Доцетаксел (Docetaxel)
💊 Состав препарата Доцетаксел
✅ Применение препарата Доцетаксел
Описание активных компонентов препарата
Доцетаксел
(Docetaxel)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.01.31
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01CD02
(Доцетаксел)
Лекарственная форма
| Доцетаксел |
Конц. д/пригот. р-ра д/инф. 40 мг/мл: 0.5 мл или 2 мл фл. в компл. с растворит. рег. №: ЛП-002710 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Доцетаксел
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного вязкого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета.
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — до 1 мл.
Состав растворителя: этанол — 0.13 мл, вода д/и — 1 мл.
0.5 мл — флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем 1.5 мл фл. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
2 мл — флаконы стеклянные (1) в комплекте с растворителем 6 мл фл. 1 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, полусинтетический аналог паклитаксела. Механизм действия связан с накоплением тубулина в микротрубочках митотического веретена, что приводит к нарушению процессов их сборки и разборки. Нарушает клеточное деление в фазах G2 и M клеточного цикла.
Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.
Фармакокинетика
После однократного в/в введения в дозе 100 мг/м2 средняя Cmax доцетаксела в плазме составляет 3.7 мкг/мл, AUC — 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и Vd в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.
Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.
Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки, с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ, с калом (75% введенной дозы). Около 80% дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.
Показания активных веществ препарата
Доцетаксел
В качестве средства 1 линии при раке молочной железы, а также при неэффективности терапии препаратами антрациклинового ряда; немелкоклеточный рак легкого (в т.ч. при неэффективности других противоопухолевых средств); злокачественные опухоли головы и шеи; рак яичников; рак предстательной железы; рак желудка (аденокарцинома).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют в/в в виде инфузий. Дозу, схему применения и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: очень часто — обратимая и не кумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения; часто — кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией <50000/мкл и анемией (гемоглобин <11 г/дл), в т.ч. с тяжелой анемией (гемоглобин <8 г/дл); нечасто — тяжелая тромбоцитопения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови <500/мкл; тяжелые инфекции включая сепсис и пневмонию, в т.ч. со смертельным исходом.
Со стороны иммунной системы: очень часто — аллергические реакции (обычно возникают в течение нескольких мин после начала в/в инфузии и бывают легко или умеренно выраженными) — «приливы» крови к кожным покровам, сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб; часто — тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — обратимые кожные реакции (обычно слабо или умеренно выраженные) — локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом; гипо- и гиперпигментация ногтей, боль и онихолизис (потеря ногтевой пластинки от ногтевого ложа); алопеция; часто — тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром; нечасто — тяжелая алопеция.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто — тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ACT, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2.5 раза превышающее ВГН.
Со стороны нервной системы: очень часто — легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений; часто — тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести); редко — тяжелое нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — нарушения сердечного ритма, повышение или понижение АД, кровотечение; нечасто — сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — тяжелая одышка.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — миалгии; часто — артралгии.
Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто — периферические отеки; часто — выпот в плевральную и перикардиальную полость, асцит.
Общие реакции: очень часто — астения, включая тяжелую астению, увеличение массы тела; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Местные реакции: очень часто — гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние из пунктированной вены или отека вены.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к доцетакселу в анамнезе; нейтропения менее 1500/мкл; беременность, период грудного вскармливания; выраженные нарушения функции печени; детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью: при одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, интраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом); при одновременном применении препаратов, индуцирующими или ингибирующими изоферменты CYP3A, или метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP3A.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции на фоне терапии доцетакселом.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при выраженных нарушениях функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых пациентов.
Особые указания
Лечение доцетакселом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Доцетаксел не применяют при содержании билирубина более ВГН в сочетании с активностью печеночных трансаминаз, превышающей ВГН в 1.5 раза, и ЩФ, превышающей ВГН в 2.5 раза.
Перед началом терапии доцетакселом пациентам назначают внутрь ГКС. Вероятность развития аллергических реакций и возникновения отеков значительно повышается у больных, которым не проводили предварительно такую терапию.
В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови с целью выявления степени миелодепрессии.
Следует проводить контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию доцетакселом. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса доцетакселом рекомендуется снизить его дозу на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение доцетакселом возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.
С осторожностью следует применять доцетаксел у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития.
С целью выявления развития реакции гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузии. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии доцетаксела, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.
У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих повышенную активность печеночных трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности ЩФ, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. Следует проводить функциональные пробы печени до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.
У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на >10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доцетакселом необходимо применять надежные методы контрацепции. Мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 мес после окончания химиотерапии.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Показано, что биотрансформация доцетаксела может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
При одновременном применении доцетаксела с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов доцетаксела может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма.
Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.
Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Доцетаксел
(АксельФарм, Россия)
Доцетаксел
(ROWTECH, Великобритания)
Доцетаксел
(ДЖОДАС ЭКСПОИМ, Россия)
Доцетаксел
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь)
Доцетаксел
(ИРВИН 2, Россия)
Доцетаксел Сандоз®
(SANDOZ, Словения)
Доцетаксел-Келун-Каз…
(Келун–Казфарм, Казахстан)
Доцетаксел-Промомед
(ПРОМОМЕД РУС, Россия)
Доцетаксел-Рус
(МАНАС МЕД, Россия)
Доцетаксел-Фарм-Синт…
(ФАРМ-СИНТЕЗ, Россия)
Все аналоги
Доцетаксел — Белмедпрепараты — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-005020
Торговое наименование препарата
Доцетаксел
Международное непатентованное наименование
Доцетаксел
Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав
На один миллилитр:
действующее вещество: доцетаксел — 20,0 мг;
вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол (спирт этиловый безводный), полисорбат 80.
Описание
Прозрачная, светло-желтого цвета, вязкая жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство — алкалоид
Код АТХ
L01CD02
Фармакодинамика:
Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов).
Стабилизирует тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам.
In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Эффективность доцетаксела была доказана в клинических исследованиях при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.
Фармакокинетика:
Фармакокинетика у взрослых
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и cоответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β и γ фаз — 4 мин, 36 мин и 11,1 ч, соответственно.
После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м2 средние значения максимальной концентрации (Сmах) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 4,6 мкг*ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м2 и 113 л, соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50 %.
Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови.
Доцетаксел после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве — в неизмененном виде.
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспататаминотрансферазы (ACT) ≥1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥ 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27 %.
При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.
При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови.
Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.
Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmax, AUC), а доцетаксел, в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR).
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии.
Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина.
Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном.
Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.
Фармакокинетика у детей
У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.
Показания:
Рак молочной железы (РМЖ)
Адъювантная и неоадъювантная терапия
Адъювантная терапия
Операбельный РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):
- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;
- операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ [при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет].
Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).
Неоадъювантная терапия
Операбельный и местно-распространенный РМЖ (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетаксел).
Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ
- Местно-распространенный или метастатический РМЖ (препарат Доцетаксел в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).
- Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).
- Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Доцетаксел в монотерапии).
- Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Длцетаксел в комбинации с капецитабином).
Немелкоклеточный рак легкого
- Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Доцетаксел в монотерапии).
- Нерезектабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином, препарат Доцетаксел в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).
Рак яичников
- Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Доцетаксел в монотерапии, терапия 2-ой линии).
Рак предстательной железы
- Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Рак желудка (аденокарцинома)
- Метастатическая аденокарцинома желудка, включая аденокарциному зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).
Рак головы и шеи
- Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).
Противопоказания:
— Тяжелые реакции гиперчувствительности к доцетакселу или полисорбату 80 в анамнезе.
— Количество нейтрофилов в периферической крови < 1500/мкл.
— Выраженные нарушения функции печени.
— Беременность и период кормления грудью.
— Детский возраст до 18 лет.
При применении препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.
С осторожностью:
— При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
— При одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP3A, или метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP3A, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Беременность и лактация:
Данных о применении доцетаксела беременными женщинами нет. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действия на кроликов и крыс и снижает фертильность у крыс.
Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при назначении его беременным женщинам, поэтому доцетаксел нельзя назначать во время беременности. Женщинам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.
Доцетаксел является липофильным веществом, однако нет данных о вероятности его проникновения в грудное молоко. Ввиду возможного развития побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание во время лечения доцетакселом.
Способ применения и дозы:
Лечение препаратом Доцетаксел следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Для предупреждения развития реакций гиперчувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Доцетаксел (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации для которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетаксел.
У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном внутрь в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала введения препарата Доцетаксел.
Для снижения риска развития гематологической токсичности рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Препарат Доцетаксел вводится путем одночасовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели.
Рак молочной железы (РМЖ)
Адъювантная терапия
При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).
При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетаксел.
Химиотерапия по схеме АС ТН
— АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
— ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:
цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):
- день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),
- день 2: доцетаксел 100 мг/м2,
- день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;
циклы 6-8:
- день 1: доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг,
- день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.
— Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.
Неоадъювантная терапия
Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местнораспространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетаксела:
— АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
— Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.
Местно-распространенный или метастатический РМЖ
При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяется в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2.
Для комбинации препарат Доцетаксел плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.
Метастатический рак яичников
Для 2-ой линии терапии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.
Рак предстательной железы
Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 1 раз в три недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак желудка (аденокарцинома)
Для лечения пациентов с аденокарциномой желудка рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и адекватную гидратацию при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.
Рак головы и шеи
Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться адекватная гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Доцетаксел, получали антибиотики с профилактической целью.
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией
Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабелыюго, с низкой вероятностью хирургического излечения или с целью сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.
Коррекция доз при химиотерапии
Общие рекомендации
Препарат Доцетаксел должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов < 500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м2, лечение им следует прекратить.
Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетаксел, для лечения РМЖ
Адъювантная терапия рака молочной железы
Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Доцетаксела до 60 мг/м2. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м2.
Доцетаксел в химиотерапевтической схеме АС Т
При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Доцетаксел в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.
Доцетаксел в химиотерапевтической схеме АС ТН
При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, доза препарата Доцетаксел в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.
Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.
В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу препарата Доцетаксела в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.
Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.
Доцетаксел в комбинации с капецитабином
Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Доцетаксел см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.
При применении препарата Доцетаксел в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при возобновлении лечения вводится 100% первоначальной дозы.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Доцетаксел возобновляется в дозе 55 мг/м2.
При любом последующем развитии токсичности или развитии любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Доцетаксел должно быть прекращено.
Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетаксел, при немелкоклеточном раке легкого
Доцетаксел в комбинации с цисплатином или карбоплатином
У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл (комбинация с цисплатином) или до 75000/мкл (комбинация с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2.
Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.
Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи
Пациенты, получающие препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями должны получать противорвотные препараты и адекватную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.
Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Доцетаксел следует уменьшить с 75 до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Доцетаксел к с 60 мг/м2 до 45 мг/м2.
При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Доцетаксел рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.
Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)
|
Токсичность |
Коррекция режима дозирования |
|
Диарея 3 степени тяжести |
Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20%. Повторный эпизод: уменьшить дозу Доцетаксела на 20%. |
|
Диарея 4 степени тяжести |
Первый эпизод: уменьшить дозы Доцетаксела и ФУ на 20%. Повторный эпизод: прекратить лечение. |
|
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести |
Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20%. Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетаксела на 20% |
|
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести |
Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетаксела на 20%. |
Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.
У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность доцетаксела у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения доцетаксела при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет.
Доцетаксел не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).
Пациенты пожилого возраста
Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению доцетаксела у лиц пожилого возраста.
У пациентов 60 лет и старше при комбинации доцетаксела с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исходя из фармакокинетических данных, полученных для доцетаксела в монотерапии в дозе 100 мг/м2, у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2.
У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).
У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
В настоящее время отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.
При применении доцетаксела у пациентов с нарушением функции печении следует учитывать наличие этанола в качестве вспомогательного вещества (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с нарушениями функции почек
Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Приготовление раствора для инфузий
Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, НЕ ТРЕБУЕТ предварительного разбавления с помощью растворителя, так как уже готов для добавления к инфузионному раствору.
Если флаконы хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество флаконов концентрата выдерживают в течение 5 минут при комнатной температуре (не выше 25 °С).
Для одного пациента может потребоваться несколько флаконов концентрата доцетаксела для приготовления раствора для инфузий. В данном случае, соблюдая правила асептики, извлекают необходимое количество концентрата, используя градуированный шприц.
Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой разводится в 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида (путем введения во флакон для инфузий или инфузионный мешок). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.
Полученный раствор следует осторожно перемешать путем медленного переворачивания флакона или мешка. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 часов после приготовления (включая 1 час введения) при комнатной температуре (не выше 25 °С) и обычных условиях освещенности.
Раствор доцетаксела для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными местными процедурами.
Каждый флакон предназначен для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию после вскрытия.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата доцетаксела (кроме пациентов с раком предстательной железы, у которых рекомендации по премедикации описаны ниже), в случае отсутствия противопоказаний, необходимо провести премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг два раза в день), в течение 3-х дней за 1 день до начала введения доцетаксела.
У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Побочные эффекты:
Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто > 10%; часто > 1% и <10%; нечасто > 0,1% и < 1%; редко > 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).
Монотерапия препаратом Доцетаксел (75мг/м2 и 100 мг/м2)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (< 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней. Фебрильная нейтропения, инфекции.
Часто: Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови < 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).
Нечасто: Тяжелая тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто: Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии доцетаксела и бывают легко или умеренно выраженными («приливы» крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).
Часто: Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.
Очень часто: Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.
Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизисом (отслоением ногтевой пластинки от ногтевого ложа). Алопеция.
Часто: Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.
Нечасто: Тяжелая алопеция.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.
Часто: Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.
Нечасто: Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: Повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции: парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения; и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.
Часто: Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).
Нечасто: Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.
При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.
Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 1 до 741 дня)
Нарушения со стороны сердца
Часто: Нарушения сердечного ритма.
Нечасто: Сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения
Очень часто: Одышка.
Часто: Тяжелая одышка.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: Миалгия.
Часто: Артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.
Часто: Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.
Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.
Тяжелые формы задержки жидкости.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м2, медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м2, а медиана времени до обратного развития задержки жидкости — 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, а без проведения премедикации — 489,7 мг/м2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.
Доцетаксел в комбинации с другими препаратами
Доцетаксел в комбинации с доксорубицином
При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином, по сравнению с монотерапией доцетакселом, наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую громбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.
Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)
При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции.
Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3-4 степени тяжести. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.
При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция (в т.ч. с усилением проявления алопеции во время наблюдения), аменорея, астения, лимфатические отеки, периферические отеки, периферическая сенсорная нейропатия. Большинство стойких нежелательных явлений разрешились в период наблюдения.
Доцетаксел в комбинации с капецитабином
При применении доцетаксела в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.
Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.
По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию доцетаксела с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3-4 степени тяжести.
Доцетаксел в комбинации с трастузумабом
У пациентов, получавших комбинацию доцетаксела с трастузумабом (по сравнению с монотерапией доцетакселом), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.
Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боли в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.
По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.
Доцетаксел в схеме АС-ТН (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Применение этой схемы, по сравнению с монотерапией доцетакселом, сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.
Комбинация доцетаксела с цисплатином или карбоплатином
При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией доцетакселом чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения.
Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости, включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная, нейропатии; алопеция; астения и миалгия.
Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени тяжести; боль.
Комбинация доцетаксела с пргднизолоном или преднизоном
При применении доцетаксела в комбинации с преднизолоном или преднизоном, по сравнению с монотерапией доцетакселом, значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в том числе 3-4 степени тяжести; инфекций; нейтропении, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопении; фебрильной нейтропении; слабости; аллергических реакций; нейросенсорных и нейромоторных реакций; алопеции; сыпи; десквамации; тошноты; диареи; стоматита; рвоты; анорексии; миалгии; артралгии; задержки жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность.
Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.
Комбинация доцетаксела с цисплатином и фторурацилом
При применении этой комбинации, по сравнению с монотерапией доцетакселом, чаще наблюдались анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе и 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца.
Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.
Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.
Данные, полученные при пострегистрационном применении препаратов доцетаксела
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Очень редко: Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.
Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: Анафилактический шок, иногда с летальным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.
Частота неизвестна: Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности с потенциально летальным исходом на доцетаксел, у пациентов, у которых ранее имели место реакции гиперчувствительности на паклитаксел.
Нарушения со стороны нервной системы
Редко: Судороги или преходящая потеря сознания, иногда развивающиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко — случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению, главным образом у пациентов, одновременно получавших другие противоопухолевые препараты. Преходящие визуальные расстройства («вспышки света» в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.
У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулы.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко: Случаи ототоксического действия препарата с нарушениями слуха и/или потерей слуха, включая случаи, связанные с приемом других ототоксических препаратов.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Редко: Венозные тромбоэмболические осложнения и инфаркт миокарда.
Частота неизвестна: У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию, иногда с летальным исходом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко: Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пневмонита.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Редко: Дегидратация, как следствие развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая энтероколит и перфорацию желудка или кишечника; редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.
Частота неизвестна: Сообщалось о развитии энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит с возможным летальным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: Гепатит, иногда с летальным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко: Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные препараты и сопутствующие заболевания.
Частота неизвестна: Сообщалось о случаях стойкой алопеции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отек легких.
Частота неизвестна: После введения доцетаксела в другое место наблюдалось возникновение реакции в месте предшествующего введения (возникновение кожной реакции в месте предшествующей экстравазации).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев, ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Сообщалось о случаях развития нарушений электролитного баланса. Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Отмечались случаи развития гипокалиемии, гипомагниемии и гипокальциемии, обычно связанные с желудочно-кишечными нарушениями, в частности, с диареей.
Передозировка:
Симптомы: имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).
Лечение: в настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости — симптоматическая терапия.
Взаимодействие:
Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома Р450-3А, или метаболизирующихся с их помощью, таких как циклоспорин, терфенадин, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 частота развития побочных эффектов препарата Доцетаксел может увеличиваться вследствие замедления его метаболизма.
В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к достоверному уменьшению (на 49%) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол), то данную комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости коррекция дозы препарата Доцетаксел.
Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.
Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови (> 95 %). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови.
Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови.
Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.
Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.
Особые указания:
Нейтропения
Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Доцетаксел. Максимальное снижение количества нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Доцетаксел рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Доцетаксел возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.
В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Доцетаксел в комбинации с цисплатином и фторурацилом (химиотерапевтической схемы TCF), фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. При применении схемы TCF необходимо введение Г-КСФ с профилактической целью для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции). Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих химиотерапию по схеме TCF.
У пациентов, получающих первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже.
При адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассмотреть вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Рекомендуется соблюдение осторожности у пациентов с нейтропенией, особенно при риске развития желудочно-кишечных осложнений. Развитие энтероколита возможно на протяжении всего лечения. Энтероколит может привести к смерти даже в первый день своего развития. Пациенты должны тщательно мониторироваться на предмет ранних проявлений серьезной желудочно-кишечной токсичности (см. раздел «Побочное действие»)
Реакции гиперчувствительности
С целью выявления развития реакций гиперчувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение самых первых минут инфузии препарата Доцетаксел, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма.
Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата.
Есть сообщения о развитии тяжелых реакций гиперчувствительности, таких как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальных анафилактических реакций у пациентов, получавших премедикацию.
Развитие реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Доцетаксел и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Доцетаксел.
У пациентов с реакцией гиперчувствительности на паклитаксел в анамнезе, возможно развитие потенциально летальной реакции гиперчувствительности при введении доцетаксела.
Кожные реакции
При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел «Побочное действие»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих повышенную активность «печеночных» трансаминаз (АЛТ и/или ACT), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Доцетаксел составляет 75 мг/м2.
Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетаксел. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Доцетаксел в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.
Задержка жидкости
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.
Лейкоз
При применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.
Кардиотоксичность
У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины (доксорубицин или эрирубицин), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти.
Когда пациентке показано лечение препаратом Доцетаксел в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать функции сердца, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.
У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о развитии желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»).
Рекомендуется оценка исходных (до начала лечения) показателей функции сердца.
Нарушения со стороны органа зрения
У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, должны пройти срочное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел «Побочное действие»).
Пациенты пожилого возраста
По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию доцетаксел + капецитабин, наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.
Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов старше 70 лет.
У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение доцетакселом каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥ 10 % больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.
При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥10% чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.
Необходимость контрацепции
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Доцетаксел необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что доцетаксел имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и следует порекомендовать до начала лечения произвести консервацию спермы.
Женщинам в случае наступления беременности во время лечения доцетакселом следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Нейротоксичность
Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Доцетаксел.
Содержание этанола
В препарате Доцетаксел содержится этанол в концентрации 50 объемных процентов (то есть до 0,385 мг (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл и до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией).
Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.
Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных препаратов.
Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Доцетаксел
Препарат Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками.
Если раствор препарата Доцетаксел или инфузионный раствор препарата Доцетаксел попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, или инфузионного раствора препарата Доцетаксел на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.
Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы
При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция.
Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому, проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.
Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует, в любой момент необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией.
Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов.
У больных раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 назначается трастузумаб до одного года.
Меры предосторожности
Доцетаксел является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки, кожу следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом, слизистые — промыть водой.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Исследований влияния на способности, необходимые для управления автомобилем и работы с механизмами, не проводилось. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и механическим оборудованием в период терапии доцетакселом.
Форма выпуска/дозировка:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.
Упаковка:
По 1 мл во флаконы из стекла светлого или боросиликатного стекла вместимостью 2 мл или 5 мл.
По 2 мл во флаконы из стекла светлого или боросиликатного стекла вместимостью 2 мл или 5 мл.
По 4 мл во флаконы из стекла светлого или боросиликатного стекла вместимостью 5 мл или 10 мл.
Флаконы укупоривают пробками резиновыми и обкатывают колпачками алюминиевыми или алюмопластиковыми, или комбинированными.
Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (РУП «Белмедпрепараты»), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
РУП «Белмедпрепараты»
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Доцетаксел – противоопухолевый препарат растительного происхождения.
Доцетаксел относится к группе противоопухолевых препаратов, называемых таксоидами.
Доцетаксел был назначен Вашим врачом для лечения рака молочной железы, специальных форм рака легких (немелкоклеточный рак легкого), рака предстательной железы, рака желудка или рака головы и шеи:
• Для лечения местнораспространенного рака молочной железы Доцетаксел можно применять либо отдельно, либо в комбинации с доксорубицином, трастузумабом или капецитабином.
• Для лечения рака молочной железы ранней стадии с вовлечением лимфатических узлов или без него Доцетаксел можно применять в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
• Для лечения рака легких Доцетаксел можно применять либо отдельно, либо в сочетании с цисплатином.
• Для лечения рака предстательной железы Доцетаксел применяется в комбинации с преднизоном или преднизолоном.
• Для лечения метастатического рака желудка Доцетаксел применяют в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
• Для лечения рака головы и шеи Доцетаксел применяют в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.
• у Вас аллергия (гиперчувствительность) на Доцетаксел или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе «Состав»);
• у Вас низкий уровень лейкоцитов в крови;
• У Вас тяжелое заболевание печени.
Перед каждым введением лекарственного препарата Доцетаксел Вам будут проводить анализы крови, чтобы проверить, что у Вас достаточно клеток крови и достаточная функция печени для лечения доцетакселом. В случае нарушения количества лейкоцитов, у Вас может возникнуть лихорадка или инфекции.
Проконсультируйтесь с лечащим врачом, если у Вас появились проблемы со зрением. В случае проблем со зрением, в частности, помутнения зрения, Вы должны немедленно осмотреть глаза и проверить зрение.
Если у Вас развились острые состояния или прогрессировали старые проблемы с Вашими легкими (лихорадка, одышка или кашель), немедленно сообщите об этом врачу.
Ваш врач может принять решение немедленно прекратить Ваше лечение.
Вам проведут премедикацию, состоящую из перорального кортикостероида, такого как дексаметазон, за один день до введения Доцетаксела и продолжат его использование в течение одного или двух дней после введения, чтобы свести к минимуму некоторые нежелательные эффекты, которые могут возникнуть после инфузии Доцетаксела, в частности, аллергические реакции и задержку жидкости (отек рук, ног, ступней или увеличение веса).
Во время лечения Вам могут быть назначены другие лекарства для поддержания количества клеток Вашей крови.
Доцетаксел содержит алкоголь. Обсудите с Вашим врачом, если Вы страдаете от алкогольной зависимости, эпилепсии или нарушений функции печени.
См. также подраздел «Доцетаксел содержит этанол (спирт)» ниже.
Доцетаксел содержит этанол (спирт)
Этот лекарственный препарат содержит 50 % этанола безводного (спирта).
Вреден для страдающих алкоголизмом.
Это следует принимать во внимание, если Вы беременны, являетесь кормящими женщинами, детьми или относитесь к группам высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.
Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может оказывать влияние на центральную нервную систему (часть нервной системы, которая включает мозг и спинной мозг).
Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может влиять на эффективность других препаратов.
Количество алкоголя в этом лекарстве может ухудшить Вашу способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Сообщите лечащему врачу, если Вы получаете, недавно получали или собираетесь применять любые другие препараты. Также это относится к любым препаратам, которые Вы купили без назначения врача. Это связано с тем, что Доцетаксел или другое лекарство могут быть менее эффективны, чем ожидалось, и у Вас может быть увеличена вероятность развития побочных эффектов.
Перед тем как принять какое-либо лекарство, проконсультируйтесь с врачом.
Доцетаксел НЕЛЬЗЯ применять во время беременности, если он не был назначен Вашим врачом.
Вам нельзя планировать беременность во время лечения этим препаратом и следует использовать эффективный метод контрацепции во время терапии, потому что Доцетаксел может нанести вред будущему ребенку. Если беременность возникает во время Вашего лечения, Вы должны немедленно сообщить об этом врачу.
Вы не должны кормить грудью, во время лечения Доцетакселом.
Мужчинам рекомендуется не планировать детей во время и в течение 6 месяцев после лечения доцетакселом, а также обратиться к специалистам до лечения с целью возможного сохранения спермы, потому что Доцетаксел может влиять на мужскую фертильность.
Исследований о влиянии Доцетаксела на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Не рекомендуется во время лечения препаратом Доцетаксел управлять транспортным средством и работать с другими потенциально опасными механизмами.
Введение Доцетаксела будет выполнено медицинским персоналом в условиях больницы.
Дозировка
Выбор дозы и количества используемого препарата будет зависеть от Вашего веса и Вашего общего состояния. Врач рассчитает площадь Вашего тела в квадратных метрах (м2) и определит дозу, которую Вы должны получить.
Способ и путь введения
Доцетаксел будет вводиться путем внутривенной инфузии, которая будет длиться примерно один час, в течение которого Вы будете находиться в больнице.
Частота введения
Как правило, Вы должны будете получать инфузию каждые 3 недели.
Ваш врач может изменить дозу и частоту дозирования в зависимости от результатов анализов крови, Вашего общего состояния и Вашего ответа на лечение Доцетакселом. В частности, пожалуйста, сообщите врачу результаты Ваших анализов крови и о появлении следующих нежелательных реакций: диарея, язвы во рту, ощущение онемения или покалывания конечностей и лихорадка. Эта информация позволит врачу принять решение о необходимости снижения дозы. Если у Вас есть дополнительные вопросы по поводу использования этого лекарства, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Подобно всем лекарственным препаратам, Доцетаксел может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Ваш врач обсудит их с Вами и объяснит потенциальные риски и пользу Вашего лечения.
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями на препарат Доцетаксел являются: уменьшение количества эритроцитов или лейкоцитов, алопеция, тошнота, рвота, язвы во рту, диарея и усталость.
Тяжесть нежелательных реакций Доцетаксела может быть увеличена, когда Доцетаксел применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.
Во время инфузии в больнице могут возникнуть следующие аллергические реакции:
• гиперемия, кожные реакции, зуд;
• стеснение в груди, затруднение дыхания;
• лихорадка или озноб;
• боль в спине;
• низкое кровяное давление.
Могут возникнуть более серьезные реакции.
Персонал больницы будет внимательно следить за Вашим состоянием вовремя лечения. Немедленно сообщите врачу, если Вы заметите какой-либо из этих симптомов.
Между инфузиями Доцетаксела у Вас могут наблюдаться следующие нежелательные реакции, частота которых может варьироваться в зависимости от комбинации полученных лекарств.
Очень часто (могут проявляться более чем у 1 из 10 человек):
• инфекции, снижение числа эритроцитов (анемия), лейкоцитов (которые важны при борьбе с инфекцией) и тромбоцитов;
• лихорадка: при ее появлении Вы должны немедленно сообщить об этом врачу;
• аллергические реакции, описанные выше;
• потеря аппетита (анорексия);
• бессонница;
• ощущение онемения или покалывания в конечностях или боль в суставах или мышцах;
• головная боль;
• изменение вкуса;
• воспаление глаз или слезотечение;
• отеки, вызванные нарушением транспорта лимфы;
• прерывистое дыхание;
• насморк, воспаление горла и носа, кашель;
• кровотечение из носа;
• язвы во рту;
• расстройства желудка, включая тошноту, рвоту и диарею, запор;
• боль в животе;
• несварение желудка;
• выпадение волос: в большинстве случаев нормальный рост волос должен возвращаться. В некоторых случаях (частота неизвестна) регистрируется постоянная потеря волос;
• покраснение и опухание ладоней или подошв, что может привести к шелушению кожи (это может также иметь место на руках, лице или теле);
• изменение цвета ногтей, которые могут отслаиваться;
• боль в мышцах, боль в спине или боль в костях;
• изменение или отсутствие менструального цикла;
• опухание рук, ног, ступней;
• усталость или гриппоподобные симптомы;
• увеличение или потеря веса.
Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
• оральный кандидоз;
• обезвоживание;
• головокружение;
• нарушения слуха;
• снижение артериального давления, нерегулярный или быстрый сердечный ритм;
• сердечная недостаточность;
• эзофагит;
• сухость во рту;
• затрудненное или болезненное глотание;
• кровоизлияние;
• повышение уровня печеночных ферментов (отсюда необходимость регулярных анализов крови).
Нечасто (могут проявляться менее чем у 1 из 100 человек):
• обморок;
• реакции в месте введения: кожные реакции, флебит (воспаление вены) или отек;
• воспаление толстой кишки, тонкой кишки, перфорация кишечника;
• образование тромбов.
Частота неизвестна:
• интерстициальное заболевание легких (воспаление легких, вызывающее кашель и затрудненное дыхание). Воспаление легких также может развиваться, когда терапия доцетакселом используется совместно с лучевой терапией;
• пневмония (инфекция легких);
• легочный фиброз (рубцевание и уплотнение легких с одышкой);
• помутнение зрения из-за набухания сетчатки глаза (кистозный макулярный отек);
• снижение натрия в крови.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сведения о неэффективности лекарственных препаратов. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы способствуете получению сведений о безопасности препарата.
Храните препарат в недоступном для детей месте.
Храните препарат в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.
Храните препарат в оригинальной упаковке.
Срок годности – 2 года.
Не применяйте препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Датой истечения срока годности является последний день месяца.
Не выбрасывайте препарат в канализацию или вместе с бытовыми отходами. Уточните у работника аптеки, как избавиться от препаратов, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.
Действующим веществом препарата Доцетаксел является доцетаксел. 1 мл раствора содержит 20 мг доцетаксела.
Каждый флакон содержит 20,0 мг, 40,0 мг или 80,0 мг доцетаксела.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол безводный фармакопейный, полисорбат 80.
Доцетаксел, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл, представляет собой прозрачный светло-желтого цвета раствор.
Доцетаксел выпускается во флаконах стеклянных по 1 мл, 2 мл и 4 мл, укупоренных пробками резиновыми. Флакон вместе с листком-вкладышем помещен в пачку из картона.
По рецепту врача.
Держатель регистрационного удостоверения и производитель
РУП «Белмедпрепараты»,
Республика Беларусь, 220007, г. Минск,
ул. Фабрициуса, 30, т./ф.: (+375 17) 220 37 16,
Эл. адрес: medic@belmedpreparaty.com
Химическое название
(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат
Химические свойства
Доцетаксел – это противоопухолевое средство. Вещество получают из иголок Taxus baccata (тис европейский) с помощью химического синтеза. Это белый или белый с каким-либо оттенком порошок, который практически не растворяется в воде. Молекулярная масса средства = 861,9 грамм на моль.
Выпускают лекарство в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Фармакологическое действие
Цитостатическое, противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Доцетаксел образует стойкие связи с тубулином, находящимся в микротрубочках, образует стабильные микротрубочки, которые затем не подвергаются распаду. Таким образом, происходит нарушение фазы митоза и нарушение межфазных процессов в клетках опухоли. Вещество достаточно долго находится в клетке, достигая достаточно высоких концентраций.
Средство проявляется активность по отношению к некоторым клеткам, в избытке экскретирующим р-гликопротеин.
Фармакокинетика
Описать фармакокинетику лекарственного средства можно с помощью трехфазной модели. Она состоит из альфа, бета и гамма фаз. На альфа стадии происходит быстрый спад плазменной концентрации вещества за счет распределения Доцетаксела по тканям. На терминальной стадии происходит достаточно медленное высвобождение вещества из тканей, расположенных по периферии.
Средство имеет высокую степень связывания с белками (альбуминами, альфа1-кислым гликопротеином, липопротеином), около 94-97%. Метаболизируется лекарство в тканях печени, в процессе участвуют изоферменты цитохрома P450. В течение недели средство выводится из организма с каловыми массами и мочой. Около 80% введенного лекарства можно обнаружить в течение двух суток в виде метаболитов в кале.
Фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Клиренс противоопухолевого средства снижается на 27% при поражениях печени легкой степени тяжести. При сочетании препарата в доксорубицином, его эффективность не изменяется, хотя и наблюдается снижение клиренса. Метаболизм и распространение лекарства не меняется у пациентов с умеренной и легкой степенью задержки жидкости.
В экспериментах, проводимых на животных, у данного вещества не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия. Лекарство не вызывало нарушения фертильности, однако у крыс наблюдалось уменьшение массы яичек.
Показания к применению
Доцетаксел – препарат первой линии для лечения рака молочной железы. Его часто назначают в комбинации с цислофосфамидом и доксорубицином при поражении региональных лимфоузлов.
Лекарство применяет в рамках монотерапии при неэффективности лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы антрациклинами и алкилирующими средствами.
Средство назначают при метастатическом раке молочных желез с опухолевой экспрессией HER2 в сочетании с трастузумабом, если ранее не проводилась химиотерапия.
Вещество используют для лечения неоперабельного, метастатического или местно распространенного немелкоклеточного рака легких (+ цисплатин или карбоплатин).
Показанием к приему лекарственного средства является плоскоклеточный рак шеи и головы с метастазами (2 линия лечения); гормонорезистентный рак предстательной железы с метастазами (комбинация с преднизолоном или преднизоном); метастатический рак желудка, в том числе кардиального отдела ( + 5-фторурацил, цисплатином).
Противопоказания
Средство противопоказано к приему:
- при выраженной нейтропении (1500/мкл и ниже);
- пациентам с аллергией на действующее вещество;
- беременным женщинам;
- при выраженном нарушении работы печени (высокий уровень ЩФ, билирубина и тд.);
- во время лактации.
Побочные действия
Могут проявиться следующие побочные действия Доцетаксела после химиотерапии:
- тромбоцитопения, тошнота, нейтропения, диарея, анемия, рвота, рост уровня ферментов печени;
- гипер- и парестезии, стоматит;
- миалгия, высыпания на коже (ступни, ладони, лицо, грудная клетка), артралгия, бронхоспазм (редко);
- гипер- и гипопигментация ногтей, выпадение волос;
- онихолизис, отеки и асцит;
- повышение артериального давления, сердечная аритмия.
Редко возникают: пневмонит, инфильтраты в легких, дыхательная недостаточность, интерстициальные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмоцистная пневмония. Зарегистрировано 9 случаев летального исхода.
Доцетаксел, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Перед началом лечения препаратом проводят премедикацию с помощью глюкокортикостероидов (дексаметазон).
Лекарство вводят внутривенно, медленно, в течение одного часа. Дозировка зависит от заболевания и других препаратов, которые назначаются. Разовая доза составляет от 75 до 100 мг на квадратный метр опухоли.
Инфузии проводят один раз в 3 недели. Перед введением лекарство нагревают до комнатной температуры, при необходимости и по возможности смешивают с другими препаратами. Вещество разводят 5% раствором декстрозы либо р-ом 0,9% хлорида натрия.
При развитии некоторых побочных реакций (фебрильная нейтропения, кожные реакции, периферическая невропатия, падение уровня нейтрофилов) необходимо скорректировать дозировку препарата. Коррекция также проводится в случае сочетания средства с другими противоопухолевыми препаратами.
Передозировка
Симптомами передозировки являются: миелосупрессия, воспаление слизистых оболочек, периферическая нейротоксичность.
При возникновении перечисленных выше симптомов пациента необходимо госпитализировать, проводит мониторинг работы жизненно важных органов и систем органов, также показана симптоматическая терапия. Следует немедленно назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфического антидота у лекарства нет.
Взаимодействие
Несмотря на то, что данные о лекарственном взаимодействии средства несколько ограничены, известно, что метаболизм препарата протекает с участием изофермента CYP3A4. Поэтому его биотрансформация изменяется при сочетании с ингибиторами либо индукторами данного изофермента. Следует с осторожностью сочетать Доцетаксел с терфенадином, эритромицином, циклоспорином, тролеандомицином.
При проведении исследований in vitro эритромицин, пропранолол, фенитоин, сульфаметоксазол, пропафенон, салицилат, вальпроат натрия не оказывали влияния на метаболизм и степень связывания лекарства с белками плазмы.
Условия продажи
По рецепту.
Условия хранения
Ампулы с разведенным средством хранят в холодильнике, при температура от 2 до 8 градусов, без доступа прямых солнечных лучей.
Срок годности
Доцетаксел дозировкой 20 мг хранится в течение двух лет, 80 мг – 3-ех лет.
Раствор необходимо ввести пациенты как можно быстрее, после приготовления (не позднее, чем через 4 часа).
Особые указания
Лечение вещество проводится под контролем опытного врача, в специализированном стационаре или отделении больницы.
Особенно внимательно наблюдать за пациентом нужно во время первого и второго введения препарата. Если у больного проявилось покраснение лица, местные аллергические реакции на коже, то инфузию можно не прерывать. В случае резкого снижения АД, бронхоспазма, эритемы, генерализованной сыпи процедуру необходимо прервать и провести лечебные мероприятия.
Необходимо производить мониторинг жизненно важных показателей, контролировать периферическую картину крови, уровень ферментов печени.
Приготовление раствора проводится в перчатках, очках и маске. При попадании вещества на кожу – промыть ее водой с мылом, на слизистые оболочки – промыть проточной водой.
Средство нельзя использовать, если билирубин выше ВГН и наблюдается активность печеночных ферментов в 1,5; при ЩФ превышающей ВНГ в 2,5 раза.
Детям
Опыт применения Доцетаксела в педиатрической практике ограничен. Его, как правило, не используют для лечения детей.
При беременности и лактации
Лекарство не назначают беременным женщинам и пациенткам во время кормления грудью. Более того, рекомендуется использовать надежные способы предохранения от беременности.
Препараты, в которых содержится (Аналоги Доцетаксела)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Распространенные аналоги средства: Доцетаксел Сандоз, Таутакс, Доцетера, Доцетаксел, Таксотер, Доцетаксел-Рус, Доцетаксел-Филаксис, Новотакс, Онкодоцел, Доцетаксела тригидрат-Лонг (Шенг Фарма Лимитед).
Доцетаксел или Паклитаксел что лучше?
Оба препарата являются алкалоидами тисового дерева и обладают примерно сходным механизмом воздействия на тубулин, за исключением некоторых нюансов. Паклитаксел был открыт раньше своего аналога, однако, лекарство не уступает по эффективности Доцетакселу. Переносятся у разных групп пациентов препараты по-разному. Вопрос о назначении того ли иного лекарственного средства решается лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей, вида рака и анамнеза.
Отзывы
Применение этого средства при лечении рака активно обсуждается. На форумах часто встречается вопрос о том, как переносится Доцетаксел. Отзывы об эффективности препарата положительные. Однако часто возникает онемение пальцев ног и рук, слабость, головные боли, заторможенности и общая слабость.
Отзывы пациентов о Доцетакселе:
- “… Мне уже 4 раз его назначили. Все еще немеют пальцы на левой руке, в носу корочки, волосы почти выпали, пришлось сбрить, суставы болят. Но в целом, терпеть можно”;
- “… Во время лечения у меня упало зрение сильно, и стала кружиться голова, поэтому врач решил отменить это средство. А так оно вроде помогало”;
- “… Лечу им рак молочной железы, пока что побочки терпимые. Правда, из-за лишнего веса мне стало сложно передвигаться”.
Цена Доцетаксела, где купить
Цена Доцетаксела в Москве составляет от 800 до 1100 рублей за одну ампулу, дозировкой 20 мг на мл. Купить Доцетаксел-Тева, производства Актавис, Италия, можно за 700 рублей, один флакон, 20 мг.
Доцетаксел Сандоз® (160 мг/16 мл)
МНН: Доцетаксел
Производитель: ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Docetaxel
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№021201
Информация о регистрации в РК:
19.02.2015 — 19.02.2020
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Доцетаксел Сандоз®
Международное непатентованное название
Доцетаксел
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/2 мл, 80 мг/8 мл, 160 мг/16 мл
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета
Состав
Один флакон содержит
активное вещество — доцетаксел 20.0 мг, 80.0 мг или 160 мг.
вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96%, азот.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.
Код АТХ L01CD02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
Абсорбция
Фармакокинетика доцетаксела была оценена при лечении пациентов с онкозаболеваниями после введения 20-115 мг/м2 препарата во время исследований I фазы.
Кинетический профиль доцетаксела не является дозозависимым и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения: T1 / 2α = 4 мин, T1 / 2β = 36 мин и T1 / 2γ = 11,1 часов. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферической камеры.
Распределение
После введения 100 мг/м2 препарата в виде 1-часовой инфузии Cmax составила 3,7 мкг/мл и AUC 4,6 мкг/мл/ч. Первоначальное резкое снижение связано с распределением из периферических камер, и в конце фазы частично из-за относительно медленного возвращения из периферических отделов. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с белками плазмы.
Выведение из организма
После окисления трет-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизменённого лекарственного вещества.
Особые группы
Возраст и пол
Фармакокинетический анализ населения был проведен с доцетакселом на 577 пациентах. Фармакокинетические параметры, оцененные моделью, были очень близки к оценкам исследований I фазы. Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента.
Печеночная недостаточность
У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.
Задержка жидкости
Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.
Комбинированная терапия
ДоксорубицинПри назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.
Капецитабин Исследования I фазы, оценивающие влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела, и, наоборот, не показали никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и отсутствие воздействия доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).
ЦисплатинКлиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, наблюдаемому при монотерапии цисплатином.
Цисплатин и 5-фторурацил
Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.
Преднизолон и дексаметазон
Эффект преднизолона на фармакокинетику доцетаксела, введенного со стандартной премедикацией дексаметазоном, был изучен у 42 больных.
Преднизон Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.
Фармакодинамика
Доцетаксел — противоопухолевый препарат. Способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и подавляет их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.
В исследованиях in vitro выявлено, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушаются функции клетки на стадиях интерфазы и митоза.
Фармакодинамические свойства
Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие относительно различных клеточных линий, а также на только что выделенные опухолевые клетки человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высокого уровня и сохраняются в течение продолжительного времени.
Кроме того, доцетаксел активен относительно некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с гиперэкспрессией P-гликопротеина, который кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел обладает широким спектром противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) относительно распространенных опухолей у мышей и привитых опухолей у человека.
Показания к применению
Рак молочной железы
— Доцетаксел Сандоз в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом используется при адъювантной терапии пациентов
-
с операбельными формами рака молочной железы с поражением лимфатических узлов
-
с операбельными формами рака молочной железы без поражения лимфатических узлов
Не следует назначать адъювантную терапию пациентам с операбельными формами рака молочной железы без поражения лимфатических узлов, если такие пациенты могут получить химиотерапию в соответствии с действующими международными критериями первичной терапии на ранней стадии рака молочной железы.
— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с доксорубицином используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическом раком молочной железы, которые ранее не получали цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.
— Доцетаксел Сандоз в монотерапии используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин или алкилирующие препараты.
— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с трастузумабом используется у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией онкогена HER-2, которые ранее не получали химиотерапии по поводу метастазов.
— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с капецитабином используется у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предыдущей цитотоксической химиотерапии, которая включала антрациклин.
Немелкоклеточный рак легкого
— Доцетаксел Сандоз в монотерапии используется у пациентов с местно- распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.
— Доцетаксел Сандоз в комбинированной химиотерапии с цисплатином используется у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких у пациентов, которые раньше не получали химиотерапии по поводу этого состояния.
Рак предстательной железы
— Доцетаксел Сандоз в комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном используется у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка
— Доцетаксел Сандоз в комбинированной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом используется у пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, которые раньше не получали химиотерапии по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
— Доцетаксел Сандоз в индукционной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом используется у пациентов с местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.
Способ применения и дозы
Использование Доцетаксела Сандоз должно ограничиваться концентрациями препарата, указанными в назначении цитотоксической химиотерапии и должно осуществляться только под наблюдением врача, имеющего опыт в использовании противоопухолевой химиотерапии.
Рекомендуемая доза
Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком желудка, а также раком головы и шеи при отсутствии противопоказаний с целью снижения частоты и тяжести побочных действий может быть назначена пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 суток, начиная за один день до введения препарата Доцетаксел Сандоз, при отсутствии противопоказаний. С целью профилактики гематологической токсичности можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).
Пациентам с раком предстательной железы, которые получают сопутствующую терапию преднизоном или преднизолоном, рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения препарат Доцетаксел Сандоз.
Препарат Доцетаксел Сандоз вводят в виде одночасовой инфузии с интервалом в три недели.
Рак молочной железы
При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфоузлов и без поражения лимфоузлов препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела через 1 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамида в дозе 500 мг/м2 поверхности тела. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели, всего проводят 6 курсов (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).
При монотерапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела. При терапии первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы препарат Доцетаксел Сандоз применяют в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела).
В комбинации с трастузумабом препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели, а трастузумаб — каждую неделю. Первую инфузию препарата Доцетаксел Сандоз проводят на следующие сутки после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем препарат Доцетаксел Сандоз вводят сразу же после завершения инфузии трастузумаба, при условии нормальной переносимости предыдущей дозы трастузумаба. Рекомендации относительно доз и способа введения трастузумаба приведены в соответствующей инструкции по применению препарата.
В комбинации с капецитабином препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели, а капецитабин — в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки (через 30 мин после приема пищи) в течение 2 недель с дальнейшим перерывом в течение 1 недели. Рекомендации относительно расчетов доз капецитабина с учетом площади поверхности тела пациента приведены в инструкции по применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
При химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака легкого препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела, после чего сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-60 мин.
При неэффективности предыдущей химиотерапии препаратами платины препарат Доцетаксел Сандоз применяют в виде монотерапии в дозе 75 мг/м2 поверхности тела.
Рак предстательной железы
Препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют применять в дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном перорально по 5 мг 2 раза в сутки продолжительно.
Аденокарцинома желудка
Препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1–3 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Курсы лечения повторяют с периодичностью в три недели. Необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. С целью профилактики гематологической токсичности необходимо применять Г-КСФ (см. также рекомендации относительно коррекции доз в процессе лечения).
Рак головы и шеи
Необходимо проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять Г-КСФ. У всех пациентов, которые получали препарат Доцетаксел Сандоз во время исследований, применяли профилактику антибиотиками.
-
Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией. При индукционной терапии неоперабельной местно-распространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2 поверхности тела в сутки путем непрерывной инфузии продолжительностью 5 суток. Всего проводят четыре курса лечения с периодичностью в три недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят лучевую терапию.
-
Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)
При индукционной терапии местно-распространенной (неоперабельной, с низкой вероятностью хирургического излечения, с целью сохранения органов) сквамозноклеточной карциномой головы и шеи препарат Доцетаксел Сандоз рекомендуют вводить в дозе 75 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 мин до 3 ч, а затем 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день. Всего проводят три курса лечения с периодичностью в три недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиолучевую терапию.
Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.
Коррекция доз в процессе лечения
Общие рекомендации
Препарат Доцетаксел Сандоз можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3. В случае развития фебрильной нейтропении во время лечения препаратом Доцетаксел Сандоз, при продолжительности нейтропении (<500 клеток/мм3) свыше одной недели, тяжелых или кумулятивных кожных реакциях или тяжелой периферической нейропатии, дозы доцетаксела снижают со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 поверхности тела или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. Если указанные выше эффекты отмечают при применении препарата в дозе 60 мг/м2 поверхности тела, препарат отменяют.
Адъювантная терапия рака молочной железы
Первичная Г-КСФ профилактика должна рассматриваться у пациентов, получающих доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид (ТАС) для адъювантной терапии рака молочной железы. Пациенты, у которых наблюдается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, должны принимать доцетаксел в уменьшенной дозе до 60 мг / м2 при всех последующих циклах.
При развитии стоматита 3–4-й степени дозу необходимо снижать до 60 мг/м2 поверхности тела.
Комбинированная терапия с цисплатином
Если после введения препарата Доцетаксел Сандоз в начальной дозе 75 мг/м2 поверхности тела в комбинации с цисплатином количество тромбоцитов уменьшается до <25 000 клеток/мм3 или у пациента развивается фебрильная нейтропения или серьезные негематологические токсические эффекты, во время дальнейших курсов лечения дозу препарата Доцетаксел Сандоз снижают до 65 мг/м2 поверхности тела. Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина приведены в инструкции по применению цисплатина.
Комбинированная терапия с капецитабином
-
Рекомендации относительно коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению капецитабина.
-
При возникновении первого эпизода токсических эффектов 2-й степени, которые сохраняются на момент следующего планового введения доцетаксела и капецитабина, лечение откладывают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего препарат Доцетаксел Сандоз вводят в начальной дозе.
-
При возникновении второго эпизода токсических эффектов 2-й степени или первого эпизода 3-й степени (на любом этапе терапевтического курса) лечение откладывают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0–1-й степени, после чего препарат Доцетаксел Сандоз вводят в дозе 55 мг/м2 поверхности тела.
-
При возникновении повторных эпизодов токсических эффектов или же при любых проявлениях токсичности 4-й степени лечение препаратом Доцетаксел Сандоз прекращают.
Дополнительная информация относительно коррекции дозы трастузумаба представлена в инструкции по применению трастузумаба.
Комбинированная терапия с цисплатином и 5-фторурацилом
Если несмотря на терапию Г-КСФ у пациента развивается фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Доцетаксел Сандоз снижают с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. При повторных эпизодах осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м2 до 45 мг/м2 поверхности тела. При развитии тромбоцитопении 4-й степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м2 до 60 мг/м2 поверхности тела. Следующий курс лечения можно начинать только после восстановления количества нейтрофилов до уровня >1500 клеток/мм3, а количества тромбоцитов >100 000 клеток/мм3. При продолжительных проявлениях токсичности препарат Доцетаксел Сандоз отменяют.
В таблице ниже приведены рекомендации относительно коррекции доз при комбинированной терапии препарата Доцетаксел Сандоз с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):
|
Токсичность |
Коррекция доз |
|
Диарея 3 степени |
Эпизод 1: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Эпизод 2: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз на 20%. |
|
Диарея 4 степени |
Эпизод 1: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз и 5-ФУ на 20%. Эпизод 2: прекратить лечение. |
|
Стоматит/ мукозит 3 степени |
Эпизод 1: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Эпизод 2: исключить лишь 5-ФУ при всех дальнейших курсах лечения. Эпизод 3: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз на 20%. |
|
Стоматит/ мукозит 4 степени |
Эпизод 1: исключить только 5-ФУ при всех дальнейших курсах лечения. Эпизод 2: снизить дозу препарата Доцетаксел Сандоз на 20%. |
Рекомендации относительно коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов. Во время базового клинического исследования при развитии у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи, осложненной нейтропенией (в частности продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные осложнения) с целью профилактики было рекомендовано назначать Г-КСФ при всех дальнейших курсах лечения (например, с 6-го по 15-й день каждого курса).
Особые группы пациентов:
Пациенты с нарушением функции печени
На основании фармакокинетических данных с доцетакселом в дозе 100 мг / м в виде монотерапии, для пациентов, у которых повышен уровень обеих трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормального диапазона (ВГН) и щелочной фосфатазы больше, чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м2 (см разделы 4.4 и 5.2). Для тех пациентов с уровнем билирубина> ВГН и / или АЛТ и АСТ в 3,5 раза> ВГН, связанные с щелочной фосфатазой> 6 раз ВГН, снижение дозы не может быть рекомендовано и доцетаксел не следует использовать, если нет строгих показаний.
В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения больных с аденокарциномой желудка, ключевые клинические испытания исключили пациентов с АЛТ и / или АСТ> 1,5 раза ВГН, связанного с щелочной фосфатазой> 2,5 раза ВГН и билирубина> 1 раз ВГН; для этих пациентов, снижение дозы не может быть рекомендовано и доцетаксел не должен использоваться, если нет строгих показаний. Нет доступных данных о пациентах с печеночной недостаточностью, пролеченных доцетакселом в комбинации с другими показаниями.
Дети и пациенты пожилого возраста
Безопасность и эффективность доцетаксела при носоглоточной карциноме у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет не была установлена.Отсутствует достоверная польза применения доцетаксела у детей при лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака желудка и рака головы и шеи, не включая тип II и III менее дифференцированного рака носоглотки.
Пожилые пациенты
Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, специальных рекомендаций относительно лечения препаратом Доцетаксел Сандоз пациентов пожилого возраста нет. При комбинированной химиотерапии в сочетании с капецитабином начальную дозу капецитабина для пациентов в возрасте старше 60 лет рекомендуют снижать до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).
Приготовление раствора для инфузий препарата Доцетаксел Сандоз
Перед использованием концентрат необходимо развести.
Растворы для инфузий приготавливают путем разведения концентрата Доцетаксел Сандоз, либо 0.9% раствором натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы и вводят в виде внутривенной инфузии.
После первого вскрытия флакона и после разведения
Каждый флакон препарата Доцетаксел Сандоз предназначен только для однократного применения и должен быть использован немедленно после вскрытия. С микробиологической точки зрения, растворы для инфузий необходимо использовать немедленно, то есть следует вводить сразу же после приготовления. В случае если флакон не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения.
Химическая и физическая стабильность после разведения
Химическая и физическая стабильность была установлена в течение 4 часов при температуре от 2 С до 8С в защищенном от света месте или при температуре не выше 25 °C в незащищенном от света месте, если концентрат разведен в 5% растворе глюкозы или в 0.9% растворе хлорида натрия (0.30 мг/мл и 0.74 мг/мл).
При хранении флаконов в холодильнике, оставьте необходимое количество флаконов с концентратом препарата Доцетаксела Сандоз для приготовления раствора для инфузий при температуре ниже 25 °С, пока раствор согреется до комнатной температуры.
Необходимый объем раствора можно набрать непосредственно из флакона.
В некоторых случаях может потребоваться больше одного флакона для получения необходимой дозы для пациента. На основании необходимой пациенту дозы, выраженной в мг, при соблюдении правил асептики извлеките необходимый объем, содержащий 10 мг / мл доцетаксела из соответствующего числа флаконов, используя градуированный шприц с иглой. Например, для приготовления дозы 140 мг доцетаксела потребуется 14 мл концентрата доцетаксела для приготовления раствора для инфузий.
При соблюдении правил асептики из флакона (флаконов) с помощью градуированного шприца с иглой отбирают необходимое количество препарата Доцетаксел Сандоз, затем вводят его в инфузионный мешок или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида, и перемешивают раствор колебательными движениями.
При дозах доцетаксела, превышающих 200 мг, используют большее количество растворов-носителей, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.
Перемешайте содержимое инфузионного мешка или флакона вручную, осторожно поворачивая и вращая управляемым способом, избегая вспенивания. Следует избегать сотрясения или интенсивного перемешивания во время подготовки и транспортировки.
Полученный раствор для инфузий должен быть использован в течение 4 часов, включая хранение и одночасовую инфузию пациенту. Его вводят при соблюдении правил асептики путем одночасовой внутривенной инфузии при комнатной температуре (ниже 25 °C) и нормальном освещении.
Препарат Доцетаксел Сандоз, раствор для инфузий является перенасыщенным раствором и следовательно через некоторое время может кристаллизироваться/осаждаться. Перед использованием препарат Доцетаксел Сандоз, раствор для инфузий необходимо тщательно проверить визуально. Если раствор для инфузий не прозрачен или имеется осадок, его необходимо уничтожить.
При работе с препаратом Доцетаксел Сандоз не рекомендуется пользоваться оборудованием, которое содержит детали из ПВХ, с целью минимизации экстракции ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) пакетов или наборов для инфузий. Конечный разведенный раствор препарата Доцетаксел Сандоз следует хранить в бутылках или пластиковых пакетах (полипропилен, полиолефин) и вводить через полиэтиленовые системы для инфузий.
С целью минимизации возможности образования осадка в растворе для инфузий, рекомендуется использовать пакеты. Не рекомендуется использовать стеклянные бутылки.
pH и осмоляльность конечного разведенного раствора препарата Доцетаксел Сандоз:
-
0.3 мг/мл в 5% растворе глюкозы: pH ≈ 3.6; 517 миллиосмоль /кг.
-
0.74 мг/мл в растворе хлорида натрия 0.9%: pH ≈ 3.3 – 3.6; 849 миллиосмоль /кг.
Побочные действия
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100); редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000); очень редко (< 1/10,000).
При лечении доцетакселом чаще всего отмечают такие побочные действия, как нейтропения (обратимая и некумулятивная; количество нейтрофилов снижается к минимуму, в среднем, через 7 дней после введения препарата, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней, анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций может возрастать при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
Что касается комбинации препарата с трастузумабом, указываются побочные действия (всех степеней), встречающиеся у ≥ 10% пациентов. Был отмечен рост серьезных побочных действий (40% против 31%) и побочных действий 4-й степени (34% против 23%) при использовании препарата в комбинации с трастузумабом по сравнению с монотерапией доцетакселом.
Что касается комбинации препарата с капецитабином, указываются наиболее часто встречающиеся побочные действия, связанные с лечением препаратом (≥ 5%), зарегистрированные во время исследований III фазы пациентов с раком молочной железы после неудачного лечения антрациклином (см. инструкцию по применению капецитабина).
Были зарегистрированы следующие часто встречающиеся побочные действия, связанные с применением доцетаксела:
Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности (обычно слабые или умеренной тяжести) развиваются, как правило, на протяжении нескольких минут после начала введения доцетаксела. Чаще всего отмечаются такие симптомы как гиперемия и высыпания (с зудом или без него), тяжесть в груди, боль в спине, одышка, лихорадка, озноб. Иногда наблюдаются тяжелые реакции, характеризующиеся снижением АД и бронхоспазмом и/или генерализованными высыпаниями/эритемой.
Нарушения со стороны нервной системы
При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы доцетаксела. Легкие или умеренные нейросенсорные нарушения проявляются в виде парестезии, дизестезии, а также боли или ощущения жжения. Нейромоторные нарушения характеризуются преимущественно слабостью.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Во время лечения доцетакселом отмечают обратимые кожные реакции, обычно легкой или умеренной тяжести. Чаще всего кожные реакции проявляются в виде высыпаний, в частности локализованной эритемы кожи ладоней и подошв (в том числе тяжелым ладонно-подошвенным синдромом), однако иногда высыпания наблюдаются и в области предплечий, лица и груди. Часто они сопровождаются зудом. Обычно высыпания исчезают в течение недели после введения доцетаксела. Однако иногда возникают тяжелые проявления, в частности высыпания с дальнейшей десквамацией, которые в единичных случаях были причиной приостановления или прекращения лечения доцетакселом. Тяжелые изменения ногтей обычно проявляются в виде гипо- или гиперпигментации, а в некоторых случаях сопровождаются болью и онихолизисом.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Реакции в месте введения доцетаксела обычно легкие и проявляются гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком. Задержка жидкости в организме проявляется периферическими отеками или, реже, плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом и увеличением массы тела. Развитие периферических отеков обычно начинается с нижних конечностей и может переходить в генерализованную форму с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости в организме имеет кумулятивный характер в аспектах частоты и тяжести этого побочного действия.
Побочные действия при монотерапии рака молочной железы доцетакселом в дозе 100 мг/м2
Очень часто
— инфекции (3–4-й степени у 5,7% пациентов, включая сепсис и пневмонию, с летальным исходом в 1,7% случаев)
— нейтропения
— анемия
— фебрильная нейтропения
— гиперчувствительность,
— анорексия
— периферическая сенсорная нейропатия
— периферическая моторная нейропатия
— нарушение вкуса
— одышка
— стоматит, диарея, тошнота, рвота
— алопеция, кожные реакции, изменения ногтей
— миалгия
— задержка жидкости в организме
— астения
— боль
Часто
— инфекции, ассоциированные с нейтропенией 4-й степени
— тромбоцитопения
— аритмия
— артериальная гипотензия, гипертензия
— кровотечения
— запор, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения
— артралгия
— реакции в месте введения;
— боль в груди некардиального генеза
— повышение уровня билирубина в крови 3–4-й степени (< 5%);
— повышение в крови уровня щелочной фосфатазы
— повышение уровня АсАТ, АлАТ
Нечасто
— сердечная недостаточность
— эзофагит
Описание селективных побочных действий в лечении рака груди доцетакселом 100 мг/м² в монотерапии
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: отдельные эпизоды кровотечений, ассоциированных с тромбоцитопенией 3–4-й степени.
Нарушения со стороны нервной системы
Имеются данные о развитии нейротоксических эффектов у 35,3% пациентов после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 поверхности тела. Указанные нейротоксические эффекты спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко: отмечен один случай развития необратимой алопеции. 73% кожных реакций были обратимы в течение 21 дня.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составляла свыше 1000 мг/м2 поверхности тела, а средний интервал времени до устранения задержки жидкости в организме — 16,4 недель (диапазон от 0 до 42 недель). У пациентов, получавших премедикацию, умеренная и тяжелая задержка жидкости развилась позже (при средней кумулятивной дозе 818,9 мг/м2) по сравнению с пациентами, не получавшими премедикацию (при средней кумулятивной дозе 489,7 мг/м2). Однако у некоторых пациентов задержка жидкости в организме развилась уже во время первых курсов терапии.
Побочные действия при монотерапии немелкоклеточного рака легких доцетакселом в дозе 75 мг/м2
Очень частые
— инфекции
— нейтропения
— анемия, тромбоцитопения
— анорексия
— периферическая сенсорная нейропатия
— тошнота, рвота, диарея, стоматит
— алопеция
— кожные реакции
— астения
— задержка жидкости в организме
— боль
Часто
— фебрильная нейтропения
— гиперчувствительность (не тяжелая)
— периферическая моторная невропатия
— аритмия (не тяжелая)
— артериальная гипотензия
— запор
— изменения ногтей
— миалгия
— повышение уровня билирубина в крови 3–4-й степени (< 2%)
Побочные действия при лечении рака груди доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином
Очень часто
— инфекции
— нейтропения, фебрильная нейтропения
— анемия, тромбоцитопения
— периферическая сенсорная нейропатия
— тошнота, рвота, диарея, запор, стоматит
— алопеция, изменения ногтей, кожные реакции (не тяжелые).
— астения
— задержка жидкости в организме
— боль
Часто
— гиперчувствительность
— анорексия
— периферическая моторная нейропатия
— сердечная недостаточность, аритмия (не тяжелая)
— миалгия
— реакции в месте введения
— повышение уровня билирубина в крови, увеличение щелочной фосфатазы в крови
Нечасто
— артериальная гипотензия.
— повышение уровня АсАТ, АлАТ
Побочные действия при лечении немелкоклеточного рака легких доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином
Очень часто
— инфекции
— нейтропения
— анемия, тромбоцитопения
— гиперчувствительность
— анорексия
— периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия
— тошнота, рвота, диарея, стоматит
— алопеция, изменения ногтей, кожные реакции
— миалгия
— астения
— задержка жидкости в организме
— лихорадка
Часто
— фебрильная нейтропения
— аритмия
— артериальная гипотензия
— запор
— реакции в месте введения
— боль
— повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня АлАТ
Нечасто
— сердечная недостаточность
— повышение уровня АсАТ, увеличение щелочной фосфатазы в крови
Побочные действия при лечении рака груди доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом
Очень часто
— нейтропения
— фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и требующая применения антибиотиков) или нейтропенический сепсис
— анорексия
— бессонница
— парестезия, головная боль, нарушение вкуса, гипестезия
— усиленное слезоотделение, конъюнктивит
— лимфотический отек
— носовое кровотечение, боль в горле, назофарингит, одышка, кашель, ринорея
— тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боль в животе
— алопеция, эритема, высыпания, изменения ногтей
— боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, глоссалгия, боль в спине
— астения, периферические отеки, гипертермия, утомляемость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобные симптомы, боль в груди, озноб
— увеличение массы тела
Часто
— сердечная недостаточность
— заторможенность
Описание селективных побочных действий при лечении рака груди доцетакселом 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом
Нарушения со стороны сердца
Симптоматическая сердечная недостаточность была отмечена у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и у 0% пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. Ранее адъювантную терапию антрациклином проводили у 64% пациентов из группы, получавшей доцетаксел в сочетании с трастузумабом, и 55% пациентов из группы, получавшей монотерапию доцетакселом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто: При комбинированной химиотерапии доцетакселом и трастузумабом токсические эффекты гематологического характера отмечали чаще, чем при монотерапии доцетакселом (нейтропения 3–4-й степени по классификации NCI-CTC развилась у 32% пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и 22% пациентов, получавших только доцетаксел). Вероятно, эти показатели занижены, поскольку известно, что при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 поверхности тела нейтропения развивается у 97% пациентов, а нейтропения 4-й степени — у 76% пациентов (исходя из минимального количества форменных элементов крови). Частота развития фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса также была выше у пациентов, получавших доцетаксел в сочетании с трастузумабом (у 23% против 17% при монотерапии доцетакселом).
Побочные действия при лечении рака груди доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином
Очень часто
— нейтропения
— анемия
— анорексия
— потеря аппетита
— нарушение вкуса
— парестезия
— усиленное слезоотделение
— боль в горле, стоматит
— тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор, боль в животе
— ладонно-подошвенный синдром, алопеция, изменения ногтей
— миалгия, артралгия
— гипертермия
— астения, утомляемость/слабость
— периферические отеки
Часто
— кандидоз слизистой оболочки ротовой полости
— тромбоцитопения
— дегидратация
— головокружение, головная боль
— периферическая нейропатия
— одышка, кашель
— носовое кровотечения
— боль в верхних отделах живота
— сухость во рту
— дерматит, эритематозные высыпания, изменение цвета ногтей, онихолизис
— боль в конечностях, боль в спине
— заторможенность
— боль
— повышение уровня билирубина в крови
Побочные действия при лечении рака простаты доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном
Очень часто
— инфекции
— нейтропения
— анемия
— анорексия
— периферическая сенсорная нейропатия
— нарушение вкуса
— тошнота, диарея, рвота
— стоматит/фарингит
— алопеция; изменения ногтей (не тяжелые)
— утомляемость
— задержка жидкости в организме
Часто
— тромбоцитопения
— фебрильная нейтропения, периферическая моторная нейропатия
— гиперчувствительность
— усиленное слезоотделение
— снижение фракции выброса левого желудочка
— носовое кровотечение
— одышка
— кашель
— эксфолиативные высыпания
— артралгия, миалгия
Побочные действия при лечении доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с узловым (TAX 316) и диффузным (GEICAM 9850) раком груди – объединенные данные.
Очень часто
— инфекции, нейтропенические инфекции
— анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
— анорексия
— нарушение вкуса, периферическая сенсорная нейропатия
— конъюктивит
— приливы
— тошнота, стоматит, рвота, диарея, запор,
— алопеция, изменения кожи, изменения ногтей
— миалгия, артралгия
— аменорея
— астения, лихорадка, периферические отеки
Часто
— гиперчувствительность
— периферическая моторная нейропатия,
— нарушение слезоотделения,
— аритмия,
— артериальная гипертензия
— флебит
— кашель
— боль в животе
— увеличение веса
— потеря веса
Нечасто
— нарушения сознания
— нейротоксичность
— сонливость
— лимфатический отек
Сводные данные по описанию некоторых побочных действий адъювантной терапии доцетакселом 75 мг/м в сочетании с доксорубицином и циклофосфамидом у больных с узловым (TAX 316) и диффузным (GEICAM 9850) раком молочной железы.
Расстройства нервной системы
Периферическая сенсорная нейропатия была постоянной у 10 из 84 пациентов с периферической сенсорной нейропатией в конце химиотерапии в исследовании узловой формы рака молочной железы (TAX316).
Сердечные заболевания
В исследовании TAX316, у 26 пациентов (3,5%) принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 17 пациентов (2,3%) принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид наблюдалась застойная сердечная недостаточность. В каждой группе, кроме одного пациента была диагностирована ХСН более чем через 30 дней, после лечения. Два пациента, принимавшие комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 4 пациента с комбинацией 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид умерли от сердечной недостаточности.
В исследовании GEICAM 9805, у 3-х пациентов (0,6%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 3-х пациентов (0,6%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид во время периода наблюдения развилась застойная сердечная недостаточность. Один пациент, принимавший комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид умер от дилатационной кардиомиопатии.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
В исследовании TAX316, алопеция, сохраняющаяся после окончания химиотерапии, наблюдалась у 687 из 744 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 645 из 736 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.
В конце периода наблюдения (фактический средний срок наблюдения 96 месяцев), наблюдалось продолжение алопеции у 29 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид (3,9%) и 16 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид (2,2%).
В исследовании GEICAM 9805, алопеция сохраняется в последующий период (средний срок наблюдения 10 лет и 5 месяцев) и была постоянной у 49 пациентов (9,2%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 35 пациентов (6,7%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Облысение, связанное с терапией началось или обострилось во время периода наблюдения у 42 больных (7,9%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 30 пациентов (5,8%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Наблюдалась постоянная аменорея у 121 из 202 пациентов в конце химиотерапии в исследовании TAX316.
В исследовании GEICAM 9805, аменорея сохранялась (средний срок наблюдения 10 лет и 5 месяцев) и была постоянной у 18 пациентов (3,4%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и 5 пациентов (1,0%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
В исследовании TAX316, наблюдался постоянный периферический отек, у 19 из 119 пациентов с периферическими отеками принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 4 из 23 пациентов с периферическими отеками, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. В исследовании GEICAM 9805, наблюдался постоянный лимфатический отек у 4 из 5 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 1 из 2 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид в конце химиотерапии, и не сходил в течение периода наблюдения (средний срок наблюдения 10 лет и 5 месяцев). Астения, сохранявшаяся в последующий период (медиана наблюдения времени 10 лет и 5 месяцев) постоянно наблюдалась у 12 пациентов (2,3%), принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 4 пациентов (0,8%), принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.
Острый лейкоз/миелодиспластический синдром
После 10 лет наблюдения в исследовании TAX316, об остром лейкозе сообщалось у 4 из 744 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 1 из 736 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Сообщение о миелолейкозе было у 2 из 744 пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид и у 1 из 736 пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид.
После 10 лет наблюдения в исследовании GEICAM 9805, острый лейкоз был у 1 из 532 (0,2%) пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Ни одного случая не было зарегистрировано у пациентов, принимавших комбинацию 5-Фторурацил, Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид. Ни одному пациенту не был поставлен диагноз миелолейкоз ни в одной из групп лечения.
Нейтропенические осложнения
Приведенная ниже таблица показывает, что заболеваемость нейтропенией 4 степени, фебрильной нейтропенией и нейтропенической инфекцией снизилась у больных, получавших основную Г-КСФ профилактику после того, как это стало обязательным у пациентов принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид в исследовании GEICAM.
Нейтропенические осложнения у больных, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид с или без первичной Г-КСФ профилактики (GEICAM 9805).
|
Без Г-КСФ профилактики (N = 111) n (%) |
С Г-КСФ профилактикой (п = 421) n (%) |
|
|
Нейтропения (4 степени) |
104 (93.7) |
135 (32.1) |
|
Фебрильная нейтропения |
28 (25.2) |
23 (5.5) |
|
Нейтропеническая инфекция |
14 (12.6) |
21 (5.0) |
|
Нейтропеническая инфекция (3-4 степени) |
2 (1.8) |
5 (1.2) |
Побочные действия при лечении аденокарциномы желудка доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом
Очень часто
— нейтропеническая инфекция, инфекции
— анемия
— нейтропения
— тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
— гиперчувствительность
— анорексия
— периферическая сенсорная нейропатия
— тошнота, рвота, диарея, стоматит
— алопеция
— заторможенность
— лихорадка
— задержка жидкости в организме (тяжелая или угрожающая жизни у 1% пациентов)
Часто
— головокружение
— периферическая моторная нейропатия
— увеличение слезоотделения
— нарушение слуха
— аритмия
— запор, боль в нижней части живота, эзофагит/дисфагия/боль при глотании
— высыпания с зудом, изменение ногтей, шелушение кожи
Описание селективных побочных действий доцетаксела 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудке
Кровь и лимфатическая система расстройства
Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция были у 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, независимо от использования Г-КСФ. Г-КСФ был использован для вторичной профилактики у 19,3% пациентов (10,7% циклов). Фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция были, соответственно, у 12,1% и 3,4% пациентов, когда пациенты получали профилактический Г-КСФ, в 15,6% и 12,9% пациентов без профилактической Г-КСФ.
Побочные действия при лечении рака головы и шеи доцетакселом в дозе 75 мг/м2 в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом.
Индукционная химиотерапия с дальнейшей лучевой терапией (схема TAX 323)
Очень часто
— инфекции, нейтропенические инфекции
— нейтропения
— анемия, тромбоцитопения
— анорексия
— нарушение вкуса/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия
— тошнота, стоматит, диарея, рвота
— алопеция
— заторможенность
— гипертермия
— задержка жидкости в организме, отеки
Часто
— раковая боль
— фебрильная нейтропения
— гиперчувствительность (не тяжелая)
— головокружение
— усиленное слезоотделение
— конъюнктивит
— нарушение слуха
— ишемия миокарда
— венозные нарушения
— запор, эзофагит/дисфагия/ одинофагия, боль в животе, диспепсия,
— желудочно-кишечные кровотечения
— высыпания с зудом, сухость кожи, эксфолиация кожи
— миалгия
— увеличение массы тела
Нечасто
— аритмия (3–4-й степени у 0.6% пациентов)
Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиолучевой терапией (схема TAX 324)
Очень часто
— инфекции
— нейтропения, фебрильная нейтропения
— анемия, тромбоцитопения
— анорексия
— уменьшение массы тела
— нарушение вкуса/обоняния
— периферическая сенсорная нейропатия
— нарушение слуха
— тошнота, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/ боль при глотании, запор, стоматит
— алопеция, высыпания с зудом
— заторможенность
— гипертермия
— задержка жидкости в организме, отеки
Часто
— нейтропенические инфекции
— раковая боль
— головокружение
— периферическая моторная нейропатия
— усиленное слезоотделение
— аритмия
— диспепсия, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, сухость кожи
— миалгия
Нечасто
— гиперчувствительность
— конъюнктивит
— ишемия миокарда
— венозные нарушения
— увеличение массы тела
Постмаркетинговые данные о побочных действиях
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)
Случаи острого миелоидного лейкоза и миелопластического синдрома были зарегистрированы в ассоциации с доцетакселом при использовании в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и / или радиотерапией.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Угнетение функции костного мозга и другие побочные действия гематологического характера; ДВС-синдром, часто ассоциированный с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.
Нарушения со стороны иммунной системы
Несколько случаев анафилактического шока, в том числе с летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы
Редкие случаи наступления судорог или транзиторная потеря сознания при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают во время инфузии медицинского препарата.
Нарушения со стороны органов зрения
Очень редкие случаи транзиторного нарушения зрения (такие как вспышки света, мигание света, скотома), обычно в процессе инфузии препарата или при развитии реакций гиперчувствительности. Эти эффекты были обратимы после окончания введения препарата. Поступали сообщения о повышенном слезоотделении с развитием конъюнктивита или без него; обструкция слезных протоков вследствие повышенного слезоотделения. Случаи кистозного отека макулы (CMO) были зарегистрированы у пациентов, получавших доцетаксел.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Редкие случаи ототоксичности, нарушения или потери слуха.
Нарушения со стороны сердца
Редкие случаи инфаркта миокарда.
Сосудистые расстройства
Венозные тромбоэмболические эпизоды (единичные случаи).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Редко сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии, легочном фиброзе и нарушении дыхания, иногда с летальным исходом. Сообщалось о редких случаях радиационной пневмонии у пациентов получающих сопутствующую терапию.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Сообщалось о редких случаях дегидратации вследствие таких побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, как перфорация желудочно-кишечного тракта, ишемический колит, колит и нейтропенический энтероколит. Поступали сообщения о редких случаях непроходимости и обструкции кишечника.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Гепатит, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с заболеваниями печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
В очень редких случаях — системная красная волчанка и буллезные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Иногда развитию этих эффектов способствовали дополнительные факторы. Сообщалось, что развитию склеродермоподобных изменений обычно предшествовал периферический лимфатический отек.
Нарушения почек и мочевыводящих путей.
Сообщалось о почечной недостаточности. В 20% этих случаев не было никаких факторов риска для острой почечной недостаточности, например, сопутствующих нефротоксических лекарственных препаратов и желудочно-кишечных расстройств.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Рецидив побочных действий лучевой терапии при следующей химиотерапии доцетакселом (единичные случаи). Задержка жидкости в организме, не сопровождавшаяся острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. Дегидратация и отек легких (единичные случаи).
Нарушения обмена веществ и питания
Сообщалось о случаях гипонатриемии, в основном связанной с обезвоживанием, рвотой и пневмонией.
Отчетность о подозреваемых побочных реакций
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации очень важна. Это дает возможность непрерывного мониторинга баланса польза / риск лекарственного препарата.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к доцетакселу или другим компонентам препарата
— пациенты с исходным количеством нейтрофилов <1500 клеток/мм3
— беременность и период лактации
— тяжёлое нарушение функции печени в связи с отсутствием данных
При комбинированной химиотерапии необходимо учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов.
Лекарственные взаимодействия
В исследованиях in vitro выявлено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома P450 3A, а также метаболизирующихся при их участии (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента). Поэтому при сочетанном применении таких препаратов, как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможность значительного взаимодействия.
В комбинации с ингибиторами CYP3A4, частота побочных действий доцетаксела может увеличиваться в результате снижения метаболизма. Если одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) невозможно избежать, клинический мониторинг является оправданным и рекомендуется коррекция дозы доцетаксела во время лечения с сильным ингибитором CYP3A4. В фармакокинетических исследованиях на 7 пациентах, совместное введение доцетаксела с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом привело к значительному уменьшению клиренса доцетаксела на 49%.Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется CYP3A4 и преднизолон, как известно, индуцирует CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого эффекта преднизона на фармакокинетику доцетаксела.
Доцетаксел хорошо связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя формальные исследования взаимодействия доцетаксела in vivo с другими лекарственными средствами не проводили, в исследованиях in vitro выявлено, что вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не влияют на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на связывание доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменяется при одновременном назначении этих препаратов. Есть ограниченные данные, полученные во время единственного неконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о взаимодействии между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированной терапии с препаратом Доцетаксел Сандоз клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше, чем ранее полученные показатели при монотерапии карбоплатином.
Сочетание дронедарона с другими ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, противогрибковые азолы и некоторые макролиды) может вызвать обострение побочных действий доцетаксела в связи с сокращением обмена веществ. Рекомендован тщательный клинический контроль. В ходе сопутствующей терапии с дронедароном или ингибитором CYP3A4, корректировка дозы доцетаксела может быть указана.
Одновременное употребление грейпфрута (в виде фруктов или сока) может привести к увеличению частоты доцетаксел индуцированных побочных действий, которые могут быть вызваны увеличением кишечной биодоступности доцетаксела. Таким образом, во время лечения доцетакселом следует избегать употребление грейпфрута.
Особые указания
Пациентам с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого может проводиться пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) на протяжении 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетаксел Сандоз. Если нет противопоказаний к приему кортикостероидов то премедикация может уменьшить частоту и тяжесть симптомов задержки жидкости в организме, а также тяжесть реакции гиперчувствительности. Пациентам с раком предстательной железы рекомендуют проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до введения препарата Доцетаксел Сандоз.
Гематология
Нейтропения является наиболее распространенным побочным действием на доцетаксел. Самый низкий уровень нейтрофильного лейкоцитоза наступает в среднем через 7 дней, но этот интервал может быть короче у предварительно леченых пациентов. Необходимо проводить частый мониторинг и полный анализ крови у всех пациентов, принимавших препарат. Доцетаксел Сандоз можно применять только при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм3.
В случае развития тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3 в течение семи суток или более) в течение курса терапии доцетакселом, рекомендуется снижение дозы для последующих курсов терапии или использовании соответствующих симптоматических мер.
У пациентов, которым вводили препарат Доцетаксел Сандоз, в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (ФТС), более редко отмечалась фебрильная нейтропения и инфекции, связанные с нейтропенией, в сравнении с пациентами, которые проходили профилактическое Г-КСФ, для снижения риска возникновения тяжелой нейтропении (фебрильная нейтропения, нейтропения или длительная инфекция, связанная с нейтропенией). Пациенты, получающие ФТС, должны находиться под тщательным наблюдением.
Реакции гиперчувствительности
Учитывая риск развития реакций гиперчувствительности, пациенты должны находиться под строгим наблюдением, особенно во время первой и второй инфузии препарата. Реакции гиперчувствительности могут развиться в первые минуты введения препарата Доцетаксел Сандоз, поэтому должно быть приготовлено реанимационное оборудование и средства, необходимые для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Легкие реакции повышенной чувствительности, такие как гиперемия или местные кожные реакции, не требуют отмены лечения. Однако тяжелые реакции, например, выраженное снижение АД, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Препарат Доцетаксел Сандоз нельзя повторно назначать пациентам, у которых отмечали тяжелые реакции гиперчувствительности.
Кожные реакции
Во время лечения доцетакселом отмечены случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (ладоней и подошв) с отеком и дальнейшей десквамацией. Сообщалось о тяжелых симптомах, в частности высыпаниях с дальнейшей десквамацией, требующие приостановления или прекращения лечения препаратом Доцетаксел Сандоз.
Задержка жидкости в организме
Пациенты с выраженной задержкой жидкости в организме (в частности плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом) должны находиться под строгим наблюдением.
Респираторные нарушения
Были зарегистрированы острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, фиброз легких и дыхательная недостаточность, которые могут вызвать летальный исход. Были зарегистрированы случаи пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию.
Если развиваются новые или наступает ухудшение текущих легочных симптомов, пациентов следует тщательно контролировать, надлежаще обследовать, и соответствующим образом лечить. Прерывание терапии доцетакселом рекомендуется, когда диагноз будет доступен. Раннее использование мер поддержки может помочь улучшить состояние. Преимущества возобновления лечения доцетакселом должны быть тщательно проанализированы.
Пациенты с нарушением функции печени
При монотерапии препарата Доцетаксел Сандоз в дозе 100 мг/м2 поверхности тела риск развития тяжелых побочных реакций (в частности сепсиса, желудочно-кишечных кровотечений с возможным летальным исходом, фебрильной нейтропенией, инфекций, тромбоцитопенией, стоматита, астении) выше, если у пациента уровни трансаминаз (АлАТ и АсАТ) более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы. Поэтому в таких случаях дозу препарата Доцетаксел Сандоз рекомендуют снижать до 75 мг/м2 поверхности тела и определять уровни печеночных ферментов перед началом каждого курса лечения.
Если уровень билирубина повышен и/или уровни АлАТ и АсАТ > 3.5 раз превышают верхнюю границу нормы и одновременно уровень ЩФ в более чем 6 раз превышает верхнюю границу нормы, применять препарат Доцетаксел Сандоз не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.
Пациентов с повышенным уровнем билирубина (выше верхней границы нормы), а также повышенными уровнями АлАТ и/или АсАТ (более чем в 1,5 раза превышающих верхнюю границу нормы) и одновременно повышенным уровнем ЩФ (более чем в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы) не включали в базовое клиническое исследование по изучению комбинированной терапии препарата Доцетаксел Сандоз с цисплатином и 5-фторурацилом аденокарциномы желудка. Применять препарат Доцетаксел Сандоз у таких пациентов не рекомендуют. Если препарат все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.
В настоящее время нет данных относительно применения препарата Доцетаксел Сандоз в комбинации с другими препаратами по другим показаниям у пациентов с нарушениями функции печени.
Пациент с нарушением функций почек
В настоящее время отсутствуют данные относительно применения Доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Нарушения со стороны нервной системы
При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы препарата.
Кардиотоксичность
Были отмечены случаи развития сердечной недостаточности у пациентов, получавших препарат Доцетаксел Сандоз в комбинации с трастузумабом, особенно после предыдущей химиотерапии антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой, а в некоторых случаях приводить к летальному исходу.
Перед началом лечения препаратом Доцетаксел Сандоз в комбинации с трастузумабом необходимо провести тщательное кардиологическое обследование пациента. В процессе лечения необходим регулярный контроль функции сердца (например, каждые 3 месяца) с целью своевременного выявления нарушений сердечной деятельности. Более подробные рекомендации приведены в инструкции по применению трастузумаба.
Расстройства зрения
Сообщалось о случаях кистозного макулярного отека (КMO) у пациентов принимавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. Если диагностирован КMO, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.
Другие предостережения
Меры контрацепции должны быть предприняты как мужчинами, так и женщинами. Мужчины должны продолжать использовать контрацепцию в течение 6 месяцев после завершения терапии.
Следует избегать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом). Избегайте употребления грейпфрута (в виде фруктов или сока).
Дополнительные меры предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы
Осложненная нейтропения
При развитии осложненной нейтропении (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или нейтропеническая инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение доз.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Такие симптомы, как боль в животе и болезненность при пальпации, высокая температура тела, диарея (с нейтропенией или без нее), могут быть ранними признаками тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Таких пациентов необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.
Застойная сердечная недостаточность
В период лечения препаратом Доцетаксел Сандоз и после его окончания пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет возникновения признаков застойной сердечной недостаточности.
У пациентов, принимавших комбинацию Таксотер (Доцетаксел), Адриамицин (Доксорубицин), Циклофосфамид для узловой формы рака молочной железы, риск ХСН был выше, в течение первого года лечения.
Лейкоз
Учитывая риск развития таких поздних осложнений, как миелодисплазия или миелоидный лейкоз у пациентов, получавших комбинированную химиотерапию препаратом Доцетаксел Сандоз, доксорубицином и циклофосфамидом, после окончания лечения необходимо периодически контролировать гематологические показатели.
Эффективность терапии у пациентов с поражением 4 и более лимфоузлов
Как преимущество, наблюдавшееся у пациентов с поражением узлов 4+ не было статистически значимым для безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS), положительное соотношение польза/риск для ОДУ у пациентов с поражением узлов 4+ не было в полной мере продемонстрировано в финальном анализе.
Пожилые пациенты
Отсутствуют данные относительно использования препарата Доцетаксел Сандоз в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом пациентами старше 70 лет.
Во время исследования 333 пациентов с раком предстательной железы, получавших препарат Доцетаксел Сандоз с интервалом между циклами в три недели, 209 пациентов были в возрасте 65 лет или более, 68 пациентов были старше 75 лет. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших доцетаксел с интервалом между циклами в три недели, изменение ногтей отмечалось на ≥ 10% чаще, по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов в возрасте 75 лет и старше на ≥ 10% чаще отмечались такие побочные действия, как лихорадка, диарея, анорексия и периферический отек, по сравнению с пациентами младше 65 лет.
Среди 300 пациентов с раком желудка (221 пациентов в части исследования III фазы и 79 пациентов в части исследования II фазы), получавших препарат Доцетаксел Сандоз в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 были в возрасте 65 лет и старше, и 4 пациента в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения серьезных побочных действий была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Такие побочные действия (все классы), как вялость, стоматит, нейтропения заражение на ≥ 10% чаще отмечались у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Пожилые пациенты, которым назначено 5-фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением.
Вспомогательные вещества
Препарат Доцетаксел Сандоз содержит 27% (массовая доля) этанола, то есть средняя доза (160 мг доцетаксела) содержит 4100 мг алкоголя, что эквивалентно менее чем 100 мл пива.
Вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом.
Следует учитывать при лечении беременных или кормящих женщин, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени, или эпилепсией.
Этанол в количестве, содержащемся в препарате, может изменять действие других лекарственных средств.
Инструкции по безопасному использованию противоопухолевых средств:
Беременные медицинские сотрудники не должны работать с цитотоксичными препаратами. Все манипуляции с препаратом необходимо выполнять в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.
Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками). Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов препарата Доцетаксел Сандоз на кожу и слизистые оболочки; если это все же произошло, пораженный участок тщательно промывают водой с мылом. При попадании препарата в глаза их немедленно промывают большим количеством воды.
Все шприцы и инфузионные системы должны быть с соединителями типа «Луер-Лок». Рекомендуют использовать иглы большого диаметра для минимизации давления и снижения риска распыления препарата. С этой же целью рекомендуют использовать вентиляционные иглы.
Остатки препарата Доцетаксел Сандоз, все инструменты и материалы, контактировавшие с растворами доцетаксела при приготовлении и введении растворов для инфузий, а также уборке, должны собираться в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов, а острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и т.п.) в жесткие контейнеры и уничтожаться согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ. Персонал, занимающийся сбором и утилизацией отходов, должен быть проинформирован об их опасности. Любой неиспользованный продукт или отходы должны утилизироваться в соответствии со стандартными процедурами, применимыми в отношении цитостатических веществ. Любой избыток раствора препарата Доцетаксел Сандоз следует промыть прямо в дренажную систему, используя большое количество воды.
Беременость и период лактации
Беременность
Отсутствуют данные о применении доцетаксела в период беременности. Подобно другим цитотоксическим препаратам, Доцетаксел может оказывать негативное влияние на плод при применении в период беременности, поэтому препарат не следует назначать в период беременности.
Женщинам репродуктивного возраста, которые получают доцетаксел, необходимо рекомендовать использовать надежные контрацептивные методы, а при наступлении беременности немедленно информировать об этом врача.
Лактация Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Принимая во внимание возможное развитие побочных реакций у детей грудного возраста, кормление грудью во время лечения доцетакселом необходимо прекратить.
Контрацепция у мужчин и женщин
Следует использовать эффективный метод контрацепции во время лечения.ФертильностьДоклинические исследования показали, что доцетаксел имеет генотоксические эффекты и может изменить мужскую фертильность.
Поэтому пациентам принимающим доцетаксел рекомендовано не заводить детей во время и до 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по сохранению спермы до начала лечения.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Нет исследований о воздействии на способность управлять транспортными средствами и машинами.
Количество этанола в препарате может изменить способность управлять транспортными средствами и машинами.
Передозировка
Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. При передозировке возможно увеличение выраженности побочных реакций.
Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль за функцией жизненно важных органов.
Назначают Г-КСФ. При необходимости можно применять другие симптоматические меры.
Форма выпуска и упаковка
По 2, 8 или 16 мл препарата помещают в стеклянные флаконы типа I вместимостью 2, 10 или 20 мл соответственно, укупоренные серыми резиновыми пробками и обкатанные алюминиевыми крышками с пластиковыми колпачками типа flip-off.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 С.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения
2 года
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/Упаковщик/ Владелец регистрационного удостоверения
Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ, Австрия
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Ausria
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции
Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан
Республика Казахстан, 050051, г. Алматы, ул. Луганского, 96, Бизнес-Центр «Керуен», 3 этаж.
Тел.: 8 (727) 2582437, факс: 8 (727) 2506463, kzsdz.drugsafety@sandoz.com
8 800 080 0066 – бесплатный номер дозвона по Казахстану
| 072889891477976525_ru.doc | 251.5 кб |
| 616531791477977683_kz.doc | 315.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники