,4%), острое отторжение (13,0%) и прекращепие лекарственной терапии
пациентом (4,6%). Выживаемость трансплантатов в зависимости от года вы¬
полнения операции и источника донорского орт'ана представлена в Ta6vi. 33.2.
В пей приведены данные ,5-летнего выживания трансплантатов в зависимости
от разнообразных факторов [NAPRTCS annual report, 2007]. Российские данные
приведены в табл. 33.3.Таблица 33.3Выживание трансплантатов в зависимости от источника донорского органаи эпохи выполнения операцииВыживание трансплантатов, %Период ТхЖивые донорыТрупные доноры1 год 3{;йда5 лет1 год3 года5 лет: 1987-1990і 89,4 81,274,775,263,554,8И991 1994' 91,8 85,480,385,276,369,41995-199894,0 90,585,390,681,673,71999-200295,8 , 91ДІ192,683,6-2003-200695,71195,0-Рост после трансплантации. Основное отличие дстской трансплантации
заключается в необходимости роста реципиента. Несмотря на применение гор¬
мона роста, значительная задержка роста наблюдается у большинства реципи¬
ентов на момент трансплантации. Дети раннего возраста после трансплантации
растут быстрее по сравнению с пациентами старших возрастных групп. Ис¬
пользование кортикостероидов замедляет рост после трансплантации. Лучшие
показатели роста наблюдаются при полной отмене кортикостероидов. Переход
на применение этих препаратов через день также улучшает рост, но не в такой
степени, как их полная отмена. По нашим паблюдепиям, нормализация креати-
пипа ~ главный фактор роста после трансплантатщи.* North American Pediacric Renal Trials and Collaborative Studies — Североамериканское объ¬
единенное педиатрическое нефрологическое исследование — база даппых, аккумулируїоиіая све¬
дения о всех педиатрических траисплаитапиях почки r С1П А и Канаде на протяжении 15 лет.
1 лаца 33. Трансплантация почки у д(пч^йПосггрансіїлантационное лимфопролиферативное заболевание (РТЬО).Частота РТЬБ постоянно увеличивается в последние годы, что является резуль¬
татом усиления иммуиосупрессии и, вероятно, лу^шгей диапюстики. РТЬО может
проявляться как внутри лимфатических уулов, так и в других органах. Частіш ло-
Ксшизация вие лимфатических узлов — жслудочно-китпечный тракт, но и любые
другие местоположения лимфомы описаны в литературе. Необходимо помнить
о возможност и развития РТЬи внутри трансплантата, а также в центральной
нервной системе, к счастью, последнее встречается крайне редко, но является
опасным осложнением, приводящим к летальному исходу, в большинстве слу¬
чаев РТЬО ЭБВ-ипфектшя играет важнейшую роль в патогенезе. Поэтому про¬
верка ЭБВ-статуса донора и реципиента до транснлантатщи, а также титра ЭБВ
с помощью ПЦР в носттрансплантационном иериоде необходима для предотвра¬
щения развития РТЬП. Резкое увеличение титра ЭБВ при исследовании мето¬
дом ПЦР — признак избыточной и.ммуносупрессии и часто требует коррекции
доз иммуносупрессантов. Основа лечения — снижение иммуиосупрессии, пере¬
ход с кальциневринового ингибитора на ранамицин. В особо тяжелых случаях
иммуносупрессия может быть прекращена. Если патологическое исследование
подтверждает В-клеточпую природу с положительным СВ20-маркером, исполь¬
зование апти-С020-аптител (ритуксимаб) дает положительные результаты.ВК-вирусная инфекция. Вирус ВК относится к группе полиомавирусов
и является условно-патогенным. Большая часть взрослых людей имеет антитела
к вирусу ВК. При иммунодефиците, в частности при иммуносупрессивной те¬
рапии после трансплантации органов, вирус может активизироваться, вызывая
ВК-вирусную нефропатию, выявляемую у 5% реципиентов экстраренальных
органов (сердце, печень) и у 10% реципиентов почечных трансплантатов. Диаг-Рис. 33.2. Актуариальное выживание трансплантатов в ГУ РДКБ Росздрава (95% доверитель¬
ный интервал), 481 трансплантация почки, выполненная с марта 1990 г, по июль 2008 г. детямв возрасте от б лет до 21 года (14 + 3)
600Часть VI, Прогрессирование лефропатий и почечная нслосгагочностъСрок после трансплантацииРис. 33.3. Актуариальное выживание трансплантатов в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН
(95% доверительный интервал). 113 трансплантаций почки, выполненных с мая 2001 г. по сен¬
тябрь 2008 г. детям в возрасте от О до 18 лет (10 ± 5)ноз ВК'Вирусной инфекции ставится на основании определения ДНК вируса
в моче и в крови, диагноз ВК-вирусной нефропатии может быть поставлен на
основании обнаружения в моче так называемых с1ссоу-се118 (деградировавший
уротелий), но «золотым стандартом» диагностики считается бртонсия транс¬
плантата с выявлением вирусных включенир^г иммунонероксидазным или им-
му ноферментным методом.Результаты трансплантации почки у детей в России. Трансплантации
почки детям в Россрти выполняют в РДКБ М3 РФ и в НИИТиИО (дети старите
10 лет), а также в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН детям всех возрас¬
тов. Выживание трансплантатов в РДКБ представлено па рис. 33.2, в РНЦХ -
на рис. 33.3.
Глава 34РЕГИСТР ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ
ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В РОССИИЕ.А, Мгцчатхи/Регистр детей с хронической ПОЧЄЧНОІІ недостаточностью ведется в раз¬
личных странах мира уже на протяжении нескольких десятилетий, как
ТОЛЬКО появилась реальная возможность использоізать заместительную
терапию в виде экстракорпорального очищения крови и почечной граисплан-
тации пациентам, нуждающимся в этом лечении. Подобный регистр начал соз¬
даваться в натпей стране сравнительно недавно, только в 2004 г. Е.Л. Молчанова
и соавг, опубликовали данные о регистре, охватывающие, к сожалению, далеко
не всю Россию. На примере Оренбургской области (см. главу 38) показано, как
и кем составлялся регистр детей с ХПН, с тем чтобы проводить им на месте за¬
местительную терапию. Необходимо иметь в виду, чго наличие у ребенка ХПН
предусматривает не только экстракорпоральный диализ, Б детском возрасте
при гХПН обязательна почечная трансплантация, так как именно она может
обеспечить рост, развитие и достаточно высокий уровень жттзни этих пациентов.
Приче.м лучшие результаты получены у тех детей, которым проведена родствен¬
ная трансплантация почек, а время до сс проведения сведено до минимума и от
начала тХПН и до трансплантации не использовался диализ (см. главу 33).В нашей стране сбор данных о ХПН проводится централизованно с 1999 і'.
Оптимально консервативную и заместительную терапии ХПН проводить по мо¬
ст}^ проживания ребенка, так как Москва пе может обеспечить всех пуждаютцих-
ся в заместитсльнорт терапии хотя бы потому, что «лист ожидания» почечной
трансплантации может затянуться на срок, когда проведение трансплантации
больному ребенку уже мало поможет.Данные Российского регистра детей с ХПН за 2006 г. Всего в регистр
внесены сведения о 1439 детях с ХПН из 72 регионов России. Представлепные
данные включают 488 детей с тХПН (ХБП V стадии) (см. главу 29), все они
Часть VI. Прогрессирование пефромятий н почечная нслостаточпость(>{)')			—		находятся иа затостителыюй почечной терапии, и 951 ребенка с додиализиыми
стадиями ХПП (как правило, с П1-1У стадиями ХБП).Распространенность тХПН у детей в России в 2006 г. составила 3,5/1 млн
населения в год, что почти на порадок пижо общенопуляционных данных, пред¬
ставляемых развитыми странами, такими как США, Великобритания, Франция
идр. Причин этого «заниженного уровня» числа детей с ХПН может быть не¬
сколько. Одна из них — недооценка некоторых ютншюских симптомов, которые
воснринимаяись врачами как проявление иной патологии (см. главы 11-13,29).Основную группу больных, нуждающихся в ЗПТ, составили подростки
с 11 до 18 лет:•	0-5 лот — 181 человек;•	6-10 лет — 277 человек;« 11-15 лет — 526 человек;•	16-18 лет — 455 человек.Но тХПН наблюдалась и у детей 0-5 лет, причем эта группа была довольно
значительной. Детей, находящихся па заместительпой терапии, было значитель¬
но больше в старшей возрастной группе, чем среди пациентов первых лет жиз¬
ни, возможно потому, что далеко не во всех реО'ТОНах существует возможность
осуществления ЗПТ детям раннего возраста:•	0-5 лет — 34 человека;•	6-10 лет -51 человек;•	11-15 лет — 171 человек;•	16-18 лет - 232 человека.Диализную терапию проводили 305 детям (из них 93 пациентам осуп^ест-
влялся ПД). Количество больных, находящихся на ГД, значительно превышало
число детей с ПД (данные в скобках).•	0-5 лет — 22 человека (5);•	6-10 -пст — 33 человека (18);•	11-15 лет — 102 человека (37);•	16-18 лет - 148 человек (33).С функционирующим почечным трансплантатом жили 183 ребенка (из них
70 детей с трансплантатом от живого родственного донора — данные в скоб¬
ках).•	0-5 лет — 12 человек (10);•	6-10 лет — 18 человек (12);•	11-15 лет — 69 человек (26);•	16-18 лет — 84 человека (22).Продолжительность жизни была различной, у некоторых превышала10	лет.Основную группу пациентов с ХПН формировали больные с врожденными
уро- и нефропатиями (табл. 34.1).хМорфологическое подтверждение диагнозов было получено у 128 детей из
842 (15%). Наибольшее число исследований указывало на тотальный фиброз
почечной ткани, но в некоторых сообщениях говорилось о наличии у больного
ДМС, ФСГС, МзПГН, амилоидоза и других патологических изменений в поч¬
Глава 34. Регистр л("П'й с хронической почечной педостаточностью в России603ках. Эти данные касались детей с нефропатиями без учета 586 детей с обструк-
тивными уропатиями, которым биопсия собственных иочек не выполнялась
практически никогда.Таблица 34.1Причины, приведшие к формированию ХПН в детском возрасте (п = 1428)ПричинаВрождоштьго обструктивные
уроиатинГипо-/дисплазииГП 1к;рвичтп>шПоликисгш, включая
ПО.?1НКИСТОЗНую болган I.Хронический пиелонефрит/тинI Наследственная иа-!'0.)10гия (С].А,
нефронофтиз, тубулопатии и др.)ГУСНефрона ГИИ при системных
болезнях соодииитсл{>пой тказп-1
и сосудов,'1ругие причины (опухоль ПОЧ¬
КИ, диабетическое поражение,
травмы и др.)ХНН неясной этиологииДети
на ЗПТ
(и = 478)Процент¬
ное соот¬
ношение
на ЗПТ1 Дети с до- :
; диализной :
ХПН
1 (и = 950)ВсегодетейУдельный
вес, %119249467 ^.'^Нб4110020,919729720,810822,66717512.3347Л60946.6163,3!775,2326,71 1
■ 35674,7306,333634,4204.27272132,717302в1,36121Хронический ПиН учитывался отдельно в тех случаях, когда в анкетах он
указывался как единственный диагноз. Так как первичный ПиН представляет
исключительную редкость, то можно предполагать, что ПиП был вторичным,
а первичная причина была недостаточно ясна врачам.В последующие годы в регистр детей с ХПН включается большее коли¬
чество детей из большего количества регионов России, Регистр ХПП у детей
в России включен в общеевропейский.
ЧАСТЬ VIIМЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ
ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ
Глава 35возможности ПРОФИЛАКТИКИ
БОЛЕЗНЕЙ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ
И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ
ИХ ПРОГРЕССИРОВАНИЯМ,С, ИгнатоваПричины развития болезней органов ¿ючевой системы. Для того что¬
бы ясно представлять возможности профилактики, необходимо знать
причины возникновения болезней ОМС'. Тогда будет реальна этио¬
тропная терапия и предупреждение развития заболевания. Проблема профи¬
лактики болезней ОМС весьма сложна, так как много факторов могут быть
этиологическими или предрасполагающими к их возникновению, В послед¬
ние годы в связи с расшифровкой человеческого генома все большее значение
приобретают генетические исследования, опрсдсляюттцте сущность не только
мопогенно наследуемой патологии почек, но и' мультифакторных заболеваний.
Расшифровывается причина нефрологических заболеваний, считавшихся иди-
опатическими, как генетически детерми1шроваппая патология. Большое зна¬
чение имеет факт наличия заболеваний ОМС в семье, особенно у матерей. Как
показано в совместных исследованиях с акушерами-гинекологами, у ребенка,
рожденного матерью, страдающей заболеванием почек, имеется высокий риск
развития нефропатии.Важное значение имеет течение берел1енности, особенно в 1 триместр, когда
начинается формирование ОМС и более 200 генов ответственны за правильное
развитие почек и органов мочевыведения. Повреждающим влиянием на раз¬
витие ОМС обладают не только мутирующие гены, но и воздействие тератоге-
нов, к которым относятся как экзогенные факторы, такие как тяжелые металлы
в окружаюп];сй среде, так и эндогенные — наличие заболевания у беременной,
в том числе и ОРВИ. Не менее серьезно для развития нефропатии уже в период
новорожденности инфицирование плода и ребенка в родах, что может привести
к микробно-воспалительному процессу у новорожденного. Если параллельно
с этим у ребенка в антената^'хьном иериоде появились признаки структурного
дизэмбриогенеза в ночках, то практически неизбежно формирование патологии
608^lacTF, VII. Медико-социа.'1Ы1ые аспекты д(пч:кой иефрологиипочек, которое может проявиться пепосредствснпо после рождения ребенка
или в отсроченный период времени. Наличие у пациента раннего возраста ок-
сішатного, уратного диатезов чревато появлением признаков ДН с ОКК. Несо-
мпетю, значимо для развития иммуноопосредоваиных нефропатий наличие
групоиммуииого состояние ребенка [Вельтищев Ю.Е., Длин В.В., 2005]. В воз¬
никновении нефроиатий могут играть существенную роль еще и ті;ельій ряд
других малоизученных факторов, в том числе и эпигеномные. Причем в этих
случаях речь пе обязательно идет о моногешю наследуемой патологии, а чаще
о мулы'ифакторпой с теми или иными генетическими дефектами, суть которых
только начинает раскрываться |Clcrget-Daгpoux Е, 1998]. При этом большое
значение имеет влияние внешние неблагоприятные воздействия, нередко эко¬
логического характера.В чем может заключиться профилактика нефропатий у ребенка?Для того чтобы представить какого плана нефропатия может развиться
у ребенка, необходимо ироводспие медико-генетического консультирова¬
ния (табл. 35.1), если в семье уже имеется заболевание почек или болезни,
нри которых возможно страдание и ОМС. Спектр заболеванртй, на которые
должно быть обращено внимание как на возможные факторы, предраспола¬
гающие или обусловливающие болезни иочек, очень велик [Игнатова М.С.,
2002].Таблица 35.1Показания к медико-генетическому консультированиюПоказанияЗаболевания тточек в семьеОлиотипные заболокаїгия почек в сели.оНаличие у близких родственкикоп
дисметаболических расстройс твПовышенная частота заболеваний ОМС
R районе проживания семьиРанние формы гипертонической болезни
в семьеМножесгвенные признаки дизэмбриогенезаМпожественные иороки развития орі ановНаличие в семье патологий глаз, слтаа[еморрагическии синдром в сочетании
со снижением иочечнтлх функцийРанние летальные исходы в семье
как еледс і вие почечных заболеванийВозможнаяпатологияРазнообразные нефро- и уропатииНаследственные аномалии строения почек,
наследс і'кснпьш нефрит (СА)Дисметаболические нефропатии, включая
МКБІ Экопефропатия. геморрагическая лихорадка
і с ночечгнлм синдромо.чВторичная нефропатия с ранней гипертониче¬
ской болезньюГипотонический син;1ром при наличии
> 5 МАР даже при минимальных изменениях
в мочсГипшыастическая диси;іалия почек1 [очечный дизэмбриогенезПороки развития ОМС в сочетании е у ро¬
ил и нефропатиейСиндром АлыюргаГемолитико-уремический синдром, возможно
семейныйСемейный почечный дизэмбриогенез,1 іїаследственньій нефрит
Глава 35. Возможности профилактики болезней органов мочевой системы	_Показания	ВозможнаяпатолопшСлучаи ХПН в семье с неясным почечным	Дисплазия почек, наследственный нефрит
заболеванием или почечной дисплазиейЗаболевание близнецов с иризнака.ии	Все заболевания почек
почечного вовлечения в болезненный ироцсссКровное родство родителей	Тубулопатии, дизэмбриогенез почекОгсгаванис в умственном развитии	Гиперпролинемия, гидроксипролинемияи изменения в моче	с проявлениями тубулопатииОжирение, сочетающееся с гипогонадизмом, Синдром Лоуренса—Муна—Барде—Бидля
слабо>т^п1ем, изменениями в моче	с дизэмбриогенезом почекАномалии кос тной системы или упорно	Проявления фосфат-диабета, синдромапрогрессирующий рахит	ле 'Гопи—/|,ебре—ФанкониСемейные сл’чаи аллергозов	Аллергические поражения почекГепато- и/или спленомегалия с изменениями Поражение почек лри гликогеновой болезни,
в моче	галактоземии, нефрит, ассопиированныйс гепатитом В или СГлюкозурия	Почечная i люкозурия, диабетическаянефропатияГематурия в семье	Наследственный нефрит, БТБМОбязательно изучение родословной заболевшего ребенка. При НН, АДПКБ,
при нефропатии, развивающейся при периодической болезни, - анализ ро¬
дословной обычно позволяет своевременно поставить диагноз. Однако при
аутосомно-рсцсссивных заболеваниях ОМС изучение родословной может ока¬
заться малоэффективным для постановкрт диагноза. Примерно та же ситуация
возможна при аутосомно-доминантных нефропатиях в тех случаях, ко1да они
развиваются de novo. Появление повой мутации не редкость в последние годы,
что, возможно, связано с экологическим неблагополучием в мире, в частности
из-за воздействия радиационного облучения как следствие аварии на Черно¬
быльской АЭС.Возможные профилактические мероприятия. Важным профилактическим
средством для предупреждения развития нефропатии у детей, проживающих
в неблагоприятных экологических условиях (загрязнение региона тяжелыми
металлами) может оказаться своевременное использование хелаторов, анти¬
оксидантов и мембранотропных средств. Указанные средства как эффектив¬
но предупреждают развитие заболевания, так и позволяют улучшить состо¬
яние больных с эконефропатией, протекающей с гематурией [Игнатова М.С.,
20021.В последние годы всс большее внимание уделяется PH, которая становится
одной из важнейших причин ХПН у детей. Очевртдна необходимость ранних
нефросцинти1рафических исследований у ребенка при подозрении на на^'шчие'
ПМР с тем, чтобы не пропустить первых признаков развития PH, а следова¬
тельно, и использования ренопротективных средств. У детей с ПМР значимым
в предупреждении формирования PH оказывается лечение иптеркуррентных
Часть Vil. Медико-социальпые асіїик і їїі дстгкой нефрологии1Í і	iz	заболеваний и ИМС. В семьях с оксалатным диатезом обязательным является
использование антиоксалурической диеты, высокожидкостного режима и се¬
зонное применение антиоксидантов вне зависимости от того, есть ли у ребенка
уже СИМ1ГГОМЫ ДН с ОКК. Наличие у ребенка атопического диатеза требует
аллергологичсского обследования и лечения. Необходимо помнить, что кроме
поражения кожи, дыхательных путей, возможно развитие и так называемого
«атонического НС», или НС при атопии [Москалева Е.С., 1989]. Наличие гипо-
иммунного состояния и дисбактериоза предусматривает применения соответ¬
ствующего лечения, так как эти состояния могут провоцировать появление
различных заболеваний, в том числе и нефропатий обменного, иммунного или
.микробно-воспалительного характера.Обтцие профилактические рекомеїщации, которьтх следует придерживаться:
устранение очагов хронической инфекции, предупрелсдение контактов с больны¬
ми вирусными заболеваниями, воспитание у ребенка пищевых приоритетов —
употребление в пищу небольшого количества соли, консервов, экстрактивных
веществ. Спорным является положение, что прививки детям с предрасполо-
лсепностью к нефропатиям следует делать только при наличии эпидемических
условий. Ио при положительном решении вопроса о необходимости прививок
они должны быть сделаны наиболее тцадящим образом.Обязательно проведение всех необходимых прививок при решении вопросао	почечной трансплантации, так как использование ИСП в послеоперационный
период может сопровождаться не только общими проявлениями снижения им¬
мунитета, но развитием тяжело протекающих заболеваний, по поводу которых
не были сделаны своевременно прививки.Метафилактика нефропатий. Предупреждение прогрессирования — это
предупреждение развития ХПН. Естественно, что этиотропная и патогенетиче¬
ская терапии при ее успешности в лечении болезней ОМС приводит 1C репара¬
ции патологических изменений в почечной ткани. Но среди нефрологических
заболеваний очень мало тех, которые протекают циклически и заканчиваются
полным выздоровлением. К ним можно отнести остро протекающий постстреп-
тококковый ГН, при котором своевременное назначение антибиотиков благо¬
приятно сказывается в аспекте регрессии патологических изменений в почках.
Развитие ИМС без серьезного поріїжепия почек также может быть купировано
своевременным и при необходимости длительным и систематичным использо¬
ванием современных антибактериальных средств [Коровина H.A. и др., 2000].В настоящее время ИМС стали не только нефрологической, но обпіепедиа-
тричеекой проблемой; В этой евязи очень важны методы профилактики ИМС,
включая ПиН. Одним из оптимальных препаратов нитрофуранового ряда мож¬
но считать фурамаг, дающий значительно меньшее токсическое воздействие на
организм, ири этом частота рецидивов пиелонефрита меньше но сравнению с
фурагином [Шатохина О.В., 2008]. Это отчетливо видно па двух рисунках, ха-
рактсризуютцих действие указанных препаратов (рис. 35.1, 35.2).Широкое использование различных антибактериальных препаратов не
могло не сказаться на развитии бактериальной резистентности к ним [Wagcn-
lehner F., Naber K.G., 2004]. Это требует новых подходов к лечению, которые
Глава 35. Возможности профилактики болезней органов мочсжой сис1емы61:1Ш Рецидивов имс не было
■ Рецидив имс былФурамагФурагинРис. 35.1. Частота рецидивов ИМС у детей, получавших противорецидивную уросептическую
терапию {за б мес. лечения фурамагом и фурагином и в течение 3 мес. после лечения)Рис. 35.2. Среднее количество рецидивов ИМС у детей, получавших с нротиворецидивной
целью фурамаг и фурагин (до начала исследования, во время исследования и после исследо¬
вания)включают применение вакцинации и бактериофагов. Появляются возможно¬
сти использования литичсских ферментов бактериофагов — сложных молекул,
вырабатываемых вирусами бактерий с целью растворения стенки бактерий
для высвобождения новых бактериофагов [Р1йсЬси1 УА., 2005]. В будущем,
ио-видимому, будут использоваться ингибиторы мембранных.насосов бакте¬
рий, эти препараты замедлят появление новых мутаций у бактерий, что сни¬
зит возможность развития резистентности к антибактериальным препаратам
[Kaatz СЖ, 2002].В последние годы в связи с активизацией вирусных инфекций важную роль
приобретает своевременное определение ВЭБ-инфекции при ГН. При этом
оказывается, что вовремя начатое противовирусное лечение способствует эф¬
фективности терапии, направленной на получение ремиссии ГН с НС [Игна¬
това М.С. и др., 2005]. Длительные ремиссии НС, в некоторых случаях иожиз-
^	Часть VII. Медико-согщальные аспекты детской нефрологииненные, ВОЗМОЖНЫ При своевременном использовании преднизолона и им-
мупосупрессаптов как общего, так и селективного действия [Игнатова М.С.,
Курбанова Э.Г., 2000]. При иммунных нефропатиях, к которым относится
и ГН с НС, в последние годы довольно широко используется П,сА. Этот селек¬
тивный иммуносупрессант оказывается эффективным в ряде случаев СРНС.
Эффект может быть получен при ФСГС и МбПГН. Но, к сожа.'1епию, ЦсА так¬
же оказывается далеко не всегда эффективным при ГН с НС [Niaudet Р, 1994].
Определенные надежды возлагаются на ММФ, который в экспериментальных
условиях оказывает пе только иммуносупрессивное, но и репопротективное
действие за счет ингибирования пролиферации мезангиа^^ьных клеток и сниже¬
ния продукции гломерулярного и тубулоинтсрстициального матрикса. Первый
опыт использования ММФ показывает его эффективность при ГН. Все выше¬
указанные способы лечения развивишхся нефропатий по своей сути являются
метафилактикой заболевания, т.е. предупреждением рецидивов и их лечением.
Однако слипгком мало число заболеваний ночек, где метафилактика может
полностью предупредить прогрессирование болезни. Это положение относится
не только к так называемым «приобретенным нефропатиям», где велико зна¬
чение экологического, инфекционного или иммунного повреждения, которые
в той или иной мере могу^т быть уменыиены, но прежде всего к наследственным
нефропатиям или связанным с воздействием тератогенных факторов в антена¬
тальный период развития ребенка.Причины прогрессирования. При нефропатиях различного генеза в ответ
на повреждение вырабатываются про- и противовоспалительные, просклеро-
тические и проапоптозные медиаторы. При длительном повреждении ткани
происходит накопление в крови агрессивных элементов, которые оказывают
непосредственное влияние на клетки-мишени, в почке они представлены ме-
зангиальными, проксимальными тубулярными ютетками, макрофагами (моно¬
цитами), фибробластами и миофибробластами [Cattell V., 1994].Первичный механизм воздействия, запускающего каскад реакций, приводя¬
щих к хронизации, прогрессированию болезненного процесса при заболеваниях,
связанных с влиянием наследственных и/или тератогенных воздействий, не¬
достаточно ясен. Очевидно, имеет место повреждение защитных реакций, свя¬
занных с дефектами генной регуляции и/или неполноценностью структурных
элементов почки. Однако в настоящее время становится все более очевидным,
что вне зависимости от пускового механизма развития нефропатии ее прогрес¬
сирование и.меет много общего в случаях приобретенных и наследственных за¬
болеваний почек,. Имеет, место недостаточность-защитных реакций, связанных
с нарушением генной регуляции и/или незрелостью структурных элементов
почки, как это происходит при отсутствии нефрина в случаях врожденного
НС финского типа. Важный факт установили китайские исследователи J. Мао
и соавт. (2006) при гистохимическом и ИФ-исследовании почечных биоптатов
детей с НС по сравнению с контролем. Оказалось, что при НС МИ в гломеру¬
лах, в клубочках почек отмечается у.меньитенное количество нефрина и CD2AP.
Содержание же в клубочках подоцина не отличается у больных детей и в кон¬
трольной группе. Причина подобного факта уточняется.
Глава 35. Возможног:ти профилактики бськ'.чкей органов мочевой <’истемы	(! ,13В насгоящее время становится все более очевидным, что вне зависимости
от пускового механизма развития нефропатий прогрессирование заболевания
имеет много обтцего или даже тождественна в случаях ei'O приобретенного и на-
слсдственно1'о генеза. Появление теории В. Brenner исоавт. (1982) направило
внимание исследователей иа гемодипамические сдвиги, которые происходят
в «больной» почке, в связи с потерей клубочков при прогрессировании забо¬
левании отмечается развитие гилерфильтрации в сохрапивтпихся гломерулах.
Важно подчеркнуть, что говоря о мсханртзмах прогрессирования приобретенных
болезней почек, в. Brenner и G. Cheitow (1994) проводи.ли параллель с тем, что
происходит в почечной паренхиме при таком тяжелом врожденном заболева¬
нии, каким является олигонефроиия.Современные представления о причинах прогрессировапия нефропатий
выделяют основные нротт;ессы; гиперфильтрания оставшихся неповрежденных
нефронов с постепенным их выходом из строя, нарастающая протеинурия, спо¬
собствующая усиленной выработке агрессивных провоспалительных тщто- и хе-
мокипов, потеря функнии подоцитов, а также ишемические изменения в почке.
Растнифровывая эти процессы, необходимо подчеркнуть, что центральный фак¬
тор разыгрывающейся трагедии — ЛТП, обладающий выражеипыми провоспа-
лительньтми и просклеротическими свойствалти [Edigo J., 1996J. АТП - вазо¬
констриктор, повышающий внутриклубочковсх; давление, представляет собой
также фактор роста почки, регулирующий рост к;есток, синтез и деградацию
внеклеточного матрикса [Wolf (]„ Neilson E., 1993j. .ЛТП, обладая ттросклероти-
ческим действием, участвует в синтезе хемоатактических факторов, таких как
моноцитарпый хемоаттрактивный протеин-1. Просклеротическим эффектом
обладают также факторы роста фибробластов, соединительнотканный фактор
роста, инсулипоподобный фактор роста-1, ТФР-ß (см. главу 28).Как показывают исследования эксперимептсшьного и юшнического плана,
важная роль в процессировании ПС принадлежит протеинурии. Речь идет о боль¬
шой протеинурии, которая вызывает пефротоксический эффект [Мухин H.A.,2006]. Концепция пефротоксического влияния протеинурии заключается в том,
что компоненты теряемого с мочой белка, прежде всего альбумин, трансферрии,
У1ПТТП и ЛПОНП, компоненты комплемента способны образовывать мембран-
атакующий комплекс на эпителиотцттах проксимальных канальцев. Эпителий
кана^пьцев меняет свой фенотип и приобретает способность продуцировать про-
фиброгенные хемокины. Отмечается увеличенная продукция медиаторов вос¬
паления, таких как эндотелии-1, белок моноцитарпого хсмоаттрактанта-1, хемо-
тактического цитокина для моноцитов JRANTHS и остеопоптина. [Zoja С. et al.,
2003J. Протеинурия сказывается и па изменении ряда обменных процессов,
в частности на повышении в крови гомоцистеина [Лсбеденкова М.В., 2006]. Го-
.моцистсин — токсическая аминокислота, повышение его в крови на 2-3 ммоль/л
от верхней границы нормы ведет к дисфунктти эндотелия, следствием чего
является нарушение взаимоотношения вазоконстрикторов и вазодилататоров.
В результате развивается ишемия клубочков [ChambersJ. etal., 1999].В последние годы обращается внимание на роль гипоксирт почечной тканр1,
стимулирующей фиброзирующие факторы. L.G. Fine и соавт. (2000), не отвер-
Часть Vll, Медико-социальиые аспекты детской нефрологиигая значения гемодинамических нарушений, влияюш,их на прогрессирование
нефропатий, предлагают унифицированную «гипоксическую» гипотезу. По мне¬
нию исследователей, гибели части почечной иаренхимы неизбежно сопутствует
ишемия, которая возникает из-за атрофии канальцев и неритубулярного капил¬
лярного русла. Эта гипотеза находит подтверждение в развитии дисфункции
ночек у новорожденных, если у беременной матери отмечались выраженные
токсические явления и угроза прерывания беременности.Клинические наблюдения показывают, что развитие прогрессирующих не¬
фропатий с формированием ХПН чаще наблюдается у представителей мужско-
го пола, чем у женщин. Это подтверждено в эксперименте на крысах [Guan Y.,2006]. Расшифровка этого явления была сделана на основе изучения состояния
эстрогенных (ER) и андрогенных рецепторов (AR), а также рецепторов акти¬
вированных пероксисом (Peroxisome proliferator - activated receptors, PPARs).
У крыс, которым проведена пефрэктомия Ve почек, отмечался разный исход —
с прогрессированием до гХПН у крыс мужского пола и сравнительно благопри¬
ятное у крыс женского пола. Этот феномен тесно коррелировал с состоянием
ER, AR, PPAR-alfa, WT1, характеристика которых драматически изменялась
у крыс мужского пола и сравнительно мало изменялась у крыс женского пола.
По мнению Н. Lu и соавт. (2006), именно половая разница в дивергенции и по¬
вреждении указанных биологически активных веществ и является основой
большей склонности к прогрессированию болезней почек у представителей
мужского пола. В детской нефрологической практике этому явленрно находится
подтверждении в более тяжелом и частом развитии неблагоприятно протекаю¬
щих нефро- и уропатий у мальчиков.В пр01рессир0вании наследственных форм НС существенная роль принад¬
лежит, очевидно, и состоянию сниженной клеточной биоэнергетики, что неред¬
ко связано с измепепиями мргтохондрий клеток проксимальных и дистапьных
почечных канальцев [Невструева В.В. и др., 1999].В настоящее время проводятся исследования, направленные на выяснение
вопроса, — возможно ли путем пересадки стволовых клеток больным с про¬
грессирующими заболеваниями почек вызвать ремодуляцию структуры почки
и вместо прогрессирования вызвать регресс патологических изменений за счет
влияния эмбриональных структур [Е1 Nahas М., 2000]. Проводятся эксперимен¬
ты, разрабатываются теории, позволяющие объяснить положительное влияние
стволовых клеток на структуру почечной ткани, но окончательный результат
еще пе ясен, Но появились сообщения [Yamada Н. et al., 2006], чго после пере¬
садки стволовых клеток возможно улучшение состояния при использовании
ренопротективной терапии иАПФ и 6АТП у подростков с МН.Ренопротективная терапия. Появление тенденции во взрослой и детской
нефрологической практике выделять ХБП основано иа теории возможности
своевременного предупреждения прогрессирования заболевания, если иа ранних
этапах болезни применяют этиотропные и патогенетически оправданные методы
лечения. Однако на поздних стадиях развития нефропатий, когда лечение, на-
правленное на этиологаческий фактор или патогенетические механизмы, ока-
Глапа 35. Возможности профилактики 6();к;;и)(;й органов мочевой системы	() 15зывастсл бесперспективным, необходимо использование ренопротекции, влия¬
ющей на механизмы склерозирования, проявляющиеся АГ и протеинурией,в последние годы во вссх специальных нефрологических изданиях больттгое
внимание уделяется проблемам прогрессирования НС и возможности ренопро-
тскции для предупреждения прогрессирования или, по крайней мере, замедле¬
ния развития ХГГТТ. Проводя клинико-морфологические параллели у больных
с ФСГС, А. Abeyagunawardena и соавт. (2007) показали, что наиболее неблаго¬
приятным в прогностическом отношении оказывается вариант с распространен¬
ным гиалинозом/склерозом гломерулы.Разрабатывается клиническая стратехия использования ренопротективных
средств. По мнению К. Hilgers и соавт, (2004), нри прогрессирующих нефропа¬
тиях у детей следует прежде всего использовать иЛПФ, Ингибиторы АПФ мо-
г’’т уменытгртть гломерулярную гипертензию и протеинурию, изменяя давление
в капиллярах и степень сосудистой проницаемости (см. гл. 28). Элиминация
препарата на 88% осуществляется почками. В настоящее время существует пере¬
чень эффектов ргАПФ;•	гематологические, к которым относится уменьшение периферического
сосудистого сопротивления;•	нейрогуморальпые, которые включают уменьшение плазменной концен¬
трации адрена.'н1на, порадрепалина и ва;кт1рессина с одновременным уве¬
личением конттентрации брадикинина и продукции оксида азота;•	анти пролиферативные — подавление гипертрофии миокарда и стенок
сосудов, пролиферации экстрацеллюлярного матрикса;•	ренальные, включающие уменьшение резистентности почечных сосудов,
увеличение ренаяьного кровотока и гломерулярной фильтрации, нреду-
преждение появления альбуминурии и уменьшение скорости npoipeccH-
рования почечной недостаточности;•	прочие, к которым относят задержку развития атеросклероза и антиагре-
гантпый эффект.К неблагоприятным эффектам влияния и АПФ следует отнести возможность
появления кашля, гипотензии, гиперкалиемирг, ОПН, холестаза, апгионевроти-
ческого отека, сыпи, нейтроне!ши и протеинурии. Механизмы положительного
и отрицательного эффектов иАПФ до настоящего времени не расшифрованы
[Expert consensus documcnt оп angiotensin converting enzyme inhibitor in car¬
diovascular disease, 2004]. В настоящее время известно более 30 иАПФ, 13 из
них зарегистрированы в РФ [Верткин А.Л., Талибов О.Б., 2007]. Все иАПФ
разделены на группы;•	сульфидрилсодержащие;•	карбоксилсодержащие;•	фосфинолсодержащие.При неэффективности и АПФ следует провести лечение бАТП, которые мо¬
гут оказывать аналогичный клинический эффект. Если изолированное действие
указанных групп препаратов оказывается неэффективным, следует пользовать¬
ся их комбинацией.
Час і ь VII. Медико-социальные аспекты детской нефрологии
616	Число результатов использования указанных препаратов в детской прак¬
тике невелико. А. Delucclii и соавт. (2000) представили свои иаб.7тюдения за
комбинированным .эффектом иАПФ (эналаприла) совместно с предпизолоиом
у детей с высокой степенью протеипурии, сиязанной с НС. Об антипротеину-
рическом эффекте говорят и исследования G. Lama и соавт. (2000). Для оценки
эффективности иАПФ Z. Yi и соавт. (2006) провели сравнительное изучение
действенности фозинопри.та (иЛПФ), примененного в сочетаиии с предпизо-
jíOHOM, и одного преднизолона рандомизированным группам детей со СРНС
па протяженпости 12 пед. Результатом исследования ста*аи выводы о том, что
после комбинированноі'о лечения преднртзолоном с и АПФ протеинурия и уро¬
вень р2-шк.рог.тобулинов уменьигились в значительно большей степени, чем
при изолированном использовании преднизолона. Правда, уровни активности
в крови репина и АТП остались прежними.Имеются единичные наблюдения за эффективностью иАПФ при врожден¬
ном НС [Cues S. et al., 1998]. Выраженный антипротеинурический эффект был
получен у трехмесячного ребенка с врожденным НС, где не было обнаружено
мутации NPHS1, NPHS2, WT1. Не было выявлено и связрт с внутриутробной
инфекцией. Использование каїггоирила приве.яо к исчезновению протеїпіурии,
однако когда лечение бьі.?іо прервано, протеинуррія вновь появилась и исчезла
то.яько при повторном исполь,зовании иАИФ fSreedliaran R., Bockenhauer D.,2005].В последнее время делаются попытки испо.7тьзовать как. ренопротекторы
не то./тько и АПФ и бАТП, но и средства, подавляющие продукцию альдостеро¬
на. В этом отношении очень показательна работа A.B. Kramer и соавт. (2007),
которые продемонстрировали на модели экснеримента..'1ьных животных, что
сочетание и АПФ и блокаторов альдостерона дает лучптий ренопротективный
эффект и меньшее поражение тубулярного аппарата при экспериментальном
нефрозе, чем изолированное использование и АПФ.В отделении нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургирт в течение
последнего времени проводится спеттиальное исследование по изучению эффек¬
тивности иАПФ при разнообразных нефропатиях, склонных к прогрессирова¬
нию, в том числе и при ГН со СРНС. В лечении используются преимущественно
иАИФ, так как в пашей стране ограничена возможность применения бАТП в
детском возрасте. Первый опыт еще невелик, так как длительность исполь¬
зования ренопротективных препаратов мала [Конькова Н.Е., 2005]. Однако
положительное влияние энапа как ренопротектора проявилось у некоторых
больных нормализацией АД и уменьшением протеинфии. Использовали обыч¬
но изолированно и АПФ и бАТП детям с СРНС, у которых при морфобиопти-
ческом исследовании отмечались выраженные нефросклеротические изменения
и лечение иммуносупрессантами не давало эффекта. Но у некоторых больных
со СРНС и АПФ и бАТП назначались во время гераш4и селективными иммуно-
супрессантамп.Кроме и АПФ и бЛТТТ в качестве ренопротекторов начали использовать
статины [D’Amigo G., 2006]. Однако анализ получаемых результатов показы¬
Глава 35. Возможности профилактики 6ол<чной органов мочевой системы	617вает, что имеет смысл начинать лечение стати нами, когда есть осложнения со
стороны сердечно-сосудистой системы [Levi м., 2006].В эксперименте на крысах проверяется эффективность траниласта (tr ап i la¬
st), который яБляется ингибитором TGF-p, при развивающемся фиброзе в поч¬
ках. Опыты показывают, что иаилучший реноиротекторный результат получен в
том случае, если одновременно использованы иАПФ и траниласт [Kelly DJ. et
al, 2006]. Осуществляются и другие эксперименты, которые должны привести к
получению новых лекарствеппых средств, умепыпающих нефросклеротические
ияменения. Для этих целей ис]юльзован эндотелиальный с0сз^1истый фактор
роста (VE(iF) и растворимая форма рецептора 1VEGF (sFlt-1). Оказа^пось, что
у крыс, которые получа-тти VEGF, отмечалось прогрессирование гломерулоскле¬
роза и интерстициального фиброза с выраженной почечной дисфункцией и по¬
терей неритубулярного кровотока к 5б-му дню эксперимента. У другой группы
крыс, которым вводился sFlt-1, выявлено улучшение подоцитарных функций
и не развивался нефросклероз [Нага А. et al., 2006].В последнее время вновь обратились к витамину D как вероятному сред¬
ству ренопротективного действия. Так как в процессе фиброгенеза происходит
потеря функтцш метаболизтгровать витамин D в активную форму — кальпи-
триол, появилось предположение, что его вы^аенпе в организм больного с про¬
грессирующей нефропатией может привести fí ренонротективному эффекту.
Проанализированы результаты различных экспериментальных работ на крысах,
которым проведено субтотальное удаление почек. Выявлено, что кал ьцитриол
может оказывать противовоспалительное действие, итггибировать мезаигиа^чь-
ную и эпителиальную пролиферацию, ингибировать продукцию ренина, умень¬
шать протеинурию и продукцию фиброгеш1ых цитокинов путем воздействия на
ТФР-|3, блокировать активизатптю миофибробластов [Tsan J. et al., 2007J. Эти и
подобные эксперименты показывают, что продолжаются работы по подготовке к
клиническим испытаниям новых ренопротективных лекарственных средств. Но
и использование существуютцих ренопротективных средств, предупреждающих
прогрессирование нефропатий, вызывает оптимизм, так как удается отсрочить
использоватше заместительной терапии [Battle D. et al, 2006].Эксперименты на лабораторных животных, проводимые в последние годы,
показывают, что комбинированное применение ренопротекторов, вк^тючая ста-
тины, могут привести хотя бы к частичному восстановлению пефросклеротиче-
ски измененной ткани [Fogo А., 2006]. Лечение больных с прогрессирующими
нефропатиями не ограничивается использованием ренопротекторов (иАПФ
и 6АТП). В комплекс терапевтических мероприятий должны быть включены
антиаиемические средства, улучшающие усвоение белка и препятствующие
вторичному воспа.1нтельному процессу в почке, лечение сердечно-сосудистых
осложнений и вторичного гиперпаратиреоидизма, что предусматривает воздей¬
ствие и па костно-суставную систему [Avram М.М., 2006].В связи с тем, что у детей, нередко даже доподросткового возраста, может
развиться ХПН, особое место в деятельности нефролога должны занимать свое¬
временная диагностика прогрессирующих форм нефропатий и своевременное
^lacTb Vil. Медико-социальн1,1с аспекты детской нефрологии^ 		—		использование методов ренопротекции. Это не исключает необходимости мета-
филактики заболевания, где в арсенал терапевтических средств также должны
быть включены реноиротективные средства. По-видимому, чрезвычайно важ¬
но использование ренопротективных средств там, где оказывается бессильной
этиотрониая и патогенетически направленная па процесс воспаления терапия.
Возникает необходимость воздействовать на гемодипамические сдвиги и на
патологические изменения, которые следуют за усиленной протеинурией и из¬
менениями подоцитов [Brenner В., 2003]. В условиях эксперимента па живот¬
ных и в клинической практике показана ренопротективная активность иЛПФ
и бЛТП [Taal М., Brenner В., 2()00J. В настоящее время появилртсь и эксперимен¬
тальные данные, что для инактивации NF-kB, влияющего на прогрессирование
заболевания, необходимо блокировать оба субкласса рецепторов ангиотензина
(Т и П) [Esteban V. et al, 2003J. При неэффективности иАПФ следует провести
лечение бЛТП, которые могут оказывать аналогичньн! юшнический эффект.
Если изолированное действие указанных групп препаратов оказывается неэф¬
фективным, следует пользоваться их комбинацией.В настоящее время уже накопилась большое число исследований, показы¬
вающих эффективность ренопротекторов (иЛПФ и б АТП) у взрослых больных
с диабетической и педиабетической нефропатией [De Jong E., Brenner В., 2004].
Однако результатов использования указанных препаратов в детской практике
немного, особенно при СРНС.В тех случаях, когда консервативная терапия не может остановить npoipec-
сирования заболевания, естественно встает вопрос о проведении заместитель¬
ной терапии больным с СРНС в фазе тХП1-Т, При некоторых формах нефропа¬
тий после трансплантации возможны рецидивы заболевания. С'ообпщется, что
рецидив протеипурии с развитием НС возможен при финском тине врожденно¬
го НС, что связывают с появлением антител кнефрину [ParakkaJ. etal, 2006].
Когда рецидив НС развивается у предс тавителей не финской национальности,
то причиной рецидива НС является повышепие гломерулярного фактора про¬
ницаемости к альбумину. Это может быть связано с реакцией отторжения, воз¬
действием вирусной или бактериальной инфекции, состоянием Т-лимфоцитов
[Srivaylava Т. et а!., 2006].В связи с тем, что в мире существует уже огромный опыт диализа и почеч¬
ной трансплантации при тХПН, сообщается о более благоприятных результатах,
если начало заместительной терапии осуществлено в юнотттеском возрасте по
сравнению с тем, что отмечается у взрослых больных [Koranati S. etal., 2006].
В литературе указывается, что по сравнению с взрослыми больными, которым
проводится заместительная терапия, детям оказывается болыпее внимение
в плане реабилитации, которую осуществляют педиатры-нефрологи [ Grooten-
huis М. eL ai., 2006].Таким образом, проблема предупреждения развития нефропатий, в том
числе НС, несомненно, актуальна, тем более что в последние годы отмечается
увеличение частоты разнообразных нефропатий у детей. Однако решение этой
проблемы далеко от оптимального завершения. Не менее существенная проб¬
лема предупреждения рецидивов заболеваний почек, хотя в этом отношении
Глава 35. Возможности профилактики болезней органов мочевой системы	есть несомненные успехи при СЧНС с миттгтмальными измепениями в гломе¬
рулах. При других вариантах нефропатий, особеппо связанных с воздействи¬
ем генетических и тератогенных факторов, надежда возлагается на ренопро-
тективные средства. Существующие литературные указания и наш начальный
опыт использования и АПФ настраивает на оптимистичный лад, так как и АПФ
подавляют активность АТП и тем самым вызывают улучшение гемодипамиче-
ских показателей, уменьшают степень протеинурии. Следствием ренопротекции
до..'1Жно быть предупреждение выраженного склероза гломерул и тубулоинтер¬
сти циального фиброза, что является основой ХПН. Нужно помнить и о воз¬
можностях заместительной тераиии в виде диализа и почечной трансплантации.
Причем современные данные говорят о том, что проведение почечной транс¬
плантации ребенку стХПН реже дает раннее отторжение трансплантата, если
осуществляется с кратковременным периодом диализа перед трансплантацией
почки (см. главу 33).
Глава 36ЭНУРЕЗ КАК МЕДИЦИНСКАЯ
и СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМАЕ.Г. Агапов, М.С. Игнатова, В.В. ДлинПроблсма недержа1П1я или ноудержания мочи имеет не только медицин¬
ские, но социальные аспекты. Это расстройство тревожит умы человече¬
ства очень давно. Еще в XI в. Авиценна в своей книге «Канон врачебной
науки» выделил главу «Мочеиспускание в постель». Но несмотря на длинную
историю изучения данного заболевания оно продолжает волновать представи¬
телей различных областей медицины, в том числе нефрологов.Терминология. До настоящего времени существует точка зрентгя, что сле¬
дует выделять энурез - недержание мочи в ночное время, и неудержание мочи,
которое проявляется в дневное время [Колберг Дж., 2006]. Международное об¬
щество по недержанию мочи у детей (1СС8, 2008) определяет недержание мочи
как мочеиспускание в несоответствующее время и месте у ребенка в возрасте
5 лет и старше. Выделяют непрерывное недержание мочи (связанное с врожден¬
ными пороками мочевых путей или повреждением сфинктера) и непостоянное
(интермиттирующее) недержание мочи, которое подразделяется на дневное
недержание мочи и ночное недержание мочи, последнее называют энурезом.
Если у ребенка есть и дневное недержание мочи, и энурез, то ставят два диаг¬
ноза. Термин дневн.ой энурез в настоятцее время не употребляется. Если ребенок
5 лот и старше мочится восемь и более раз в день, говорят об увеличенпоР! днев¬
ной частоте мочеиспусканий. Если ребенок мочится три и менее раз ежедневно,
то говорят о сниженной дневной частоте мочеиспусканий.Механизм ночного и дневного непроизвольного мочеиспускания может
иметь различные причины. Именно поэтому энурез продолжает изучаться спе¬
циалистами в аспекте биологических, медицинских, социа*чьньтх проблем.Физиология мочеиспускания. Мочеиспускание — это сложный физиоло¬
гический акт, при котором должно одновременно произойти синхронное рас¬
слабление внутреннего и наружного сфинктеров мочевого пузыря, сокращение
Гласа 36. Зііуі«'.ч как медицинская и социальная ироб.пема	(¡21детрузора (мышцы мочевого пузыря) с участием мытпц брюшного пресса рт про¬
межности.Дструзор РТ сфинктеры функционируют рецинрокпо: пррт опорожнении мо¬
чевого пузыря сокраш;ается детрузор и расслабляются сфинктеры; при замыка¬
нии пузыря соотношении обратные, Т.С. расслабляется детрузор и сокращаются
сфинктеры.Вследствие эластичности г-чадких мышц мочевого пузыря при увелртчении
объема мочи давление в нем растет медленно. Когда в пузыре находится около
150 мл мочи (для детей в возрастс 2-5 лет эта цріфра состав.лгяет 40-60 мл,
5-10 лет — 60-100 мл), появляются первые короткие позывы к мочеиспу¬
сканию. Период опорожнения начинается, когда в пузыре скопрттся порядка
250-500 мл мочи (у детей рассчрттывается но формуле, с. 625). Способность
мочевого пузыря накаплртвать мочу называется удержание.^ мочи, а его опо-
рожнепріе мочеиспусканием.Удержание мочи. Моча накапливается в мочевом пузыре до тех нор, пока
внутрипузырного давления недостаточно для нреодолснртя тонуса гладкой му¬
скулатуры шейки мочевого пузыря и мочеиспускательного капала и поперечно¬
полосатых мыптц промежности (в частности, глубокой поперечной мышцы про¬
межности, образующей произвольно регулируемый сфинктер мочеиспускатель¬
ного капала). В свою очередь, внутрипузырнос .тавленіїе определяется объемом
мочи в пузыре и тонусом детрузора. Такнл. образо.м, удержание мочи зависит от
соотношения между тонусом детрузора и удержршающих мыттщ.В регуляции мочеиспускания участвуют как рефлекторные, так рт произ¬
вольные механизмы. По мере наполнения мочевого пузыря внутрипузырное
давление повышается незначительно; это обусловлено как пластичностью пузы¬
ря, так и рефлекторным снижение.м тонуса детрузора. Когда давление достигает
30-40 см вод. ст., тонус удерживающих мьнгщ рефлекторно снижается, детрузор
сокрапі;ается и начинается мочеиспусканрте. Чем больше объем мочевого пузы¬
ря, тем короче латентный период между произвольной командой к мочеиспу¬
сканию и началом ртзгнания мочи.Важное значение имеет «зрелость» нервных структур, определяющих пол¬
ноценность указанного физиологического акта.Нервные структуры, ответственные за акт мочеиспускания (рис. 36.1)
[Гузеева В.И., 1998];1)	фронтальная и париетальная дольки и цингулярная изврілипа ингибиру¬
ют нижележащие центры;2)	серое вещество головного мозга (парацентральная долька и передняя
центральная извртлина) получает ипформатцтго при нанолпении мочевого
пузыря и посылает тормозящие импульсы нижележащим отделам;3)	гипота^'іам и ческий центр инициирует произвольное мочеРіспускание;4)	центр регуляцирт мочеиспускания моста координирует сокраїтіение де¬
трузора и расслабление сфршктеров;5)	мозжечок интеїрирует посылаемые импульсы;6)	симпатическая иннервация осуществляется через центры, распо.ттожен-
ные в сегментах Т^.-Ьц, через подчревный нерв (п. hypogastricm)’,
Часть Vll. Медико-социальные: аспекты детской нефроло1ииPudendal NerveРис. 36.1. Нервные структуры, ответственные за акт мочеиспускания [Гузеева В.И., 1998]7)	парасимпатическая иннервация осуществляется через центры, располо¬
женные в сегментах	через тазовый нерв {п. pelvicus)',8)	соматическая иннервация — через п. pudendus.Под влиянием растяжения мочевого пузыря в нем возбуждаются рецепторы.
Возбуждение этих рецепторов приводит к активации парасимпатических нейро¬
нов, которые вызывают coKpanteHHe детрз^зора и расслабление обоих сфинкте¬
ров уретры, в результате чего мочевой пузырь опорожняется.в настоящее время доказано» что дуга рефлекса мочеиспускания замыкается
на уровне передней области моста. Электрическое раздражение этой области
приводит к опорожнению мочевого пузыря.Кроме кортикальных существуют и субкортикальные центры, контролиру¬
ющие акт мочеиспускания: ретикулярная система (управляет глубиной сна),
голубоватое место (управляет пробуждением), мостовой центр мочеиспускания
(дает команду детрузору к сокращению), зрительный бугор и гипоталамус.У ребенка первых 6 мес. жизни мочевой пузырь опорожняется по мере
накопления мочи. С б мес. ребенок пытается сигнализировать о необходимо¬
сти помочиться, по только к возрасту 3-6 лет большинство детей достигает
полного контроля мочеиспускания и днем, и ночью. Первым устанавливается
контроль мочеиспускания в период бодрствования (в среднем в 2-3 года), а за¬
тем — в период сна (в среднем в 3-6 лет). Ночной контроль .мочеиспускания
Глава 30. Эпурс.ч как медицинская и социальная проблема	^	(323может осуществляться двумя способами: с пробужлением и без пробуждения
(когда иодавлятотся первые же нервные импулъсы от наполненного мочевого
пузыря). Необходимо иметь в виду, что длительное использование памперсов
может затормозить развитие условного рефлекса на выделение мочи в специ¬
альный сосуд. После 5 лет регулярное недержание мочи дпсм или ночью должно
считаться патологией.По существуютттей статистике энурез уменьшается с возрастом [Kitting S.
et al., 1995];•	в 5 лет он определяется у 10-15% детей;•	в 10 лет — у 5% детей;•	в 14 лет у 2% детей;•	в 18 лет — у 1% детей•	у взрослых — 0,5%.Мальчики страдают энурезом в 2-3 раза чаи1:е, чем девочки.Характер мочеобразования в большой мере зависит от уровня и ритма
секреции АДГ (вазопрессина). АДГ синтезируется в супраоптическом и па-
равертебральпом ядрах гипоталамуса, откуда он поступает в нейрогипофиз,
а затем в кровь. АДГ воздействует на Уз-рсиепторы почек, принимает участие
в образовании мочи и ее концентрировании. По мерс изучения характера моче¬
образования при энзфезе стало очевидным, что в связи с нарушенным ритмом
секреции АДГ изменяется резистентность почек к этому гормону [Rittig S. et al,
1989]. В норма.'1ьпых условиях осмолярность мочи в ночное время выше, чем
в дневное. Обратное соотношепис может способствовать непроизвольному моче¬
испусканию.Классификация. Энурез встречается в дошкольном и школьном возрастс
практически с равной частотой во всех странах и контипептах [Levitska V. et al„
2002].В развитии энуреза могу’т играть роль различные факторы.При к-'шссифицировании энуреза необходимо дифференцировать первич¬
ный энурез, который появляется с раипего возраста ребенка, развивающий¬
ся без длительных (3-6 мес.) периодов «сухих ночей», при этом отсутствуют
симптомы органического или психоэмоционального характера. В большинстве
случаев первичный энурез наблюдается только ночью [Казанская И.В,, Отпу-
щенкова Т.В., 2003; Norgaard J.R etal, 1997].Вторичным называют энурез, который возникает после периода «сухих
ночей», продолжающегося не менее б мсс. Его развитию способствует какая-
то внешняя причина, нередко заболевание, часто микробно-воспалительного
характера. Такое деление малозначимо для дальнейшей тактики диагностики
и лечения, однако названные критерии после некоторой модификатщи необхо¬
димо учитывать для постановки диагноза энуреза,В качестве возрастного критерия предполагается конкретный возраст ре¬
бенка, в котором все дети в норме должны контролировать диурез во время
спа. Большинство исследователей определяют этот возраст как 5 лет. Однако
этот подход не совсем верный, так как нервно-психическое созревание у каж¬
дого человека происходит в индивидуальные сроки, зависящие от множества
^lacTb VII. М<'лико-соииа.'11>ные аспекты .чс'гс.кой нефроло1ии621	факторов (наследственность, течение беременности, родов и послеродового ие-
ррюда, перенесенные лаболевапия и т.п.). Вслсдствие этого время становления
контроля над диурезом в период сна может варьировать в широких пределах
(несколько лет).в качестве возрастного критерия более подходящим нам видится сохране¬
ние эпизодов недержания мочи в период сна в сознательном возрасте, т.е. когда
ребенок становится обеспокоенным своим состоянием и проявляет заинтересо¬
ванность в его ликвидации.Классифицирование предусматривает выделение мопосгшптомного энуре¬
за, когда нет;•	урологических парунтений, чаще в виде нейрогенной дртсфункции моче¬
вого пузыря [Вишневский Е.Л., 1997];» новрологшюских или психологических нарушений;•	эндокринных заболеваний.В тех случаях, когда наблюдается сочетание энуреза с неврологическими,
психическими, эндокринологическими или урологическими заболеваниями, он
носит название иемоносимптомного (полисимптомного) [Казанская И.В., От-
путденкова ТВ., 2003]. При сочетании энуреза с патологией спинного мозга
его нередко называют «спинальным». Частой причиной энуреза в этих случаях
оказывается патология нервной системы, особенно спинного мозга от С, до Sj,
что сопровождается гинеррефлексией детрузора [Заваденко H.H., 2001],Этиология. Энурез может быть генетически обусловлен, приблизительно
50-75% детей с энурезом ртмеет близкого биологического родственника (в пер¬
вом колене) с той же проблемой (у 56% это отец, у 3(5% — мать, у 40% — брат
или сестра). Если один из родителей страдал энурезом, то вероятность воз¬
никновение этой проблемы у ребенка 40-50%, если оба родителя — 70-80%.
Если один из однояйцевых близнецов имеет энурез, то вероятность его у вто¬
рого близнеца 68% (у разпояйт1;евых близнецов вероятность несколько ниже).
Считается, что наследование происходит по аутосомно-доминаптпому тину
с высокой пенстраншостью гена [Папаян А.В„ 1996; Delvin J.B., 1991; Jarvc-
linM.R., 1989].В настоящее время известны 2 гена, мутатхия которых ответственна за раз¬
витие патологии: Епиг1, расположенный на 13q13-q1431 [Eiberg R., 1995]
и Епиг2, картированный на хромосоме 12 (12q13-q21) [Arneil ТТ. etal, 1997J.
Кроме того, источником ответственного гена указываются еще хромосомы 8,
1Х 16, 22 и, возможно, еще и другие.ТО.В. Наточин и А.А. Кл^знецова в 1997 i'. показали, что при наследственной
форме энуреза нарушена фртзи о логическая роль аутокоидов - биологически
активных веществ, которые образуются в клетках различного функтщональпого
назначения имог>'т воздействовать на соседние к,'1етки. При энурезе отмечено
повышение продукции простагландина Е и других аутокоидов, которые снижа¬
ют ответ эпителиальных клеток на вазопрессип. Этим было доказано, что при
энурезе не только нарушается функция АДГ, но снижается реакция клеток-ми-
птеней иа его воздействие.
Глаоа 36. Энурез как медицинская и социальная проблема	^	(^25Еще одной причиной энуреза может быть низкая ночная функциональная
емкость мочевого пузыря.Фуикцио]Шльная емкость мочевого iiy'jbipH (ФЕМП) - это количество
.мочи, которое человек может удержать в мочевом пузыре до появ.тения не¬
стерпимого желания помочиться.у летей до 12 лет ФЕМ11 рассчитывают по формуле flCCS, 2008];[30 (возраст в 1’одах х 30)J, м.а.В России используют нормативы спонтанных мочеиспусканий у детей (по
Е.Л. Вишневскому, 1989),У взрослых ФЕМП составляет 350-500 мл. Когда функциональная емкость
маленькая, мочевой пузырь не удерживает всю мочу, произведенную за ночь.До недавнего времени эту теорию считали маловероятным объяснением
энуреза, так как низкая ФЕМ1Г должна привести к изменению диуреза (уча)це-
иие, недержание) в период бодрствования. Но в литературе появились сообще¬
ния об изу’гснии ipynn тщательно отобранных пациептов с энурезом, у которых
показатели уродинамики во время бодрствования находятся в пределах нормы,
однако в течение сна некоторые и.з этих детей имеют низкую функциональную
емкость мочевого пузыря. Причины такох'о разтичия уродинамики днем и но¬
чью пока не ясны [Kazinari ег. а1„ 200Г|.В исследовании G. Gladh и соавг. (2001) ФЕМП положительно корре.'шро-
ва.та с ночным диурезом. У детей с энурезом сокра1цеттие детрузора ночью про¬
исходит при меньшем объеме наполнения мочевого пузыря, что и обусловлива¬
ет его низкую ночную функ1цтональную емкость. Согласно этой теории, низкая
ночная ФЕМП — последствие, а не причина энуреза [Gorodzinsky F.P., 2002].R. Hogg и соавт. (2000) предлагают свой вариант причины низкой ночной
ФЕМП. Эти исследователи считают, что контроль над опорожнением мочевого
пузыря заключается во внептнем уретральном сфинктере, постоянная актив¬
ность которого — реф..'1екториый акт для удержания мочи. Они предполагают,
что активность впепгнего уретрального сфинктера может падать ниже критиче¬
ского уровня в течение сна и таким образом вызывать сокращение детрузора.Всс варианты этой теории не могу^т сами по себе полностью объяснить эну¬
рез, так как остается непонятным, почему дети с низкой ночной ФЕМП не про¬
сыпаются после опорожнения мочевого пузыря.Кроме генетически детерминированного, выявляется энурез при:•	патологии нервной системы в виде остаточных явлений перината.'1ьиой
энцефалопатии, травм, нейроинфекции;•	явной органической патологии головного или спинного мозга;•	уролотических заболеваниях, чатце всего при гиперактивном незатормо¬
женном мочевом пу.зыре [Вишневский Е.Л., 1997], д.?тя него характерен не
только энурез, но мочеиспускантте частое, ма./1ыми порциями, возможно
мочеиспускание при смехе и кашле, наличие имперагивнг>тх позывов;•	нсвро.зе, часто при неврозе иавязчгтвых состояний [Ковалев В.В., 1995];•	сочетании нескольких He6jTaronpHflTHbix факторов.
Часть Vil. Медико-социа^ьлыс; асискты л«'т<;-кой нефрологии
{) 2 (■)	Патогенез. В к.т1иничсской практике детского нефролога чандс всего встре¬
чаются 2 варианта ночного недержания лточи (энуреза):1	- моносимптомный, связанный с дефицитом УДГ. При этом не обнарула!-
вается изменений при проведении цистотонометрии.П — пемопосимптомный, связанный с ПДМП, обусловленной чаще всего
спинальными нарушениями. Вариант Н;1,МП обусловлен уровнем поражения
спинного мозга:•	при повреждении на уровне C,-S^ (вследствие травмы, рассеянного скле¬
роза, синдрома Гийена-Барре, проблем с дисками (грыжи и т.д.), ярта
bifida развивается гиперактивный мочевой пузырь•	при повреждении на уровне ниже Sj (вследствие травмы, миелодиснла-
зии, периферической нолинейронатии; рассеянного склероза, синдрома
Cauda equina, герпес зостер) — развивается гипотоничный мочевой пу¬
зырь.Правильная диагностика причин развития энуреза лежит в основе подбора
адекватной терапии.Клиническая характеристика. Вне зависимости от причины, которая ле¬
жит в основе моносимитомного энуреза, следует обратить внимание на характер
поведения ребенка, особенно старшего возраста. Он обычно бледен, замкнут,
напряжен при разговоре об энурезе, Засыпает с трудом, но сон глубокий и он не
просыпается во время мочеиспускания, отмечается ночная полиурия, а днем —
неудержание мочи, что нередко приводит к отказу посещать детское учреждение
или школу Как правило, у ребенка имеет место более 5 малых аномалий раз¬
вития, наличие костных аномалий, а у девочек — вульвовагинита.Собирая анамнез у матери, обращают внимание па течение беременности,
которая, как правило, протекает с токсикозом и гипоксией во время беремен¬
ности и родов. В семье обычно имеются родственники с различной патологией
ОМС. Нередко ребенок из сотн1а.г1ьно неблагополучной семьи.В анализах мочи и крови может не выявляться патологии, если пст сопут¬
ствующего микробно-воспа^'штельпого процесса. Однако обращают на себя вни¬
мание гиностенурия и никтурия. Отмечается измепеппый ритм спонтанных
мочеиспусканий. УЗИ почек и мочевого пузыря может не выявлять изменений,
но при спинальном варианте энуреза выявляется большое количество остаточ¬
ной мочи в мочево.м пузыре, утолщение и неровность контуров стенки мочевого
пузыря.критерии диагностики основные форм энуреза. Диагностировать генети¬
чески детерминированный энурез можно на основании:•	наличия энуреза у родственников;•	развития энуреза с первых лет жизни без периода «сухих ночей»;•	наличия у ребенка вечерней полидипсии, пиктурии и сниженной осмо¬
лярности мочи в ночное время;•	снижения активности ночью вазопрессина (ЛДГ);•	отсутствия изменений при проведении цистотонометрии;•	молекулярно-генетического анализа.
Глава 36. Энурез как медицинская и социальная проблста	:	527Энурез при НДМПГиперактивный мочевой пузырь. При этом имеются спинатьные нарушения
и ургептный синдром, характеризующийся внезапным непреодолимым позывом
на мочеиспускание, который трудно сдержать, с или без ургеитного недержания
мочи, обычно в сочетании с учащенным мочеиспусканием и ноктурией (учан1;е-
101с мочеиспусканий в ночные часы), при цистотонометрии отмечается значи¬
тельное превышение внутрипузырного давления при низкой функциональной
емкости мочевого пузыря.Гипорефлекториый мочевой пузырь:•	мочеиспускание — редкое;« много остаточной мочи (в норме - 20-30 мл);•	большой мочевой пузырь на цистограмме;•	моча может отходить каплями (парадоксальная иитурия).Фактически эти данные лежат в основе механизма появления энуреза и яв¬
ляются базой для выбора терапевтической тактики. Дополнительно к этим дан¬
ным необходимо указать также на снижение энергетики мытцц мочевого пузыря,
что также требует соответствующей коррекции.Лечение. Практические советы родителям [Ковач Л., Панченко Е.Л., 1998]:1.	Заверьте ребенка, что он не виноват в своей проблеме и как можно мень¬
ше акцентируйте на ней его внимание.2.	Последний прием жидкости (особенно содержащей кофеин, типа колы
или жидкого шоколада) ребенком должен быть не позже 2 ч до сна.3.	Перед сном удостоверьтесь, что ребенок помочился и начинает ночь с пу¬
стым мочевым пузырем.4.	Приучите ребенка вставать один или два раза ночью, чтобы помочиться.
Некоторые родители сами будят своего ребенка ночью, чтобы он сходил
в туалет.5.	Необходимо поощрять ребенка за каждую «сухую ночь», ио ни в косм
случае не наказывать за «влажную».6.	Пеленки снижают шанс ребенка иа успех. Лу^ппе использовать стираю¬
щуюся прокладку для матратщ.7.	Не разрешайте братьям и сестрам или другим членам семьи дразнить
ребенка.8.	Если один из родителей имел энурез в молодом возрасте, то сообщение
этого ребенку уменьшит его беспокойство.Ежегодно около 1.5-20% детей с энурезом старте 5 лет перестают непро¬
извольно мочиться без всякого лечения [ТСС8, 2008].Возникает вопрос: почему энурез необходимо лечить?Если не лечить, то это может привести:•	к нарушению формирования личности у детей («комплексы неполноцен¬
ности»; снижение уровня самооценки);•	ухудшение успеваемости в школе и контакта со сверстниками;•	появление дополнительных материсшьных затрат у родителей (памперсы,
матрасы, одеяла, клеенка, белье и т.д.);
Часть VII. Мсдшсо-социа-'1ьные аспекты лс гской нефрологии(128	•	психические расстройства в подростковом периоде;•	ухудтттение качества жизни (невозможность поехать куда-либо и т.д.);•	к иарупгению потенции в зрелом возрасте у мужчин;•	высокая частота осложнений гиперактивного мочевого пузыря — ПМР,
PH, которая занимает 20% в структуре ХПН в молодом возрасте.Режим. Очень важно создать для ребенка максимально спокойную обста¬
новку, что вклгочаег в себя: отсутствие ссор, наказат1ий за «мокрую постель», от¬
мена просмотра телевизионных передач перед сиом. Перед сном рекомендуется,
чтобы ребенок 3 раза по.мочился. Спать ребенок должен на жесткой постели
с валиком под коленями.Диета, Ужин должен быть за 3 ч до сна без продуктов, обладаюпщх мочегон¬
ным действием. К ним откосятся практически всс молочные продукты, а также
крепкий чай и кофе, кока-кола и т.п. На ужни рекомендуется яйцо, рассыпчатые
каши, стакан слабо заваренного чая. Непосредс гвенно перед сном ребенку мож¬
но дать кусочек хлеба с селедкой или просто подсоленный хлеб.При неврозоподобном энурезе необходимо будить ребенка, заставлять его
нроснуться и помочиться в туалете, что способствует укреплению условного
рефлекса.Медикаментозное лечение наследстве1П10Г0 и спинального энуреза различ¬
но, тю именно эти варианты терапии должен знать нефролог.При дефекте функции АДГ показано нрименение десмонрессина. Десмо-
ирессин яв.71яется синтетическим аналогом вазопрессина (1-дезами1ю-8-В-ар-
гинин-вазопрессин, синтезирован в 1967 г. и в первое время применяттся исклю¬
чительно нри несахарном диабете). Нами впервые применен интраназальный
десмопрессин в 1997 г, (М.С. Игнатова, Л.М. Байгильдина). В дальнейшем про¬
исходило усовершенствование методики лечения с использованием таблетиро-
ванной формы десмонрессина — минирина [Агапов Е.Г. и др., 2006].Под нашим маблюдением находится Т. с семейиы.1 энурезом, который был
у родственников по линии матери (рис, 36.2). Мальчик от 3-й беременности,
протекавшей с токсико.юм. До 3,5 лет наблюдался неврологом с диагнозом
гипертснзионно-гилротюфальный синдром. Ночной энурез — с рождения, не-
сколько раз за ночь, беп «сухих ничей» на всем протяжении жизни. Отмечалась
вечер1тяя поли^щисия. Многократно лечился »различных лечебных 'чрсждО'
ниях, получал ноотропы, дриитан, ему [фоводилоср. физиолечение и иглотера¬
пия — без эффекта. При обследопатгии в отделении нефрологии Московского
НИИ иедиатрии и детской хирургии анализы крови и мочи без изменений.
Осмо,л[ярность мочи в дтгептюе время 825 мосмолт./л, в ночное — 722 мосмоль/;],
Никтурия. При цистотонометрии (рис, 36.3) и УЗИ ночек и мочевого пузы¬
ря патологии не выявлено. Поставлен диагноз; первичный мoнocи^fптoм-
ный ночной аиурсз. Назначены; режимные мероприятия, диета с послелттим
приемом пиши за 3 ч до сна, ограничение жидкости во второй половине дггя
и перед сном. Мипирит! применен в дозе 0,2 М1 1 раз в день па ночь в тече¬
ние 3 мес. После первого кзфса лечения мигтиритгом сократилось количество
эпизодов ночного недержания мочи до 2-3 раз в неделю. Oc.vюляpнocтт. мочи
в дневное время увеличилась до 920 мослюль/л. в ночтгое время снизилась до
Глава 36. Энурез как медицшкжая и социальная проблема629Здоров
ЭнурезРис. 36.2. Фрагмент родословной семьи больного Т.й 60-	; ;	|| "т	:Е 20 — • • ■ -	.... -	20 см вод. СТ. 	' ^ • ' - •	—						т^штГК60—			40-	;"5о 	|Ц<| ^ ^60 —	^5	—О				—_300 — • ■ ' 		-	-	§ 200- 		100— - . - - . . . ^ - - ' ' - ; . . 1	‘ ; I ; ! !о	^^—;—;—;—;—;—;—^—;—;—;—;—:—^^—;—;—;—;—;—;—;—;—1и 15“	;I 10—	-	I	;го	N0	50 ив01:00	01:00	02:00	03:00	04:00	05:00	06:00I	I	I	1,1	I	I	1	I	I 		■	■	■	■Рис. 36.3. Цистотоиограмма больного Т. Детрузорное пороговое давление в точке истечения
мочи — 20 см вод, ст. (норма 8-40 см вод. ст.)461 мосмоль/л. Исчсзла никтурия. Через 2 мсс. ироееден второй 3-месячный
курс минирина в той же дозе. Энурез повторялся не чаще 1 раза в месяц, а ири
да-'1ыгейшсм наблюдении энурез отмсча-.1ся 1 раз в 6 мес. Таким образом, у ре¬
бенка с тшслсдственно обусловленным энурезом и дефицитом ЛДГ в НОЧ1Т0е
время лечение синтсги'хеским аналогом вазопрессина — минирином — привело
к положительному результату.
^	Часть VII. Мелико-социальные аспекты дс^тской нсфролопп!Совершенно другое лечение необходимо при энурезе, связанном с гиперак¬
тивным мочевым пузырем, который нередко развивается даже после успешных
операций в связи с патологией спинного мозга (мепипгорадикулоцеле). При¬
меняют антихолинергические препараты, которые подавляют парасимпати¬
ческие влияния на детрузор мочевого пузыря и обладают спазмолитическим
и локально анестезирующим действием. Антихолинергические препараты яв¬
ляются антагонистами М-холинорецепторов, которые прерывают эфферент¬
ную нерпную импульсацию к мочевому пузырю на уровне постганглионарных
парасимпатических рецепторов. ТТаиболсе распространенными препаратами
этой группы являются оксибутинин (дриптан) и троспиум хлорид (спазмекс).
Однако у дриптана часто бывают побочные эффекты, как у атропина:*	сухость 130 рту и глазах;
диспепсические явления, запоры;*	снижение остроты зрения;*	приливы, задержка мочи, сонливость.Спазмекс но проникает через гематоэнцефаличсский барьер, поэтому не об¬
ладает такими побочными эффектами. Оба препарата официально пе разрешены
для использования у детей до 12 лег. Показанием для назначения М-холино-
литиков является маленькая функционатьная емкость мочевого пузыря. При
наличии только ночного недержания мочи дриптан назначается на ночь в дозе0,1 мг/кг (но пе более 5 мг). При учащенных мочеиспусканиях, частых позы¬
вах и/или дневном нсудержании мочи дриптан назначается в дозе 0,1 мг/кг
в 3 приема. Эти препараты противопоказаны при наличии остаточной мочи
более 5%, так как могут усилить спазм сфинктеров уретры.Новым препаратом в детской практике является а^-адреноблокатор аль-
фузосин, который, как и антихолинергические средства, расслабляет мочевой
пузырь, увеличивает его объем и улучшает мочеиспускание. Последнее дости¬
гается влиянием на а^-адренорецепторы, расположенные во внутреннем и на¬
ружном уретральных сфинктерах [Robson W.L. etal., 2005]. Препарат широко
используется у взрослых, но проходит в настоящее время международное ис¬
пытание для выработки оптимальных доз для детей (0,1-0,2 мг/кг/сут).Под тгатим наблюдением находится мальчик А., 6 лет. Ребенок от 2-й бс-
ремештости с угрозой прерывания бсрсмеитгости на 5-6-м месяце. По пово¬
ду прожденного менингорадикулоцслс прооперирован в возрасте 6 месяцев
(рис. 36.4). С 1 года страдает рсцидивирутощим ПиН. Ночное недержание мочи
с первых месяцев жизни без «светлых» промежутков. Отмечаются учащетптые
позывы на мочеиспускание, дпевтгое недержание мочи, нередко несколько раз
за день. Многократно лечился антибиотиками, но рецидивы пиелонефрита
возникали каждые два месяца.При обследовании в нефро-тогртческом отделении Московского НИИ пе*
диатрии и детской хирургии — 1.5-20 мочеиспусканий за день (при норме до
8) с объемом мочи 10-40 мл (возрастная норма — 200-250 мл). При УЗИ по¬
чек выявлена двусторонняя пиелоэктазия, до 1,1 см справа и 0,9 см — слева.При УЗИ мочевого пузыря — большой объем остаточной моч^г При цисто-
топометрии зафиксировано почти двукрачное превыидетгие внутрипузырно-
Глава 3G. Энурез как медицинская и социальная проблема631Рис. 36.4. Менингорадикулоцеле у ребенка А.10	дайлсния (72 мм поди, ст.) при низкой функциональной емкости мочевого
пузыря 18 мл (рис. 36.5). При динамической пефросцинтиграфии выявлен
ИМР справа. Наличие склеротических измепепий в почке подтверждены на
С11СГ (рис. 36.6).Диагноз. Гиперактивный мочевой п'зырь. Первичный немоносимлтомный
энурез. Spina bifida Ly Sj. Мс1П!пгорадикулоцеле (оперирован в 6 месяцев).
Осложнсрптя: PH 1-й степени при итгтермиттрфутотцем ПМР 2-й степени сира-
па. Вторичный обструктиппый ПиН, регщдивирующее течетгие. Парциальные
иарутпепия футпсций почек 1-й степени по тубулярному типу.Назначен охранительный режим и диета, предусматривающая прием
пищи последний раз .за 3 ч перед сном, ограничение приема жрщкости во
второй половине Д1ГЯ до 350 мл. Мальчик получал альфузосип 0,2 мг/кг/сут
по Г) мл раствора 3 раза п день во время еды. Назначен также фурамаг 50 мг
1 раз в день на ночь (д.яительно) с профилактической целью. После проведен¬
ного лечения постепенно исчезло дневное неудержание мочи и уменьнги.яись
проявления ночного энуреза до 2-3 раз в неделю, прекратились рецидивы
пиелонефрита, число мочеиспусканий уменьшилось до 8-10 в сутки, увели¬
чился объем выделяемой мочи в порциях до 60-160 мл[. Нормализован ист.
показатели цистотонометрии, резко сократилось количество остаточной мочи
в мочевом пузыре, исчезла ииелоэктазия, по данным УЗИ, и ПМР, поданным
ДНСГТаким образом, ребенку с врожденной тяжелой аномалией развития спин¬
ного мозга, гиперактивным мочевым иузырс-vi и исмоносимитомным энурезом
проведено «течение а^-адрсноблокатором альфузосино.м с явным положитель¬
ным эффектом. Мальчик продолжает лечение в связи с Р11 и ИиН.
632Часть VII. Мсдик()-с()циаль11ые аспекты детскоР! нефрологии1:00I—01:00
	I	02:00	03:00I	I	I04:0005:0006:00ССРис. 36.5. Цистотонограмма ребенка А. Детрузорное пороговое давление в точке истечения
мочи — 72 см вод. ст. (норма 8-40 см вод. ст.)Р85ТЕ1»ОЙ/г«18.18 ;57 ;Э7.1/РМГ11Е/Р05ТЕВа ОН_сгм2Мя 1г»г» зм он $йв ««в1«а1г10пРис. 36.6. Статическая нефросцинтиграмма А. (слева — 1 очаг склероза в проекции верхней
чашечки, справа — 2 очага, в проекции лоханки и у нижнего полюса)
Глава 36. Энурез как медицинская и социальная проблема			()33Таким образом, наличие у детей энуреза вызывает медицинские и социаль¬
ные проблемы. Именно поэтому, несмотря на постепенное уменьшение боль-
пых энурезом с возрастом, дети должны получать соответствующее лечение.
Нефрологам приходится чаще сталкиваться с причинами энуреза, зависящи¬
ми от дисфункции вазопрессина, и применять для лечения минирин, а также
с больными, где основой патологии бывает врожденная аномалия спинного
мозга и гиперактивный мочевой пузырь. В этих случаях должны использоваться
средства антихолинергического плана, в частности дриптан или новый препарат
альфузосин. Во всех случаях требуется разностороннее обследование ребенка
и использование в .лечении режимных и диетических мер.
Глава 37СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ
у ДЕТЕЙ. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
ОБ ИНВАЛИДНОСТИ ПРИ НЕФРОПАТИЯХГ.А. Маковеикая, Л.И. МазурЗа последние годы число детей-инвалрідов в России постоянно увеличивает¬
ся [Вельтищев Ю.Е,, 2000; Баранов A.A., 2003; Маковещ<ая ГА. и др., 2006].
По-видимому, в большой мере это связано с ухудшением здоровья населе¬
ния и детского в том числе, с увеличением хронических заболеваний, врожден¬
ной и наследственной патологии. Однако не все нуждающиеся в оформлении
инвалидности имеют такую возможность. По данным В.И. Каграманова (1996),
ири хронических заболеваниях ОМС реальное оформление ртнвалидности соот¬
носится с число.м нуждающихся как 1:4. Причиной повышения уровня инвалид¬
ности является также улучшение диагностики и увеличение числа обращений
но поводу установления инвалидности. Это подтверждается по всем видам рас¬
стройств и заболеваний и связано во многом с социа.'іьньіми факторами.Понятия, используемые в иормативно-правовых актах, посвященных
детской инвалидиостиРебенок-инвалид — эго ребенок в возрасте до 18 лет с отклонениями в физи¬
ческом и/или у.мственном развитии, имеющий ограничение жизнедеятельности,
обусловленное врожденными, наследствепны.ми, приобретенными заболевани¬
ями, следствиями травм.Ограничение жизнедеятельности — полная или частичная утрата лицолі
способности ШІИ возможности осуществлять самообслуживание, самостоятель¬
но передвигаться, ориентироваться, общаться, контролировать свое поведение,
обучаться и заниматься трз^довой деятельностью.Социальная защита инвалидов — система гарантированных государством
экономических, социальных и правовых мер, обеспечивающих инвалидам усло¬
вия для преодоления, замещения (компенсации) ограничений жизнедеятель¬
ности и направленных на создание им равных с другими гражданами возмож¬
ностей участия в жизни общества.
Г.'швч 37. Социальные аспекты заболеваний оргаполз моченой с:т;т('мы у детей	 635Медико-социальная экспертиза. — определение в установленном порядке
потребностей освидетельствовал!юго лица в мерах сотщальной защиты, вклю-
ча>т реабилитацию, па основе оценки ограничений жизнедеятельности, вызван¬
ных стойким расстройством функтщй организма.Реабилитация инвалидов — это система медицинских, психологических, пе¬
дагогических, социально-экономических мероприятий, направленных на устра¬
нение или возможно более полную компенсацию ограничений жртзнедеятель-
ности, вызванных нарушением здоровья со стойким расстройством функций
организма.Согласно концептщи ВОЗ, поводом для установлепия инвалидности у де¬
той является не утрата трудоспособности, как у взрослых, и не сама болезнь
или травма, а их последствия, проявляющ;иеся в виде нарушения той или иной
психологической, физиологической или анатомической структуры или функ¬
ции, приводящею к ограничению жизнедеятельности и со11;иальной недоста¬
точности.В настоящее время основным государственным документом, действуютцим
в пашой стране, является Приказ Министерства здравоохранения и социаль¬
ного развития от 22 августа 2005 г. № 535 «Об утверждении классифика¬
ций и критериев, используемгях при осуществле?ши медицинской экспертизы
граждан Федеральными государственными учреждениями медико-социальной
экспертизы», а также Постановление Правительства Российской Федерации
от. 07.04.2008 г. №247 <^0 внесении изменений в правгиш признания лица ин¬
валидом».Характеристика последствий болезни. Нарушения — это любая потеря
или аномалия психологической, физиологической или анатомической струк¬
туры или функтцги в контексте оцет<и здоровья. В принтшпс, нарушение — это
внешнее проявление патологического состояния РТ представляет собой рас¬
стройство па уровне органа.Применительно к болезням органов мочевой системы могут быть от¬
несены:•	нарушения функций почек — основной вид нарушений;•	нарушения психических функций при сложных генетт-тческих синдромах,
включающих патологию почек;•	парушения сенсорных функций (зрения, слуха при синдроме Аль¬
порта);•	нарушения двигательных функций туловища, конечностей, координации
движений при тяжелых рахитоподобных измепепиях у детой с 'тубулоиа¬
тиями почек.при комплексной оценке различных показателей, характеризующих стой¬
кие нарушения функций организма человека, выделяются четыре степени их
выраженности:•	1-я степень — незначительные наруптения;•	2-я степень — умеренные нарушения;•	З-я степень — выраженные парушения;•	4-я степень — резко выраженные нарушения.
Часть VIL Мсдико-социа.'іьні.іе аспекты деїчжоііг нефрологии			Ограничение жизнедеятельности - любое ограничение или отсутствие
(в результ.тге пару тения) способности осуществлять деятельность способом,
считающимся нормальным для данного возраста. Эксперты ВОЗ предупреж¬
дают, что при попытке применить понятие ограничения жизнедеятельности
следует выражаться осторожно. Более краткое определение ограничения жизне¬
деятельности применительно к ребенку — это отклонение от возрастной нормы
жизнедеятельности ребенка вследствие нарушения здоровья, которое характе¬
ризуется ограничением способности осуществлять самообслуживание, пере¬
движение, ориентацию, обн№ние, контроль за своим поведением, обучением,
игровой и трудовой (с 14 лет) деятельностью.При заболеваниях ОМС возможны следующие ограничения жизнедеятель¬
ности;•	отсутствие, потеря способности к самообслуживанию;•	к самостоятельному передвижению;•	способности к обучению в обычных условиях;•	способности к трудовой деятельности.Социальная недостаточность - такой недостаток данного индивида, кото¬
рый связан с парутіїением или ограничеіпіем жизнедеятельности, при котором
человек может выполнять лишь ограниченно или не может выполнять совсем
обычную для его положения роль в жизни (в зависимости от возраста, пола,
социального и культурного положения). Пример тому: ребенок с ХПН на заме¬
стительной почечной терапии имеет ограничения физртческой независимости,
способности заниматься обычной деятельностью.Постановление Правительства Российской Федерации от 20.02.2006 г. vKo 95
опреде.'1яет порядок и условия признания лица инвалидом. При этом граждани¬
ну в возрасте до 18 лет присваивается категория .«ребенок-инва»'іид». Категория
«ребенок-инвалид» устанавливается на 1 или 2 года либо до достижения граж¬
данином возраста 18 лет. В Постановление Правительства РФ от 07.04.2008 г.
№ 247 внесены изменения в Правила признания лица инвалидом. Инвалид¬
ность устанавливается без указания сроков освидетельствования категории
граждан «ребенок-инватид» до достижения возраста 18 лет при наличии необ¬
ратимых морфологических измепепий, нарушений функций органов и систем.
Применительно к заболеваниям почек и их последствиям можно отнести: зло¬
качественные новообразования (с метастазами и рецидивом после радикального
лечения); 1-3-ю степень, терминальную стадию ХПН,Примеры критериев перевода на инвалидность детей с различными за¬
болеваниями ОМС 110 М.Ц. Коробову (2003) (сведения даются по МКБ-10):Аплазия {агенвзия) почки врожденная. Рубрика МКБ-10 — Q60. Критерии
инватидности: первые признаки формирования ХПН.Ацидоз почечный канальцевый. МКБ-10: N25.8. Критерии инватидпости:
ХПН, выраженные деформатщи костсй рт патологические переломы.Гломерулонефрит хронический, МКБ-10: N03. Критерии инвалидности:
признаки ХПН. Необходимость постоянного использования иммуносупрес-
сантов для поддержания ремиссии болезни.
Глава 37. Социа-'тьные аспекты наболеваний органов мочевой сисг<;мы у детейГемолитико-уремический синдром. МКБ-10: 059.3. Критерии инвалидио¬
сти: развитие ОПН и ХПН,Нефрит наследсшвепный (синдром Альпорта). МКБ-10; Ц87.8. Критерии
инвалидности: ХПН (1-3-й степени), зиачргтсльное снижение слуха, зрения.Нефронофтиз. МКБ-10: Q(í1.5. Критерии инва^аидиости: ХПН (1-3-й сте¬
пени), значительное снижение зрения.Нефротический синдром. МКБ-К): N04. Критерии инвалидности: первич¬
ный НС врожденный, инфантильный и НСМИ, Определение инвалид1юсти
возможно сразу при установлении диагноза. При НС, развивающемся у боль¬
ных с гломерулонефритом (ХПН 1-3-й степени). При вторичном НС, связан¬
ном с различными системными заболеваниями критерии инвалидности опреде¬
ляются как по основному заболеванию, так и по функциям почек.Поликистоз почек. МКБ-10: 0,1.2. Критерии инвалидности: ХПН 1-3-й
степени, Л Г, не поддаюпщяся лечению.ХПН. МКБ-10; N18. Критерии инвалидности: ХИН 1-3-й степени итХИН
нри любом заболевании ночек.Почечная глюкозурия, МКБ-10: Е74.8. Критерии инвалидности: часто ре¬
цидивирующие гипогликемические состояния, сопровождающиеся задержкой
развития.Почечный диабет иесахарный. МКБ-10: N25.1. Критерии инвалидности:
задержка физического и психомоторного развития. ‘'1астые приступы обезво¬
живания с развитием угрожающей жизни состояний.Рахитоподобные заболевания (витамин В-зависимьтй рахит 1-го типа,
МКБ-10: N25.0; витамин О-зависимый рахит 2-го типа, МКБ-10: Н25.0). Кри¬
терии инва-шдности: выраженные деформации костей, особенно нижних конеч¬
ностей, нарушающие моторное развитие ребенка и сопрововдаюпщеся болевым
синдромом.Де Тони-Дебре-Фаикони синдром. Рубрика МКБ-10: Е72.0. Критерии ин¬
валидности: первые признаки формирования ХПН.Почечный диабет солевой. МКБ-10: N25,1. Критерии инвалидности; задерж¬
ка физического, психомоторного развития. Частые приступы гипонатриемии
с развитием угрожающих жизни состояний.Тубулопатии (к вышеперечисленным необходимо добавить глицинзфию,
ксаптинурию, Барттера синдромы, Лоу-синдром). Критерии инвалидности: пер¬
вые признаки формирования ХПН, потеря зрения. Нарушение инте.т1лекта.Уролитиаз. МКБ-10; Н20-Н23. Критерии инвалидности: первые признаки
формирования ХПН.Пиелонефрит. МКБ-10; N11.0-N11.1. Крр1терии инвалидности: при пие¬
лонефрите показано определение инвалидности детям со снижением функтцти
почек, а также без ХПН, по частыми обострениями (более 2 раз в год), с высокой
степенью активности процесса, развивающегося при наличии обструктивной
уропатии.Комментарии к реабилитации детей-инвалидов. Регшизация федеральных
программ «Дети России», «Дети-инвалиды», национального проекта «Здоро-
Часть Vil. Медико-гоциальиьк; аспекты лс1ч:кой нефрологииШ		иье» позволило создать систему организадии мсдиципской, психологической,
педагогической, социальной реабилитации детей-ипвалидов и их семей [Мако-
вецкая ГЛ. и др., 1998; Стуколов Т.И. и др., 2002; Бондарь И.В., 2004].Медицинская реабшитация включает высокотехиологические диагности¬
ческие мероприятия и метафилактику болезней ОМС. Медицинская реабили¬
тация сочетается с психологической поддержкой пациента и семьи в трудной
жизненной ситуации.Элементы психологической реабилитации органично входят в педагоги¬
ческую, а трудотерапия детей и подростков с 0граниче1и1ыми возможностями
может стать основой для выбора профессии соответственно тому что может
выполнить пациент.Важнет^ший аспект реабилт-ттации юридическая реабилитация. Она при¬
звана обесиечить лигитивность всех составляюпцтх процесса реабилитации, дать
государственные гарантии их полного объема каждому нуждаюптемуся. Цель —
привести в соответствие международным, нормам и нормам общечеловеческой
морали все действия в отношении к данной категории членов общества.Социальная реабилитация подразделена:•	па социально-средовую ориентацию — ориентация общества на инвалида
и обучение инвалида жизни в предлагаемых обществом условиях;•	социально-бытовую адаптацию: организация микросреды (в домашних
или приближенных к домашним условиям) с учетом имеющихся нару¬
шений.Оценка прогноза реабилитации:1.	«Возможно выздоровление» — ограничение жизнедеятельности умень¬
шается и ожидается выздоровление без каких-либо ограничений в жиз¬
недеятельности. Это нередко относится к пациентам с рахитоподобпыми
изменениями при тубулопатиях, у которых в течение нескольких лот реа¬
билитации двигательные нарунтения нивелируются. Кроме того, инва¬
лидность может быть снята у детей с НСМИ при сохрапенирт более 5 лет
клинико-лабораторпой ремиссии без нарушения функций почек; однако
следует ПОМНРПЪ, что рецидивы ГН с НС возможны и через 10 и более лет
полной ремиссии.2.	«Возможно улучшение» — ограничение жизнедеятельности имеет место,
но оно уменьшается, в результате ожидается остаточное ограничение дея-
гельности.3.	«Стабильное состояние» — устойчивое ограничение без перспектив на
ттзменепис. Относится к пациентам с ХПН, на консервативном этапе ле-461И1Я.4.	«Неблагоприятный прогноз» — остается нарастание ограничения жизне¬
деятельности, несмотря на принттмаемые меры. Применительно к пациен¬
там с терминальной ХПН, к пациентам с врожденным и инфантильным
НС, со сложными генетическими синдромами, вю1ючающими иоражснтте
почек.5.	«Неопределейный прогноз» — на данном этапе динамику ограничения
жизнедеятельности определить невозможно.
Г.мава 37. Социалып>1<: acneKTi^i наболеьаний органов мочевой системы у летей630Детская инвалидность вследствие заболеваний ОМС и ее место в струк¬
туре общей инвалидности у детей. Дальнейшее совершснсл м^ование профилак¬
тических технологий в педиатрии неразрывно связано с ана.'1Изом регионгшып>тх
аспектов детской инвалидности. Важность обращснрш внимания на детскую
инвалидность может быть рассмотрено на примере г. Самары [Маковецкая ГА.
и др., 1998; Стуколова Т,И. и др., 2002].По данным государственной статистртки, в 1999 г. в Самарской области
было зарегистрировано 10 768 дстей-ипвалидов, в конце 2007 г. 11 254 ребенка
имели статус инвалида. На 10 ООО детского населения в 1999 г, приходилось
167,7 детей с ограниченными возможностями, в 2007 г. - 200,0 (рис. 37.1).
Можно сказать, что произошла некоторая стабилизация детской инвалидности
в регионе. На других территориях, в частностр! в Оренбургской области, этот
показатель выше [Павловская О.Г., Перепелкина Н.В., 2007]. На рис. 37.2 пред-
став.71ен возрастной состав детей-инвалидов.Рис. 37.1. Динамика показателя детской инвалидности и его прирост за 1999-2007 гг.{на 10000 детского населения)Более всего привлекают к себе внргманис государства дсти-ипва.тиды вслед¬
ствие заболеваний нервной систсмы, психических расстройств, врожденных
пороков развития. Однако не менее актуа*,1ьпьт и вопросы, связанные с детской
инвалидностью вследствие заболеваний ОМС. С одной стороны, в структуре
забо.!1еваемости детей России болезни ОМС занимают 9-е место [Бондарь И.В.
и др., 2008]. С другой стороны, исследователи подчеркивают рост заболеваний
мочеполовой системы у детей и подростков, особенно хронических форм [Ита¬
това М.С., Коровина H.A., 2007]. Показатель распространенности болезни моче¬
половой системы в 2002 г. в Самарской области составил 62%о, в 2006 — б8,8%о,
в 2007 — 84,9%о, Анализ динамики инвалрщности осуществляется на основании
специальных карт. С помощью анкет изучаются элементы качества жизни детей,
Ш)^lacTb VTT. Мед и KU-социальные аспекты детской но(})рологии0-4 года5-9 лет10-14 летIS-ISneTРис. 37.2. Распределение детей-инвалидов по возрастным группам
(по состоянию на 2007 г., Самара)находящихся в статусе ребенка-инвалида. Уточняется реабилитационная ак¬
тивность семьи, восиитываготт1сй ребенка с ограниченными возмолсностями.
Обычно индивидуальную программу реабилитации рекомендует бюро медико¬
социальной экспертизы (МСЭ) при нервом и последующем этапах освидетель¬
ствования ребенка.Очень важно отметить, что ведущее место среди причин дстской иниали-
дизации занимают врождеипые пороки развития. Аномалии развития ОМС
занимают 3-е место среди всех пороков развития, уступая врожденным порокам
сердца, опорно-двигательно1'о и костно-мышечного аппарата [Маковецкая ГА.
и др,, 2006; Хрущева H.A., Сафронова Л.E., 2007]. Среди врожденных пороков
чаще встречаются обструктивные уропатии, ПМР, гипо- и дисплазии почек,
ПКБ.R табл. 37.1 представлена доля болезней ОМС, приводящих к детской ин¬
валидиости, в обтт^сй популяции детей-инвалидов за период 1999-2007 гг, на
примере Самары,Таблица 37.1Болезни мочеполовой системы как причина детской инвалидности в общей
популяции детей-инвалидов за период 1999-2007 гг.Год1999 ! 2001	2003	2005	2007абс. I % абс.%абс.%абс.%Обшля	'10 768' 100 13394 100 13 280 100 12 582 100 11254 100поиу.ляция	'	^с болезнями ' 293 ^ 2,7 ^ 372 2,77 317 ' 2,4 283 ' 2.24 201 1,78
мочеполовой _	i	i	j	;	;системы	i	i
Глана 37. Социальные аспекты заболеваний органов мочевой системы у лотсй	—		:	 1Абсолютное число детей-инвалидов вслодствис болезней почек увеличива¬
лось до 2002 г., после чего отмечена тенденция к снижению доли детей-инвали-
дов с заболеваниями ОМС в общей популяции детей-инвалидов. В настоящее
время проведение УЗИ брюишой полости детям 1-го месяца жизни включено
Б «Стандарт диспаисеризации детей 1-го года жизни» Министерства здраво¬
охранения и социального ра.звития РФ, что позволяет ул«е в антенатальный
период выявить тялселые заболевания ОМС.Организационные мероприятия и профессиональная тактика врача в ока¬
зании спетхиализированной помощи новорожденным с врожденной нефроуро-
логической патологией осуп1;ествляются следующим образом.1-й	этап — участие уролога в перинатальном консилиуме при пренатальной
диагностике врожденной аномалрп!. При выявлении пороков развития ОМС
родители информируются об этом. Абсолютными показаниями к прерывапрпо
беременностии и элиминации плода являются такие пороки, как экстрофия
мочевого пузыря, клапан задней уретры.2-й	этап — мониторинг урологом и нефрологом пациентов с выявленной
уронефрологической патологией в неонатологических отделениях. Новорож¬
денным с пороками развития через 48 ч проводится повторно УЗИ брюшной
полости, затем рентгеноурологическое обследование. Уточняется характер по¬
рока развития, необходимость раннего оперативного вметттательства при на¬
личии обструкции. При таком подходе к анте- п ностнатальной диагностике
врожденной нефроурологической патологии рано выявляются дети с диспла¬
зией почек, которые представляют группу высокого риска по развитию ХПН.
При подобном обследовании подтверждается наблюдение о вьтяв.теиии ХБП,
начиная с нерртода новорожденности и грудного возраста детей. Многие дети,
пе нуждаясь в непосредственном оперативном вмешательстве, требуют дина¬
мического наблюдения и проведения нефропротекции.3-й	этап — лечение обструктивных уропатий в первые месяцы жизни в от¬
делениях урологии.4-й	этап — реабилитация детей. Решается вопрос об ршвалидности.Инвалидность вследствие патологии мочевой системы в табл. 37.2 со1ю-ставлена с ведущими классами болезней, явившихся причиной инвалидизации
детей.Таблица 37.2Ведущие классы болезней в структуре детской инвалидности из расчета
числа случаев на 10 ООО детского населения1 Классы болезнейПоказатель дет¬
ской инвалидности!2003 г.2007 г.1 Болезни нервной системы4,264,341 врожденные аномалии развития, хромосомные болезни (многие из этих
! заболеваний имеют и врожденный дефект органов мочевой системы)3,454,161 Психические расстройства3,674,201 Болезни мочеполовой системы (как изолированная патологая)0,490,35
642''1асть VII. Медико-социальные аспекты детской нефрологииНаблюдения показывают, что хотя болезни ОМС и встречаются в качестве
причины инвалидности ребенка почти в 10 раз реже, чем болезни нервной сис¬
темы, тем пе мепее для общества этот контингент детей очень важен, так как
заболевания почек, прогрессируя, ведут к развитию ХПН (см. главу 33).Из табл. 37.3 следует, что раснростраиепность детей-иивалидов с патологи¬
ей ОМС наиболее высока в возрасте 5-8 и 14-15 лет. В возрасте 5-8 лет пре¬
валирует врожденная и наследственная патология ночек, в 14-15 лет — при¬
обретенная, как причина развития ХПН. Преобладают мальчики, как в общей
популяции детей-инва.'1идов, гак и среди пациентов с натол01'ией мочеполовой
системы в отдельные возрастные промежутки. Проведение нами экспертизы
причин инвалидности детей вследствие болезней почек выявило лидирующую
роль врожденной патологии (73%) (табл. 37.4).Таблица 373Распространенность детсй-инвалидов с патологией ОМС в Самарской
области на 10 ООО детского населения (по состоянию на 2007 г.)Возраст, лет0-45-89-1314-15 16-^17В общей популяции120.0204,3219,7237,3 263,5Болезни мочеполовой системы3,65,55,25.4 4,8Таблица 37АНозологическая структура детской инвалидности вследствие заболеваний
мочевой системы по Самарской областиХарактер латологаиКоличество детей, %Врожденная и наследственная патология почекГломерулярная приобретенная патологияНефробластома
Как следствие ОПН742231Анализ социальных особенностей семей, воспитывающих детей с ограни¬
ченными возможностями вследствие заболевархий иочек, на основе изучения
карт ребепка-инвалида выявляет ряд проблем:•	наличие ребенка-инвалида в семье — одна из причин разводов:—	21% семей обычно неполные;—	в 4% случаев в семьях воспитываются дети-сироты;•	в полной семье чаще работает один родитель (преимутцественно муж¬
чина);•	серьезные материальные трудности испытывают 65% семей, воспитыва¬
ющих ребенка-инвалида;•	дети и родители отмечают дефицит общения детей со сверстниками;•	36% детей-инвсшидов обучаются на дому;•	48% матерей, имеющих детей-инва,яидов, не работают или не имеют по¬
стоянной работы.
Глава 37. Социальные аспекты ;1а6с)леваннй органов мочевой системы V лстсй	^	 (',43Согласно опросу матерей, более половины из них не знают о наличии ин¬
дивидуальной программы реабилитации. Системный подход к реабилитации
ребенка-инвалида строится на принципах междисциплинарности, непрерыв¬
ности и преемственности в организатщи единого реабилитациоипого простран¬
ства, на сочетании медицинских и психосоциальных сторон восстановительного
процесса.Серьезные психологические проблемы возникают у детей с инвалидностью.
В 6-10 лет дети уже ощущают свою неполноценность и несостоятельность, ока¬
завшись в чрезмерной зависимости от родителей и медицинских работников.
Страдают и другие, здоровые дети из семьи. Имеются трудности в получении
образования.Таким образом, инвалидность детей вследствие заболеванрп! ОМС остается
острой медико-социальной проблемой, касающейся всех возрастных перио¬
дов детства, всех членов семьи ребенка-инвалида. Поэтому нефропротективпая
стратегия должна проводиться начиная с аптената-ттьного периода при наличии
врожденной и наследственной патологии почек. Приоритетным направлением
в профилактике детской инвалидности остается дальнсйтиее развитие анте/пе-
ринатальпой помощи; единая система разработки и внедрения образовательных
программ для семьи и детей с ограниченными возможностями.Хроническая почечная недостаточность у детей — главный критерий
перевода ребенка на инвалидность.Развитие симптомокомплекса ХПН, особенно терминальной стадии, спо¬
собствует превращению чисто медицинской патологаи в сложную медико-со-
тщальную проблему.Частота развития ХПН у детей, ио разным данным, широко колеблется.
В Самарской области частота развития ХПН (включая тХПН) составляет 50 че¬
ловек на 1 млн детского населения. В Санкт-Петербурге — 76 на 1 млн детского
населения [Архипов Б.В. и др., 2006]. Эти показатели близки к мировым дан¬
ным.Анализ этиологической структуры ХПН и комплекса социальных вопро¬
сов по материалам детского областного нефрологического центра на базе Са¬
марской областной клинической больницы имени М.И. Калинина за период
1992-2006 гг. в данной главе «Детской нефрологии» выбран в качестве при¬
мера патологии в крупном областном центре. Наблюдение 0су1ц;ествля.10сь за
42 детьми с ХПН в возрасте от 4 мес, и до 18 лет, При социологическом анализе,
включающем элементы качества жизни, разработана анкета для детей и/или их
родителей, в которой учитывались рекомевдации ВОЗ. Анкетирование проведе¬
но у детей-инвалидов, находящихся на диализной терапии и/или их родителей.
Физическое состояние ребенка оценивалось по антропометрическим показате¬
лям (масса тела, рост), учитывался диапазон физической активности ребенка,
состояние эмоциональной сферы, уровень самостоятельности и социального
функционирования (общественная жизнь).Анализ этиологической структуры ХПН, как и ранее анализ инвалидности
у детей, показывает, что для ее профилактики необходимо совершенствование
пренатальной и ранней ностнатальной диагностики врожденных пороков и на¬
() і 1Часть VII. Медико-социалыше аспекты детской нефрологииследственной патологаи развития ОМС, которые служат основой для раннего
формирования ХПН (табл. 37.5).Таблица 37,5Причины ХПН у детей и подростков (по материалам областного
нефрологического центра, Самара)Число больныхПатологияВрожденные пороки развития мочевой системы, наследственная патология
почекПоликистоз почекХронический тин как исход ГУС
Хронический гломерулонефрит
і Амилоидоз
I Всегоабс. ^%266237,1-16,75ИЗ '12,342100 1При рандомизации детей по возрасту отмечена равная частота развития
ХПН у детей раннего (25%), дошкольного возраста (25%) и преобладание детей
школьного возраста (50%) (рис. 37.3).При отсутствии ранней про- и ностнатальной диагностики таких врожден¬
ных заболеваний, как различные варианты дисплазии ночек, наследственной
патологии, выявление ХПН происходит уже поздно в дошкольном и школь¬
ном возрасте. Изменения в моче, как правило, скудные или отсутствуют, и на
первый план выступают такие синдромы, как анемия, изменения со стороны
сердечно-сосудистой и костной системы, метаболический ацидоз (см. гла¬
вы 28, 32).4 мес.-3 года	3-блет	7-17 летРис. 37.3. Возрастной состав детей с ХПН
Глааа 37. Социальные аспекты заболеваний 01Л'анов мочевой систе*мы у детей	:	^^¡5Каждый ребенок, находящийся на лечении в рамках программы хроническо¬
го диализа, должен подготавливаться для проведения почечной трансплантации
[Игнатова М,С,, Вельтищев Ю.Е., 1989]. Переход на диализную терапию — ка¬
чественно новый этап жизни для семьи и ребенка. Необходимо адаптироваться
к новым условиям в связи с регулярным проведением программного гд или
постоянного амбулаторного ПД; психологически принять новую жизненную
ситуацию и необходитость трансплантации почек, вести поиск родственной
почки или других вариантов трансплантации. Нередко семья переезжает
в Москву или другой центр трансплантации почки детям. Большие трудности
возникают в семье, где есть ребенок раннего возраста с ХПН, в связи с тем что
трансплантацию почек таким детям в нашей стране стали проводить недавно
и требуется длительный период специальной подготовки ребенка (до 9-10 кг
массы ребенка) к проведению трансплантации. Помогает в решении сложных
медико-социальных вопросов на диализной терапии позитивный настрой ро¬
дителей и самого ребенка, психологическая адаптация пациентов к новому ка¬
честву жизни, умение жить в сложной жизненной ситуации.Значимое отставание массо-ростовых показателей на 2-3 года и болсс
(мепее 25-го перцентиля) по сравнению со своими сверстниками проявляется
у тех, у кого ХПН сформировалась в раннем и дошкольном возрасте, и пре¬
имущественно у пациентов, начавших получать диализную терапию в кон¬
це 90-х гг. XX в., в начале 2000 г. Эти дети не все и не постоянно получали
па этапе малобелковой диеты кетостерил, что в настоящее время является
обязательным бесплатным мероприятием. Это дает возможность избежать
белково-энергетической недостаточности и значительного отставания мас-
со-ростовых показателей, задержки в половом развитии, У половины детей
с ХПП при своевременном и правильном проведении заместительной терапии
антропометрические параметры укладываются в границы нормы, т.е. между
25-м и 75-м перцентиля.ми. Диапазон физической активности ограничен
у всех пациентов в силу «привязанности» к регулярному проведению заме¬
стительной почечной терапии. У большинства из них отмечена эмоциональ¬
ная нестабильность, тревожность, депрессия и аутизм. Только у единичных
больных преобладали положительные эмоции, высокая самооценка. Обуче¬
ние у большинства детей «надомное», и немногие из них в возрасте 15-17 лет
ходят в школу.Наибо.пее серьезные осложнения отмечаются со стороны костно-мышеч¬
ной системы (диффузный остеопороз), фосфорпо-ка.;тьциевого обмена, вплоть
до спонтанных переломов шейки бедра, развития рахитоиодобных изменений.
Со стороны ССС наблюдались появление АГ, сердечной недостаточности. Из¬
вестно, что в настоящее время взрослые больные ХПН погибают пе столько от
«смерти почки», сколько от развившр1хся сердечно-сосудистых осложнений.
Однако при правильном ведении таких больных удается провести не только
диализную терапию, но и почечную трансплантацию.Девочка Л., 17 лет. До 7 лет росла и развивалась нормально. .Затем, не¬
заметно для родителей и самого ребенка сформировались призттаки ХПП,
^iacTb VII, Медико-социальпые аслекгы дстской нефрологин5^ G	основой которых была врожденная кисгоаиая дисплазия почек. Первое, тга
что обратртли внимание родители., — резкая бледность ребепка. Обследование
по поводу анемии выявило и другие признаки ХПН: отставание в .viacco-росто¬
вых показателях, гиперазотемию, наличие метаболического ацидоза. С 8 лет
(с 1998 г. и по июпъ 2007 г.) гтаходилась на диализе. Девочка была приглатпетга
в институт трапсплантации органов Москвы, однако родствеитгая трапсплатг-
таиия почки была невозможной. В связи с отгсрытием г^ептра трансплантации
орі анов в клиниках Самарского государстпетгтгого медицинского университета
девочка была введена п регистр и «лист ожидания». В 16 лет пациентка имела
рост Н5 см, массу тела 38 кг. Все эти годы помимо заместительпой терапии
она получала кетостсрил, эритростим, гипотензивные и кардиотроппые пре¬
параты, кальций и вита.мин D^. Во время тіримепеїгия хроническоіо ГД на¬
блюдались сердечно-сосудистые осложнения (АГ, кардиомегалия, сердечная
недостаточность), что являлось следствием структурных и функциопалытьтх
измегтетгий ССС ири развитии тХПН. С переходом на ПД, а также в результате
медикаментозной коррекции эти осложиеитгя нипелировались. Иа всем про¬
тяжении пребывания ребенка па заместите,яг.!юй терапии мать обеспечивала
девочке относительно высокое качество жизни, не соответствующее тяжести ее
состояния. Девочка з'чилась и окончила среднюю школу (по индивидуальной
программе), вместе с мамой посещала концерты, театр, обпіалась с подругами,
родственниками. У нее преобладали ио.гтожительпыс эмоции, Она дружелюб¬
на, приветлива, ие склоптга к депрессии. Ироводенный специфический тест па
тревожность (Ч.Д. Спилберга и Ю.Л. Ханина) иоказаа умеренно выражеппуто
реактипггуто и личностную тревожность. Специфическая проблема — задержка
роста, по она имеет и конституционный характер. Менархе — в 16 .тот. В июне
2007 г, в центре трансплантации оргаттол в клитгикс Самарского государствен¬
ного университета ей проведена трансплантация донорской иочки. В настоящее
время самочувствие пациентки удовлетворительное. Функция трапсплапти-
ропантгой почки норма.'іьная. Готовится продолжить образование в среднем
учебном заведении.Таким образом, даже при очень тяжелом заболевании и длительной диалигї-
иой терапии R условиях областного города возможно ведение больного с тХПН
и получение хорошего результата при почечной трансіиіантацин.Крайне акт^'^альная задача, которая позволит приостановить рост чистта ин-
валргдов с ХПН, требующих начала проведения заместительной почечной тера¬
пии, — широкое внедрение во всех регионах програм.м массового обследования
населения для выявления ранних стадий ХБП и проведения пефронротсктив-
ных мероприятий. Это позволит уменьшить груз социальных проблем, которые
испытывают семья и больной ребенок.в отдельных регионах, наиример в Самарской области, разрабатывается
«Контіепция развития заместительной почечной терапии и нефрологической
иомощи населению^ в перспективе на несколько лет, в создании которой при¬
нимают участие нефрологи, специа.'шсгы ио ЗПТ. Суть этой концепции — в ран¬
нем выявлении и предупреждении прогрессирования ХПН как у взрослых, так
и у детей. Адаптация детей-инвалидов всттедствие заболеваний ОМС в социу¬
ме — ие до конца ретпенная проблема. Деятельность органов здравоохранения
Глава 37. Социа-'И)НЫ(: аспекты забо.чевапий ()р1<1Н()к мочевой системы у д("1<'й	:	 547в отношении детей-инвалидов нанравлепа на выполнение «Программы государ¬
ственных гарантий оказания бесплатной медицинской помотпи детям, обеспсчо-
ПИЯ доступности и высокого качества медицинской помоп1;и». Однако проблемы
соп;иального и лапа, связанные с поддержкой семьи с ребенком в стадии тХПН,
решены ие в полном объеме, особенно когда семья имеет низкртй социальный
статус, а ребенок с ХПН раннего возраста. Опыт мировой нефрологии должен
помочь решению этой проблемы и в России.
Глава 38ОРГАНИЗАЦИЯ ДЕТСКОЙ
НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫл.А. ВялковаХронические болезни почек взрослых — это заболевания, которые в боль-
тпинстве случаев начинаются в детском возрасте. Поэтому проблема
максимально полного охвата детского населения диспансеризацией
должна решаться в нефрологическом плапе как задача профилактики различ¬
ных заболеваний ОМС, предупреждения их хроиизации и прогрессирования
[Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е,, 1989].Создание нефрологической службы в России относится к началу 70-х гг.
XIX в. В Москве и Ленинграде (ныне Санкт-Петербург) создана «модель» дет¬
ской нефрологической службы, включающая по.1иклипику специализирован¬
ные нефрологические стационары, отделения детского ГД и почечной транс¬
плантации, санаторной и санаторно-курортной службы (рис. 38.1).Уже в 1980 г. Э.М. Дегтярева с соавт. сообщили об организации первого
однодневного стационара в МНИИ П и ДХ М3 РСФСР. Опыт его работы по¬
зволил издать в 1983 г. соответствующие методические рекомендации.Однодневный стационар — форма медицинского обслуживания, позволя¬
ющая за короткий срок оказать диагностическую и лечебную помощь на до¬
госпитальном этапе, не отрывая детей от семьи, детского коллектива и снизить
стоимость медицинского обс.яуживания. Показания д.ая обследования в одно¬
дневном статщонаре: случайно выявленные патологические изменения в моче,
на^1ичие у ребенка 2 и более положительных признаков селективного скринин¬
га, обследование в порядке катамнестического наблюдения за детьми с ранее
установленным диагнозом заболеваний ОМС, в том числе ГН и ПиН при О-1-й
степени активности процесса, врожденными и наследственными нефропатиями
без признаков ХПН,Противопоказания к направлению детей в однодневный стационар: ГН,
ПиН при 2-3-й степени активности, наличие почечной недостаточности и АГ.
При наличии этих противопоказаний дети нуждаются в обследовании в специ-
Глава 38. Организация детской нефроло! ичсской службыG49Рис. 38.1, Организация детской нефрологической службыавизированной клинике. Дисиансерпое (катам;:естическое) наблюдение и лече¬
ние возможно под контролем врача в однодневном стационаре, который должен
быть развернут на базе многопрофильной больницы и подкреплен всей необхо¬
димой службой и консультациями специалистов.С 80-х гг. XX в. в различных регионах РФ функционирует специализи¬
рованная система организации медицинской помощи детям с заболеваниями
ОМС которая построена по принципу многоэтапности и преемственности меж¬
ду ее отдельными звеньями [Игнатова М.С., Коровина H.A., 1985; Вялкова A.A.,
1989]. Детская нефрологическая служба развивалась на многих территориях
РФ по трем направлениям: создание материально-технической базы с увели¬
чением коечного фонда; первичная подготовка и профессиональная перепод¬
готовка кадров; совершенствование организации оказания и управления спе¬
циализированной помощью. В данной главе обращено внимание на детскую
нефрологическую службу Оренбурга и области (рис. 38.2).Центральной фигурой в организации диагностического и лечебного про¬
цесса у детей с нефрологическими заболеваниями является районный детский
нефролог. Основными функциями районного нефролога определены:•	консультативная и лечебная помощь;•	контроль за активным выявлением больных с заболеваниями ОМС;•	организационно-методическая работа;•	контроль за планированием диспансерного наблюдения за больными
с заболеваниями ОМС участковыми педиатрами и качеством его про¬
ведения;•	координация этапного лечения детей с заболеваниями ОМС.Для осуществления организационно-методической работы детского нефро¬
лога унифицирована документация, которая позволила стандартизировать
Кафедра педиатрии
медицинского вузаГлавный детскийнефролог городаГлавный детскийнефролог областиРегиональнаяассоциациянефроурологовИнститут клеточного
и внутриклеточного
симбиоза РАНОбластной центр
планирования семьи
и репродукцииРЕГИОНАЛЬНЫЙ ДЕТСКИЙ
НЕФРОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТРОбластной и городской
медико-генетический
центрОбластной
перинатальный центрI	этапДетские поликлиники:-	участковый врач;-	врач общей практики;	!-	районные нефрологические
кабинеты {районный нефролог);-	школа нефрологического здоровья.;
Межрайонные центры.Областной и городской нефроло¬
гические консультативные
кабинеты (центры) ОренбургаII	этапНефрологические отделения,
урологическое отделение.
Дневные стационары
нефрологических отделений.
Нефрологические койки
в детском отделении.Центр гемодиализа
и трансплантации почки
ОренбургаIII	этапСпециализированное нефрологи¬
ческое отделение.Сезонные профилактории, центры
детского отдыха Оренбурга.Центр реабилитации ОренбургаРис. 38.2. Организационная схема детской нефрологической службы Оренбурга (1997-2008 гг.)
І'лава 38. Организация детской ііе<1)рологимеской службы	 651амбулаторную Kapw нефрологичсского больного. В кабинете детского нефро¬
лога должны быть собраны необходимые методические материалы: по этапному
наблюдению детей с патологией почек, карта кратности диспансеризации детей
с различными формами нефропатий, схемы по сбору анамнеза и обследования
больных, показания к стационарному и санаторному лечению детей с патологи¬
ей ОМС. У районного нефролога ведется журнал амбулаторного приема боль¬
ных, журналы стационарного обслуживания, а также пребывания в санатории
и тетрадь санпросветработы. Контроль за активным выявлением больных с не-
фро- и уропатиями предполагает постепенное внедрение скрининга. Первым
этапом может служить рег^лярное исследование мочи и уровня ЛД у детей из
семей, где уже имеются больные с нефропатиями. Однако предполагается и об¬
ращение внимания на наличие МЛР, частые жалобы на боли в животе и другие
проявления селективного скрининга.Консультативная помощь районного нефролога состоит в наблюдении за
вновь выявленными больными, а также за детьми, у которых подозревается
заболевание ОМС, до их обследования в стационаре. Он должен наблюдать за
детьми, прошедшими стационарное обследование при установлении диагноза
почечного заболевания в порядке контроля за проведением лечения участковы¬
ми врачами. Нефролог непосредственно ведет наблюдение за детьми с нефропа¬
тиями, которые протекают тяжело и с нарушением функциона.'іьпого состояния
почек; он осуществляет направление больных в стационар или санаторий. Кон¬
сультативная помопіь детским нефрологом осутцествляется в базовой поликли¬
нике района и в консультативном центре.Районный нефролог играет главную роль при проведении преемственного
наблюдения за детьми с патологией ОМС, поэтому он должен быть специа¬
листом высокого Kjmccii. On должен знать не только клинико-лабораторные
особенности течения различных нефропатий, но и в контакте с рентгенологом
«читать^ урограммы, данные УЗИ, цистограмм и других рептгенолоптческих
и инструментальных исследований, уметь с помощью морфолога ориентиро¬
ваться в данных гистологического анализа морфобиоптического исследования
почек, знать особенности наблюдения за пациентами, получающими иммуно-
супрессивную терапию. Важное место в работе районного нефролога должно
занимать наблюдение за детьми, получающими заместительную терапию по
поводу ХПН (см. главы 32, 33).Консультативная помощь детского нефролога значительно отличается от ра¬
боты участкового врача с детьми, страдаюпщми патологией ОМС. Участковый
педиатр должен заниматься выявлением детей с заболеваниями почек, направ¬
лять их на консультацию к нефрологу и проводить диспансеризацию. В случаях,
когда диагностика сложна, и при тяжелом течении заболевания диагностика
и лечение должны осуществляться либо непосредственно детским нефрологом,
либо в специализированном детском отделении больницы с последуютцим по¬
стоянным контролем районного нефролога и участкового педиатра.В Воронеже проведен опыт деятельности единого нефролога, который ра¬
ботает и в поликлинике, и наблюдает за больным, когда тот поступает в ста¬
ционар для обследования и лечения [Балабаева И.Ю. и др., 2008]. Подобный
Часть У’П. Мсдик<)-(:олиал1>н]>1с асискты дсгскон нс(|)р()л<)іии652 	вариант работы районного нефролога: консультант в поликлинике и лечащий
врач в нсфрологическохт стационаре — является оптимальным. Однако обычно
координация этапного лечения детей с нефро- и уропатиями осуществляется
районным нефрологом в контакте с врачами стационара, в том числе специали¬
зированного нефрологического отделения крупной многопрофильной больни¬
цы, где был поставлен диагноз и назначено лечение.Городской нефроурологический центр является организацией, которая осу¬
ществляет координацию работы районных нефрологов. Должен возглавлять
такой центр городской нефролог. С момента утверждения детской уроандроло-
гической службы в ряде регионов такие центры были реорганизованы.Специализированное нефрологическое отделение должно максимально ис¬
пользоваться для целей не только диагностики, но и лечения детей с теми ва¬
риантами заболеваний, которые предусматривают постоянный медиціпіский
контроль. Ориентация на необходимость госпитализации в клинику должна
быть как в зависимости от нозологической принадлежности патологии, так и по
степени активности заболевания и выраженности нарушений почечных функ¬
ций. При проведении лечения необходимо динамическое наблюдение не только
за клинико-лабораторными тестами, указывающими на активность процесса,
но и за показателями, которые могут изменяться в зависимости от направлен¬
ности патогенетической терапии. В частности, при ГН обязательны повтор¬
ные иммунологические исследования, особенно при проведении лечения ИСП
и иммуномодуляторами, при ДН с ОКК необходимы в динамике исследова¬
ния признаков мембранолиза, при ПиН — бактериологические исследования,
при PH — повторные нефросцинтиграфические исследования. Всем больным
в нефрологическом стационаре рекомендуется вирусологическое исследование
в связи с возможностью развития вирус-ассоциативных нефропатий, которых,
к сожалению, становится все больше.У ребенка с любой клинической формой нефропатии требуется углубленное
исследование функционального состояния почек. Это является обязательным
условием наблюдения за детьми с прогрессируюш;ими заболеваниями ОМС, так
как все они относятся к категории ХБП (см. главу 29).В непосредственном контакте с нефрологической службой должен нахо¬
диться ряд медицинских подразделений. К ним относятся урологическая кли¬
ника и/или консультант-уролог, детское гинекологическое отделение и/или дет¬
ский гинеколог, консультант-офтальмолог, оториноларинголог и/или оторино-
ларингологическое отделение, консультант-невропатолог. Роль невропатолога
при консультировании больных с патологией ОМС велика в связи с большей
частотой врожденных и наследственных почечных заболеваний, при которых
в той или иной мере оказываются выраженными неврологические симптомы.
Особое место в обследовании и лечении нефрологических больных занимает
медико-генетическая служба. Показания для медико-генетического консульти¬
рования с нефрологической направленностью очень широки и по мере специ¬
ального к ним обращения постоянно совершенствуются (см. главу 35).Изменился возрастной состав нефроурологических больных: более чем на
20% увеличилось число пациентов грудного и раннего возраста, снизилось на
Г;1ава 38. Органноаиия дстской не.фрологичеч:кой службы	10% ЧИСЛО больных С Прогрессирующими формами патологии почек. В связи
с улучшением качества диагностики уровень общей детской нефрологической
заболеваемости в Оренбурге оказался выше среднеобластного и выше средне¬
российского (рис. 38.3 38.5). При этом показатели инвалидности но причине
своевременности лечения заболевания почек значительно снизились.Оценка эффективности этапного лечения. Когда оценивается эффектив¬
ность лечения нефрологических больных, используются прежде всего критерии
активности приобретенного натологическо1'0 процесса или степень компенса¬
ции, которая может развиться при нас.яедственных или врожденных нефро¬
патиях. Сравнение частоты развития полной клинико-лабораторной ремис¬
сии у детей, которым осуш;ествлялось систематическое преемственное лечение
в условиях стационара, местном нефрологическом санатории и поликлинике,
показало существенное различие от того, что наблюдается, если этой система¬
тичности R лечении ребенка нет.При уже развивптемся заболевании ОМС под контролем нефролога долж¬
на осуществляться преемственность в ведении ребенка с нефро- и уропатиями
[Игнатова М.С., Коровина H.A., 1986]. Эта преемственность разноплсшовая, она
включает в себя;•	последовательность обращения за нефрологической помощью в поли¬
клинику — специализированный стац^юнар (возможно однодневный) —
местный санаторий; все эго должно происходить под контролем детского
нефролога (районного, городского, областного);•	коллегиальное решение вопросов диагностики и лечения больных не¬
фрологом и урологом во всех случаях обструктивной уропатии;•	обязательность консультирования по вопросам генетической предрас¬
положенности и при необходртмости проведение медико-генетического
обсуждения сущности заболевания с генетиком; осуществление ДНК-
диагностики в специа.пизированных т^ентрах;•	этаиность проведения заместительной терапии при развитии ХПН, ре¬
шение вопроса должно быть коллегиальным: совместно педиатром-не¬
фрологом, специалистами центра диализа и почечной трансплантации;•	преемственность ведения больного при переходе ИЗ-1ЮД наблюдения пе¬
диатра к терапевту-нефрологу; последнее требует лояльности каждого
спетщалиста, с тем чтобы не были нарутпены деонтологические принципы,
так как существует специфика педиатрической и терапевтической с.'1ужбы.В свете современного понимания детской нефрологии возрастают требова¬
ния к педиатру-нефрологу. Педиатр-нефролог должен ориентироваться в дости¬
жениях тех теоретических и прикладных медицинских специальностей, которые
способствуют прогрессу диагностического и лечебного процесса, но также не
отставать от достижений тех клинических дисциплин, под наблюдением кото¬
рых могут быть пациенты с почечным синдромом вторичного характера. Это
должно учитываться прежде всего в плане дифференциальной диагностики,
а также в аспекте тех сведений, что именно вовлечение в процесс почек нередко
определяет прогноз заболевания, в своем дебюте как будто бы очень далекого
от нефрологической патологии.
654Часчъ VII. Меднк()-социа.'1ьные аспекты детской пефро-'югии□ Оренбургская область
■ Оренбург120 -т -100
л 80оо2ш2 60
О)оолзго 402080,157ЛX л- 188,664,*"Ш20032004Рис. 38.3. Динамика общей заболеваемости детей (0-17 лет) в Оренбургской области
по патологии органов мочеполовой системы (на 1000 детского населения)□ Оренбургская область
■ Оренбург55,2' 12007Рис. 38.4. Патологии органов мочеполовой системы у детей первого года жизни в Оренбургскойобласти (на 1000 детского населения)
Г.'1ава i^8. ()р1алиаация детской нефролотичсской службы655□ Оренбургш Оренбургская областьРис 38.5. Показатели первичной заболеваемости болезнями мочеполовой системы в Оренбург¬
ской области (на 10ОО детского населения)В отдельных регионах созданы Научно-методические советы по детской
нефрологии. Возглавляют такие Советы руководители или сотрудики профиль¬
ных кафедр медицинских вузов. Па эти т1[ентры регионального характера воз¬
ложены следующие функции [Папаян A.B., Савенкова Н.Д., 1997]:•	организация адекватного учета первичной заболеваемости и распростра¬
ненности нефрологической патологии;•	принятие решений о нозологической терминологии и классификациях,
используемых в лечебно-профилактических учреждениях города;•	анализ летальности детей с нефрологической патологией, обеспечение
высококвалифицированного рецензирования всех случаев с летальным
исходом и участие ч.7тенов Совета в работе лечебно-консультативной
службы по этим случаям;•	изучение эффективности оказания лечебно-профилактической помощи
детям с нефрологической патологией в сиеци^и'шзированных и неспе-
циализироваипых лечебных учреждениях и принятие рекомендаций но
улучшению этой помощи;•	анализ и рецензирование методических указатгй и рекомендаций, посту-
паютцих из медицинских вузов, ПРТИ регионов и других городов страны
для определения целесообразности их внедрения в конкретных условиях
детского здравоохранения:•	заключение о целесообрс13ности апробатп^и и внедрения в практику лечеб¬
но-профилактических учреждений новых методов диагностики и лечения;
Часть VIL Мелико-социальныо аспекты детской лефрологии65 G 			♦	разработка рекомендаций для специалистов-нефрологов в лечебно-про¬
филактических учреждениях города;*	принятие решений о це^шсообразности оформления заказной тематики
на^тно-исследовательского характера;*	организация различных форм повышения квалификатцти педиатров-пе-
фрологов;•	координация всей лекционной и семинарской работы с врачами города
ио тематике, касающейся нефрологии;♦	разработка и усовершенствование специализированной медицинской до¬
кумента! Ц1и для лечебно-профилактических учреждений 1'орода с воз¬
можностью ее последующего использования для внедрения автоматизи¬
рованных систем и вычислительной техники в системе специализирован¬
ной помощи детям.в настоящее время можно говорить о сложившейся системе нефрологиче¬
ской помощи детям в большинстве регионов страны. Основным звеном этой
службы по-прежнему является у^ШСТКОВЫЙ врач детской Н0ЛИКЛИ1ШКИ, кото¬
рый, проводя диспансерное наблюдение, выявляет детей с нефрологической па¬
тологией. Определены сроки сдачи контрольных анализов крови и мочи: после
выписки ребенка из роддома, в 3 месяца, 1 год, перед поступлением в детское
дошкольное учреждение, в 3 года, в 5 лет и перед поступлением в школу.Участковый врач ведет учет и диспансерное наблюдение с заполнением спе¬
циальной формы на всех детей с патологией почек, проживающих на участке.
Оп также осуществляет срочную госпитализацию этих больных, наблюдает
и лечит детей с первично выявленной патологией после консультации с нефро¬
логом. Участковые врачи заполняют выписки в стационар it санаторно-курорт¬
ные карты на больных, ведут запись детей на прием к нефрологу, подготавли¬
вают большлх для консультативного приема к этому специа^'хисту. Эту работу
опи проводят совместно с заведующим отделения, ответственного за нефроло¬
гическую службу.в 1996 г. учреждены Ассоциан;ии педиатров-нефрологов Северо-Запада Рос¬
сии (в Санкт-Петербзфге) и Урала (б Оренбурге). В ноябре 1997 г. учреждено
межрегиональное Творческое объединенрю детских нефрологов (ТОДП), кото¬
рое объединило педиатров-нефрологов ие только России, но и Украины, Бело¬
руссии, Казахстана и других бывших республик Советского Союза.Опыт функционирования нефрологической службы в Москве и Санкт-Пе¬
тербурге, а также в других городах Российской Федерации (Самара, Воронеж,
Екатеринбург, Оренбург, Казань, Уфа, Челябинск, Пермь и др.) подтвердил эф¬
фективность основных принципов определенной этапности оказания специа.пи-
зированной помощи детям с нефропатия mpí. Она заключается:•	в своевременном выявлении больных с заболеваниямтт почек в амбула¬
торно-поликлинических условиях и диспансерном наблюдение за ними
под контролем педиатра и врача-нефролога;*	специа.цьном обследовании и лечении в специализированном нефрологи¬
ческом детском стационаре, где дттагноз уточняется, определяется функ¬
Глава 38. Организация детской нефрологической службы			 057циональное состояние почек, осуществляется активное лечение больных
с патологией почек;•	лечении больных с хин в специализированном центре для пациентов
с почечной иедостаточпостью, располагающем возможностями проведе-
пия заместительной терапии, включая перитонеальный диализ, гемоди¬
ализ и почечную трансплаптап;иго);•	преемственном лечении и реабилитации в условиях местного санатория
и в некоторых случаях — на курорте.За проитедшие годы по всей стране проведена интенсивная работа по опти¬
мизации организации нефрологической помощи детям и вариантов диспансе¬
ризации больных детей группы риска по нефропатиям и детей с пограничными
состояниями, в качестве примера может послужить организация детской не¬
фрологической службы в Орепбурте и Оренбургской области.В основу организации детской нефрологической службы положен много¬
уровневый иринп;ип, который предусматривает этапность, преемственность
в работе лечебно-профилактических учреждений и управление качеством меди¬
цинской помопщ. На функциональной основе создана база единого региональ¬
ного детского нефроурологического ттентра, функционально объединяющего
все этапы оказания медицинской помощи дегям, имеющим болезни ОМС (см.
рис. 38.1 и 38.2).Особое внртмание уделяется совсртенсгвованию нефрологической помощи
детскому населению в первичном звене .здравоохранения; обеспечение профи¬
лактических мероприятий всем детя.м, формирование групп риска по развитию
нефропатий и проведение им превентивных мероприятий. Это - основа для
своевременного выявления болезней ОМС и направления пациентов но по¬
казаниям на следующий диагностический этап. Несомненно, важен и третий
этап нефрологической службы; организация диспансерного наблюдетш и ре¬
абилитации детей с нефрологической патологией, а также осуществление про¬
филактики инвалидности и смертности (см, главу 37).В амбулаторно-поликлинических учреждениях внедрен обязательный УЗ-
мопиториш- беременных и новорожденных, алгоритмы нре- и ранней постна-
талыюй диагностики патологии почек и мочевыводятцих путей. При форми¬
ровании групп риска по возникновению нефропатий используются клиниче¬
ские, лабораторные и ультразвуковые исследования, анализ генеалогических,
медико-биологических и региональных экологических, социальных факторов
[Вялкова А.А. и др., 2003].Ведущая роль в оказании специализированной nOxMoiTtn детям с патологией
ОЛ^С отводится врачу-нефрологу дстской поликлиники. Открытие нефрологи¬
ческих кабинетов в поликлиниках способствует тому, что спсттиа-шзированная
медицинская помощь детскому населению становится более доступной. В дет¬
ских поликлинических л^реждениях здравоохранения функционируют обще¬
ственные Школы нефрологического здоровья, которые призваны осуществлять
обучение родителей и их детей вопросам профилактики, раннего выяв,;тения
и реабилитации больных с забо,7теваниями ОМС.
Часть VIL Мелмко-соцлалыше аспекты детской нефрологии658 		В детском консультативно-диагностическом центре оказывается высоко¬
квалифицированная специализированная лечебная и консультативная помощь
больным с патологией ОМС на базе нефрологического кабинета, кабинета уро¬
лога и дневного нефрологического стационара. В региональном детском пефро-
логическом нентре формируется региональный регистр больных с ХПИ, кото¬
рый направляется во Всесоюзный центр регистра ХПН у детей (см. главу 34).
В центре осуществляется подготовка и переподготовка врачебного и среднего
медицинского персонала по актуальным вопросам нефрологии детского воз¬
раста, изучается опыт работы других учреждений и внедряются современные
технологии в деятельность региональных лечебно-профилактических учреж¬
дений.Научно-методическое руководство региональным детским нефрологиче-
ским центром, консультирование больных и обеспечение образовательных про¬
грамм по нефрологии осуществляют сотрудники профи.пьных педиатрическ11х
кафедр медицинского вуза.Специализированная нефрологическая помощь детям, проживающим
в сельской местности, оказывается в межрайонном детском консультативно¬
диагностическом центре и в консультативной поликлинике областной детской
клинической больницы, где функционирует нефрологический кабинет. Госпи¬
тальный этап медицинской помощи детям, имеюпщм болезни ОМС, в зависи¬
мости от категории слож1юсги заболевания осуществляется в специализирован¬
ных нефрологическом и урологическом отделениях многопрофильных детских
больниц и/или в дневном стационаре городского консультативного центра.В настоящее время повсеместно внедрены статптопарозамещающие техно¬
логии; стационар на дому, дневной стационар, стационар кратковременного
и прерывистого пребывания. Такие формы медитптнской помощи детям позво¬
ляют полноценно проводить диагностику и лечение некоторых заболев<ший, ие
отрывая их от семьи.Внедрение современных скринит овых программ на догоспита.:1ьном этапе,
обязательное У 3-обследование беременных и детей групп риска в неонатальном
периоде и грудном возрасте позволило улучшить раннюю диагностику забо¬
леваний ОМС, выявлять детей группы риска, пациентов с пограничными со¬
стояниями, первичных больных с латентными и маломанифестньтми формами
нефро- и уропатий (см. рис. 38.3).Изменился возрастной состав нефроурологических больных; более чем на
20% увеличилось число пат1;иентов грудного и раннего возраста, снизилось на
10% чртсло больных с прогрессирую л щми формами патологии почек. В связи
с улучшением качества диагностики уровень обтцей детской нефрологической
заболеваемости в Оренбурге оказался выше среднеобластного и выше средне¬
российского. При этом показатели инвалидности по причине заболевания почек
значительно снизились (рис. 38.6).В осуществлении этапного наблюдения за больными детьми с нефрологи-
ческой патологией большое значение имеет организация эффективной реаби¬
литации и восстановительного лечения. Оптимальной формой реабилитации
больных с патологией органов мочевой системы является прохождение куфса
Глава 38. Орі-аниаация детской нефрологической службы659□ Оренбург
в Оренбургская обл.Рис. 38.6. Показатели детской инвалидности по причине заболеваний ОМС (на 10 ООО детскогонаселения) в Оренбургской областивосстановительного лечения в местном нефрологическом санатории, что не
требует дополнительной адаптации детей к другой климатической зоне.В Оренбурге с 1998 г. функционирует дзтский сад санаторного типа для
больных с патологией ОМС. Накопленный опыт свидетельствует о высокой
медицинской и социальной эффективности работы такого специализирован¬
ного учреждения.Основные принципы работы детского консультативно-диагностического
центра:•	централизация различных служб в одном учреждении (центре);•	высокая специализированность служб в пределах одного центра;•	максимальное использование новых диагностических, лечебных и реабрт-
литационных технологий;•	рациональная эксплуататщя дорогостоящего оборудования;•	интенсификация лечебно-диаі ностического процесса;•	преемственность в работе с амбулаторно-поликлиническими и стацио¬
нарными учреждениями.Приоритетные направления деятельности регионального детского не¬
фрологического центра:•	широкое использование скрининговых программ раннего выявления бо¬
лезней органов мочевой системы;•	проведение превентивных мероприятий детям из группы риска и с по¬
граничными состояниями;•	осуществление ранней, в том числе дородовой, диагностики нефропатий;•	ртспользование современных высоких технологий диагностики и лечения
больных с патологией почек;•	осуществление мер по метафилактике нефронатий.
Часть VII. Мсдико-социальные агпскты детской нефрологиито —			Подготовка кадров врачей-нефрологов;•	ктиническая ординатура, интернатура;•	аспирантура;•	сертификационные циклы и тематическое усовершенствование по не¬
фрологии детского возраста;•	иервичная профессиона-пъпая подготовка и переподготовка врачей-нс-
фрологов;•	организация, проведение и участие в Международных школах ESPN,
IPNA; в Российских конгрессах нефрологов (ежегодно).Все более расширяющийся спектр неблагоприятных биологических, эко¬
логических и социальных факторов приводит к прогрессирующему течению
заболеваний почек с формированием ХПП уже в детском возрасте, что требует
совершенствования организации специализированной нефрологической помо¬
щи детям [Вялкова A.A., Хрущева H.A., Коровина H.A. идр., 2005].Причины тХПН у детей (данные по Оренбургской области):•	обструктивные уропатии в сочетании с пиелонефритом — 56,8%;•	наследственные нефропатии (гипо- и дисплазия почек, поликистоз, не¬
фронофтиз, цистиноз и пр.) — 12,3%;•	гломерулопатии — 20%;•	нефротический синдром сФСГС — 7,4%:•	ГУС-3,5%.Заместительную почечную терапию получают в Оренбургской области
в основном подростки и взрослые (табл. 38.1),Таблица 38.1Возрастная характеристика детей, получающих ЗПТ
в Оренбургской области1,5 года	+		,I 7 лет	!___	+ 		 i¡ 14 лет	4- + +15	лет	+ + + +16	лет	+ +17	лет	+После экстракорпорального ди^ыиза 12 детям проведена почечная транс¬
плантация.Стратегическим направлением совершенствования нефрологической по¬
мощи детям в (Оренбургской области является:•	совершенствование работы регионального центра как единого производ¬
ственного комплекса ■■ - государственного предприятия с концентрацией
материально-технической базы, кадров, оборудования, центра-ттизацией
управления, информационным обеспечением, внедрением современных
технологий;•	совертснствование нефрологической службы в амбулаторно-поликли¬
нических условиях с развитием перинатальной, подростковой нефроло-
Глава 38. Органи.чация дстской нефрологической службы	:	 5(^1ГИИ И службы (центра) репродуктивного здоровья девочек-подростков
и юношей;•	развитие системы подготовки врачей иервичного звена по нефрологирт;•	повышение качества нефрологической помощ;и на вссх этапах медицин¬
ской службы с внедрением современных стандартов качества и новых
технологий, преемственностью с ревматологами, эпдокринологати, ин¬
фекционистами.Модернизация детской нефрологической службы — это совершепствование
системы многоуровневого оказания медицинской иомош;и впе зависимости от
места проживания ребенка. Задачей является укрепление регионалгьного нефро¬
логического центра, который должен обеспечить внедрение единых стандартов
медртпинской помощи; управление качеством специализироваипой помотци де¬
тям с заболеваниями ОМС; внедрение системы профилактических, превентив¬
ных мероприятий и раннего выявления нефропатий; применение современных
методов реабилитации и восстановительного лечения; повышепие квалифика-
тщи врачей-педиатров и нефрологов в области нефрологии детского возраста.Таким образом, иа основании предпосылок организатцтрт нефрологической
службы детям, которые в 70-80 гг. XX в. разрабатывались в Москве и Ленин¬
граде, в настоятцее время в большинстве регионов создана система нефроло¬
гической помощи детям. Примером тому служит Оренбург и оренбургская
область, где существует трехзтапная медицинская служба, направленная на
своевременное выявление патологии ОМС, квалифицированпое обследование
и лечение детей с последующей реабилитацией детей и подростков, имеющих
заболевание почек или органов мочеотделения.
Глава 39ДЕОНТОЛОГИЯ и ЯТРОГЕНИЯ
в ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ НЕФРОЛОГИИдумая о написании этой глаиы в руководство «Детская нефрология», я ре¬
шила посоветоваться с молодыми врачами и получила ответ, что про¬
блемы деонтол01’ии касаются вссх разделов медицины, поэтому вряд ли
стоит освещать ее специально в книге ио нефрологии. И все же мне кажется,
что целый ряд проблем, связанных с болезнями почек, требует рассмотрения в
свсто современного понимания этики, деонтологии и ятрогении.Медицинская этика — раздел науки о роли нравственных начал в деятель¬
ности медицинских работников. Раувиваись, медицина требует все болыиего
внимания к вопросам этики в отношении врача и больнох о, а в педиатрии — вра¬
ча, больного и родителей пациента [Игнатов С.И., 1978]. Врачебная этика преду¬
сматривает соблюдения следующих принципов:•	гуманного отношения к больному;•	исключения участия в действиях против здоровья;•	оказание помощи всем нуждающимся вне зависимости от расовой, по¬
литической или религиозной принадлежности;•	защита людей от экологических воздействий;•	исключение экспериментов на людях;•	сохранение врачебной тайны;•	постоянного повышения профессиональных знаний.Все указанные положения в равной мере относятся к врачам различных
специальностей. Пожалуй «сохранение врачебной тайны» имеет особое толко¬
вание в педиатрической нефрологии по нескольким причинам. В нефрологии
детского возраста нарастает число заболеваний, связанных либо с генетической
передачей патологии, либо с явлениями дизэмбриогенеза почек. В этих услови¬
ях врач не должен «сохранять тайну» болезни, наоборот, он должен информи¬
Глава 39. Лсонтилогия и ятрогения в педиатрической нефрологиировать родителей о своем подозрении о ее генетической дстсрминировашюсти,
и в этом случае близкие родственники обязаны подробно сообщать медицин¬
ским работникам, какие аналогичные заболевания были в роду у пациента, так
как без этого невозможно поставить правильный диагноз. Более того, в некото¬
рых случаях приходится настаивать на обследовании кого-то из родителей или
родственников, чтобы удостовериться в правильности высказанной гипотезы,
которая повлияет на ход лечебных мер. Если стоит вопрос о дизэмбриогснезе
как причине патологии почек у ребенка — это должно стать известным родите¬
лям, так как необходимы не только точные сведения о течении беременности,
по о возможном инфицировании кого-то из них, прежде все1’0 матери, что могло
сказаться на развитии плода и требует в постнатальном периоде лечения и боль¬
ного родителя, и ма«'1енького пациента.Если ребенок находится в терминальной стадии ХПН, то встает вопрос о по¬
чечной трансплантации. В этом случае также необходимы подробные сведения
о близких родственниках, которые могут оказаться потенциальными донорами,
сстествеппо невозможно «сохранять тайну» фатального состояния больного, так
как от этого зависит его дальнейшая жизнь.Постоянное повышение знаний необходимо каждому врачу, В детской не¬
фрологии очень быстро появляется информация о новых методах диагностики
и лечения, и за этим врач должен постоянно следить. Правда, нежелателен и ни¬
гилизм к старым методам обследования и лечения. Так, УЗИ может ответить на
многие вопросы состояния почечной паренхимы, но полностью отказываться от
урографического обследования нельзя, если подозревается врождс1тая анома¬
лия какого-то участка мочевой системы. В настоящее время часто наблюдается
ЧРНС, чего не было в первые годы использования ГКС и цитостатиков. Не пора
ли поставить вопрос о целесообразности пересмотра д^ттельности использо¬
вания этих препаратов, которые в свое время оказыва/ти неоценимую услугу
в лечении больных с ГН, протекающим с ТТС?В медицине вообще и в детской нефрологии в частности недопустим «дог¬
матизм». Часто, увидев ребенка с анемией, врач начинает лечебные мероприя¬
тия, пе подумав, что это может быть связано с развитием почечной недостаточ¬
ности. Эта непроизвольная ошибка, если медицинский работник не обследовал
ребенка всесторо1ше, может стать трагической, особенно если врач упорствует
в своем первоначальном диагнозе (см. главу 13).Во врачебную этику как раздел входит медицртнская деонтологрш. В со¬
временном понимании деонтология — кодекс профессиональных и мораль¬
но-этических требований, предъявляемых к профессии врача в его взаимоот-
ноптении с больным. Деонтология в педиатрической нефрологии имеет свои
особенности.Большинство заболеваний органов мочевой системы имеют прогрессирую¬
щее течение, часто дают рецидивы, поэтому контакты врача с больным ребенком
должны быть тесными и дружелюбными. Но так как лечение не ограничивается
стационарным должен быть тесный контакт врачей больницы и поликлиники
для единообразного ведения такого больного. Нередко близкие пациента ищут
Часть Vll. Медико-социальлые ас^мскты л^'тской нефрологии664	НОВЫХ консультантов, особенно если заболевание нрогекает тяжело. Врач не
должен препятствовать подобным консультат1;иям, даже если речь идет о пере¬
оценке тяжести состояния. Но очень нежелательны бесконечные консультации
ребенка с незначительной лейкоцитурией, когда один врач ставит диагноз: ПиН,
другой — вульвовагинит, третий — ДН, четвертый — ТИН. Причем каждый на¬
значает лечение, нередко ненужное больному, поэтоту очень важен доверитель¬
ный контакт родителей с врачом, лечащим больного, с том чтобы единообразно
выполнялись необходимые лечебные мероприятия. Большой такт должен быть
в отношении педиатра и тсрапевта-нефролога, которому передается пациент по
достижении 18-летнего возраста, так как, несомненно, сутт1;ествуют особенности
ведения и лечения взрослых больных. По-ввдимомз^, ие стоит идти на поводу
у родителей, которые хотят продолжать лечиться у педиатра, хотя их выросший
ребенок уже взрослый человек.Длительно существовало представление о неи.злечимости нефрологических
больных, в настоящее время, когда ааместительпая терапия становится все бо¬
лее доступной детям ~ эта проблема ие столь трагична. Одпако болезненным
для родителей остается термин хронический ГТ1, хронический ПиН, хрони¬
ческий ТИН. Ре.миссия заболевания представляется родственникам больного
ребенка как «выздоровление», однако врач должен объяснить, что заболевания
почек имеют прогрессирующее течение, нередко скрытое от взгляда, что часто
называется латентным, поэтому очень важно, чтобы близкие больного способ-
ствова^'ш его диспансеризации и проведению тех охранительных мер, которые
назначаются в период ремиссии (см. главу 35).Остро стоит проблема лечения детей ГКС и ИСП. Мало осведомленные
в нефрологии медицинские работники мог>''т в присутствии родителей боль¬
ного, получающего эти препараты, отрицательно отозваться об их необходи¬
мости. Действительно, в некоторых случаях они не нужны при НС, особенно
если речь идет о наследственном заболевании, но мировой опыт и опыт на¬
шей клиники показывает, что правильное назначение ГКС и ИСП (общих
и селективных) несомненно значимо нри лечении гн (см. главу 16). Польза
от использования указанных препаратов должна превышать риск развития
побочных эффектов — .этот этический закон должен всегда соблюдаться. Деон-
тологическое правило: постоянное совершенствование знаний. Если оно но
соблюдается — возможны ошибки.Таня и Оксана Г — однояйцевые блилпецы, поступили п ггефрологическуго
клинику в иизрасте 6 лет для обследования. Дети от 3-й беременности, при
которой матери поставлен диашоа нефропатия. Дядя по линии матери стра¬
дает МКБ. При оформлении в детский сад у Тани обнаружена эритроциту-
рия, у Оксаны лейкоцитурия. Тане поставлен диахноз: ГП, Оксане — ПиН.
Назначены: Тане — делагил, Оксане — атттибактериалынлс средства. Лечение
осущесхв.чялось на протяжении б мес. Мочевой синдром ие измелился, по де-
почки побледнели, лотеря.аи в весе, появились признаки токсикоза, чт<^ и заста¬
вило родителей обратится в специализированную клинику. При обследовании
у обеих девочек более 5 однотипных МАР, анатомические аномалии строения
Глава 39. Деонтология и ятрогения и педиатрической нефрологии	 655ОМС у близнецов и у матери, в семье и у депочегс признаки ДП с ОКК. При
нефробиоисии нерезко выраженные признаки ГДП, небольшие интерстици¬
альные изменения. Был іюсгавлеп диагноз: семейный дизэмбриогенез почек
с явлениями ГДП и ДН с ОКК. Химиолрепараты отктенены, назначена анти¬
оксалурическая диета, мембранотронные средства и антиоксиданты. Девочки
прибавили в jaece, исчезли признаки интоксикации, нормализовался состав
мочи. Таким образом, не обращено виимание на заболевания ночек в семье, на
факт однояйцевости близнецов, у которых, как нравило, развивается однотип¬
ная патология, не проведено полного обследования и назначено лечение, кото¬
рое привело к ухудшеїгию состояния близнепов. Чисто медицинские ошибки
имеют деонтологическую окраску.Сложную деонтологическую проблему составляет проведение замести¬
тельной терапии у детей с тХПН [Stark II., 1984]. Эти проблемы присущи на¬
шей стране еще в большей мере, так как кроме Москвы и Санкт-Петербурга,
пе многие регионы берут на себя функцию проведения диализа и почечной
трансплаптации у детей. Ииоиерами в этом отношении являются Воронеж
и Оренбург (см. главу 37), Несомненно, возникает много проблем и у боль¬
ных, и у их родителей, если приходится везти больного ребенка в отда-іенньїй
центр диализа-почечной трапснлантатщи. Но даже если эта проблема решена,
морально-этические сложности возникают при проведении ГД, в связи с «за¬
висимостью от машины». Правда, в основном эта проблема решается, если есть
возможность осуіті;сствлять ПД, когда ребенок не оторван от дома и привычной
обстановки. Для оптимальной реабилитации детей на диаіизе и после почечной
трансплантатщи пеобходи.чо, чтобы с ребенком, кроме родителей, занималась
группа снециалттстов: врач, медицинская сестра, психолог, педагоги [Хрониче¬
ская почечная недостаточность у детей, 1986]. Оптимизм в таком коллективе,
окружаюіті;ем больного ребенка, должен поддерживаться врачом даже в самых
критических ситуациях.Особая проблема — проведение научно-исследовательской работы. Важно,
чтобы исследование, которое должно обобщить различные наблюдения, пррт-
посило пользу и непосредственно каждому обследованному. Нели это так, то
деонтологический принцип выдерживается. Недаром в настоящее время, когда
проводятся многоцентровьте исследования эффективности новых лекарствен¬
пых нренаратов требуют участия этических комитетов, которые отвечают за
дсонтологически правильное проведение таких работ. Об этом еще в 1984 г.
говорил координатор меж,^ународных перспективных исследований Е. Barnett,
настаивая на соблюдении не только медицинских, но и этических аспектов
изучаемой проблемы. Несомненно, научные исследования в педиатрической
нефрологии необходимы. Без того первого «эксперимента», когда впервые была
проведена почечная трансплантация, было бы невозможно развитие педиатри¬
ческой трансплантологии (с.м. главу 33). Однако каждый первый опыт должен
быть в достаточной степени использован. Проводя первую в нашей стране био¬
псию ребенку, мы применили все воз.можные методы исследования, включая
гистохимию и эм [Левицкая С.В. и др., 1963]. Перед педиатрами-нефрологами
CTOIÍT множество научных пробле.м. В частности, «случайно выявленная патоло-
Часть -ЧТ. Медико-социальпые аспекты детской нефрологииГИЯ» — требует ЛИ она лечения? На. этот вопрос может ответить только научный
иоиск факторов предрасположенности, роли наследственности, экологической
ситуации. И решение такой задачи всегда имеет деонтологическую окраску.Ятрогения в педиатрической нефрологии. В переводе с греческого ятро¬
гения значит «болезнь, вызванная врачом». Существует крайняя точка зрения,
когда под ятрогенией ионимают даже тс осложнения, которые могут вызвать
лекарства, соверщенно обоснованно применяемые с точки зрения доказательной
медицины. Вряд ли эта то^тка зрения оправданна, так как в настояп^ее время труд¬
но найти лекарственные препараты, которые бы были полностью освобождены
от побочного действия. Проявления синдрома «экзогенного гиперкоргицизма»
часто тяжело переиосится подростками, особенно девочками, но без этого по¬
бочного эффекта, как правило, не наблюдается и основного действия ГКС.Под ятрогенией часто понимается «привитие болезни пациенту». Это по¬
ложение больще относится ко взрослым больным, но и ребенок при длительном
пребывании в стационаре испытывает дискомфорт, связанный с госпитализа¬
цией. Именно поэтому так важно развивать формы внсгоспитального лечения
больных (см. главу 38). Фактор, травмирующий психику ребенка, — запугива¬
ние болезненной процедурой, что нередко делают родители. Это чрезвычайно
вредно в нефрологической практике, так как при заболеваниях ОМС никогда
не.пьзя быть уверенным, что не понадобится эндоскопическое исследование,
курс инъекций и инфузии и даже операции, как совершенно необходи.мых
в процессе лечения,Причиной ятрогенного состояния может быть неосторожное упоминание
врача о тех отклонениях от нормы, которые вызывает применяемый лекарствен¬
ный препарат. Ио данным ЕОТА, очень частой причиной отторжения транс¬
плантата является самопроизвольный отказ от приема 1’КС. Причиной «со¬
матической ятрогении» может быть неправильная оценка симптомов болезни
и последующее неадекватное лечение. Таким примером была история болезней
Тани и Оксаны Г. В пос.теднее время, когда все чаще приходится сталкиваться
с больными, страдающими НС, резистентным к ГКС, очень важна осведомлен¬
ность врача о возможности генетически детерминированной патологии, при
которой стероиды даже противопоказаны. Нельзя избегать нефробиопсий, если
они рекомендованы в спетщализированном стационаре, так как своевременное
установление морфологической формы патологии люжет помочь в лечении, что
до этой процедуры осуществляется ех]Ш)аШгЬи$.Соматическую ятрогению могут вызвать популярные беседы по радио
и телевидению, статьи в газетах и журналах. Правда, в этих случаях «привитие
болезни» осуществляется через родителей. Многогранность причин ятрогении
требует ее классифицирования. Этим запи.мались многие опытные специали¬
сты. В частности, известный педиатр-инфекционист С.Д. Носов (1980) считал
необходимым о ятрогении судить по следующим параметрам:•	в случаях низкой общей культуры медицинских работников;•	недостаточного чувства ответственности и профессионального долга
к пациенту, формальное отнотиение к нему как объекту, а не личности;•	при переоценке значения инструментально-лабораторных исследований;
Глава 39. Деонто.югия и ятрогения в ислиатрической н('фр<).'ип ии» при слабой профессиональной подготовке врача и отсутствии постоян¬
ного пополнения свот-тх янапий новыми знаниями и уметтиями;« неоправданная самоуверенность врача;*	отсутствие внимания к выполнению сделанных назначений;« пренебрежение (иногда преступное) риском своих действий без доста¬
точной осведомлепиости об анамнезе больного;*	нолипрагмазию;*	нарушение правил асептики;*	пассивное уклонение от необходимости активных действий при развитии
болезненного процесса.Эти положения полностью относятся к педиатрической нефрологии."Гаким образом, деонтологию и ятро1ению разделить практически невоз¬
можно. Там, где разумно относятся к обследованию, лечению и наблюдению за
ребенком с нефрологической патологией, нет места ятрогении. Выдающ,ийся
нефролог XX в. Е.М. Тареев (1983) у"П1Л, что врач должен прослеживать жизнь
и болезнь пациента, как дорогохо ему человека. А еслрт это затруднительно для
врача, то лучше ему работать с машинами, а не с больными.
ЗАКЛЮЧЕНИЕИтак, 3-е издание руководства для врачей «/Детская нефрология» на-
иисаио. Оно сильно отличается от первых двух ие только авторским
составом и количеством написанных 1лав. Отличие заключается в боль¬
шей стспоии в представленном материале. Если 20 лет тому назад мы могли
только предполагать наследственную патологию, говоря о синдроме Альпорта
или о пефронофтизе, то в настоящее время многочисленными исследовани¬
ями па основании ДНК-диагностики доказано генетически детерминирован¬
ное развитие этих и многих других заболеваний. Последнее стало реальным
после расщифровки генома человека на рубеже XX и XXI вв. На основании
хенетических ргсследоваиий, которые в настоящее время все тпире внедряются
в нефрологическую практику, стало возможным заболевания, называемые при¬
обретенными, относить к мультифакторным, а состояния, считавщисся идиопа-
тическими, назвать по сути иммунологических или биохимических изменений,
им свойственных. Очень много внесла генетика в понимание сущности гормоно-
резистентпых форм нефротического синдрома, так как позволила выделить
генетически опосредованные формы болезни. Постепенно генетику дополняет
протеомика, которая будет в недалеком будущем хорошим помощником при
диагностике заболеваний. Но этого мало. В настоящее время бурно развиваются
методы радионуклидной диагностики, доплеровского исследованртя сосудистой
системы почек, без чего, кажется, мы уже и не можем обойтись.в течение этих же 20 лет очень многое изменилось ие только в плане по¬
нимания сущности заболеваний, но и в возможностях терапии. Скромный набор
антибиотиков, который был на вооружении нефрологов 1990-х гг., сменился
многоплановым выбором антибактериальных средств, широко используемых
в настоящее время. Появились данные, подтвержденные экспериментально,
о роли вирусов если не в этиологии, то в патогенезе ряда почечных заболева¬
Заключение	 669ний. Рхтсствепно, возникла потребность (и она частично удовлетворена) в ила¬
не противовирусных и иммуномодулирую1Цих средств. Параллельно с общими
иммунодеирессантами возникали и продолжают совсршепствоиаться селектив¬
ные иммуносупрессанты, так необходимые нри лечении иммунных первич¬
ных и вторичных гломерулопатий. Более того, па основе теории Б. Бреннера,
представленной в 80-е годы XX в., появились исследования, которые выявляли
пути профсссирования нефронатий, рт параллельно с этим появлялись средства,
которые мы называем ренопротскторами. Сообтцается о возможности регрессии
склеротических изменений в почках.Безусловно, сутцсствепно то, что в течение нроптедтпих двух десятилетий
заместительная терапия детям с почечной недостаточностью стала значительно
более доступной в нашей стране, и специалисты в области укстракорнорального
диалргза и почечной трансплантации представили результаты, которые сопоста¬
вимы с лучщими зарубежными образцами. Нефрологическая патология пере¬
стала быть фатальной, и в руководстве приводится множество тому примеров.
Развиваются и соттиальные аспекты, касающиеся инвалидизации детей с нефро¬
логической патологитЧ. Радует и то, что нефрологическа>1 служба, которая нами
впервые в мире была представлена в 70-80 гг. XX в., сейчас возрождается.Конечно, в нефрологии еще очень много белых пятен. Это представление об
эмбриогенезе и дизэмбриогенезе ребенка, уд'лждающегося с малым весом и вы¬
хаживаемым до полноценного состояния. Остается вопрос; всет да ли грамотные
реабилитационные мероприятия будут сопровождаться правильным развитием
ОМС в различные возрастные периоды? Появляются новые болезни почек, свя¬
занные с неблагоприятной экологией, загрязнением внещней среды тяжелыми
металлами и радионуклидами. Наблюдается все большее число случаев заболе¬
ваний почек у детей, рождехтых от родителей, которые страдают алкоголизмом
и наркоманией. Настораживает «омоложение» болезнех! ххочек, как и других
органов, которое отмечается в настоящее время. Но мы, педиатры, должны быть
оптимистами, нефрологическая помотць должна развиваться, и для этого появ¬
ляется всс больше возможностей.
ЛИТЕРАТУРА1.	Агапов Е.Г., Пилютик С.Ф., Длин Б.В. и др. Быстропрогрсссирующий гломерулонсфрит
у ребенка с микроскопическим полиан1Нитом// Рос. вести, исрииатол. и педиатр, -2007.	- Т. 52. - № 2. - С. 41 -48.2.	Адаменко О.В., Халепа Э.А., Котова Л.Ю. Ультразвуколой мониторин!' « ирспаталъной
.диагностике атгомалий моченой системы и определение тактики педения детей // ГТеди-
атрия. - 2008. № 3. - С. 13-17.3.	Акгепова М.E., Никишина ТА., Игнатова М.С. и др. Инфантильный нефротический
синдром при галактосиалидозс // Нефрол. и диализ. 2005. — Т. 7. — № 1. С. 73-76.4.	Аксенова М.Е., Харшш Е.А., Иевструева В.В. и др. Интерстициальный нефрит как ис¬
ход гемо;иттико-уремического синдрома// Рос. вестн. иеринатол. и педиатр. — 2000.Т. 45. - № 1. - С, 30 33.5.	А.пек6ерова З.С,, Голоева Р.Г., Елппаков A.B. Болсзнт. Бехчета у детей // Рус. мед. журн. —
2006. >2.5.-С. 1783-1786.6.	Байбарина Е.Н., Буркова A.C., Евтеева Н.В. Острая лочсчггая педостаточность у по-
порожденных; сгандарттл диагностики и лсчсиия: Пособие для врачей. — М.; Сфера,
2000. 32 с.7.	Байка С.В. Гсмо.питико-уремический синдром: эиидс.миология, гсяассификаиия, клиника,
диагностика и лсчеттие (обзор литературы) // Нефрол. и диа^яиз. — 2007. — Т. 9. — № 4. —
С. .370-377.8.	Баранов А.А., Баженова Л.К. (под редакцией). Детская ревматология; Рукоподство для
врачей. М.: Медицина, 2002. 33G с.9.	Барашнев Ю.И., Игнатова М.С., Дегтярева Э.М. и др. Синдром Сеитюра// Воир. охр.
материтгства и детства. 1983. — № 3. - С. 1-6.10.	Бондарь И. В. Реаби.питация дстей-иипалидов; сч ановлстге понятий, пути развсртыпания
службы // Права ребенка. — 2Ü04. № 1. — С. 15-24.11.	Бужиевская Т.Н., Выговасая Т.Е. Лнсуплоттдия у человека (факты и гипотезы) // Цито¬
логия и генетика. - 1990. — 24. — С. 66- 72.12.	Вишневский Е.Л. Диагностика и лечение нейрогсниот! дисфункции мочевого пузыря
у детей // Педиатрия. — 1997. — 'Г. 3. С. 27-30.
Литература	67113.	Ворсанова С.Г., Демидова М.А., Игнатова М.С. и др. Цитогенетическая характеристика
детей с нефропатиями из региона, загрязненного тяжелыми мсталлати // Нефрол. и диа¬
лиз. - 200Ü. - Т. 2. ЛЬ 3. - С. 166-170.14.	Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Соловьев И.В., Юров Ю.Б. Гетерохромагииот.те районы
хромосом человека: клинико-биологические аснскты. — М.: Медпрактика, 2008. 312 с.1.5. Вяякова ЛА., Перепелшиа 11.Ю., Лрхивреева В.Л. Специализированная медицинская
помощь детям с заболспапиями оріанов мочевой системы. — М.: Мединина. — 2003. —
16S с.16.	Григорян З.Э. Евсевьева М.Е. Кардиоренальные взаимоотпотнеиия на начальной стадии
хронических болезтіей почек // Нефрол, и диализ. — 2007. Т, 9, — Ха 2. — С, 173-177.17.	Дзеранов Н.К., Ьешяиев ДА. Лечение мочекаметгной болезни — комплексная медицин¬
ская проблема / ConsiliuiH -medicum; ириложенрте // Урология. — 2003. С. 18-22.18.	Длин В.В., Горчакова Л.П., Маркаряи A.C., Малиновская В.В. Роль вирусной инфсктцги
в патогенезе гломерулонефрита у детей. Современные нодходт.т к иммунокорригмрую-
щей терапии /7 Нефрол. и диа.яиз. — 2000. Т. 2. — № 4.19.	Дунаева Н.В. Юіинико-морфологическая характеристика гломерулонсфритов у боль¬
ных хроническим гепатитом С: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Великий Новгород,
2008, - 15 с.20.	Еюрова Е.В., Орлова Г.М. Нефрит нри пурпуре Шенлейна-ІЬноха п ТТрибайісалье: рас¬
пространенное гь, течение и факторы риска неблагоприятного ііроі ноза // Нефрол. и ди-
алріз. - 2006. - Т. 8. - № 2. - С. 164-169.21.	Егорова Е.Т., Томилина НА., Бирюкова Л.С. и др. Ьыстропрогрессирующий гломеру¬
лонефрит ири АНТ^А-ассоциированных васкултах; течение, эффсктивтюсть лечения,
прогноз /У Нефрол. и диализ. — 20Ü7. — Т. 9. - .Ка 3. — С. 228-239.22.	Ермоленко В.М., Батэрдэнэ С. Аутосомно-домитіатітная поликистозная болезнь почек;
новые патогенетические и терапевтические аспекты (обзор литературы) // Нефрол,
и диализ, 2008.-Т10,-№2. С, 111-122.23.	Заваденко 11.11. Энурез: тслассификаиия, патогенез, диагностика и лсчеттие // Невроло-
п-тческий журнал. — 2001. — Т. 1(2). — С. 42- 46.24.	Зверев Д. В. Фармакотерапия и диететика при острой почечной педостаточности; 1 ісфро-
логия / Под ред. М.С. РІгнатовой. Руководство по фармакотсрапит-г в педиатрии и дет¬
ской хирургии. Т, 3 / Под ред. А,Д. Царсгородцева, В.А, Таболина, М,; Медпрактика,
200,3. - Т. 3. - С. 37 44.25.	Зверев Д.В., Макулова Л.И., Лифшиц В.И. и др. Выбор метода заместительной почечной
терапии при острой почечной недостаточности у детей // Педиатрия. — 2007. — Т. 86. —
№ 6. - С. 40-45.26.	Зверев Д.В., Музуров А.Л., Попа A.B., Харла.мова Т.Ю. Роль перитонеального диали¬
за в лечеттии почечной недостаточности у детей // Нефрол. и диализ. — 1999. — Т. 1. —
№ 5. - С. 12 20.27.	Иванова A.C., Юрьева Э.А., Длин В.В. Фиброзирующие процессы // Диагностический
справочник. — М.: Оверлей, 2008. — 196 с.28.	Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Врол<денные и наследствсіитьте нефропатии у детей. —
Л.; Медицина, 1978. — 256 с.29.	Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология: Руководство для врачей. - Л.:
Медицина, 1989. — 456 с.30.	Игнатова М.С., Длин В.В., Никишина Т.А. и др. Вирусная инфектщя Эпштейна-Барра
у бо./1ьной с гормонорезистентным нефротттческим синдромом; этиологический фактор
или фак'гор прогрессирования гломеруонефрита // Нефрол. и диализ. — 2005. Т, 5. —
№1.-С. 70-72.31.	Игнатова М.С., Коровина НА. Диагностика и лечение нефропатий у детей. — М.:
ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 336 с.
Литс|^атура672 	—32.	Игнатова М.С., Курбанова Э.Г. Иммуносупрессивная терапия нефротического синдро.ма
у детей. — М., 2000. — 104 с.33.	Игнатова М.С., Турпитко О.Ю., Харина ЕЛ., Обухова В.А. и др. Результаты много-
центрового из>"четн1я »ффектив1тости никлослорина А при нефротическом синдроме
у детей // Педиатрия. — 2008. — Т. 87. — № 5. С. 93-97.34.	Ильин А.А. Геморрагический васкулит удетей. — Л.: Медицитта, 1984. — 240 с,35.	Каабак М.М., Валов А .Л., Бабенко Н. И. и др. Должно ли быть ограничение ми1гимальн010
возраста при трансп.1антации почки в педиатрии? // Нефрол. и диализ. — Т. 5. — 1,2003.	- С. 75-79.36.	Карташева В.И. Волчаночный нефрит у детей. — М.: Медитщна, 1999. — 189 с.37.	Коровина НА., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. Протокол диагностики и лечения пиело¬
нефрита у детей. — м., 2005. — 64 с.38.	Лебеденкова М.В. Клиническое значетгие гипергомоцистеинемии в прогрессировании
нефропагий (Обзор литературы) // Нефрол. и диализ. — 2006. — № 8.— С. 329-335.39.	Линг.ман К. Мочекаменная болезнь / В кн.: Детская нефрология / Под ред. Н. Сига¬
ла. — М.: Практика, 200П. — С. 242-249.40.	Молчанова Е.Л., Валов А.Л., Каабак М.М. Первые результаты формирования Россий¬
ского регистра хронической почечной недостаточности у детей // Нефрол, и диализ,2004.	- Т 5. - № 1. С. 64-68.41.	Мухин ПЛ., Тареева И.Е., Шилов Е.М. и др. Диа1Ностика и лечение болезней почек. — М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 384 с.42.	Насонов Е.Л., Варанов A.A., Шилкина Н.П. Васкулиты гт паскулоиатии. Ярославль;
Верхняя Волга, 1999. — С. 431-447.43.	Насонова. В.А., Бунчук U.B. (под редакцией). Ревматические болезтги. — М.: Мединина,
1997.- 520 с.44.	Наточип Ю.В., Кулпецоеа А.А. Ночтюй энурез как проявление аутокоР1до.за // Тер. арх. —1997.	Т 69(12)*.-С. 67 72.45.	Непомнящих Г.И., Соболева М.К., Айдагуллова С.В. Патогистологическос и ультраструк-
т^'рное исследовапие системной васкулопатии (болезни Фабри)// Бтол. экспер. биол.
и мед. ЦАЗИ. - 2003. - Т. 135. - № 2. - С. 231-234.46.	Новиков П.В. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. — М.: Три¬
ада X, 2006. -336 с.47.	Напаян A.B., Ниоде 1L, Бенаменьо Ж.Н. и др. Острая почечная недостаточность у ново¬
рожденных дегей // Рос. вести, перинатол. и педиатр. — 2001. — № 1. — С. 12—18.48.	Папаян A.B., Савенкова НД. Клитптческая нефрология детского во.зраста: Руководство
для врачей. - СПб.: СОТИС, 1997. - 716 с.49.	Напаян A.B., Стяжкина И.С. Неонатальная нефрология: Руководство. Спутник вра¬
ча. — СПб.: Питер, 2002. — 434 с.50.	Подчерняева Н.С. Волчаночный нефрит // Вопр. соврем, педиатр. — 2006. — Т. 5. —
№ 2. - С. 66-75.51.	Приходина Л.С., Длин В.В., Турпитко О.Ю. и др. Первый опыт использования мофети¬
ла микофенолата в лечении гломерулопефрита у детей // Нефрол. и диализ. - 2006, —
Х8. №1.-С. 55-58.52.	Приходина Л.С,, Турпитко О.Ю., Длин В В., Игнат.ова М.С. Использование такроли¬
муса у детей со СТерОИДреЗИСтеИТНЫМ нефротическим CUHApONfOM // Нефрол. п диа¬
лиз. 2009.53.	Радионук.'1идная диагностика для практических врачей / Под ред. Ю.Б. Лишманова,В,И. Чернова. — Томск: S1T, 2004. — 394 с.54.	Савенкова Н.Д., Папаян A.B., Левиашвили Ж.Г. Тубулопатии п практике педиатра. —
СПб.; Левша, 2006. 141 с.
Литература			 ()7355.	Синицын П.А., ІЦербакова М.Ю„ Ларионова В.И., Перзяйкипа Е.Е. Метаболический
синдром у детей // Пелиатрия, — 2008. Т. 87. - № 5. — С. 124-127.56.	Соболева М..К. Особенности .яюпус-нефрита у детей // Педиатрия. — 2003. — № 3. —
С. 28-3^.57.	Соболева М.К., Соболева Е.Г., Непомнящих Г.И. и др. Болезнь Фабри в практике прача-
педиатра // Педиатрия. — 2002. — Т. 1. — С. 78-83.58.	Фомин Д.К., Яцык СЛ., Лепаева Т.В. и др. Радионуклидная методика оценки количе¬
ственных характеристик пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей // Вестттик Рос¬
сийского научного центра рентгенорадио.погии. - 2007. - Выи. 7 (электронная вер¬
сия).59.	Чесжес А.Л. Реф.тгокс-пефропатия до и в отдаленные сроки после оперативной коррек¬
ции // Педиатрия. — 1994. — № G. — С. 39-43.60.	1Пато.хина О.S., Игнатова М. С., Османов И.М. и др. Клинический полиморфиам и ге¬
нетическая характеристика синдромов Дениса-Драша и Фрайзера // Нефрол. и диа¬
лиз. - 2004. - Т. 6. - С. 337-343.61.	Юрьева Э.А., Длин В.В. Диагностический справочник нефролога. М.: Оверлей, 2007. —С.	172-217.62.	Юрьева Э.Л., Османов И.М., Матковская Т.А., Длин В.В. Современные подходы к фар¬
макологической коррекции нарушений обмена калыщя при МКБ у дсісй // Вестн. пе-
ринатол., фармакол. и нутрициологии. — 2004. — Т. 1. — С. 36-43.63.	Abbate М., Zoja С., Mo?igi М. etal. Transforming growth factor-bela 1 is up-regiilated by
podocjtes in re.sponse to cxcess inLragloHierular passage of protein: a ccntral pathway in pro¬
gressive glomerulo.sclerosis // Amer. J. Pathol. — 2002. — Vbl. 161. — P. 2179 2199,64.	Abeyagunawarda A., Sebire N., Risdon R. et al. Predictors of long-term outcome of children
with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis // Pediatr. Nephrol. 2007. — Vol. 22. —
R 215-221.65.	Adhirai М., Selvam R. Renal calcium oxalate binding protein: Studies on its properries //
Kidney Tnt - 1998, Vol. 53. - P. 125-129.66.	Agarwal R. Iron, oxidative stress, and clinical outcomes // Pediatr. Nephrol. 2008. —
Ъ1.23.-P. 1195-1199.67.	Ahola H., Heikkila E., Astrom E. et al. A novel protein, den sin, expressed by glomerular podo-
cytes //J. Amer. Soc. Nephrol. - 2003. Vol, 14, - P 1731-1737.68.	Antignac C. Molecular basis of steroid-resistent nephrotic syndrome // Nefrologia. - 2005.
Ы.25(8нрр1.2>. - R25 28.69.	Apostolov K., Spaie P. Evidence of a viral aetiology in endemic (Balkan) nephropathy //
Lancet, - 1975. - Vol. 2. - P 1271-1273.70.	Araya C.E., Gonzales-Peralta R.R, Skoda-Smith S., Dhamidharka V.R. Systemic Epstein-
Barr virus infection a.ssociated with membranous nephropathy in children // Clin. Neph¬
rol. - 2006. - "ol. 65(3). - R 160-164.71.	Ardi.<;sino G. Epidemiology of chronic renal failure. — ESPN Handbook, 2002. — P. 369-376.72.	Ardissino G., Te.sta S., Dacco V. et al. Proteinuria as a predictor of disease progression with
hypodysplastic nephropathy // Data from ItalKid Project. Pediatr. Nephrol. — 2004. —
Vol. 19.- R 172-177.73.	Ameil G. Management of the ncphrotic syndrome in the child // In: Clinical Pediatric Neph¬
rology / Ed. E. Lieberman. — Toronto, 1976. - P. 146-180.74.	Ameil G., Boda D., Ehrich J. et at. The founding and early history of the European Society
for Paediatric Nephrology (ESPN) // Pediatr. Nephrol. — 2007. — Vol. 22. — P. 1-15.75.	Ameil П., Hjalmas K.,Jagen)all M. et al. The genctics of primary nocturnal enuresis; inherit¬
ance and suggestion of a second major gene on chromosome 12q //J. Med. Genet, 1997. —
Vol. 34. - R 360-365.
ЛитератураH, i 								76.	Aspîin S., Ársfíniault D., Paris 5. etal. Contribution of human uropontin to inhibition of
calcium oxalate crystallization // Kidney Int. — 1998. - Vol. .S3. — P. 194-1У9.77.	Assadi F. Value of urinary excretion of microalbumiu in predicting lesions in children with
isolated microscopic hematuria// Pediatr. Nephrol. — 2005. Vol. 20(8). — P 1131-1135.78.	Atkin C.L., Gregory V'5., Border W.A. Alport .syndrome. In; Diseases of the Kidney / Ed.
R.W. Schrier, C.M.'CottRchalk. - 4^^' ed. - Boston: T.ittle, 1989. - Vol. 1. - P 617 641.79.	Avcin T. An Li phospholipid syndrome in children // Curr. Opinion Rheumatol. — 2008. -
Vol. 20(5). - P 595-600.80.	Azram M.M. An introduction and overview to new therapeutic approaches to the management
of renal disease // Kidney Tnt. — 2006. — Ъ1. 70. R SI -S3.81.	Bagga A., Mudigoudar B.D., Hari P., Vasudev V. Enalapril dosage in steroid-resistant neph¬
rotic syndrome // Pediatr. Nephrol. - 2004. — Х'Ы. 19, — P. 45 50,82.	Bagga A., Sinha A., Moudgil A. Rituximab in patients with the steroid-re.sistant nephrotic
syndrome// New Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P 2751-2752.83.	Baipay A., Bagga Л., Hari P. et al. Intravenous cyclophosphamide in steroid resistant ncph¬
rotic syndrome // Pediatr. Nephrol. - 2003. — Vol. 18. — P. 351 356.84.	Banicazemi М., Bultas J., Waldek S. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease;
A randomized trial // Ann. Intern. Med. — 2007. Vol. 146(2). — P. 77-86.85.	Belgiojoso G.B., Ferrario F., TMndriani N. Virus-related glomerular diseases; histological and
clinical aspects //J. Nephrol. - 2002. — Vol. 15. — P 469-479.86.	Bellorno R., Ronco С., KelíumJ. et al. Acute renal fai lu re-défini thion, outcome mesures, animal
models, fluid therapy and information technology needs; the Second Internation ai Consensus
Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group // Crit. Care. 2004. —
Vol.8.-PR204-R212.87.	Bekcheva 0., Manin P., Lenkkeri Tryggimon K. Mutation spcctrinn in the nephrin gene
(NPJIS1) in congenital nephrotic syndrome // Hum. Mutat. — 2001. - Vol. 17. — P. 368-
373.88.	Bertasias G.,JoanimdisJ.P., BoletisJ. etal. Extended report EULAR recommendation for
management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task I'orse of the EHLAR Standing
Connnittcc for International Clinical Studies Including Therapeutics// Ann. of the Rheu¬
matic Diseases. - 2008. Vol. 67(3). — P 195-205.89.	Bertelli R., Ginevri. K, Candi С. et al. Recurrence of focal segmental glomerulosclerosis after
renal transplantation in patients with mutations of podocin // Amer. J. Kidney Dis. — 2003. —
Vol. 41. P 1314-1321.90.	Bhimma R., Adhikan М., А.чкагат К., Connolly С. Management of steroid-resistant focal
segmental glomerulosclerosis in children using tacrolimus// Amer. J. Nephrol. — 2006. —
Vol. 26(6). - P 544-551.91.	Bisceglia L., Cerullo G., Forahosco P. eL al Gcnetic heterogeneity in Itahan families with IgA
nephropathy: suggestive linkage for two novel IgA nephropathy loci/7 The Amer. J. Hum.
Genet. - 2006. - Vol. 79. - P 1130-1134.92.	Boehm М., Risenhuber A., Wolfgang C. etal. Early erythropoietin therapy in associated with
improved growth in children with chronic kidney disease // Pediatr. Nephrol. — 2007. —
Vol. 22,- P 1189-1193.93.	Bolk S., Puffenberger E.G., Hudson J. etal. Elevated frequency and allelic heterogeneity of
congenital nephrotic syndrome, Finnish type, in the Old Order Mcnnonites (Letter) // Amer.
J. Hum. Genet, 1999. - Vol. 65. - P 1785-1790.94.	Boute N., Grbouval O., RoselH S. et ai NPHS2, encoding the glomerular protein podocin,
is mutated in autosomal recessive steroid-resistant ncphrotic syndrome// Nat. Genet, —2000.	- Vol. 24. - P 349-354.95.	Boyer D., Vagras S,0., Slattery D. el al. Charg-Strauss syndrome in children: a clinical and
patholologic review // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118(3). — P. 914-920.
Литература9G. Bramón М., Schiffmann К., Корр J.B. Natural history and treatment of renal involvement in
l-'abry disease i/ Amer. J. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13(2). — P. 139-143.97.	Brenner B. The histor}’ and future renoprotection // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64. — P. 1163
1168.98.	Brenner R., Chertow G. Congenital oligonephropathy and the etiology of adult Hypertension
and progressive renal injury // Ainer. J. Kidney Dis. — 1994. — Vol. 23, — P. 171-175,99.	Brenner 5., Meyer Г., Hosteuer T. Dietery protein intake and progressive nature of kidney
disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of pro-
gressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease // N. Engl. J.
Med. - 1982. - Vol. 307, - P, 652-659.100.	Brochard K., Guigonis F., Lecirec-Sellier A.L. et al. Long term effect of Rituximab treatment
in severe steroid dependent nephrotic syndrome //' Pediatr. Nephrol. — 2008, — Vol. 23. —
P. 1592.101.	Brogan Р.Л. What’s new in the aetiopathogenesis of vascuMtis? /7 Pediatr, Nephrol. — 2007. —
Ы. 22. - R 1083-1094.102.	Brogan P.A., Bone A., BurgnerD. etal. Kawasaki disease: an evidence based approach to diag¬
nosis, treatment and proposals for future research // Arch. Dis. Child, - 2002. — Vol, 86. —
P,286 290,103.	Broyer М., Le Bihan С., Charbit M. et al. Long-term social outcome of children after kidney
transplantation // Transplantation, - 2004. - Vol, 77(7), — P, 1033-1037.QA. Biirroji) C.R. Regulatory molccule in kidnev development// Pediatr. Nephrol, — 2000. —
^l. 14(3). P. 240-254.105.	CaJlis L., Vila A., Cairera М., Nieto J. Long-terr,¿ effects of cyclosporine A in Alport’s syn¬
drome // Kidney Int. — 1999. — V^l. 55. — P, 243 247,106.	Caine R.Y., Moffatt S.D., Friend P.J. etal, Campaih IH allows low-dose cyclosporin mono¬
therapy in 31 cadaveric renal allograft recipients // Transplantation, - 1999, — Vol. 68. —
R 1613-1616.107.	Carasi C., Van't Hoff W', Rees L. etal. Childhood thin GBM disease: review^ of 22 children
with family studies and long-term follow-up // Pediatr. Nephrology. — 2005, — Vol. 20(8). —
P 1098-1105.108.	Caridi G., Benelli R., Сал'еа A. et al. Prevalence, genetics and clinical features of patients
carrying podocin mutations in steroid-resi.stant non-familial focal segmental glomeruloscle¬
rosis //J. Amer. Soc. Nephrol. - 2001. Vol. 12. — P. 2742-2746.109.	Cattran B.C., Rao P. Long-term outcome in children and adults with classic focal segmental
glomerulosclerosis // Amer. J. Kidney Dis. — 1998. — Vol. 32. P, 72-79.110.	Celedón CL, Bitsori М., Tullus K. Progression of chronic renal failure in children w’ith dysplas-
tic kidneys // Pediatr. Nephrol, - 2007. — Vol. 22. — P. 1014-1020.111.	Chan B.,Jeffe7son B., liawey S.J. etal. Cyclosporin A shows the progressive renal disease of
Alport syndrome (X-linked hereditar' nephritis). Results from a canin model //J. Amer. Soc.
Nephroi - 2003. - Vol. 14. - P 690-698.112.	Chan T.M., Tse K.S., Tang C.S. et al Long-term study of micophenolate mofetil as continuous
induction and maintenance treatment for diffuse proliferative lupus nephritis //J. Amer. Soc.
Nephrol. - 2005. - Vol. 16, - R 1076-1084,113.	Cheide I., Vieira Г., Lima P. et al. A novel mutation in the anion exchanger 1 gene (AEl) as¬
sociated with distal renal tubular acidosis (dRTA) //Nephrol. Dialysis Transplant. — 2003. —
Vol. 18(Suppl.4).-P,635.114.	Chesney K. The changing face of childhood nephrotic syndrome in children // Kidnev Tnt.2004.	- Vol 6. - R 1294-1302.115.	Cho M.E., Hurley J.K., KoppJ.B, Sirolimus therapy of focal segmental glomerulosclerosis
is associated with nephrotoxicity // Amer. J. Kidnev Dis. — 2007, — V'oL 49 (2). — P. 310-317.
Литература{)/G 	116.	Clarke J.T. Narrative reiew: Fabry disease // Ann. Intern. Med, - 2007. — Vol. 146(2). -
P, 425-33.117.	Cohen Л., Mulas R., Seri M. et at. Meier-Gorlin syndrome (car-patella-short stature syndrome)
in an Italian patient; clinical evaluation and analysis of possible candidate genes// Amer, J.
Med. Genet. - 2002. - Vol. 107. - P. 48-51.118.	CollarJ.E., Ladva S., Cabns T.D. et al. Red cells traverse through thin glomerular basement
membranes// Kidney Int. — 2001. — Vol. 59(6). — P. 2069-2072.119.	Connor F.L., Rosenberg A.R., Kennedy S.E., Bohane T.D. HBV associated ncphrotic syndrome:
resolution with oral lainivudine // Arch. Dis. Child. — 2003. — Vol. 88. - P 446-449.120.	Coppo R., Amore .Л. New perspectives in treatment of giomeridoncphritis// Pediatr. Neph¬
rol. - 2004. -- Vol. 19. - P 256-265.121.	Coppo R., MagyJ. IgA-nephropathies. ESPN Handbook, 2002. — P 275-278.122.	Csmok H.E., Gross W.L. 20 years with ANCA (antineutriphil citoplasmatic autoantibodies);
from seromarker to a major pathogenic players in vasculitis // J. Leukoc. Biol. — 2003. —
Vol. 74(1). - P 1-2,123.	CutiUa.'i P., Burlingame A., Unvin R. Proteomic strategies and their application in studies of
renal function // New Physiol. Scien. — 2004. — Vol. 19. — P 114-119.124.	D’Agati V.D., Fogo A.B., BruijnJ.A. et al Pathologic classification of focal segmental gomeru-
losclero.sis; a working proposal // Amer. J. Kidney Dis. — 2004. - Vol. 43, - P 368-382.125.	D'Amigo G. Statins and renal diseases: from primary prevention to replacement therapy//
J, Amer. Soc. Nephrol. (SuppI). - 2006. — Vol. 17. — P. S148-S152,126.	Dabymple L.S., Koepsell Th., Sampson J. et ai Hepatit С virus infection and the prevalence
of renal insufficiency // Clin. J. Amer. Soc. Nephrol. — 2007. - Vol. 2. — P. 715-721.127.	Daugas E., Nochy D., Huong du L.T. etal. Antiphospholipid syndrome nephropathy in sys¬
temic lupus er^^tbematosus// J. Ainer. Soc. Nephrol. — 2002. - Vol. 13, — P 42-52,128.	De Jong E., Brenner В. From secondary to primary prevention of progressive renal disease:
The case for screening for albuminuria // Kidney Int. - 2004. — P, 2109-2118.129.	De Zeeuw D. Renal disease: a commen and a silent killer. Natural clinical practice // Cardio¬
vascular medicine. — 2008. — Vol. 5 (Suppl. 1). - P. S27-S35.130.	Dede F., Ayli D. Efficient treatment of crcscentric glomerulonephritis associated with hepa¬
titis В virus with lamivudin in a case referred with acute renal failure // Nephrol. Dial. Trans¬
plant. - 2006. - Vol. 21(12). - P 3613-3614.iSl.Delavaud C., Bocquier F., Chilliard Y. et ai Plasma leptin in ruminants: effect of nutritional
status and body on plasma leptin concentration assessed by a specific RIA in sheep //J. En¬
docrinol. - 2000, - Vol. 165. - P 519-226.132.	Delucchi A., Cano F, Rodriguez E. et al. Enalapril and prednisolone in children with nephrotic-
range proteinuria // Pediatr. Nephrol. — 2000. — Vol. 14. — P 1088-1091.133.	Den/ow M.D., Magee C.C., Sayegh M.N. Immunosupressive strategics in transplantation //
Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1083-1091.134.	Desnick R.J., Brady R., BarranderJ, et al. Fabry disease, an under recognized multisystemic
disorder: expert recommendation for diagnosis, management, and enzyme replacement thera¬
py // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 138(2). - P 338-347.135.	Dillon MJ., Sirin В.Л. Systemic vasculitis// ESPN Handbook. - 2002. - P 291-295.3C^. Dobrovolny R., Dvorakowa L., Ledvinova J. et al. Relationship between X-inactivation and
clinical involvement in Fabry heterozygotes. Eleven novel mutation in alfa-galactosidase A
gene in Czech and Slovak population //J. Mol. Med. — 2005. — Vol. 83(8). — P. 647-
654,137,	Donesteijn E.M., Hnlthe J.E.K., LeMchenko E.N., Nauta J. et al Mycophenolate mofetil versus
cyclosporine for remission maintenance in nephrotic syndrome // Pediatr. Nephrol. — 2008. -
Ш. 23. - P 2013-2020.
Литература	L_i			G77138.	DoMcef Л., Рат;ге G., Deschenes G. Molecular mechanism of edema formation in ncphrotic
syndrome: Llierapcutic implications // Pediatr. Nephrol. — 2007. Vol. 22. — P. 1983-1990.139.	Durkan A., Hodson E., Willis N.. Craig J. Non-corticosteroid treatment for nephrotic syndrome
in children (Cochrane Review). The Cochrane Library. 1. Oxford, Update Software Ltd.,
2003.140.	Durlik М., Leimndoxi)ska D. Lainivudin therapy for chronic hepatitis В in renal transplant
recipients // Eur. J. Gaslr. Hep. - 2004, - Vol. 16(12). - P. 1261-1264.141.	Есе A., Kelekci S., llekimoglu A. etal. Neutrophil activation, protein oxidation and cerulo-
plasmin levels in children with Henoch-Schonlein purpura // Pediatr. Nephrol. — 2007. —
Vol.22.- R 1151-1157.A2. Ehrich J.H.H., Geerlings C„ Zivicnjak M. etal. Steroid-resistant idiopathic childhood neph¬
rosis: overdiagnosed and undertreated // Nephrol. Dial. Transplant. — 2007. — V^l, 22.R 2183-2193.143.	El Nahan Л. Progression of chronic renal failure. In Coraprenhensive Clinical Kepbrology, eds:
Johnson R., Feehally J. — New York: Mosby Harcourt, 2000. — Vol. 67. — P. 1-10.144.	El Nahas M. Renal remodeling: complex interactions between renal and extra-renal cells //
Pediatr. Nephrol. - 2006. — Vol. 21. — P. 1637-1639.145.	Eng C.M. German D.P., Bonikazemi M. etal. Fabry disease: guidelines for the evaluation
and management of multi-organ system involvement // Genet. Med. — 2006. — Vol. 8(9). —
R 539-548.146.	Ergonul Z, Clayton F., Agnes B. Shigatoxin-1 binding and receptor expression in hiunan
kidneys do not change with age /7 Pediatric Neplirology — 2003. Vol. 18. — P. 246-253.1І7.	Eriksson P. Nine patients with antineutrophil c'topaLsmic antibody-positive vasculitis suc¬
cessfully treated with rituximab. //J. intern. Med. — 2005. — Vol. 258. — P. 540-548.148.	Esteban V., Ruperez М., Vita J.R. ei al. Effect of simultaneous blockade of ATI and AT2 recep¬
tors on the NFkB pathway and renal inflammatory response // Kidney Ini. — 2003. — Vol. 64
(Suppl. 86). - P S33-S3k149.	Evan A., Lingeman J., Coe F.L., WorcesLer E. Randall's plaque: Pathogenesis and role in calcium
oxalate nephrolithiasis // Kidney Int. 2006. — Vol. 69. — P. 1313-1318.150.	Fargue S. Lupus nephritis in children treatment // Lupus. — 2007. — Vol. 16. R. 684- 691.151.	Filler G., FeberJ., Weiler G., Le SatvcN. Another case of HBV associated membranous glomeru¬
lonephritis resolving on lamivudine // Arch. Dis. Child. — 2003. — Vol. 88(5). — P. 460-460.152.	Filler G., Young E., Greier P. et al. Is there really an increase in non-niinimal change nephrotic
syndrome in children? // Amer. J. Kidney Dis. - 2003. — Vol. 42, — P. 1107-1113.153.	Fine L.G., Noiman T. Chronic hypoxia as a mechanism of progression of chronic kidney disease:
from hypothesis to novel therapeutics// Kidney Int. — 2008. — Vol. 74. — R 867 - 872.154.	Fischhach M, Edefonti A., Schroder C., Walson A. Hemodialysis in children: general practical
guideline.s a Pediatr. Nephrol. — 2005. Vol. 20. — R 1054-1066.5S. Fivush B.A.yJahs U., Neu A.M. Chronic renal insufficiency in children and adolescents: the
1996 annuafreport of NAPRTCS // Pediatr, Nephrol. - Í998. - Vol. 12. - R 328-337,156.	Flanc R.S., Roberts M.A., Strippoli G.F.M. etal. Treatment of lupus nephritis// Cocharne
Review, The Cocharne Librar^', Issue 1. Chichester, UK, 2005.157.	Flossman O., Jones R., Jayne D.R., Luqinani R.A. Should rituximab be used to treat an¬
tineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis // Ann. Rheum. Dis. — 2006. —
Vol 34(2),-P. 2123 2126.158.	Fogo A. Can glomerulosclerosis be reversed?// Xepbrology. -- 2006. — Vol. 2(6), — P. 290-291.159.	French C.G., AcottP.D., CrockerJ.F.S., Bitter-Suermann II., LawenJ.G. Extravcsical uretero-
neocystostomy with and w'ithout internalized ureteric stents in pediatric renal transplanta¬
tion // Pediatr. Transplantation, — 2001. Vol, 5. — P. 21-26,
Ли'^(:])атура160.	Freundlich М., Alón U. Bisphosphonatcs in children with hypercalciuria and reduced bone
mineral density // Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23. — P. 2215-2220.(yl. Fuchskuber A., Niaudet P., Gnhouval O. el al. Congenital nephrotic syndrome of the Fin¬
nish type; linkage to the locus in a non-Fnmish population // Pediatr. Nephrol. — 1996. —
Vol. 10. - P 135-138.162.	Ganenmann Л„ Fossali E., Rodo 0. etal Better renoprotective effect of angiotensin II an¬
tagonist compared to dihydropyridine calcium channcl blocker in childhood /7 Kidney Int. —
2003. - Vol. 64. - U50-U5a'^	f163.	Georgaki-Angelaki Knstaridou S., Daikos G.L. et al. Long-term follow-up of children
with vcsicouretcral reflux with and without antibiotic prophylaxis // Scand, J. Infect. Dis. —2005.	- Vol. 37( 11 -12). - P 842-845.	'	Í164.	Gharavi A.G., Yan U., Scolari F., Schena F.P., Frasca G.M. etal. IgA nephropathy, the most
common cause of glomerulonephritis, is linked to 6q22-23// Nature Genetics. ->2000.
Vol, 26. - P 354 -357.	i165.	Ginzler E.М., Dooley M.A., Aranow C. etal. Mycofcnolate mofetil or intravenou.s cyclophos¬
phamide for lupus nephritis // K. Engl. J. Med. — 2005. — Vol, 353(12). — P. 227-301.166.	Gipson D., Duquette P., Icard Ph. et al. The central nervous system in chidhood chronic; kidney
disease // Pediatr. Nephrol. - 2007. - Vol. 22. - P 1703-1710.167.	Glassock R.J. Immune complex-induced glomerular injury in viral diseases: an overview //
Kidney Int. - 1991. - Vol. 40(35). - P 5-7.168.	Goilav S., Satlin L, Wilson P. Pathways of apopto.sis in human autosomal recessivc and auto¬
somal dominant polycystic kidney diseases // Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23. — P. 1473 -
1482.169.	Gorodzinsky F.P. Enuresis. Paediatrics & Child Health. — 2002. — Vol. 2(6). — P. 419-421.170.	Grantham J. Does extended-relcase somatostatin slow the growth of renal cysts in autosomal
dominant polycystic kidney disease? // Nephrology. — 2006, — Vol, 2(2). - P. 66-67.171.	Grattan-SmithJ.D.,Jones R.A. Magnetic rcsonancc urography in children// Magn. Reson.
Imaging Clin, North Amer. — 2008. - Vol. 16(3). — P. 515-531,172.	Groenen P., von den ileuvel L. Teaching molecular genctics: Chapter 3 - Proteomrcs in ne¬
phrology// Pediatr. Nephrol. — 2006. — Vol. 21. - ■ P. 611-618.173.	Groothoff I. Consequence of chronic kidney disease from childhood to adults// Pediatr.
Nephrol. - 2007, - Vol. 22, - P 1409 (245 SA).174.	Guan Y. Nuclear receptors link genter dimorphism of renal disease progression // Kidney
Int. - 2006. - Vol. 70. - P 1889-1890.175.	Guhler M.C. Diagnosis of Alport syndrome without biopsy? // Pediatr. Ncpbrol. — 2007. --
Vol. 22, - P 621-625,176.	Gurgoze M.K., Akarsu S., Yilmaz E. et al. Proinflammatory cytokines and procalcitonin in
children with pyelonephritis//J. Urol. - 2005, — Vol. 173(4). - P. 1345-1348.177.	Habashy D., Hodson E.M., CraigJ.C. Interv'entions for steroid-resistant nephrotic syndrome:
a systematic review // Pediatr. Nephrol. — 2003, — Vol. 18. - - P. 906 912.178.	Hafeez F., Mahmood A., Saleem R. Lupus nephritis in children //J. Coll. Physicians. Surg,
Pdk. - 2008. - Vol. 18(1). - P 17-21.179.	Hamano Y., GrunkemeyerJ.A., Sudhakar A. etal Determinants of vascular permeabihty in
the kidney glomerulus //J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. - P. 31154-31162,180.	Hari P., Singla I.K., Mantan M. et al Chronic renal failure in children // Indian Pediatr. —2003.	- Vol. 40. - № 1. - P 1035-1042.181.	Harmon W.E., McDonald R.A., ReyesJ.D. et al Pediatric transplantation, 1994-2003 // Amer.
J, Transplant. - 2005. - Vol. 5 (4 Pt 2). - P 887-903.182.	Heierholzer C,, Kalff J.C., Billiar T.R. et ai Induced nitric oxide promotes intestinal inflam¬
mation follow hemorrhagic shock // Amer, J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2004. —
Vol. 286(2). - P 225-233.
Лигс'рагура183.	Herthelius М., Berg U. Renal function during and after childhood acute poststreptococcal
glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol. — 1999. -- Vol. 13(9). — P. 907-911.Í8A. Hildebrandt F., Rusnac F. Nephronophthisis and related diseases// ESPN Handbook. —2002.	- P 201-207,185.	Hilgers K., Dotsch J., Rascher W. et al. Treatment strategies in patients with chronic renal
diseases; ACE ingihitors, angiotensin receptor antagonists or both? // Pediatr. Nephrol. —2004,	- Vol. 19. R 9,56-961.186.	Hinkes B.G., Mucha B., Vlangos C.N. et al. Nephrotic syndrome in the first year of life: two
thirds of cases are caused by mutations in 4 genes (NPHSl, NPHS2, WT1, and LAMB2) //
Pediatrics. - 2007. - ^1. 119(4). - P 907-919.187.	Hirakawa М., Tsuruya K„ Votsueda H. etal. Expression of synaptopodin and GLEPP1 as
markers of steroid responsiveness in primar}^ focal segmental glomerulosclerosis // Life Sci. -2006.	- Vol. 79. - P 757-763.188.	Hirsch R. Pediatric Vasculitis. — URL; www.Medscapc.com/vicvarticle/520061189.	Hogg R., Fitzibbons L., BruikJ. etal Multicenter trial of mycophenolate mofetil (MMF) in
children with .steroid dependent (SD) or frequent relapsing (FR) nephrotic syndrome (NS).
Report of the South West Pediatric Nephrology Study Group //Nephrol. Dial. Transplant. —2003.-Vol.	18. P 261.190.	HoldwoTth S., Kitchong A., Tipping P. Thl and Th2 helper cell subsets affect patters of injury
and outcomes in glomerulonephritis j j Kidney Int. — 1999. — Vol. 55. — P. 1198-1216.191.	Ни W., Liu Z., Chen H. Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with
diffuse proliferative lupus nephritis // Chin. M*^d, J, (Engl.). 2002. — Vol. 115(5). — P. 705-
709.192.	Humar A., Arrazola L., Mauer М., Matas AJ, Najarían J.S. Kidney transplantation in young
children: should there be a minimum age? // Pediatr. Nephrol. — 2001. — Vol. 16. — P. 941-
945.193.	Huybers S., Bindels R.U.M. V^ascular calcification in chronic kidney disease: New developments
in drug therapy // Kidney Int. - 2007. — Vol. 72. — P. 663-665.І9А. Ibragbimav-Beskrovnaya 0. Targeting dysregulated cell cycle and apoptosis for polycystic
kidney disease therapy // Cell Cycle. — 2007. — Vol. 6. — P 776-779.195.	International Study of Kidney Disease in Children. The ncphrotic syndrome in children,
prediction of hisiopathology from clinical and laboratory characteristics at the time of diag¬
nosis // Kidney Int. ~ 1978. — Vol. 13, — P. 159-165.196.	Izzedine H., Massard J., Poynard Т., Deray C. Lamivudine and HBV-associated nephropa¬
thy // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. — Vol. 21(3). — R 828 -829.X^l.JagerK.J., Zoccalli C., Kramer R. et al. Measuring disease occurrence // Kidney Int. — 2007.
Vol. 72(4). - P 212-215.idS.Jain S., Snares A., McGuire J. etal. Expression profiles of congenital renal dysplasia reveal
new insignts into renal development and disease // Pediatr. Nephrol. 2007, - Vol. 22. —
P 962-974.199./g¿5 J.P., Knebelmann B., Guatras L etal. X-linked Alport syndrome. Natural history in 195
families and genotype-phenotype correlations in males//J. Amer. Soc. Nephrol, — 2000. —
Vol. 11. - P 649-657.Joseph T. Flynn Choice of dialysis modality for management of pediatric acute renal failure //
Pediatric. Nephrology. — 2002. - Vol. 17. - P. 61-69.201,	Kamoun A., Cochat P Primary hyperoxaluiias. — ESPN Handbook, 2002. — P. 213-216.202,	Kano K., Yamada Y., Sato Y. etal Glomerulonephritis in a patient with chronic active Ep-
stein-Barr virus infection // Pediatr. Nephrol. — 2005. — Vol. 20(1). — P. 89-92.203,	Kaplan J.M., Kim S.H., North K.N., Rennke H. et al Mutations in ACTN4, encoding alpha-
actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis// Nature Genet. — 2000, —
Vol. 24. - P 251-256.
Литература	204.	KariJA., Shah К, Dillon MJ. Behcet disease in UK children: clinical features and treatment
including thailidomidc // Rheumatology (Oxford). — 2001. — Vol. 40. - P. 933-938.205.	Karle S.M., Uetz В., Ronner V. et al. Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and
sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome/7 J. Amer. Soc. Nephrol. — 2002. — Vol. 13, -
R 388-393.206.	Khurana Ai., Traum A., Alvado M. et al. Urine proteoinic profiling of pediatric nephrotic
syndrome// Pediatr. Nephrol. — 2006, • Vol, 21, — R 1257-1265,207.	Kim S.C., Coe E.L., Tlnmouth U^W. et al. Stone formation is proportional to papilla surfice by
Randall’s plaque // J. Urol, - 2005. - Vol, 173. - R 117-119.2^.Klahr S., Monissey M.G. Progression of chronic renal disease // Amer. J. Kidney Dis. —
2003,-Vol,41. - P.S3-S7.209.	iC/aws G., Watson A., Edefonli A, et al. Prevention and treatment of renal osteodystrophy
in children on chronic renal failure; European guidelines // Pediatr. Nephrol. — 2006. —
Vol. 21.- R 151-159.210.	Knoll Т., Zöllner A., Wendt-Nordahl G. et al. Cystinuria in childhood and adolescencc; recom¬
mendations for diagnosis, treatment and follow up // Pediatr. Nephrol. — 2005, - Vol. 20. —
R19-24211.	Komatsuda A., Ohtani H., Nimura T. et al. Endocapillary proliferative glomerulonephritis in a
patient with parvovirus B19 infection // Amer.J. Kidney Dis. — 2000. — Vol. 36, — P. 851-854,212.	Konk-Paul I., Gorchakoff-Molinas A., Wecshier B. Paediatric Bechcet disease in France //
Annals Rheumatic Disease. — 2002, — Vol. 61. — P. 655-656.2Ъ. Kopanati S., Baum М., Quan A. Peritoneal protein losses in children with sreroid-resistent
nephrotic syndrome on continuous-cycler peritoneal dialysis // Pediatr. Nephrol. — 2006, —
Vol. 21.-R 1013-1019.214.	Koziell A., Grech V., Hussain S. et al. Genotype/phenotype correlation ofNPHSI and NPHS2
mutations in nephrotic syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular filtra¬
tion // Hum Мої. Genet. - 2002. - Vol. 11. R 379-388.215.	Ku G., Ting W.C., Lim S.T. etal. Life-threatening coagulopathy associated with use of Cam-
path (alenituzumab) in maintenance steroid-free renal transplant given before surgery//
Amer. J, Transplant. 2008. — Vol, 8(4). — R 884-886.216.	Kuusniemi A.M., Мегептіе.ч J., Lahdenkari A.-T. et al. Glomerular sclerosis in kidneys with
congenital ncphrotic syndrome (NPUS1) // Kidnev Int. — 2006, — Vol. 70. — P, 1423-
1431,2n.Kwak C. etal. Urinary Oxalate level and the Enteric Bacterium Oxalobacter formingenes
in I^ticnts with Calcium Oxalate Urolithiasis // European Urology. — 2003. • Vol. 44. —
R 475-481.218.	Ійг U., RfrtalJ., Mitsneves M. llyperinsulinemia in pcdiatric patients w-ith chronic kidney
disease: the role of tumor necrosis factor-a // Pediatr. nephroi. — 2007. — Vol, 22. P. 1751-
1756.219.	Laing C.M., Toye A.M., Capasso G., Umoin R.J. Renal tubular acidosis // Int, Biochem. Cell,
Biol. 2005. - Vol. 37(6). - R 1151-1161.220.	Lapointe S.P., Charbit M., Jan D. etal. Urological complications after renal transplanta¬
tion using ureteroureteral anastomosis in children// The Journal of Urology. — 2001, —
Vol 166(3). - R 1046-1048.221.	Latta K., von Schnakenburg C., Ehnch J.H. A mcta-analysis of cytotoxic treatment for fre¬
quently relapsing nephrotic syndrome in children // Pediatr. Nephrol. — 2001. — Vol. 16. —
R 271-282,222.	Lee E.H., Lim D.H., Yini H.E. etal. Membranous nephropathy associated with Epstein-Barr
virus infection in a child //J. Korean Soc. Pediatr, Nephrol, — 2008. — Vol, 12(1). — P. 88-92.223.	Lehman T.J.A., Edelheit B.S., Onel K.B. Combined intravenous methotrexate and cyclophos¬
phamide for refractory childhood lupus nephritis // Ann. of Rheumatic Disease. — 2004. —
Vol. 63(2). - R 321-323.
Литератуі)а				 681224.	Lenkkeri II., Mannikkô М., McCready P. et al. Structure of the gene for congenital iieplirotic
syndrome of the Finnish Type {NPHS1) and characterization of mutations /7 Amer. J. Hum.
Genet.- 1999. - Vul, 64, ' P. 51-61.225.	Levey Л.5., Arkim R., Covesk J. et ai Chronic kidney disease as a global public health prob¬
lème: Approaches and hiitiatives — a position statement from Kidney Disease Improving
Global Outcomes // Kidney Int. — 2007. — Vol. 72. — P. 247-265.226.	LeT)i M. Do statins have a beneficial effect on the kidney? // Nephrol. Clin. Pract. 2006, —
Vol. 2 (12).-P. 666-667.227.	Lichter-Konecki U., Broman K.W., Blau U. etal. Genetic and physical mapping of the lo¬
cus for autosomal dominant Fanconi syndrome on chromosome 15ql5.3 // Amer. J. Hum.
Genet. - 2001. - Vol. 68, - P 264-268,22S.Lifton R., Gharavi A., Geller D. Molccular Mechanisms of human hypertension // Cell. —2001.	- Vol, 104. - P 545-556.229.	LoefflerK., GomrishankarМ., Yiu V. Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-
resistant ncphrotic .syndrome // Pediatr. Nephrol. — 2004. — Vol. 19. — P 281 287.230.	Lundstedt A., Leijonhufvud L, Ragnarsdottir B. et al. Inherited susceptibility to acute pyelone¬
phritis: a family study of urinary tract infection // J. Infect. Dis, — 2007. — Vol. 195(8). —
P 1227- 1234,231.	Mahesh S., Kafikel F. Growth hormone axis in chronic kidney disease // Pediatr. Nephrol. —
2008. - Vol. 23.-P 41-48.232.	Mak R. Acute renal injury in children: the dawn of a new era // Pediatr. Nephrol. — 2008. —
Vol. 23. - P 2147-2149,233.	Л/aè R. Chronic kidney disease in children: state of art// Pediatr. Nephrol, — 2007. —
Vol. 22.-P 1687-1688,234.	Mandache E., Cherghiceanu M. IJltrastructural defects of the glomerular basement membranes
associated with primars' glomerular nephropathies // Ultrastructural Pathology. — 2004. -
Vol. 28(2). - P 103-108.235.	Mandell B.F., Calabrese L.H. Infections and systemic vasculitis // Curr. Opin. Pheumatol.1998.	- Vol. 10. - Xo 3. - P 51-57.236.	Mannikko М., Kestila М., Lenkerri U. et al. Improved prenatal diagnosis of the congenital
nephrotic syndrome of the Finnish type based on DNA analysis // Kidney Int. — 1997.
Vol. 51.-P. 868-872.237.	Manuelian T., Helh&age J., Meri S. et al. Mutation in factor H reduce binding affinity to C3b
and heparin and surfice attachment to endothelial cells in hemolytic uremic syndrome //
J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111. - P 1181-1190,238.	Mao J., Zwang ¥., Du L. et at. Expression profile of nephrin, podocni and CD2AP in Chinese
children with MCNS and IgA nephropathy // Pediatr Nephrol. - 2006. - Vol. 21. - P, 1666-
1675.239.	Marks S., Gordon L, Tullus K. hnaging in childhood urinary tract infections: time in reduce
investigations // Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23. — P. 9-17.240.	Martinelli R., Pereira LJ., Silva O.M. etal. Cyclophosphamide in the treatment of focal seg¬
mental glomerlosclerosis// Braz. J. Med. Biol. Res. — 2004. — Vol. 37. — P 1365-1372.241.	Maruyama М., Yamasaki 7., Sada K, et al. Good response of membranous Lupus nephritis to
tacroiimus // Clin. Nephrology. — 2006. - Vol. 65(4). — P. 276-279.2A2. Massella L., Belingheri М., Ghio L., Edefonti A. etaL TacroHmus (TAC) in pediatric multi¬
drug-resistant (MDRNS) and steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicentre experi¬
ence // Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23.243.	Mavragani C.P., Moutsopoulos H.M. Lupus nephritis: current issues // Ann. Rheum, Dis, —2003.	Vol. 62. - P 795-798.244.	McDougail N.L, McGluggage W.G., Coyle P. V. et al. Early experience with chronic hepatitis С
in Northern Ireland: Epidemiology and response to monotherapy // Ulster Med. J. — 2004. —
Vol. 73(1). - P 25-31.
Лрмература245.	McGrath-Moryvzp S., Cho С., Mills R. etal. VEGF receptor 2 blockade leads to renal cyst
formation in mice// Kidney Int. - 2ÜÜ6. — Voi. 69(10). — P. 1741-1748.246.	Meglic A., Kusman D.JasbecJ. et al. Erytrocytc dcformability and microhematuria in children
and adolescents /7 Pediatr. Nephrol. — 2003. — Vol. 18. — P. 127-132.247.	Mehrotra B. Emerging role for fetyin-A as contributor to morbidity and mortality in chronic
kidney disease // Kidney Int. — 2007. — Vol. 72. — P, 137-140.2Meyrier A. Treatment of idiopathic nephrosis by immunofilin modulation // Nephrol. Dial.
Transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 79-86.249.	Mezzano S., Droguett M.A., Burgos M.E. et al. Overexprcssion of chemokiiies, fibrogenic
cytokines and myofibroblasts in human membranous nephropathy/,/ Kidney Int. — 2000. -
Vol. 57. — P. 147-158.250.	Miao L,Jing Sun, Hang Yuan et ai Combined therapy of low-dosc uacrolimus and prednisone
in ncphrotic syndrome with shght mesangial proliferation //Nephrology — 2006. — Vol. 11. —
P 449-454.251.	Mikhael G., PosLlethwaite Et,R. Post-infectious glomerulonephritis. In; ESPN handbook //
Medcomc. - 2002. - P 268-274.252.	Miller D., Klopocki E., Neumann L. et al. A complex phenotype with cystic renal disease //
Kidney Int. 2006. - ^1. 70. - P. 1656-1660.253.	Mitsnefes M. Cardiovascular complications of pcdiatric chronic kidney disease // Pediatr.
Nephrol. - 2008. - Vol. 23. - P 27-39.254.	Mizobuchi М., Finch J., Maitin D. et al. Differential effects of vitamin D receptors on vascular
calcification in urcniic rats // Kidney Int. — 2007. Vol. 72(6). — P. 709-715.255.	Мое O.W., Bonny O. Genetic hypercalciuria /7JASM. — 2005. — Vol, 16. — P. 729-745.256.	Montane B., Ahithol C„ ChandarJ., Strauss J., Zilleruello G, Combination mycophenolate
and angiotensin blockade in the treatment of steroid resistant nephrotic sjmdrome // Pediatr.
Nephrol. - 2001, - Vol. 16. - P C120.257.	Mottemen E.S., Fenton K.A., Rekvig O.P. Lupus nephritis. The Central Role of Nucleosomcs
Revealed// Amer.J. Pathol. — 2008. — Vol. 172. — P. 275-283,258.	Morin D., Barhis C. Gcnetique du diabcte iiisupide nephrologenique, reseptcur V2 de la va-
sopresine et aqwaporine-2// Actual. Med. Int. Metab. - 2ÜOO. — Vol. 4(6). - P. 224-230.259.	NAPRTCS annual report, 2007: hLlp://web,emmcs.com/study/ped/annlrept/annlr€pt2007.
pdf.260.	Nguyen М., Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injurj^ // Pediatr.
Nephrol - 2008. - Vol. 23. - R 2151-2157.261.	Niaudet P. French Society Pediartc Nephrology. Treatmant of childhood steroid resistant
nephrotic syndrome with a combination of cyclosporine and prednisolone // J. of Paediat¬
rics. - 1994. - Vol. 125. - R 981-985.262.	Niaudet P. Treatment of lupus nephritis in children ,// Pediatric Nephrology. — 2000. —
Vol. 14(2). - R 158-166.263.	Niaudet P, Utihty of genetic screening in children with nephrotic syndrome presenting during
the first year of life// Nature Clin. Pract. Nephrol. — 2007. - Vol. 3(9). — P. 472 473.264.	Nicholls M. Unilftcral renal ischemia causing the hyponatrémie hypertensive syndrome in
children — more common we think? // Pediatr. Nephrol. — 2006. — Vol, 21. — P. 887-890.265.	Norden A.G.> Lapsley M„ Lee P.J. et al. Glomerular protein sieving and implications for renal
failure in Fanconi syndrome // Kidney Int. — 2001. — Vol. 60. — P. 1885-1892.266.	Noris M. and Remuzzi G. Hemolytic Uremic Syndrome //Journal of the American Society of
Nephrology'. - 2005. - Vol. 16. - R 1035-1050.267.	Nozu K., Fu H., Kanda K. et al. A novel mutation in KCNJ1 in a Bartter syndrome case diag¬
nosed as pseudohypoaldosteronism // Pediatr. Nephrol. - 2007. — Vol. 22. — P. 1219-1224.268.	Nvnobi 0., Carolyn L. Abitbol, ChandarJ. et al. Rituximab therapy for juvenile-onset sy.stemic
lupus erythematosus // Pediatric. Nephrol. — 2008. — Vol. 23(3), - R, 413-419.
Литература269.	Oki Е., Tsugawa К., Suzuki К., Tanaka Н. Effective treatment rcfractory case of systemic lupus
ervLheiiiatosus with low-dose tacrolimus //Nippon Ziiizo Gakkai Shi. — 2007. — Vol. 49(8). —
P.'1020-1024.270.	Oner A., Salomon R. Kidney ontogenesis. — ESPN Handbook, 2002, - P. 33-36.271.	Opastirakul S., Chapriapisuk W. Infection in children with lupus nephritis receiving pulse and
oral cyclophosphamide therapy // Pediatric Nephrolog}^. — 2005. — Vol. 20(12). — P. 1750
1755.272.	Panczyk-Tornaszenska М., Hoppe B. yUilosomal recessive polycystic kidney disease // ESPN
Handbook. - 2002. - P 192-197.273.	PapiCone N., Salvarani C. Sj^^stemic Vasculitis: State of the Art and Emerging Concepts//
Curr. Opinion Rheumatol. — 2006, Vol. 18(1). — P. 1-2.21 A. Paredes A. Can mycophenolate mofetil substitute cyclophosphamide treatment of pediatric
lupus nephritis? // Pediatr. Nephrology. — 2007. — Vol, 22(8). P 1077-1082.275.	PasCores G.M. ¿galsidase alfa (Replagal) in treatment of Andcrson-Fabry disease // Biologies:
Targets & Therapy — 2007. — Vol. 1(3). - P 1-10.276.	Patel A., Lehman Th.J. Rituximab lor severe refractor}’ pediatric Wegener granulomatosis //
J. of Clin, Rheumatol - 2008. - Vol. 14(5). - P 278-280.277.	Patrakka }., Rmlbulainen V., Ketola L etal. Expression of nephrin in pediatric kidney dis¬
eases // J. Amer. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol. 12. - P 289-296.278.	Patrakka J., Ruotsalainen V., Reponen P. et al. Recurrence of nephrotic syndrome in kidney
grafts of patients with congenital nephrotic syndrome of tbe Finnish type: role of nephrin //
Transplantation. — 2002 (Feb.). — Vol. 15. — У& 73(3). - P 332-333.279.	Patricio E. Ray, Xue-Hui Liu. Pathogenesis of Shiga toxin-induced hemol>T:ic uremic syn¬
drome // Pediatric. Nephrology: - 2001. — Vol. 16. — P. 823-839.280.	PatzerL. Nephrotoxicity as a cause of acute kidney injury in children // Pediatr. Nephrol. ~2008,-Vol. 23. P 2159-2173,281.	Peco-Antic A., Bonaci-Nicolic B., Basra-Jovacovic G. Childhood microscopic polyangiitis
associated with MPO-ANCA // Pediatr. Nephrol - 2006. - Vol. 21(1), - P 46-49,282.	Pecoits-Filho R., Silvestre L., Stenvinkei P. Chronic kidney disease and inflammation in pedi¬
atric patients: from bcnch to playground // Pediatr. Nephrol. 2005, — Vol, 20(6). — P. 714-
720.283.	Penned М., Gagliargo A., Minisini S. Effective tacrolimus treatment in child suffering from
severe nephrotic syndrome // Pediatr, Nephrol. — 2003. — Vol. 18. — P. 477-478.284.	Perez C., Guarch R., Rodrigo M. et al. Successful treatment of luccocytocla^tic vasculitis and
pancytopenia secondary to systemic lupus et^thematosus with intravenous immunoglobu¬
lin// Brit. J. of Dermatology. — 2002. - -Ъ1,147(1). — P 180-195.285.	Persy V., Broe М., Ketteler К. Bisphosphonates prevent experimental vascular calcification,
Treat the bone to cure the vessels// Kidney Int. — 2006. - Vol 70. — P. 1537-1538.286.	Podolskaja Л., Stadejinan М., Piikington C. et al. В ccll depletion therapy for 19 patients witli
refractory SLE // Archives of Disease in Childhood. — 2008. — Vol. 93. - P. 401-406.287.	Ponticelli С., Rizzoni G., Edefonti A. el al A randomized trial of cyclosporine in steroid resis¬
tant idiopathic ncphrotic syndrome // Kidney Int, — 1993, — Vol. 43. — P, 1377-1384,288.	Ponticelli C., Zuccheli P., Pa.sserin LP, Cesena P. Methylprednisolone plus chlorambucil as
compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous neph¬
ropathy// N. Engl, J. Med, - 1992. - Vol. 327. - P 599-603.289.	Putaala H., Soininen R., Kilpelainen P. et al The murine nephrin gene is specifically expressed
in kidney, brain and pancreas: inactivation of the gene leads to massive proteinuria and neo¬
natal death // Hum. Molec. Genet. - 2001. - Vol. 10. — P 1-8.290.	Rana K., Tonna S., Wang et al. Nine novel COL4A3 and C0L'1A4 mutations and polymor-
phi.sms identified in inherited membrane diseases // Pediatr. Nephrol — 2007, — Vol. 22. —
P 652-657.
Литератч’ра684 	^291.	Rao М., Wong С’., Konetsky P. et al. Сугокіл gene polymorphism and progression of renal and
cardiovascular diseases // Kidney IiiL. — 2007. — Vol. 72. P. 549-556.292.	RayatJ.Joski K., Sakhuja V. et al. Glomerular basement membrane thickncss in normal adults
and its application to the diagnosis of thin basement membrane disease; an Indian study //
Indian J. I^thol. Microbiol. 2005. - Vol. 48(4), — P, 453-458.293.	Rees L., Webb N.J.A., Brogan Р.Л. Acutc nephritis and TgA nephropathy Nephrotic syndrome.
In; Paediatric Nephrology. — Oxford, UK; Oxford University Press, 2007. — P. 213-219;
221 253.294.	Requelme C., Escors D., Ortega J. et al. Nature of the virus associated with endemic Balkan
nephropathy // Emerging infectious diseases. - 2002. -- Vol. 8(8). — P. 869-870.295.	Rif R.G., LicMenherger A., Karle S.M. etal. Patients with mutation in NPHS2 (podocin)
do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome//J. Amer. Soc. Neph¬
rol. - 2004. - Vol. 15. P 722-732.296.	Rodriguez-Iturbe B. Acute endocapillary glomerulonephritis. In; Oxford textbook of clinical
nephrology / A.M. Davison, J.S. Cameron, J.-P. Crunfcld etal. (eds). — Oxford, UK; Oxford
University Press, 1998. — P. 613-623.297.	RoilidisPapadmstou P., Cioulekas E. etal. Increased urine IL-6 couceiiirations correlate
with pyelonephritis changes on 99'Te-Dimcrcaptosnccinicacid scan in neonates with urinary
tract infections //J. Infect. Diseases. — 1999. — Vol. 180. P. 904-907.298.	Romero M.F. Molecular pathophysiology of SLC4 bicarbonate transporters// Curr. Opin.
Nephrol. Hypcrtcns, — 2005. Vol, 14(5), — P. 495-501,299.	Ro.se B.D., Appel G.B. Treaiment of lupus nephritis // UpToDate. — 2004. — 121 p.300.	Ruf R., Schukheiss M., Lichtenbrger A. eL al. Prevalcncc of ИТ/ mutation in a large cohort
of patients with steroid-resi.stant and steroid-sensitive nephrotic syndrome // Kidney Tnt. —2004.	- Vol. 66. - P 564-570.301.	Rugganentli P., Remuzzi G. Time of abandon microalbuminuria// Kidney Int. — 2007.
Vol. 70. - P 1214-1222.302.	Ruiz-Ortega M., Ruperez M., Lorenzo O. et ai Angiotensin 11 regulates the synthesis of proin-
flammatory cytokines and chemokines in the kidney // Kidney Int. — 2002. Vol. 82, —
P 12-22, '303.	Sadeghi Z., Kajbafzadch A., Tajik P. et al. Vitamin E admini.stration at the onset of fever
prevents renal scarring in acute pyelonephritis// Pediatr. Nephrol. — 2008. — Vol. 23. —
P 1503 1510.304.	Samsonov Ü., Briscoe DM. Long-term care of pediatric renal transplant patients; from bench
to bedside // Current Opinion in Pediatries. — 2002. — Vol. 14. — P. 205-210.305.	Sanders J.S., Huitema M.G., Hanemaaijer van Goar H. Urinary Martix metalloprotehiascs
reflcct renal damage in antineiitrophil cytoplasm auloantibody-associated vasculitis // Amer.
J. Renal. Physiol. - 2007. - Vol. 293 (6). - P 1927-1934.306.	Sanna-Cherchi S., Candi G., WengP. et al. Genetic approaches to human renal agenesis/hy¬
poplasia and dysplasia // Pediatr. Nephrol. — 2007. - Vol. 221. — P. 675-1684.401. Sanna-Cherchi S., Somenzi D., Camevali M.L. etal Recurrent autosomal-dominant focal
segmental glomerulosclerosis // Kidney Int. — 2006. — Vol. 70. — P 1664 1665.308.	Schieppati A., Remuzzi G. The future of renoprotection; frustration and promises // Kidney
Tnt, - 2003. - Vol. 64. - P 1947-1955.309.	Schlondorff D.O. Overview of factors contributing to the pathophysiology of progressive renal
disease // Kidney Int. — 2008. - Vol, 74. — P. 860-866.310.	Schrier R., Johnson Л., McFank K. The role of parental hypertension in the frequncc and
diagnosis of hypertension offspring with autosomal-dominant polycystic kidney disease//
Kidney Tnt. -^2003, - Vol. 64(5). - P 1792-1799.311.	Schwab K., Patterson L., Aranow B. et al. A catalogue of gene expression in the developing
kidney // Kidney Ini. — 2003, — Vol 64. - P. 1588-1604.
Литература	 Ь8э312.	Segerer S,, Nelson PJ., Schlundorff D. Chemokines, chemokine rcccptors, and reiud disease:
from basic science го pathophysiologic and thcrapcuüc studies//J. Amer. Soc. Nephrol.
2000. Vol. 11.-P. 152-176."^'ii'i.Sepe y., Lihetta C., Giuliano M.G., Adamo G., Dal Canton A. Mycophenolate mofetil in pri¬
mary glomerulopathies// Kidney Int. — 2008. — Vol. 73. — P. 154-162.ЗЫ. Sessa A., Conte F., Merroni М., Rattini G. Renal involvement in Anderson-Fabry disease//
,j. Nephrology - 2003. - Vol, 16(2). - P. 313-3.315.	Shankland S.J., PippinJ.W., Reiser], etal Podocytes in culture: past, present and future//
Kidney Int. - 2007. - Vol. 72. ~ R 26-36.316.	Sharifian М., Anvaripour N., Karimi A. et al. The role of dexamethasone on decreasing ijrinar?
cytokines in children with acute pyelonephritis// Pediatr. Nephrol, - 2008. — Vol, 23. —
R 1511-1516.317.	Shifter L., Belhunaickan R., Ramanujam M. et al. Activated renal macrophages as a markers of
di.seases onset and disease remission in lupus nephritis //J. Immunol. — 2008, — Vol. 180(3). —
R 1938-1947.318.	Shuhnan 5.7., Rowley A.H. Advances in Kawasaki disease // Eur. J. Pediatr. - 2004. —
Vol. 163. - R 285-291.319.	SienerR., Albj'ecM Hesse. The effect of different diets on urine composition and the of calcium
oxalate cristallisation in healthy subject // Eur. Urol. — 2002. - Vol. 42. — R 289-296.320.	Simpson J.L., de la Cmz F., Sx&erdloff R.S. et al. Klinefelter syndrome: expanding the pheno¬
type and identifying new research directions // Genet. Med. 2003. — Vol. 5(6). — P. 460-
468.32. Sinha M.D. et al. Treatment of severe steroid-dependant nephrotic syndrome (SDNS) in
children with tacrolimus // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006, — Vol. 21. — P. 1848 1854,322.	Soboleva M. First report from Russia about Fabrj’ Disease: three patients from one family with
different clinical presentation and earliest onset of Fabry disease. Abstract and Programme
Book of the Annual International Symposium on Lisosomal Storages Disorders. — Madrid,
Spain, April 18-22, 2004. — P. 45.323.	Solan V., Owen D., Pun P. Association of transforming growth factor-betal gene polymor¬
phism with reflnx nephropathy //J. Urol. 2005. — Vol. 174(4 Rt. 2). — P. 1609-1611,324.	Soygur T., Akbay A., Kupeli S. Effect of potassium citrate therapy on stone recurrence and
residual fragments after shockwave lithotripsy in lower caliceal calcium oxalate nrolithiasis;
a randomized controlled trial //J. Endourol. — 2002. — Vol. 16(3). P. 149-152.325.	Spentchian М., Merrien Y., Herasse M. et al Severe hypophosphataaia: characterization of
fifteen novel mu La lions in the ALPL gene // Hum. Mntat. 2003. — Vol. 22(1). — P. 105-106.326.	Sreedharan R., Bocke?ihauer D. Congenital nephrotic syndrome responsive to angiotensin-
converting enzyme inhibition // Pediatr, Nephrol. — 2005. — Vol. 20. — P. 1340-1342.327.	Srivastava T., Garola R.E., Kestila M. etal. Recurrence of proteinuria following renal trans¬
plantation in congenital nephrotic syndrome of the Finnish type // Pediatr. Nephrol. — 2006
(May). - Vol. 21(5), ~ R 711-718."328.	Storm T.M. Autosomal dominant hypophosphatémie rickets is associated with mutation in
FGF23 // Naiur. Genet. - 2000. - Vol. 26(3). - R 345-348.329.	SucÀy S.E, Nussbaum R.l. The deficiency of PIR2 5-phosphatase in Low-e syndrome affects
actin polymerization /7 Amer.J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 71(6). ~ P. 1120-1427.330.	Sulyok E. Acute proliferative glomerulonephritis // In: Pediatric nephrology / Eds E.D. Avner,
W.E, Harmon, R Niaudet. - Philadelphia: L.W.W., 2004. - R 601-613.331.	Sunder-Plassmann G. Renal manifeslalion of Fabry Disease /7 In: Fabry Disease. Perspectives
from 5 years of FOS / Eds A. Mehta, M. Beck, G, Sunder-Plassman. — Oxford PharmaGencsis,2005,	- R 203-215.
л и Гератуpat>86	332.	Suzuki K., Tanaka H., Jto E., Waga S. Repeat renal binpsy in children with severe idiopathic
tubulointerstitial nephritis // Semin. Nephrol. — 2003. — Vol. 23(1). P. 21-33.333.	TanawaUanacharoen S., Talk RJ., Jennette J.C., KoppJ.ß. Parvovirus В19 DNA in kidney
tissue of patients with focal segmental glomerulosclerosis // Amer. J. Kidney Dis. — 2000. -35.-P 1166-1174.334.	Thongboonkerd V. Proteomics in nephrology: current status and future directions ,// Amer. J.
Nephrol, - 2004. - Vol. 24. - P 360-378.335.	Tumlin JA., Miller D., NearD. etal. A prospective, open-label trial of sirolimus in the treat¬
ment of focal segmental glomerulosclero.sis // Clin. J, Amer. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol. 1. —
P 109-116.336.	Ulinski Т., Ranchin B., Said M.-H. et al. Switch from cyclosporine A (CyA) to mycophcnolate
mofetil improves kidney function in children with nephrotic syndrome and CyA-induced
nephrotoxicity /7 Nephrol. Dial. Transplant. — 2003. — Vol, 18 ("Suppl. 4), — P. 261.337.	Van der Heijden BJ., van Dijk P.C., Venier-Jones K. etal. Renal replacement therapy in
children: data from 12 registries in Europe // Pediatr. Nephrol. — 2004. — Vol. 19. - P. 213-221.338.	Vats K., Jshwad Ch., Singla I., Vats A. et al. A locus for renal malformations including vesico-
ureteric reflux on chromosome 13q33- 34 // J. Amer. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 17. —
R 1158-1167.339.	Verbürg В.D., CeelhoedJJ.M., Steegers Е.Л.Р. etal. Feial kidney volume and its association
with grouth and blood flow in fetal life// Kidney Tnt. — 2007. Vol. 72. — P. 754-761.340.	Vidal B., Воп7>ешге J., I-Hong S. Towards the application of proteomics in renal disease diag¬
nosis // Chnical Science. - 2005. — Vol, 109. — P. 421- 430.341.	WangJ.-N., Chiou Y.-Y., Chin N.-T. etal. Renal scarring sequelae in childhood Kawasaki
disease// Pediatr. Nephrol. — 2007. — Vol. 22. — P. 684-689.342.	Wang R.Y., Lelis A., Mirocha J. et al. Heterozygous Fabry woman are not just carriers, but
have significant burden of disease and impaired quality of life// Genet. Med, - 2007. —
Vol. 9(1). - P 34-45.343.	Wang S.X., Ahola H., Palmen Т. et al. Recurrence of nephrotic syndrome after transplantation
in CNF is due to autoantibodies to nephrin // Exp. Nephrol. — 2001. — Vol, 9. - P. 327-331.344.	WangX., Cattone V., Harris P., Torres V. Effectiveness of vasopressin V2 receptor antagonists
OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic kidney disease in the PCK rat//J. Aincr. Soc.
Nephrol. - 2005, - Vol. 16. - P 846-851.345.	Wang y, K, Savage J. The epidemiology of thin basement membrane nephropathy // Semin,
Nephrol. - 2005. - Vol. 25(3). - P 163-170.346.	Wanner C. Fabrv’ disease model: a rational approach to the management of Fabry disease//
Clin. Ther. - 2007. - Vol. 29, - P 2-5.347.	Watson CJ.E., BradleyJ.A., FriendPJ., Caine R. et al. Alemtuzumab (CAMPATH 1H) induc¬
tion therapy in cadaveric kidney transplantation-efficacy and safety at five years// Amer. J.
Transplant. — 2005. — Vol. 5. - P 1347-1353.348.	Wuhl E., KoganJ., Zurowska A. et al. NeurodevelopmenLal deficits in Pierson (microcoria-con-
genical nephrosis) syndrome // Amer. J. Med. Genet. — 2007. Vol. 143(4). - P. 311-319.349.	Weber i",, Gribnuval 0., Esquivel E. et al. NPHS2 mutation analysis shows gcnetic hetero-
genety of steroid-resistant ncphrotic syndrome and low post-transplant recurrence // Kidney
int. - 2004. - Vol. 66(2). - P 571-.579.350.	Welzels J., Klemeney L„ Srvinkeh D. et al. Age- and gender-specific reference values of estimat¬
ed GFR in Caucasians: The Nijmegen Biomedical study // Kidney Int. — 2007. - Vol. 72, —
P 632-637.351.	Williams P.S., Kurtak L.O., Perkins A.C. etal. Hyperteution and impaired renal function
accompany juvenile obesity: The cffect of prenatal diet // Kidney Tnt. — 2007. — Vol. 72. -
P 279-289.
Литература	352.	Winn М.Р., Dascalakis N., Spumey К.Г. et al. Unexpected role of TRPCfi channel in familial
nephrotic syndrome: does it have rJinical implication?//J. Amer. Soc. Nephroi. — 2006. —
Vol. 17,-R 378 387.353.	Winwicker P., Goodship Т., Donne R. et al. Genetic studies into inherited and sporadic hemo¬
lytic uremic syndrome // Kidney Int. - 1998.. — Vol. 53. — P. 836-844.354.	Woolf A.S., ~\mn H.T. Angiopoierin growth factors and Tie receptor tyrosin kinases vascular
developmeui /7 Pediatr. Nephrolol — 2001. — Vol. 16(2). — 177-184,355.	Woronfiicki R.P., KoppJ.B. Genetics of focal .segmental glomcrulosclerosis// Pediatr. Neph¬
rol. - 2007. - Vol. 22. - P. 638-644.356.	Wu G., Tian X., Nishimura S. etal. Trans-hctcro/ygous Pkdl aud Pkd2 mntation modify ex¬
pression of polycyst.ic kidney disease// Human Molecular Genetics. — 2002. Vol. 11(16). —
P 1845-1854.'357.	XueJ., Ma J., Louis T. et al. Forecast of the number of patients with end-stage renal disease
in the United States to the year 2010 //'J. Amer. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12. — P. 2753
2758.358.	Yamada H., Olisugi Y., Mockiduki T. et al. Potent anliprotcinuric effect acliived by combined
use of enalapril and candesartan in cases of IgA nephropathy and membranous glomerulopathy
(post-stem cell transplant) // Pediatr. Nephrol. - 2006. — Vol. 21. P. 1340.359.	Yang K, Lai H., Kao C. et al. The as.sociation between transforming grouth factor (5 gene
promoter C-509T polymorphism and Chinese children with Henoch-Schonlein purpura //
Pediatr. Nephrol. - 2004. - Vol. 19. - P. 972-975.360.	Fi Z., Li Z, Wu X.-C. et al. Effect of fosinopril in children with sccroid-resistant nephrotic
syndrome // Pediatr. Nephrol. - 2006. — Vol. 21. P. 967-972.361.	Yoshikawu N. Ijnmunoglobulin A uephropathy // lu: Pcdiatric nephrology / Eds E.D. Avner,
W.E. Harmon, P. Niaudet. — Pliiladclphia: 1ЛЧУ, 2004. P, 614-628.362.	Z/?ow J., Huang A., Kuang Y. A ciinico-pathological study comparing Henoch-Schonlein
purpura nephritis with IgA nephropathy in children // Zhonghua Er Ke Za Zhi. — 2003. —
Vol. 41, - R 808-812.363.	Zoccali C. General and clinical epidemiology at square two: A new educational series for the
renal physician // Kidney Tnt. — 2007. — Vol, 72(4). — P, 411.364.	Zoja C., Morigi М., Rernussi G. Proteinuria and phenotypic change of proximal tubular cells //
J. Amer, Soc. Nephrol. - 2003. Vol. 14. - R S36 S41.365.	Zzmng K.W., Tonna .S., Wang V".K. etal. Do mutation in COL4A1 or COL4A2 cause thin
basement membrane nephropathy? // Pediatr. Nephrol, — 2007, - Vol. 22. — P. 645-651.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬААбдомина.'1ьньтй синдром 155
Агспезия почки 170
Азатиоприн 314
Азотемия 156
Аллопуринол 399
Альдостерон 56Альпорта синдром (наследственный
нефрит) 200
Амилоидоз почек 248
Аминоацидурия 49, 388
Анемия-	ири гемолитико-уремическом
синдроме 557-	при хронической почечной
недостаточности 579-	при нефронофтизе 195
Ангиография 119
Аидсрсона-Фабри болезнь
(ангиокератома Фабри) 340
Аномалии мочевыводящих путей 178
Антиагрегапты 267, 281
Антибактсриа.т1ьиая терапия-	при гломерулонефрите 267-	ири пиелонефрите 465
Анти диуретический гормон 59
Антикоат^>-ляпты 267, 281
Антиоксиданты 81Аортоартериит Такаясу
нсспсцифический 328
Аплазия почки 170
Ацидоз—	метаболический 583-	почечный тубулярный 370
Ацикловир .102Бактериурия 150-	при инфекции мочевой системы
458Барттера сргндром 69, 116, 152, 167,
182, 185, 186,358, 441
Берже болезнь (IgA-нeфpoпaтия) 117,
269, 333Биопсия почки 27, 121, 207, 260, 275-	методы анализа 1истологического
материала 121-	показания 121, 265
-противопоказания 121
Болезнь-	Бехчета 91, 322-323, 329-	Гоше 254-	дс Топи-Дебре-Фанкони 358-	Кавасаки 321-324, 329-	Лиддла 167,182,357-	топких базальных мембран 212-	Хартиаиа 356, 387
предметний указатель680-	ТПснлейиа-Геноха 321-323,332ВВаскулиты сисясмпые 320
Вегеигра гранулематоз 321-324, 327
Витамины
А 409,435-	Bß 395, 409, 435-	с: 409-	Е 409, 435-	D 362- 369, 375, 389, 409-	гиперБитаминоз 409
Виферон 103Гaлaктocиav'шдoз 252
Гематурия 147
Гемоглобинурия 148
Гемолитико-урсмический синдром
557-	прогноз 566
терапия 564Геморрагический васкулит
(см. Шеіиіейна-Гено.ха болезнь)
Генетика и болезни ночек 114
Гепарин 267,281,336,565
Іепатит и нефрит 84
Гериес-внрусная иифекция 98
Гиперкалиемия 551
Гиперкальциемия 415
Гипероксалурия первичная 392
Гипертензия артериальная 68, 151-	генетика 152-	при наследственной нефропатии152-	ири первичном гломерулонефрите
267-	нри хронической почечной
недостаточности 580
Гипокалиемия 413
Гинокіишемическая ночка 412
Гипомагниемии 414
Гипопатриемия 380, 381, 637
Гипоплазия почек 170
Гипотензия артериальная 151
Гипотензивные средства-	ингибиторы АИФ 615блокаторы ЛТП 613
Гипофосфатазия 421
Гитгофосфатемическая костная
болезнь 369
Глининурия 385
Гломерулонефрит-	клиника 264, 274-	лечение 266, 279-	мсзапгиоиролиферативпый 275-	мембранозный 274-	мембранопролиферативный 275,
277-	минимальные изменения 28, 274-	патогенез 264, 271-	постстрептококковый острый 263-	прогноз 268, 295-	хронический 268
Гломерулосклероз фокалы ю-
сегментарный 153, 226, 269-	при наследственных нефронатиях
226Глюкоглиципурия 386
Г1юкозурия 55, 376
Глюкокортикостероиды 311
Гранулематоз Вегенера 321-324, 327дДсгрщратация 61
Дениса-Дратпа синдром 223-	генетика 225-	диагностика 226-	морфологическсш картина 227-	нарушения половой сферы 228-	лечение 237-	почечная трансплантация 237
Денсин 71Дента синдром 388
Деонтология 662деТони Дебре-Фанкони болезнь 358-	генетика 359-	диагностика 360-	лечение 361-	прогноз 362-	синдром 358
Диабет-	почечный несахарный 378-	сахарный 404
Пр(;лметный указатель-	солевой дршбет (псевдогипоальдо-
стсронизм) 380Диета-	при гломерулонефрите 280-	при нарушениях обмена (антиокса¬
лурическая) 431-	при пиелонефрите 465
Дисметаболическая нефропатия с окса-
латно-калышевой кристаллурией 426
Дизэмбриогенез почек 155, 173-	поликистозная болезнь 187-	аутосомно-доминантная 187-	аутосомпо-рецессивная 192
Дизурия 154Димефосфон 435, 437, 438, 495
Дисплазия почек 170
Диурез 64Диуретики 250, 267, 549, 581Зимницкого проба 428
ИИмииотлипинурия 38 ()Им му ноглобу л ин ьт вну тривенные 317
Иммуномодуляторы 103
Ингибиторы АПФ 295, 615
Интерлейкины 4()2
Интерфероны рекомбинантные 88
Ипфектиая мочевой системы 456
Иценко - Кушинга синдром (см. Экзо¬
генного гиперкортгщизма смндром)ККавасаки болезнь 321-324, 329
Калий 55,412
Кальтщй 57Кислотно-основное состояние 61
Кистоз почек 67, 187-	клинические варианты  89-	морфологическая картина 189
Клиренс креатинина 43
1Сту6очко1зая фильтрация 43
Колхицин 251, 399
Компьютерная томография 119
Красная волчанка системная
{см. Люпус-нефрит)Креатинин 45
Ксантинурия 400ЛЛазикс {см. Фуросемид)Ламивудин 88, 90
Левамизол 283
Лейкеран (ti-w. Хлорбутин)
Лейкоцитурия 150
Леша-Иихаиа болезнь 399
Липоидный нефроз 28, 162
Лоу синдром 166, 361, 390, 416, 419
Люпус-нефрит 298, 301, 306ММалые аномалии развития 155
Медуллярный кистоз 195
Метаболический ацидоз 551
Микофенолата мофетил 284, 286,316,
592Микроскопический полиангиит 325
Мочевая кислота 62
Мочевина 59, 62
Мочевой синдром 147-	бактериурия 150-	гематурия 147-	кристаллурия 151-	лейкоцитурия 150-	пиурия 150-	иротеинурия 148
Мочекаменная болезнь 439ННатрий 48, 54
Наследственный нефрит
(синдром Альпорта) 200
генетика 201-	клиническая симптоматика 202-	лечение 209-	морфология 207-	прогноз 210Недостаточность почечная 158-	острая 158, 542-	генез 543-	заместительная терапия 554-	клинические признаки
и симптомы 545
Предметный указатель-	хроническая 159, 568-	этиология и генез 571-	диагностика 575-576-	заместительная терапия 585-	клинические признаки
и cи^mтoмы 574-	методы лечения 576
Неинвазивные визуализирующие
исследования 118ультразвуковое 118-	доплеровское картирование 119
Нейрогенный мочевой пузырь 155, 627
Некроз канальцев 595
Нефрокалътцтиоз 416
Нефронофтиз 195-	генетические и клинические
варианты 196, 197-	лечение 199
Нефропатии-■ ишемическая 410-	обменные 390
Нефросцинтиграфия 123-	динамическая 128-	методика проведения 128-	показания 128-	статическая 129Нефррттичсский синдром 38, 95, 153,
263, 275Нефротический синдром 69, 153, 216-	врожденный 153-	вторичный 154-	наследственный 216-	первичный (при гломерулонефрите)153-	при тяжелых генетических
синдромах 255-	стероидчувствительный 270-	стсроидзависимый 271
-стероидрезистентный 271-	часто рецидивирующий 271
Нитрофурановые препараты 470-	фурагин 468-470-	фурамаг 468, 470ООксалоз 390, 392, 394, 395, 417, 425
Олигонефрония 166,173,613Олигурия 327. 398, 411, 412, 491, 546,
554, 574Опухоли почек 72, 167, 168, 223. 224,
226-228, 230, 398, 416, 543
Осморегуляция 59, 60
(Острая почечная недостаточность 158,
542ППериодическая болезнь 246-247
Перитонеа-.1ьный диализ 179, 220,555.
583, 586, 587, 657
Пиелонефрит 456-	активность 457-	вторичный 457■ дисметаболический 426, 458-	лечение 465-	обструктивный 457-	острый (острое течение) 167, 457-	первичный 456-	хроїїический (торпидное, волно¬
образное, затяжное течение) 457
Подоцит 70-	белки нодоцитов 69-	генетика белков подоцитов 69-	подоцитарная мембрана 70
Поликистозная болезнь 166, 187-	аутосомно-доминаптпая 187
аутосомно-рецессивная 192Почечный тубулярный ацидоз 166,,356,370 372Почка-	физиология 42-60-	функции 61Преднизолон 156, 237, '238, 249, 281,
282,311Протеомика 73, 668
Простагландины 38, 53, 62, 63, 462
Псевдогиперальдостеронизм 380
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс
119, 459Радионуклидные исследования 119-
144, 331Рахит наследственный гипофосфате¬
мический с гиперкальциурией 369
(Í92Предметны й указательРепопротективная терапия 222, 296,
511,614Рефлюкс-нефропатия 166, 502-	диагностика 507-	лечение 509Ритуксимаб 98, 594, 595, 599Синаитоподип 71, 2-14, 519
Синдром-	Барттера 152, 167, 182, 185-	Баттлера-Олбрайта 372-	Галловей-Моват 244, 245-	Гительмана 69, 152, 182, 185, 357-	Дауна 154, 256~ де Топи-Дебре-Фанкони 358-387-	Клайнфельтера 258-	Лайтвуда 417-	Лиддла 182-	Шереттгевского-Тернера 258
Скорость клубочковой фильтрации
43, 46Сти1’мьт дизэмбриогенеза {см. Малые
аномалии развития)Такролимус 287, 288, 292, 318, 520,
591-592Топзиллэктомия 268
Трансплантация почки 90, 431, 587,
588-600'Громбоз почечных артерий 544
Тубулопатии 34, 39, 77, 164, 166, 167,
355, 578'Губулоинтерстициа.1ьный нефрит 362.
480“'-	лечение 494-	острый 481-	хронический 483УУзелковый периартериит 320, 324
Ультразвуковое исследование 110,
118, 119Уратная нефропагия 390, 395
ФФабри болезнь 167, 340
Фосфатурия 389, 390, 402
Фосфат-диабет 362
Фрайзера синдром 223-225
Фуросемид 267, 465, 549Хлор 48, 55Хлорбутин (лейкеран) 27, 282, 283,
293Хроническая болезнь почек 163, 529цЦиклоспорин А 282, 289, 590
Циклоферон 103,473,478,479
Циклофосфан 282, 290, 312
Цистиноз нефропатический 358, 361,
390, 400, 401Цистит 463, 465, 472, 475
Цистография 119, 477, 589
Т^истоскония 110, 120
Цистоуретрография 547
Цитогенетика в нефро*'югии 72, 117
Цитомегаловирусная инфекция 100ШШеилейна-Геноха болезнь 321-323,
332ТИерешевского-Тернера синдром 258Эконефропатия 79, 485
Эмбриопатия 145
Энурез 154, 165, 620
Эпштейна-Барр вирусная инфекция
101Эритропоэтин рекомбинантный 199
Этика 662ЯЯтрогения 662, 666

                

1. Soriano J, Fguirre M, Oliveros R et al. Long-term renal follow-up of extremely low birth weigh infants. Pediatr Nephrol 2005; 20: 579-583

2. Приходина ЛС, Длин ВВ, Игнатова МС. Риск прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома у детей ассоциирован с малым весом тела при рождении. Нефрология и диализ 2010; 12(1): 39-43

3. Папаян АВ, Стяжкина ИС. Неонатальная нефрология.Питер, СПб., 2002

4. Шабалов НП. Детство, начиная с внутриутробногофундамент формирования здоровья и хронических заболеваний человека. Актовая речь в день 211-й годовщины Академии. СПб, 2009, 27с

5. Игнатова МС, Вельтищев ЮЕ. Детская нефрология (Руководство для врачей). Медицина, Л., 1989; 455

6. Игнатова МС, Цаликова ФД. Наследственный нефрит (синдром Альпорта). В: Тареева ИЕ, ред. Нефрология. Руководство для врачей. Медицина, М., 2000; 340-345

7. MenLove L, Kirscher N, Nguyer E et al Linkage between AS-like hereditary nephritis and X-linked RELPS. Сytogenet Cell Genet 1985; 40(4): 697-698

8. Carasi C, Van’t Hoff W, Rees L et al. Childhood thin GBM disease: review of 22 children with family studies and long- term follow-up. Pediatr Nephrology 2005; 20(8):1098-1105

9. Ignatova M, Prikhodina L, Golitsina E et al. Association of thin basement membrane nephropathy (TBMN) with glomerulonephritis in children. Pediatr Nephrol 2006; 21:1611, PP357

10. Lifton R, Gharavi A, Geller D. Molecular Mechanisms of human hypertension. Cell 2001; 104: 545-556

11. Bergrove B, Yost H. The roles of cilia in developmental disorders and disease. Development 2006; 133: 4131-4149.

12. Hildebrandt F, Attanasio M, Otto E. Nephronophthisis:disease mechanisms of Ciliopathy. J Am Soc Nephrol 2009; 20(1): 23-35

13. Hildebrandt F, Otto E. Cilia and centrosomes, a unifying concept for cystic kidney disease? Nat Rev Genet 2005; 6:928-940

14. Bergmann C, Fliegauf M, Bruchle N et al. Loss of Nephrocystin-3 Function Can Cause Embryonic Lethality, Meckel-Gubler-like Syndrome, Situs Inversus, and Renal-Hepatic-Pancreatic Dysplasia. Am J Hum Genet 2008; 82(4):959-970

15. Kestila M, Lenkkeri U, Lamerdin J et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein –nephrin – is mutation in congenital nephrotic syndrome. Mol Cell 1998; 1: 575-582

16. Antignac C. Genetic models: clues for understanding the pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome. J Clin invest 2002, 109:447-449

17. Carudi G, Trivelli A, Sanna-Cherchi S et al. Familial forms of nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2010; 25:241-252

18. Benoit G, Machuca E, Nevo F et al. Analysis of recessive CD2AP and ACTN4 mutation in steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nrphrol 2010; 25: 445-451

19. Папаян АВ, Савенкова НД. Клиническая нефрология детского возраста (руководство для врачей). Левша, СПб., 2008; 600

20. Вельтищев ЮЕ. Тубулопатии. В: Игнатова МС, Вельтищев ЮЕ. Детская нефрология. Медицина, Л., 1989; 257-276

21. Савенкова НД, Папаян АВ, Левиашвили ЖГ. Тубуло патии в практике педиатра. Левша, СПб., 2006

22. Игнатова МС, Лебеденкова МВ, Длин ВВ, Турпитко ОЮ. Хронические болезни почек в детском возрасте. Не фрология и диализ 2009; 11(4): 315-320

23. Цыгин АН. Комментарии к дискуссии. Нефрологияи диализ 2009, 11(4): 320-321

24. Байбарина ЕН, Антонов АГ. Фармакотерапия ишемической нефропатии при критических состояниях у новорожденных. В: Игнатова МС, ред. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Нефрология. Медпрактика, М., 2003; 253-259

25. Brenner B, Chertow G. Congenital oligonephropathy and the etiology of adult Hypertension and progressive renal injury. Am J Kidney Dis 1994, 23: 171-175

26. Vester U, Kranz B, Hoyer P. The diagnostic value of ultrasound in cystic kidney diseases. Pediatr Nephrol 2010; 25: 231-240

27. Игнатова МС, Конькова НЕ, Курбанова ХИ. Клинические проявления прогрессирования наследственного нефрита в детском возрасте и возможности ренопротективного действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Рос вестн перинатол педиатр2007; 52(1): 31-36