Диеногест инструкция по применению цена отзывы при эндометриозе - RukovodstvoRus.ru

Химическое название

[(17β)-17-гидрокси-3-оксоэстра-4,9-диен-17-ил]ацетонитрил

Химические свойства

Диеногест, что это за гормон?

Данное вещество – производное гормона 19-нортестостерона, который характеризуется антиандрогенной активностью, и практически не оказывает влияния на процессы метаболизма липидов. Средство воздействует на прогестероновые рецепторы. Благодаря высокой биологической доступности, вещество можно назначать в небольших дозировках, что сводит к минимуму побочные эффекты.

На данный момент синтетические гормоны нового поколения Дроспиренон или Диеногест активно используют для обеспечения надежной контрацепции в комбинации с прочими веществами.

Фармакологическое действие

Антиандрогенное, прогестагенное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество обладает антиандрогенной активностью, сравнимой по силе с одной третью активности ацетата ципротерона.

Средство связывается с рецепторами прогестерона в матке, однако обладает небольшим сродством к прогестерону, порядка 10%. Его прогестагенного эффекта достаточно, синтетический гормон не обладает глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью.

В результате лечения препаратом снижается интенсивность выработки эстрогенов яичниками, уменьшается их концентрация в плазме крови. При систематическом приеме гормон способствует начальной децидуализации тканей эндометрия и атрофии эндометриоидных очагов.

Диеногест не оказывает влияния на уровень ферментов печени, показатели крови, уровень липидов, плотность костной ткани. Вещество в умеренной степени снижает уровень эстрогенов в яичниках.

После приема таблеток, действующее вещество быстро и практически полностью усваивается организмом. Максимальной своей концентрации (47 нг на миллилитр) синтетический гормон достигает через полтора часа. Его биологическая доступность достигает 90%. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозы.

В плазме крови вещество хорошо (90%) связывается с альбумином, оставшиеся 10% пребывают в крови в виде свободных стероидов.

Метаболизируется средство с помощью фермента CYP3A4. Образовавшиеся метаболиты неактивны и быстро выводятся из организма через почки и с каловыми массами. Период полувыведения в терминальной фазе – около 9,5 часов. Практически полностью вещество выводится в течение суток. При систематическом приеме равновесная концентрация увеличивается примерно в 1,2 раза.

Показания к применению

В качестве монотерапии синтетический гормон назначают для лечения эндометриоза. В комбинации с эстрогенами средство может быть использовано для контрацепции.

Противопоказания

Диеногест, как и все лекарства, которые содержат только гестагены нельзя назначать:

при остром тромбофлебите и венозной тромбоэмболии;
лицам, страдающим от заболеваний сердца, артерий, атеросклерозом;
при сахарном диабете, который повлиял на работу сердечно-сосудистой системы;
пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, ишемическую атаку, инсульт;
при опухолях или заболеваниях печени;
если имеются подозрения, что у больного рак молочной железы или другие виды гормонозависимых опухолей;
при аллергии на компоненты средства;
беременным женщинам с холестатической желтухой в анамнезе;
при наличии кровотечений из влагалища, причина которых еще не выяснена;
детям и подросткам.

Если во время лечения у пациента возникло любое из перечисленных заболеваний, то прием средства необходимо прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность:

во время лечения пациентов с депрессией, в том числе в анамнезе;
если у женщины ранее была диагностирована внематочная беременность;
при повышенном артериальном давлении или хронической сердечной недостаточности;
лицам, страдающим от мигрени с аурой;
при сахарном диабете;
для лечения женщин с гиперлипидемией;
при тромбофлебите глубоких вен и венозной тромбоэмболии, в том числе в анамнезе.

Побочные действия

Наиболее часто нежелательные побочные эффекты возникают в первые 30 дней, после начала приема препарата. Со временем их частота и сила снижаются.

Чаще всего можно наблюдать:

различные кровотечения из влагалища, в том числе мажущие, нерегулярные, меноррагии;
набухание и болезненные ощущения в молочных железах;
плохое настроение, высыпания на коже (акне);
головные боли, головокружение.

Часто возникают:

алопеция, угри;
мигрени, бессонница, снижение либидо, эмоциональная лабильность;
рвота, тошнота, раздражительность, повышенная утомляемость;
болезненные и дискомфортные ощущения в области эпигастрия или в нижней части живота; повышенное газообразование, вздутие;
боли в спине, образование кисты яичника;
жар, приливы, отсутствие менструаций.

Редко, у менее 1% пациентов наблюдались:

анемия, нарушения в настроении и работе периферической нервной системы, снижение концентрации внимания, депрессия, тремор;
повышенный аппетит и потеря веса;
сухость в глазах, кожи и слизистых оболочек;
перхоть, дерматиты, повышенная чувствительность к свету, гиперпигментация;
шум и звон в ушах, одышка, гингивит;
снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы;
запор или понос, воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте;
гипертрихоз, гипергидроз, зуд на коже, онихоклазия;
спазмы мышц, боли и тяжесть в костях и конечностях, тазе;
цистит и прочие инфекционно-воспалительные болезни мочевыводящих путей;
кандидоз, неспецифические выделения из влагалища, вульвовагинит, мастопатия;
отечность.

Диеногест, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от заболевания и состояния пациента используют различную дозировку и режим приема.

Внутрь. Минимальный скор лечения – пол года. Решение о продолжении приема таблеток принимает лечащий врач.

Обычно используют по одной таблетке в сутки, дозировкой 2 мг.

Терапию можно начинать в любой день менструального цикла. Нельзя прерывать терапию или пропускать прием очередной таблетки. Рекомендуется пить лекарство в одно и то же время, каждый день.

Эффективность лекарства также может быть снижена, если в течение 3-4 часов после его приема возникла рвота или диарея. В таком случае можно выпить дополнительную дозу.

Возобновить прием средства необходимо сразу же, как пациент вспомнил о пропуске. Далее продолжить лечение по обычной схеме.

Передозировка

Нет сообщений о серьезных случаях передозировки веществом.

Симптомами передозировки являются: рвота, тошнота, умеренное кровотечение из влагалища. В качестве лечения применяют симптоматическую терапию. Лекарство не имеет специфического антидота.

Взаимодействие

С осторожностью следует сочетать вещество с индукторами или ингибиторами системы CYP3A4, такого рода препараты могут значительно повлиять на фармакокинетику средства.

Диеногест с осторожностью сочетают с фенитоином, примидоном, рифампицином, окскарбазепином, фелбаматом, гризеофульвином, зверобоем, барбитуратами, карбамазепином, топираматом, невирапином.

Индукция ферментов системы цитохрома может сохраняться еще в течение месяца, после окончания приема лекарств.

Рифампицин снижает равновесные концентрации средства и изменяет его системную экспозицию (на 83%).

Сочетание данного вещества с азольными противогрибковыми препаратами, Флуконазолом, кетоконазолом, Верапамилом, итраконазолом, циметидином, макролидами, рокситромицином, эритромицином, дилтиаземом, кларитромицином, ритонавиром, индинавиром, нефазодоном, флуоксетином, саквинавиром, грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации гормона в крови и увеличению частоты и силы развития побочных реакций.

Условия продажи

Нужен рецепт.

Условия хранения

Таблетки хранят вдали от детей, при температуре не выше 30 градусов.

Срок годности

5 лет.

Особые указания

После прекращения лечения препаратом нормальный менструальный цикл восстанавливается в течение 60 дней.

Перед началом проведения терапии средством необходимо исключить наличие беременности, использовать барьерные методы контрацепции при лечении эндометриоза.

Если у пациентки имеется внематочная беременность или нарушена нормальная работа маточных труб, лекарство можно использовать только под наблюдением врача.

Если во время лечения у пациента увеличена печень, возникают болезненные ощущения при пальпации, следует обследоваться, чтобы исключить риск развития опухоли.

Диеногест не рекомендуется назначать лицам, с повышенным риском развития тромбоэмболии и наличием сопутствующих данному заболеванию факторов. Например, перед обширными оперативными вмешательствами, при длительной иммобилизации, пациентам в преклонном возрасте и с ожирением, в послеродовом периоде.

Прием гестагенов влияет на результаты анализов на плазменные концентрации белков-носителей, уровень липидов и липопротеидов, свертываемость крови, работу печени и щитовидной железы.

Как правило, диагностировать злокачественные новообразования молочных желез после проведения терапии гормональными контрацептивами бывает сложнее. Поэтому, рекомендуется периодически проходить обследования у врача-маммолога для ранней диагностики рака молочной железы.

Вещество, скорее всего, приведет к изменению характера менструаций. В случае развития обильных и продолжительных кровотечений, анемии рекомендуется заменить препарат.

Средство оказывает влияние на толерантность организма к глюкозе и периферическую инсулинорезистентность, в связи с этим, женщинам, больным сахарным диабетом нужно соблюдать особую осторожность при лечении препаратом.

В редких случаях прием лекарства может повлиять на степень концентрации внимания. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем.

При беременности и лактации

Эндометриоз не развивается в беременных женщин, поэтому прием препарата нецелесообразен.

Вещество выделяется с грудным молоком. Его нельзя назначать во время лактации.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Диеногеста)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Препарат Визанна в качестве основного действующего вещества содержит данный гормон. Также вещество входит в состав лекарств: Бонадэ, Жанин, Клайра, Диециклен, Женеттен, Силует, Климодиен.

Отзывы о Диеногесте

Некоторые отзывы о приеме препарата Визанна:

“… В 2013 году мне удалили кисты на яичниках и назначили Визанну, потому что большие кисты удалили, а осталось еще много маленьких. Спустя 2 года приема УЗИ показало, что все идеально. Иногда во время прохождения курса прыгало давление, ночью знобило, были невнятные выделения темного цвета первые несколько месяцев”;
“… С диагнозом эндометриоз пью Диеногест уже 4 месяца. Сначала ощущала депрессию, перепады настроения, бессонницу и тревожность. Через месяц начался зуд, заработала цистит и в интимной области жуткая сухость. Препарат хороший, анализы идеальные, так жаль, что я его плохо переношу”;
“… У меня диагноз поликистоз. Лечили меня различными способами и долго, около 10 лет. Затем обратилась к толковому специалисту, выяснилось, что у меня повышен эстроген и мне назначили Визанну. Из пробочек была молочница в начале приема, и грудь постоянна была немного увеличена, приостановился рост волос. А результаты анализов в итоге хорошие, сейчас потихоньку восстанавливаюсь”.

Цена Диеногеста, где купить

Стоимость таблеток Визанна составляет около 2500 рублей, за 28 штук, по 2 мг каждая или 7000 рублей за 84 таблетки.

Источник

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Входит в состав препаратов:
список

Фармакологическое действие

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Фармакокинетика

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C_max в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d диеногеста составляет 40 л. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. T_1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. T_1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Показания активного вещества
ДИЕНОГЕСТ

Лечение эндометриоза.

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочное действие

Со стороны половой системы: часто — дискомфорт в молочных железах (включая увеличение молочных желез и боли в молочных железах), киста яичника (включая геморрагическую кисту), приливы жара, маточные кровотечения/ кровотечения из влагалища (включая мажущие выделения, метроррагии, меноррагии, нерегулярные кровотечения), аменорея; нечасто — кандидоз влагалища, сухость в вульвовагинальной области (включая сухость слизистых), выделения из половых органов (включая выделения из влагалища), боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочных желез.

Со стороны обмена веществ: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), нервозность, потеря либидо, изменение настроения; нечасто — дисбаланс периферической нервной системы, нарушение внимания, тревожность, депрессия, колебания настроения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боли в области живота (включая боли внизу живота и боли в эпигастрии), метеоризм, ощущение распирания живота, рвота; нечасто — диарея, запор, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания ЖКТ, гингивит.

Со стороны кожных покровов: часто — акне, алопеция; нечасто — сухость кожи, гипергидроз, зуд, аномалии роста волос, в т.ч. гирсутизм и гипертрихоз, онихоклазия, перхоть, дерматит, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в спине; нечасто — боли в костях, мышечные спазмы, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях.

Со стороны органов чувств: нечасто — ощущение сухости глаз, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — неуточненное нарушение кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — анемия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — инфекция мочевых путей (включая цистит).

Прочие: часто — астеническое состояние (включая утомляемость, астению и недомогание), раздражительность; нечасто — отек (включая отек лица).

Противопоказания к применению

Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диеногесту.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены. Данные, полученные в исследованиях на животных, и данные о применении диеногеста у женщин при беременности не выявили специфического риска для беременности, развития плода, родов и развития ребенка после рождения. Диеногест не следует назначать беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза при беременности.

Не рекомендуется применять диеногест в период грудного вскармливания, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком.

Особые указания

С осторожностью следует применять при депрессии в анамнезе, внематочной беременности в анамнезе, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при мигрени с аурой, сахарном диабете без сосудистых осложнений, гиперлипидемии, тромбофлебите глубоких вен в анамнезе, при венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Перед началом приема диеногеста необходимо исключить беременность. Во время приема диеногеста для лечения эндометриоза при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения диеногеста для лечения эндометриоза.

Вопрос о применении препарата диеногеста у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска.

Следует иметь в виду, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других прогестагенов действительны и в отношении диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием диеногеста (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение только через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием диеногеста следует немедленно прекратить.

Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ПК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

В редких случаях на фоне применения прогестагенов отмечались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если на фоне приема диеногеста возникают сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.

У большинства женщин диеногест влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста возможно усиление маточных кровотечений, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, диеногест следует отменить.

Если на фоне приема диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить диеногест и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, особенно при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема диеногеста следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, диеногест не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате этого клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой).

Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты.

В исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

Источник

Визанна®

МНН: Диеногест

Производитель: Байер Веймар ГмбХ и Ко.КГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Диеногест (Dienogest)

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№017601

Информация о регистрации в РК:
25.02.2016 — бессрочно

Номер регистрации в РБ:
10022/12/17/19

Информация о регистрации в РБ:
15.05.2017 — бессрочно

Информация о реестрах и регистрах

Информация по ценам и ограничения

Предельная цена закупа в РК:
449.58 KZT

Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Визанна®

Международное непатентованное название

Диеногест

Лекарственная форма

Таблетки 2 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – диеногест микронизированный 2 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К25, тальк, кросповидон, магния стеарат.

Описание

Таблетки белого или почти белого цвета круглой формы с плоской поверхностью и скошенными краями с гравировкой «В» на одной стороне, диаметром 7 мм.

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестагены. Производные прегнадиена. Диеногест.

Код АТХ G03DВ08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 ч после однократного приема внутрь. Биодоступность составляет примерно 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется зависимостью от дозы.

Распределение

Диеногест cвязывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). В свободном виде находится 10% общей концентрации в сыворотке крови, тогда как около 90% неспецифически связаны с сывороточным альбумином.

Кажущийся объем распределения для диеногеста (Vd/F) cоставляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидов, преимущественно с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, таким образом, преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест.

Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Элиминация

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются с мочой и фекалиями в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов при их экскреции с мочой составляет 14 ч. После приема внутрь приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно вместе с мочой.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. В результате ежедневного приема препарата уровень диеногеста в сыворотке увеличивается примерно в 1,24 раза, a равновесная концентрация достигается через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после повторного приема Визанны® может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового приема.

Фармакодинамика

Диеногест представляет собой производное нортестостерона, не обладающее андрогенной активностью, но обладающее в значительной степени антиандрогенным эффектом, который составляет примерно одну треть активности ципротерона ацетата.

Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая при этом лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo.

Диеногест не обладает существенной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз, снижая эндогенную продукцию эстрадиола и тем самым, подавляя его трофические эффекты как на эутопический, так и на эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест создает гипоэстрогенную, гипергестагенную эндокринную среду, вызывая начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные по эффективности

Превосходство Визанны® над плацебо было показано в процессе 3х-месячного исследования с участием 198 пациенток c эндометриозом. Тазовая боль, связанная с эндометриозом, измерялась с помощью визуальной аналоговой шкалы (0-100 мм). Через 3 месяца лечения препаратом Визанна® было показано статистически значимое различие в сравнении с плацебо (Δ = 12.3 мм; 95% ДИ (Доверительный интервал): 6.4–18.1; p<0.0001) и клинически значимое уменьшение болей по сравнению с исходным уровнем (показатель снижения=27.4 мм+22.9)

Через 3 месяца лечения, у 37.3% пациенток тазовые боли, связанные с эндометриозом, уменьшились на 50% и более без увеличения сопутствующего приема обезболивающих препаратов (плацебо:19.8%); уменьшение тазовой боли на 75% и более без сопутствующего увеличения приема обезболивающих препаратов достигнуто у 18.6% пациенток, принимавших Визанну® (плацебо: 7.3%).

В ходе дополнительной открытой фазы этого плацебо-контролируемого исследования наблюдалось дальнейшее уменьшение тазовых болей в процессе лечения длительностью до 15 месяцев.

Кроме того, эффективность Визанны®, в отношении связанной с эндометриозом тазовой боли, была показана в процессе 6-месячного сравнительного исследования Визанны® и аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (аГТРГ) лейпрорелин ацетата (ЛА), включавшего 252 пациентки с эндометриозом, из которых 120 пациенток получали Визанну®.

В трех исследованиях с участием в целом 252 пациенток, получавших диеногест в дозе 2 мг в сутки, после 6 месяцев лечения было показано существенное уменьшение эндометриоидных очагов.

В исследовании с маленькой выборкой (N= ежедневный прием диеногеста в дозе 1 мг подавлял овуляцию через 1 месяц лечения. Контрацептивный эффект Визанны® в более крупных исследованиях не изучался.

Данные по безопасности

Во время лечения Визанной® уровни эндогенных эстрогенов подавляются лишь в умеренной степени.

В настоящее время долгосрочных данных о минеральной плотности кости (МПК) и риске переломов при использовании препарата Визанна® не имеется. Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 месяцев лечения, при этом не отмечалось уменьшения среднего показателя минеральной плотности костной ткани.

У 29 пациенток, получавших лейпрорелина ацетат (LA), среднее снижение на 4,04% ± 4,84 было отмечено за тот же период (Δ между группами = 4.29%, 95% ДИ: 1,93 — 6,66, р <0,0003).

На фоне приема Визанны® в течение 15 месяцев (n=168) не выявлено существенного влияния на стандартные лабораторные параметры, включая гематологические и биохимические параметры крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C (гликозилированный гемоглобин).

Безопасность у подростков

Безопасность Визанны® в отношении МПК изучалась в неконтролируемом клиническом исследовании продолжительностью 12 месяцев с участием 111 пациенток подростков в возрасте от 12 до 18 лет с клинически предполагаемым или подтвержденным эндометриозом. При измерении МПК у 103 пациенток было показано среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2 – L4) по сравнению с исходным показателем, составившее -1,2 %. Последующее измерение, выполненное через 6 месяцев после окончания лечения у группы пациенток со сниженным показателем МПК, продемонстрировало повышение МПК до -0.6%.

Показания к применению

— лечение эндометриоза

Способ применения и дозы

Способ применения

Для приема внутрь.

Режим дозирования

Прием таблеток можно начинать в любой день менструального цикла. Принимают по одной таблетке в сутки без перерыва, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая жидкостью. Таблетки необходимо принимать непрерывно вне зависимости от вагинальных кровотечений. После завершения одной упаковки начинают прием следующей упаковки без перерыва в приеме таблеток.

Опыт применения Визанны® в лечении эндометриоза продолжительностью более 15 месяцев отсутствует. Следует прекратить прием любых гормональных контрацептивов перед началом лечения препаратом Визанна®. При необходимости контрацепции следует использовать негормональные методы контрацепции (например, барьерный метод).

Эффективность Визанны® может снижаться при пропуске таблеток, при рвоте и/или диарее (если это происходит в пределах 3-4 часов после приема таблетки). В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщине следует принять только одну таблетку, как только она об этом вспомнит, а затем на следующий день продолжить прием таблеток в обычное время. Неабсорбированную вследствие рвоты или диареи таблетку следует заменить дополнительным приемом одной таблетки.

Дополнительная информация по особым популяциям больных

Применение в педиатрии

Препарат Визанна® не показан для девочек до наступления менархе.

Безопасность и эффективность препарата Визанна® изучалась в неконтролируемом клиническом исследовании продолжительностью 12 месяцев с участием 111 пациенток подростков в возрасте от 12 до 18 лет с клинически предполагаемым или подтвержденным диагнозом «эндометриоз» (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика).

Пожилые больные

Не имеется соответствующего показания к применению Визанны® у пациенток пожилого возраста.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Препарат Визанна® противопоказан при наличии тяжелых заболеваний печени в прошлом и в настоящее время.

Пациентки с почечной недостаточностью

Не имеется данных, указывающих на необходимость коррекции дозы у пациенток с почечной недостаточностью.

Побочные действия

Побочные эффекты чаще возникают в первые месяцы приема Визанны® и их частота уменьшается в процессе лечения препаратом.

Могут отмечаться изменения в характере кровотечений, как например, мажущие выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея.

Следующие побочные эффекты отмечались у женщин на фоне приема Визанны®.

К наиболее частым побочным эффектам в процессе лечения Визанной®, относятся: головная боль (9,0%), дискомфорт в молочных железах (5,4%), депрессивное настроение (5,1%) и акне (5,1%).

Кроме того, у большинства пациенток, пролеченных Визанной®, наблюдались изменения в характере менструальных кровотечений.

Менструальные кровотечения систематически оценивались на основе дневников пациенток, и анализировались с помощью 90-дневного отчетного периода по методу ВОЗ. В течение первых 90 дней лечения препаратом Визанна® наблюдался следующий характер кровотечений (n=290; 100%): аменорея (1.7%), нечастые кровотечения (27.2%), частые кровотечения (13.4%), нерегулярные кровотечения (35.2%), продолжительные кровотечения (38.3%), нормальные кровотечения, т.е. ни одно из вышеперечисленных (19.7%). Во время четвертого отчетного периода наблюдался следующий характер кровотечений: (n=149; 100%): аменорея (28.2%), нечастые кровотечения (24.2%), частые кровотечения (2.7), нерегулярные кровотечения (21.5%), продолжительные кровотечения (4.0%), нормальные кровотечения, т.е., ни одно из вышеперечисленных (22.8%). Изменения характера менструальных кровотечений редко сообщались пациентками в качестве побочного действия.

Ниже приводятся нежелательные лекарственные реакции, распределенные по классам системы органов в соответствии с MedDRA – Медицинским словарем для регулятивной деятельности.

Побочные эффекты в каждой частотной группе представлены в порядке убывания частоты. Показатели частоты основаны на объединенных данных четырех клинических исследований с участием 332 пациенток (100%).

Часто ( ≥1/100 и <1/10)

— прибавка массы тела

— депрессивное настроение, изменения настроения, нарушения сна, нервозность, потеря либидо

— головная боль, мигрень

— тошнота, боли в животе, флатуленция, вздутие живота, рвота

— акне, алопеция

— боли в спине

— дискомфорт в молочных железах, киста яичника, приливы жара,

маточные*/вагинальные кровотечения, в том числе мажущие выделения

— астенические состояния, раздражительность

Нечасто ( ≥1/1000 до <1/100))

— анемия

— снижение массы тела, повышенный аппетит

— беспокойство, депрессивное состояние, колебания настроения

— дисбаланс вегетативной нервной системы, нарушение внимания

— сухость глаз

— звон в ушах

— неспецифические нарушения кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия

— одышка

— гингивит, дискомфорт в области живота, диарея, запор, воспалительные

заболевания желудочно-кишечного тракта

— сухость кожных покровов, гипергидроз, зуд, гирсутизм, онихоклазия,

перхоть, дерматит, нарушение роста волос, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации

— боли в костях, мышечные судороги, боли в конечностях, ощущение тяжести в конечностях

— инфекции мочевыводящих путей

— вагинальный кандидоз, сухость в вульвовагинальной области, выделения из половых путей, боли в тазовой области, атрофический вульвовагинит,

участки уплотнения в молочной железе, фиброзно-кистозная мастопатия,

общее уплотнение молочных желез

— отеки

Для обозначения конкретной побочной реакции приводится наиболее подходящий термин из MedDRA –Медицинского словаря для регулятивной деятельности (версия 11.0). Синонимы или сопутствующие состояния не перечисляются, но их также следует принять во внимание.

* характер наблюдавшихся кровотечений: аменорея, нечастые кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные кровотечения, длительные кровотечения, нормальные кровотечения, т.е. не попадающие ни в одну из предшествующих категорий.

Уменьшение минеральной плотности костной ткани

В неконтролируемом клиническом исследовании с участием 111 пациенток (12 — 18 лет), получавших лечение препаратом Визанна®, у 103 пациенток провели измерение МПК. Примерно у 72% пациенток данного исследования было выявлено снижение МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2 – L4) после применения препарата на протяжении 12 месяцев.

Противопоказания

Визанну® не следует применять при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть из которых приведена на основании имеющейся информации по другим препаратам, содержащим только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний развивается на фоне приема Визанны®, использование препарата следует немедленно прекратить.

— активные венозные тромбоэмболические нарушения

— заболевания сердца и артерий (например, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения, ишемическая болезнь сердца) в настоящее время или в прошлом

— сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

— тяжелые заболевания печени в настоящее время или в прошлом, до тех

пор, пока показатели печеночной функции не придут в норму

— опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее

время или в прошлом

— выявленные или подозреваемые злокачественные опухоли, зависимые от

половых стероидов

— вагинальное кровотечение неясного генеза

— гиперчувствительность к активному веществу или к любому из

вспомогательных веществ

Лекарственные взаимодействия

Примечание: следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению одновременно применяемых лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на Визанну®

Отдельные индукторы или ингибиторы ферментов (изофермента CYP3A)

Прогестины, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно с участием системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), локализованной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов. Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта Визанны®, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста, что может приводить к развитию побочных эффектов.

— Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов), например:

фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и средства, содержащие зверобой.

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться около 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном применении рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест, отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83% и 44% соответственно.

— Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов, например:

При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

— Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4. Клиническая значимость возможного взаимодействия с ингибиторами ферментов не известна. Сопутствующее применение с сильными ингибиторами ферментов (CYP) 3A4 может увеличивать концентрацию диеногеста в плазме крови.

При совместном применении сильного ингибитора кетоконазола увеличение AUC диеногеста (0-24 ч) в равновесном состоянии составила 2.9. При одновременном приеме умеренного ингибитора эритромицина AUC диеногеста (0-24 ч) в равновесном состоянии увеличилась на 1.6.

Влияние Визанны® на другие лекарственные препараты

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, маловероятно развитие клинически значимого взаимодействия Визанны® с метаболизмом других лекарственных веществ с участием ферментов системы цитохрома P450.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Стандартизированный прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на биодоступность Визанны®.

Лабораторные тесты

Прием прогестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков, например, глобулинов, связывающих кортикостероиды и фракций липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Особые указания

Перед началом приема Визанны® необходимо исключить беременность (см. раздел «Беременность и лактация»»).

При беременности, возникшей у женщин, использующих контрацептивные препараты только с гестагенным компонентом (например, минипили) больше вероятности ее эктопической локализации, по сравнению с беременностью, возникшей на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поэтому вопрос о применении Визанны® у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения преимуществ и рисков.

Поскольку Визанна® представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры

предосторожности для использования других препаратов с гестагенным компонентом, также применимы и для использования Визанны®, хотя не все предостережения и меры предосторожности основаны на соответствующих результатах в процессе клинических исследований Визанны®.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема Визанны® следует провести индивидуальную оценку соотношения риск/преимущество.

Нарушения кровообращения

Результаты эпидемиологических исследований в незначительной степени указывают на наличие взаимосвязи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском развития инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга.

Риск развития сердечно-сосудистых нарушений и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста женщины, наличием артериальной гипертензии и курением. На фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом может немного повышаться риск развития инсульта у женщин, страдающих артериальной гипертензией.

Некоторые исследования свидетельствуют о незначительном, но статистически значимом повышении риска развития венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) на фоне применения препаратов только с гестагенным компонентом.

К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии относятся соответствующий семейный анамнез (наличие тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, крупное хирургическое вмешательство или обширная травма. В случае длительной иммобилизации желательно прекратить прием Визанны® (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При возникновении или подозрении на какие-либо симптомы артериального или венозного тромбоза следует немедленно прекратить прием препарата.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (RR=1,24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированных пероральных контрацептивов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Риск развития рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях женщин, использующих их, и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. На основе этих исследований причинно-следственная связь не доказана.

Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологических эффектов комбинированных пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные пероральные контрацептивы, как правило, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В отдельных случаях, опухоли печени могут приводить к жизнеугрожающим интраабдоминальным кровотечениям. В случае появления сильных болей в верхней области живота, увеличения печени или признаков интраабдоминального кровотечения у женщины, принимающей Визанну®, при проведении дифференциального диагноза следует учитывать опухоль печени.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин прием Визанны® влияет на характер менструальных кровотечений (см. раздел «Побочные действия).

Серьезные маточные кровотечения

На фоне применения Визанны® могут усиливаться маточные кровотечения, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене Визанны®.

Остеопороз

Изменения в минеральной плотности костной ткани (МПК)

Применение препарата Визанна® у подростков (12-18 лет) в течение периода лечения длительностью 12 месяцев было связано со снижением МПК поясничного отдела позвоночника (L2-L4). Среднее относительное снижение МПК от исходного уровня к концу лечения составило 1.2% с диапозоном -6% и 5% (IC 95%:- 1.70% и 0.78%, n=103). Повторное измерение МПК через 6 месяцев после окончания лечения в группе со сниженными показателями показало тенденцию к увеличению МПК (среднее относительное снижение от исходного показателя к концу лечения составило 2.3%, а через 6 месяцев после окончания лечения 0.6% в диапозоне -9% и 6% (IC 95%:- 1.20% и 0.06% (n=60). Снижение МПК вызывает некоторые опасения в подростковом возрасте и в старшем подростковом возрасте, поскольку данный период является критическим в отношении роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПК на максимальную костную массу у данной популяции и повышение риска переломов в дальнейшем.

Пациенткам с высоким риском развития остеопороза следует тщательно провести оценку польза-риск перед назначением препарата, поскольку уровни эндогенных эстрогенов подавляются лишь в умеренной степени во время лечения Визанной®.

Женщинам любого возраста важно достаточное потребление кальция и витамина D с пищей или в виде витаминных добавок для здоровья костной ткани.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом, Визанна®, не влияет на уровень артериального давления у нормотензивных женщин. Однако если на фоне приема Визанны® возникает стойкая клинически выраженная артериальная гипертензия, рекомендуется отменить прием препарата и провести гипотензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, прием Визанны® необходимо отменить.

Визанна® может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Во время приема Визанны® следует тщательно наблюдать за женщинами, страдающими сахарным диабетом, в особенности при наличии гестационного сахарного диабета (в период беременности) в анамнезе.

В некоторых случаях может быть развитие хлоазмы, особенно у женщин с

хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема Визанны® следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения Визанны® могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Лактоза

В одной таблетке Визанны® содержится 62.8 мг лактозы моногидрата. У пациенток с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, находящихся на безлактозной диете, следует учитывать количество лактозы, содержащейся в Визанне®.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема Визанны® следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести физикальное и гинекологическое обследование, с учетом противопоказаний и особых указаний. Обследования следует повторять периодически во время приема Визанны®. Частота и характер таких обследований определяются в индивидуальном порядке для каждой женщины, но в целом следует включать исследование артериального давления, состояния молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, в том числе цитологическое исследование цервикальной слизи.

Фертильность, беременность и период лактации

Период беременности

Данные по применению препарата Визанна® в период беременности ограничены.

Доклинические исследования и данные по воздействию диеногеста у женщин в период беременности не выявили специфических рисков на беременность, развитие эмбриона/плода, рождение и развитие ребенка.

Тем не менее, Визанну® не следует назначать во время беременности, поскольку нет необходимости в лечении эндометриоза в период беременности.

Период лактации

Не рекомендуется лечение Визанной® в период лактации.

Неизвестно, попадает ли диеногест в грудное молоко. Физико-химические свойства и данные доклинических исследований свидетельствуют об экскреции диеногеста с грудным молоком.

Решение о целесообразности прекращения грудного кормления, либо отмены приема Визанны®, должно приниматься с учетом пользы грудного кормления для младенца и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приема Визанны® у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Визанна® не является контрацептивным средством.

При необходимости контрацепции следует использовать негормональный метод (см. раздел «Особые указания»).

Согласно имеющимся данным, менструальный цикл восстанавливается в течение 2 месяцев после прекращения приема Визанны®.

Применение в педиатрии

Препарат Визанна® не показан для девочек до наступления менархе.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие специфических рисков для людей. Тем не менее, необходимо иметь в виду, что половые стероиды могут стимулировать рост некоторых гормон-зависимых опухолей и тканей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Не влияет на способность управлять автотранспортом и механизмами.

Передозировка

Результаты проведенных исследований острой токсичности не указывают на существование риска острых побочных эффектов при случайном приеме дозы, в несколько раз превышающей суточную терапевтическую дозу препарата. Доза диеногеста в 20-30 мг в сутки (в 10-15 раз превышающая дозу, содержащуюся в препарате Визанна®) очень хорошо переносилась в течение 24 недель.

Лечение: специального антидота не существует.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ПВДХ зеленого цвета и алюминиевой фольги.

По 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30° С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, 99427 Веймар, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара):

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15

050057 Алматы, Республика Казахстан

тел. +7 727 258 80 40

факс: +7 727 258 80 39

e-mail: kz.claims@bayer.com

921785171477976292_ru.doc	124.5 кб
593879171477977489_kz.doc	161.5 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

ДляЖенс^® метри (таблетки, 2 мг), инструкция по медицинскому применению РУ № ЛП-006284

Дата последнего изменения: 23.06.2020

Особые отметки:

Содержание

Действующее вещество
ATX
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Особые указания
Форма выпуска
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
Срок годности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Каждая
таблетка содержит:

Действующее вещество
— диеногест 2,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы
моногидрат — 40,0 мг, гипролоза низкозамещенная — 24,0 мг,
повидон К30 — 8,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 200 —
52,0 мг, тальк — 2,8 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,0 мг,
кросповидон — 3,0 мг, магния стеарат — 1,2 мг.

Описание лекарственной формы

Круглые
плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с фаской.

Фармакокинетика

Абсорбция

После
перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается.
Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 47 нг/мл,
достигается примерно через 1,5 ч
после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%.
Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг
характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест
связывается с альбумином плазмы и не связывается с глобулином, связывающим
половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10%
от общей концентрации вещества в плазме крови находится в виде свободного
стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином.

Кажущийся
объем распределения диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест
почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с
образованием нескольких практически неактивных метаболитов.

Исходя
из результатов исследований in vitro
и in vivo, основным ферментом,
участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4.
Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме
крови является неизмененный диеногест.

Скорость
метаболического клиренса из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Элиминация

Концентрация
диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения в
терминальной фазе составляет приблизительно 9–10 ч.
После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде
метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно
3:1. Период полувыведения метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч.
После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в
течение 6 дней,
причем основная часть выводится за первые 24 часа,
преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика
диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови
после ежедневного приема возрастает примерно в 1,24 раза,
достигая равновесной концентрации через 4 дня
приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного приема препарата ДляЖенс^®
метри может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового
приема.

Фармакокинетика диеногеста у особых групп пациентов

Исследований
фармакокинетики диеногеста у пациенток с нарушением функции почек не
проводилась.

Фармакокинетика
диеногеста у пациенток с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакодинамика

Диеногест
является производным нортестостерона, характеризуясь антиандрогенной
активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата.
Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь
10% относительного сродства к рецепторам прогестерона. Несмотря на низкое
сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным
прогестагенным эффектом in vivo.
Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной
активностью in vivo.

Диеногест
воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в
отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения
продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При
продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с
последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства
диеногеста, такие как иммунологическое и антиангиогенное, вероятно способствуют
его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток. Преимущество диеногеста в
сравнении с плацебо в отношении тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом,
было продемонстрировано в плацебо-контролируемом клиническом исследовании
эффективности и безопасности диеногеста для лечения эндометриоза. После
проведения 3 месяцев
терапии было показано статистически значимое различие диеногеста с плацебо, а
также клинически значимое уменьшение боли в сравнении с исходными показателями:
среднее уменьшение составляло 27,4 мм ±
22,9 по визуально-аналоговой шкале (ВАШ, 0–100 мм).
В продленной открытой фазе данного исследования наблюдалось устойчивое
уменьшение тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом, при продолжительности
терапии до 15 месяцев.

Не
отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а также
существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая
общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и
гликированного гемоглобина (HbA1C). В настоящее время данных по долгосрочному
исследованию МПКТ и риска переломов при терапии диеногестом нет. В 12‑месячном
клиническом исследовании с участием девочек-подростков у 93% пациенток
отмечалось снижение показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (на уровне
L2–L4) на 1,2% на фоне терапии диеногестом в сравнении с исходными данными;
через 6 месяцев после окончания лечения МПКТ повысилась на 0,6%.

В
период терапии диеногестом отмечается умеренное снижение концентрации
эндогенных эстрогенов.

Доклинические
данные, полученные в ходе исследований фармакологической безопасности на
животных, не указывают на существование риска для человека. Однако следует
учитывать, что половые гормоны могут стимулировать рост гормонозависимых тканей
и опухолей.

Показания

Противопоказания

Применение
препарата ДляЖенс^® метри противопоказано при наличии любого из
перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска, часть которых является
общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент.

—
Острый венозный
тромбофлебит, венозные тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время.

—
Заболевания
сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов
в настоящее время или в анамнезе (в том числе инфаркт миокарда, нарушение
мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца).

—
Сахарный диабет
с ангиопатией.

—
Тяжелые
заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей
функции печени.

—
Опухоли печени в
настоящее время или в анамнезе (доброкачественные и злокачественные).

—
Диагностированные
гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной
железы, или подозрение на них.

—
Кровотечения из
влагалища неясного генеза.

—
Гиперчувствительность
к диеногесту или к любому из вспомогательных веществ.

—
Беременность и
период грудного вскармливания.

—
Непереносимость
лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

—
Возраст до 18 лет
(в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения
диеногеста в данной возрастной группе).

Если
какое-либо из данных состояний/заболеваний/факторов риска развивается на фоне
применения диеногеста, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Депрессия
в анамнезе, внематочная беременность в анамнезе, артериальная гипертензия,
хроническая сердечная недостаточность, мигрень с аурой, сахарный диабет без
сосудистых осложнений, гиперлипидемия, тромбофлебит глубоких вен в анамнезе,
венозные тромбоэмболии в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные
о применении диеногеста у беременных женщин очень ограничены.

В
исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и
канцерогенности при применении диеногеста не выявлено.

Применение
препарата в период беременности противопоказано, так как терапия эндометриоза в
период беременности не требуется.

Период грудного вскармливания

Прием
препарата ДляЖенс^® метри в период грудного вскармливания
противопоказан. Исследования на животных показали, что диеногест проникает в
молоко лактирующих животных. Не известно, проникает ли диеногест в грудное
молоко человека. Следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или
терапии препаратом ДляЖенс^® метри.

Решение
о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема препарата ДляЖенс^®
метри принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания
для ребенка и преимущества терапии диеногестом для женщины.

Способ применения и дозы

Для
приема внутрь.

До
начала приема препарата ДляЖенс^® метри необходимо прекратить
применение любой гормональной контрацепции. В случае необходимости контрацепции
используют негормональные методы (например, барьерный).

Начало
приема препарата ДляЖенс^® метри возможно в любой день менструального
цикла. Препарат принимают по 1 таблетке
в сутки непрерывно, предпочтительно в одно и то же время, при необходимости
запивая небольшим количеством жидкости. Можно принимать таблетку натощак или во
время еды. Следует принимать таблетки регулярно, вне зависимости от
кровотечения из половых путей. После завершения приема таблеток из одной упаковки
начинают прием препарата ДляЖенс^® метри из следующей упаковки, не
делая перерыва в приеме препарата.

В
случае пропуска таблеток, рвоты и/или диареи (если это происходит в течение 3–4 часов
после приема таблетки) эффективность препарата ДляЖенс^® метри может
снижаться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток женщина должна
принять только 1 таблетку
препарата сразу, как только она об этом вспомнит, затем продолжать прием
таблеток на следующий день в обычное время. Если всасывание препарата нарушено
из-за рвоты или диареи, также следует принять 1 таблетку.

Длительность
приема препарата — 6 месяцев.
Решение о дальнейшей терапии диеногестом принимается врачом в зависимости от
клинической картины.

Применение препарата в особых клинических случаях

Девочки-подростки в возрасте до 18 лет

Применение
препарата у девочек-подростков в возрасте до 18 лет
противопоказано, в связи с отсутствием данных по эффективности безопасности
диеногеста в данной возрастной категории.

Пациентки пожилого возраста

Обоснованные
показания к применению препарата ДляЖенс^® метри у пожилых пациенток
отсутствуют.

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат
ДляЖенс^® метри противопоказан пациенткам с тяжелым заболеванием
печени, в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушением функции почек

Отсутствуют
данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы диеногеста у пациенток
с нарушением функции почек.

Побочные действия

Нежелательные реакции (HP) чаще
возникают в первые месяцы после начала терапии диеногестом и уменьшаются при
продолжении лечения. Возможны изменения характера кровотечений, например,
«мажущие» кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея. Самыми
частыми HP, отмечаемыми при лечении диеногестом, являются головная боль,
дискомфорт в молочных железах, депрессивное настроение и акне.

Кроме
того, у большинства пациенток, получающих диеногест, изменяется характер
менструальных кровотечений. В течение первых 90 дней
терапии диеногестом наблюдались следующие виды нарушений менструального цикла:
аменорея, нечастые кровотечения, частые кровотечения, нерегулярные
кровотечения, длительные кровотечения.

Ниже
приведены HP, отмеченные при применении диеногеста.

Возможные
при применении диеногеста HP распределены по системно-органным классам с
указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: «часто»
(≥1/100 до <1/10) и «нечасто» (≥1/1000 до <1/100).

Частота
HP рассчитана по обобщенным данным четырех клинических исследований, включавших
332 пациентки (100%).

Класс систем органов	Часто	Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	увеличение массы тела	снижение массы тела, повышение аппетита
Нарушения психики	депрессивное настроение, нарушение сна, нервозность, потеря либидо, изменение настроения	тревожность, депрессия, резкие перепады настроения
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль, мигрень	дисбаланс вегетативной нервной системы, нарушение концентрации внимания
Нарушения со стороны органа зрения		сухость слизистой оболочки глаз
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		звон в ушах
Нарушения со стороны сердца и сосудов		неуточненное нарушение со стороны системы кровообращения, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, боль в животе, метеоризм, чувство распирания в животе, рвота	диарея, запор, дискомфорт в животе, воспалительные, заболевания желудочно-кишечного тракта, гингивит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	акне, алопеция	сухость кожи, гипергидроз, зуд, гирсутизм, онихоклазия, перхоть, дерматит, аномальный рост волос, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	боль в спине	боль в костях, спазмы в мышцах, боль в конечности, тяжесть в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		инфекции мочевыводящих путей
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	дискомфорт в молочных железах, киста яичника, «приливы», кровотечения из половых путей, в том числе «мажущие» кровянистые выделения	кандидоз влагалища, сухость вульвы и влагалища, выделения из половых органов, боль в тазовой области, атрофический вульвовагинит, уплотнение ткани молочной железы, фиброзно-кистозная мастопатия
Общие расстройства и нарушения в месте введения	астеническое состояние, раздражительность	отек

Взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на диеногест

Прогестагены,
в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно при участии
изоферментов системы цитохрома P₄₅₀
(CYP3A4)
в слизистой оболочке кишечника и печени. Поэтому индукторы или ингибиторы CYP3A4
могут влиять на метаболизм препаратов прогестагенов.

Повышенный
клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может снижать
терапевтическое действие диеногеста и вызывать HP, например, изменения
характера маточных кровотечений.

Снижение
клиренса половых гормонов вследствие ингибирования ферментов может увеличивать
экспозицию диеногеста и приводить к развитию HP.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение
эффективности путем индукции ферментов)

В
частности, относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин
и, возможно, также, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и
препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum
perforatum).

Индукция
ферментов отмечается уже через несколько дней после начала лечения.
Максимальная индукция ферментов обычно достигается в течение нескольких недель.
После прекращения терапии индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Эффект
индуктора CYP3A4
рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. Одновременное
применение рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/ диеногест
приводило к значительному снижению равновесных концентраций и системной
экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системные экспозиции диеногеста и
эстрадиола в равновесном состоянии, измеренные по величине AUC
(0–24 ч),
соответственно снижались на 83% и 44%.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов

При
одновременном применении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов
протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы для лечения
ВИЧ-инфекции и вирусного гепатита C могут
увеличивать или уменьшать концентрации прогестагена в плазме крови. В некоторых
случаях эти изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы
ферментов)

Диеногест
является субстратом цитохрома P₄₅₀
(CYP3A4).

Одновременное
применение высокоактивных ингибиторов CYP3A4
может повышать концентрации диеногеста в плазме крови.

Одновременное
применение с сильным ингибитором ферментов CYP3A4
кетоконазолом приводило к увеличению величины AUC (0–24 ч) диеногеста в
равновесной концентрации в 2,9 раз.
Одновременное применение умеренного ингибитора эритромицина повышало AUC
(0–24 ч) диеногеста в равновесной концентрации в 1,6 раза.

Влияние диеногеста на другие лекарственные препараты

Исходя
из данных исследований in vitro,
клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными препаратами,
метаболизм которых осуществляется посредством изоферментов системы цитохрома P₄₅₀,
маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием
пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность диеногеста.

Другие виды взаимодействия

Применение
гестагенов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, в
том числе на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы,
надпочечников, почек, плазменные концентрации белков (носителей) (например,
кортикостероид-связывающего глобулина и фракций липидов/липопротеинов),
параметры углеводного обмена, показатели свертывания и фибринолиза.

Обычно
эти изменения не выходят за рамки нормальных лабораторных показателей.

Передозировка

О
серьезных нарушениях при передозировке диеногеста не сообщалось. Симптомы,
которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, «мажущие»
кровянистые выделения или метроррагия. Специфического антидота нет, следует
проводить симптоматическое лечение.

Особые указания

Перед
началом применения препарата необходимо исключить беременность. Во время применения
препарата при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять
негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Фертильность

На
основании имеющихся данных, на фоне терапии диеногестом у большинства пациенток
происходит подавление овуляции. Однако диеногест в дозировке 2 мг не
является контрацептивным препаратом.

По
имеющимся данным, физиологический менструальный цикл возвращается к норме в
течение 2 месяцев после прекращения лечения диеногестом.

Вероятность
наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью
контрацепции препараты, содержащие только гестагенный компонент, по сравнению с
пациентками, принимающими комбинированные пероральные контрацептивы. Таким
образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при
непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед
применением диеногеста.

Изменение характера кровотечений

У
большинства женщин применение диеногеста влияет на характер менструальных
кровотечений.

При
применении диеногеста возможно усиление маточного кровотечения, например, у
женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. При тяжелом и продолжительном
кровотечении возможно развитие анемии (иногда тяжелой). В случае анемии следует
рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Нарушения кровообращения

В
процессе эпидемиологических исследований, показана недостаточно убедительная
взаимосвязь между применением монопрепаратов прогестагена и повышением риска
инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. В большей степени
риск сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний связан с возрастом,
наличием артериальной гипертензии или курением. У женщин с гипертензией риск
развития инсульта при приеме монопрепаратов прогестагена может незначительно
увеличиваться. В отдельных исследованиях показано небольшое и статистически
незначимое увеличение риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен,
тромбоэмболии легочной артерии) при использовании монопрепаратов прогестагена.
Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются наличие ВТЭ в анамнезе пациентки
или в семейном анамнезе (ВТЭ у брата/сестры или родителей в возрасте менее
50 лет), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, серьезное
оперативное вмешательство или обширная травма. В таких случаях следует прекратить
прием диеногеста (не менее чем за 4 недели до плановой операции) и
возобновлять прием не ранее чем через 2 недели после полного
восстановления двигательной активности.

Следует
учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. При
развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза
применение препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ
54 эпидемиологических исследований выявил незначительное увеличение
относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин,
принимающих на момент исследования пероральные контрацептивы, преимущественно
комбинированные (эстроген + гестаген). Этот повышенный риск постепенно
снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных
контрацептивов (КОК).

Так
как рак молочной железы (РМЖ) редко встречается у женщин моложе 40 лет,
некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих или
недавно принимавших КОК, невелико по сравнению с общим риском рака молочной
железы. Риск диагностирования РМЖ у женщин, применяющих монопрепараты
прогестагена, примерно соответствует таковому при приеме КОК. Однако данные по
монопрепаратам прогестагена получены в значительно меньших популяциях пациенток
и являются менее убедительными, чем данные по КОК. Установить
причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется
возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более
ранней диагностикой РМЖ у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, их
биологическим действием или сочетанием этих факторов. У женщин, принимающих
пероральные контрацептивы, выявляются более ранние клинические стадии РМЖ в
сравнении с женщинами, никогда их не принимавших.

В
редких случаях сообщалось о доброкачественных и, еще реже злокачественных
опухолях печени у пациенток, принимающих диеногест. В отдельных случаях эти
опухоли приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Если у
женщины, принимающей препарат, имеют место сильные боли в верхней части живота,
увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при
дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ)

На
фоне приема диеногеста было отмечено снижение МПКТ, поэтому необходимо
оценивать ожидаемую пользу его применения по отношению к возможному риску для
каждой пациентки, принимая во внимание возможность возникновения факторов риска
развития остеопороза, особенно у пациенток с повышенным риском остеопороза, так
как во время лечения диеногестом происходит умеренное снижение концентрации
эндогенных эстрогенов. Женщинам любого возраста важно принимать препарат
кальция и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или
применения витаминных добавок.

Другие состояния

Необходимо
тщательное наблюдение за пациентками с наличием в анамнезе депрессии. Если
депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В
целом показано, что терапия диеногестом не влияет на артериальное давление (АД)
у женщин с нормальным АД. Тем не менее, если на фоне применения диеногеста
возникает хроническая, клинически значимая артериальная гипертензия,
рекомендуется прекратить прием препарата и проводить антигипертензивную
терапию.

При
рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, которые впервые
появились во время беременности или предшествующего приема половых гормонов,
препарат необходимо отменить.

Диеногест
может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность
и толерантность к глюкозе. Пациентки с сахарным диабетом, особенно при наличии
гестационного сахарного диабета в анамнезе, в период терапии диеногестом
нуждаются в тщательном наблюдении.

В
некоторых случаях возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой
беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме, необходимо избегать
воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период применения
препарата.

В
период терапии препаратом могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках
(часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких
фолликулов не имеют клинических проявлений, хотя некоторые могут сопровождаться
болью в области таза.

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Применение
диеногеста не оказывает влияния на способность к управлению транспортными
средствами и механизмами. Однако пациентки, у которых отмечается нарушение
концентрации внимания на фоне приема препарата, должны соблюдать осторожность.

Форма выпуска

Таблетки,
2 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По
14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и
фольги алюминиевой печатной лакированной.

По
30 таблеток в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой
с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой
медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или из
полимерных материалов, самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По
2, 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по
применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.

По
1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для
потребительской тары.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Хранить
в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить
в недоступном для детей месте.

Срок годности

3
года.

Не
применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

Диеногест так же эффективен при снижении болевых симптомов при эндометриозе, как интраназальный бусерелина ацетат: рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование

Статьи

Опубликовано в журнале:
Fertility and Sterility, Vol. 91, No. 3, March 2009 Tasuku Harada, M.D.,^a Mikio Momoeda, M.D.,^b Yuji Taketani, M.D.,^b Takeshi Aso, M.D.,^cMasao Fukunaga, M.D.,^d Hiroshi Hagino, M.D.,^e и Naoki Terakawa, M.D.^a

^aDepartment of Obstetrics and Gynecology, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония; ^b Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo, Токио, Япония; ^c Department of Comprehensive Reproductive Medicine, Graduate School, Tokyo Medical and Dental University, Токио; ^d Department of Nuclear Medicine, Kawasaki Medical School, Курашики, Япония; и ^e Rehabilitation Division, Tottori University School of Medicine, Ёнаго, Япония.

Цель.
Сравнение эффективности и безопасности диеногеста (ДГ) с интраназальной формой бусерелина ацетата (БА) при лечении эндометриоза.

Структура исследования.
Рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое исследование III фазы.

Участники. 24 центра в Японии.

Пациенты. 271 пациентка с эндометриозом.

Лечение.
Диеногест (2мг/день, орально) или БА (900 мг/день,интраназально) в течение 24 недель.

Оценка исходов. Анализировали изменения степени проявления пяти субъективных симптомов до и после лечения в период без менструации (боли в нижней части живота и в пояснице, боли при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре) и двух объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и ограниченная подвижность матки).

Результаты.
Диеногест уменьшал выраженность всех симптомов и показателей. Средние изменения всех симптомов и показателей, кроме уплотнения в дугласовом пространстве, были сопоставимы с изменениями при лечении БА. По сравнению с БА на фоне ДГ чаще наблюдались нерегулярные генитальные кровотечения, а частота приливов была ниже. Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) было значительно ниже при лечении ДГ, чем прилечении БА.

Заключение.
ДГ облегчает симптомы эндометриоза так же, как и БА, но приводит к меньшему снижению МПКТ. (Fertil Steril^® 2009;91:675-81.©2008 AmericanSocietyforReproductiveMedicine).

Ключевые слова:
диеногест, бусерелина ацетат, прогестин, эндометриоз,минеральная плотность костной ткани.

Эндометриоз характеризуется распространением и пролиферацией эндометриоидной ткани вне полости матки. Эндометриоз вcтречается у 10-15% женщин репродуктивного возраста. Ему часто сопутствуют болезненные симптомы, такие как дисменорея, диспареуния и хроническая тазовая боль (1-3). Эндометриоз- это хроническое, рецидивирующее состояние, негативно влияющее на качество жизни пациентов, требующее постоянного контроля симптомов. Имеются данные, что эндометриоз встречается у 25-40% женщин, страдающих бесплодием (1).

Современные руководства по лечению эндометриоза предлагают либо хирургическое лечение, либо гормональную терапию. Последняя направлена на подвление функции яичников и снижение уровня эстрадиола в крови, которое приводит к уменьшению очагов эндометриоза (4). Агонисты гонадотропин рилизинг гормона (ГнРГ), к которым относятся бусерелин, являются основными препаратами для медикаментозного лечения эндометриоза. Также используются даназол, прогестины и комбинация эстроген/прогестин (4). Агонисты ГнРГ достаточно эффективно снижают концентрацию эстрадиола в крови до уровня постменопаузы, однако эти препараты часто вызывают симптомы гипоэстрогении. Длительное использование агонистов ГнРГ приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани, что ограничивает продолжительность их использования (5). Следовательно, необходимы новые лекарственные средства с высокой эффективностью и безопасностью при длительном использовании.

Диеногест (ДГ) — это прогестин, производное 19-нортестотерона. ДГ имеет высокую биодоступность при пероральном применении и высокое сродство к рецепторам прогестерона (6). ДГ обладает ановуляторным и антипролиферативным действием на изолированные клетки эндометрия человека, ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (7-9). На основании этого было сделано предположение об эффективности ДГ в лечении эндометриоза. В открытом рандомизированном европейском клиническом исследовании была показана высокая эффективность и переносимость ДГ в сравнении с норэтистерона ацетатом (10). Целью данного исследования стала оценка эффективности и безопасности ДГ по сравнению с бусерелина ацетатом (БА).

Материалы и методы
Пациенты и структура исследования
Данное исследование представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое контролируемое клиническое исследование III фазы сравнения эффективности и безопасности ДГ и БА при лечении пациенток с эндометриозом. Клиническое исследование проводилось в период с июня 2003 по февраль 2005 года в 24 исследовательских центрах в Японии. Протокол исследования был одобрен экспертными советами всех участников исследования. Планировалось разделить 250 пациентов на две экспериментальные группы по 125 человек. По расчетам, объем выборки в 125 человек на группу достаточен, чтобы показать клинически значимые различия на 1,5 пункта изменений средних значений после лечения по сравнению с периодом до лечения для общей оценки пяти субъективных симптомов в отсутствие менструации и двух объективных показателей с 91% мощностью, 5% двусторонней значимостью и общим стандартным отклонением 3,55 пункта.

В исследовании участвовали пациенты, удовлетворяющие следующим критериям включения: [1] возраст 20 лет и старше; [2] регулярный менструальный цикл; [3] диагноз эндометриоза установлен при лапароскопии или лапаротомии, или при помощи методов диагностической визуализации (комбинация магнитно-резонансной томографии и ультрасонографии) эндометриоидных шоколадных кист яичников; [4] проявление субъективных симптомов во время менструации (по меньшей мере один из перечисленных: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, тошнота, головная боль); [5] проявление субъективных симптомов в период отсутствия менструации (по меньшей мере один из: боли в нижней части живота, боли в пояснице, боль при дефекации, диспареуния, боль при влагалищном осмотре); [6] проявление объективных показателей (уплотнение в дугласовом пространстве и/или ограниченная подвижность матки). Шоколадные кисты яичника дифференцировали с геморрагическими кистами с помощью ультразвукового обследования в разные менструальные циклы.

Использовались следующие критерии исключения: [1] генитальные кровотечения неустановленной этиологии; [2] Показатели Pap-теста 3 и более в течение 3 месяцев перед включением в исследование; [3] использование ГнРГ агонистов, производных тестостерона, гормональной терапии прогестероном и/или эстрогенами, антагонистами эстрогенов или ингибиторами ароматазы в течение 16 недель до включения в исследование; [4] беременность или лактация; [5] наличие в анамнезе тяжелых побочных реакций или гиперчувствительности на стероидные гормоны или агонисты ГнРГ; [6] использование агонистов ГнРГ ранее при сниженной МПКТ (менее 80% от среднего значения для молодых женщин); [7] хирургическое вмешательство с целью диагностики эндометриоза в течение менструального цикла, предшествующего началу лечения; [8] использование препаратов, влияющих на секрецию половых гормонов (например сульпирид, циметидин); [9] наличие в анамнезе осложнения в виде тромбозов/тромбоэмболий или депрессии; [10] злокачественные новообразования или подозрения на них; [11] осложнения тяжелых заболеваний сердца, печени, почек, крови или эндокринных заболеваний; [12] участие в других клинических исследованиях в течение 4 месяцев до начала данного исследования; [13] исследователь считает, что данный пациент не подходит.

От всех пациентов получено письменное информированное согласие. Распределение на группы в исследовательских центрах проводилось случайным образом с помощью метода перестановок. Рандомизация проводилась с помощью метода случайных чисел. Итоговый перечень оставался недоступным до последних этапов исследования с целью соблюдения принципа слепого исследования. Включение пациентов проводилось независимым центром.

Лечение и оценка результатов
Пациенты, отнесенные к группе ДГ, в течение 24 недель ежедневно после завтрака и после ужина принимали 1 мг ДГ (таблетированная форма, перорально). Пациенты, включенные в группу БА, также на протяжении 24 недель принимали 300 мг БА в виде интраназального спрея три раза в день (утро, день, вечер). С целью сохранения слепого характера исследования использовался метод двойной имитации. Наряду с активными препаратами, пациенты получали плацебо либо в форме таблеток, либо в интраназальной форме. Пациенты начинали прием препаратов со 2 дня менструального цикла. В ходе лечения пациентов обследовали один раз в четыре недели, затем через 4 недели после окончания лечения и после восстановления менструации. На протяжении исследования пациенты должны были использовать надежные, но не гормональные контрацептивы. Было разрешено использование обезболивающих средств.

Каждый из пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и два объективных показателя оценивались по 5-уровневой шкале (нет = 0; незначительный = 1; слабовыраженный = 2; средний = 3; сильный = 4). Оценочная шкала была подробно детализирована, чтобы уменьшить расхождения как у одного наблюдателя, так и между наблюдателями. Оценка проводилась перед началом лечения и каждые четыре недели в ходе лечения. Кроме того, пациенты оценивали тазовые боли и боли в пояснице с использованием Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) также в исходной точке и каждые четыре недели в процессе лечения. Таким же образом оценивались субъективные симптомы в течение двух менструальных циклов до начала лечения и после возобновления менструаций. Шоколадные кисты измеряли перед началом лечения и один раз в 8 недель. Качество жизни в начале и в конце лечения оценивали с использованием краткой формы опросника Sf-36 для оценки медицинских результатов (11, 12).

Лабораторные анализы, маркеры костной ткани (щелочная фосфатаза костного происхождения и остеокальцин в сыворотке крови; пиридинолин, дезоксипиридинолин, N-телопептид, связанный с коллагеном I типа, в моче), концентрация эстрадиола и ракового антигена 125 (CA125) в сыворотке измеряли в начале лечения, каждые четыре недели в процессе лечения и через 4 недели после окончания лечения. Вес пациенток измеряли в начале лечения и каждые 4 недели. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) оценивали методом двухэнергетического измерения поглощения на установках QDR-1000, QDR-1000 plus, QDR- 2000, или QDR-4500 (Hologic Inc., Bedford, MA) перед началом и в конце лечения в подгруппах, состоящих из всех пациенток, наблюдавшихся в части исследовательских центров. Исходя из имеющихся результатов (13, 14), ожидалось снижение потери МПКТ при лечении диеногестом по сравнению с БА на 3,4-3,6%. Планировалось обследовать 60 пациентов, по 30 из каждой группы, для оценки статистически значимых различий МПКТ, с мощностью 90% при двустороннем уровне значимости 5%. Процедура измерения МПКТ выполнялась в условиях двойной слепой оценки. Результаты подтверждали путем реанализа оценки костной ткани независимыми экспертами, не имевшими информации о пациентах и исследовательских центрах. Процедуры мониторинга и аудита подтвердили, что данное клиническое исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и Надлежащей клинической практикой.

Эффективность и безопасность
Основным критерием эффективности было изменение оценок пяти субъективных симптомов в период отсутствия менструации и двух объективных показателей после лечения относительно их значений до лечения. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения оценивали изменения ВАШ, изменения качества жизни, изменения степени выраженности пяти субъективных симптомов во время менструации после лечения по сравнению с исходными, а также степень сокращения размеров шоколадных кист. Основным критерием безопасности лечения была оценка неблагоприятных побочных реакций (НПР) на лекарственные средства, дополнительным критерием безопасности — нежелательные явления и МПКТ.

Статистический анализ
Пациенты, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата и обследованные с точки зрения основного критерия эффективности, были включены в выборку анализа эффективности. Больные, получившие минимум одну дозу исследуемого препарата, включались в выборку анализа безопасности. Были рассчитаны средние изменения оценки симптомов и показателей, суммарная оценка субъективных симптомов и/или объективных показателей, ВАШ и оценка качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и до окончания лечения, а также различия (двусторонний 95% доверительный интервал) средних изменений между группами ДГ и БА.

Рассчитана средняя динамика (в процентах) МПКТ на момент окончания лечения по сравнению с исходным значением. Группы ДГ и БА сравнивали с помощью t-критерия (двусторонний уровень значимости 5%). Различия индивидуальных особенностей пациентов оценивали с помощью t-критерия или точного критерия Фишера.

Результаты
В исследование вошла 271 пациентка. Пациенток случайным образом распределили на 2 группы: лечение диеногестом (ДГ, n = 137) и интраназальным БА (n = 134, ).

Причины исключения из исследования: Отсутствие менструации; низкая плотность костной ткани; выбрано другое лечение; личные причины; Отсутствие менструации (n = 2); выбрано другое лечение; включая нежелательные явления; Подозрения на злокачественные новообразования; выбрано другое лечение.

255 из 271 (129 в группе ДГ и 126 в группе БА) получили минимум одну дозу исследуемого препарата. 253 пациентки были включены в анализ эффективности. Среди пациенток, участвовавших в анализе эффективности, не отмечено различий в основных характеристиках между двумя лечебными группами (табл. 1).

Таблица 1 Исходные параметры (выборка анализа эффективности)

Параметр	ДГ (n=128)	БА (п=125)
Возраст (лет)^а	33,5±6,9	33,8±6,2
Вес (кг)^а	52,1±7,1	53,3±8,2
Субъективные симптомы в период без менструации (оценка ≥1^ь
Боль в нижней части живота	106 (82,8)	99 (79,2)
Боли в пояснице	75 (58,6)	79 (63,2)
Боль при дефекации	34 (26,6)	35 (28,0)
Диспареуния^с	47 (42,0)	54 (48,2)
Боль при влагалищном осмотре	102 (79,7)	100 (80,0)
Объективные показатели (оценка ≥1)^ь
Уплотнение в дугласовом пространстве	102 (79,7)	106 (84,8)
Ограниченная подвижности матки	119 (93,0)	109 (87,2)

^а Данные представлены в виде: среднее±СО. Различия между группами: P > 0,05 (t-критерий).
^ь Представлено число пациентов с проявлением симптома (в процентах). Различия между группами: P > 0,05 (точный критерий Фишера).
^с Исключая число (процент) незамужних пациенток.

Эффективность
В таблице 2 представлены оценки каждого субъективного симптома в период отсутствия менструации, а также каждого объективного показателя перед началом и после окончания лечения. В обеих группах во всех категориях в конце лечения оценки снизились. Не отмечено статистических различий между двумя группами в снижении оценок, за исключением показателя уплотнения в дугласовом пространстве.

Таблица 2 Оценка субъективных симптомов и объективных показателей (выборка анализа эффективности)

Категория	ДГ (среднее ± СО)	БА (среднее ± СО)	Разница средних изменений (95% ДИ)
n	Исходный уровень	Окончание лечения	n	Исходный уровень	Окончание лечения
Субъективные симптомы в период без менструации
Боль в нижней части живота	110	2,1 ±0,9	0,9 ± 1,0	107	1,9 ±0,9	0,7 ± 0,9	-0,10 (-0,44, 0,24)
Люмбаго	82	1,8 ± 0,9	1,0 ± 1,0	83	1,8 ± 0,7	0,9 ± 0,9	-0,12 (-0,48, 0,24)
Боль при дефекации	36	1,6 ± 0,7	0,4 ±0,7	39	1,7 ±0,9	0,6 ±0,8	0,07 (-0,50, 0,64)
Диспареуния	38	1,9 ±0,8	0,7 ±0,9	47	2,0 ±0,6	0,6 ±0,9	-0,19 (-0,66, 0,27)
Боль при влагалищном осмотре	105	2,1 ± 0,9	1,0 ±0,9	104	2,1 ±0,9	0,9 ±0,8	-0,02 (-0,32, 0,28)
Всего	128	5,7 ±3,1	2,5 ±2,3	125	5,9 ±2,8	2,4 ±2,4	-0,39 (-1,11, 0,32)
Объективные показатели
Уплотнение в Дугласовом пространстве	106	2,2 ± 1,1	1,2 ± 1,1	106	2,2 ± 0,9	0,9 ± 0,8	-0,32 (-0,59, -0,05)
Ограниченная подвижности матки	121	2,0 ± 1,0	1,0 ± 1,0	110	2,0 ± 1,0	0,9 ± 0,8	-0,14 (-0,36, 0,08)
Всего	128	3,8 ± 2,1	1,9 ± 1,9	125	3,7 ± 2,0	1,5 ± 1,3	-0,35 (-0,75, 0,05)
Субъективные симптомы +объективные показатели	128	9,4 ±4,3	4,5 ± 3,6	125	9,5 ± 3,8	3,8 ± 3,0	-0,74 (-1,62, 0,14)

Степень выраженности субъективных симптомов во время менструации была достоверно ниже в конце лечения в обеих группах. Суммарная оценка пяти субъективных симптомов в период менструации в группе ДГ составила 7,0 до начала лечения и 4,9 в конце лечения. Соответствующие показатели в БА группе составили 7,0 и 4,6 исходно и после окончания лечения.

Изменения со стороны тазовых болей и болей в пояснице по ВАШ были сопоставимы в обеих группах. Средние изменения ±СО (мм) от исходного уровня к концу лечения в группе ДГ составили 30,2 ±31,8 для тазовых болей и 15,7±28,7 для болей в пояснице, соответствующие величины в группе БА составили 27,3±33,8 и 17,3±24,8.

Наибольшее облегчение болевых ощущений отмечено при оценке качества жизни по опроснику Sf-36 как в группе ДГ (22,2±28,4), так и в группе БА (18,5±28,8; табл. 3).

Таблица 3 Изменение оценки качества жизни по опроснику SF-36 от исходного уровня и на момент окончания лечения (выборка анализа эффективности)

Шкала	ДГ (n = 127) Среднее ± СО	БА (n = 122) Среднее ± СО	Различие средних (95% ДИ)
ФФ	0,8 ± 12,8	-0,2 ± 8,2	0,9 (-1,8, 3,6)
РФ	3,5 ± 35,2	0,0 ± 33,3	3,5 (-5,0, 12,1)
ИБ	22,2 ± 28,4	18,5 ± 28,8	3,6 (-3,5, 10,8)
ОСЗ	1,1 ± 13,5	1,8 ±12,9	-0,8 (-4,1, 2,5)
ЖА	2,8 ± 19,4	2,1 ±18,5	0,7 (-4,1, 5,4)
СФ	6,5 ±19,2	1,7 ±22,3	4,8 (-0,4, 9,9)
РФЭ	5,3 ±36,0	-2,5 ±35,4	7,7 (-1,2, 16,6)
ПЗ	3,3 ±16,3	3,4 ±17,0	-0,1 (-4,3, 4,0)

Примечания: ФФ — физическое функционирование; РФ — ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; ИБ — интенсивность боли; ОСЗ — общее состояние здоровья; ЖА — жизненная активность; СФ — социальное функционирование; РФЭ — ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; ПЗ — психическое здоровье.

Снижение объема шоколадных кист составило 47,4±53,0% в группе ДГ и 46,1±50,6% в группе БА.

Безопасность
Частота нежелательных явлений (НЯ) составила 100% в обеих группах, а частота неблагоприятных побочных реакций (НПР) 96% (121 из 126) в группе ДГ и 93% (117 из 125) в группе БА. Серьезные нежелательные явления имели место у трех (2,3%) пациенток в группе ДГ и у одной (0,8%) в группе БА. Среди этих случаев один в каждой группе расценен как связанный с лечением (ДГ — перитонит; БА — кровоизлияние и овариальной кисте). Перитонит в группе ДГ разрешился после окончания лечения, кровоизлияние в овариальной кисте разрешено во время лечения БА.

Наиболее часто в группах ДГ и БА встречались следующие НПР: генитальные кровотечения (122 из 129 [95%] против 85 из 126 [67%] соответственно), приливы (64 из 129 [50%] против 85 из 126 [67%]) и головная боль (32 из 129 [25%] против 43 из 126 [34%]). В группе ДГ чаще наблюдались генитальные кровотечения и реже приливы. Никто из пациенток обеих групп не прервал лечение из-за генитальных кровотечений или головной боли. Одна пациентка из группы ДГ и две из группы БА прекратили лечение из-за приливов. Большинство случаев генитального кровотечения у пациенток группы ДГ было представлено скудными или прорывными кровотечениями, они уменьшались в процессе лечения и окончательно прекращались в ходе лечения или после его завершения.

Восемьдесят семь пациенток, 41 в группе ДГ и 46 в группе БА, за исключением 1 случая одновременного применения препарата кальция с витамином D, были выбраны для оценки МПКТ. Исходный уровень МПКТ (среднее ± СО) составил 1,04±0,086 г/см² в группе ДГ и 1,03±0,093 г/см² в группе БА. К окончанию лечения уровень МПКТ изменился на 1,0±2,3% в группе ДГ и на 2,6±2,3% в группе БА. Разница между двумя группами статистически достоверна (P = 0,0030). Средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови исходно и через 16 недель лечения составила 86±60 пкг/мл и 38±56 пкг мл, соответственно в группе ДГ, тогда как соответствующие значения в группе БА составили 87±61 пкг/мл и 21±38 пкг/мл. Средняя концентрация CA125 в начале и в конце лечения составила 65,5 МЕ/ мл и 41,5 МЕ/мл соответственно в ДГ группе, и 58,3 МЕ/мл и 28,6 МЕ/мл в БА группе.

Обсуждение
Данное исследование продемонстрировало уменьшение степени выраженности всех симптомов показателей эндометриоза в результате курса лечения ДГ. Результаты лечения ДГ сравнимы с БА в отношении снижения интенсивности шести из семи симптомов и показателей. Исследование также показало, что после 24 недель лечения ДГ наблюдается меньшее снижение МПКТ, чем при лечении БА. Прием ДГ реже сопровождается приливами, но чаще — генитальным кровотечением.

В данной работе отмечено снижение концентрации эстрадиола в сыворотке крови под действием ДГ, однако в меньшей степени, чем на фоне БА. Установлено, что ДГ связывается с рецепторами прогестерона с высокой избирательностью (6). ДГ также подавляет пролиферацию изолированных клеток эндометрия человека (8) и ингибирует секрецию цитокинов в клетках стромы эндометрия (9). Показано, что снижение пролиферативной активности эндометрия под действием ДГ имеет дозозависимый характер и проявляется при суточных дозах 0,5 мг и выше (15). Таким образом, эффективность ДГ может складываться как из снижения концентрации эстрадиола в сыворотке крови, так и в результате подавления пролиферации эндометрия под действием ДГ.

Качество жизни женщин с эндометриозом значительно снижено по сравнению со здоровыми женщинами (2). В данной работе базовый уровень оценки системной боли в обеих группах был ниже, чем исходная величина для здоровых японских женщин в той же возрастной группе (16). Однако после окончания лечения эта оценка в обеих группах приблизилась к исходной величине, отмечаемой у здоровых женщин.

Таким образом, ДГ значительно улучшает качество жизни пациенток с эндометриозом.

Было показано, что при лечении прогестинами, такими как норгестрел, часто наблюдаются нерегулярные генитальные кровотечения. В последнем случае кровотечение происходит из-за прорыва псевдодецидуализированного эндометрия (17, 18). Клиническое исследование механизмов запуска ДГ-индуцированного генитального кровотечения показало, что такое кровотечение происходит в результате прорывного кровотечения в псевдодецидуальной оболочке под действием гестагенов (19). Частота случаев генитального кровотечения снижается при продолжении лечения, после окончания лечения эти кровотечения прекращаются. Не было отмечено серьезных случаев генитального кровотечения, требующих немедленного вмешательства, например переливания крови, или прекращения лечения.

Представленные результаты показали, что снижение МПКТ под действием ДГ выражено слабее по сравнению с БА. Возможно, это обусловлено более высокой концентрацией эстрадиола в сыворотке крови на фоне ДГ по сравнению с БА. Сообщалось о снижении МПКТ при лечении лейпролида ацетатом по сравнению с исходным уровнем на 3,2%±1,8% через 24 недели и на 6,3%±2,3% через 52 недели (20). В долговременном клиническом исследовании ДГ снижение МПКТ относительно исходного уровня через 24 недели и 52 недели лечения не имело достоверной разницы (1,6%±2,4% и 1,7%±2,2% соответственно; неопубликованные данные). По-видимому, долговременное использование ДГ незначительно влияет на МПКТ.

В заключение следует сказать, что снижение болевых симптомов и клинических проявлений, связанных с эндометриозом, и улучшение качества жизни пациенток, страдающих эндометриозом, при лечении ДГ и БА сопоставимо. По результатам исследования безопасности ДГ отличается от агонистов ГнРГ. Лечение эндометриоза с помощью этого препа рата должно лучше переноситься больными. На основании полученных данных, ДГ представляется новой терапевтической альтернативой для лечения эндометриоза.

Благодарности.Авторы выражают признательность участникам данного многоцентрового исследования:
Minoru Yaegashi, M.D. (Sapporo Maternity Women’s Minamiichijyo Clinic, Sapporo, Japan), Hitoshi Okubo, M.D. (Sapporo Maternity Women’s Hospital, Sapporo), Katsushiro Tsukamoto, M.D. (Shiroishi Obstetrics & Gynecology Hospital, Sapporo), Masahiro Matsuura, M.D. (Misono Maternity Clinic, Sapporo), Kunihiro Minami, M.D. (Sapporo Toho Hospital, Sapporo), Masaki Hashimoto, M.D. (Hashimoto Clinic, Sapporo), Hirobumi Kamiya, M.D. (Kamiya Ladies’ Clinic, Sapporo), Teruko Yasuda, M.D. (Yoshio Clinic, Sapporo), Yutaka Morimura, M.D. (Tsuboi Hospital, Koriyama, Japan), Katsumi Yazaki, M.D. (Yazaki Clinic, Takasaki, Japan), Yuichi Sato, M.D. (Sato Hospital, Takasaki), Kiyoko Iesaka, M.D. (Iesaka Obstetrics & Gynecology Clinic, Maebashi, Japan), Hiroshi Seto, M.D. (Seto Hospital, Tokorozawa, Japan), Ken Shimizu, M.D. (Toma Hospital, Kumagaya, Japan), Ken Yoshikawa, M.D. (Kichijouji Ladies’ Clinic, Musashino, Japan), Ryuichiro Sho, M.D. (Sho Hospital, Tokyo), Masao Nakabayashi, M.D. (Aiiku Hospital, Tokyo), Shizuko Sasaki, M.D. (Matsushima Women’s & Children’s Hospital, Tokyo), Masataka Karube, M.D. (New Medical Research System Clinic, Hachioji, Japan), Katsuyuki Kinoshita, M.D. (Seijo Kinoshita Hospital, Tokyo), Go Kika, M.D. (Ikegami General Hospital, Tokyo), Akira Matsunobu, M.D. (Matsunobu Ladies Clinic, Yokohama, Japan), Toshihiko Kondo, M.D. (Kondo Ladies Clinic, Kawasaki, Japan), and Hiroko Mouri, M.D. (Rinkan Clinic, Yamato, Japan).

Список литературы:
1. Child TJ, Tan SL. Endometriosis: aetiology, pathogenesis and treatment.Drugs 2001;61:1735-50.
2. Marques A, Bahamondes L, Aldrighi JM, Petta CA. Quality of life in Brazilian women with endometriosis assessed through a medical outcome questionnaire. J Reprod Med 2004;49:115-20.
3. Momoeda M, Taketani Y, Terakawa N, Hoshiai H, Tanaka K, Tsutsumi O, et al. Is endometriosis really associated with pain? Gynecol Obstet Invest 2002;54(Suppl 1):18-23.
4. Olive DL, Pritts EA. Treatment of endometriosis. N Engl J Med 2001;345:266-75.
5. Crosignani PG, Olive D, Bergqvist A, Luciano A. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update 2006;12:179-89.
6. Foster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs 1998;56:825-33.
7. Moore C, CarolW,Graser T, Mellinger U,Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin Drug Invest 1999;18:271-8.
8. Okada H, Nakajima T, Yoshimura T, Yasuda K, Kanzaki H. The inhibitory effect of dienogest, a synthetic steroid, on the growth of human endometrial stromal cells in vitro. Mol Hum Reprod 2001;7:341-7.
9. Horie S, Harada T, Mitsunari M, Taniguchi F, Iwabe T, Terakawa N. Progesterone and progestational compounds attenuate tumor necrosis factor alpha-induced interleukin-8 production via nuclear factor kappa B inactivation in endometriotic stromal cells. Fertil Steril 2005;83:1530-5.
10. Moore C, Kohler G, Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest. Drugs Today 1999;35(Suppl C):41-52.
11. Fukuhara S, Bito S, Green J, Hsiao A, Kurokawa K. Translation, adaptation, and validation of the SF-36 Health Survey for use in Japan. J Clin Epidemiol 1998;51:1037-44.
12. Fukuhara S,Ware JE, Kosinski M,Wada S, Gandek B. Psychometric and clinical tests of validity of the Japanese SF-36 Health Survey. J Clin Epidemiol 1998;51:1045-53.
13. Uemura T, Suzuki N, Mohri J, Katagiri N, Osada H, Minaguchi H. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on the bone mineral density of patients with endometriosis. Fertil Steril 1994;62: 246-50.
14. Kaminski K, Fiegler P, Marr J, Moore C. Treatment of endometriosis with dienogest: preliminary report. Ginekol Pol 2001;72:299-304.
15. Graser T, Muller A, Mellinger U, Muck AO, Lippert TH, Oettel M. Continuous-combined treatment of the menopause with combinations of oestradiol valerate and dienogest-a dose-ranging study. Maturitas 2000;35: 253-61.
16. Yamazaki S, Nitta H, MurakamiY, Fukuhara S. Association between ambient air pollution and health-related quality of life in Japan: ecological study. Int J Environ Health Res 2005;15:383-91.
17. Dallenbach-Hellweg G. The influence of contraceptive steroids on the histological appearance of the endometrium. In: Diczfalusy E, Fraser IS, Webb FTG, eds. Endometrial bleeding and steroidal contraception. Bath, England: Pitman Press, 1980:153-73.
18. Fraser IS. Bleeding arising from the use of exogenous steroids. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 1999;13:203-22.
19. Irahara M, Harada T, Momoeda M, Tamaki Y. Hormonal and histological study on irregular genital bleeding in patients with endometriosis during treatment with dienogest, a novel progestational therapeutic agent. Reprod Med Biol 2007;6:223-8.
20. Hornstein MD, Surrey ES,WeisbergGW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Obstet Gynecol 1998;91:16-24

Химическое название

Химические свойства

Диеногест, что это за гормон?

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Побочные действия

Диеногест, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Передозировка

Взаимодействие

Условия продажи

Условия хранения

Срок годности

Особые указания

При беременности и лактации

Препараты, в которых содержится (Аналоги Диеногеста)

Отзывы о Диеногесте

Цена Диеногеста, где купить

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активного вещества ДИЕНОГЕСТ

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозы

Побочные действия

Противопоказания

Лекарственные взаимодействия

Особые указания

Передозировка

Условия хранения

Срок хранения

Условия отпуска из аптек

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения

Отправить прикрепленные файлы на почту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Фармакокинетика

Фармакодинамика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Комментарии

Показания активного вещества
ДИЕНОГЕСТ