Дронедарон инструкция по применению цена отзывы кардиологов

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой кода «4142» на одной стороне и знака двойной волны на другой стороне.

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) (см. раздел «Фармакодинамика).

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Особые указания

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дронедарон метаболнзируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика») и является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Поэтому ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 имеют потенциальную возможность взаимодействия с дронедароном, а дронедарон имеет потенциальную возможность взаимодействия с фармакологическими препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6. Он также обладает потенциальной возможностью ингибирования транспорта Р-гликопротеина. In vitro дронедарон и/или его метаболиты имеют потенциал ингибирования переноса органических анионов и катионов с помощью переносчика органических анионов (ПОА), транспортного полипептида для органических анионов (ТПОА) и переносчика органических катионов (ПОК). Дронедарон не обладает значимым потенциалом ингибирования изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 и CYP2B6.

Может ожидаться также потенциальное фармакодинамическое взаимодействие с бета-адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов и дигоксином.

В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, получали различную сопутствующую терапию, включавшую бета-адреноблокаторы, дигоксин, БМКК (включая урежающне ЧСС верапамил и дилтиазем), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и антикоагулянты.

Влияние других лекарственных средств на препарат Мультак

Лекарственные средства, способные вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальных тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» — такие как нейролептики, являющиеся производными фенотиазина, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин, отдельные макролиды для приема внутрь, антиаритмики I и III классов.

Имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия. Одновременный прием этих препаратов совместно с препаратом Мультак противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, телитромицин, кларитромгщин, нефазодон.

Курсовой прием 200 мг кетоконазола в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола, также как и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как итраконазол, ворнконазол, рнтонавир, кларитромицин, нефазодон.

Умеренные или слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: БМКК

БМКК являются субстратами и/или умеренными ингибиторами изофермента ЗА4. Более того, БМКК, урежающие сердечный ритм (такие как верапамил, днлтназем), имеют потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Курсовой прием дилтиазема (240 мг дважды в день), верапамила (240 мг 1 раз в день) и нифедипина в пролонгированной форме (20 мг дважды в день) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в 1.7, 1.4 и 1.2 раза, соответственно. Системная экспозиция БМКК также увеличивалась при приеме дронедарона (400 мг дважды в день) (верапамила в 1.4 раза и нисолдипина в 1.5 раза). В клинических исследованиях не наблюдалось фармакодинамического взаимодействия при совместном применении дронедарона и БМКК, урежающими сердечный ритм.

Однако, учитывая фармакокннетнческое взаимодействие и возможное фармакодннамнческое взаимодействие (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы), следует соблюдать осторожность при комбинированном применении дронедарона и БМКК, угнетающих синусовый и атрновентрикулярный узел, таких как верапамил и дилтиазем. Лечение этими препаратами должно начинаться с низких доз и постепенное увеличение дозы должно проводиться только под контролем ЭКГ. У пациентов, которые уже получают БМКК во время начала лечения дронедароном, необходим контроль ЭКГ и, при необходимости, следует уменьшить дозу БМКК.

Эритромицин

Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 также, по-видимому, увеличивают системную экспозицию дронедарона. Курсовой прием эритромицина (500 мг 3 раза в день в течение 10 дней) приводил к увеличению системной экспозиции дронедарона в равновесном состоянии в 3.8 раз.

Индукторы изофермента CYP3A4: рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин; трава Зверобоя продырявленного.

Рифампицин (600 мг один раз в день) сжигал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительного воздействия на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение рифампицина и других потенциальных индукторов изофермента CYP3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава Зверобоя продырявленного, так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Влияние препарата Мультак на другие лекарственные средства

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Дронедарон может увеличить системную экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы поскольку они являются субстратами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию симвастатина и симвастатиновой кислоты в 4 и 2 раза, соответственно. Предполагается, что дронедарон может также увеличивать системную экспозицию ловастатина, аторвастатина и правастатина в той же степени, что и симвастатиновой кислоты. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и аторвастатина (системная экспозиция аторвастатина увеличивалась в 1.7 раз). В клинических исследованиях не было получено данных о значимом взаимодействии дронедарона с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4. Наблюдалось слабое взаимодействие дронедарона и статинов, которые переносятся с помощью ТПОА, таких как росувастатин (1.4 кратное увеличение системной экспозиции росувастатина).

Учитывая то, что большие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы увеличивают риск развития миопатии, следует соблюдать осторожность при одновременном прнменении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротенна, таких как симвастатин, ловастатин, аторвастатин и правастатин и проводить постоянное наблюдение за пациентами на предмет клинических проявлений токсического поражения мышц. Следует применять более низкие начальные и поддерживающие дозы ингибиторов ГМГ-KoA-редуктазы в соответствии с рекомендациями в ннструкции по применению конкретного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Значимое взаимодействие дронедарона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или гликопротеина-Р, таких как флувастатин и розувастатин, маловероятно.

БММК (смотри выше)

Сиролимус, такролимус

Дронедарон может повышать плазменные концентрации сиролимуса и такролнмуса. При совместном применении с дронедароном рекомендован регулярный контроль их плазменных концентраций и соответствующая коррекция дозы сиролимуса и такролимуса.

Пероральпые контрацептивы

У здоровых женщин, получавших пероральные контрацептивы совместно с дронедароном (800 мг дважды в день) не отмечалось снижения концентраций этинилэстрадиола или левоноргестрела.

Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6

Бета-адреноблокаторы: метопролол, пропранолол

Дронедарон может повышать системную экспозицию бета-адреноблокаторов, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у бета-адреноблокаторов имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1.6 раз и системную экспозицию пропранолола — в 1.3 раза. В клинических исследованиях при применении комбинации дронедарона с бета-адреноблокаторами более часто наблюдалась брадикардия.

Рекомендуется с осторожностью применять бета-адреноблокаторы совместно с дронедароном из-за фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусовый и атриовентрикулярный узлы). Начинать лечение бета-адреноблокаторами необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают бета-адреноблокаторы, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и при необходимости — корректировать дозу бета-адреноблокаторов.

Антидепрессанты

Поскольку дронедарон является слабым ингибитором изофермента CYP2D6, то предполагается, что он слабо взаимодействует с антидепрессантами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2D6.

Взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися субстратами Р-гликопротеина

Дигоксин

Дронедарон (400 мг дважды в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2.5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Вследствие фармакокинетического взаимодействия и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.

Другие субстраты Р-гликопротеина: доксорубицин, фексофенадин и талинолол

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин, и возможно его взаимодействие с доксорубицином, фексофенадином и талинололом, приводящее к повышению концентраций этих препаратов в сыворотке крови и усиление их фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Взаимодействие с субстратами изофермента CYP2C9: варфарином и лозартаном

Варфарин

Дронедарон (600 мг дважды в день) увеличивал в 1.2 раза концентрации S-варфарнна, не влияя на концентрации R-варфарина, и только в 1.07 раз увеличивал MHO(международное нормализованное отношение).

Лозартан

Не было отмечено никакого взаимодействия дронедарона с лозартаном и, поэтому взаимодействие дронедарона с другими антагонистами рецепторов ангиотензнна II маловероятно.

Взаимодействие с теофиллином (субстратом изофермента CYP1A2)

Дронедарон в дозе 400 мг дважды в день не вызывал повышения системной экспозиции теофиллина в состоянии достижения равновесной концентрации в плазме крови.

Взаимодействие с метформином (субстратом ПОК1 и ПОК2)

Не наблюдалось взаимодействия дронедарона с метформином (субстратом ПОК1 иПОК2).

Взаимодействие с омепразолом (субстратом CYP2C19)

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и омепразолом (субстратом CYP2C19).

Взаимодействие с клопидогрелом

Не наблюдалось взаимодействия между дронедароном и клопидогрелом.

Другая информация

Пантопразол (40 мг 1 раз в день), препарат, повышающий рН желудка и не влияющий на изоферменты системы цитохрома Р450, не оказывал значимого воздействия на фармакокинетнку дронедарона.

Грейпфрутовый сок (ингибитор изофермента CYP3A4)

Прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к 3-кратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому следует предупредить пациентов, чтобы они отказались от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата Мультак.

1. Cardenas GA, Cabral JM, Leslie CA. Amiodarone induced thyrotoxicosis: diagnostic and therapeutic strategies. Cleve Clin J Med 2003; 70: 624-6.

2. Connolly SJM, Crijns HJGM, Torp-Pedersen CM, et al. Analysis of Stroke in ATHENA: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg BID for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death From Any Cause in Patients With Atrial Fibrillation/ Atrial Flutter. Circulation 2009; 120: 1174-80.

3. Davy J-M, Herold M, Hoglund C, et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: The Efficacy and safety of dRonedArone for The cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008; 156: 527-9.

4. European Medicines Agency. Withdrawal Public Assessment Report Of the Marketing Authorisation Application for Multaq; 2009. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ multaq/361489en4.pdf

5. Ezekowitz MD, Koti MJ, Fulton B. Reducing Stroke Rates in Patients With Atrial Fibrillation: How Low Can We Go? Circulation 2009; 120: 1169-70.

6. Finance O, Manning A, Chatelain P. Effects of a New AmiodaroneLike Agent, SR 33589, in Comparison to Amiodarone, D, L-Sotalol, and Lignocaine, on Ischemia-Induced Ventricular Arrhythmias in Anesthetized Pigs. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 570-6.

7. Gautier P, Guillemare E, Marion A, et al. Electrophysiologic Characterization of Dronedarone in Guinea Pig Ventricular Cells. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: 191-202.

8. Guillemare E, Marion A, Nisato D, et al. Inhibitory Effects of Dronedarone on Muscarinic K+ Current in Guinea Pig Atrial Cells. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: 802-5.

9. Guiraudou P, Pucheu SC, Gayraud R, et al. Involvement of nitric oxide in amiodarone- and dronedarone-induced coronary vasodilation in guinea pig heart. Eur J Pharmacol 2004; 496: 119- 27.

10. Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, et al. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 668-78.

11. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV, et al. Increased Mortality after Dronedarone Therapy for Severe Heart Failure. N Engl J Med 2008; 358: 2678-87.

12. Lalevee N, argeot J, arrere-Lemaire S, et al. Effects of Amiodarone and Dronedarone on Voltage-Dependent Sodium Current in Human Cardiomyocytes. J Cardiovasc Electrophysiol 2003; 14: 885-90.

13. Manning AS, Bruyninckx C, Ramboux J, et al. SR 33589, a New Amiodarone-Like Agent: Effect on Ischemia- and ReperfusionInduced Arrhythmias in Anesthetized Rats. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26: 453-61.

14. Patel C, Yan GX, Kowey PR. Dronedarone. Circulation 2009; 120: 636-44.

15. Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, et al. Comparative Efficacy of Dronedarone and Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation. JACC 2009; 54: 1089-95.

16. Sanofi-Aventis. Efficacy & Safety of Dronedarone Versus Amiodarone for the Maintenance of Sinus Rhythm in Patients With Atrial Fibrillation (DIONYSOS) 2009. http://clinicaltrials. gov/ct2/show/results/NCT00489736? sect=X0125#all

17. Siddoway LA. Amiodarone: guidelines for use and monitoring. Am Fam Physician 2003; 68: 2189-96.

18. Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJGM, et al. Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter. N Engl J Med 2007; 357: 987-99.

19. Sun W, Sarma JSM, Singh BN. Electrophysiological Effects of Dronedarone (SR33589), a Noniodinated Benzofuran Derivative, in the Rabbit Heart: Comparison With Amiodarone. Circulation 1999; 100: 2276-81.

20. Touboul P, Brugada J, Capucci A, et al. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: A dose-ranging study. Eur Heart J 2003; 24: 1481-7.

21. Tschuppert Y, Buclin T, Rothuizen LE, et al. Effect of dronedarone on renal function in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 785-91.

22. Verduyn SC, Vos MA, Leunissen HDM, et al. Evaluation of the Acute Electrophysiologic Effects of Intravenous Dronedarone, an Amiodarone-Like Agent, with Special Emphasis on Ventricular Repolarization and Acquired Torsade de Pointes Arrhythmias. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 212-22.

Введение

Мерцательная аритмия (МА) представляет собой актуальную проблему для отечественного здравоохранения, учитывая её распространенность в российской популяции, осложнения и экономические потери. МА, как известно, возникает при различных сердечно-сосудистых заболеваниях и является частой причиной инвалидизации и ухудшения качества жизни – снижается толерантность к физической нагрузке, нарастает сердечная недостаточность, увеличивается риск тромбоэмболических осложнений. Являясь независимым предиктором внезапной смерти, МА двукратно увеличивает смертность от инсульта (ОНМК) и сердечной недостаточности, а также вероятность острого инфаркта миокарда (ОИМ). Высокий уровень госпитализаций при этой патологии во многом определяется не только особенностями течения заболевания, но и не вполне эффективной фармакотерапией. Оценённое нами экономическое бремя болезни [1] только в части госпитализации составляют более 11 млрд. руб. в год. Если учесть стоимость госпитализаций с поправкой на возникающие вследствие МА острые инфаркты миокарда и ОНМК, то расходы на этот вид лечебной помощи могут составить поистине астрономическую сумму в 53,77 млрд. руб. в год (59% всех расходов и экономических потерь общества, связанных с МА). В среднем расходы на лечение одного больного МА в год без учёта хирургического лечения сопоставимы с затратами в европейских странах [1].

Определённые клинические надежды связаны с внедрением в практику дронедарона, представляющего новое поколение противоаритмических лекарственных средств с инновационным подходом к решению проблемы лечения МА. Новый препарат дронедарон позволяет отказаться от выбора между стратегиями контроля ритма или частоты сердечных сокращений, поскольку фундаментальным его эффектом является уменьшение госпитализации по сердечно-сосудистым причинам и эффективная профилактика неблагоприятных исходов МА [2-4]. Убедительные доказательства «жизнеспасающих» свойств дронедарона продемонстрированы в международных контролируемых исследованиях, в частности в ATHENA [5, 6]. На популяции больных МА пожилого возраста с проявлениями сердечной недостаточности было установлено, что при ежедневном применении дронедарона в дозе 800 мг/сут в течение 3 лет уменьшается частота госпитализации и риск смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин. Эти позитивные результаты могут иметь существенное значение для лечебной практики в нашей стране, тем более, что регистрация дронедарона в Российской Федерации (РФ) уже осуществлена (Мультак, Санофи-авентис, Франция). Оценка экономической полезности этого препарата для систем здравоохранения проведена в разных странах. В частности, в Великобритании он рекомендован с фармакоэкономических позиций у больных МА с такими факторами риска, как неконтролируемая двумя лекарственными средствами артериальная гипертензия, сахарный диабет, транзиторные ишемические атаки, ОНМК, уменьшение фракции выброса левого желудочка, нестабильная сердечная недостаточность и пожилой возраст [7]. После проведённого клинико-экономического анализа и согласования стоимости дронедарон принят для страхового возмещения у больных МА в Канаде [8]. Причём в канадских документах его рекомендуют больным МА с сохранённой фракцией выброса левого желудочка, пациентам без структурных изменений в сердце для поддержания синусового ритма. Таким образом, место дронедарона в лечебной практике ещё подлежит уточнению, но одно очевидно – стоимостные аспекты применения этого препарата должны быть изучены для перспектив экономической полезности и целесообразности государственного возмещения в РФ.

Поскольку данные о применении дронедарона в широкой отечественной клинической практике пока отсутствуют, оценка могла быть произведена только на основании публикаций результатов проведённых широкомасштабных исследований и имеющихся сведений о потенциальной экономической нагрузке МА на наше общество. Наиболее чёткие данные по эффективности дронедарона получены в упоминавшемся исследовании ATHENA, популяция которого и взята для настоящего экономического анализа.

Целью фармакоэкономической экспертизы было прогнозирование влияния дронедарона на социально-экономическое бремя МА и заключение о целесообразности государственного или страхового возмещения у больных пожилого возраста путём сравнения со стандартной терапией.

Материал и методы

При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования» применяемые в РФ [9]. Для клинико-экономической оценки применяли стандартные методы анализа [10, 11]. Использован анализ «эффективности затрат» (cost-effectiveness analysis) с вычислением коэффициента стоимость-эффективность (cost-effectiveness ratio – CER) по формуле:

CER = DC/Ef, где

DC – прямые медицинские затраты / Direct Costs;

Ef – эффективность терапии.

При превышении эффективности и прямых затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим, был проведён анализ инкрементальной стоимости с определением инкрементального коэффициента стоимости-эффективности (incremental cost-effectiveness ratio – ICERs) по следующей формуле:

IСЕR = (DC1 – DC2) ÷ (Ef1 – Ef2), где

DC1 и DC2 – прямые медицинские затраты 1 и 2 метода терапии, соответственно;

Ef1 и Ef2 – эффективность терапии 1 и 2 метода терапии, соответственно.

Были рассчитаны стоимости ряда ССЗ и осложнений (CoI / Cost of Illness) по следующей формуле:

CoI = ΣDC, где

CoI – стоимость болезни;

DC – прямые медицинские затраты / Direct Costs.

Прямые затраты включали:

• стоимость лекарственных средств для лечения МА, а также её осложнений в соответствии с изученными режимами и имеющимися стандартами и опубликованными данными по стоимости лечения осложнений МА [12], определяли по базе данных ФАРМ-индекс на 15 марта 2011 г. [13];
• стоимость пребывания пациента в стационаре по причине МА (стоимость госпитализации) [1];
• стоимость стационарного лечения осложнений МА – ОНМК, ОИМ, в том числе затраты на диагностические процедуры [1].

Данные по первичной госпитализации больных (первая госпитализация после назначения соответствующей методики лечения) при применении тактики с дронедароном, полученные в исследовании ATHENA [6, 7], были сравнены с таковыми при применении других стратегий с использованием амиодарона, соталола, α-адреноблокаторов, верапамила [14] (табл.1). В случае рассмотрения терапии дронедароном в сравнении со стандартным лечением амиодароном, соталолом, β-адреноблокаторами или верапамилом, назначенными после первой госпитализации по поводу МА, снижение абсолютного риска коронарных и мозговых событий, связанных с ними госпитализаций, достигает значимых величин (рис. 1). Поскольку контроль событий в случае дронедарона проведён через 3 года, а показатели по стандартной терапии приведены в расчёте на календарный год у больных, лечившихся в течение 10 лет, сделано следующее уравнивающее допущение. Количество событий в группах стандартной терапии за 3 года получено путём утраивания ежегодных событий. Расчёт  стоимостей госпитализаций в этом случае проводился по минимальному значению соответствующих параметров госпитализации на основании данных о стоимости события [1] (табл. 2). Для дронедарона к стоимости событий добавлены затраты на его применение в течение 3 лет и усреднённая стоимость сопутствующей фармакотерапии, стоимость амбулаторного лечения в группах сравнения в течение 3 лет рассчитана по действующим стандартам и добавлена к стоимости событий с госпитализациями.

Таблица 1. Первичная госпитализация при использовании различных тактик лечения мерцательной аритмии

Препарат	Ежегодное количество госпитализаций на 100 больных
По причине МА	По поводу ОНМК	По поводу ОКС (в том числе ОИМ)
Дронедарон	14,5*	1,65*	2,69*
Амиодарон	9,4	5,8	9,4
Соталол	25,8	8,5	14,5
β-блокаторы	20,6	20,6	38,1
Верапамил	19,4	14,5	13,3

Примечание. * – за 3 года.

Рис. 1. Снижение абсолютного риска событий с госпитализацией при применении дронедарона в течение 3 лет по сравнению с другими вариантами лечения мерцательной аритмии в течение 1 года. МА – мерцательная аритмия, ОНМК – мозговой инсульт, ОИМ – острый инфаркт миокарда, ARR – снижение абсолютного риска. 

Результаты 

Стоимость дронедарона (Мультак, таб. 400 мг №60) составляет в среднем 3 800 руб., что соответствует затратам на месяц лечения, для получения стоимости в течение 3 лет произведено умножение на 3 (табл. 2). К этой стоимости добавлена стоимость фармакотерапии, которая используется совместно. В исследование ATHENA больные получали b-адреноблокаторы (71%), ингибиторы АПФ (69%), непрямые антикоагулянты (варфарин) (60%), диуретики (54%), статины (39%), блокаторы кальциевых каналов (верапамил) (14%), дигоксин (14%). Приведение к единой модели пациента для экономических расчётов имеет известные ограничения, тем не менее, стоимость лечения одного больного в течение 3 лет может быть рассчитана по формуле:

СТобщая= СТ1 х ЧН1 + СТ2 х ЧН2 +… + СТi х ЧНi, где

СТ1 – стоимость препарата в течение 3 лет;

ЧН1 – частота его назначения.  

Таблица 2. Фармакоэкономическое сравнение тактики лечения мерцательной аритмии с применением дронедарона и стандартной фармакотерапии

Показатели	Дронедарон	Стандартная терапия
Стоимость амбулаторного лечения в течение 3 лет, тыс. руб./100 больных	14 709 В том числе: Дронедарон 13 680* Сопутствующая терапия 1 029	4 743**
Количество первичных госпитализаций по поводу МА за 3 года/100 больных	14,5	28,2
Стоимость госпитализации по поводу МА, руб.	9 526
Стоимость госпитализаций по поводу МА, тыс. руб./100 больных/3 года	138,1	268,6
Количество первичных госпитализаций по поводу ОИМ за 3 года/100 больных	2,69	28,2
Стоимость госпитализации и реабилитации по поводу ОИМ, тыс. руб.	230,6
Стоимость госпитализаций по поводу ОИМ, тыс. руб./100 больных/3 года	620,3	6 502,9
Количество первичных госпитализаций по поводу ОНМК за 3 года/100 больных	1,65	17,4
Стоимость госпитализации и реабилитации по поводу ОНМК, тыс. руб.	275,2
Стоимость госпитализаций по поводу ОНМК, тыс. руб./100 больных/3 года	454,08	4 788,5
Итоговая стоимость, тыс. руб./100 больных/3 года	15 921	16 303 (+382)
Разница в стоимости на 1 больного в год, руб.	—	+ 1 273

Примечание.

* – из расчёта Мультак (таб.400 мг №60) 3 800 руб., суточная доза 800 мг;

** – из расчёта средней стоимости лекарственного блока стандарта по лечению МА [12] для одного амбулаторного пациента (180 дней лечения) в 7 797 руб.

Для расчёта стоимости в моделировании совместной с дронедароном фармакотерапии была взята стоимость наиболее часто применяющихся в соответствующей группе препаратов по данным на 16 марта 2011 г. [13] (табл. 3). Аппроксимированная с учётом частоты назначения стоимость терапии составила чуть более 10 тыс. руб./больной.

Стоимость фармакотерапии с учётом имеющегося стандарта была указана ранее [1]. Она составляет 7 797 руб./больной на 180 дней лечения. С учётом продолжительности моделирования в 3 года общие затраты на выполнение стандарта составят 4 743 тыс. руб./100 больных, что меньше, чем стратегия терапии с дронедароном в 3,1 раза (табл. 2). Тем не менее, утилитарная стоимость режимов не отражает прогнозных затрат, поскольку не учитывается цена результата. Вместе с тем, очевидна разница в количестве развивающихся за 3 года осложнений МА в случае применения дронедарона. Так, вероятность госпитализации по поводу МА при использовании дронедарона в сравнении со стандартной терапией меньше в 1,94 раза, по поводу острого инфаркта миокарда – в 10,4 раза, инсультов – в 10,5 раз (табл. 2). При определении конечных результатов по стоимости, когда были учтены затраты на фармакотерапию, госпитализации по поводу всех сердечно-сосудистых событий, оказалось, что схема с дронедароном не только не затратна на перспективу, но и способна привести к экономии общественных расходов до 1 273 руб./больной/год. Много это или мало? Если основываться на наших расчётах, говорящих о количестве больных МА в Российской Федерации в 2,5 млн. человек, то прогнозная экономия средств общественного здравоохранения может составить не менее 3,1 млрд./руб./год, что облегчит социально-экономическое бремя этого заболевания в нашей стране только по прямым расходам на 5,91%. Высвобождающиеся ресурсы могут быть направлены на другие социально-значимые заболевания.

Таблица 3. Стоимость сопутствующей дронедарону фармакотерапию (на основании исследования ATHENA)

Препарат	Стоимость, руб.	Средняя дозировка, мг/сут	Стоимость за 3 года, руб./пациент	Частота назначения, %	Аппроксимированная стоимость с учётом частоты назначения, руб./пациент
Конкор 5 мг №50	300	5	6 570	71	4 664
Каптоприл 50 мг №20	26	50	1 423	69	982
Варфарин 2,5 мг №100	120	5	2 628	60	1 576
Гипотиазид 25 мг №20	69	12,5	1 888	54	1 019
Симвастатин 20 мг №30	120	20	4 380	39	1 708
Верапамил 80 мг №50	34	160	1 490	14	208
Дигоксин 0,25 мг №30	28	0,25	1 008	14	141
Итого, руб.	10 298

Вероятности госпитализаций при использовании стратегии с дронедароном в сравнении со стандартом рассчитаны исходя из исследования ATHENA и расчётного количества госпитализаций в РФ (табл. 4). Полученные результаты имеют высокую степень значимости различий (отношения шансов (odds ratio – OR) – 0,37, доверительный интервал 95% (ДИ) 0,32-0,42, p<0,01). При этом снижение абсолютного риска (absolute risk reduce – ARR) госпитализации при использовании дронедарона составляло 42%, снижение относительного риска ((relative risk reduction – RRR)) – 69%. Расчетный параметр NNT (число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat)) был равен 2,35, что свидетельствует о том, что на каждый случай госпитализации при неуспехе лечения дронедароном в течение 3 лет за этот же период приходится более 2 случаев госпитализации при стандартной фармакотерапии МА. Следовательно, используя дронедарон амбулаторно, на каждые 100 больных можно предотвратить 25 госпитализаций по поводу МА, ОНМК и ОИМ (расчётное число госпитализаций в группе дронедарона – 19, при использовании стандартной терапии с учётом NNT – 19 х 2,35 = 44, разница – 25).

С учётом распределения госпитализаций по причинам, усреднённая стоимость одной госпитализации рассчитана по формуле:

СТобщая= СТ1 х ЧВ1 + СТ2 х ЧВ2 +… СТi х ЧВi, где

СТ – стоимость госпитализации по соответствующей причине;

ЧВ – частота госпитализации по соответствующей причине.

Усреднённая стоимость госпитализации при стандартной терапии составит 60 411 руб. ± 315 руб. (ДИ 95%; 59 786 – 61 036 руб.). Следовательно, при замене стандартного лечения на стратегию с дронедароном, потенциально за счёт уменьшения уровня госпитализаций можно ожидать экономии от 1,49 млн. руб./100 больных (59 786 руб. х 25 госпитализаций) до 1,52 млн. руб./100 больных (61 036 руб. х 25 госпитализаций)

Таблица 4. Вероятность первичной госпитализации больных мерцательной аритмией при применении дронедарона в сравнении со стандартной фармакотерапией

Показатель	Стратегия с дронедароном	Стандартное лечение
Количество больных	2 301	%	2 507 500	%
Госпитализации (n, частота)	435 (0,189)	100	1 539 507 (0,614)	100
— По причине МА	335 (0,1456)	77	1 227 000 (0,4893)	79
— По причине ОНМК	38 (0,0165)	8	175 490 (0,07)	11
— По причине ОИМ	62 (0,0269)	15	137 017 (0,0546)	10

Примечание. МА – мерцательная аритмия; ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения; ОИМ – острый инфаркт миокарда.

При использовании стратегии с дронедароном затраты на амбулаторную фармакотерапию за 3 года составляют 14 709 тыс. руб. ¸ 100 больных = 147 090 руб./больной, к этому результаты следует добавить 10 895 руб. для наблюдения за пациентом в амбулаторных условиях в течение 180 дней по Стандарту [1]. Итого расходы на лечение дронедароном и наблюдение в амбулаторных условиях в течение 3 лет составят 157 985 руб. Полная стоимость стандарта по лечению МА составляет 12 967 руб. на 180 дней [1], а на 3 года – 78 882 руб./больной. Вероятность успешного лечения без госпитализации у методики с дронедароном выше (рис. 2). Подсчет CER свидетельствует том, что на 1% предупреждения первичной госпитализации у одного больного дронедароном в течение 3 лет тратится 157 985 руб. ¸ 81,1% = 1 948 руб., что несколько меньше – на 4,8% (78 882 руб. ¸ 38,6% = 2 043 руб.), чем при стандартном лечении.

Рис. 2. Вероятность успешного амбулаторного лечения мерцательной аритмии дронедароном и по стандарту без госпитализации

С целью принятия решения о том, какая стратегия лечения всё же является наиболее предпочтительной с экономической точки зрения, провели расчёт ICER, где в качестве показателя эффективности было принято количество первичных госпитализаций, которых удалось бы избежать за 3 года наблюдения у 100 пациентов.

Таблица 5. Расчёт  инкрементального коэффициента «стоимости-эффективности» для дронедарона в сравнении со стандартной терапией МА в РФ

Стратегия	Стоимость амбул. за 3 года, руб./ 100 чел.	Прирост затрат, руб.	Кол-во первич. госпитализаций, которых удалось избежать за 3 года у 100 чел.	Улучшение	ICER
Дронедарон	15 798 500	7 916 300	81	42	188 483
Стандарт	7 882 200	—	39	—	—

Таким образом, при отказе от стратегии стандарта РФ в пользу дронедарона, необходимо будет затратить дополнительно 188 483 руб. на 100 пациентов, что позволит избежать одну дополнительную первичную госпитализацию (из 100 пациентов), что с точки зрения сравнения с порогом готовности платить в 1 062 510 руб. [16] является экономически оправданным, поскольку дополнительные вложения на 82% меньше «порога готовности платить» в РФ.

В случае, если эффективности искусственно уравнены до наибольшей (по дронедарону), установлено, что для достижения такого же результата по профилактике госпитализаций с использованием стандартной стратегии потребуются большие затраты, чем на дронедарон. Стоимость 1% эффективности стандартной стратегии, как уже упоминалось выше, 2 043 руб., до уровня эффективости дронедарона необходимо добавить 42%, или 85 806 руб., что в совокупности со стоимостью 39% эффекта в 78 822 руб. составляет 164 628 руб, что больше, чем для дронедарона, на 4,2%.

Для верификации полученных данных был рассчитан коэффициент NMB (Net Monetary Benefit) – «чистая денежная выгода» для каждой из стратегий [15].

Было проанализировано изменение NMB при вариациях уровня «порога готовности общества» платить за амбулаторное лечение, чтобы избежать госпитализации (рис. 3). Видно, что с увеличением порога выгода возрастает при обеих стратегиях лечения. Но если в случае с дронедароном она появляется при готовности платить в 200 тыс. руб. за больного, что несколько выше предполагаемых расходов на 3 года, то при стандартном лечении она возникает с готовности в 225 тыс. руб., что превышает планируемые расходы в 2,88 раза. Отсюда следует вывод о большей прогнозной экономичности при лечении МА дронедароном.

Рис. 3. «Чистая денежная выгода» при изменении «порога готовности платить» за амбулаторное лечение альтернативных стратегий

Заключение

На основании проведённого сравнительного клинико-экономического анализа стратегии с применением дронедарона и стандартной фармакотерапии мерцательной аритмии можно сделать следующие прогностические выводы:

1. дронедарон экономически оправдан для лечения мерцательной аритмии у больных старших возрастных групп при условии лечения не менее 3 лет;
2. экономическая выгода применения дронедарона возникает вследствие уменьшения количества госпитализаций по поводу мерцательной аритмии и связанных с ней инсульта и острого инфаркта миокарда;
3. использование дронедарона в программах государственного возмещения должно позволить уменьшить социально-экономическое бремя мерцательной аритмии в РФ.

Ограничения исследования

Прогнозный анализ по дронедарону выполнен на основании данных, полученных в рандомизированном клиническом исследовании, в котором в качестве сопуствующей терапии использовались средства, частично отсутствующие в Стандарте РФ по лечению мерцательной аритмии. Для более детального анализа требуется разработка Стандарта с дронедароном с дальнейшим уточнением стоимостных аспектов в реальной клинической практике.

При подсчётах не учтена стоимость нежелательных побочных реакций лекарственных средств, прогноз которых затруднителен из-за отсутствия реальных статистических данных по безопасности и переносимости анализируемых методик в российской популяции больных.

Стоимостные аспекты социально-экономического бремени мерцательной аритмии основаны на так называемых «определённых предположениях».

Прадакса — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-007065/09

Торговое наименование препарата

Прадакса®

Международное непатентованное наименование

Дабигатрана этексилат

Лекарственная форма

к

Состав

Одна капсула содержит 86,48 мг, 126,83 мг или 172,95 мг дабигатрана этексилата мезилата, что соответствует 75 мг, 110 мг или 150 мг дабигатрана этексилата.

Вспомогательные вещества:

Содержимое капсул: акации камедь 4,43 мг, 6,50 мг или 8.86 мг: винная кислота, крупнозернистая 22,14 мг, 32,48 мг или 44,28 мг; винная кислота, порошок 29,52 мг, 43,30 мг или 59,05 мг: винная кислота, кристаллическая 36,90 мг, 54,12 мг или 73,81 мг; гипромеллоза 2,23 мг, 3,27 мг или 4,46 мг; диметикон 0,04 мг, 0,06 мг или 0,08 мг; тальк 17,16 мг, 25,16 мг или 34,31 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 17,30 мг, 25,37 мг или 34,59 мг.

Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (НРМС) с надпечаткой черными чернилами 60* мг, 70* мг или 90* мг.

Состав НРМС капсул: каррагинан (Е407) 0,2 мг. 0.22 мг или 0.285 мг: калия хлорид 0,27 мг, 0,31 мг или 0,4 мг; титана диоксид (Е171) 3,6 мг, 4,2 мг или 5,4 мг; индигокармин (Е132) 0.036 мг. 0,042 мг или 0.054 мг; краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,002 мг, 0.003 мг или 0.004 мг: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 52,9 мг, 61.71 мг или 79,35 мг, вода очищенная 3,0 мг, 3,5 мг или 4,5 мг.

Состав чернил черных (%, масс.): шеллак 24 — 27%, бутанол 1 — 3%, изопропанол 1 — 3%, краситель железа оксид черный (Е172) 24 — 28%, вода очищенная 15 — 18%, пропиленгликоль 3 — 7%, этанол 23 — 26%, аммиак водный 1 — 2%, калия гидроксид 0,05 — 0,1%.

*Приблизительная масса капсулы составляет 60, 70 или 90 мг.

Описание

Капсулы 75 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы). Крышка — непрозрачная, светло-синего цвета, корпус — непрозрачный кремового цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R 75». Цвет надпечатки — черный.

Капсулы 110 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы). Крышка — непрозрачная светло-синего цвета, корпус — непрозрачный кремового цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R 110». Цвет надпечатки — черный.

Капсулы 150 мг

Продолговатые капсулы из гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы), размер 0. Крышка — непрозрачная светло-синего цвета, корпус — непрозрачный кремового цвета. На крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R 150». Цвет надпечатки — черный.

Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

Фармакотерапевтическая группа

Тромбина ингибитор прямой

Код АТХ

B01AE07

Фармакодинамика:

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями

Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА. включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0,0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени

В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Фармакокинетика:

После перорального введения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Максимальная концентрация дабигатрана этексилата (С_mах) достигается в течение 0,5-2 ч.

После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения (Т_1/2) в среднем составляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т_1/2 после многократного применения препарата составлял около 12-14 ч. Т_1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т_1/2 удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6,5%.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения С_max возрастает на 2 ч.

При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана при применении без капсульной оболочки по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75% (в 1,8 раза) при однократном приеме и примерно на 37% (в 1,4 раза) в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUCхарактеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. С_mах в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.

Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением С_mах через 2 ч после его приема внутрь.

Метаболизм

После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Распределение

Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Выведение

Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), она не зависит от концентрации препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1,4-1,6 раза (на 40- 60%), а С_mах — более чем в 1,25 раза (на 25%).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина (КК).

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUC_t,ss иC_max,ss были примерно в 1,9 раза и в 1,6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2,2 и 2,0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте >75 лет были примерно в 1,3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет — примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте 65-75 лет.

Нарушение функции почек

У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК — 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК — 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и Т_1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2,29 и в 1,81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек. При лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30-50 мл/мин), базальная концентрация дабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были в среднем в 1,7 и в 3,4 раза выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 часа, а скорость тока крови — 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД не менялась.

Нарушение функции печени

У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.

Масса тела

В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50-100 кг. Масса тела у большинства (80,8%) пациентов составляла >50 — <100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела <50 кг ограничены.

Пол

В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1,4-1,5 раза (на 40-50%) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения препарата были в среднем в 1,3 (на 30%) выше. Установленные различия не имели клинического значения.

Этнические группы

В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

Показания:

— Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций;

— профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;

— лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;

— профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Противопоказания:

— нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

— наличие протезированного клапана сердца;

— возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

С осторожностью:

При состояниях, повышающих риск кровотечения:

— возраст 75 лет и старше;

— умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин);

— одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»);

— масса тела меньше 50 кг;

— одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз;

— врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системы крови;

— тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;

— недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма;

— бактериальный эндокардит;

— эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Беременность и лактация:

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом ПРАДАКСА®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Способ применения и дозы:

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки.

Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящимся в течение как минимум 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 месяцев.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.

Применение в особых группах пациентов

Применение у детей

У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата ПРАДАКСА не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыминарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата ПРАДАКСА противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.).

В ходе клинической разработки препарата ПРАДАКСА в качестве метода оценки функции почек использовался расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cocroft-Gault method).

Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.

При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз в день).

При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.

При применении препарата ПРАДАКСА с целью лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями при КК >30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).

При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.

Применение у пожилых пациентов

В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых пациентов (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек (см. «Нарушение функции почек»).

Профилактика венозных тромбоэмболий у пожилых пациентов (старше 75 лет) после ортопедических операции: опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза — 150 мг (2 капсулы по 75 мг однократно).

При применении препарата ПРАДАКСА у пожилых пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат ПРАДАКСА следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза в сутки).

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).

Влияние массы тела

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: у пациентов с массой тела менее 50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдать.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется наблюдать.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций:

При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата ПРАДАКСА следует уменьшить до 150 мг 1 раз в день (2 капсулы по 75 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам, принимающим препарат ПРАДАКСА после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекции дозы не требуется, пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день).

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов,вызываемых этими заболеваниями: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, антиагрегантов или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата ПРАДАКСА® до 220 мг (прием 1 капсулы 110 мг 2 раза в сутки).

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»).

У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»).

У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Переход от применения препарата ПРАДАКСА к парентеральному применению антикоагулянтов

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата ПРАДАКСА.

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата ПРАДАКСА

Первая доза препарата ПРАДАКСА назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата ПРАДАКСА

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата ПРАДАКСА возможно при МНО <2,0.

Переход от применения препарата ПРАДАКСА к применению антагонистов витамина К

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при клиренсе креатинина >50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при клиренсе креатинина >50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при клиренсе креатинина >50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при клиренсе креатинина 30-50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата ПРАДАКСА.

Кардиоверсия

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата ПРАДАКСА.

Пропущенная доза

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу ПРАДАКСА в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата ПРАДАКСА можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата

— с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;

— для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;

— для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;

— для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто — до 1/10 случаев; часто — от 1/100 до 1/10 случаев; редко — от 1/1000 до 1/100 случаев; неизвестно — побочные эффекты из опыта использования не могут быть оценены на основе имеющихся данных; не применимо — побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию.

Системно-органный класс/ Побочный эффект	Показание
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий	Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций	Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями	Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Частота возникновения
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:
анемия	часто	нечасто	нечасто	редко
тромбоцитопения	нечасто	редко	редко	редко
Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности	нечасто	нечасто	нечасто	нечасто
— крапивница	редко	редко	редко	редко
— кожная сыпь	нечасто	редко	нечасто	нечасто
— кожный зуд	нечасто	редко	редко	редко
бронхоспазм	неизвестно	неизвестно	неизвестно	неизвестно
ангионевротический отек	редко	редко	редко	редко
анафилактические реакции	неизвестно	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы:
внутричерепное кровотечение	нечасто	редко	редко	редко
Нарушения со стороны сосудов:
гематома	нечасто	нечасто	нечасто	нечасто
кровотечение	нечасто	редко	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
носовое кровотечение	часто	нечасто	часто	часто
кровохарканье	нечасто	редко	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны ЖКТ:
желудочно-кишечные кровотечения	часто	нечасто	часто	часто
ректальные кровотечения	нечасто	нечасто	часто	часто
геморроидальные кровотечения	нечасто	нечасто	редко	нечасто
боль в животе	часто	редко	нечасто	нечасто
диарея	часто	нечасто	нечасто	нечасто
диспепсия	часто	редко	часто	часто
тошнота	часто	нечасто	нечасто	нечасто
изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в том числе язва пищевода	нечасто	редко	нечасто	редко
гастроэзофагит	нечасто	редко	нечасто	нечасто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	нечасто	редко	нечасто	нечасто
рвота	нечасто	нечасто	нечасто	нечасто
дисфагия	нечасто	редко	редко	редко
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
повышение активности «печеночных» трансаминаз	редко	нечасто	нечасто	нечасто
нарушение функции печени	нечасто	часто	нечасто	нечасто
гипербилирубинемия	редко	нечасто	неизвестно	неизвестно
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:
кожный геморрагический синдром	часто	нечасто	часто	часто
Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей:
гемартроз	редко	нечасто	нечасто	редко
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:
урогенитальные кровотечения	часто	нечасто	часто	часто
гематурия	часто	нечасто	часто	часто
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций:
кровотечения из места инъекции	редко	редко	редко	редко
кровотечения из места введения катетера	редко	редко	редко	редко
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур:
посттравматическое кровотечение	редко	нечасто	нечасто	редко
кровотечения из места операционного доступа	редко	редко	редко	редко
Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов, которым проведены ортопедические операции Нарушения со стороны сосудов:
кровотечение из операционной раны	не применимо	нечасто	не применимо	не применимо
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Кровянистые выделения	не применимо	редко	не применимо	не применимо
Повреждения, токсичность и осложнения послеоперационной обработки:
гематома после проведения обработки раны	не применимо	нечасто	не применимо	не применимо
кровотечение после проведения обработки раны	не применимо	нечасто	не применимо	не применимо
анемия в послеоперационном периоде	не применимо	редко	не применимо	не применимо
выделения из раны после проведения процедур	не применимо	нечасто	не применимо	не применимо
секреция из раны	не применимо	нечасто	не применимо	не применимо
Хирургические и терапевтические процедуры:
дренаж раны	не применимо	редко	не применимо	не применимо
дренаж после обработки раны	не применимо	редко	не применимо	не применимо

Передозировка:

Передозировка при применении препарата ПРАДАКСАможет сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата. При возникновении кровотечения применение препарата прекращают.

Показано симптоматическое лечение.

Специфического антидота нет.

Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез.

Проводят хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК).

Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы.

Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

При передозировке препарата ПРАДАКСА возможно использование концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.

В случае развития тромбоцитопении, или при применении антиагрегантов длительного действия, может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение активности, существует специфический антидот дабигатрана (МНН: идаруцизумаб), являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию препарата ПРАДАКСА.

Взаимодействие:

Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Фармакокинетические взаимодействия

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени, и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстратCYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействия с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина: субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р-гликопротеина. Одновременное использование ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина: одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (напр.: амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и С_mах дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения, в особенности, при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC_0-∞ и С_mах дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1,9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день — в 2,4 и 2,3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC_0-∞ возрастала в 1,3 и 1,6 раз, соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т_1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC_0-∞ и С_mах дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC_0-∞ и С_mах) уменьшалось, соответственно, до 1,56 раза (до 56%) и до 1,46 раза (до 46%). Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1,26 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1,49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через два часа после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана в 1,49 раз и 1,65 раз (+49% и 65%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора давалась через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана уменьшалась до 1,27-кратной и 1,24-кратной (+27% и 24%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора х 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 100 мг дабигатрана этексилата повышала корректированные показатели AUC_t,ss и C_max,ss в 1,26 раз и в 1,29 раз соответственно по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения С_mах и AUCдабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (С_mах повысилась на 180%, a AUC — на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (С_mах повысилась на 90%, a AUC — на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (С_mах повысилась на 60%, a AUC — на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (С_mах повышалась на 10%, a AUC — на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC_0-∞ и дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день — примерно в 2,5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Т_maх и конечный Т_1/2. Одновременное применение препарата ПРАДАКСА® и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (С_mах повысилась на 15%, a AUC — на 19%).

Хинидин. Значения AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%. Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.

Одновременное применение с субстратами для Р-гликопротеина

Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых испытуемых, при одновременном назначении препарата ПРАДАКСА® с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина

Следует избегать одновременного назначения препарата ПРАДАКСА и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел «Особые указания»).

Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно ППК_0-∞ и С_mах общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% по сравнению с референсным лечением, соответственно.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин: можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).

НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%, как при совместном применении дабигатрана этексилата. так и варфарина.

Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения, в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (Т_1/2 более 12 ч).

Низкомолекулярный гепарин: специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось.

Через 24 часа после 3-х дневного лечения (40 мг один раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата.

Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом.

Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения. Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC_t,ss и C_max,_ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUC_t,ss и C_max,ss дабигатрана повышались на 30-40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%).

Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана. вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Особые указания:

Риск развития кровотечения

Применение препарата ПРАДАКСА, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом ПРАДАКСА® возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

Лечение препаратом ПРАДАКСА не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения МНО применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня МНО.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания. В случае, когда эти тесты не доступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.

В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

В фармакокинетических исследованиях ПРАДАКСА показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в том числе у пожилых пациентов) наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение препарата ПРАДАКСА противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (КК <30 мл/мин).

В случае развития острой почечной недостаточности препарат ПРАДАКСА следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), возраст >75 лет, одновременное применение ингибитора Р-гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение препарата ПРАДАКСА с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированый гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение препарата ПРАДАКСА со следующими препаратами: фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан и ингибиторы Р-гликопротеина (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений может повышаться за счет фармакологического взаимодействия у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию, результатом которого может стать повышение риска кровотечений.

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций

Установлено, что применение НПВП для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с препаратом ПРАДАКСА не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВП (имеющих Т_1/2 менее 12 ч) на фоне лечения препаратом ПРАДАКСА, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА, антиагрегантов (включая АСК и клопидогрел) и НПВП увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов Р-гликопротеина увеличивает риск больших кровотечений, в том числе желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов в возрасте >75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение, рекомендуется проведение соответствующих исследований, таких как анализ кала на скрытую кровь или определения уровня гемоглобина (на предмет его снижения).

Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают верхнюю границу нормы местного референсного диапазона.

При повышении риска кровотечений (например, при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина

Применение внутрь совместно с ПРАДАКСА индуктора Р-гликопротеина рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Хирургические операции и вмешательства

У пациентов, применяющих препарат ПРАДАКСА при проведении хирургических операций или инвазивных процедур, повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить препарат ПРАДАКСА (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Предоперационный период

Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций препарат ПРАДАКСА отменяют, по крайней мере, за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение препарата ПРАДАКСА за 2-4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

При отмене препарата следует учитывать следующую информацию:

КК (мл/мин)	Т1/2	Прекращение приема препарата перед плановой хирургической операцией
		Высокий риск кровотечения или проведение большой операции	Стандартный риск
≥80	~ 13	За 2 дня	За 24 ч
≥50	~ 15	За 2-3 дня	За 1 -2 дня
<80
≥30	~ 18	За 4 дня	За 2-3 дня
<50			(>48 ч)

Это следует принимать во внимание перед проведением любых процедур (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием препарата ПРАДАКСА необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 ч после последнего приема ПРАДАКСА. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться (в случае кардиоверсии см. «Способ применения и дозы»). В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата ПРАДАКСА следует принимать не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Период после проведения процедуры

Применение препарата ПРАДАКСА можно продолжить по достижении полного гемостаза.

В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать препарат ПРАДАКСА с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияние препарата ПРАДАКСА на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не изучалось, но, учитывая, что применение препарата ПРАДАКСА может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 75 мг, 110 мг и 150 мг.

Упаковка:

По 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl фольги. 1, 3, 6 блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

По 60 капсул во флакон из полипропилена, укупоренный пластиковой завинчивающейся крышкой с контролем вскрытия от детей, с влагопоглотителем.

Один флакон в пачку картонную с инструкцией по применению.

Мультиупаковка (для дозировок 110 мг, 150 мг): по 10 капсул в блистер с перфорацией из Аl/Аl. 6 блистеров в пачку картонную с инструкцией по применению.

По 3 пачки картонные в пленку из полипропилена.

Условия хранения:

Флакон: при температуре не выше 25°С.

Хранить флакон плотно укупоренным, для защиты от влаги.

После вскрытия флакона препарат использовать в течение 4 месяцев.

Блистеры: в сухом месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)