Дроспиренон инструкция по применению цена отзывы - RukovodstvoRus.ru

Химическое название

1,2-дигидроспироренон, (6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,15S,16S,17S)-1,3′,4′,6,6a,7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a,16-гексадекагидро-10,13-диметилспиро-[17H-дициклопропа-6,7:15,16]циклопента[a]фенантрин-17,2′(5H)-фуран]-3,5′(2H)-дион))

Химические свойства

Дроспиренон — что это такое? Данное вещество относится к группе пероральных контрацептивных средств. Чаще всего его применяют в комбинации с другими гормонами. Лекарство способно оказывать терапевтическое действие на андрогензависимые болезни.

Дроспиренон — что это за гормон? Дроспиренон – это синтетический гормон, по своим свойствам близок к натуральному прогестерону, производное спиронолактона. Молекулярная масса химического соединения = 366,5 грамм на моль. Плотность вещества = 1,26 грамм на см3, температура плавления составляет примерно 200 градусов Цельсия.

Дроспиренон в Википедии упоминается в статьях о гормональной контрацепции и влиянии лекарственных средств на половую функцию человека.

Фармакологическое действие

Гестагенное, антигонадотропное, антиминералокортикоидное, антиандрогенное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Благодаря тому, что данное вещество обладает ярко выраженными антиандрогенными свойствами, оно благоприятно влияет на течение андрогензависимых заболеваний, таких как акне, алопеция и себорея. Дроспиренон стимулирует выведение ионов натрия и прочих жидкостей из организма, вследствие чего нормализуется артериальное давление, спадает отечность и болезненность в молочных железах, снижается масса тела.

Клинические исследования показали, что уже после 4 месяцев применения лекарства систолическое давление снижается в среднем на 2-4 мм ртутного столба, а диастолическое — на 1-3 мм рт. ст., вес снижается на 1-2 кг. У женщин во время менопаузы значительно снижается вероятность возникновения рака толстой кишки, гиперплазии и рака эндометрия.

Синтетический гормон не обладает эстрогенной, андрогенной и глюкокортикостероидной активностью, не изменяет инсулинорезистентность и реакцию организма на глюкозу. В процессе лечения препаратом у пациента снижается уровень холестерина в крови и ЛПНП, незначительно повышается концентрация триглицеридов.

После приема таблеток, содержащих Дроспиренон, активное вещество быстро и практически полностью усваивается организмом. Биологическая доступность вещества составляет порядка 75-85%. Параллельный прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата. Концентрация лекарства в плазме крови снижается двухфазно, период полувыведения составляет 35-40 часов. При систематическом, ежедневном приеме равновесная концентрация средства наблюдается через 10 суток.

У средства большая степень связывания с белками плазмы (сывороточный альбумин) – порядка 95-97%. Основные метаболиты гормона образуются, не затрагивая систему цитохрома Р450. Выводится препарат в форме метаболитов с калом и мочой, незначительная часть экскретируется в неизмененном виде.

Показания к применению

Средство назначают:

в составе комплексной терапии для профилактики постменопаузного остеопороза;
при необходимости проведения гормональной контрацепции у женщин с дефицитом фолатов или задержкой жидкости в организме;
в качестве заместительного гормонального лечения при климактерических расстройствах для устранения приливов, потливости и прочих вазомоторных симптомов;
при инволюционных изменениях мочеполового тракта у женщин с неудаленной маткой;
в сочетании с прочими синтетическими гормонами для контрацепции;
для контрацепции при тяжелом ПМС;
при тяжелой и умеренной форме угрей для контрацепции.

Противопоказания

Лекарство противопоказано:

пациентам с аллергией на Дроспиренон;
при порфирии;
лицам со склонностью к образованию тромбов;
при тяжелой печеночной недостаточности;
во время лактации;
при тромбоэмболии или тромбофлебите в тяжелой форме;
если у пациентки наблюдаются вагинальные кровотечения неизвестного происхождения;
при раке молочной железы или других половых органов;
беременным женщинам.

Побочные действия

Во время лечения препаратом могут развиться:

аллергические реакции различной степени тяжести, головокружение;
тромбоэмболия легочной артерии или сосудов головного мозга;
тромбофлебит, тромбы в венах сетчатки;
артериальная гипертензия, отечность, головные боли;
калькулезный холецистит;
сонливость, апатия, депрессивные состояния;
снижение остроты зрения, рвота, рост или снижение веса;
галакторея, тошнота, гирсутизм;
алопеция, болезненные ощущения и набухание молочных желез;
кровянистые или необычной консистенции вагинальные выделения;
снижение сексуального влечения, хлоазма;
бессонница, снижение судорожного порога, варикоз.

Дроспиренон, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от того, в какой комбинации данный гормон находится в таблетке, его назначают по различным схемам лечения. Согласно инструкции для Дроспиренона в таблетках, его принимают один раз в сутки, в одно и то же время.

Терапию начинают после отмены предыдущего гормонального средства, в соответствии с рекомендациями врача. Продолжительность лечения также устанавливается в индивидуальном порядке и часто зависит от эффективности проведения терапии.

Передозировка

При передозировке могут возникнуть тошнота, вагинальное кровотечение, рвота. В связи с тем, что у лекарства нет специфического антидота, то лечение – симптоматическое.

Взаимодействие

При длительном лечении препаратами, который индуцируют ферменты печени (барбитуратами, карбамазепином, оскарбазепином, производными гидантоина, примидоном, рифампицином, топираматом, гризеофульвином, фелбаматом) повышает клиренс данного вещества и снижает их эффективность. Как правило этот эффект проявляется через 2-3 недели, после начала проведения терапии и сохраняется в течение месяца после прекращения приема препаратов.

Лекарство снижает эффективность препаратов, стимулирующих гладкую мускулатуру матки и анаболических стероидов.

Условия продажи

Нужен рецепт.

Особые указания

При проведении ряда неконтролируемых рандомизированных исследований был выявлен повышенный риск развития венозной тромбоэмболии во время лечения средством. Необходимо с особой осторожностью назначать препарат женщинам, у которых имеется предрасположенность к возникновению венозной тромбоэмболии (наследственность, ожирение, возраст). Необходимо внимательно соотнести показатели “риск – польза”.

Редко на фоне лечения возникали доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. Если у пациента имеются какие-либо признаки данного заболевания, боли в области под ребрами, увеличение органа и внутрибрюшное кровотечение, то лечение необходимо прервать.

У пациенток с умеренной и легкой степенью почечной недостаточности прием данного синтетического гормона может повлиять на концентрацию ионов калия в сыворотке крови. Имеется небольшой риск развития гиперкалиемии, особенно, если пациент дополнительно принимает калийсберегающие лекарства.

Перед началом лечения средством рекомендуется пройти гинекологическое и общемедицинское обследование, особое внимание рекомендуется уделить цитологическому исследованию церквиальной слизи и молочных желез, систему свертывания крови, исключить беременность. Во время проведения терапии периодически эти исследования следует повторять.

С антибиотиками

Вероятно, что некоторые антибиотики могут повлиять на метаболизм препарата.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Гормон Дроспиренон в контрацептивах: Анжелик, Анжелик Микро (с эстрадиолом); Ярина, Даилла, Мидиана, Димиа, Джес, Видора, Модэлль Про, Симициа, Модэлль Тренд (+ этинилэстрадиол); Ярина Плюс, Джес Плюс (+ этинилэстрадиол + кальция левомефолинат).

Гестоден или Дроспиренон, что лучше?

Оба синтетических гормона относятся к препаратам последнего поколения. Они достаточно эффективны и обладают минимальным количеством побочных эффектов. Лекарственные средства, содержащие Гестоден, чаще назначают при дисменорее и для установки регулярного менструального цикла. Дроспиренон же целесообразно использовать для контрацепции, чтобы снизить выраженность ПМС, избавиться от акне, вывести лишнюю жидкость из организма. Необходимо помнить о повышенном риске развития тромбоэмболии и гиперкалиемии во время лечения Дроспиреноном.

Дезогестрел или Дроспиренон, что лучше?

Дезогестрел, как и Дроспиренон относится к гормональным контрацептивами последнего поколения. По аналогии с Гестоденом, вещество применяют для устранения дисменореи. Также следует отметить, что в ходе клинических исследований было установлено, что риск набора веса выше во время лечения Дроспиреноном. В любом случае, решение о том, какое из перечисленных выше веществ следует выбрать, должен принимать лечащий врач.

Отзывы

Отзывы о препарате в основном положительные. Особенно хорошо о лекарственном средстве пишут врачи, отмечая его высокую эффективность на фоне низкой вероятности развития побочных эффектов.

Цена, где купить

Стоимость препарата Анжелик составляет примерно 1000-1300 рублей за упаковку 28 таблеток. Цена на Дроспиренон в составе комбинированного препарата Джес – приблизительно 900 рублей за 28 таблеток.

Источник

Побочные реакции зарегистрированы при применении в составе комбинированных комбинаций дроспиренон/этинилэстрадиол.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: редко — анемия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: редко — эндокринные нарушения.

Со стороны обмена веществ: редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения: часто — эмоциональная лабильность; нечасто — депрессия, нервозность, снижение либидо, сонливость; редко — аноргазмия, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, мигрень; редко — вертиго, тремор.

Со стороны органа зрения: редко — конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевание глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — варикозное расширение вен, артериальная гипертензия; редко — тахикардия, венозная тромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ), флебит, заболевание сосудов, обморок, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; нечасто — боль в животе, рвота, диспепсия, вздутие живота, гастрит, диарея; редко — вздутие живота, желудочно-кишечное расстройство, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — боль в области желчного пузыря, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — акне, зуд, сыпь; редко — хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, кожные заболевания, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит,
кожные узелки; частота неизвестна — многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — боль в молочных железах, метроррагия (нерегулярные кровотечения, как правило, прекращаются по мере продолжения терапии), аменорея; нечасто — вагинальный кандидоз, боль в области таза, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия,
маточное/вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, приливы крови, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау; редко — диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразования в молочной железе, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.

Общие расстройства: нечасто — астения, усиление потоотделения, отек (генерализованный отек, периферический отек, отек лица), увеличение массы тела; редко — общее недомогание, снижение массы тела.

Источник

Дроспиренон

Drospirenone

Фармакодинамика

Дроспиренон — гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишён какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приёма внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация C_max в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1–2 часа после однократного приёма. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны или с глобулином, связывающим кортикоиды. Всего 3–5 % общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение глобулина, связывающего половые гормоны, не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся объём распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Во время одного цикла лечения C_ss^max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования.

Метаболизм

После приёма внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты в плазме крови — кислотная форма дроспиренона, образовавшиеся при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, оба образуются без участия системы P450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется CYP3A4 и способен ингибировать этот фермент, а также CYP1А1, CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.

Элиминация

Период полувыведения дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приёма внутрь составляет 31 час. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизменённом виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1,2:1,4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 часов.

Особые группы пациентов

C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37 % выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как лёгкой, так и средней степени. Приём дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приёме у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50 % по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (класс B шкале по Чайлд-Пью).

Показания

Пероральная контрацепция.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дроспиренону;
наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии;
наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии;
тяжёлое заболевание печени (в том числе в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в том числе в анамнезе);
тяжёлая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;
известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в том числе половых органов или молочной железы);
кровотечения из влагалища неясной этиологии;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — X.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дроспиренона при беременности не проведено.

Дроспиренон пересекает плаценту.

Исследования на животных выявили увеличение случаев повреждения плода.

При беременности приём дроспиренона противопоказан.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дроспиренона в период грудного вскармливания не проведено.

Дроспиренон выделяется с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Принимают внутрь в составе комбинированных препаратов по специальной схеме.

Побочные действия

Побочные реакции зарегистрированы при применении в составе комбинированных комбинаций дроспиренон + этинилэстрадиол.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — кандидоз.

Со стороны системы кроветворения

Редко — анемия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Редко — аллергические реакции; частота неизвестна — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы

Редко — эндокринные нарушения.

Со стороны обмена веществ

Редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Психические нарушения

Часто — эмоциональная лабильность; нечасто — депрессия, нервозность, снижение либидо, сонливость; редко — аноргазмия, бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, мигрень; редко — вертиго, тремор.

Со стороны органа зрения

Редко — конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевание глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — варикозное расширение вен, артериальная гипертензия; редко — тахикардия, венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия, флебит, заболевание сосудов, обморок, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота; нечасто — боль в животе, рвота, диспепсия, вздутие живота, гастрит, диарея; редко — вздутие живота, желудочно-кишечное расстройство, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — боль в области желчного пузыря, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — акне, зуд, сыпь; редко — хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, кожные заболевания, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит, кожные узелки; частота неизвестна — многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Часто — боль в молочных железах, метроррагия (нерегулярные кровотечения, как правило, прекращаются по мере продолжения терапии), аменорея; нечасто — вагинальный кандидоз, боль в области таза, увеличение молочных желёз, фиброзно-кистозная мастопатия,

маточное/вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, приливы крови, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау; редко — диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразования в молочной железе, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.

Общие расстройства

Нечасто — астения, усиление потоотделения, отёк (генерализованный отёк, периферический отёк, отёк лица), увеличение массы тела; редко — общее недомогание, снижение массы тела.

Разовая доза дроспиренона при приёме в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом составляет 3 мкг.

Взаимодействие

Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома P450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

У пациентов с нормальной функцийе почек одновременное применение дроспиренона и ингибитора АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови.

Меры предосторожности

Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.

В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии приём комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.

Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.

Дроспиренон — антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержания калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с лёгкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приёма дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне верхней границы нормы и, особенно, при одновременном приёме калийсберегающих препаратов.

У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приёме комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приёма комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приёме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается артериальное давление или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, приём комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов приём комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.

Во время приёма комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Классификация

АТХ

G03AC10
Фармакологическая группа
Код МКБ 10
Категория при беременности по FDA

X
(противопоказано)

Информация о действующем веществе Дроспиренон предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Дроспиренон, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Источник

Содержание

Русское название
Английское название
Латинское название
Фармакологическая группа вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол
Фармакологическое действие
Характеристика
Фармакология
Применение вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол
Взаимодействие
Передозировка
Способ применения и дозы
Меры предосторожности
Источники информации
Торговые названия с действующим веществом Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Русское название

Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Английское название

Drospirenone + Ethinylestradiol

Латинское название

Drospirenonum+ Aethinyloestradiolum (род. Drospirenoni+ Aethinyloestradioli)

Фармакологическая группа вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Фармакологическое действие

—

эстроген-гестагенное.

Характеристика

Дроспиренон — кристаллический порошок от белого до кремового цвета. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в метаноле, свободно растворим в дихлорметане. Молекулярная масса 366,50 Да.

Этинилэстрадиол — порошок от белого до практически белого цвета. Легко растворим в диоксане, диэтиловом эфире, ацетоне и этаноле, растворим в хлороформе и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 296,41 Да.

Фармакология

Механизм действия

Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол представляет собой монофазный КПК, содержащий активные ингредиенты дроспиренон и этинилэстрадиол. На рынок выпускаются препараты с содержанием компонентов комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, 3+0,03 и 3+0,02 мг, которые имеют некоторые различия в свойствах и применении. Более подробная информация содержится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

КПК действуют путем подавления образования и секреции гонадотропинов. Хотя основной механизм этого действия — подавление овуляции, другие эффекты включают изменения цервикальной слизи (затруднение входа сперматозоидов в матку) и эндометрия (снижение вероятности имплантации).

Дроспиренон является аналогом спиронолактона и обладает антиминералокортикоидным действием. Доклинические исследования на животных и in vitro показали, что дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Доклинические исследования на животных также показали, что дроспиренон обладает антиандрогенной активностью.

Комбинации, содержащие эстроген, такие как дроспиренон + этинилэстрадиол, увеличивают уровень ГСПГ в крови, который обладает способностью связываться и таким образом инактивировать андрогены, такие как тестостерон. Кроме того, антиандрогенная активность дроспиренона частично противодействует воздействию эндогенных андрогенов, блокируя связывание дигидротестостерона на уровне рецепторов, что делает возможным его применение для лечения угрей. Дроспиренон также способствует уменьшению отека стенки сального фолликула во второй половине менструального цикла, которая частично ответственна за обострение воспалительных поражений в этой фазе цикла.

Фармакодинамика

Дроспиренон подавляет овуляцию и развитие фолликулов при пероральной пороговой дозе 2 мг. Дроспиренон в дозе 3 мг в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола показал оптимальный результат в подавлении овуляции и контроле менструального цикла.

Дроспиренон проявлял активность антагониста альдостерона при дозах 2 мг/сут у здоровых добровольцев. Активность ренина и концентрации альдостерона в плазме крови были увеличены, так же как и выведение метаболитов альдостерона. Выведение Na⁺ временно увеличивалось при применении дроспиренона (2 или 3 мг) отдельно или в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг). Сывороточная концентрация Na⁺ и K⁺ не изменялась. Эффективность дроспиренона была в среднем в 6,6 раза выше, чем у спиронолактона, при использовании соотношения Na⁺/K⁺ в моче в качестве основного индикатора антагонистического действия на альдостерон.

Дроспиренон (2, 3 или 4 мг) в комбинации с этинилэстрадиолом (0,03 мг) оказал благоприятное влияние на липидный профиль, увеличивая уровень ЛПВП и незначительно снижая уровень ЛПНП. Общее содержание Хс оставалось без изменений. Кроме того, толерантность к глюкозе в пероральном тесте оставалась неизменной или была немного уменьшена.

Дроспиренон не влиял на биосинтез ГСПГ, и его совместное применение с этинилэстрадиолом (0,03 мг) приводило к существенному увеличению уровня ГСПГ и глобулина, связывающего кортизол.

In vitro дроспиренон имеет низкую аффинность к ГСПГ и совсем не связывается с глобулином, связывающим кортизол.

В двух исследованиях оценивалось влияние комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозе 3+0,02 мг на подавление активности яичников путем измерения размера фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа уровня сывороточных гормонов (прогестерон и эстрадиол) в течение двух циклов лечения (21-дневный период таблеток с действующими веществами плюс 7-дневный период без таблеток). Более 90% пациенток в этих исследованиях продемонстрировали торможение овуляции. В одном исследовании сравнивали эффект комбинации (3+0,02 мг) при двух различных режимах дозирования (24-дневный период приема таблеток плюс 4-дневный период без таблеток по сравнению с 21-дневным периодом приема таблеток плюс 7-дневный период без таблеток) на подавление активности яичников в течение двух циклов лечения. Во время первого цикла не было пациенток с овуляцией (0 из 49, 0%) при 24-дневном режиме дозирования по сравнению с 1 пациенткой (1 из 50, 2%) при 21-дневном режиме. После учета преднамеренных ошибок дозирования (3 пропущенных активных таблетки в дни с 1-го по 3-й) во втором цикле лечения у 1 пациентки (1 из 49, 2%) при 24-дневном режиме наблюдалась овуляция по сравнению с 4 пациентками (4 из 50, 8%) при 21-дневном режиме дозирования.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность дроспиренона из комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол составляет около 76%, этинилэстрадиола — примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения через печень. Абсолютная биодоступность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не оценивалась. Концентрация дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигала пикового уровня в течение 1–3 ч после приема. После однократного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в виде таблеток относительная биодоступность, по сравнению с приемом суспензии, составляла 107 и 117% для дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно.

Фармакокинетика дроспиренона пропорциональна дозе после приема разовых доз в диапазоне от 1 до 10 мг. После ежедневного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в таблетках C_ss дроспиренона наблюдалась через 8–10 дней. После многократного применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол наблюдалось 2–3-кратное увеличение значений C_max и AUC_0–24 дросперидона в сыворотке крови.

Для этинилэстрадиола состояние равновесия достигается во второй половине цикла лечения. После ежедневного приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол значения C_max и AUC_0–24 этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличиваются примерно в 1,5–2 раза. Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного приема двух таблеток комбинации снижалась при приеме пищи с высоким содержанием жира, при этом C_max в сыворотке крови уменьшалась примерно на 40% для обоих компонентов. Однако степень абсорбции дроспиренона оставалась без изменений. В противоположность этому, степень абсорбции этинилэстрадиола снижалась примерно на 20% в условиях приема пищи.

Таблица 1

Средние фармакокинетические параметры комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,03 мг)

Цикл/день	Дроспиренон, средние значения (коэффициент вариации, %)
Число пациентов	C_max, нг/мл	T_max, ч	AUC_0–24, нг·ч/мл	T_1/2, ч
1/1	12	36,9 (13)	1,7 (47)	288 (25)	NA
1/21	12	87,5 (59)	1,7 (20)	827 (23)	30,9 (44)
6/21	12	84,2 (19)	1,8 (19)	930 (19)	32,5 (38)
9/21	12	81,3 (19)	1,6 (38)	957 (23)	31,4 (39)
13/21	12	78,7 (18)	1,6 (26)	968 (24)	31,1 (36)
Цикл/день	Этинилэстрадиол, средние значения (коэффициент вариации, %)
Число пациентов	C_max, пг/мл	T_max, ч	AUC_0–24, пг·ч/мл	T_1/2, ч
1/1	11	53,5 (43)	1,9 (45)	280,3 (87)	NA
1/21	11	92,1 (35)	1,5 (40)	461,3 (94)	NA
6/21	11	99,1 (45)	1,5 (47)	346,4 (74)	NA
9/21	11	87 (43)	1,5 (42)	485,3 (92)	NA
13/21	10	90,5 (45)	1,6 (38)	469,5 (83)	NA

NA — данные отсутствуют.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (дроспиренон 3 мг и этинилэстрадиол 0,02 мг)

Цикл/день	Дроспиренон, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %)
Число пациентов	C_max, нг/мл	T_max, ч, медиана (диапазон)	AUC_0–24, нг·ч/мл	T_1/2, ч
1/1	23	38,4 (25)	1,5 (1–2)	268 (19)	NA
1/21	23	70,3 (15)	1,5 (1–2)	763 (17)	30,8 (22)
Цикл/день	Этинилэстрадиол, среднее геометрическое значение (коэффициент вариации, %)
Число пациентов	C_max, нг/мл	T_max, ч, медиана (диапазон)	AUC_0–24, нг·ч/мл	T_1/2, ч
1/1	23	32,8 (45)	1,5 (1–2)	108 (52)	NA
1/21	23	45,1 (35)	1,5 (1–2)	220 (57)	NA

NA — данные отсутствуют.

Распределение

Уровень дроспиренона и этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в две фазы. Кажущийся V_d дроспиренона составляет примерно 4 л/кг, а этинилэстрадиола — примерно 4–5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с ГСПГ или глобулином, связывающим кортизол, но примерно на 97% связывается с другими белками сыворотки крови. Многократное применение в течение более 3 циклов не приводило к изменению свободной фракции (по измерению C_min). Этинилэстрадиол в высокой степени, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и вызывает увеличение концентрации как ГСПГ, так и глобулина, связывающего кортизол, в сыворотке крови. Влияние этинилэстрадиола на ГСПГ и глобулин, связывающий кортизол, не зависит от дозы дроспиренона в ее диапазоне от 2 до 3 мг.

Метаболизм

Установлено, что два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека, представляют собой кислотную форму дроспиренона, образующегося при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат, который образуется в результате восстановления и последующего сульфатирования. Было показано, что эти метаболиты не являются фармакологически активными. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемому CYP3A4.

Этинилэстрадиол подвержен значительному метаболизму в кишечнике и печени при первом прохождении. Этинилэстрадиол и его окислительные метаболиты в основном конъюгированы с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, которое является основной окислительной реакцией. 2-гидроксиметаболит далее подвергается метилированию и глюкуронизации перед выведением с мочой и калом.

Экскреция

Уровень дроспиренона в сыворотке крови характеризуется T_1/2 в конечной фазе, составляющим приблизительно 30 ч после однократного и многократного приема. Экскреция дроспиренона почти завершается через десять дней, и количество его, выделяемое с калом, немного выше, чем выделяемое с мочой. Дроспиренон интенсивно метаболизируется, и только следовые количества неизмененного дроспиренона выводятся с мочой и калом. В моче и кале обнаружено как минимум 20 различных метаболитов. От 38 до 47% метаболитов в моче представляли собой конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. В кале от 17 до 20% метаболитов выводились в виде глюкуронидов и сульфатов.

T_1/2 этинилэстрадиола в конечной фазе составляет примерно 24 ч. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов и подвергается энтерогепатической циркуляции.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол установлены у женщин репродуктивного возраста. Применение этой комбинации перед менархе не показано.

Пожилой возраст. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол не показана для женщин в постменопаузе.

Раса. Не наблюдалось клинически значимого различия фармакокинетических параметров дроспиренона и этинилэстрадиола у представительниц монголоидной расы по сравнению с европеоидной (возраст 25–35 лет) при ежедневном применении этой комбинации в дозировке 3+0,02 мг в течение 21 дня. Другие этнические группы специально не изучались.

Печеночная недостаточность. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациенткам с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»»).

Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с умеренной печеночной недостаточностью примерно в три раза выше, а средний терминальный T_1/2 в 1,8 раза больше, чем у пациенток с нормальной функцией печени. Применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не изучалось у женщин с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациентам с почечной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг/сут в течение 14 дней) и на уровень калия в сыворотке крови изучали у женщин (n=28, возраст 30–65 лет) с нормальной функцией почек и легкой или умеренной почечной недостаточностью. Все пациенты находились на диете с низким содержанием калия. В ходе исследования 7 человек продолжили прием калийсберегающих ЛС для лечения основного заболевания. На 14-й день (состояние равновесия) уровень дроспиренона в сыворотке крови у пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина 50–80 мл/мин) были сопоставим с таковым в группе пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше в группе с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковыми в группе с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось пациентами всех групп. Дроспиренон не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови. Хотя гиперкалиемия не наблюдалась в этом исследования, у пяти из семи пациентов, которые продолжали использовать калийсберегающие ЛС во время исследования, средний уровень калия в сыворотке увеличился до 0,33 мэкв/л. Поэтому существует возможность развития гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень калия в сыворотке крови находится в верхнем референсном диапазоне и которые одновременно принимают калийсберегающие ЛС.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенный потенциал дроспиренона, отдельно и в комбинации с этинилэстрадиолом, изучали на самках мышей и крыс после ежедневного внутрижелудочного введения в течение 24 мес дроспиренона в дозе 10 мг/кг/сут одного или вместе с этинилэстрадиолом в дозе 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут (0,1–2 раза от экспозиции женщин для AUC дроспиренона при приеме ими контрацептивной дозы). В группе, получавшей только высокую дозу дроспиренона, наблюдалось увеличение числа раковых образований Гардеровой железы. В аналогичном исследования на крысах, которые получали дозу только дроспиренона 10 мг/кг/сут или дроспиренон + этинилиэстрадиол 0,3+0,003, 3+0,03 и 10+1 мг/кг/сут (от 0,8 до 10 раз от дозы контрацептива, принимаемого женщинами), наблюдалось увеличение заболеваемости доброкачественными и злокачественными феохромоцитомами надпочечников в группе, получавшей высокие дозы дроспиренона. Исследования мутагенной активности дроспиренона, проведенные in vivo и in vitro, никаких признаков его мутагенной активности не показали. Не наблюдалось канцерогенности после двух лет введения дроспиренона в виде монопрепарата у мышей или крыс. Смертность у крыс увеличивалась при наивысшей дозе дроспиренона. Повышенное потребление пищи крысами, приводящее к увеличению массы тела, рассматривалось как причина сокращения продолжительности их жизни. В исследовании на мышах не было выявлено влияния на выживаемость животных после введения дроспиренона.

Туморогенные эффекты комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол у мышей проявлялись в увеличении случаев развития аденомы гипофиза при всех дозах, опухолей молочной железы при средних и низких дозах и аденокарциномы матки при средних и высоких дозах по сравнению с контролем. Аналогичный профиль развития опухоли (однако количественно более выраженный, в особенности в гипофизе) наблюдался в группах, получавших только этинилэстрадиол. Поскольку дроспиренон в монотерапии не вызывал образования опухолей, канцерогенный потенциал комбинации был приписан этинилэстрадиолу.

Введение крысам комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол привело к увеличению случаев развития аденомы печени при высокой дозе и опухолей печени при средней дозе позднее. Подобный эффект в отношении индукции опухоли печени наблюдался в группах, получавших только этинилэстрадиол. Поэтому это воздействие на печень можно объяснить действием этинилэстрадиола.

По сравнению с контрольной группой, тенденция к увеличени частоты развития аденомы эндометрия с сопутствующим снижением частоты развития аденокарциномы матки наблюдалась у животных, которым вводили низкие дозы комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. В группах, получавших средние и высокие дозы этой комбинации, не было отмечено случаев развития аденомы эндометрия или аденокарциномы, т.е. наблюдалось снижение частоты развития опухоли матки ниже контрольного уровня. Отчетливое увеличение случаев развития опухоли матки отмечалось при введении этинилэстрадиола отдельно в средних доза позднее. Таким образом, наличие дроспиренона в комбинации, по-видимому, приводит к подавлению отрицательного эстрогенного действия на матку. Введение этинилэстрадиола в высоких дозах приводит к увеличению числа случаев развития аденокарциномы молочных желез. Этот эффект также полностью нейтрализуется дроспиреноном в комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.

Не выявлено мутагенное действие дроспиренона in vitro на бактерии (Salmonella typhimurium, Escherichia coli) или клетки млекопитающих (лимфоциты человека, китайский хомяк) при внешней метаболической активации или без нее. Дроспиренон не увеличивал появление микроядерных эритроцитов in vivo после однократного внутрижелудочного введения в дозе 1000 мг/кг мышам.

Дроспиренон дозозависимо увеличивал внеплановый синтез ДНК в первичных гепатоцитах самок крыс in vitro в концентрации от 10 до 60 мкг/мл. Внутрижелудочное введение дроспиренона в дозе 10 мг/кг/сут крысам в течение 14 последовательных дней приводило к образованию двух форм ДНК-аддуктов в печени самцов и самок крыс. В исследовании канцерогенности низкий уровень трех ДНК-аддуктов, ассоциированный с введением дроспиренона, также наблюдался в печени самок мышей, получавших дроспиренон в дозе 10 мг/кг/сут в виде монотерапии или в комбинации с этинилэстрадиолом в дозе 0,1 мг/кг/сут. В противоположность этим результатам, наблюдавшимся в печени грызунов, результаты исследования in vitro в срезах печени человека, проведенного с применением дроспиренона в дозе 5 мкг/мл, не показали потенциала дроспиренона к образованию ДНК-аддукта в тканях человека. Учитывая отсутствие образования опухолей печени, связанных с введением дроспиренона мышам и крысам, биологическая значимость этого взаимодействия с ДНК в печени грызунов относительно оценки рисков у человека вызывает сомнения.

Репродуктивная токсичность дроспиренона в монотерапии и в комбинации с этинилэстрадиолом изучалась на крысах, кроликах и обезьянах после внутрижелудочного введения. Как и ожидалось, исходя из фармакологической активности комбинации эстроген + прогестаген, нарушения эстрального цикла и временное нарушение фертильности наблюдались у крыс при лечении в течение 6 нед до спаривания при введении доз 5 мг/кг/сут дроспиренона и 0,05 мг/кг/сут этинилэстрадиола и выше. Пред- и послеимплантационные потери значительно увеличивались при введении 10 мг/кг/сут дроспиренона и 0,1 мг/кг/сут этинилэстрадиола во время предимплантационной фазы беременности у крыс.

Не наблюдалось тератогенности после внутрижелудочного введения дроспиренона, отдельно или в комбинация с этинилэстрадиолом, самкам крыс, кроликов и/или обезьян до спаривания или во время беременности. Наблюдалась связанная с применением ЛС материнская токсичность, характеризовавшаяся снижением прибавки массы тела (крысы) и периодической рвотой (обезьяны). Частота абортирования увеличивалась после приема высоких доз дроспиренона (100 мг/кг/сут) беременными кроликами, и дозозависимое увеличение числа случаев преждевременного прекращения беременности произошло после его введения обезьянам во всех дозах. Эмбриотоксичность и небольшая задержка внутриутробного развития плода (например, задержка окостенения стоп, сегмента грудины, позвонков, неполное окостенение черепа, небольшое увеличение висцеральных патологий) наблюдались у крыс и кроликов при дозах дроспиренона 15 и 100 мг/кг/сут соответственно.

Вирилизация плодов женского пола (приписываемая действию этинилэстрадиола) и феминизация плодов мужского пола (приписываемая действию дроспиренона) наблюдались после введения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол беременным крысам с 14-го по 21-й день беременности, начиная с доз 5 + 0,05 и 15 + 0,15 мг/кг соответственно.

Длительное или неполное родоразрешение или неспособность к родоразрешению наблюдались при введении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол крысам с 15-го дня беременности до 3-го дня после родов. В исследовании пери- и постнатального развития на крысах, лечение в период 15–18 дней беременности и 1–22 дней после родов вызывало дозозависимую задержку постнатального развития (масса тела, физикальные и функциональные параметры) и повышение смертности в первом поколении потомства. Эти нарушения связывались с негативным влиянием дроспиренона и/или этинилэстрадиола на лактогенез и секрецию молока.

Снижение репродуктивной способности потомства первого поколения наблюдалось при дозе 45 мг/кг/сут дроспиренона + 0,45 мг/кг/сут этинилэстрадиола. Это снижение было приписано нарушению развития половых органов у потомства мужского пола, вызванному антиандрогенной активностью дроспиренона.

Клинические исследования

Контрацепция

Дозировка 3+0,03 мг. Эффективность контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол была продемонстрирована в трех базовых открытых многоцентровых клинических исследованиях с участием женщин от 16 до 40 лет (см. таблицу 3).

Таблица 3

Эффективность контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в трех базовых клинические исследованиях

Параметр	Исследование 1	Исследование 2	Исследование 3
Скорректированный индекс Перля¹
Число циклов	3192	18418	9490
Число беременностей	1	10	3
Индекс Перля	0,41	0,71	0,41
Скорректированая доля беременностей¹
Число пациентов с завершенным циклом	13	13	26
Число пациентов	220	1186	268
Число беременностей	1	10	3
Доля беременностей, %	0,46	0,84	1,18

¹ Скорректировано на исключение одновременного использования других противозачаточных средств.

Из 14 беременностей, отмеченных во время применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, в 11 случаях зафиксированы сопутствующие факторы (в т.ч. пропущенный прием, диарея), которые могли снижать контрацептивный эффект. Эти случаи могут рассматриваться как ошибка пользователя.

Дозировка 3+0,02 мг. В первичном исследовании эффективности контрацепции комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) продолжительностью до 1 года участвовали 1027 пациенток, и завершено 11480 28-дневных циклов применения. Возраст пациенток включал диапазон от 17 до 36 лет. По расовой принадлежности 87,8% были представительницами европеоидной расы, 4,6% латиноамериканцами, 4,3% афроамериканками, 1,2% монголоидной расы и 2,1% других этнических групп. Женщины с ИМТ более 35 были исключены из исследования. Частота наступления беременности (индекс Перля) составляла 1,41 (95% ДИ: 0,73; 2,47) на 100 пациенто-лет применения по результатам 12 беременностей, наступивших после начала лечения и в течение 14 дней после последней дозы, у женщин в возрасте 35 лет и младше во время циклов, в которых не использовались никакие другие формы контрацепции.

Лечение предменструального дисфорического синдрома

Дозировка 3+0,02 мг. Два многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования были проведены для оценки эффективности применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг при лечении симптомов предменструального дистрофического синдрома. В исследование были включены женщины в возрасте 18–42 лет, отвечающие критериям DSM-IV на основе проспективных данных по ежедневной оценке их симптомов. В обоих исследованиях измеряли лечебный эффект с использованием шкалы ежедневных записей серьезности проблем по оценке пациента по диагностическим критериям DSM-IV. В первичном исследовании с параллельными группами 384 женщин репродуктивного возраста с предменструальным дистрофическим синдромом были рандомизированы для применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг или плацебо в течение 3 менструальных циклов. Поддерживающее исследование с перекрестным дизайном было преждевременно прекращено из-за трудностей с набором пациентов для включения. В общей сложности 64 женщины репродуктивного возраста с симптомами предменструального дистрофического синдрома получали исследуемую комбинацию или плацебо продолжительностью до 3 циклов, за которыми следовал период вымывания, а затем переход к альтернативному лечению в течение 3 циклов. Эффективность оценивалась в обоих исследованиях по отклонению от исходного уровня во время лечения с использованием суммы баллов по первым 21 пунктам ежедневного отчета о серьезности проблем. Каждый из 21 пункта был оценен по шкале от 1 (отсутствие) до 6 (максимально), максимальное число баллов составляло 126. В обоих испытаниях у женщин, получавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг, наблюдалось статистически значимое улучшение их ежедневных оценок серьезности проблем. В первичном исследовании среднее снижение (улучшение) по сравнению с исходным уровнем составило 37,5 балла у женщин, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол в дозировке 3+0,02 мг, по сравнению с 30 баллами у женщин, принимавших плацебо.

Лечение угрей

Дозировка 3+0,03 мг. Эффективность применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол при лечении акне средней степени тяжести была продемонстрирована в двух базовых двойных слепых сравнительных многоцентровых клинических исследованиях с участием женщин 16–40 лет.

Исследование A07158. Основными задачами исследования было сравнение эффективности комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с трехфазным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола и 0,18; 0,215 и 0,25 мг норгестимата, с точки зрения относительного изменения воспалительного поражения (папулы + пустулы + узелки), относительного изменения общего количестве поражений (папулы + пустулы + узелки + открытые и закрытые комедоны) и доли пациентов, которые показали улучшение, в соответствии с общей оценкой исследователя от рандомизации до цикла 6.

Женщины были рандомизированы для приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (n=568) или трехфазного контрацептива (n=586) в течение 6 курсов лечения.

Относительное изменение (снижение) от исходного уровня к 6-му циклу среднего значения числа воспалительных поражений составило 73,4% для комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол по сравнению с 71% для трехфазного контрацептива (p<0,001) во всей популяции.

Относительное изменение (снижение) от исходного уровня к циклу 6 среднего значения общего числа поражений составило 67,6% для комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол и 64,3% для трехфазного контрацептива во всей популяции.

По общей оценке исследователя, в популяции исследуемых пациентов наблюдалось улучшение угревой сыпи у пациентов, получавших дроспиренон + этинилэстрадиол (95,6%), по сравнению с трехфазным контрацептивом (92,1%).

Исследование AM80В. В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали действие комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с таковым для комбинации этинилэстрадиол (0,035 мг) и ципротерона ацетат (2 мг) (EE/CPA). Исследование было проведено в течение 9 циклов лечения. Было рандомизировано всего 128 женщин с акне (16–33 года, как минимум 8 с папулопустулезными поражениями на лице). Лечение комбинацией дроспиренон + этинилэстрадиол (n=82) или EE/CPA (n=43) было назначено в соотношении 2:1. Количество очагов угревой сыпи оценивалось как первичная переменная. После девяти циклов лечения среднее количество угревых высыпаний снизилось на 37,51% в группе дроспиренон + этинилэстрадиол и на 35,03% в группе EE/CPA среди назначенных для лечения пациентов (p=0,0006).

Дозировка 3+0,02 мг. В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях 889 пациенток в возрасте от 14 до 45 лет с акне средней степени тяжести получали комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) или плацебо в течение шести 28-дневных циклов. Основными конечными точками эффективности были процентное изменение воспалительных поражений, невоспалительных поражений, общих поражений и доля «чистых» или «почти чистых» пациенток по шкале статической глобальной оценки исследователя (ISGA) на 15-й день цикла 6 (таблица 4).

Таблица 4

Эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) при лечении акне¹

Параметр	Исследование 1, число случаев (%)	Исследование 2, число случаев (%)
Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) (n=228)	Плацебо (n=230)	Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол (3+0,02 мг) (n=218)	Плацебо (n=213)
Показатель эффективности по ISGA	35 (15)	10 (4)	46 (21)	19 (9)
Воспалительные поражения
Среднее исходное количество	33	33	32	32
Среднее абсолютное снижение (%)	15 (48)	11 (32)	16 (51)	11 (34)
Невоспалительные поражения
Среднее исходное количество	47	47	44	44
Среднее абсолютное снижение (%)	18 (39)	10 (18)	17 (42)	11 (26)
Общее число поражений
Среднее исходное количество	80	80	76	76
Среднее абсолютное снижение (%)	33 (42)	21 (25)	33 (46)	22 (31)

¹ Оценка на 15-й день 6-го цикла, последнее наблюдение выполнено для назначенной к лечению популяции.

Применение вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Дозировка 3+0,03 мг

Предотвращение беременности.

Дозировка 3+0,02 мг

Предотвращение беременности; лечение предменструального дистрофического синдрома у женщин, которые предпочитают использовать КПК в качестве метода контрацепции; лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести у женщин в возрасте не менее 14 лет, после наступления менархе, у которых нет известных противопоказаний к гормональной контрацепции. Комбинацию следует использовать для лечения акне только в том случае, если пациентка желает применять КПК для контроля над рождаемостью.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Тромбофлебит или тромбоэмболические нарушения в анамнезе; нарушения мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе; инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в настоящее время или в анамнезе; порок клапанов сердца с осложнениями; продромальный период тромбоза (например, преходящая ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время ли в анамнезе; серьезные или множественные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза:

— тяжелая АГ (≥160/100 мм рт.ст.);

— наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, такая как мутация фактора Лейдена и устойчивость к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);

— тяжелая дислипопротеинемия;

— курение в возрасте старше 35 лет;

— сахарный диабет с поражением сосудов;

— серьезное хирургическое вмешательство, связанное с повышенным риском развития послеоперационной тромбоэмболии;

— длительная иммобилизация.

Активное заболевание печени или наличие в анамнезе или в настоящее время доброкачественных или злокачественных опухолей печени; известная или подозреваемая карцинома молочной железы; карцинома эндометрия или другая известная или предполагаемая эстрогензависимая неоплазия; невыявленное аномальное вагинальное кровотечение; стероидозависимая желтуха; холестатическая желтуха; желтуха при беременности в анамнезе; любое поражение глаза, вызванное офтальмологическим сосудистым заболеванием, например частичная или полная потеря зрения или дефект полей зрения; мигрень с очаговой аурой в настоящее время или в анамнезе; панкреатит в анамнезе или в настоящее время, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией; почечная недостаточность; печеночная дисфункция; надпочечниковая недостаточность; известная или подозреваемая беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременным женщинам нельзя принимать пероральные контрацептивы. Если беременность наступила во время применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол дальнейший прием необходимо прекратить. Однако, если зачатие произошло во время приема КПК, нет убедительных доказательств, что эстроген и прогестин, содержащиеся в комбинации, могут повредить развивающемуся ребенку. Один ребенок родился с атрезией пищевода. Причинно-следственная связь с дроспиреноном и этинилэстрадиолом не установлена.

У кормящих грудью женщин использование КПК приводит к тому, что гормональные компоненты выделяются с грудным молоком и могут снизить его количество и качество. Если пероральное противозачаточное средство назначается после установления лактации, по всей видимости, влияние на количество и качество молока отсутствует. Нет доказательств того, что низкие дозы перорального контрацептивы вредны для грудного ребенка. При возможности кормящей матери следует посоветовать не принимать КПК, а использовать другие методы контрацепции, пока она полностью не отлучит ребенка от груди. После перорального приема комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол примерно 0,02% дозы дроспиренона выделялось с грудным молоком рожениц в течение 24 ч. Это дает максимальную суточную дозу дроспиренона для младенца около 3 мкг.

Побочные действия вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Обзор побочных действий

Повышенный риск следующих серьезных побочных реакций был связан с применением КПК: артериальная и венозная тромбоэмболия, рак молочной железы, доброкачественные и злокачественные опухоли печени, кровоизлияние в мозг, церебральный тромбоз, врожденные аномалии, заболевание желчного пузыря, АГ, тромбоз брыжейки, инфаркт миокарда, нервно-глазные поражения (например, тромбоз вен сетчатки), легочная эмболия, тромбофлебит.

Сообщалось также о других побочных реакциях у пациентов, получавших КПК. Тошнота и рвота, обычно наиболее частые побочные реакции, возникают примерно у ≤10% пациентов в течение первого цикла. Менее часто или редко возникали следующие реакции: боль в животе, аменорея во время и после применения, ангионевротический отек (экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека у женщины с наследственным ангионевротическим отеком), нарушения слуха, прорывное кровотечение, изменения молочной железы (болезненность, увеличение и секреция), катаракта, изменение аппетита, изменение кривизны роговицы (увеличение крутизны), изменения либидо, изменение менструального цикла, изменение веса (увеличение или уменьшение), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться, холестатическая желтуха, хорея, болезнь Крона, циститоподобный синдром, депрессия, диарея, головокружение, дисменорея, отек, эндоцервикальная гиперплазия, многоформная эритема, узловатая эритема, желчнокаменная болезнь, желудочно-кишечные симптомы (например, спазмы в животе и вздутие живота), головная боль, гемолитико-уремический синдром, геморрагическая сыпь, гестационный герпес, гирсутизм, гиперчувствительность, гипертриглицеридемия (повышенный риск развития панкреатита при применении КПК), гипертония, нарушение функции почек, увеличение размера лейомиомы матки, непереносимость контактных линз, желтуха, связанная с холестазом, нарушение функции печени, выпадение волос на голове, мигрень, нервозность, неврит зрительного нерва, потеря слуха, связанная с отосклерозом, панкреатит, порфирия, возможное снижение лактации при применении сразу после родов, предменструальный синдром, кожный зуд, связанный с холестазом, сыпь (аллергическая), синдром Рейно, пониженная толерантность к углеводам, тромбоз сетчатки глаза, ринит, кровянистые выделения, хорея Сиденхена, СКВ, временное бесплодие после прекращения применения, язвенный колит, крапивница, вагинальный кандидоз, выделения из влагалища, вагинит.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и результаты других клинических исследований. Информация о побочных реакциях, полученная по результатам клинических исследований, полезна для их общей оценки и приблизительной оценки их частоты.

Сообщалось о следующих наиболее частых побочных реакциях при применении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, которые отмечались во время клинических иследований у >1% пациентов и которые могут быть или не быть связаны с применением этой комбинации: головная боль, нарушение менструального цикла, боль в груди, боль в животе, тошнота, лейкорея, гриппоподобный синдром, угри, вагинальный монилиаз, депрессия, диарея, астения, дисменорея, боль в спине, инфекция, фарингит, межменструальное кровотечение, мигрень, рвота, головокружение, нервозность, вагинит, синусит, цистит, бронхит, гастроэнтерит, аллергическая реакция, инфекция мочевыводящих путей, кожный зуд, эмоциональная лабильность, оперативное вмешательство, сыпь, инфекция верхних дыхательных путей.

Другие побочные реакции на применение КПК в целом наблюдались в клинических исследованиях менее часто или только иногда, к ним относятся: желудочно-кишечные симптомы (например, спазмы в животе и вздутие живота), прорывное кровотечение, кровянистые выделения, изменение менструального цикла, дисменорея, аменорея во время и после применения, временное бесплодие после прекращения приема, отеки, хлоазма или меланодермия, которая может сохраняться, изменения в молочной железе (болезненность, увеличение, секреция), изменение веса (увеличение или уменьшение), гиперплазия шейки матки, возможное снижение лактации при приеме сразу после родов, холестатическая желтуха, мигрень, увеличение размеров лейомиомы матки, сыпь (аллергическая), депрессия, снижение толерантности к углеводам, вагинальный кандидоз, предменструальный синдром, непереносимость контактных линз, изменение кривизны роговицы (увеличение крутизны), катаракта, неврит зрительного нерва, тромбоз сетчатки, изменение либидо, хорея, изменение аппетита, циститоподобный синдром, ринит, головная боль, нервозность, головокружение, гирсутизм, выпадение волос на голове, многоформная эритема, узловатая эритема, геморрагическая сыпь, вагинит, порфирия, нарушение функции почек, синдром Рейно, нарушения слуха, гемолитико-уремический синдром, панкреатит.

Пострегистрационный опыт

Пострегистрационный опыт применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол свидетельствует о том, что частота спонтанных сообщений о случаях ВТЭ составляет 5,1 на 100000 женщино-лет.

Также очень редко сообщалось о следующих серьезных и неожиданных побочных реакциях у принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, однако причинно-следственная связь с применением не установлена: панцитопения, тромбоцитопения, аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, внезапная потеря слуха, глазная гипертензия, нарушение зрения, помутнение стекловидного тела, ишемический колит, гепатит, гипербилирубинемия, нарушение функции печени, снижение уровня натрия в крови, боль в костях, боль в конечностях, фиброаденома молочной железы, судороги, дизартрия, парез лица, гемипарез, гипестезия, обморок, беспокойство, нервозность, паническая реакция, киста молочной железы, гематометра из-за полипа шейки матки, астма, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай и петехии.

Сообщалось о случаях развития узловатой эритемы, многоформной эритемы и гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь, крапивница) в качестве побочных реакций, ассоциированных с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.

Кроме того, при пострегистрационном наблюдении отмечались такие побочные реакции, которые ассоциировались с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, как венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения (окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия, инфаркт миокарда и инсульт, не обозначенный как геморрагический) (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением данной комбинации.

О следующих неожиданных побочных эффектах также очень редко сообщалось у пациентов, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, однако их причинно-следственная связь не установлена: ощущение жара/холода, мышечные спазмы и подергивания мышц.

Было проведено проспективное контролируемое неинвазивное когортное исследование с активным наблюдением (EURAS), в котором сравнивали риски неблагоприятных сердечно-сосудистых и других осложнений, связанных с применением комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол и других КПК. В этом исследовании участвовали 58674 пациента, получавших КПК в общей сложности 142475 человеко-лет. Выпали из последующего наблюдения 2,4% пациентов. Соотношение рисков для ВТЭ и всех тромбоэмболических событий было близко к 1, что не предполагают более высокого риска для пользователей комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. В эти результаты не включен в 1,5 раза повышенный риск развития тромбоэмболии у пациентов, принимавших комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, по сравнению с левоноргестрелсодержащими КПК, и в 1,2 раза повышенный риск развития тромбоэмболии по сравнению с другими КПК. Осложнения в виде аритмии, которые могут указывать на повышенный уровень калия в сыворотке (например, из-за антиминералокортикоидной активности комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол), в этом исследовании не наблюдались.

Взаимодействие

Общие сведения

Одновременный прием КПК с другими ЛС может привести к прорывному кровотечению и/или вызвать изменение ответа на применение другого ЛС (см. таблицы 5 и 6). Снижение эффективности КПК, если это происходит, более вероятно при применении низкодозированных КПК. Перед назначением КПК важно определить все ЛС, которые принимает пациент, как рецептурные, так и безрецептурные.

Лекарственное взаимодействие

Таблица 5

ЛС, которые могут снизить эффективность КПК

Фармакологическая группа	ЛС	Возможное действие	Рекомендации
Антациды	−	Снижение всасывания прогестинов в кишечнике	Соблюдать интервал между приемами 2 ч
Антибиотики	Ампициллин, ко-тримоксазол, пенициллин	Нарушение энтерогепатической циркуляции, ускорение выведения из кишечника	При кратковременном совместном применении следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции или другой КПК. При длительном применении следует использовать другой негормональный метод контрацепции
Рифабутин, рифампицин	Усиление метаболизма прогестинов. Возможное ускорение метаболизма эстрогена	Использовать другой негормональный метод контрацепции
Хлорамфеникол, метронидазол, неомицин, нитрофурантоин, сульфаниламиды, тетрациклины	Индукция микросомальных ферментов печени. Нарушение энтерогепатической циркуляции	При кратковременном совместном применении следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции или другой КПК. При длительном применении следует использовать другой негормональный метод контрацепции
Тролеандомицин	Возможно замедление метаболизма КПК, увеличение риска развития холестатической желтухи
Противосудорожные ЛС	Карбамазепин, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, топирамат	Индукция микросомальных ферментов печени. Быстрый метаболизм эстрогена и увеличение связывания прогестина и этинилэстрадиола с ГСПГ	Использовать более высокие дозы КПК (50 мкг этинилэстрадиола), другой КПК или другой негормональный метод контрацепции
Противогрибковые ЛС	Гризеофульвин	Может возникнуть стимуляция печеночного метаболизма противозачаточных стероидов	Использовать другой негормональный метод контрацепции
ЛС, снижающие уровень Хс	Клофибрат	Снижение повышенного уровня триглицеридов и Хс в сыворотке крови, снижение эффективности КПК	Использовать другой негормональный метод контрацепции
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С	Боцепревир, телапревир	−	Использовать другой КПК или другой негормональный метод контрацепции
Ингибиторы ВИЧ-протеазы	Ритонавир	Индукция микросомальных ферментов печени	Использовать другой КПК или другой негормональный метод контрацепции
ННИОТ	Невирапин	Индукция микросомальных ферментов печени	Использовать другой КПК или другой негормональный метод контрацепции
Седативные и снотворные ЛС	Барбитураты, бензодиазепины, хлоралгидрат, глутетимид, мепробамат	Индукция микросомальных ферментов печени	При кратковременном совместном применении следует использовать дополнительный негормональный метод контрацепции или другой КПК. При длительном применении следует использовать другой негормональный метод контрацепции или более высокую дозу КПК
Другие ЛС	Антигистаминные ЛС, анальгетики, противомигренозные ЛС, фенилбутазонсодержащие ЛС, витамин Е	Сообщалось о снижении эффективности КОК. Находится в стадии подтверждения	−

Изучалось совместное применение некоторых ингибиторов ВИЧ-протеазы и протеазы вируса гепатита С (например, ритонавир, телапревир, боцепревир) и ННИОТ (например, невирапин) с КПК, и в некоторых случах отмечались значительные изменения (увеличение или уменьшение) средней AUC эстрогена или прогестагена. Это может повлиять на эффективность и безопасность применения КПК. При назначении других ингибиторов протеаз необходимо смотреть инструкцию по их медицинскому применению для принятия решения о возможном взаимодействии.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые ЛС (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию эстрогена или прогестина, или обоих компонентов, в плазме крови. Это может привести к повышению уровень калия в сыворотке крови и увеличить риск развития гиперкалиемии у пациентов из группы высокого риска (см. «Меры предосторожности»).

КПК также могут влиять на метаболизм других ЛС (см. таблицу 6). Соответственно, концентрация этих ЛС в плазме крови и тканях может как увеличиваться (например, циклоспорин), так и уменьшаться (например, ламотриджин).

Таблица 6

Изменение действия других ЛС при совместном применении с КПК

Фармакологическая группа или ЛС	ЛС	Возможное действие	Рекомендации
Алкоголь	−	Возможно повышенные уровня этанола или ацетальдегида	Применять совместно с осторожностью
Альфа₂-адренергические ЛС	Клонидин	Усиление седативного эффекта	Применять совместно с осторожностью
Антикоагулянты	Все	КОК увеличивают содержание факторов свертывания крови и снижают эффективность антикоагулянтов.Однако у некоторых пациентов КПК могут потенцировать действие антикоагулянтов	Использовать другой негормональный метод контрацепции
Противосудорожные ЛС	Все	Задержка жидкости может увеличить риск развития судорожного припадка	Использовать другой негормональный метод контрацепции
Ламотриджин	Снижение уровня ламотриджина может привести к развитию эпилептических припадков на фоне применения противосудорожных ЛС	Использовать другой негормональный метод контрацепции
Противодиабетические ЛС	Пероральные гипогликемические ЛС и инсулин	КПК могут ухудшить толерантность к глюкозе и увеличить ее уровень в крови	Применять КПК с низкими дозами эстрогена и прогестина или другой негормональный метод контрацепции. Контролировать уровень глюкозы в крови
Антигипертензивные ЛС	Гуанетидин и метилдопа	Эстрогеновый компонент вызывает задержку натрия, прогестин не имеет такого эффекта	Применять КПК с низкими дозами эстрогена и прогестина или другой негормональный метод контрацепции
Бета-адреноблокаторы	Усиление действия (снижение метаболизма)	Может потребоваться коррекция дозы бета-адреноблокатора. Контролировать функции ССС
Антипиретики	Парацетамол	Усиление метаболизма и почечного клиренса	Может потребоваться увеличение дозы парацетамола
Феназон	Нарушение метаболизма	Уменьшить дозу феназона
Ацетилсалициловая кислота	Действие ацетилсалициловой кислоты может снизиться при кратковременном совместном применении КПК	Пациентам, постоянно получающим ацетилсалициловую кислоту, может потребоваться увеличение ее дозы
Аминокапроновая кислота	−	Теоретически возможно возникновение состояния гиперкоагуляции из-за увеличения содержания факторов свертывания крови под действием КПК	Избегать совместного применения
Бета-адреномиметики	Изопротеренол	Эстроген может уменьшить ответ на эти ЛС	При необходимости корректировать дозу. Отмена КПК может привести к избыточной активности бета-адреномиметика
Кофеин	−	Действие кофеина может усилиться, т.к. КПК могут нарушать печеночный метаболизм кофеина	Применять совместно с осторожностью
ЛС, снижающие уровень Хс	Клофибрат	Возможен антагонизм между действием клофибрата и КПК. КПК также может усиливать метаболизм клофибрата	Может потребоваться увеличение дозы клофибрата
ГКС	Преднизон	Значительное увеличение сывороточного уровня	Возможно потребуется уменьшение дозы преднизона
Циклоспорин	−	Совместное применение может привести к увеличению уровня циклоспорина и развитию гепатотоксичности	Контролировать функцию печени. Может потребоваться уменьшение дозы циклоспорина
Фолиевая кислота	−	Сообщалось, что КПК нарушают метаболизм фолатов	Может потребоваться дополнительное введение фолиевой кислоты
Меперидин	−	Возможно усиление анальгетического эффекта и угнетающего действия на ЦНС в результате снижения метаболизма меперидина	Применять совместно с осторожностью
Фенотиазиновые транквилизаторы	Все фенотиазины, резерпин и подобные ЛС	Эстрогены потенцируют гиперпролактинемический эффект этих ЛС	Применять другие ЛС или низкодозированные КПК. При развитии галоктореи или гиперпролактинемии использовать негормональный метод контрацепции
Седативные и снотворные ЛС	Хлордиазепоксид, диазепам, лоразепам, оксазепам	Усиление действия (увеличение метаболизма)	Применять совместно с осторожностью
Теофиллин	−	Уменьшение окисления с возможным развитием токсичности	Применять совместно с осторожностью. Контролировать уровень теофиллина в крови
Трициклические антидепрессанты	Кломипрамин (возможно и другие)	Увеличение побочных эффектов, например депрессии	Применять совместно с осторожностью
Витамин В₁₂	−	Сообщалось, что КПК снижают уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови	Может потребоваться дополнительное введение витамина В₁₂

В клинических исследованиях применение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к увеличению или приводило только к слабому увеличению концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолам), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови может увеличиваться незначительно (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Взаимодействие с ЛС, способными повышать уровень калия в сыворотке крови. Существует вероятность повышения уровня калия в сыворотке крови у женщин, принимающих комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол с другими ЛС (см. «Меры предосторожности»). Стоит отметить, что нерегулярное или длительное применение НПВС во время клинических исследований комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не ограничивалось.

Было проведено исследование лекарственного взаимодействия КПК, содержащего 3 мг дроспиренона и 1 мг эстрадиола, по сравнению с плацебо, у 24 женщин в постменопаузе с умеренной гипертензией, принимавших эналаприл малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия определялся через день в течение 2 нед у всех испытуемых. Средний уровень калия в сыворотке крови в группе получавших КПК, по сравнению с исходным уровнем, был на 0,22 мэкв/л выше, чем в группе плацебо. Концентрация калия в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем также измерялась в нескольких временных точках после 24 ч и на 14-й день. На 14-й день соотношенияе C_max калия в сыворотке крови и AUC в группе получавших комбинацию дроспиренон + эстрадиол по сравнению с группой плацебо составляло 0,955 (90% ДИ: 0,914; 0,999) и 1,01 (90% ДИ: 0,944; 1,08) соответственно. Ни у одного пациента в обеих группах не развилась гиперкалиемия (концентрация калия в сыворотке крови >5 мэкв/л).

Взаимодействие с растительными ЛС. Растительные ЛС, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать печеночные ферменты (CYP450) и P-gp и могут снизить эффективность противозачаточных стероидов. Это также может привести к развитию прорывного кровотечениюя.

Влияние на результаты лабораторных обследований

Результаты лабораторных обследований следует интерпретировать с учетом того, что пациентка принимает КПК. Возможны следующие изменения результатов лабораторных тестов.

Функциональные тесты печени. Повышение уровня АСТ, варьирующее по разным оценкам. Небольшое повышение уровня ЩФ и ГГТ.

Коагуляционные тесты. Минимальное повышение тестовых значений таких параметров, как ПВ и факторы VII,VIII, IX и X.

Тесты функции щитовидной железы. Связывание тироксина с белками плазмы крови увеличивается, на что указывает повышение общего уровня тироксина в сыворотке крови и снижение Т3-связывающей способности сыворотки.

Липопротеины. Небольшие изменения, не имеющие доказанной клинической значимости, могут происходить в холестеринсодержащих фракциях липопротеинов.

Гонадотропины. Уровни ЛГ и ФСГ снижаются при применении КПК. Перед проведением измерений следует соблюдать интервал в 2 нед после прекращения применения КПК.

Толерантность к глюкозе. Толерантность к глюкозе не изменялась или была несколько снижена.

Препараты тканей. Врач клинической лабораторной диагностики должнен быть проинформирован о применении КОК, если образцы получены в результате хирургической процедуры и мазка Папаниколау.

Метаболические взаимодействия

Дроспиренон. Метаболизм дроспиренона и его потенциальное воздействие на CYP450 изучались in vitro и in vivo. В исследованиях in vitro дроспиренон не влиял на метаболизм модельных субстратов с участием CYP1A2 и CYP2D6, но ингибировал метаболизм субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, причем CYP2C19 проявил себя наиболее чувствительным ферментом. Потенциальное влияние дроспиренона на активность CYP2C19 и CYP3A4 изучалось в клинических фармакокинетических исследованиях с использованием омепразола, симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов. В исследовании с участием 24 женщин в постменопаузе (в т.ч. 12 женщин с гомозиготным (дикий тип) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) ежедневный пероральный прием 3 мг дроспиренона в течение 14 дней не влиял на клиренс омепразола (40 мг, однократная пероральная доза). Два дополнительных клинических исследования лекарственного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4 были выполнены с участием 24 здоровых женщин в постменопаузе. Результаты этих исследований продемонстрировали, что на фармакокинетику субстратов CYP3A4 не влияли C_ss дроспиренона, достигнутые после применения его в дозе 3 мг/сут. На основе полученных результатов исследований in vivo и in vitro, можно заключить, что в клинически рекомендуемой дозе не предполагается значительного взаимодействия дроспиренона с ферментами CYP450.

Этинилэстрадиол. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, по механизму действия, ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Передозировка

Сообщений о передозировке комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол не поступало.

Симптомы: передозировка может вызвать тошноту и рвоту, и может возникнуть кровотечение отмены.

Лечение: специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим, исходя из знаний о фармакологическом действии компонентов. Дроспиренон — аналог спиронолактона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами. В случае передозировки следует контролировать концентрацию калия и натрия в сыворотке крови и признаки метаболического ацидоза. Через 2–3 нед после начала применения следует проводить функциональные пробы печени, в особенности определение уровня трансаминаз.

Способ применения и дозы

Перорально, следуя указаниям на упаковке, каждый день в одно и то же время.

Меры предосторожности

Общие

Курение увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердца и кровеносных сосудов. Этот риск увеличивается с возрастом (особенно у женщин старше 35 лет) и с увеличением количества выкуренных сигарет. По этой причине КОК, включая комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол не должны применяться у женщин, которые старше 35 лет и курят.

Гормональные контрацептивы не защищают от инфекций, передаваемых половым путем, включая ВИЧ/СПИД. При использовании гормональных контрацептивов рекомендуется применять латексные или полиуретановые презервативы в сочетании с гормональными контрацептивами для защиты от инфекций, передаваемых половым путем.

Необходимо прекратить прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол при самых ранних проявлениях следующих состояний:

— тромбоэмболические и сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбофлебит, легочная эмболия, цереброваскулярные нарушения, ишемия миокарда, тромбоз брыжейки и тромбоз сетчатки глаза;

— состояния, предрасполагающие к венозному застою и тромбозу сосудов (например, иммобилизация после несчастных случаев или постельный режим при длительной болезни). Следует использовать другой негормональный метод до возвращения к активному образу жизни;

— потеря зрения — частичная или полная;

— отек зрительного нерва или офтальмологические сосудистые поражения;

— сильная головная боль неизвестной этиологии или обострение имевшейся ранее мигрени;

— увеличение частоты эпилептических припадков.

Приведенные ниже данные получены в результате исследований по применению КПК.

Применение КПК связано с повышенным риском возникновения некоторых серьезных заболеваний, включая инфаркт миокарда, тромбоэмболию, инсульт, неоплазию печени и заболевание желчного пузыря, однако риск развития серьезных заболеваний и смертности у здоровых женщины без основных факторов риска невысокий. Этот риск возрастает значительно при наличии других факторов риска, таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемии, ожирение и сахарный диабет. Другие состояния, которые ассоциируются с нарушениями кровообращения, включают СКВ, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), порок клапанов сердца и фибрилляцию предсердий.

Как при беременности, так и применении КПК сообщалось о развитии таких состояний, как порфирия, СКВ, гемолитико-уремический синдром, обыкновенная хорея, гестационный герпес и потеря слуха, связанная с отосклерозом, хотя прямой связи с применением КПК не установлено.

Информация, приведенная ниже, преимущественно основана на исследованиях, проведенных с участием женщин, которые применяли КПК с более высоким содержанием эстрогенов и прогестагенов, чем у широко применяемых в настоящее время. Эффект длительного применения КПК с более низкими дозами как эстрогена, так и прогестагена, вводимых перорально, предстоит еще установить.

Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол содержит 3 мг прогестагена дроспиренона, обладающего антиминералокортикоидной активностью, включая способность вызывать гиперкалиемию у пациентов из группы высокого риска, сопоставимую с применением спиронолактона в дозе 25 мг. Комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол не следует применять пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию гиперкалиемии (например, почечная недостаточность, дисфункция печени и надпочечников). Женщины, получающие постоянное длительное лечение хронических заболеваний или состояний с применением ЛС, которые могут увеличить уровень калия в сыворотке, должны проверять уровень калия в сыворотке крови во время первого цикла применения комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. ЛС, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови включают ингибиторы АПФ, АРА II, калийсберегающие диуретики, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВС.

Канцерогенность и мутагенность

Злокачественные новообразования могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу.

Рак молочной железы. Частота постановки диагноза рака молочной железы очень незначительно увеличивается у пользователей КПК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, это увеличение незначительно по сравнению с общий риском развития этого заболевания. Причинно-следственная связь с применением КПК неизвестна.

Возраст и семейный анамнез являются наиболее значительными факторами риска развития рака молочной железы. К другим установленным факторам риска относятся ожирение, неспособность к деторождению и поздняя первая доношенная беременность. В группе повышенного риска развития рака молочной железы до наступления менопаузы находятся женщины, длительно применяющие КПК (более восьми лет) и начинающие их применять в раннем возрасте. У некоторых женщин применение КПК может ускорить развитие существующего, но не диагностированного рака молочной железы. Поскольку повышенный риск, связанный с примененим КОК, небольшой, нет необходимости изменять его назначение.

Женщины, получающие КПК, должны быть быть проинформированы о правилах самостоятельного обследования груди. Необходимо сообщать врачу о любом случае обнаружения образования. Рекомендуется ежегодная клиническая оценка, поскольку в случае развития рака молочной железы эстрогенсодержащие ЛС могут вызвать его быстрое прогрессирование.

Рак шейки матки. Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является стойкая инфекция вируса папилломы человека. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительный прием КПК может способствовать увеличению этого риска, однако точная причинно-следственная связь не установлена.

Гепатоцеллюлярная карцинома. Гепатоцеллюлярная карцинома может быть связана с применением КПК. По-видимому, риск увеличивается при их длительном применении. Однако связанный с этим риск (избыточная заболеваемость) развития рака печени у получающих пероральные контрацептивы чрезвычайно невелик. Опухоль печени должна рассматриваться при дифференциальной диагностике, когда у женщин, принимающих КПК, возникают сильная боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

ССС

Факторы, предрасполагающие к развитию ИБС. Курение увеличивает риск развития серьезных побочных эффектов со стороны ССС и смертности. Противозачаточные средства увеличивают этот риск, особенно у женщин старше 35 лет, а также при увеличении количества выкуриваемых сигарет. Имеются убедительные данные, подтверждающие верхний возрастной предел 35 лет для применения КОК у курящих женщин. По этой причине КПК, в т.ч. комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол, не должны использоваться женщинами, которые старше 35 лет и курят.

Независимо от этого высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний подвержены женщины с сахарным диабетом, гипертонией, аномальным липидным профилем или имеющие эти состояния в семейном анамнезе. Неизвестно, увеличивают ли КПК этот риск.

В группе невысокого риска находятся некурящие женщины любого возраста, у которых применение КПК перевешивает возможные сердечно-сосудистые риски, связанные с применением низкодозированных КПК. Таким женщинам КПК могут назначаться до наступления менопаузы.

АГ. Пациентам с АГ при хорошем контроле АД могут назначаться КПК, но только под тщательным контролем. При значительном повышении АД у лиц с нормотензией или гипертензией в любое время при приеме комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол ее применение необходимо прекратить. Сообщалось о повышении АД у женщин, принимавших КПК, которое более вероятно у пожилых женщин и при длительном применении.

Эндокринная система и обмен веществ

Сахарный диабет. Современные КПК в низких дозах оказывают минимальное влияние на метаболизм глюкозы. Пациенты с сахарным диабетом или имеющие его в семейном анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением на предмет обнаружения любых ухудшений углеводного обмена. Пациенты с предрасположенностью к развитию сахарного диабета могут принимать КПК под тщательным наблюдением. Молодые пациенты с недавно развившимся сахарным диабетом, который хорошо контролируется и не ассоциируется с гипертензией или другими признаками заболевания сосудов, такими как патология глазного дна, должны чаще обследоваться при приеме КПК.

Липидный профиль и другие метаболические эффекты. У небольшой части женщин возможны неблагоприятные изменения липидного профиля при приеме КПК. Женщинам с неконтролируемой дислипидемией следует использовать альтернативные методы контрацепции (см. «Противопоказания»). Повышение уровня триглицеридов в плазме крови может привести к развитию панкреатита и другим осложнениям.

ЖКТ

Данные эпидемиологических исследований указывают на возможную связь между применением КПК и развитием болезни Крона и язвенного колита, хотя эта связь точно не установлена.

Мочеполовая система

Вагинальное кровотечение. Стойкое нерегулярное вагинальное кровотечение требует обследования для исключения основной патологии.

Миомы. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов с миомами (лейомиомами). Внезапное увеличение, боль или болезненность требует прекращения использования КПК.

Гематология

Эпидемиологические исследования указывают на связь между применением КПК и повышенным риском развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, ТГВ, ТЭЛА и цереброваскулярные заболевания. Такие случаи возникают редко.

Использование любого КПК сопряжено с повышенным риском развития ВТЭ. Наиболее высокий избыточный риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КПК или при возобновлении приема (после 4-недельного или большего перерыва между приемом) того же или другого КПК. Данные большого проспективного когортного исследования в трех группах показывают, что этот повышенный риск в основном наблюдается в течение первых 3 мес. ВТЭ является жизнеугрожающим состоянием и приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.

Большое проспективное когортное исследование в трех группах показало, что частота развития ВТЭ колеблется в пределахот 8 до10 на 10000 женщино-лет у принимающих КПК с низким содержанием эстрогена (<50 мкг этинилэстрадиола). Последние данные свидетельствуют о том, что частота развития ВТЭ составляет примерно 4,4 на 10000 женщино-лет у небеременных, не принимающих КОК и колеблется от 20 до 30 на 10000 женщино-лет у беременных женщин или женщин в послеродовом периоде.

Общий риск развития ВТЭ у женщин, принимающих КПК с низким содержанием эстрогенов (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2–3 раза выше, чем у небеременных и не принимающих КОК и остается ниже, чем риск, связанный с беременностью и родами.

В нескольких эпидемиологических исследованиях изучали риск развития ВТЭ, связанный с применением ЛС, содержащих дроспиренон, по сравнению с другими КПК. Два проспективных когортных исследования показали, что риск развития ВТЭ при применении КПК, содержащих дроспиренон, сопоставим с применением других КПК, включая левоноргестрелсодержащие. Одно исследование случай-контроль и три ретроспективных когортных исследования показали, что риск развития ВТЭ при приеме КОК, содержащих дроспиренон, выше, чем при приеме КПК, содержащих левоноргестрел. Два дополнительных когортных исследования случай-контроль показали двукратное и трехкратное повышение риска идиопатической ВТЭ у принимающих дроспиренонсодержащие КПК по сравнению с КПК, содержащими левоноргестрел. Эти ретроспективные исследования предполагают потенциальный риск развития ВТЭ в 1,5–3 раза выше у принимающих дроспиренонсодержащие КПК. Эпидемиологическим исследованиям присущи методологические проблемы, усложняющие интерпретацию их результатов. Тем не менее при назначении необходимо учитывать преимущества и риски для конкретных пациентов в отношении развития ВТЭ с учетом этих эпидемиологических исследований.

ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ и/или ТЭЛА, может возникать при применении всех КПК.

Крайне редко сообщалось о тромбозе других кровеносных сосудов (например, печеночные, брыжеечные, почечные, церебральные вены и артерии или артерии сетчатки) у пациенток, принимающих КПК.

Симптомы ТГВ могут включать односторонний отек ноги или вдоль вены на ноге, боль или болезненность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе, приливы тепла в пораженной ноге, покраснение или обесцвечивание кожи на ноге.

Симптомы ТЭЛА могут включать внезапное появление необъяснимой одышки или учащенное дыхание, внезапный кашель, возможно с кровью, острую боль в груди, которая может усилиться при глубоком дыхании, чувство тревоги, предобморочное состояние или сильное головокружение, быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны и могут быть ошибочно интерпретированы как проявление более частых или менее серьезных заболеваний (например, инфекции дыхательных путей).

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ) у принимающих КПК с низким содержанием эстрогена (<50 мкг этинилэстрадиола) колеблется от 1 до 3 случаев на 10000 женщино-лет. Случаи АТЭ могут включать нарушение мозгового кровообращения, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда. Симптомы нарушения мозгового кровообращения могут включать внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела, внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием, внезапные проблемы со зрением в одном или обоих глазах, внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потерю равновесия или координации, внезапную тяжелую или продолжительную головную боль без установленной причины, потерю сознания или обморок с припадком или без него. Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и небольшое посинение конечности, острый живот.

Симптомы инфаркта миокарда могут включать боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или заложенности в груди, руке или под грудиной, дискомфорт, распространяющийся в спину, челюсть, горло, руку, живот, чувство переполнения, несварения или удушья, потливость, тошноту, рвоту или головокружение, крайнюю слабость, беспокойство или одышку, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Артериальные тромбоэмболические осложнения опасны для жизни и могут привести к летальному исходу.

Другие факторы риска развития ВТЭ или АТЭ или цереброваскулярных нарушений. Другие общие факторы риска включают, но не ограничиваются, возраст, сильное ожирение (ИМТ >30 кг/м²), личный или положительный семейный анамнез (наличие ВТЭ/АТЭ у прямого родственника в относительно раннем возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и СКВ. При подозрении на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию ВТЭ или АТЭ перед назначением КПК требуется консультация специалиста. Риск развития ВТЭ/АТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве или травме. В этих ситуациях рекомендуется прекратить прием КПК (в случае планового хирургического вмешательства не менее чем за 4 нед) и не возобновлять его в течение 2 нед после полной реабилитации. Пациенты с варикозным расширением вен и гипсовой повязкой должны тщательно наблюдаться. Другие факторы риска могут включать курение (риск возрастает при интенсивном курении и с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет), дислипопротеинемию, артериальную гипертензию, мигрень, клапанные пороки сердца и фибрилляцию предсердий.

Биохимические факторы, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза включает резистентность к активированному протеину C, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения польза-риск врач должен учитывать, что адекватное лечение состояния может снизить связанный с ним риск развития тромбоза и что риск, связанный с беременностью, выше, чем при применении низкодозированных КПК (<0,05 мг этинилэстрадиола).

Гепатобилиарная система, полжелудочная железа

В некоторых случаях повышения уровня ферментов печени, о которых сообщалось во время клинических исследований комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, нельзя исключить роль, которую вносят дроспиренон и этинилэстрадиол. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказана пациентам с активным заболеванием печени (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приема КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Желтуха. Пациентам, страдающим желтухой, назначать КПК следует с особой осторожностью и под пристальным наблюдением. Холестаз, связанный с приемом КПК, был описан у женщин с холестазом в анамнезе, связанным с беременностью. Женщины с холестазом в анамнезе могут иметь рецидив этого состояния при последующем применении КПК.

Развитие тяжелого генерализованного зуда или желтухи требует отмены КПК до тех пор, пока эта проблема не будет решена.

Если у пациента развивается желтуха холестатического типа, применение КПК нельзя возобновлять. У пациентов, принимающих гормональные контрацептивы, могут возникать измененения в составе желчи, сообщалось об увеличении числа случаев образования желчных камней.

Заболевание желчного пузыря. Пациенты, принимающие КПК, имеют больший риск развития заболеваний желчного пузыря, требующих проведения операции, в первый год использования. Риск может удвоиться через 4 или 5 лет.

Печеночные узелки. Сообщалось об узелках в печени (аденома и очаговая узловая гиперплазия), в особенности при длительном применении КПК. Хотя эти поражения возникают чрезвычайно редко, они могут вызвать смертельное внутрибрюшное кровотечение и должны приниматься во внимание у женщин с объемными образованиями в брюшной полости, острой болью в животе или признаками внутрибрюшного кровотечения.

Иммунная система

Ангионевротический отек. Экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы отека Квинке, в особенности у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Неврология

Мигрень и головная боль. Начало или обострение мигрени или развитие головной боли с новым рецидивирующим, постоянным или тяжелым характером требует отмены гормональных контрацептивов и оценки причины. Женщины с мигренозными головными болями, принимающие КПК, могут иметь повышенный риск развития инсульта (см. «Противопоказания»).

Офтальмология

Глазные болезни. У беременных женщин или принимающих КПК может наблюдаться отек роговицы, который может вызвать нарушения зрения и изменение толерантности к контактным линзам, особенно жестким. Мягкие контактные линзы обычно не вызывают беспокойства. Если возникают зрительные изменения или нарушается толерантность к контактным линзам, может быть рекомендовано временное или постоянное прекращение их ношения.

Поражения глаз. Сообщалось о клинических случаях тромбоза сетчатки, связанного с использованием КПК. Прием КПК следует прекратить, если наблюдается необъяснимая частичная или полная потеря зрения, появление проптоза или диплопии, отек диска зрительного нерва или поражения сосудов сетчатки. Следует немедленно принять соответствующие диагностические и терапевтические меры.

Периоперационные соображения

У принимающих КПК существует повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений после обширного оперативного вмешательства. Если возможно, прием КПК следует прекратить и перейти на альтернативный метод контрацепции как минимум за 1 мес до крупного планового оперативного вмешательтва. Не следует возобновлять применение КПК до первого менструального цикла после выписки из больницы после операции.

Психиатрия

Пациенты с эмоциональными расстройствами в анамнезе, в особенности депрессивного типа, могут быть более склонны к рецидивам депрессии при приеме КПК. В случаях серьезного рецидива следует попробовать альтернативный метод контрацепции, который может помочь уточнить возможную причинную связь. Женщины с ПМС могут по-разному реагировать на КПК, от улучшения симптомов до ухудшения состояния.

Почки

Задержка жидкости. Гормональные контрацептивы могут вызывать задержку жидкости. Их следует назначать с осторожностью и только при тщательном наблюдении за пациентами, имеющими состояния, которые могут усугубиться задержкой жидкости.

Сексуальная функция/фертильность

Возвращение к деторождению. После прекращения приема КПК пациентке следует отложить планирование беременности как минимум до одного нормального спонтанного менструального цикла, чтобы датировать беременность. В это время следует использовать альтернативный метод контрацепции.

Аменорея. У некоторых женщин кровотечение отмены может не возникнуть во время перерыва в приеме таблеток. Если КПК принимали в соответствии с указаниями, маловероятно, что женщина беременна. Однако если КПК не принимался в соответствии с указаниями до первого пропущенного кровотечения отмены или если пропущены два кровотечения отмены, перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.

Женщины, имеющие в анамнезе олигоменорею, вторичную аменорею или нерегулярные циклы, могут остаться ановуляторными или стать аменорейными после прекращения приема эстроген-прогестиновых комбинаций.

Аменорея, особенно если она связана с выделениями из молочной железы, которая продолжается 6 мес и более после отмены, требует тщательной оценки гипоталамо-гипофизарной функции.

Снижение эффективности. Эффективность КПК может быть снижена в случае пропуска приема, расстройства ЖКТ или приема сопутствующих ЛС.

Кожа

Хлоазма может иногда возникать при приеме КПК, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме следует избегать пребывания на солнце или УФ-излучения при приеме КПК.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол у женщин в возрасте до 16 лет не установлены. Использование этой комбинации до менархе не показано.

Пожилой возраст. Комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол не показана для женщин в постменопаузе.

Мониторинг и лабораторные обследования

Физикальное обследование и последующее наблюдение. Перед использованием КПК необходимо тщательно изучить анамнез и провести физикальное обследование, включая измерение АД, и тщательную оценку семейного анамнеза. Кроме того, необходимо исключить нарушения системы свертывания крови, если кто-либо из членов семьи страдали тромбоэмболическими заболеваниями (например, ТГВ, инсульт, инфаркт миокарда) в молодом возрасте. Следует обследовать грудь, печень, конечности и органы малого таза, а также провести тест Папаниколау, если пациентка вела активную половую жизнь.

Первый контрольный визит следует провести через 3 мес после назначения КПК. В дальнейшем обследование следует проводить не реже одного раза в год или чаще, по показаниям. При каждом ежегодном посещении осмотр должен включать в себя те процедуры, которые были выполнены в первый визит, как указано выше, или в соответствии с национальными рекомендациями.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Не проводились исследования по определению влияния комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Источники информации

product monograph и www.rxlist.com, 2021.

Торговые названия с действующим веществом Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Торговое название	Цена за упаковку, руб.
Видора® микро	от 603.00 до 729.00
Делсия®	от 620.00 до 2099.00
Джес®	от 1125.00 до 1203.00
Лея®	от 501.00 до 1268.00
Ярина®	от 1050.00 до 3205.00

Источник

Эстеретта — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Листок-вкладыш – информация для пациента

Эстеретта^®, 3 мг + 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Действующие вещества: дроспиренон, эстетрол

▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Вы можете помочь, сообщая информацию о любых нежелательных реакциях, которые возникли в период применения лекарственного препарата (в том числе, о случаях его неэффективности). Способ сообщения о нежелательных реакциях описан в разделе 4 листка-вкладыша.

Перед приемом препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения

Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.

Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.

Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им.

Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе и не указанные в разделе 4 листка-вкладыша.

Что важно знать о комбинированных гормональных контрацептивах (КГК):

При правильном применении это один из наиболее надежных обратимых методов контрацепции.
Эти препараты несколько увеличивают риск образования тромбов в венах и артериях, особенно в первый год их применения или при возобновлении приема после перерыва продолжительностью 4 и более недель.
Пожалуйста, будьте внимательны и обратитесь к врачу, если считаете, что у Вас появились симптомы тромбоза (см. «Тромбозы» в разделе 2).

Содержание листка-вкладыша:

Что из себя представляет препарат Эстеретта^® и для чего его применяют.
О чем следует знать перед приемом препарата Эстеретта^®.
Прием препарата Эстеретта^®.
Возможные нежелательные реакции.
Хранение препарата Эстеретта^®.
Содержимое упаковки и прочие сведения.

1. Что из себя представляет препарат Эстеретта^® и для чего его применяют

Препарат Эстеретта^® представляет собой КГК, в состав которого входит прогестаген дроспиренон и эстроген эстетрол.

Препарат применяется в качестве контрацептива для приема внутрь с целью предохранения от нежелательной беременности.

Прогестаген подавляет овуляцию, главным образом, за счет механизма обратной центральной связи, что ведет к снижению секреции гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ). Дроспиренон обладает фармакологическим действием, сходным с действием естественного человеческого гормона прогестерона. Эстроген также участвует в обеспечении контрацептивного действия за счет подавления выработки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако главным его действием в составе КГК является компенсация действия прогестагена на эндометрий и обеспечение достаточного контроля цикла кровотечений во время приема препарата. Эстетрол идентичен по составу естественному гормону, который вырабатывается во время беременности печенью плода человека.

Показания к применению

Пероральная контрацепция у взрослых женщин (в возрасте старше 18 лет).

2. О чем следует знать перед приемом препарата Эстеретта^®

Противопоказания

При наличии любого из перечисленных ниже заболеваний, состояний или факторов риска Вам не следует принимать препарат Эстеретта^®. Вы должны сообщить лечащему врачу, если у Вас имеется какое-либо из указанных заболеваний, состояний или факторов риска. Ваш врач обсудит с Вами другие более подходящие методы контрацепции.

Не принимайте препарат Эстеретта^®:

если у Вас аллергия на дроспиренон, эстетрол или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша);
если у Вас имеется (или когда-либо был) тромбоз сосудов ног (тромбоз глубоких вен – ТГВ), легких (тромбоэмболия легочной артерии – ТЭЛА) или других органов;
если у Вас когда-либо был инфаркт миокарда или инсульт, бывают (или были раньше) приступы стенокардии (состояние, которое характиризуется сильной болью в груди и может быть первым признаком инфаркта), или транзиторная ишемическая атака – ТИА (преходящие симптомы инсульта);
если Вам известно о наличии у Вас заболевания, которое сопровождается повышенным риском образования тромбов, например, дефицит протеина С, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III, мутация фактора V Лейдена или наличие антител к фосфолипидам;
если у Вас есть выраженные или множественные факторы высокого риска образования тромбов (курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела [ИМТ] 30 кг/м² и более, любая операция на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургическое оперативное вмешательство, осложненные пороки клапанов сердца, нарушение ритма сердца – фибрилляция предсердий), или какое-либо из перечисленных ниже заболеваний, которое может увеличить риск образования тромбов в артериях:
- сахарный диабет тяжелого течения с сосудистыми осложнениями;
- очень высокое артериальное давление;
- очень высокое содержание липидов в крови (холестерина или триглицеридов);
если Вам планируется проведение операции, или если Вы длительное время вынуждены соблюдать постельный режим (см. раздел «Тромбозы»);
если у Вас бывает (или была раньше) так называемая «мигрень с аурой»;
если у Вас есть нарушение функции почек (почечная недостаточность);
если у Вас есть (или было в прошлом) заболевание печени, и показатели функциональных проб печени еще не нормализовались;
если у Вас есть (или была) опухоль печени (доброкачественная или злокачественная);
если у Вас диагностирован (или был в прошлом) или подозревается рак молочной железы или половых органов;
если у Вас бывают кровотечения из влагалища неясного происхождения.

Если какое-либо из указанных заболеваний, состояний или факторов риска возникло впервые на фоне приема препарата Эстеретта^®, сразу же прекратите его прием и обратитесь к лечащему врачу. Во время прекращения приема препарата следует применять негормональные методы контрацепции.

Особые указания и меры предосторожности

Перед приемом препарата Эстеретта^® проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Сообщите Вашему врачу, если какие-либо из указанных ниже условий относятся к Вам.

В случае первого проявления или усугубления, усиления любого из этих состояний на фоне приема препарата Эстеретта^®, Вам также следует сообщить врачу.

Если у Вашей близкой родственницы есть или когда-либо был рак молочной железы.
Если у Вас наследственный ангионевротический отек, препараты, содержащие эстрогены, могут спровоцировать или ухудшить симптомы ангионевротического отека. Следует немедленно обратиться к врачу при появлении симптомов ангионевротического отека, таких как отек лица, языка и/или глотки, затруднение при глотании или крапивница в сочетании с затруднением дыхания.
Если у Вас есть заболевание печени или желчного пузыря.
Если у Вас сахарный диабет.
Если у Вас депрессия.
Если у Вас эпилепсия (см. раздел 2 «Другие лекарственые препарты и препарат Эстеретта^®»).
Если у Вас болезнь Крона или язвенный колит (хронические воспалительные заболевания кишечника).
Если у Вас системная красная волчанка – СКВ (заболевание, возникающее в результате нарушения иммунной системы).
Если у Вас гемолитико-уремический синдром – ГУС (нарушение свертывающей системы крови, вызывающее почечную недостаточность).
Если у Вас серповидноклеточная анемия (наследственное заболевание, сопровождающееся изменением эритроцитов).
Если у Вас повышено содержание липидов крови (гипертриглицеридемия), или в семье есть случаи такого заболевания. Гипертриглицеридемия связана с повышенным риском развития панкреатита (воспаления поджелудочной железы).
Если Вам показано хирургическое вмешательство или если Вы длительное время вынуждены соблюдать строгий постельный режим (см. раздел 2 «Тромбозы»).
Если у Вас ранний послеродовый период, у Вас повышенный риск тромбообразования. Вам следует уточнить у врача, через какое время после родов можно начинать прием препарата Эстеретта^®.
Если у Вас воспаление подкожных вен (тромбофлебит поверхностных вен).
Если у Вас варикозное расширение вен.
Если у Вас наблюдается или когда-либо наблюдалась хлоазма (локальная усиленная пигментация кожи, особенно в области лица или шеи, которую еще называют «маска беременных»). В этом случае избегайте воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения.
Если у Вас есть заболевание, которое впервые проявилось во время беременности или на фоне предшествующего примененения половых гормонов (например, потеря слуха; заболевание крови – порфирия; кожная сыпь в виде пузырьков (герпес беременных); заболевание нервной системы, характеризующееся беспорядочными движениями (хорея Сиденгама)).

Тромбозы

У женщин, принимающих КГК, такие как препарат Эстеретта^®, повышается риск образования тромбов по сравнению с женщинами, не принимающими гормональные контрацептивы. В редких случаях тромб может закупорить кровеносный сосуд и вызвать серьезные осложнения.

Тромбы могут образовываться:

в венах (так называемый «венозный тромбоз», «венозная тромбоэмболия» – ВТЭ);
в артериях (так называемый «артериальный тромбоз», «артериальная тромбоэмболия» – АТЭ).

Тромбозы не всегда полностью излечимы. В редких случаях возможны длительные серьезные последствия, в очень редких случаях – летальный исход.

Важно помнить, что общий риск развития опасных тромбозов при применении препарата Эстеретта^® является низким.

Как распознать тромбоз

Срочно обратитесь за экстренной медицинской помощью, если заметите любой из следующих признаков или симптомов:

У Вас отмечается какой-либо из этих признаков?	Ваше вероятное состояние
• Односторонний отек ноги и/или ступни, или отек вдоль вены ноги, особенно, если сопровождается: — болью или болезненностью в ноге, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе; — повышением температуры пораженной ноги; — изменением цвета кожи ноги, например, бледностью, покраснением или синюшностью.	Тромбоз глубоких вен
• Внезапная беспричинная одышка или учащенное дыхание; • внезапный кашель без очевидной причины, может быть с примесью крови; • острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; • ощущение слабости и сильное головокружение; • учащенное или неритмичное сердцебиение; • сильная боль в животе. Если Вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом, так как некоторые из этих симптомов, например, кашель и одышка, могут быть ошибочно приняты за менее тяжелые заболевания, такие как инфекционные заболевания дыхательных путей (например, простуда).	Тромбоэмболия легочной артерии
Симптомы чаще всего отмечаются в одном глазу: • внезапная потеря зрения или • нечеткость зрения без болевых ощущений, которая может прогрессировать до потери зрения.	Тромбоз вен сетчатки глаз (тромб в сосудах глаза)
• Боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести в грудной клетке; • чувство стеснения или распирания в грудной клетке, руке или за грудиной; • чувство переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье; • неприятные ощущения (дискомфорт) в верхней части тела, с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку и желудок; • потливость, тошнота, рвота или головокружение; • очень выраженная слабость, тревожность или одышка; • учащенное или неритмичное сердцебиение.	Инфаркт миокарда
• Внезапная слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела; • внезапно возникшие спутанность сознания, нарушение речи или ее восприятия; • внезапное нарушение зрения в одном или обоих глазах; • внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движений; • внезапная, сильная или продолжительная головная боль по неизвестной причине; • потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него. Иногда симптомы инсульта могут быть кратковременными, с очень быстрым и полным восстановлением, но Вам все равно потребуется неотложная медицинская помощь, так как существует риск повторного инсульта.	Инсульт
• Отек и легкое посинение конечности; • сильная боль в животе («острый живот»).	Тромбозы других кровеносных сосудов

Тромбоз вен

Что может произойти при образовании тромба в вене?

Применение КГК связано с повышенным риском образования тромбов в венах (венозного тромбоза). Тем не менее эти нежелательные реакции встречаются редко. Чаще всего они возникают в первый год применения КГК.
Если тромб образуется в вене ноги или стопы, он может вызвать тромбоз глубоких вен (ТГВ).
Если тромб в ноге оторвется и с кровотоком будет занесен в легкие, он может вызвать тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).
В очень редких случаях тромб может образоваться в венах другого органа, например, глаза (тромбоз вен сетчатки глаза).

Когда риск развития венозного тромбоза наиболее высок?

Риск тромбообразования в венах наиболее высок в течение первого года применения КГК, назначенных впервые. Данный риск также может увеличиваться при возобновлении приема КГК (того же самого или другого препарата) после перерыва продолжительностью 4 недели и более.

После первого года применения риск снижается, но всегда остается несколько повышенным по сравнению с женщинами, не принимающими КГК.

После прекращения приема препарата Эстеретта^® риск тромбообразования снижается до обычного в течение нескольких недель.

Каков риск образования тромба?

Риск зависит от естественного риска ВТЭ и типа КГК, который Вы принимаете.

Общий риск тромбообразования в венах ног или легких (ТГВ или ТЭЛА) при применении препарата Эстеретта^® низкий.

Из 10000 женщин, не принимающих КГК и не беременных, примерно у 2 развивается тромбоз в течение одного года.
Из 10000 женщин, принимающих КГК, содержащие низкие дозы этинилэстрадиола (<50 мкг) в комбинации с левоноргестрелом, норэтистероном или норгестиматом, тромбоз в течение года развивается примерно у 5-7 женщин.
Риск развития тромбоза в течение года на фоне приема препарата Эстеретта^® оценивается не выше, чем риск при применении КГК, содержащих левоноргестрел.
Риск тромбоза может варьировать в зависимости от наличия и выраженности индивидуальных факторов риска развития тромбоза (см. ниже раздел «Факторы, повышающие риск развития тромбоза вен»).

	Риск развития тромбоза в течение года
Женщины, не принимающие комбинированные гормональные контрацептивы (таблетки/пластырь/кольцо) и не беременные	Около 2 из 10000 женщин
Женщины, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие низкие дозы этинилэстрадиола (<50 мкг) в комбинации с левоноргестрелом, норэтистероном или норгестиматом	Около 5-7 из 10000 женщин
Женщины, принимающие препарат Эстеретта^®	Не выше, чем при приеме комбинированных контрацептивов, содержащих левоноргестрел

Факторы, повышающие риск развития тромбоза вен

Риск тромбоза при применении препарата Эстеретта^® невелик, но повышается при некоторых условиях. Риск выше:

Если у Вас избыточная масса тела (ИМТ выше 30 кг/м²).
Если у одного из Ваших ближайших родственников был тромбоз вен ног, легких или других органов в относительно раннем возрасте (т.е. моложе 50 лет). В таком случае у Вас не исключено наличие наследственного нарушения свертываемости крови.
Если Вам требуется хирургическое вмешательство, или Вы длительное время обездвижены в связи с травмой или заболеванием, или на Вашу ногу наложена гипсовая повязка. Возможно, потребуется прекратить применение препарата Эстеретта^® за несколько недель до операции или на время Вашей иммобилизации. Если Вам необходимо будет прекратить прием препарата Эстеретта^® уточните у врача, когда можно возобновить его применение.
С возрастом (особенно в возрасте старше 35 лет).
Первые несколько недель послеродового периода.

Риск развития тромбоза тем выше, чем больше вышеуказанных факторов у Вас присутствует.

Авиаперелет (продолжительностью свыше 4 часов) может временно увеличить риск образования тромбов, особенно при наличии других перечисленных факторов риска.

Важно сообщить врачу обо всех состояниях, имеющих отношение к Вам, даже если Вы не уверены. Врач может принять решение о прекращении приема препарата Эстеретта^®.

Если во время применения Вами препарата Эстеретта^® какое-либо из вышеуказанных условий изменится, например, Вы сильно прибавите в весе, или в случае, если у Вашего близкого родственника разовьется тромбоз по неизвестной причине, сообщите об этом врачу.

Тромбоз артерий

Что может произойти при образовании тромба в артерии?

Как и тромбоз вен, артериальный тромбоз может вызвать серьезные осложнения. Например, он может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Факторы, повышающие риск развития тромбоза артерий

Важно отметить, что риск инфаркта миокарда или инсульта при применении препарата Эстеретта^® очень низкий, но он может увеличиваться:

С возрастом (после 35 лет).
Если Вы курите. Если Вы принимаете КГК, такие как препарат Эстеретта^®, Вам рекомендуется бросить курить. Если Вы не можете бросить курить и Вам больше 35 лет, врач порекомендует Вам другой метод контрацепции.
При избыточной массе тела.
При повышенном артериальном давлении.
Если у Вашего ближайшего родственника был инфаркт миокарда или инсульт в относительно раннем возрасте (моложе 50 лет). В таком случае у Вас также может быть повышен риск развития инфаркта миокарда или инсульта.
При высоком содержании липидов в крови (холестерина или триглицеридов) у Вас или у кого-либо из Ваших ближайших родственников.
Если у Вас бывает мигрень, особенно «мигрень с аурой».
При заболеваниях сердца (пороки клапанов сердца, нарушение сердечного ритма, известное как мерцательная аритмия).
При сахарном диабете.

Если у Вас имеется более одного из перечисленных состояний или если какое-то из них протекает особенно тяжело, риск развития тромбоза может быть еще выше.

Если в тот период, когда Вы принимаете препарат Эстеретта^®, какое-либо из вышеуказанных условий изменится, например, Вы начнете курить или сильно прибавите в весе, или в случае, если у Вашего близкого родственника разовьется тромбоз по неизвестной причине, сообщите об этом врачу.

Гормональные контрацептивы и онкологические заболевания

Рак молочной железы у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, выявляется несколько чаще, но вызван ли рак приемом таких препаратов, не известно. Например, возможно, опухоли у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, выявляются чаще, потому что эти женщины регулярно проходят медицинские осмотры. Частота развития опухолей молочной железы постепенно снижается после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Важно регулярно проходить медицинское обследование молочных желез, если Вы обнаружили какое-либо образование или уплотнение в молочных железах – незамедлительно обратитесь к врачу.

Вам также следует сообщить своему врачу, если у Вашей близкой родственницы обнаружен или когда-либо был рак молочной железы (см. «Сообщите Вашему врачу, если какие-либо из указанных ниже состояний относятся к Вам» в разделе 2).

В редких случаях у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, выявлялись доброкачественные опухоли печени и еще реже – злокачественные опухоли печени. В случае необычно сильной боли в животе обратитесь к врачу.

Развитие рака шейки матки у женщин связано с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ). Сообщалось, что у женщин, принимающих контрацептивы более 5 лет, рак шейки матки встречается чаще. Однако неизвестно, насколько эти результаты зависят от других факторов (например, от различий в половом поведении).

Нарушения психики

Некоторые женщины, применяющие гормональные контрацептивы, включая препарат Эстеретта^®, сообщали о случаях депрессии или депрессивном состоянии. Депрессия может быть серьезной и может иногда приводить к суицидальным мыслям. Если у Вас появились перепады настроения и симптомы депрессии, как можно скорее свяжитесь с Вашим врачом для получения дальнейшей медицинской консультации.

Лабораторные анализы

При сдаче каких-либо анализов крови или мочи сообщите своему врачу, что Вы принимаете препарат Эстеретта^®, поскольку он может повлиять на результаты некоторых анализов.

Дети и подростки

Не давайте препарат Эстеретта^® девочкам-подросткам до 18 лет вследствие риска неэффективности и вероятной небезопасности (безопасность и эффективность применения Эстеретта^® у девочек-подростков в возрасте до 18 лет не установлены).

Другие лекарственные препараты и препарат Эстеретта^®

Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты, в том числе отпускаемые без рецепта и препараты растительного происхождения.

Также сообщайте другим врачам, назначающим Вам другие препараты, в том числе стоматологам, фармацевтам, что Вы принимаете препарат Эстеретта^®. Врач предупредит о необходимости применения дополнительных методов контрацепции (например, презерватива), о сроках их применения и о необходимости изменения дозы назначенного Вам препарата.

Некоторые препараты могут повлиять на концентрацию препарата в крови и снизить его контрацептивную эффективность или привести к развитию непредвиденного кровотечения. Это могут быть препараты для лечения:

эпилепсии (например, барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, фелбамат, окскарбазепин, топирамат);
туберкулеза (например, рифампицин);
ВИЧ-инфекции и гепатита С (так называемые ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, ритонавир, невирапин, эфавиренз);
грибковых инфекций (гризеофульвин);
легочной гипертензии (бозентан).

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также могут повлиять на эффективность препарата Эстеретта^®. Если Вы уже принимаете препарат Эстеретта^® и хотите начать принимать растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), необходимо предварительно проконсультироваться с врачом.

Если Вы принимаете вышеперечисленные препараты или растительные препараты, которые могут снизить эффективность препарата Эстеретта^®, рекомендуется дополнительно применять барьерные методы контрацепции (например, презерватив). Барьерный метод контрацепции (например, презерватив) следует применять в течение всего периода приема сопутствующей терапии и в течение 28 дней после ее прекращения. Если сопутствующая терапия продолжается после окончания приема таблеток с гормонами из используемого блистера с препаратом Эстеретта^®, таблетки плацебо следует выбросить и сразу же начать прием таблеток с гормонами из следующего блистера.

При необходимости длительного применения вышеперечисленных лекарственных препаратов необходимо рассмотреть применение негормональных методов контрацепции. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Взаимодействие препарата Эстеретта^® с другими лекарственными препаратами может приводить к повышению частоты или выраженности нежелательных реакций. Следующие лекарственные препараты могут отрицательно сказаться на переносимости препарата Эстеретта^®:

кетоконазол, итраконазол, флуконазол (применяются для лечения грибковых инфекций);
кларитромицин, эритромицин (антибиотики, применяются для лечения бактериальных инфекций);
дилтиазем (применяется для лечения некоторых заболеваний сердца и повышенного артериального давления).

Препарат Эстеретта^® также может оказывать влияние на действие других лекарственных средств, таких как:

циклоспорина (препарат, применяемый для профилактики отторжения тканей после трансплантации);
ламотриджина (препарат для лечения эпилепсии).

Комбинированная схема лечения вирусного гепатита С (ВГС), включающая омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, может привести к повышению показателей функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы [АЛТ]) у женщин, принимающих КГК, содержащие этинилэстрадиол. Препарат Эстеретта^® содержит вместо этинилэстрадиола эстетрол. Неизвестно, приводит ли применение указанной комбинации препаратов для лечения гепатита C одновременно с препаратом Эстеретта^® к повышению активности АЛТ. В данной ситуации необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.

Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем начнете принимать другие лекарственные препараты.

Беременность и грудное вскармливание

Беременность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что можете быть беременны, или планируете беременность, перед началом применения препарата Эстеретта^® проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Беременные женщины и женщины, предполагающие, что могут быть беременны, не должны принимать препарат Эстеретта^®.

В случае наступления беременности на фоне применения препарата Эстеретта^® следует немедленно прекратить его прием и обратиться за консультацией к лечащему врачу.

Если Вы планируете беременность, Вы можете прекратить прием препарата Эстеретта^® в любое время (см. также раздел «Если Вы прекратили принимать препарат Эстеретта^®» в разделе 3).

Грудное вскармливание

Прием препарата Эстеретта^® не рекомендуется во время грудного вскармливания. Если Вы хотите принимать препарат в период грудного вскармливания, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Препарат Эстеретта^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Препарат Эстеретта^® содержит

Лактозы моногидрат

Препарат Эстеретта^® содержит лактозы моногидрат. Если ранее у Вас отмечалась непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед началом приема препарата.

Натрий

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной светло-розовой таблетке, то есть, по сути, не содержит натрия.

Как и другие гормональные контрацептивы, препарат Эстеретта^® не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИДа) или каких-либо других инфекций, передающихся половым путем.

3. Прием препарата Эстеретта^®

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача.

При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Когда и как принимать препарат Эстеретта^®

Каждая блистерная упаковка препарата Эстеретта^® содержит 28 таблеток: 24 светло¬розовые таблетки с гормонами (номера 1-24), и 4 белые таблетки плацебо, не содержащие гормоны (номера 25-28).

Каждый раз, когда Вы начинаете прием таблеток из нового блистера, начинайте с таблетки номер 1 (светло-розовая таблетка с гормонами), находящейся в левом верхнем углу блистера (см. «Старт»). Выберите из прилагаемых самоклеящихся этикеток с названиями дней недели ту полоску, в которой серая колонка начинается со дня недели, в который Вы начнете принимать таблетки. Например, если Вы принимаете первую таблетку в среду, выберите наклейку с обозначением «Ср». Наклейте полоску на часть упаковки, ограниченной линией, предварительно совместив символ «⇨» на этикетке с аналогичным символом на блистерной упаковке. После этого каждому дню недели на этикетке будет соответствовать ряд таблеток. Это позволит Вам убедиться, что Вы приняли таблетку в конкретный день.

Принимайте одну таблетку ежедневно примерно в одно и тоже время, запивая небольшим количеством воды.

Следуйте по направлению стрелок на блистере так, чтобы сначала принять все светло-розовые таблетки с гормонами, а затем белые таблетки плацебо.

В течение 4 дней приема белых таблеток плацебо у Вас должно начаться менструальноподобное кровотечение (так называемое кровотечение «отмены»). Обычно кровотечение «отмены» начинается через 2-4 дня после приема последней светло-розовой таблетки с гормонами, и может не прекратиться до начала приема таблеток с гормонами из следующего блистера.

Прием таблеток с гормонами из следующего блистера следует начать сразу же, т.е. на следующий день после приема последней таблетки плацебо из предыдущего блистера, даже если у Вас еще не прекратилось кровотечение «отмены». Это означает, что Вы всегда будете начинать прием таблеток из нового блистера в один и тот же день недели, и то, что кровотечение «отмены» каждый месяц будет приходиться примерно на одни и те же дни недели.

У некоторых женщин может не быть кровотечения «отмены» каждый месяц во время приема белых таблеток плацебо. Если Вы принимали препарат Эстеретта^® каждый день в точном соответствии с инструкцией, вероятность беременности мала (см. также раздел 3 «Если у Вас задержка на 1 или более менструальный цикл»).

Начало приема первой упаковки препарата Эстеретта^®

При отсутствии приема гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Начните прием препарата Эстеретта^® в первый день менструального цикла (т.е. в первый день начала менструального кровотечения). Если Вы начали прием препарата Эстеретта^® в первый день, Вы сразу же будете защищены от наступления беременности. В этом случае нет необходимости в применении дополнительных методов контрацепции.

Вы также можете начать прием препарата на 2-5 день цикла, в этом случае необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта^®.

При переходе с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного перорального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Вы можете начать прием препарата Эстеретта^® на следующий день после приема последней таблетки из упаковки Вашего предыдущего перорального контрацептива, который Вы принимаете в настоящее время (перерыв после отмены делать не нужно). Если Ваш предыдущий пероральный контрацептив также включает таблетки плацебо, Вы можете начать прием препарата Эстеретта^® на следующий день после приема последней таблетки с гормонами (если у Вас есть какие-либо сомнения, проконсультируйтесь с лечащим врачом). Вы также можете начать прием препарата Эстеретта^® позже, но не позднее, чем на следующий день после окончания планового перерыва в приеме предыдущего контрацептива (либо приема последней таблетки плацебо из предыдущей упаковки). Если Вы используете вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь, прием препарата Эстеретта^® желательно начинать в день удаления кольца или пластыря. Прием препарата можно начать позже, но не позднее того дня, когда должен быть наклеен очередной пластырь или введено новое кольцо. При соблюдении данных рекомендаций необходимости в применении дополнительных методов контрацепции нет.

При переходе с таблеток, содержащих только прогестаген («мини-пили»)

Вы можете прекратить прием «мини-пили» в любой день и начать принимать препарат Эстеретта^® на следующий день. В этом случае рекомендуется дополнительно применять барьерные методы контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта^®.

При переходе с контрацептивов, содержащих только прогестаген (инъекционные формы, имплантаты или внутриматочная система ГВМС1, высвобождающая прогестаген)

Прием препарата Эстеретта^® следует начать в день очередной запланированной инъекции или в день удаления ВМС. В этих случаях рекомендуется дополнительно применять методы барьерной контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта^®.

После родов

После рождения ребенка Вы можете начинать прием препарата Эстеретта^® через 21-28 дней после родов (при условии, что ребенок не находится на грудном вскармливании). Если начать прием препарата позже 28 дня после родов, необходимо дополнительно применять барьерные методы контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема препарата Эстеретта^®. При наличии полового контакта до начала приема препарата Эстеретта^® Вы должны убедиться в отсутствии беременности, прежде чем начинать прием препарата, или дождаться начала менструального кровотечения.

После выкидыша или аборта

Следуйте рекомендациям врача.

Путь и (или) способ введения

Препарат предназначен для приема внутрь.

Принимайте 1 таблетку ежедневно, независимо от приема пищи, в порядке, указанном на упаковке, примерно в одно и тоже время дня, запивая небольшим количеством воды.

Если Вы не уверены, когда и как начать принимать препарат Эстеретта^®, проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Если Вы приняли больше таблеток препарата Эстеретта^®, чем следовало

Если Вы приняли сразу несколько таблеток за один раз, возможно появление тошноты, рвоты или кровотечения из влагалища. При наличии указанных симптомов следует обратиться к врачу, который проинформирует Вас о необходимых мерах.

Если Вы забыли принять препарат Эстеретта^®

Следующие рекомендации относятся только к ситуациям, когда Вы пропустили прием светло-розовых таблеток с гормонами.

Если опоздание в приеме таблетки составляет менее 24 часов, контрацептивная защита не снижается. Примите таблетку, как только вспомните об этом, и продолжайте прием следующих таблеток в обычное время.
Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 часов, контрацептивная защита может снизиться. Чем больше таблеток Вы пропустили, тем выше риск забеременеть.

Риск снижения контрацептивной защиты возрастает, если Вы забыли принять светло-розовую таблетку в начале или в конце блистера. В этом случае Вы должны соблюдать следующие правила:

При пропуске 1 светло-розовой таблетки с гормонами в период с 1 по 7 дни (см. схему)

Примите последнюю пропущенную светло-розовую таблетку с гормонами сразу же, как вспомните об этом (даже если это означает прием 2 таблеток одновременно), и продолжайте прием таблеток в обычное время. Необходимо дополнительно применять барьерные методы контрацепции, например, презервативы, до тех пор, пока не примете 7 таблеток в течение 7 дней подряд. Если в течение недели, предшествующей пропуску приема таблетки, у Вас был незащищенный половой акт, существует вероятность того, что беременность может наступить или уже наступила. В этом случае немедленно обратитесь к своему лечащему врачу.

При пропуске 1 светло-розовой таблетки с гормонами в период с 8 по 17 дни (см. схему)

Примите последнюю пропущенную светло-розовую таблетку с гормонами сразу же, как вспомните об этом (даже если это означает прием 2 таблеток одновременно), и продолжайте прием таблеток в обычное время. Если Вы принимали таблетки правильно в течение 7 дней до пропуска, контрацептивный эффект препарата не снижается, и Вам не требуется применение дополнительных методов контрацепции. Однако, если Вы пропустили более чем 1 таблетку, необходимо применять дополнительно барьерные методы контрацепции, например, презервативы, до тех пор, пока не примете 7 таблеток в течение 7 дней подряд.

При пропуске 1 светло-розовой таблетки с гормонами в период с 18 по 24 дни (см. схему)

Риск наступления беременности особенно высок, если Вы пропустите прием таблетки с гормонами, находящейся в блистере близко к белым таблеткам плацебо. Вы можете снизить этот риск, изменив схему приема таблеток.

Вы можете выбрать один из следующих вариантов. Если Вы правильно принимали таблетки в течение 7 дней до пропуска, контрацептивный эффект препарата не снижается, и Вам не требуется применять дополнительные методы контрацепции. В ином случае Вам необходимо придерживаться первого варианта действий и использовать дополнительные барьерные методы контрацепции (например, презервативы) до тех пор, пока Вы не примете 7 таблеток в течение 7 дней подряд.

Примите последнюю пропущенную светло-розовую таблетку с гормонами, сразу же как вспомните об этом (даже, если это означает прием 2 таблеток одновременно) и продолжайте прием таблеток в обычное время. Начните прием таблеток из новой блистерной упаковки сразу же после завершения приема таблеток с гормонами из текущей блистерной упаковки, т.е. пропустите прием таблеток плацебо. В этом случае у Вас может не начаться кровотечение «отмены» до тех пор, пока Вы не начнете принимать таблетки плацебо в конце второй блистерной упаковки, однако возможны «мажущие» кровянистые выделения (капли или пятна крови) или «прорывное» кровотечение на фоне приема светло-розовых таблеток с гормонами.
Прекратите прием светло-розовых таблеток с гормонами и начните принимать таблетки плацебо, но максимум в течение 3 дней так, чтобы общее число таблеток плацебо в сумме с пропущенными светло-розовыми таблетками с гормонами было не более 4 таблеток. По завершении приема таблеток плацебо, начните прием таблеток из следующей блистерной упаковки.

Если Вы не можете вспомнить, сколько таблеток с гормонами Вы пропустили, следуйте первому варианту, используйте в качестве дополнительной меры предосторожности барьерный метод, например, презерватив, пока не примите таблетки правильно в течение 7 дней подряд, и обратитесь к врачу (поскольку, возможно, Вы не были защищены от беременности).

Если Вы забыли принять светло-розовые таблетки с гормонами из блистера, и у Вас не наступила менструация на фоне приема белых таблеток плацебо из того же блистера, нельзя исключить вероятность беременности. Проконсультируйтесь с врачом до начала приема таблеток из следующего блистера.

Пропуск приема белых таблеток плацебо

Последние 4 таблетки в четвертом ряду представляют собой таблетки плацебо и не содержат гормоны. Если Вы забудете принять одну из этих таблеток, это не повлияет на контрацептивный эффект препарата. Выбросьте белую таблетку (таблетки) плацебо, которую Вы забыли принять, и продолжите прием препарата в обычное время по расписанию.

Схема приема: Если опоздание в приеме таблетки составляет более 24 часов

При пропуске более 1 светло-розовой таблетки с гормонами

Следуйте рекомендациям Вашего врача.

Что делать в случае рвоты или тяжелой диареи

Если в течение 4 ч после приема светло-розовой таблетки возникла рвота или сильная диарея, то существует риск неполного всасывания действующих веществ. Данная ситуация сопоставима с пропуском приема светло-розовых таблеток. После рвоты или диареи Вы должны как можно скорее принять еще одну светло-розовую таблетку с гормонами из резервной блистерной упаковки. По возможности постарайтесь принять ее не позднее 24 часов после запланированного приема. Далее принимайте таблетки в обычное время по расписанию. Если это невозможно или уже прошло более 24 часов, следуйте рекомендациям раздела «Если Вы забыли принять препарат Эстеретта^®». В случае тяжелой диареи, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом.

Последние 4 таблетки в четвертом ряду представляют собой таблетки плацебо и не содержат гормоны. Если сильная рвота или диарея возникли в течение 4 часов после приема белых таблеток плацебо, то защита от наступления беременности не снижается.

Если Вы хотите отсрочить наступление менструального кровотечения

Вы можете отсрочить день начала менструации, не принимая белые таблетки плацебо, а сразу перейдя к приему светло-розовых таблеток из новой блистерной упаковки. При этом во время приема таблеток из второй блистерной упаковки у Вас может появиться скудное или менструальноподобное кровотечение. Если Вы хотите, чтобы месячные наступили во время приема таблеток из второй блистерной упаковки, прекратите прием светло-розовых таблеток с гормонами и начните принимать белые таблетки плацебо. После окончания приема 4 белых таблеток плацебо, начните прием таблеток из следующей (третьей) блистерной упаковки.

Если Вы хотите изменить день начала менструального кровотечения

Если Вы принимаете таблетки в соответствии с инструкцией, менструальное кровотечение будет наступать в дни приема таблеток плацебо. Если есть необходимость изменить этот день, сократите количество дней приема белых таблеток плацебо (но ни в коем случае не увеличивайте, 4 таблетки – это максимальное количество!). Например, если прием белых таблеток плацебо начинается в пятницу, а Вы хотите изменить этот день на вторник (то есть на 3 дня раньше), Вы должны начать прием таблеток из новой упаковки на 3 дня раньше обычного. Во время сокращенного периода приема белых таблеток плацебо возможно отсутствие кровотечения. При этом во время приема светло-розовых таблеток с гормонами из новой блистерной упаковки возможно появление «мажущих» кровянистых выделений (капли и пятна крови) или «прорывного» кровотечения.

Если Вы не уверены, как поступить, обратитесь к врачу.

При неожиданном кровотечении

При приеме любых КОК в течение первых нескольких месяцев возможны нерегулярные кровотечения из влагалища («кровянистые» выделения или «прорывное» кровотечение) между менструациями. Возможно, Вам потребуется применять средства женской гигиены, но продолжайте прием таблеток в обычном режиме. Нерегулярные кровотечения из влагалища обычно прекращаются, как только Ваш организм приспособится к приему препарата (обычно примерно через 3 месяца). Если после периода адаптации кровотечения продолжаются, становятся более выраженными или начинаются снова, обратитесь к врачу.

Если у Вас задержка на 1 или более менструальный цикл

Результаты клинических исследований, в которых проводилось изучение препарата Эстеретта^®, показали, что при его применении иногда возможно отсутствие регулярных менструальных кровотечений.

Если Вы придерживались правильной схемы приема препарата, у Вас не было рвоты или выраженной диареи, и Вы не принимали другие лекарственные препараты, вероятность наступления беременности очень мала. Продолжайте принимать препарат Эстеретта^® в обычном режиме.

Если Вы не придерживались правильной схемы приема препарата и кровотечение «отмены» отсутствует два раза подряд, Вы можете быть беременны, и следует немедленно обратиться к врачу. В этом случае Вам можно продолжать принимать таблетки только после выполнения теста на беременность и консультации врача.

Если Вы хотите прекратить прием препарата Эстеретта^®

Вы можете прекратить принимать препарат Эстеретта^® в любое время. Если Вы по-прежнему не планируете беременность, узнайте у врача о других методах контрацепции.

Если Вы прекратили прием препарата Эстеретта^®, чтобы забеременеть, следует дождаться наступления естественной менструации, прежде чем пытаться забеременеть. Это поможет рассчитать предполагаемую дату родов более точно.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к врачу.

4. Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным средствам препарат Эстеретта^® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Если у Вас появится какая-либо нежелательная реакция, особенно тяжелая и стойкая, или изменение в состоянии здоровья, которое, по Вашему мнению, может быть связано с применением препарата Эстеретта^®, сообщите об этом врачу.

Повышенный риск тромбообразования в венах и артериях (ВТЭ и АТЭ) характерен для всех женщин, принимающих КГК.

Риск развития тромбоза может быть выше, если у Вас есть другие состояния, увеличивающие этот риск (см. подробную информацию о состояниях, увеличивающих риск тромбоза, и о симптомах тромбоза в разделе 2).

В редких случаях образование тромба может приводить к развитию следующих состояний:

тромб в венах в ноге или стопе (т.е. ТГВ)
тромб в сосудах в легких (т.е. ТЭЛА)
инфаркт миокарда
инсульт
микроинсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака – ТИА)
тромбы в сосудах печени, желудка/кишечника, почек или глаз.

Срочно обратитесь за медицинской помощью!

Если Вы заметили возможные признаки тромбоза.

Описание симптомов этих серьезных нежелательных явлений дано в разделе «Как распознать тромбоз».

Как и в случае со всеми лекарственными средствами, при приеме препарата Эстеретта^® возможно развитие реакций гиперчувствительности. Симптомы гиперчувствительности могут включать: кожную сыпь, кожный зуд или крапивницу, отек лица, губ, рта, языка, горла (что может вызвать затруднение при глотании и/или дыхании) или отеки других частей тела, одышку, хрипы или затрудненное дыхание. Если во время приема препарата Эстеретта^® у Вас наблюдаются какие-либо симптомы гиперчувствительности, немедленно прекратите прием препарата Эстеретта^® и свяжитесь с Вашим врачом, или немедленно обратитесь за медицинской помощью в ближайшее медицинское учреждение. Реакция гиперчувствительности – редкая, но очень серьезная нежелательная реакция, поэтому может потребоваться срочная медицинская помощь.

Следующие нежелательные реакции могут иметь причинно-следственную связь с приемом препарата Эстеретта^®:

Часто (могут возникать не более чем у 1 из 10 женщин):

перепады настроения, расстройство полового влечения (либидо);
головная боль;
боль в животе, тошнота;
акне;
боль в молочных железах, болезненные менструации, кровотечения из влагалища (как во время менструации, так и между менстуациями, обильные нерегулярные кровотечения);
колебания массытела.

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 из 100 женщин):

грибковые инфекции, инфекции влагалища, инфекции мочевыводящих путей;
изменение аппетита (расстройство аппетита);
депрессия, эмоциональные нарушения, тревожные расстройства, стресс, нарушения сна;
мигрень, головокружение, ощущение покалывания и онемения в конечностях, сонливость;
«приливы»;
вздутие живота, рвота, диарея;
выпадение волос, избыточная потливость (гипергидроз), сухость кожи, сыпь, отечность кожи;
боль в спине;
набухание молочных желез, локальное уплотнение молочных желез, дисфункциональные кровотечения из половых путей, болезненность во время полового акта, фиброзно-кистозная мастопатия, обильные менструальные кровотечения, отсутствие менструации, нарушения менструального цикла, предменструальный синдром, сокращения матки; вагинальные/маточные кровотечения, включая «мажущие» кровянистые выделения; выделения из влагалища, вульвовагинальные расстройства (сухость, боль, неприятный запах, дискомфорт);
повышенная утомляемость; отечность различных частей тела, например, лодыжек; боль в грудной клетке, необычные ощущения;
повышение активности ферментов печени, изменения содержания некоторых жиров в крови (липидов).

Редко (могут возникать не более чем у 1 из 1000 женщин):

воспаление молочной железы;
доброкачественные опухоли молочной железы;
задержка жидкости, повышение уровня калия в крови;
нервозность;
забывчивость;
сухость слизистой глаз, нечеткость зрения;
чувство головокружения;
повышение или снижение артериального давления, тромбофлебит, варикозное расширение вен;
запор, сухость во рту, нарушение пищеварения, отек губ, метеоризм, воспаление кишечника, желудочный рефлюкс, нарушение перистальтики кишечника;
аллергические кожные реакции, ограниченные пигментные пятна на коже желто-бурого цвета (хлоазма) и другие нарушения пигментации, оволосение по мужскому типу, избыточный рост волос, кожные заболевания (дерматит и зудящие дерматозы), появление перхоти и повышение жирности кожи (себорея) и другие кожные заболевания;
спазмы, боль и дискомфорт в мышцах и суставах;
боль в мочевыводящих путях, изменение запаха мочи;
внематочная беременность;
кистозные образования яичника, спонтанное выделение молока из молочных желез, боль в области таза, изменение цвета кожи молочных желез, кровотечение во время полового акта, заболевания эндометрия, заболевания сосков, коитальное кровотечение;
плохое общее самочувствие и недомогание, повышение температуры тела, боль;
повышение артериального давления, изменение лабораторных показателей (изменение показателей функциональных почечных проб, повышение содержания калия в крови, повышение содержания глюкозы в крови, снижение содержания гемоглобина в крови, снижение содержания железа в крови, наличие крови в моче).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств – членов Евразийского экономического союза. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация: «Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения»
109012 г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1
roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения: «Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ
0051 г. Ереван, пр. Комитаса 49/4
pharm.am

Республика Беларусь: Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
220045 г. Минск, пр-т Дзержинского, 83, корпус 15
rceth.by

Республика Казахстан: РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000 г. Нур-Султан, ул. А.Иманова, 13 (4 этаж).
ndda.kz

Кыргызская Республика: «Департамент лекарственных средств и медицинских изделий Министерства Здравоохранения Кыргызской Республики»
720044 г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25
pharm.kg

5. Хранение препарата Эстеретта^®

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на блистерной упаковке и картонной пачке. Датой истечения срока годности является последний день месяца.

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

Не выбрасывайте лекарственные препараты в канализацию и с бытовым мусором. Уточните у работника аптеки, как утилизировать препараты, которые больше не потребуются. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Действующими веществами препарата Эстеретта^® являются дроспиренон и эстетрол (в виде эстетрола моногидрата).

Каждая светло-розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 3,0 мг дроспиренона и 15,0 мг эстетрола моногидрата.

Вспомогательными веществами являются
Ядро таблетки: лактозы моногидрат, натрия карбоксиметилкрахмал, тип А, крахмал кукурузный, повидон К30, магния стеарат.
Пленочная оболочка: АкваПолиш^® Розовый 044.08 МС (AquaPolish^® Pink 044.08 MS) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид, краситель железа оксид красный).

Каждая белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой (плацебо), не содержит действующих веществ.

Вспомогательными веществами являются
Ядро таблетки: СтарЛак^® (StarLac^®) (лактозы моногидрат и крахмал кукурузный), магния стеарат.
Пленочная оболочка: АкваПолиш^® Белый 014.17 МС (AquaPolish^® White 014.17 MS) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид).

Препарат Эстеретта^® содержит лактозы моногидрат (см. «Препарат Эстеретта^® содержит» в разделе 2 листка-вкладыша).

Внешний вид препарата Эстеретта^® и содержимое упаковки

Таблетки, содержащие гормоны

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета с логотипом в форме капли на одной стороне.

Таблетки плацебо

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета с логотипом в форме капли на одной стороне.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (24 светло-розовые таблетки, содержащие гормоны, и 4 белые таблетки плацебо) в блистер из прозрачной пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 1, 3, 6 или 13 блистеров вместе с 1, 3, 6 или 13 наклейками с указанием дней недели, картонным футляром для хранения блистера, листком-вкладышем и информационной картой для женщин в картонную пачку.

Держатель регистрационного удостоверения/Выпускающий контроль качества

ОАО «Гедеон Рихтер»
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

Производитель

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ
48159 Мюнстер, ул. Шлеебрюггенкамп 15, Германия

За любой информацией о препарате, а также в случае возникновения претензий следует обращаться к представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация, Республика Беларусь, Республика Армения

Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер»
119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер., дом 8

Республика Казахстан

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК
050008 г. Алматы, ул. Толе Би, 187

Кыргызская Республика

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в Кыргызской Республике
720005 г. Бишкек, ул. Игембердиева, 1 «А», бизнес центр «Аврора», офис 703.

Листок-вкладыш пересмотрен

Прочие источники информации

Подробные сведения о лекарственном препарате содержатся на веб-сайте Союза: eurasiancommission.org

Приложение к листку-вкладышу лекарственного препарата Эстеретта^®

Информационная карта для женщин

Важная информация о препарате Эстеретта^® и риске образования тромбов

При применении всех комбинированных контрацептивных препаратов, к которым относится и препарат Эстеретта^®, отмечается повышенный риск образования тромбов. Общий риск тромбообразования, связанный с приемом препарата Эстеретта^®, является невысоким, но образование тромбов может приводить к серьезным осложнениям и в очень редких случаях даже к летальному исходу.

Очень важно, чтобы Вы знали, когда риск образования тромбов наиболее высок, на какие признаки и симптомы необходимо обратить внимание и какие действия необходимо предпринять.

В каких ситуациях риск образования тромбов наиболее высок?

в первый год применения препарата Эстеретта^® (в том числе, если Вы возобновляете прием после 4-недельного и более перерыва);
при избыточной массе тела;
если Вы старше 35 лет;
если у члена Вашей семьи был случай образования тромба в относительно молодом возрасте (например, до 50 лет);
в течение первых нескольких недель после родов.

Если Вы старше 35 лет и курите, настоятельно рекомендуется бросить курить или применять негормональный метод контрацепции.

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у Вас появились какие-либо из следующих симптомов:

Сильная боль или односторонний отек ноги, которые могут сопровождаться болезненностью, ощущением тепла или изменением цвета кожи, например, бледностью, покраснением или синюшностью. Возможно, у Вас тромбоз глубоких вен.
Внезапная беспричинная одышка или учащенное дыхание; острая боль в груди, которая может усиливаться при глубоком вдохе; внезапный кашель без очевидной причины (может быть с примесью крови в мокроте). Возможно, у Вас серьезное осложнение тромбоза глубоких вен, называемое тромбоэмболией легочной артерии. Это происходит, если тромб перемещается из вен ног в легкие.
Боль в груди, часто острая, но иногда просто дискомфорт, чувство сдавления, тяжесть, дискомфорт в верхней части тела, отдающий в спину, челюсть, горло, руку вместе с чувством переполнения, нарушением пищеварения или удушьем, потливостью, тошнотой, рвотой или головокружением. Возможно, у Вас инфаркт миокарда.
Слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела; нарушение речи или ее восприятия; внезапная спутанность сознания; внезапная потеря зрения или нечеткость зрения; головная боль/мигрень, более сильная, чем обычно. Возможно, у Вас инсульт.

Обратите внимание на симптомы тромбообразования, особенно если Вы:

недавно перенесли хирургическое вмешательство;
долгое время были ограничены в движении (например, из-за травмы, болезни или наложения на ногу гипсовой повязки);
находились в длительной поездке (более 4-х часов).

Не забудьте сообщить лечащему врачу, медсестре или хирургу, что Вы принимаете препарат Эстеретта^®, если:

Вы недавно перенесли / Вам предстоит хирургическое вмешательство;
врач спрашивает о том, какие лекарства Вы принимаете.

Дополнительную информацию можно прочитать в листке-вкладыше или на сайте eurasiancommission.org

Если Вы подозреваете у себя нежелательную реакцию, связанную с применением комбинированных гормональных контрацептивов, Вы можете сообщить об этом врачу или напрямую через систему сообщений государств – членов Евразийского экономического союза (см. листок-вкладыш).

Общая характеристика лекарственного препарата

▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в разделе 4.8.

1. Наименование лекарственного препарата

Эстеретта, 3 мг + 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

2. Качественный и количественный состав

Действующие вещества: дроспиренон, эстетрол.

Таблетки, содержащие гормоны

Каждая таблетка содержит 3,0 мг дроспиренона и 15,0 мг эстетрола моногидрата.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Таблетки плацебо

Не содержат действующие вещества.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Таблетки, содержащие гормоны:

Таблетки плацебо:

4. Клинические данные

4.1. Показания к применению

Пероральная контрацепция у взрослых женщин.

Перед назначением препарата Эстеретта следует тщательно оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сопоставить риск ВТЭ при приеме препарата Эстеретта с риском ВТЭ при применении других комбинированных гормональных контрацептивных препаратов (см. разделы 4.3 и 4.4).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Как следует принимать препарат Эстеретта

Препарат Эстеретта принимают ежедневно по 1 таблетке в сутки, в непрерывном режиме в течение 28 дней, примерно в одно и то же время, в порядке, указанном на упаковке. Вместе с препаратом прилагаются самоклеящиеся полоски с названием дней недели; для обозначения первого дня начала приема препарата полоску следует наклеить на блистер над соответствующим днем недели.

Применение препарата Эстеретта начинают с приема 24 светло-розовых таблеток, содержащих гормоны, затем принимают 4 белые таблетки плацебо (не содержащие гормоны). Прием таблеток из следующей упаковки начинают сразу после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, независимо от наличия или отсутствия кровотечения «отмены». Кровотечение «отмены» обычно начинается через 2-4 дня после приема последней содержащей гормоны таблетки (светло-розовой), т.е. на момент приема второй или третьей таблетки плацебо (белой), и может не прекратиться к началу приема таблеток из следующего блистера.

Начало приема препарата

Если гормональные контрацептивы ранее не применялись (или не применялись в течение предыдущего месяца)

Прием таблеток следует начинать в 1-й день менструального цикла, в этом случае применение дополнительных методов контрацепции не требуется. Если прием первой таблетки приходится на 2-5 день менструального цикла, то контрацептивный эффект будет достигнут не ранее чем через 7 дней непрерывного приема светло-розовых таблеток. В течение первых 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). До начала приема препарата Эстеретта необходимо исключить беременность.

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (комбинированного перорального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Первую таблетку из упаковки препарата Эстеретта, содержащую гормоны (светло-розового цвета), рекомендуется принять на следующий день после последней таблетки с гормонами из упаковки ранее применявшегося КОК, но не позднее чем на следующий день после обычного перерыва в приеме таблеток или приема таблеток плацебо ранее применявшегося КОК.

В случае применения вагинального кольца или трансдермального пластыря, прием препарата Эстеретта рекомендуется начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, на который запланирована установка нового кольца или замена пластыря.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген («мини-пили», имплантаты, инъекционные формы) или с внутриматочной системы (ВМС), высвобождающей прогестаген

Переход от приема «мини-пили» на прием препарата Эстеретта возможен в любой день: следует прекратить прием «мини-пили» и начинать прием препарата Эстеретта на следующий день. Перейти с имплантата или ВМС на препарат Эстеретта можно в день его удаления, с инъекционной формы контрацептива – в день, когда запланирована следующая инъекция.

Во всех перечисленных случаях в течение первых 7 дней приема светло-розовых таблеток, содержащих гормоны, необходимо дополнительно использовать надежные барьерные методы контрацепции.

После аборта, в том числе, самопроизвольного, в первом триместре беременности

Прием препарата Эстеретта может быть начат сразу же, в этом случае нет необходимости в дополнительном методе контрацепции.

После родов или прерывания беременности во втором триместре

Прием препарата Эстеретта следует начинать на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, необходимо дополнительно использовать надежный барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема светло-розовых таблеток, содержащих гормоны. Если имел место половой контакт до начала приема препарата, необходимо сначала исключить беременность или дождаться первой менструации, и только после этого начинать прием препарата Эстеретта.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

В случае пропуска приема светло-розовых таблеток с гормонами (Дни 1-24)

Если после пропуска таблетки с гормонами (светло-розовой) прошло менее 24 часов

Если опоздание в приеме светло-розовой таблетки составляет менее 24 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку и продолжать прием следующих таблеток в обычное время.

Если после пропуска таблетки с гормонами (светло-розовой) прошло более 24 часов

Если опоздание в приеме светло-розовой таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может быть снижена.

В данном случае при пропуске очередного приема препарата следует руководствоваться двумя основными правилами:

Для достижения адекватного подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема светло-розовых таблеток, содержащих гормоны.
Чем больше светло-розовых таблеток, содержащих гормоны, было пропущено, и чем ближе были пропуски ко времени начала приема 4 белых таблеток плацебо, тем выше риск наступления беременности.

Дни 1-7

Последнюю пропущенную таблетку следует принять сразу, как только женщина вспомнит о ней, даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующие таблетки принимают в обычное время. В течение 7 последующих дней приема таблеток, содержащих гормоны, необходимо дополнительно использовать надежные методы барьерной контрацепции (например, презерватив). Если в течение 7 дней, предшествующих пропуску первой таблетки, имел место незащищенный половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности.

Дни 8-17

Последнюю пропущенную таблетку следует принять сразу, как только женщина вспомнит о ней, даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Следующие таблетки принимают в обычное время. При условии, если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных методов контрацепции. Однако, если женщина пропустила более чем 1 таблетку, необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции, например, презерватив, в течение 7 последующих дней непрерывного приема светло-розовых таблеток.

Дни 18-24

Риск снижения контрацептивного эффекта и наступления беременности является наиболее высоким по мере приближения к завершению фазы приема 24 светло-розовых таблеток, содержащих гормоны.

В этом случае возможны два варианта, в зависимости от того, соблюдала ли женщина режим приема препарата до первой пропущенной таблетки. При условии, если в течение 7 дней, предшествующих дню пропуска первой таблетки, режим приема препарата был соблюден, то можно придерживаться любой из двух ниже представленных схем, при этом необходимость в использовании дополнительных методов контрацепции отсутствует. В ином случае рекомендуется придерживаться первой из предложенных ниже схем, а также использовать в течение 7 последующих дней дополнительный метод контрацепции.

Схема 1: Последнюю пропущенную таблетку следует принять сразу, как только женщина вспомнит о ней, даже если это означает прием 2-х таблеток одновременно. Затем следует принимать таблетки в обычное время до тех пор, пока таблетки, содержащие гормоны, не закончатся. Все 4 таблетки плацебо из последнего ряда блистера следует выбросить и сразу же начинать прием таблеток из нового блистера. Вероятнее всего кровотечение «отмены» не начнется до окончания приема таблеток, содержащих гормоны, из второго блистера, но во время приема препарата могут наблюдаться «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения.

Схема 2: Женщине можно также рекомендовать прекратить прием таблеток, содержащих гормоны, из текущего блистера. Начинать прием белых таблеток плацебо и принимать их максимально в течение 3 дней, чтобы общее количество принятых таблеток плацебо и пропущенных светло-розовых таблеток, содержащих гормоны, не превышало 4. Затем следует начинать прием таблеток из следующего блистера.

Допускается прием не более 2-х таблеток в сутки.

Если женщина пропустила прием таблеток и в дальнейшем у нее отсутствует кровотечение «отмены» в период приема таблеток плацебо, то следует учитывать возможность наступления беременности.

Внимание: Если женщина не уверена в количестве пропущенных таблеток или их цвете и, соответственно, не знает, какие рекомендации ей следует выполнять, то необходимо пользоваться барьерным методом контрацепции до того момента, как женщина примет в течение 7 последовательных дней светло-розовые таблетки.

В случае пропуска приема белых таблеток плацебо (дни 25-28)

Пропущенные таблетки плацебо следует выбросить, чтобы случайно не продлить фазу приема таблеток плацебо, оставшиеся таблетки следует принимать в обычное время. Контрацептивная защита при этом не снижается, использование дополнительных барьерных методов контрацепции, например, презерватива, не требуется.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств (например, рвоты или диареи) всасывание действующих веществ может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные методы контрацепции.

Если рвота возникает в течение 4 ч после приема таблетки, то ее прием следует считать пропущенным, и необходимо как можно скорее принять новую таблетку. Если это возможно, новую таблетку следует принять в течение 24 часов от обычного времени приема таблетки. Следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если с момента приема последней таблетки прошло более 24 часов, то необходимо выполнять рекомендации при пропуске приема таблеток (см. «Рекомендации в случае пропуска приема препарата»).

Если женщина не хочет менять обычную схему приема таблеток, то она может принять дополнительно светло-розовую таблетку (или таблетки) из другой упаковки.

Отсрочка начала кровотечения «отмены»

Чтобы отсрочить начало кровотечения «отмены», следует не принимать и выбросить таблетки плацебо из текущего блистера и начинать прием светло-розовых таблеток из нового блистера. Продолжать прием светло-розовых таблеток возможно так долго, как пожелает женщина до тех пор, пока не закончатся светло-розовые таблетки во второй упаковке. Во время продления приема светло-розовых таблеток у женщины могут возникать «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения. Прием препарата Эстеретта по обычной схеме следует возобновить после приема белых таблеток плацебо из второй упаковки.

Изменение дня начала кровотечения «отмены»

Для переноса начала кровотечения «отмены» на другой день недели следует сократить период приема белых таблеток плацебо на желаемое количество дней. Чем короче период приема таблеток плацебо, тем выше вероятность отсутствия кровотечения «отмены» и риск возникновения «прорывных» кровотечений и/или «мажущих» кровянистых выделений во время приема таблеток из следующей упаковки (так же, как при отсрочке начала кровотечения «отмены»).

Особые группы пациенток

Пациентки пожилого возраста

Препарат Эстеретта не показан для применения в период постменопаузы.

Пациентки с нарушением функции печени

Применение препарата Эстеретта у пациенток с печеночной недостаточностью в клинических исследованиях не изучалось. Прием препарата Эстеретта у пациенток с печеночной недостаточностью, тяжелыми заболеваниями печени до нормализации показателей функциональных проб печени противопоказан.

Пациентки с нарушением функции почек

Клинических исследований применения препарата Эстеретта у пациенток с нарушением функции почек не проводилось. Пациенткам с почечной недостаточностью тяжелой степени прием препарата Эстеретта противопоказан.

Дети

Применение препарата Эстеретта у девочек-подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, в связи с отсутствием клинических данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной популяции.

Способ применения

Внутрь. Независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

4.3. Противопоказания

В связи с отсутствием на настоящий момент эпидемиологических данных о применении КОК, содержащих эстетрол, при применении препарата Эстеретта следует руководствоваться противопоказаниями к применению КОК, содержащих этинилэстрадиол. Применение препарата Эстеретта противопоказано при наличии любого из указанных ниже заболеваний/ состояний или факторов риска:

Гиперчувствительность к дроспиренону и/или эстетролу, или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в том числе, тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе.
Артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в том числе инфаркт миокарда и инсульт; или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака [ТИА], стенокардия) в настоящее время или в анамнезе.
Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
Наличие выраженных или множественных факторов высокого риска ВТЭ или АТЭ (курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела [ИМТ] 30 кг/м² и более, любая операция на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургическое оперативное вмешательство, осложненные пороки клапанов сердца, фибрилляция предсердий), или одного серьезного фактора риска такого как:
- неконтролируемая артериальная гипертензия;
- сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
- тяжелая дислипопротеинемия.
Обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией.
Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе.
Хроническая почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность.
Печеночная недостаточность, острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функциональных проб печени).
Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
Диагностированные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочной железы) или подозрение на них.
Кровотечение из влагалища неясной этиологии.

В случае выявления или развития впервые какого-либо из этих заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата Эстеретта, прием препарата следует немедленно прекратить.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

При наличии каких-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, следует провести тщательную оценку потенциального риска и ожидаемой пользы применения препарата Эстеретта в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае ухудшения, обострения или возникновения впервые любого из этих заболеваний/состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении или продолжении приема препарата.

Нарушения кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Прием любых комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) повышает риск ВТЭ у принимающих КГК женщин в сравнении с теми, кто их не принимает.

При применении препаратов, содержащих низкие дозы этинилэстрадиола (<50 мкг) в комбинации с левоноргестрелом, норгестиматом или норэтистероном, наблюдается наименьший риск ВТЭ. Повышение риска ВТЭ наиболее выражено на первом году применения КГК. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приема КГК после перерыва в течение 4 недель и более.

За год ВТЭ развивается примерно у 2 из 10000 женщин, небеременных и не принимающих КГК. Однако индивидуальный риск у женщины может оказаться гораздо выше, учитывая имеющиеся у нее факторы риска (см. ниже).

Эпидемиологические исследования, проведенные у женщин, принимающих низкодозированные КГК (<50 мкг этинилэстрадиола), показали, что в течение года ВТЭ развивается у 6¹-12 из 10000 женщин.

Согласно результатам рандомизированного исследования, в котором изучалось влияние препарата Эстеретта на параметры гемостаза, тромбогенный потенциал препарата Эстеретта не превышает таковой при применении комбинации этинилэстрадиол (30 мкг)/ левоноргестрел (150 мкг). Частота развития ВТЭ при применении препарата Эстеретта в рамках клинических исследований составила 1 на 2735 женщино-лет.

Количество ВТЭ за год у женщин, применяющих низкодозированные КГК, оказывается меньшим, чем количество, ожидаемое во время беременности или в послеродовом периоде. ВТЭ может закончиться летальным исходом в 1-2% случаев.

У женщин, принимавших КГК, исключительно редко развивался тромбоз других сосудов, в том числе печеночных, мезентериальных, почечных, артерий и вен сетчатки глаза.

Факторы риска ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при применении КГК может значительно возрастать у женщин с дополнительными факторами риска, особенно с множественными факторами риска (см. таблицу).

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой степенью выраженности одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации дроспиренон + эстетрол противопоказан (см. раздел 4.3.).

¹ Медиана диапазона 5-7 на 10000 женщин-лет, рассчитанного на относительном риске ВТЭ для КГК, содержащих левоноргестрел, в сравнении с риском при неиспользовании, составляющим приблизительно 2,3-3,6.

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела (ИМТ) превышает 30 кг/м²).	С повышением ИМТ риск возрастает значительно. Очень важно учитывать при наличии других факторов риска.
Длительная иммобилизация, обширное оперативное вмешательство, любые оперативные вмешательства на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургические операции или обширные травмы. Примечание: временная иммобилизация, включая авиаперелеты продолжительностью свыше 4 часов, также может стать фактором риска развития ВТЭ, в особенности у женщин с дополнительными факторами риска.	В этих случаях следует прекратить применение КГК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2-х недель после полного восстановления мобильности женщины. С целью контрацепции можно использовать другие негормональные (например, барьерные) методы. Если прием контрацептива не был прекращен заранее, следует рассмотреть возможность проведения антитромботической терапии.
Отягощенный семейный анамнез (случаи венозного тромбоза/тромбоэмболии у ближайших родственников – братьев, сестер, родителей, особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет).	Если возникает подозрение на наследственную предрасположенность, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения о применении любого КГК.
Другие состояния, ассоциированные с ВТЭ.	Онкологическое заболевание, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.
Возраст.	Особенно после 35 лет.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде, особенно в первые 6 недель.

Симптомы ВТЭ (ТГВ И ТЭЛА)

Женщина должна быть проинструктирована о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления перечисленных ниже симптомов и информирования врача о приеме контрацептива.

Симптомы ТГВ: односторонний отек нижней конечности/стопы или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении тела или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: внезапно возникшая беспричинная одышка или затрудненное учащенное дыхание; внезапный кашель, в том числе с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

В случае окклюзии сосудов глаза симптомы могут варьировать от нечеткости зрения (без болевых ощущений) до потери зрения (при прогрессировании). В отдельных случаях потеря зрения может развиться практически сразу.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Факторы риска АТЭ

Применение КГК связано с повышенным риском развития АТЭ.

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Риск развития артериальных тромбозов/тромбоэмболий или нарушений мозгового кровообращения при применении КГК выше у женщин с наличием факторов риска (см. таблицу). Препарат Эстеретта противопоказан женщинам с одним серьезным фактором риска или множественными факторами риска развития АТЭ. У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой степенью выраженности одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации дроспиренон + эстетрол противопоказан (см. раздел 4.3.).

Фактор риска	Примечание
Возраст.	Особенно после 35 лет.
Курение.	Женщинам, желающим применять КГК, рекомендуют отказаться от курения. Женщинам старше 35 лет, не отказавшимся от курения, настоятельно рекомендуют выбрать другие методы контрацепции.
Артериальная гипертензия.
Ожирение (индекс массы тела превышает 30 кг/м²).	С повышением ИМТ риск возрастает значительно. Это особенно важно для женщин с дополнительными факторами риска.
Отягощенный семейный анамнез (случаи артериального тромбоза/тромбоэмболии у ближайших родственников – братьев, сестер, родителей, особенно в относительно молодом возрасте, т.е. до 50 лет).	Если возникает подозрение на наследственную предрасположенность, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения об использовании любого КГК.
Мигрень.	Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) на фоне применения КГК является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
Другие состояния, ассоциированные с нежелательными сосудистыми реакциями.	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, поражение клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка.

Симптомы АТЭ

Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины, одно- или двухсторонняя потеря зрения; нарушения речи или восприятия речи; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, «острый» живот.

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК (более 5 лет). Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения женщины (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров). Данные исследований о риске развития РШМ у женщин, принимающих комбинацию дроспиренон + эстетрол, отсутствуют.

При мета-анализе 54 эпидемиологических исследований у женщин, получавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, было выявлено небольшое увеличение относительного риска (ОР) развития рака молочной железы (РМЖ) (ОР = 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. РМЖ редко развивается у женщин в возрасте до 40 лет, поэтому дополнительное число случаев РМЖ у женщин, которые принимают или принимали КОК, невелико по сравнению с общим риском развития РМЖ. РМЖ у женщин, когда-либо принимавших КОК, как правило, диагностируется на более ранней стадии, чем у женщин, никогда их не принимавших. Наблюдаемая картина увеличения риска может быть следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК, биологического действия КОК или сочетания обоих факторов.

В редких случаях у женщин, принимавших КОК, содержащие этинилэстрадиол, наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и в крайне редких случаях – злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При появлении интенсивной боли в верхней части живота, увеличения печени или симптомов внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо исключить опухоль печени.

Другие состояния

Прогестагенный компонент препарата Эстеретта дроспиренон является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не должно наблюдаться повышения концентрации калия в плазме крови. В клинических исследованиях у некоторых женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов концентрация калия в плазме крови во время приема дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней незначительно повышалась. Поэтому необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови в течение первого цикла приема препарата у женщин с почечной недостаточностью и при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы, особенно при сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов (см. раздел 4.5.).

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом при приеме КОК, содержащих этинилэстрадиол, следует учитывать возможность повышения риска развития панкреатита. Для женщин, принимающих препарат Эстеретта, данный риск неизвестен.

Несмотря на то, что незначительное повышение артериального давления (АД) было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Однако если на фоне применения КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием контрацептива следует прекратить и провести лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их связь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама (малая хорея); гестационный герпес; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

При острых и хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена КОК до тех пор, пока не нормализуются показатели функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые наблюдавшейся во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, необходимо прекратить прием КОК.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в изменении режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КОК (менее 50 мкг этинилэстрадиола), отсутствует. Однако необходимо тщательно проводить периодические осмотры женщин с сахарным диабетом, принимающих КОК, особенно на раннем этапе приема КОК.

Сообщалось о прогрессировании эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне приема КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел 4.8.). Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления депрессивных симптомов, в том числе, после начала приема препарата.

Иногда развивалась хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и ультрафиолетового облучения.

Влияние на показатели функции печени

В ходе клинических исследований комбинации лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита С омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз от верхней границы нормы значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, степень повышения активности AЛT была сходна с таковой у женщин, не применяющих каких-либо эстрогенов. Тем не менее, в связи с ограниченным числом женщин, принимающих другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата с комбинацией препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка с гормонами содержит 39,9 мг лактозы моногидрата; каждая таблетка плацебо содержит 67,7 мг лактозы моногидрата.

Женщинам с наследственной непереносимостью галактозы, непереносимостью лактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть по сути не содержит натрия.

Медицинские обследования /консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата Эстеретта необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо чтобы женщина внимательно прочитала листок-вкладыш с информацией для потребителя и следовала представленным в нем рекомендациям.

Необходимо помнить, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем!

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снизиться в случае пропуска приема таблеток (см. раздел 4.2.), желудочно-кишечных расстройств во время приема таблеток, содержащих гормоны (см. раздел 4.2.), или в случае сопутствующего приема лекарственных препаратов (см. раздел 4.5.).

Контроль цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения и/или «прорывные» кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата. На фоне применения препарата Эстеретта большинство таких эпизодов протекали в форме «мажущих» кровянистых выделений.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У большинства женщин, принимавших препарат Эстеретта (92%-94%), наблюдались «плановые» кровотечения «отмены»/«мажущие» кровянистые выделения, которые оставались стабильными с течением времени.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение «отмены». Если препарат Эстеретта принимался согласно рекомендациям, вероятность беременности низкая. Однако если режим приема препарата нарушался, или если отсутствуют подряд 2 кровотечения «отмены», до продолжения его приема должна быть исключена беременность.

Влияние препарата Эстеретта на лабораторные тесты

Прием препаратов половых гормонов может оказывать влияние на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрации (транспортных) белков плазмы, таких как кортикостероид-связывающий глобулин, и на фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, свертываемости крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Примечание: для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с информацией по применению сопутствующих препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Эстеретта

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, вследствие чего возможно увеличение клиренса половых гормонов, что может привести к «прорывным» кровотечениям и/или снижению эффективности контрацепции.

Меры по снижению риска

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней приема препарата. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени, рекомендуется временно использовать барьерный или другие методы контрацепции в дополнение к КОК. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии, а также в течение 28 дней после ее отмены.

Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени продолжается после приема последней таблетки с гормонами из используемого блистера, следует начинать прием таблеток контрацептива из следующего блистера, пропустив прием таблеток плацебо.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты – индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие взаимодействия, связанные с влиянием на систему цитохрома Р450 у женщин, принимающих КГК, содержащие этинилэстрадиол. Эстроген, входящий в состав препарата Эстеретта, метаболизируется без участия ферментов системы цитохрома Р450, поэтому взаимодействия, описанные ниже, не относятся к эстетролу. Дроспиренон, прогестаген в составе препарата Эстеретта, метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома Р450.

Вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижают эффективность КОК за счет индукции микросомальных ферментов печени), например:

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз), а также возможно фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс КОК:

При одновременном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Для выявления возможных лекарственных взаимодействий и связанных с этим рекомендаций следует учитывать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции/гепатита С. В период терапии такими препаратами женщина должна дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов):

Потенциальные взаимодействия с дроспиреноном

Одновременное применение мощных (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или умеренных (например, флуконазол, дилтиазем, эритромицин) ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к повышению концентрации дроспиренона в плазме крови.

В исследовании многократных доз препарата, содержащего комбинацию дроспиренон (3 мг/сутки)/этинилэстрадиол (0,02 мг/сутки), при одновременном применении мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней было продемонстрировано увеличение площади под кривой «концентрация-время» AUC(_{0-24 ч}) дроспиренона (и этинилэстрадиола) в 2,7 раза (и 1,4 раза соответственно).

Потенциальные взаимодействия с эстетролом

Эстетрол подвергается глюкуронированию, при этом основным изоферментом УДФ-глюкуронозил трансферазы (UGT), участвующим в метаболизме, является UGT2B7.

В исследовании было показано, что одновременное применение препарата Эстеретта с мощным ингибитором изофермента UGT2B7, вальпроевой кислотой, в течение 12 дней, приводило к увеличению AUQ_(0-∞) и максимальной концентрации в плазме крови (C_max) эстетрола в 1,13 и 1,36 раза соответственно; но влияния на фармакокинетику дроспиренона выявлено не было. По мнению исследователей, данные изменения не являются клинически значимыми.

Влияние препарата Эстеретта на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению концентрации (например, циклоспорина) или снижению концентрации (например, ламотриджина) в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон является слабым или средней степени активности ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 – CYPIAI, СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно сделать вывод, что клинически значимое влияние приема 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Фармакодинамические взаимодействия

У пациенток с нормальной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови.

Одновременное применение комбинации дроспиренон + эстетрол с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. При совместном приеме с данными препаратами концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема контрацептива.

При одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир, в комбинации с дасабувиром или без него, может увеличиваться риск повышения активности АЛТ у женщин, получающих препараты, содержащие этинилэстрадиол, например, КГК. У женщин, применяющих лекарственные препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, степень повышения активности АЛТ была сходна с таковой у женщин, не применяющих каких-либо эстрогенов. Тем не менее, в связи с ограниченным числом женщин, принимающих другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении контрацептива Эстеретта с комбинацией препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Прием комбинации дроспиренон + эстетрол в период беременности противопоказан.

В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата Эстеретта следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска дефектов развития у детей женщин, получавших половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности. В исследованиях на животных были выявлены негативное влияние эстетрола на репродуктивную систему (см. раздел 5.3). Основываясь на этих данных, нельзя исключить возможность развития нежелательных реакций, связанных с гормональными эффектами действующих веществ препарата. Данные, основанные на ограниченном количестве случаев применения во время беременности, свидетельствуют об отсутствии у препарата Эстеретта неблагоприятного влияния на плод или состояние новорожденного.

Лактация

Применение препарата Эстеретта, как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка.

Фертильность

Препарат Эстеретта показан для пероральной контрацепции. Информация о восстановлении фертильности представлена в разделе 5.1.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Эстеретта не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля

безопасности

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении препарата Эстеретта являются метроррагия, головная боль, акне, вагинальные кровотечения и дисменорея.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные у женщин, получавших препарат Эстеретта, и возможно связанные с его применением.

Все нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/100).
N= 3790 женщин (100%)

Системно-органный класс	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии		Грибковая инфекция Вагинальная инфекция Инфекция мочевыводящих путей	Мастит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Фиброаденома молочной железы
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности
Нарушения метаболизма и питания		Нарушение аппетита	Гиперкалиемия Задержка жидкости
Психические нарушения	Нарушения настроения⁽¹⁾ Нарушение либидо	Депрессия⁽²⁾ Тревожное расстройство⁽³⁾ Бессонница Эмоциональные расстройства⁽⁴⁾ Стресс	Нервозность
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Мигрень Головокружение Парестезия Сонливость	Амнезия
Нарушения со стороны органа зрения			Нарушение зрения Нечеткость зрения Сухость слизистой оболочки глаз
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта			Вертиго
Нарушения со стороны сосудов		«Приливы»	Артериальная гипертензия Венозный тромбоз Тромбофлебит Артериальная гипотензия Варикозное расширение вен
Желудочно¬-кишечные нарушения	Боль в животе Тошнота	Вздутие живота Рвота Диарея	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Колит Нарушение моторики желудочно-кишечного тракта Запор Диспепсия Метеоризм Сухость во рту Отек губ
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Акне	Алопеция Гипергидроз⁽⁵⁾ Нарушения со стороны кожи⁽⁶⁾Дерматит Нарушение пигментации Гирсутизм Себорея Кожный зуд Отек лица Крапивница Изменение цвета кожи
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани		Боль в спине	Мышечные спазмы Дискомфорт в конечностях Отек суставов Боль в конечности
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Спазмы мочевого пузыря Изменение запаха мочи
Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния			Эктопическая беременность
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Боль в молочных железах Метроррагия Вагинальное кровотечение Дисменорея Меноррагия	Патологическое кровотечение «отмены» Отечность молочных желез Вульвовагинальные расстройства⁽¹⁰⁾ Выделения из влагалища Предменструальный синдром Уплотнение в молочных железах⁽¹¹⁾ Спазм мышц матки Маточное кровотечение Менометроррагия Диспаурения	Кисты яичника Нарушения лактации Нарушение со стороны эндометрия Дисфункциональные маточные кровотечения Боль в области таза Нарушения со стороны сосков Депигментация кожи в области молочных желез Посткоитальное кровотечение
Общие нарушения и реакции в месте введения	Повышенная утомляемость Отеки Боль в грудной клетке Необычные ощущения	Общее недомогание⁽¹²⁾ Боль Гипертермия
Лабораторные и инструментальные данные	Изменения массы тела	Повышение активности печеночных ферментов Изменение липидного профиля	Патологические изменения показателей функции почек Повышение концентрации калия в плазме крови Повышение концентрации глюкозы в плазме крови Снижение содержания гемоглобина в крови Снижение содержания ферритина в крови Гематурия

⁽¹⁾ Включая: эмоциональная лабильность, гнев, эйфорическое настроение, раздражительность, изменения настроения, перепарды настроения.
⁽²⁾ Включая: подавленное настроение, симптомы депрессии, слезливость, депрессия.
⁽³⁾ Включая: возбуждение, тревожность, генерализованное тревожное расстройство, паническая атака.
⁽⁴⁾ Включая: эмоциональные расстройства, эмоциональное потрясение, плаксивость.
⁽⁵⁾ Включая:ночная потливость, гипергидроз, холодный пот.
⁽⁶⁾ Включая: сухость кожи, сыпь,отечность кожи.
⁽⁷⁾ Включая: дерматит, экзема.
⁽⁸⁾ Включая: хлоазма, гиперпигментация кожи.
⁽⁹⁾ Включая: патологическое кровотечение «отмены»», аменорея, нарушения менструального цикла, нерегулярные менструации, олигоменоррея, полименоррея.
⁽¹⁰⁾ Включая: запах из влагалища, чувство дискомфорта во влагалище, сухость влагалища, вульвовагинальные боли, зуд в области наружных половых органов и влагалища, жжение в области половых органов и влагалища.
⁽¹¹⁾ Включая: уплотнение в молочной железе, фиброзно-кистозная мастопатия.
⁽¹²⁾ Включая: общее недомогание, снижение работоспособности.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышенный риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, ТИА, тромбоз вен и ТЭЛА отмечался у женщин, принимающих КГК, более подробно информация представлена в разделе 4.4.

Другие возможные нежелательные реакции, наблюдавшиеся у женщин, применяющих КГК, также описаны в разделе 4.4.

Взаимодействия

«Прорывные» кровотечения и/или неэффективность контрацепции могут быть следствием взаимодействия КОК с другими лекарственными средствами (индукторами микросомальных ферментов печени) (см. раздел 4.5).

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

4.9. Передозировка

На основании суммарного опыта применения КОК при передозировке возможны следующие симптомы: тошнота, рвота и вагинальное кровотечение. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

5. Фармокологические свойства

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации.

Код АТХ: G03AA18.

Механизм действия

Препарат Эстеретта является комбинированным пероральным контрацептивом. В качестве эстрогена в состав препарата Эстеретта входит эстетрол, синтетический аналог эстрогена природного происхождения, вырабатываемого во время беременности печенью плода человека. Прогестагенный компонент в составе препарата Эстеретта представлен дроспиреноном, который в аналогичной дозе в комбинации с этинилэстрадиолом входит в состав других КОК.

Во время беременности эстетрол обнаруживается в организме матери и плода. К концу беременности концентрация эстетрола в плазме крови женщины составляет 1 нг/мл, а в плазме крови плода – более чем в 10 раз больше. Эстетрол отличается от этинилэстрадиола, который входит в состав других КОК, отсутствием этиниловой группы в положении 17-альфа. В отличие от эстрадиола валерата, эстетрол является конечным продуктом метаболизма половых гормонов и не способен превращаться обратно в эстрон, эстрона сульфат, эстрадиол или эстриол. Эстетрол обладает высокой избирательностью в отношении эстрогеновых рецепторов (ЭР) и связывается преимущественно с ЭРа, при этом его аффинность составляет приблизительно 5% по сравнению с аффинностью этинилэстрадиола и эстрадиола. Согласно результатам доклинических фармакологических исследований, эстетрол оказывает дозозависимое действие на эстрогеновые рецепторы; расчетная мощность действия составляет от 1% до 10% от действия этинилэстрадиола или эстрадиола, в зависимости от оцениваемого показателя. У человека эстетрол подавляет секрецию гонадотропных гормонов, что ведет к дозозависимому уменьшению концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови.

Дроспиренон является прогестагеном, родственным по структуре со спиронолактоном (антагонистом альдостерона). Имеет сродство к рецептору прогестерона человека, подобное естественному прогестерону, оказывает антигонадотропное, антиандрогенное и умеренное антиминералокортикоидное действие. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Дроспиренон обладает фармакологическим действием, сходным с профилем натурального прогестерона.

Фармакодинамические эффекты

Контрацептивный эффект препарата Эстеретта основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшим из которых является подавление овуляции.

Клиническая эффективность и безопасность

Более 3400 женщин получали препарат Эстеретта в течение 13 последовательных циклов (по схеме 24/4) в ходе двух рандомизированных открытых исследований по оценке эффективности и безопасности.

В рамках клинического исследования препарата Эстеретта, выполненного в Европейском союзе и Российской Федерации, для возрастной группы 18-35 лет были рассчитаны следующие значения индекса Перля:

неэффективность метода: 0,26 (верхний предел 95% доверительного интервала 0,77); неэффективность метода и ошибка пациента: 0,44 (верхний предел 95% доверительного интервала 1,03);
процент защиты в данной возрастной группе составляет 99,55% в течение года применения.

Значения индекса Перля в возрастной группе 18-50 лет составили: неэффективность метода: 0,23 (верхний предел 95% доверительного интервала 0,67); неэффективность метода и ошибка пациента: 0,38 (верхний предел 95% доверительного интервала 0,89);
процент защиты в данной возрастной группе составляет 99,61% в течение года применения.

Подавление функции яичников оценивалось в ходе рандомизированного открытого исследования с применением препарата Эстеретта и препарата сравнения из группы КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, которые назначались в течение 3 последовательных циклов. В группе препарата Эстеретта (N=40) овуляция не наблюдалась. У 97% женщин из группы препарата Эстеретта отмечалось восстановление овуляции к моменту окончания первого после прекращения лечения менструального цикла. Влияние на характер кровотечений (контроль цикла) препарата Эстеретта оценивалось в ходе исследования подбора дозы с использованием в качестве препарата сравнения комбинации эстрадиола валерат/диеногест на протяжении 6 циклов. Контроль цикла на фоне приема препарата Эстеретта был оптимальным.

Влияние на параметры гемостаза, эндокринную функцию и обмен веществ оценивали в ходе рандомизированного открытого исследования с участием 98 женщин. 38 женщин получали препарат Эстеретта, 29 женщин – комбинацию этинилэстрадиол (30 мкг)/левоноргестрел (150 мкг) и 31 женщина – комбинацию этинилэстрадиол (20 мкг)/дроспиренон (3 мг) в течение 6 циклов.

Применение препарата Эстеретта сопровождалось меньшими отклонениями от исходных значений активности прокоагуляционных факторов по сравнению с применением комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел: резистентности к активированному протеину С, определяемой на основании эндогенного тромбинового потенциала (30% и 164,5% соответственно), и фрагментов протромбина 1+2 (23% и 71% соответственно). В то же время, как препарат Эстеретта, так и комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел оказывали незначительный эффект на следующие параметры: фактор VII (-3% и -5% соответственно), фактор VIII (5% и 3% соответственно), протромбин (7% и 13% соответственно), а также резистентность к активированному протеину С, определяемую на основании активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (0% vs 5%). Влияние как препарата Эстеретта, так и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел на антикоагуляционные факторы было минимальным: антитромбин (1% и -5% соответственно), протеин S (-4% и -5% соответственно), свободный протеин S (5% и -3% соответственно), протеин С (2% и 7% соответственно). Изменения показателя фибринолитической активности D-димера также были минимальными как при применении препарата Эстеретта (4%), так и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (7%).

В целом, комбинация этинилэстрадиол/дроспиренон обладала большим влиянием на параметры гемостаза по сравнению с препаратом Эстеретта и комбинацией этинилэстрадиол/левоноргестрел.

Применение препарата Эстеретта и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел сопровождалось значительно меньшей степенью увеличения концентрации глобулина связывающего половые гормоны (ГСПС), по сравнению с применением комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон: 55% в сравнении с 74% и 251% соответственно. Применение препарата Эстеретта и комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождалось повышением концентрации альдостерона, что обусловлено антиминералокортикоидной активностью дроспиренона. Применение комбинаций этинилэстрадиол/левоноргестрел и этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождалось более выраженным увеличением концентрации кортизола, по сравнению с применением препарата Эстеретта.

При применении препарата Эстеретта отмечалось менее выраженное увеличение концентрации ангиотензиногена и кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) относительно исходных значений, в сравнении с применением комбинаций этинилэстрадиол/левоноргестрел и этинилэстрадиол/дроспиренон, а также менее выраженное увеличение содержания ГСПГ и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) относительно исходных значений, в сравнении с комбинацией этинилэстрадиол/дроспиренон.

Препарат Эстеретта не оказывал влияния на липидный профиль, что подтверждалось отсутствием изменений концентрации общего холестерина, холестерина ЛПВП и ЛПНП после 6 циклов приема препарата, по сравнению с исходными значениями. При применении комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел после 6 циклов наблюдалось значимое снижение концентрации холестерина ЛПВП, по сравнению с исходными значениями. Применение комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождалось выраженным повышением концентрации общего холестерина к 6 циклу по сравнению с исходными значениями (главным образом вследствие увеличения концентрации холестерина ЛПВП). На фоне приема препарата Эстеретта и комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел отмечено умеренное увеличение уровня триглицеридов, в то время, как прием комбинации этинилэстрадиол/дроспиренон сопровождался более выраженным повышением концентрации триглицеридов.

Ни один из трех перечисленных препаратов не оказывал влияния на параметры углеводного обмена.

В рамках клинических исследований III фазы было проведено дополнительное исследование в подгруппе из 108 женщин, которым проводилась биопсия эндометрия. Выявленные изменения со стороны эндометрия соответствовали ожидаемым эффектам, вызванным применением комбинированных гормональных контрацептивов.

5.2. Фармакокинетические свойства

Эстетрол

Абсорбция

После приема внутрь эстетрол быстро всасывается. После однократного приема препарата Эстеретта внутрь средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет 17,9 нг/мл и достигается через 0,5-2 часа.

Скорость всасывания при приеме препарата после еды несколько ниже, чем при приеме натощак; максимальные концентрации, которые достигаются при этом, приблизительно на 50% ниже. Тем не менее, общая экспозиция эстетрола является сопоставимой вне зависимости от приема пищи. После первого этапа всасывания наблюдаются менее выраженные пики концентрации, связанные с реабсорбцией вследствие печеночно¬кишечной циркуляции.

Распределение

Эстетрол не связывается ГСПГ. При изучении связывания с белками методом равновесного диализа было показано, что эстетрол умеренно связывается с белками плазмы человека (45,5%-50,4%), с альбумином (58,6%), с альфа-гликопротеином связывается незначительно (11,2%). Распределение эстетрола в эритроцитах незначительно.

Биотрансформация

После приема внутрь эстетрол в значительной степени подвергается двухфазному метаболизму с образованием глюкуронидов и сульфатных конъюгатов. Два основных метаболита эстетрола – эстетрол-3-глюкуронид и эстетрол-16-глюкуронид – обладают незначительной эстрогенной активностью. Основным изоферментом UGT, участвующим в метаболизме эстетрола с образованием растворимого глюкуронида, является UGT2B7. Также эстетрол подвергается сульфатации, главным образом, при участии сульфотрансферазы 1E1 (SULT1E1).

Элиминация

Конечный период полувыведения эстетрола при достижении равновесного состояния составляет 24 ч.

После однократного приема внутрь раствора, содержащего 15 мг [14C]-эстетрола, приблизительно 69% всей радиоактивности определялось в моче и 21,9% в кале.

Линейность

При приеме препарата Эстеретта в диапазоне от 1 до 5 доз концентрация эстетрола в плазме крови значимо не отклонялась от пропорциональной дозы значений, как после однократного приема, так и при достижении равновесного состояния.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается через 5 дней после начала приема препарата. Максимальная концентрация эстетрола в плазме крови составляет приблизительно 17,9 нг/мл и достигается через 0,5-2 часа после приема. Средняя концентрация в плазме крови составляет 2,46 нг/мл. Накопление препарата ограничено, суточное значение AUC в равновесном состоянии на 60% превышает таковое после однократного приема.

Дроспиренон

Абсорбция

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови составляет 48,7 нг/мл и достигается через 1-3 часа после многократного приема препарата Эстеретта. Биодоступность составляет 76%-85%. Скорость всасывания при приеме препарата после еды несколько ниже, чем при приеме натощак; максимальные концентрации, которые достигаются при этом, также несколько ниже. Одновременный прием препарата Эстеретта с пищей не влияет на общую экспозицию дроспиренона.

Распределение

Дроспиренон связывается с альбумином плазмы крови и не связывается с ГСПГ или КСГ. Только 3%-5% от общей концентрации дроспиренона находится в свободной форме. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Биотрансформация

После приема внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты, присутствующие в плазме крови, представлены кислотной формой дроспиренона, образующейся в результате раскрытия лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, который образуется в результате восстановления и последующей сульфатации. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4.

Элиминация

Конечный период полувыведения дроспиренона после приема внутрь препарата Эстеретта составляет приблизительно 34 часа. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. В неизменной форме дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении приблизительно 1,2 к 1,4. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов.

Линейность

Концентрация дроспиренона в плазме крови после однократного приема внутрь или при равновесном состоянии была пропорциональна дозе препарата в диапазоне доз 3-15 мг, без значимых отклонений.

Равновесное состояние

Равновесное состояние достигается через 10 дней после начала применения препарата. Средняя концентрация в равновесном состоянии при приеме 1 раз в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл. Накопление препарата ограничено, суточное значение AUC в равновесном состоянии на 80% превышает таковое после однократного приема.

Особые группы пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью

Исследования по оценке влияния заболеваний почек на фармакокинетику эстетрола не проводились. Равновесная концентрация дроспиренона в плазме крови после применения в дозе 3 мг внутрь в течение 14 дней у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Концентрация дроспиренона в плазме крови в среднем была на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Применение дроспиренона не оказало клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Исследования по оценке влияния заболеваний печени на фармакокинетику эстетрола не проводились. В исследовании однократной дозы у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести кажущийся общий клиренс (CL/F) дроспиренона был снижен примерно на 50% по сравнении с добровольцами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводило к каким-либо значимым различиям в концентрации калия в плазме крови. Даже у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующим применением спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии) не отмечалось повышения концентрации калия в плазме крови выше верхней границы нормы. Можно заключить, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью и легкой и средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Дети

Фармакокинетика эстетрола и дроспиренона при применении препарата Эстеретта у девочек-подростков после наступления менархе не изучалась.

Этнические группы

Параметры фармакокинетики эстетрола и дроспиренона при однократном применении препарата Эстеретта у женщин японского происхождения и женщин европеоидной расы клинически значимо не различалась.

5.3. Данные доклинической безопасности

Результаты исследований токсичности многократных доз, генотоксичности и репродуктивной токсичности эстетрола, дроспиренона и комбинации были сопоставимы с их фармакологическим профилем; особых рисков для человека выявлено не было.

При экспозиции, превышающей таковую у женщин, принимающих препарат Эстеретта (приблизительно в 27 раз для эстетрола и в 3,5 раза для дроспиренона), у обезьян после многократного применения комбинации дроспиренон + эстетрол отмечались гистологические изменения в ткани желудочков без клинических проявлений.

В ходе исследований репродуктивной токсичности с применением эстетрола у животных выявлены эмбриотоксический и фетотоксический эффекты, которые были расценены как соответствующие воздействию эстрогена.

Исследования генотоксичности и канцерогенного потенциала с применением данной комбинации не проводились. Считается, что эстетрол и дроспиренон не обладают генотоксичностью. Тем не менее, следует помнить, что половые стероидные гормоны, благодаря гормональной активности, могут усиливать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

В исследованиях по оценке риска для окружающей среды с применением дроспиренона было показано, что дроспиренон несет в себе потенциальный риск для водной среды (см. раздел 6.6). В исследованиях по оценке риска для окружающей среды со стороны эстетрола с применением расширенного теста на нарушение репродуктивной функции у первого поколения японских медак (Oryzias latipes) было показано, что предполагаемое воздействие эстетрола на окружающую среду не несет в себе риск для водных экосистем.

6. Фармацевтические свойства

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Таблетки, содержащие гормоны

Ядро таблетки:

лактозы моногидрат
натрия карбоксиметилкрахмал, тип А
крахмал кукурузный
повидон К30
магния стеарат

Пленочная оболочка:

АкваПолиш^® Розовый 044.08 МС (AquaPolish^® Pink 044.08 MS) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид, краситель железа оксид красный)

Таблетки плацебо

Ядро таблетки:

СтарЛак^® (StarLac^®) (лактозы моногидрат и крахмал кукурузный) магния стеарат

Пленочная оболочка:

АкваПолиш^® Белый 014.17 МС (AquaPolish^® White 014.17 MS) (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, хлопковое масло гидрогенизированное, титана диоксид).

6.2. Несовместимость

Не применимо

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Неиспользованные КОК (включая препарат Эстеретта) не следует утилизировать вместе с бытовыми отходами или выбрасывать в канализацию.

Лекарственные препараты, содержащие дроспиренон, представляют определенный риск для окружающей среды (см. раздел 5.3). Любой неиспользованный продукт или отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.

7. Держатель регистрационного удостоверения

ОАО «Гедеон Рихтер»,
1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Российская Федерация, Республика Беларусь, Республика Армения

Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер»
119049 г. Москва, 4-й Добрынинский пер., дом 8

Республика Казахстан

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК
050008 г. Алматы, ул. Толе Би 187

Кыргызская Республика

8. Номер регистрационного удостоверения

ЛП-№(000350)-(РГ-RU)

9. Дата первичной регистрации (подтверждения регистрации, перерегистрации)

Дата первичной регистрации: 03.09.2021

10. Дата пересмотра текста

Общая характеристика лекарственного препарата Эстеретта доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» eurasiancommision.org

Химическое название

Химические свойства

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Побочные действия

Дроспиренон, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Передозировка

Взаимодействие

Условия продажи

Особые указания

С антибиотиками

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Гестоден или Дроспиренон, что лучше?

Дезогестрел или Дроспиренон, что лучше?

Отзывы

Цена, где купить

Дроспиренон

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Абсорбция

Распределение

Метаболизм

Элиминация

Особые группы пациентов

Показания

Противопоказания

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Применение в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания

Со стороны системы кроветворения

Со стороны иммунной системы

Со стороны эндокринной системы

Со стороны обмена веществ

Психические нарушения

Со стороны нервной системы

Со стороны органа зрения

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны пищеварительной системы

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Со стороны костно-мышечной системы

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Общие расстройства

Взаимодействие

Меры предосторожности

Классификация

АТХ

Фармакологическая группа

Код МКБ 10

Категория при беременности по FDA

Содержание

Русское название

Английское название

Латинское название

Фармакологическая группа вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Фармакологическое действие

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Источники информации

Торговые названия с действующим веществом Дроспиренон + Этинилэстрадиол

Эстеретта — инструкция по применению

Листок-вкладыш – информация для пациента

Содержание листка-вкладыша:

1. Что из себя представляет препарат Эстеретта® и для чего его применяют

2. О чем следует знать перед приемом препарата Эстеретта®

3. Прием препарата Эстеретта®

4. Возможные нежелательные реакции

1. Что из себя представляет препарат Эстеретта^® и для чего его применяют

2. О чем следует знать перед приемом препарата Эстеретта^®

3. Прием препарата Эстеретта^®

5. Хранение препарата Эстеретта^®

Приложение к листку-вкладышу лекарственного препарата Эстеретта^®