Дупилумаб инструкция по применению цена отзывы врачей

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело (IgG4), производимое с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Молекулярная масса составляет приблизительно 147 кДа.

Механизм действия

Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с IL-4Rα-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Rα). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в т.ч. продуцируемые и Тh2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.

Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атопических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, IgЕ, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении этого типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрацию многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая IgЕ, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) — маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в т.ч. гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.

Фармакодинамика

Атопический дерматит

В клинических исследованиях лечение дупилумабом приводило к снижению в сыворотке крови концентрации биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимусассоциированный регуляторный хемокин (TARC/CCL17), общий сывороточный IgЕ и аллергенспецифический IgЕ. Также наблюдалось снижение активности ЛДГ, биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью.

Дупилумаб уже в начале 2-й нед лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й нед лечения.

У пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный IgЕ к 52-й нед терапии снизился на −74,8 и −73,9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем) соответственно по сравнению с −0% в группе плацебо. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении антигенспецифических IgЕ, в т.ч. энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.

Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрацию эотаксина-3, общего IgЕ, аллергенспецифического IgЕ, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Снижение уровня биомаркеров воспаления было сопоставимо для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в 2 нед и близко к максимальному подавлению через 2 нед лечения, за исключением IgЕ, уровень которого снижался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Клиническая эффективность

Атопический дерматит

Эффективность и безопасность дупилумаба в монотерапии или в сочетании с местными ГКС оценивали в трех основных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита.

16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)

Показатели общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й нед лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигались у 37,9% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и у 37,2% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю, по сравнению с 10,3% в группе пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели в исследовании SOLO 2 составили 36,1, 36,4 и 8,5% соответственно.

Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 отмечалось у 51,3% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 52,5% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю, по сравнению с этими данными у 14,7% в группе пациентов, получавших плацебо. В исследовании SOLO 2 аналогичное улучшение составило 44,2, 48,1 и 11,9% соответственно.

Не менее чем 4-бальное уменьшение зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й нед лечения в исследовании SOLO 1 наблюдалось у 40,8% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и 40,3% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю, по сравнению с этими показателями у 12,3% в группе пациентов, получавших плацебо. В исследовании SOLO 2 аналогичное уменьшение зуда составило 36, 39 и 9,5% соответственно. Быстрое уменьшение тяжести зуда, оцениваемое по шкале NRS (>4-балльное улучшение на 2-й нед), отмечалось у значительно большего числа пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо, при этом доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах, распределенных по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов, в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей популяции.

52-недельное клиническое исследование с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS)

IgA 0 или 1 к 16-й нед лечения достигались у 38,7% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с местными ГКС, и 39,2% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сочетании с местными ГКС, по сравнению с этими данными у 12,4% пациентов, получавших плацебо, а к 52-й нед эти показатели составили 36, 40 и 12,5% соответственно.

Показатель EASI-75 к 16-й нед лечения отмечался у 68,9% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с местными ГКС, и 63,9% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сочетании с местными ГКС, по сравнению с этими данными у 23,2% пациентов, получавших плацебо в сочетании с местными ГКС, а к 52-й нед этот показатель составил 65,2, 64,1 и 21,6% соответственно.

Не менее чем 4-бальное уменьшение тяжести зуда по шкале NRS к 16-й нед лечения наблюдалось у 58,8% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в сочетании с местными ГКС, и 50,8% пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю в сочетании с местными ГКС, по сравнению с этими данными у 19,7% пациентов, получавших плацебо в сочетании с местными ГКС, а к 52-й нед этот показатель составил 51,2, 39 и 12,9% соответственно. Быстрое уменьшение тяжести зуда, оцениваемое по шкале NRS (>4-балльное улучшение на 2-й нед, p<0,05), отмечалось у значительно большего числа пациентов, получавших дупилумаб в сочетании с местными ГКС, чем в группе плацебо, при этом доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.

Эффекты лечения в подгруппах, распределенных по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в т.ч. с применением иммунодепрессантов, в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей популяции.

Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось применение циклоспорина или оно было неэффективно, монотерапия дупилумабом в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с группой плацебо. Показатель IgA 0 или 1 и снижение по сравнению с исходным значением на >2 балла к 16-й нед (29,5 против 6,8%), EASI-75 к 16-й нед (38 против 11,4%), а также снижение не менее чем на 4 балла конечных точек достигались у большего числа пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших дупилумаб одновременно с местными ГКС. Эффективность сочетания дупилумаба с местными ГКС сохранялась до 52-й нед терапии.

Подростки

Эффективность и безопасность применения дупилумаба в монотерапии у пациентов оценивалась в мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AD-1536) с участием 251 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения. Пациенты, включенные в данное исследование, продемонстрировали неадекватный ответ на предварительную терапию местными ЛС.

Пациенты получали начальную дозу 400 мг дупилумаба (2 инъекции по 200 мг) с последующим введением 200 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела менее 60 кг или начальную дозу 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 2 нед для пациентов с базовой массой тела более 60 кг, либо начальную дозу 600 мг (2 инъекции по 300 мг) с последующим введением 300 мг каждые 4 нед независимо от массы тела, либо плацебо. Дупилумаб применялся п/к. При необходимости контролировать недопустимые симптомы пациенты, по решению исследователя, получали скоропомощное лечение. Пациенты, которые получали такое лечение, были оценены как неотвечающие на терапию дупиламабом.

В данном исследовании средний возраст пациентов составлял 14,5 года, средний вес 59,4 кг; 41% пациентов были женского пола, 62,5% — белокожие, 15,1% — азиаты и 12% — темнокожие. В целом 92% пациентов имели как минимум одно коморбидное аллергическое состояние, у 65,5% пациентов наблюдался аллергический ринит; у 53,6% пациентов была бронхиальная астма и у 68% пациентов наблюдалась пищевая аллергия.

Клинический ответ. Значительно большее число пациентов, получавших терапию дупилумабом, достигли быстрого улучшения по шкале оценки выраженности зуда (NRS) по сравнению с группой плацебо (улучшение более чем в 4 раза уже на 4-й нед; номинальное значение р<0,001), и у пациентов, ответивших на терапию по шкале NRS, наблюдалось соответствующее улучшение объективных признаков атопического дерматита.

Долгосрочные исследования эффективности терапии дупилумабом у пациентов подросткового возраста с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения, которые принимали участие в предыдущих клинических иеследованиях дупилумаба, были оценены в открытом продолженном исследовании (AD-1434). Данные в отношении эффективности, полученные в данном исследовании, предполагают, что клиническое преимущество, полученное на 16-й нед терапии, является стабильным в течение 52 нед терапии.

Бронхиальная астма

Было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебо- контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 нед с участием 2888 пациентов в возрасте 12 лет и старше. Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровень FeNO или IgЕ).

Обострение бронхиальной астмы

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг дупилумаба 1 раз в 2 нед, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении дупилумаба в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед снижалась на 70 и 48%, а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед — на 70 и 46% соответственно и на 59% — в исследовании VENTURE.

В объединенном анализе исследований DR112544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5 и 46,9% при применении дупилумаба в дозе 200 или 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно.

Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25·10⁻⁹) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования.

В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные ГКС в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ингаляционные ГКС в высокой дозе.

Функция легких

Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения ОФВ за 1-ю секунду (ОФВ-1) наблюдалось на 12-й нед в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или IgЕ). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее увеличение ОФВ-1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25·10⁻⁹.

Улучшение ОФВ-1 было одинаковым, независимо от того получали ли пациенты ингаляционные ГКС в средней дозе, в высокой дозе или пероральные ГКС.

Значительное увеличение ОФВ-1 наблюдалось уже в течение 2-й нед (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции дупилумаба в дозе как 200, так и 300 мг и сохранялось в течение 24 нед (DRI12544 и VENTURE) и 52 нед (QUEST).

Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ-1 была 0,2 и 0,14 л в группах, получавших дупилумаб 200 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с этими данными в группе плацебо; 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 нед, по сравнению с этими данными в группе плацебо соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее изменение ОФВ-1 составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 нед и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 нед. Скорректированная средняя разность абсолютных значений предбронходилатационного ОФВ-1 от исходного уровня к 24-й нед (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных ГКС) в исследовании VENTURE — 0,22 л в группе пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с этими данными в группе плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем.

Кроме того, у пациентов, получавших дупилумаб, значительно улучшился постбронходилатационный показатель ОФВ-1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й нед в группе плацебо, что указывает на то, что дупилумаб улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе пациентов, получавших дупилумаб в течение года наблюдения, не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения постбронходилатационного значения ОФВ-1.

Снижение дозы пероральных ГКС

В исследовании VENTURE оценивалось влияние применения дупилумаба на снижение дозы поддерживающих пероральных ГКС. Исходная средняя доза пероральных ГКС составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг у пациентов, получавших дупилумаб. По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших дупилумаб, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дупилумаб, и 41,9% в группе плацебо.

Исходы, сообщаемые пациентами

Во всех трех исследованиях дупилумаб обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) было зарегистрировано уже через 2 нед и сохранялось на протяжении 24 нед в исследовании DRI12544 и 52-нед в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й нед в группе пациентов, получавших обе дозы дупилумаба.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.

Абсорбция

После однократного п/к введения 75–600 мг дупилумаба, медиана T_max в сыворотке крови составляла 3–7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения п/к дозы сходна у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61–64% (установлена по данным популяционного фармакокинетического анализа).

Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2 нед.

При схеме лечения 200 или 300 мг 1 раз в 2 нед, начиная с нагрузочной дозы 400 или 600 мг, C_ss дупилумаба обычно достигается в среднем к 16-й нед лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 нед и 70–74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 нед.

При еженедельном п/к введении 300 мг дупилумаба, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, C_ss обычно достигается в среднем после 13 нед лечения. В состоянии достижения C_ss средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.

Линейность дозы. Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по AUC, увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного п/к введения в дозе от 75 до 600 мг.

Распределение

V_d дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.

Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через ненасыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.

После введения последней дозы в состоянии C_ss медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба составляет 9 нед при введении 200 мг 1 раз в 2 нед, 10–11 нед при введении 300 мг 1 раз в 2 нед и 13 нед при введении 300 мг 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пол. Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели дупилумаба.

Возраст. Возраст пациента не влиял на фармакокинетические показатели дупилумаба.

Пожилой возраст. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность дупилумаба.

Детский возраст. Фармакокинетика дупилумаба у детей и подростков до 18 лет с атопическим дерматитом и у детей с бронхиальной астмой младше 12 лет не изучалась. Эффективность и профиль нежелательных реакций у подростков с бронхиальной астмой старше 12 лет были схожи с таковыми у взрослых.

Раса. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели дупилумаба.

Печеночная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.

Почечная недостаточность. Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Масса тела. Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела для пациентов с бронхиальной астмой старше 12 лет и взрослых пациентов с атопическим дерматитом. Для пациентов 12–17 лет с атопическим дерматитом рекомендованная доза 200 мг каждые 2 нед (масса тела менее 60 кг) или 300 мг (масса тела более 60 кг).

Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше при недостаточном ответе на терапию местными ГКС или когда такие ЛС не рекомендованы к применению (в монотерапии или в сочетании с местными ЛС).

Бронхиальная астма — дополнительная поддерживающая терапия бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или с гормонозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные ГКС.

Имеются ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Дупилумаб можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения дупилумаба для матери принять решение о прекращении кормления грудью или отмене дупилумаба в течение периода грудного вскармливания.

Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

Атопический дерматит

Ниже указана частота нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом, по системно-органным классам¹.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — конъюнктивит (4%), герпес ротовой полости (3,8%), бактериальный конъюнктивит (1,9%), простой герпес (Herpes simplex)².

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия (1,7%).

Со стороны органа зрения: часто — аллергический конъюнктивит (7%), зуд в глазах (2,9%), блефарит (4,5%), синдром сухого глаза (1,8%).

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: очень часто — реакции в месте инъекции (15,9%).

¹ Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO 1, SOLO 2 и исследования по подбору доз II фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением местных ГКС для лечения атопического дерматита; пациенты получали дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед и 300 мг 1 раз в неделю в течение 16 нед.

² В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpes simplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с группой плацебо.

Подростки

Безопасность применения дупилумаба была оценена в исследовании с участием 250 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1526). Профиль безопасности в течение 16 нед был сравним с профилем безопасности взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Безопасность при длительном применении дупилумаба была оценена в долгосрочном открытом продолжении исследования с участием пациентов 12–17 лет с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения (AD-1434). Профиль безопасности в течение 52 нед был сравним с профилем безопасности у пациентов, принимавших участие в 16-нед исследовании (AD-1526). Профиль безопасности при длительном применении дупилумаба у подростков соответствовал таковому у взрослых пациентов. Профиль безопасности лечения дупилумабом совместно с местными ГКС в течение 52 нед соответствует профилю его безопасности в монотерапии, наблюдавшемуся к 16-й нед.

Бронхиальная астма

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — эритема в месте инъекции (14,6%); часто — отек в месте инъекции (4,8%), зуд в месте инъекции (4,7%); очень редко — анафилаксия (0,04%).

Описание отдельных нежелательных реакций

Конъюнктивит. За время 52-нед периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед совместно с местными ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9% случаев в группе плацебо совместно с местными ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат дупилумаб или плацебо.

Герпетическая экзема и Herpes zoster. В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах пациентов, получавших дупилумаб, и в группе плацебо.

По данным 16-нед исследований с применением монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в 0,1% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб (1 на 100 пациенто-лет), и в 1% случаев в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением местных ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1% случаев в группе пациентов, получавших дупилумаб совместно с местными ГКС (1 на 100 пациенто-лет), и в 2% случаев в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота развития Herpes zoster была схожей в группах пациентов, получавших дупилумаб или плацебо.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения дупилумаба (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании с применением дупилумаба при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения дупилумаба (см. «Меры предосторожности»).

Эозинофилы. У пациентов, получавших дупилумаб, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение количества эозинофилов от исходного уровня по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования.

Частота развития эозинофилии (>500 клеток/мкл), вызванной лечением, была сходной в группах пациентов, получавших дупилумаб и плацебо. Эозинофилия, вызванная лечением (>5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2% пациентов, получавших дупилумаб, и менее чем у 0,5% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты развития инфекций или серьезных инфекций во время лечения дупилумабом по сравнению с плацебо.

В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия дупилумабом, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 0,5% пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших плацебо, и у 0,2% пациентов, получавших дупилумаб.

В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты развития инфекций или серьезных инфекций во время лечения дупилумабом по сравнению с плацебо.

В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.

Сердечно-сосудистые события. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) были зарегистрированы в 1 случае (0,2%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед, в 4 случаях (0,6%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед, и в 2 случаях (0,3%) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) были зарегистрированы в 1 случае (0,9%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед совместно с местными ГКС, в 0 случаев (0%) в группе пациентов, получавших дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в неделю совместно с местными ГКС, и в 1 случае (0,3%) в группе плацебо совместно с местными ГКС.

Иммуногенность. Как и все белковые ЛС, дупилумаб может вызывать аллергические реакции. Примерно у 6% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали дупилумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, отмечалось образование антител (АТ) против дупилумаба; приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 2% пациентов имели нейтрализующие АТ.

Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали дупилумаб в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, отмечалось образование АТ к дупилумабу; приблизительно у 4% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 4% пациентов имели нейтрализующие АТ.

Приблизительно 5% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой в группах плацебо в 52-нед исследованиях имели положительные АТ к дупилумабу; приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись, и приблизительно 1% пациентов имел нейтрализующие АТ.

Реакция образования АТ обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, его безопасность или эффективность. Менее чем у 0,4% пациентов, которые получали дупилумаб в дозе 300 мг каждые 2 нед, и менее чем у 1% пациентов, которые получали дупилумаб в дозе 200 мг каждые 2 нед, были выявлены высокие титры АТ к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого — реакция, подобная сывороточной болезни (0,1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами АТ (см. «Меры предосторожности»).

Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в т.ч. методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих ЛС, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования АТ к дупилумабу с частотой выработки АТ к другим ЛС может ввести в заблуждение.

Живые вакцины

Применение дупилумаба с живыми вакцинами не изучалось.

Во время лечения дупилумабом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно дупилумаб в дозе 300 мг в течение 16 нед. После 12 нед терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточнозависимая) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточнонезависимая) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 нед. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательного взаимодействия любой из этих неживых вакцин и дупилумаба.

Взаимодействие с субстратами изоферментов CYP450

В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.

Взаимодействие с другими ЛС для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых ЛС не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых ЛС на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном в/в введении дозы до 12 мг/кг.

Специфического антидота при передозировке дупилумаба не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение дупилумабом должно быть немедленно прекращено и начата соответствующая терапия. В клинических исследованиях при применении дупилумаба при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения дупилумаба (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении дупилумаба при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения (см. «Побочные действия»).

Конъюнктивит

Конъюнктивит чаще встречался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших дупилумаб. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота развития конъюнктивита была низкой и сходной в группах, получавших дупилумаб и плацебо. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз лечащему врачу.

Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными ГКС. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных ГКС. Следует проявлять внимательность к развитию васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях развития эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении дупилумаба у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании при бронхиальной астме. Связь между применением дупилумаба и этими состояниями не установлена.

Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшение состояния

Дупилумаб не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Дупилумаб не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.

Снижение дозы сопутствующего ГКС

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных ГКС после начала терапии дупилумабом. Уменьшение дозы ГКС при необходимости должно быть постепенным и выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы ГКС может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии ГКС.

Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли дупилумаб повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение дупилумабом. Если во время лечения дупилумабом пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные ЛС оказываются неэффективными, следует прекратить лечение дупиламабом до излечения паразитарного заболевания.

Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом и сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения без консультации с лечащим врачом. При прекращении лечения дупилумабом следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Дупилумаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Дупиксент — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005440

Торговое наименование препарата:

Дупиксент^®.

Международное непатентованное наименование:

дупилумаб.

Лекарственная форма:

раствор для подкожного введения.

Состав

Ингредиент	Количество (дозировка 50 мг/мл)	Количество (дозировка 175 мг/мл)
в 1 мл	в шприцеa	в 1 мл	в шприцеb
Действующее вещество
Дупилумаб	150 мг	300 мг	175 мг	200 мг
Вспомогательные вещества
L-гистидин	3,1 мгc	6,2 мгc	3,1 мгc	3,54 мгc
L-гистидина гидрохлорида моногидрат
L-аргинина гидрохлорид	4,35 мгd	8,7 мгd	10,51 мгe	12,01 мгe
Натрия ацетата тригидрат	0,75 мгf	1,5 мгf	0,75 мгf	0,86 мгf
Уксусная кислота ледяная
Сахароза	50 мгg	100 мг	49,88 мгg	57,00 мг
Полисорбат-80	2 мгi	4 мг	2 мгi	2,28 мг
Вода для инъекций	до 1,0 мл	до 2,0 мл	до 1,0 мл	до 1,14 мл

^a) В расчете на 2,0 мл препарата.
^b) В расчете на 1,14 мл препарата.
^c) Содержание L-гистидина и L-гистидина гидрохлорида приведено в пересчете на L-гистидин (М=155,16 г/моль), исходя из общей концентрации гистидина в препарате 20 мМ.
^d) Содержание L-аргинина гидрохлорида приведено в пересчете на L-аргинин (М=174,20 г/моль), исходя из молярной концентрации L-аргинина в препарате 25 мМ. Номинальное содержание L-аргинина гидрохлорида (М=210,66 г/моль) в одном шприце составляет 10,5 мг.
^e) Содержание L-аргинина гидрохлорида приведено в пересчете на L-аргинин (М= 174,20 г/моль), исходя из молярной концентрации L-аргинина в препарате 50 мМ. Номинальное содержание L-аргинина гидрохлорида (М=210,66 г/моль) для дозировки 175 мг/мл составляет 9,93 мг.
^f) Содержание натрия ацетата тригидрата и уксусной кислоты ледяной приведено, исходя из общей концентрации ацетат иона в препарате 12,5 мМ.
^g) Содержание сахарозы приведено в пересчете на миллиграммы, исходя из масса-объемной концентрации сахарозы в препарате 5%.
^h) Содержание полисорбата-80 приведено в пересчете на миллиграммы, исходя из масса-объемной концентрации полисорбата-80 в препарате 0,2%.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

ингибиторы интерлейкина.

Код ATX:

D11AH05.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Препарат Дупиксент^® является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует передачу сигналов интерлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-13 (ИЛ-13) путем специфического связывания с 1L-4Rа-субъединицей, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат Дупиксент^® блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа (IL-4Rα/γc) и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа (IL-4Rα/IL-13Ra). ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами воспаления 2-го типа (в том числе продуцируемые и Th2-лимфоцитами), вовлеченными в патогенез атопических заболеваний.
Воспаление 2-го типа играет важную роль в патогенезе многих атонических заболеваний, включая бронхиальную астму, способствует ограничению воздушного потока и увеличивает риск обострений. ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов воспаления 2-го типа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы (например, иммуноглобулин Е, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин/CCL11, TARC/CCL17 и ИЛ-5), участвующие в воспалении 2-го типа. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая иммуноглобулин Е, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) – маркер воспаления в легких. Было показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в том числе гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови.
Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в суспензионной культуре клеток яичника китайского хомячка.
Дупилумаб имеет молекулярную массу приблизительно 147 кДа.

Фармакодинамика

Атопический дерматит

В клинических исследованиях лечение препаратом Дупиксент^® приводило к снижению в сыворотке крови концентраций биомаркеров, связанных с цитокинами воспаления 2-го типа, таких как тимус ассоциированного регуляторного хемокина (TARC/CCL17), общего сывороточного иммуноглобулина Е и аллерген-специфического иммуноглобулина Е. Также наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), биомаркера, связанного со степенью тяжести атопического дерматита и его активностью. Препарат Дупиксент^® уже в начале 2-й недели лечения вызывал супрессию хемокина TARC по сравнению с плацебо, с тенденцией продолжения его снижения до максимальной и устойчивой супрессии к 12-й неделе лечения.
У пациентов, получавших препарат Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и в дозе 300 мг 1 раз в неделю, общий сывороточный иммуноглобулин Е к 52-й неделе терапии снизился на -74,8% и -73,9% (медиана изменения по сравнению с исходным уровнем), соответственно, по сравнению с -0% в группе плацебо. Аналогичные тенденции наблюдались в отношении антиген-специфических иммуноглобулинов Е, в том числе энтеротоксина А, специфического для золотистого стафилококка (S. aureus), аллергенов трав и деревьев.
Бронхиальная астма

В соответствии с ингибированием передачи сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13, лечение дупилумабом заметно уменьшало уровень FeNO и концентрации эотаксина-3, общего иммуноглобулина Е, аллерген-специфического иммуноглобулина Е, TARC и периостина у пациентов с бронхиальной астмой по сравнению с плацебо. Эти снижения уровней биомаркеров воспаления были сопоставимы для режимов дозирования 200 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в 2 недели и были близки к максимальному подавлению через 2 недели лечения, за исключением иммуноглобулина Е, который уменьшался медленнее. Описанные эффекты были устойчивыми во время лечения.

Клиническая эффективность

Атонический дерматит

Эффективность и безопасность препарата Дупиксент^® в монотерапии или в сочетании с топическими глюкокортикостероидами (ГКС) оценивали в трех основных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях (SOLO 1, SOLO 2 и CHRONOS) с участием 2119 пациентов в возрасте 18 лет и старше со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита
16-недельные исследования монотерапии (SOLO 1 и SOLO 2)

Показателя общей оценки исследователя (IGA) 0 или 1 («чистая» или «почти чистая кожа») к 16-й неделе лечения в клиническом исследовании SOLO 1 достигли 37,9% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 37,2% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 10,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 – 36,1% и 36,4% против 8,5%, пациентов, соответственно.
Улучшение не менее чем на 75% от исходного значения по индексу тяжести и площади экземы (EASI-75) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 51,3% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 52,5% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 14,7% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 – 44,2% и 48,1% против 11,9%, соответственно.
Не менее чем 4-бального уменьшения зуда по пиковым значениям числовой шкалы оценки выраженности зуда (NRS) к 16-й неделе лечения в исследовании SOLO 1 достигли 40,8% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели, и 40,3% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в неделю, против 12,3% пациентов в группе плацебо, а в исследовании SOLO 2 – 36,0% и 39,0% пациентов против 9,5%, соответственно. Значительно больший процент пациентов, получавших Дупиксент^®, достигал быстрого улучшения по шкале оценки тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо (определяемого как ≥4-балльное улучшение уже на 2-й неделе), причем процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжал увеличиваться в течение всего периода лечения.
Эффекты лечения в подгруппах (с распределением на подгруппы по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследованиях SOLO 1 и SOLO 2 в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.
52-недельное клиническое исследование с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS)

IGA 0 или 1 к 16-й неделе лечения достигли 38,7% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 39,2% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 12,4% пациентов в группе плацебо, а к 52-й неделе – 36,0% и 40,0% против 12,5% пациентов, соответственно.
EASI-75 к 16-й неделе лечения достигли 68,9% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 63,9% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 23,2% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе – 65,2% и 64,1% против 21,6% пациентов, соответственно.
Не менее чем 4-бального улучшения по шкале тяжести зуда NRS к 16-й неделе лечения достигли 58,8% пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС, и 50,8% пациентов, получавших препарат Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС, против 19,7% пациентов в группе плацебо + топические ГКС, а к 52-й неделе – 51,2% и 39,0% против 12,9% пациентов, соответственно. Более значительный процент пациентов, получавших препарат Дупиксент^® + топические ГКС, достигал быстрого улучшения по шкале тяжести зуда NRS по сравнению с пациентами в группе плацебо + топические ГКС (определяемого как >4-балльное улучшение уже на 2-й неделе; р <0,05), причем доля пациентов, у которых наблюдалось уменьшение тяжести зуда по шкале NRS, продолжала увеличиваться в течение всего периода лечения.
Эффекты лечения в подгруппах (с распределением по массе тела, возрасту, полу, расе и сопутствующей терапии, в том числе с применением иммунодепрессантов) в исследовании CHRONOS в целом согласуются с результатами, полученными в общей исследуемой популяции.
Клиническая эффективность у пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином

У пациентов, которым не рекомендовалось лечение циклоспорином или оно было неэффективно, монотерапия препаратом Дупиксент^® в обеих группах лечения, приводила к значительному улучшению признаков и симптомов атопического дерматита по сравнению с плацебо. Больший процент пациентов, получавших Дупиксент^®, по сравнению с группой плацебо достигал IGA 0 или 1 и снижения по сравнению с исходным значением на ≥2 балла к 16-й неделе (29,5% против 6,8%), EASI-75 к 16-й неделе (38% против 11,4%), а также снижения не менее чем на 4 балла индекса тяжести зуда от исходного значения к 16-й неделе (34,9% по сравнению с 8%) (р <0,001 для всех 3 конечных точек). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших Дупиксент^® одновременно с топическими ГКС. Эффективность комбинации препарата Дупиксент^® + топические ГКС сохранялась до 52-й недели терапии.
Бронхиальная астма

Было проведено три рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов (в возрасте 12 лет и старше). Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или иммуноглобулина Е).
Обострения бронхиальной астмы

В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е) в начале исследования. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших 200 или 300 мг препарата Дупиксент^® один раз в две недели, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с группой плацебо. В исследованиях DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений при применении препарата Дупиксент^® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели снижалась на 70% и 48%; а при применении в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели – на 70% и 46%, соответственно; и на 59% в исследовании VENTURE.
В объединенном анализе исследований DRI12544 и QUEST частота тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи, снизилась на 25,5% и 46,9% при применении препарата Дупиксент^® в дозах 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, соответственно.
Кумулятивное среднее число тяжелых обострений было более низкое у пациентов, получавших препарат Дупиксент^® по сравнению с плацебо в исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE (в общей популяции и в популяции с исходным числом эозинофилов ≥150 клеток/мкл или FeNO ≥25 ppb) в течение 24- или 52-недельного периода лечения в обеих группах режимов дозирования препарата.
В исследовании QUEST у пациентов, получавших ингаляционные глюкокортикостероиды (ИКС) в средней дозе, наблюдалось сходное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с пациентами, получавшими ИКС в высокой дозе.
Функция легких

Клинически значимое увеличение предбронходилатационного значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) наблюдалось на 12-й неделе в общей популяции независимо от уровня эозинофилов или других биомаркеров воспаления 2-го типа (например, FeNO или иммуноглобулин Е). В исследованиях DRI12544, QUEST и VENTURE, по сравнению с плацебо, большее улучшение ОФВ1 наблюдалось также у пациентов с FeNO ≥25 ppb. Улучшение ОФВ1 было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИКС в средней дозе, ИКС в высокой дозе или пероральные глюкокортикостероиды (ОКС).
Значительные улучшения ОФВ1 наблюдались уже в течение второй недели (DRI12544, QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата Дупиксент^® в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялись в течение 24 недель (DRI12544 и VENTURE) и 52 недель (QUEST).
Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ1 была 0,20 л и 0,14 л в группах, получавших Дупиксент^® 200 мг 1 раз в 2 недели, по сравнению с плацебо; 0,16 и 0,13 л в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 недели по сравнениюс плацебо, соответственно в исследованиях DR112544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ1 составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 недели и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 недели. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пре-бронходилатационного ОФВ1 от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных глюкокортикостероидов) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент^® по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем.
Кроме того, у пациентов, получавших препарат Дупиксент^®, значительно улучшился пост-бронходилатационный показатель ОФВ1 по сравнению с исходным уровнем на 12-й и 52-й неделях по сравнению с плацебо, что указывает на то, что препарат Дупиксент^® улучшает фиксированную обструкцию дыхательных путей. В группе применения препарата Дупиксент^® в течение года наблюдения не было зарегистрировано снижения функции легких с учетом значения пост-бронходилатационного значения ОФВ1.
Снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов

В исследовании VENTURE оценивалось влияние препарата Дупиксент^® на снижение применения поддерживающих пероральных глюкокортикостероидов. Исходная средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей препарат Дупиксент^®. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших Дупиксент^®, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных глюкокортикостероидов при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Дупиксент^® и 41,9% в группе плацебо.
Исходы, сообщаемые пациентами

Кроме того, во всех 3-х исследованиях Дупиксент^® обеспечил клинически значимое улучшение показателей контроля бронхиальной астмы в общей популяции по сравнению с группой плацебо, о чем свидетельствуют показатели ACQ-5 и соответствующее улучшение качества жизни, измеренное по шкале AQLQ(S). Улучшение показателей ACQ-5 и AQLQ(S) были зарегистрированы уже через 2 недели и это улучшение сохранялось на протяжении 24-х недель в исследовании DRI12544 и 52-х недель в исследовании QUEST. В общей популяции исследования QUEST доля пациентов, ответивших на лечение, что выражалось в достижении минимального клинически-значимого различия показателей ACQ-5 и AQLQ(S), была существенно выше к 52-й неделе в группе, получавшей обе дозы препарата Дупиксент^®.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дупилумаба аналогична у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой.
Абсорбция

После однократного подкожного введения 75-600 мг дупилумаба, медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Т_max) составляла 3-7 дней. Абсолютная биодоступность дупилумаба после введения подкожной дозы сходна между пациентами с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой и составляет 61-64% (установлена при популяционном фармакокинетическом анализе).
Введение однократной нагрузочной дозы в первый день приводит к быстрому достижению клинически эффективных концентраций в течение 2-х недель.
При схеме лечения 200 мг или 300 мг 1 раз в 2 недели, начиная с нагрузочной дозы 400 мг или 600 мг, равновесные концентрации дупилумаба обычно достигаются в среднем к 16-й неделе лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 39 мг/л при применении 200 мг 1 раз в 2 недели и 70-74 мг/л при применении 300 мг 1 раз в 2 недели.
При еженедельном подкожном введении 300 мг препарата Дупиксент^®, начиная с нагрузочной дозы 600 мг, равновесные концентрации обычно достигаются в среднем после 13 недель лечения. В состоянии достижения равновесных концентраций средняя остаточная концентрация перед введением следующей дозы составляла 189 мг/л.
Линейность дозы

Из-за нелинейности клиренса системная экспозиция дупилумаба, определяемая по площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), увеличивается быстрее, непропорционально увеличению дозы после однократного подкожного введения препарата в дозах от 75 мг до 600 мг.
Распределение

Объем распределения дупилумаба составляет приблизительно 4,6 л, что указывает на его распределение главным образом в сосудистой системе.
Метаболизм

Поскольку дупилумаб является белком, специальных исследований его метаболизма не проводилось. Предполагается, что дупилумаб расщепляется до низкомолекулярных пептидов и отдельных аминокислот.
Выведение

Выведение дупилумаба осуществляется параллельно линейными и нелинейными путями. При более высоких концентрациях выведение дупилумаба осуществляется главным образом через не насыщаемый протеолитический путь, в то время как при более низких концентрациях выведение препарата преимущественно осуществляется через нелинейное насыщаемое связывание с мишенью IL-4Rα.
После введения последней дозы в состоянии равновесной концентрации медиана времени до неопределяемых концентраций дупилумаба, составляет 9 недель при введении 200 мг 1 раз в 2 недели, 10-11 недель при введении 300 мг 1 раз в 2 недели и 13 недель при введении 300 мг 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пол

Пол пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата. Дупиксент^®.
Возраст

Возраст пациента не влиял на фармакокинетические показатели препарата. Дупиксент^®.
Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей возраст пациентов не влиял на эффективность и безопасность препарата Дупиксент^®.
Пациенты детского возраста

Фармакокинетика дупилумаба у детей и подростков до 18 лет с атопическим дерматитом и у детей с бронхиальной астмой младше 12 лет не изучалась. Эффективность и профиль нежелательных реакций у подростков с бронхиальной астмой старше 12 лет были схожи с таковыми у взрослых.
Расовая принадлежность

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа расовая принадлежность не влияла на фармакокинетические показатели препарата Дупиксент^®.
Печеночная недостаточность

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной печеночной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились.
Почечная недостаточность

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, поэтому не ожидается, что он подвергается значительной почечной элиминации. Клинические исследования для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику дупилумаба не проводились. Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести существенным образом не влияет на системную экспозицию дупилумаба. Нет данных о применении дупилумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Масса тела

Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациента.

Показания к применению

• Атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых пациентов при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению.
  Препарат Дупиксент^® может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами.
• В качестве дополнительной поддерживающей терапии бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормональнозависимой бронхиальной астмой, получающих пероральные глюкокортикостероиды.
• В качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом (ХПРС)

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Особые указания).
Детский возраст до 18 лет у пациентов с атопическим дерматитом среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.
Детский возраст до 12 лет у пациентов с бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.

С осторожностью

При беременности (только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Имеются лишь ограниченные данные по применению дупилумаба у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, прямых и косвенных неблагоприятных эффектов в отношении репродуктивной токсичности не обнаружено. Препарат Дупиксент^® можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли дупилумаб в грудное молоко человека. Следует, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества дальнейшего применения препарата для матери, принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Дупиксент^® в течение периода грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Препарат Дупиксент^® вводится подкожно.
Атопический дерматит

• Рекомендуемая доза препарата Дупиксент^® у взрослых пациентов: начальная доза – 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.

Бронхиальная астма

Рекомендуемая доза препарата Дупиксент^® у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше):
• начальная доза – 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее – по 200 мг каждые 2 недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 недели.
• начальная доза – 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмой или с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата Дупиксент^®.

В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Дупиксент^® у детей и подростков до 18 лет с атопическим дерматитом не установлена.
Безопасность и эффективность препарата Дупиксент^® у детей в возрасте до 12 лет с бронхиальной астмой не установлена.
Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность

Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность

У пациентов с легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).
Масса тела

Не требуется коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела пациента (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Перед введением препарата следует осмотреть его на предмет наличия в растворе твердых частиц или появления нехарактерной окраски раствора. Если в препарате содержатся твердые частицы или у раствора появилась нехарактерная окраска, вводить препарат нельзя.
Раствор в предварительно заполненном шприце с системой защиты или предварительно заполненном шприце перед проведением инъекции препарата Дупиксент^® должен нагреться до комнатной температуры. Для этого рекомендуется выдержать его при комнатной температуре в течение 45 мин (для дозировки 300 мг) или 30 мин (для дозировки 200 мг).
В случае необходимости предварительно заполненный шприц можно хранить при комнатной температуре (до 25 °С) в течение максимум 14 дней. Препарат нельзя хранить при температуре выше 25 °С. После извлечения из холодильника Дупиксент^® должен быть использован в течение 14 дней или утилизирован.
Шприцы следует защищать от нагревания и воздействия прямого солнечного света.
Если начальная доза составляет 600 мг, следует сделать две инъекции по 300 мг в разные места для инъекций.
Если начальная доза составляет 400 мг, следует сделать две инъекции по 200 мг в разные места для инъекций.
Лечение препаратом Дупиксент^® следует проводить под медицинским наблюдением. Инъекцию препарата может делать себе либо сам пациент, либо лицо, ухаживающее за ним.
Необходимо до начала применения препарата Дупиксент^® обучить пациентов и/или ухаживающих за ними лиц подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, согласно указаниям в «Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты», «Инструкции по подготовкеи проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце» и «Инструкции по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты».
Препарат Дупиксент^® может вводиться самим пациентом подкожно с помощью предварительно заполненного одноразового шприца в область бедра или живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка. Если инъекцию проводит другой человек, препарат также можно вводить в верхнюю часть плеча.
Рекомендуется менять места инъекций при каждом введении препарата.
Инъекцию препарата Дупиксент^® не следует проводить в участки с болезненной и поврежденной кожей, в места с кровоподтеками или рубцами.
Все остатки неиспользованного препарата и расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства.

Побочное действие

Атопический дерматит

Для описания частоты встречаемости нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0,1% и <1%; редко ≥0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным частоту встречаемости нежелательной реакции).

Табл. 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом^a

Системно-органный класс	Частота	Нежелательные реакции
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто	Конъюнктивит (4,0%)
Герпес ротовой полости (3,8%)
Бактериальный конъюнктивит (1,9%)
Простой герпес (Herpes simplex)b (1,7%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Эозинофилия (1,7%)
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Аллергический конъюнктивит (7,0%)
Зуд в глазах (2,9%)
Блефарит (4,5%)
Синдром сухого глаза (1,8%)
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата	Очень часто	Реакции в месте инъекции (15,9%)

^a Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований с проведением монотерапии (SOLO 1, SOLO 2 и исследования по подбору доз 2 фазы) и плацебо-контролируемого исследования CHRONOS с одновременным применением топических ГКС для лечения атопического дерматита: пациенты получали препарат в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели и 300 мг 1 раз в неделю с или без топических ГКС в течение 16 недель.
^b В клинических исследованиях случаи с герпетическими инфекциями (Herpes simplex) проявлялись поражениями кожи и слизистых оболочек, обычно были легкой или средней степени тяжести и не включали герпетическую экзему. О случаях герпетической экземы сообщалось отдельно, частота таких случаев была ниже у пациентов, получавших препарат Дупиксент^®, по сравнению с группой плацебо.

Профиль безопасности комбинированного лечения препаратом Дупиксент^® + топические ГКС в течение 52 недель соответствует профилю его безопасности, наблюдавшемуся к 16-й неделе.

Бронхиальная астма

Табл. 2. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой

Системно-органный класс	Частота	Нежелательные реакции
Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата	Очень часто	Эритема в месте инъекции (14,6%)
Часто	Отек в месте инъекции (4,8%)
Часто	Зуд в месте инъекции (4,7%)
Очень редко	Анафилаксия (0,04%)

Описание отдельных нежелательных реакций

Конъюнктивит

За время 52-недельного периода лечения в клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) конъюнктивит был зарегистрирован в 16% случаев в группе пациентов, получавших Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС (20 на 100 пациенто-лет), и в 9% случаев, в группе плацебо + топические ГКС (10 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент^® или плацебо.
Герпетическая экзема и Herpes zoster

В клинических исследованиях у пациентов с атопическим дерматитом частота герпетической экземы была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент^® и в группе плацебо. По данным 16-недельных исследований монотерапии, Herpes zoster был зарегистрирован в <0,1% случаев в группе, получающей Дупиксент^® (<1 на 100 пациенто-лет) и <1% в группе плацебо (1 на 100 пациенто-лет). В 52-недельном клиническом исследовании с одновременным применением топических ГКС (CHRONOS) Herpes zoster был зарегистрирован в 1% случаев в группе, получающей Дупиксент^® + топические ГКС (1 на 100 пациенто-лет) и в 2% в группе плацебо (2 на 100 пациенто-лет). В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой частота Herpes zoster была схожей в группах, получающих препарат Дупиксент^® или плацебо.
Гиперчувствительность

В клинических исследованиях при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития сывороточной болезни и одном случае реакции, подобной сывороточной болезни, после введения препарата Дупиксент^® (оба нежелательных явления оценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном серьезном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент^® (см. раздел «Особые указания»).
Эозинофилы

У пациентов, получавших препарат Дупиксент^®, наблюдалось более высокое среднее начальное увеличение от исходного уровня эозинофилов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Количество эозинофилов снижалось почти до базовых уровней во время исследования.
Частота эозинофилии, вызванной лечением (≥ 500 клеток/мкл), была сходной в группах пациентов, получавших препарат Дупиксент^® и плацебо.
Эозинофилия, вызванная лечением (≥5000 клеток/мкл), была зарегистрирована менее чем у 2% пациентов, получавших препарат Дупиксент^®, и менее чем у 0,5% пациентов, получавших плацебо.
Инфекции

В клинических исследованиях не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент^® по сравнению с плацебо. В 16-недельных клинических исследованиях, в которых проводилась монотерапия препаратом Дупиксент^®, были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0% пациентов, получавших плацебо, и у 0,5% пациентов, получавших дупилумаб. В 52-недельном исследовании CHRONOS серьезные инфекции были зарегистрированы у 0,6% пациентов, получавших плацебо, и у 0,2% пациентов, получавших препарат Дупиксент^®.
В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или серьезных инфекций во время лечения препаратом Дупиксент^® по сравнению с плацебо. В 24-недельном клиническом исследовании были зарегистрированы серьезные инфекции у 1,0% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо. В 52-недельном исследовании QUEST серьезные инфекции были зарегистрированы у 1,3% пациентов, получавших дупилумаб, и у 1,4% пациентов, получавших плацебо.
Сердечно-сосудистые события

В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с бронхиальной астмой (QUEST) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,2%) в группе пациентов, получавших Дупиксент^® 200 мг 1 раз в 2 недели; в 4 случаях (0,6%) в группе пациентов, получавших Дупиксент^® 300 мг 1 раз в 2 недели и в 2 случаях (0,3%) в группе плацебо. В 1-летнем плацебо контролируемом исследовании у пациентов с атопическим дерматитом (CHRONOS) сердечно-сосудистые тромбоэмболические события (сердечно-сосудистые смерти, нефатальные инфаркты миокарда и нефатальные инсульты) были зарегистрированы в 1 случае (0,9%) в группе пациентов, получавших Дупиксент^® 300 мг 1 раз в 2 недели + топические ГКС; в 0 случаев (0,0%) в группе пациентов, Дупиксент^® 300 мг 1 раз в неделю + топические ГКС и в 1 случае (0,3%) в группе плацебо + топические ГКС.
Иммуногенность

Как и все белковые лекарственные препараты, препарат Дупиксент^® может вызывать аллергические реакции.
Примерно у 6% пациентов с атопическим дерматитом или бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент^® в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба (АТ); приблизительно у 2% пациентов АТ стойко сохранялись и приблизительно 2% имели нейтрализующие антитела.
Примерно у 9% пациентов с бронхиальной астмой, которые получали препарат Дупиксент^® в дозе 200 мг 1 раз в 2 недели в течение 52 недель, отмечалось образование антител против дупилумаба; приблизительно у 4% АТ стойко сохранялись и приблизительно 4% имели нейтрализующие антитела.
Приблизительно 5% пациентов в группах плацебо в 52-недельных исследованиях имели положительные антитела к препарату Дупиксент^®; приблизительно у 2% АТ стойко сохранялись и приблизительно 1% имел нейтрализующие антитела.
Реакция образования антител обычно не влияла на системную экспозицию дупилумаба, безопасность или эффективность препарата. Менее чем у 0,4% пациентов были выявлены высокие титры антител к дупилумабу, ассоциирующиеся со снижением его системной экспозиции и эффективности. Кроме того, у одного пациента была обнаружена сывороточная болезнь, а у другого реакция, подобная сывороточной болезни (<0,1%), ассоциировавшиеся с высокими титрами антител (см. раздел «Особые указания»).
Наблюдаемая частота стойкого сохранения АТ и нейтрализующей активности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого аналитического метода. Кроме того, наблюдаемая частота АТ-положительного статуса в анализе может зависеть от нескольких факторов, в том числе методики анализа, способа обработки проб, времени сбора проб, сопутствующих препаратов, а также статуса основного заболевания в каждом отдельном случае. По этим причинам сравнение частоты образования антител к дупилумабу с частотой выработки антител к другим препаратам может ввести в заблуждение.

Передозировка

В клинических исследованиях не было выявлено проблем, связанных с безопасностью, при однократном внутривенном введении доз до 12 мг/кг.
Специфического антидота при передозировке препаратом Дупиксент^® не существует. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов нежелательных явлений и незамедлительно назначать соответствующее симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Живые вакцины

Применение препарата Дупиксент^® с живыми вакцинами не изучалось.
Во время лечения препаратом Дупиксент^® не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Неживые (инактивированные) вакцины

Иммунные реакции на вакцинацию изучались в исследовании, в котором пациенты с атопическим дерматитом получали еженедельно препарат Дупиксент^® в дозе 300 мг в течение 16 недель. После 12 недель терапии дупилумабом пациентов вакцинировали вакциной Tdap (Т-клеточно-зависимая, Adacel^®) и менингококковой полисахаридной вакциной (Т-клеточно-независимая, Menomune^®) и оценивали иммунные реакции по истечении 4 недель. У пациентов, получавших как дупилумаб, так и плацебо, реакции с образованием антител к противостолбнячной и менингококковой полисахаридной вакцинам были сходными. В этом исследовании не было обнаружено нежелательных взаимодействий между любой из этих неживых вакцин и дупилумабом.
Взаимодействие с субстратами изоферментов СУР450

В клиническом исследовании, проведенном у пациентов с атопическим дерматитом, оценивались эффекты дупилумаба на фармакокинетику субстратов изоферментов CYP. Данные, полученные в этом исследовании, не указывают на клинически значимое влияние дупилумаба на активность изоферментов CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2C9.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами для лечения бронхиальной астмы

Влияние дупилумаба на фармакокинетику одновременно назначаемых препаратов не ожидается. Данные, полученные на основании популяционного анализа, не указывают на влияние одновременно назначаемых препаратов на фармакокинетику дупилумаба у пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением бронхиальной астмы.

Особые указания

Гиперчувствительность

При возникновении системной реакции гиперчувствительности лечение препаратом Дупиксент^® должно быть немедленно прекращено, и начата соответствующая терапия. В клинических исследованиях при применении препарата Дупиксент^® при атопическом дерматите сообщалось об одном случае развития реакции, подобной сывороточной болезни, и одном случае развития сывороточной болезни после введения препарата (обе нежелательные реакции расценивались как серьезные). В исследовании при применении препарата при бронхиальной астме сообщалось об одном случае развития анафилаксии после введения препарата Дупиксент^® (см. раздел «Побочное действие»).
Конъюнктивит

Конъюнктивит чаще встречался у пациентов с атопическим дерматитом, получавших препарат Дупиксент^®. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с бронхиальной астмой частота конъюнктивита была низкой и сходной в группах, получавших препарат Дупиксент^® и плацебо. Пациенты должны сообщать о первом появлении или ухудшении симптомов со стороны глаз своему лечащему врачу.
Эозинофильные состояния

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться серьезная системная эозинофилия, иногда в виде клинических признаков эозинофильной пневмонии или васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, которые часто лечатся системными кортикостероидами. Эти события, как правило, но не всегда, могут быть связаны с сокращением приема пероральных кортикостероидов. Врачи должны быть внимательны к васкулитной сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии и васкулита, соответствующих эозинофильному гранулематозу с полиангиитом, при применении препарата Дупиксент^® у взрослых пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании препарата при бронхиальной астме. Связь между применением препарата Дупиксент^® и этими состояниями не была установлена.
Симптомы обострения бронхиальной астмы или ухудшающееся состояние

Препарат Дупиксент^® не следует назначать для лечения симптомов остро возникшего ухудшения или обострений астмы. Препарат Дупиксент^® не применяется для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса.
Снижение дозы глюкокортикостероидов

Не следует резко прерывать применение системных, местных или ингаляционных глюкокортикостероидов после начала терапии препаратом Дупиксент^®. Сокращение дозы глюкокортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и должно выполняться под непосредственным наблюдением врача. Уменьшение дозы глюкокортикостероидов может сопровождаться системными симптомами отмены и/или манифестацией состояний, которые ранее не проявлялись из-за системной терапии глюкокортикостероидами.
Гельминтозы (глистные инвазии)

Пациенты с обнаруженным гельминтозом не включались в клинические исследования. Неизвестно, может ли препарат Дупиксент^® повлиять на иммунный ответ при гельминтозах. Необходимо провести лечение пациентов с имеющимся гельминтозом перед тем, как начинать лечение препаратом Дупиксент^®. Если во время лечения препаратом Дупиксент^® пациент заражается гельминтозом, а антигельминтные препараты оказываются неэффективными, следует прекратить лечение препаратом Дупиксент^® до излечения паразитарного заболевания.
Сопутствующие атопические заболевания

Пациентам с атопическим дерматитом и с сопутствующей бронхиальной астмой следует рекомендовать не изменять своего лечения, не проконсультировавшись с лечащим врачом. Прекращая лечение препаратом Дупиксент^®, следует принимать во внимание возможные эффекты на течение других атопических заболеваний.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Дупиксент^® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 150 мг/мл, 175 мг/мл.

Для дозировки 150 мг/мл:
По 2,00 мл в одноразовый шприц/шприц с системой защиты из прозрачного стекла (тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого эластомера с/без твердой крышкой(-и).
По 1 или 2 шприца/шприца с системой защиты с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
Или
По 2 шприца/шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
На каждую картонную пачку нанесен анти контрафактный стикер.

Для дозировки 175 мг/мл:
По 1,14 мл в одноразовый шприц с системой защиты из прозрачного стекла (тип I), снабженный несъемной иглой из нержавеющей стали, защищенной колпачком из мягкого эластомера с/без твердой крышкой(-и).
По 1 или 2 шприца с системой защиты с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
Или
По 2 шприца с системой защиты в промежуточную картонную упаковку, по 3 промежуточных картонных упаковки с инструкцией по применению в картонную пачку с заклеенными клапанами.
На каждую картонную пачку нанесен анти контрафактный стикер.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Для дозировки 150 мг/мл – 24 мес.
Для дозировки 175 мг/мл – 18 мес.
Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

АО Санофи-авентис груп, Франция.

Производитель

Санофи Винтроп Индустрия, Франция (150 мг/мл, 175 мг/мл; шприцы, шприцы с системой защиты)
Кук Фармика ЛЛС, США (150 мг/мл; шприцы)

Фасовщик (первичная упаковка)

Санофи Винтроп Индустрия, Франция (150 мг/мл, 175 мг/мл; шприцы, шприцы с системой защиты)
Кук Фармика ЛЛС, США (150 мг/мл; шприцы)

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

Санофи Винтроп Индустрия, Франция (150 мг/мл, 175 мг/мл; шприцы, шприцы с системой защиты)
Кук Фармика ЛЛС, США (150 мг/мл; шприцы)

Выпускающий контроль качества

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия (150 мг/мл, 175 мг/мл; шприцы, шприцы с системой защиты)
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany.
Industriepark Hoechst – Brueningstrasse 50
H500, H590, H600 65926 Frankfurt am Main, Germany.
Санофи Винтроп Индустрия, Франция (150 мг/мл, 175 мг/мл; шприцы, шприцы с системой защиты)
Sanofi Winthrop Industrie, France.
1051 boulevard Industriel 76580 Le Trait, France.

Претензии потребителей направлять по адресу в России:

АО «Санофи Россия».
125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.

---

В случае использования одноразового шприца с системой защиты, содержащего 300 мг препарата Дупиксент^®, к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата прилагается «Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты»

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты

Перед началом применения препарата Дупиксент^® в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты внимательно прочитайте эту инструкцию.
Элементы предварительно заполненного одноразового шприца с системой защиты показаны на рисунке ниже:

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц с системой защиты (далее называется «шприц»). В нём содержится раствор для подкожного введения, содержащий 300 мг препарата Дупиксент^®.

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент^®.
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент^®.
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы, или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Для того чтобы снизить риск случайного укола иглой, каждый предварительно заполненный одноразовый шприц оборудован устройством безопасности с системой защиты, которое автоматически активируется, закрывая иглу, после того, как Вы провели инъекцию.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.
• После извлечения из холодильника, шприц следует оставить на 45 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как делать инъекцию препарата Дупиксент^®.
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1: Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.
Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.
Нельзя использовать шприц, если он упал на твёрдую поверхность или повреждён.

Шаг 2: Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:
— предварительно заполненный шприц;
— 1 салфетка, смоченная спиртом;*
— 1 ватный тампон или марлевая салфетка;*
— устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).
* не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:
— проверьте дату истечения срока годности;
— убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.
Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор через смотровое окно на шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.
Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.
Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4: Подождите 45 мин

Положите шприц на плоскую поверхность, не менее чем на 45 мин, пусть шприц нагреется до комнатной температуры.
Не нагревайте шприц.
Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.

Шаг 5: Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.
— Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
— Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.
Инъекции препарата Дупиксент^® не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Шаг 6: Обработка места инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.

Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7: Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас, и снимите колпачок с иглы.
Не надевайте колпачок обратно на иглу.
Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8: Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи в месте инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9: Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку кожи под углом приблизительно 45°.

Шаг 10: Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.
Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.
Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11: Завершение инъекции и извлечение иглы

Поднимите большой палец, снимая давление со штока поршня, игла будет втянута внутрь защитного колпачка для иглы, а затем удалите шприц из места инъекции.
Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.
Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.
Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12: Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.
Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

---

В случае использования одноразового шприца, содержащего 300 мг препарата Дупиксент^®, к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата прилагается «Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце»

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 300 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце

Перед началом применения препарата Дупиксент^® в предварительно заполненном одноразовом шприце внимательно прочитайте эту инструкцию. Элементы предварительно заполненного шприца показаны на рисунке ниже:

* Шприц может иметь твердый или мягкий колпачок иглы.
Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц (далее называется «шприц»). В нём содержится раствор для подкожного введения, содержащий 300 мг препарата Дупиксент^®.

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент^®.
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент^®.
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока Вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.
• После извлечения из холодильника, шприц следует оставить на 45 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как проводить инъекцию препарата Дупиксент^®.
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1: Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.
Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.
Нельзя использовать шприц, если он был повреждён.

Шаг 2: Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:
— предварительно заполненный шприц;
— 1 салфетка, смоченная спиртом;*
— 1 ватный тампон или марлевая салфетка;*
— устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).
* не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:
— проверьте дату истечения срока годности;
— убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.
Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор в шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок. Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.
Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4: Подождите 45 мин

Положите шприц на плоскую поверхность, не менее чем на 45 мин, пусть шприц нагреется до комнатной температуры.
Не нагревайте шприц.
Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей. Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5: Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.
— Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
— Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.
Инъекции препарата Дупиксент^® не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Этап 6: Обработка участка инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.

Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7: Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас, и снимите колпачок иглы.
Не надевайте колпачок иглы обратно на иглу.
Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8: Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи на участке инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9: Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку под углом приблизительно 45°.

Шаг 10: Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.
Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.
Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11: Извлечение иглы

Извлеките иглу из кожи под тем же углом, под которым она была введена.
Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.
Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12: Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.
Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

---

В случае использования одноразового шприца с системой защиты, содержащего 200 мг препарата Дупиксент^®, к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата прилагается «Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты»

Инструкция по подготовке и проведению инъекции препарата Дупиксент^®, 200 мг в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты

Перед началом применения препарата Дупиксент^® в предварительно заполненном одноразовом шприце с системой защиты внимательно прочитайте эту инструкцию.
Элементы предварительно заполненного одноразового шприца с системой защиты показаны на рисунке ниже:

Данное устройство представляет собой предварительно заполненный одноразовый шприц с системой защиты (далее называется «шприц»). В нём содержится раствор для подкожного введения, содержащий 200 мг препарата Дупиксент^®.

Важная информация

• Не пытайтесь провести инъекцию самостоятельно или с помощью кого-то до тех пор, пока лечащий врач или медицинский работник не обучат Вас правильной технике проведения подкожной инъекции.
• Перед использованием шприца внимательно прочитайте информацию по его использованию.
• Узнайте у своего лечащего врача, как часто Вам необходимо проводить инъекции препарата Дупиксент^®.
• Попросите своего лечащего врача или медицинского работника показать, как правильно пользоваться шприцем, перед тем как в первый раз самостоятельно провести инъекцию препарата Дупиксент^®.
• Рекомендуется менять место инъекции при каждом введении препарата.
• Не используйте шприц, если он упал на твердую поверхность или поврежден.
• Нельзя использовать шприц, если отсутствует колпачок иглы, или он не был надежно зафиксирован.
• Не дотрагивайтесь до штока поршня до тех пор, пока вы не будете готовы провести инъекцию.
• Не проводите инъекции через одежду.
• Не пытайтесь удалить воздушные пузырьки из шприца.
• Для того чтобы снизить риск случайного укола иглой, каждый предварительно заполненный одноразовый шприц оборудован устройством безопасности с системой защиты, которое автоматически активируется, закрывая иглу, после того, как Вы провели инъекцию.
• Не тяните шток поршня назад.
• Шприц не подлежит повторному использованию.

Как хранить шприц

• Храните шприцы в недоступном для детей месте.
• Храните неиспользуемые шприцы в оригинальной картонной упаковке в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С.
• После извлечения из холодильника, шприц следует оставить на 30 мин при комнатной температуре и дать возможность ему нагреться перед тем, как делать инъекцию препарата Дупиксент^®.
• Шприцы можно хранить при комнатной температуре в течение не более чем 14 дней.
• Не встряхивайте шприц.
• Не подвергайте шприц тепловому воздействию.
• Не замораживайте шприц.
• Не допускайте воздействия на шприц прямых солнечных лучей.

Шаг 1: Извлечение шприца из упаковки

Извлеките шприц из картонной упаковки, взяв его за середину корпуса.
Не снимайте колпачок иглы до момента проведения инъекции.
Нельзя использовать шприц, если он упал на твёрдую поверхность или повреждён.

Шаг 2: Подготовка

Убедитесь, что у Вас есть все необходимое для проведения инъекции:
— предварительно заполненный шприц;
— 1 салфетка, смоченная спиртом;*
— 1 ватный тампон или марлевая салфетка;*
— устойчивый к проколам контейнер* (см. Шаг 12).
* не содержатся в картонной упаковке.

Внимательно проверьте маркировку:
— проверьте дату истечения срока годности;
— убедитесь в том, что у Вас правильный препарат и правильная доза.
Нельзя использовать шприц после истечения срока годности, указанного на этикетке.

Шаг 3. Проверка

Осмотрите раствор через смотровое окно на шприце: проверьте, является ли раствор прозрачным, является ли жидкость бесцветной или имеющей светло-желтый оттенок.
Примечание: Вы можете обнаружить воздушные пузырьки, это нормально.
Нельзя использовать шприц, если жидкость изменила цвет или помутнела, или если в ней есть заметные хлопья или частицы.

Шаг 4: Подождите 30 мин

Положите шприц на плоскую поверхность, не менее чем на 30 мин, пусть шприц нагреется до комнатной температуры.
Не нагревайте шприц.
Не подвергайте шприц прямому воздействию солнечных лучей.
Шприц нельзя хранить при комнатной температуре более 14 дней.

Шаг 5: Выбор места инъекции

Выберите место инъекции.
— Вы можете сделать инъекцию в наружную поверхность бедра или в переднюю часть живота, за исключением области диаметром 5 см непосредственно вокруг пупка.
— Если инъекцию осуществляет другой человек, для инъекции также можно использовать участок кожи в верхней части плеча.
Инъекции препарата Дупиксент^® не следует осуществлять на участках с болезненной или поврежденной кожей, кровоподтеками или рубцами.

Шаг 6: Обработка места инъекции

• Вымойте руки.
• Протрите участок кожи, предназначенный для инъекции салфеткой, смоченной спиртом.
• Дайте коже высохнуть перед проведением инъекции.

Не дотрагивайтесь до обработанного участка кожи руками и не дуйте на него перед проведением инъекции.

Шаг 7: Удаление колпачка иглы

Держите шприц за середину корпуса, игла должна быть направлена в сторону от Вас, и снимите колпачок с иглы.
Не надевайте колпачок обратно на иглу.
Не касайтесь иглы.

Лекарственный препарат необходимо ввести сразу же после удаления колпачка иглы.

Шаг 8: Формирование складки кожи

Сформируйте складку кожи в месте инъекции, как показано на рисунке.

Шаг 9: Введение иглы

Полностью введите иглу в сформированную складку кожи под углом приблизительно 45°.

Шаг 10: Введение раствора

Ослабьте сформированную складку кожи.
Медленно и непрерывно нажимайте на шток поршня для введения всего раствора, пока шприц не опустеет.
Примечание: Вы почувствуете некоторое сопротивление. Это нормально.

Шаг 11: Завершение инъекции и извлечение иглы

Поднимите большой палец, снимая давление со штока поршня, игла будет втянута внутрь защитного колпачка для иглы, а затем удалите шприц из места инъекции.
Слегка прижмите ватный тампон или марлевую салфетку к месту инъекции, если Вы заметите кровь.
Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.
Не растирайте кожу после инъекции.

Шаг 12: Утилизация

После использования следует поместить шприц и колпачок иглы в устойчивый к проколам контейнер.
Не надевайте колпачок иглы снова на иглу.

Храните контейнер в недоступном для детей месте.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Термин атопия, впервые введенный A. Coca и R. Cooke в 1923 г., означает предрасположенность к развитию иммуноглобулин E (IgE) опосредованных реакций гиперчувствительности I типа [1]. В последние десятилетия распространенность атопических заболеваний, включая атопический дерматит (АтД), бронхиальную астму (БА), аллергический ринит (АР) и пищевую аллергию (ПА), имеет тенденцию к росту в общемировой популяции. Атопические заболевания нередко связаны между собой на протяжении жизни пациента в рамках такого явления, как атопический марш. Данный термин подразумевает прогрессирование с течением времени от АтД к АР, БА и ПА, а АтД считают «точкой входа» для последующих атопических заболеваний [2].

АтД является распространенным многофакторным заболеванием кожи, характеризующимся истинным полиморфизмом высыпаний и выступающим в качестве первого проявления атопического марша [3, 4]. Международные критерии постановки диагноза АтД были сформулированы в 1980 г. M. Hanifin и N. Rajka [5]. Диагностические критерии отражены в таблице.

Клинические проявления АтД являются результатом синергетического действия генетических и иммунных факторов в сочетании с влиянием окружающей среды (климат, питание, индустриализация и т. д.). АтД характеризуется хроническим воспалением, иммунной дисрегуляцией, дисфункцией кожного барьера и наличием у большинства больных (10—40% пациентов) IgE-опосредованной сенсибилизации к пище и аллергенам окружающей среды [2]. Как фенотип АтД представляется очень гетерогенным с позиции этиологии заболеванием. Выделяют три основных вида дефектов при АтД: дефекты барьерной функции эпидермиса, врожденного иммунитета и иммунной регуляции. По данным литературы, у 80% детей, страдающих АтД, отмечается отягощенный семейный анамнез, при этом наличие атопических заболеваний хотя бы у одного из родителей повышает риск развития АтД у ребенка до 45—50%, что формально соответствует аутосомно-доминантному типу наследования — 50% риск передачи заболевания [6, 7].

В патогенезе АтД важную роль отводят мутациям в гене белка филаггрина (FLG). Так, J. Thyssen и соавт. описали наблюдение пациентов с АтД, у которых отмечалась сниженная экспрессия FLG на участках как непораженной, так и пораженной кожи. Приблизительно у 50% пациентов с АтД средней или тяжелой степени выявлена как минимум одна мутация в гене FLG, а уменьшение количества копий гена FLG увеличивало риск развития АтД. Также у пациентов с АтД были продемонстрированы пониженные уровни белка FLG на участках пораженной кожи, несмотря на отсутствие мутаций в гене FLG [8].

Возможным объяснением отсутствия мутаций в гене FLG у половины больных является наличие нарушений функционирования других генов в рамках модели АтД как олигогенного заболевания или наличие генов-модификаторов [7]. Гены-кандидаты связаны с функционированием иммунной системы, формированием кожного барьера и с нарушениями обмена веществ. Также фенотип АтД (или сходные изменения кожи) встречается на фоне моногенных наследственных заболеваний обмена веществ (чаще у детей раннего возраста) [2, 7].

Филаггрин является ключевым белком, участвующим в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции; образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул протеолитически расщепляется на молекулы филаггрина, которые быстро агрегируют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, предотвращающим не только потерю воды, но и проникновение аллергенов и инфекционных агентов [4]. В большинстве исследований показано, что отсутствие структурных и функциональных эпидермальных молекул не только нарушает структуру эпидермального барьера, но и является медиатором иммунных и аллергических процессов. Существует обратная связь между дисфункцией кожного барьера и иммунным ответом в патогенезе АтД [2]. Таким образом, нарушенная барьерная функция кожи, с одной стороны, позволяет проникать различным аллергенам/гаптенам, поллютантам окружающей среды и токсинам, возникающим в результате бактериальной колонизации, а с другой — способствует сенсибилизации к аллергенам [9]. Аллергены стимулируют дендритные клетки кожи, которые в свою очередь активируют Th₂-лимфоциты, что приводит к продукции ими провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-13). IL-4 и IL-13 индуцируют переключение класса синтеза иммуноглобулинов на IgE, подавляют экспрессию структурных белков кожи, таких как филаггрин, лорикрин, инволюкрин и десмоглеин, и вызывают изменения липидного барьера [10]. Кроме того, IL-13 опосредует ремоделирование кожи, способствуя повышенному отложению коллагена и фиброзу ткани. IL-5 является фактором выживания эозинофилов и определяет их развитие и миграцию. В недавних общегеномных исследованиях АтД определены цитокины, ассоциированные с Th₂-клетками, такие как KIF3A, IL-4 и IL-13, как основные молекулы, вовлеченные в воспалительный каскад. АтД характеризуется значительной активацией ассоциированных с Th₂-лимфоцитами сигнальных и эффекторных путей в пораженной коже, кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована роль Th₁-, Th₁₇— и Th₂₂-клеток в инициации и поддержании АтД [11, 12]. На ранних стадиях АтД доминируют сигналы Th₂ и Th₂₂, в то время как хронизации заболевания способствует параллельная с ними активация Th₁-каскада [13]. Системный характер воспаления при АтД отражает патологические изменения и повышенную экспрессию цитокинов не только в пораженной, но и в непораженной коже пациентов.

В последние годы отмечается значительный рост частоты аллергических заболеваний, ведущее место среди которых занимает АтД [7]. Являясь одним из наиболее распространенных кожных заболеваний, АтД встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [14]. В настоящее время во всем мире данным заболеванием страдают до 20—30% детского и до 3% взрослого населения [2]. Согласно данным Федерального статистического наблюдения, в 2016 г. в Российской Федерации заболеваемость АтД составила 203 случая на 100 тыс. населения, а распространенность — 439 случаев на 100 тыс. всего населения [14].

АтД оказывает существенное негативное влияние на качество жизни пациентов и их семей, вызывает физические (зуд, нарушение сна), эмоциональные (поведенческие девиации, раздражительность) и социальные (социальная изоляция) проблемы. В сравнительном исследовании качества жизни у детей с хроническими заболеваниями АтД был идентифицирован как состояние со вторым по величине влиянием на качество жизни пациента и его семьи (после церебрального паралича). Для пациентов старших возрастных групп с АтД характерно преобладание физических и эмоциональных нарушений с меньшим воздействием на социальную сферу [15].

Помимо заболеваний, ассоциированных с атопией, таких как бронхиальная астма и аллергический ринит, пациенты с АтД имеют повышенный риск развития кожных инфекций, заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических заболеваний. Кроме того, среди сопутствующих заболеваний у пациентов с АтД часто встречаются психические расстройства, такие как синдром дефицита внимания, депрессия, тревога, суицидальные мысли и аутизм [15].

В Российском национальном согласительном документе по наружной терапии атопического дерматита, а также в работах Г.И. Смирновой и P. Arkwright выделяются три основные степени тяжести атопического дерматита: легкое течение заболевания, среднетяжелое и тяжелое [16—18]. При среднетяжелом течении отмечается распространенный характер поражений кожи с обострениями до 3—4 раз в год и тенденцией к упорному течению с отсутствием выраженного эффекта от проводимой терапии. При этом несмотря на применение всего арсенала современных методов лечения, в заметной части случаев не удается добиться продолжительной и стойкой ремиссии АтД, т. е. приходится констатировать торпидное течение заболевания. В федеральных клинических рекомендациях по ведению больных АтД предлагается ступенчатый подход для выбора адекватной терапии, который включает три аспекта, где каждая последующая ступень лечения является дополнением предыдущей, а в случае присоединения инфекции к лечению необходимо добавить антибактериальные препараты. При неэффективности терапии необходимо исключить нарушение комплаентности и уточнить диагноз. Так, при тяжелом АтД (индекс Scoring Atopic Dermatitis [SCORAD] превышает 40 баллов, регистрируют упорное течение АтД, т. е. непрерывное обострение) в качестве дополнительного лечения, соответствующего данной степени тяжести АтД, рекомендуется системная иммуносупрессивная терапия системными глюкокортикостероидами (ГКС) короткими курсами и циклоспорином А. Применение данной терапии весьма ограниченно ввиду выраженных побочных эффектов и возможности развития обострения процесса после отмены препаратов (системные ГКС), значительной токсичности (циклоспорин А) и сложности при ведении пациентов (особенно детского возраста) [19]. Затруднения, возникающие при лечении больных с тяжелым АтД, в совокупности с существенным негативным влиянием заболевания на качество жизни пациентов требуют поиска новых методов лечения. Результаты современных исследований показывают, что биологическая терапия оказалась революционной не только в онкологии, она может успешно применяться для лечения таких иммуноопосредованных заболеваний, как бронхиальная астма и псориаз. Первое свидетельство обнадеживающего прорыва в терапии АтД появилось в 2014 г., когда FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) присвоило препарату дупилумаб статус «терапии прорыва» [20].

Дупилумаб получил разрешение на маркетинг от FDA и EMA (European Medicines Agency, Европейское агентство лекарственных средств) в 2017 г., и в настоящее время данный препарат доступен в Евросоюзе и США в качестве первого иммунотерапевтического средства для лечения пациентов с АтД [21]. В Российской Федерации дупилумаб был зарегистрирован в апреле 2019 г. для лечения АтД средней и тяжелой степени у взрослых пациентов [22]. Дупилумаб является рекомбинантным, полностью человеческим моноклональным антителом, направленным против альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-4 (IL-4Rα) — общей субъединицы рецепторов IL-4 и IL-13. В клинических исследованиях III фазы с участием 1379 взрослых пациентов с АтД средней и тяжелой степени, недостаточно реагирующих на применение местного лечения, монотерапия дупилумабом сопровождалась улучшением признаков и симптомов заболевания, включая зуд, беспокойство, депрессию и качество жизни больных [23]. В группах терапии дупилумабом, по сравнению с плацебо, значительно реже наблюдалось развитие кожных инфекций. Согласно результатам данных клинических исследований, обе изученные схемы дозирования (300 мг подкожно каждую неделю или 300 мг подкожно каждые 2 нед в течение 16 нед) продемонстрировали схожую эффективность и безопасность. Наиболее частыми побочными эффектами были реакции в месте инъекции и конъюнктивиты [24].

В настоящей статье приведен опыт успешного применение препарата дупилумаб у пациентки с тяжелым течением АтД.

Пациентка З., 37 лет, больна АтД с детского возраста, выраженные проявления — до 14 лет. Ранее при обследовании у пациентки выявлялась бытовая, грибковая, эпидермальная и пыльцевая аллергия. После переезда в США (штат Калифорния) 2 года назад произошел дебют АК, по поводу которого пациентка обращалась к офтальмологу и получала лечение с незначительным положительным эффектом. При возвращении в Москву конъюнктивит регрессировал. На фоне первой беременности у пациентки отмечалось обострение АК, появление высыпаний на коже туловища и конечностей, кроме того, во время пребывания в США был диагностирован холестаз беременных. По этому поводу пациентка получала лечение антигистаминными препаратами, а также топическими ГКС (ТГКС) наружно — с временным положительным эффектом.

АтД носил хронический, рецидивирующий характер с обострениями 2 раза в год, однако на протяжении последних 2 лет течение заболевания приобрело непрерывно рецидивирующий характер, устойчивый к терапии. Ранее пациентка получала лечение в виде системных ГКС короткими курсами, стандартной наружной противовоспалительной терапии, антигистаминной и десенсибилизирующей терапии, что сопровождалось кратковременным положительным эффектом, однако после прекращения терапии высыпания возобновились. Также у аллерголога поликлиники пациентка получала курс иммуноглобулина противоаллергического 2,0 внутримышечно № 5 — без выраженного эффекта. Кроме того, периодически наблюдалось вторичное инфицирование кожных высыпаний, ввиду которого пациентка получала внутрь и наружно антибактериальные препараты, с кратковременным положительным эффектом.

Учитывая тяжелое рецидивирующее течение АтД, врач-аллерголог в США назначил терапию генно-инженерным биологическим препаратом дупилумаб.

На момент осмотра на приеме у дерматолога в Поликлинике № 1 до начала биологической терапии кожный процесс носил распространенный, подостровоспалительный характер, был локализован на коже лица, туловища, конечностей и представлен множественными эритематозно-сквамозными высыпаниями застойно-розового цвета, множественными экскориациями, покрытыми геморрагическими корками (рис. 1).

Кроме того, у пациентки отмечалась вторичная пиодермия в области высыпаний на коже голеней, сухость кожных покровов и мелкопластинчатое шелушение. Кожа век характеризовалась умеренно повышенной складчатостью с муковидным шелушением; отмечались гиперлинеарность ладоней, периорбитальная гиперпигментация, белый стойкий дермографизм. Основной субъективной жалобой пациентки являлся выраженный зуд в области высыпаний, оценка по шкале SCORAD составила 68 баллов. По результатам бактериологического исследования кожи голеней рост микрофлоры не обнаружен, однако в связи с появлением гнойничковых высыпаний на коже дополнительно к ТГКС и эмолентам была назначена наружная антибактериальная терапия.

При обследовании у врача-аллерголога был поставлен диагноз: «Аллергический ринит, персистирующего течения. Аллергический конъюнктивит, вне обострения. Бытовая, эпидермальная, пыльцевая, грибковая аллергии».

По результатам лабораторных исследований были определены следующие показатели: в клиническом анализе крови — эозинофилы 22%, IgE общий — 383,4 МЕ/мл.

Пациентке был назначен дупилумаб согласно инструкции по применению (в начальной дозе 600 мг, т. е. 2 инъекции по 300 мг, подкожно однократно и далее в дозе 300 мг каждые 2 нед).

После четырех инъекций дупилумаба в сочетании со стандартной наружной терапией отмечался регресс высыпаний и зуда на 50—70% по сравнению с исходным состоянием, однако появились свежие высыпания на коже голеней, возникновение которых пациентка связывала с предшествующей эпиляцией. Серьезные побочные эффекты на фоне лечения не выявлены. Через неделю после третьей инъекции дупилумаба пациентка отметила зуд и покраснение век, была консультирована в экстренном порядке офтальмологом и аллергологом, был поставлен диагноз «аллергический блефароконъюнктивит», в связи с чем на приеме экстренно введен дексаметазон в дозе 8 мг внутримышечно, назначены антигистаминные пероральные препараты, получен клинический эффект. Тогда же пациентка явилась на прием к дерматологу с жалобами на сохраняющиеся зудящие высыпания, на заложенность носа, чередующуюся с ринореей, зуд век, слезотечение, появление которых она связывала с аллергией на полынь. На фоне дерматологического лечения отмечался регресс папуло-пустул на коже голеней.

Объективно на момент осмотра после четырех инъекций дупилумаба: патологический кожный процесс носил хронический воспалительный характер, был локализован в области кожи лица, разгибательной и сгибательной поверхностей плеч, предплечий, на кистях, нижних конечностях, спине, животе, представлен эритематозно-сквамозными элементами в стадии регресса, при этом вторичная пиодермия отсутствовала, оценка SCORAD составила 34 балла (рис. 2).

В отношении лабораторных показателей отмечалось снижение содержания эозинофилов в крови до 16%, IgE общего — до 140,5 МЕ/мл. В настоящий момент пациентка продолжает биологическую терапию и находится под наблюдением у аллерголога в США.

Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность дупилумаба в терапии тяжелого АтД. За 1-й месяц терапии был достигнут быстрый результат в отношении снижения индекса SCORAD — с 68 до 34 баллов, который сохранялся в дальнейшем на протяжении наблюдения пациентки в России. Во время терапии дупилумабом развился блефароконъюнктивит, однако несмотря на подтверждение смежными специалистами его аллергического генеза, нельзя с уверенностью сказать, стал ли он следствием цветения полыни или нежелательным явлением от проводимой терапии. В целом пациентка с сопутствующими атопическими заболеваниями, не отвечающая эффективно на стандартные методы лечения АтД, хорошо перенесла лечение дупилумабом, что подтверждает безопасность и высокую эффективность данного средства.

Сведения об авторах

Свечникова Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-5885-4872

Маршани З.Б. — https://orcid.org/0000-0002-7971-5097

Ушакова Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-4401-612X

Ойноткинова О.Ш. — https://orcid.org/0000-0002-9856-8643

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Свечникова Е.В., Маршани З.Б., Ушакова Д.В., Ойноткинова О.Ш. Дупилумаб в практике врача: клинический случай пациента с тяжелой формой атопического дерматита. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(6):768-775. https://doi.org/10.17116/klinderma201918061768

Актуальность 

Дупилумаб представляет собой биологический препарат для лечения атопического дерматита (моноклональное антитело, которое ингибирует сигнальные пути интерлейкина-4 и интерлейкина-13) Препарат хорошо изучен у взрослых. Что касается лечения детей и подростков, то остаются вопросы касательно гематологической безопасности терапии и, в частности, необходимости мониторинга лабораторных показателей. 

Дизайн исследования

В открытое исследование LIBERTY AD PED-OLE включили 105 пациентов в возрасте 12-17 лет, которые закончили 52 недели терапии дупилумабом. 

В ходе исследования оценивали показатели общего и биохимического анализа крови: изначально, на 16 и 52 неделе, а также побочные эффекты терапии. 

Результаты

• Профиль побочных эффектов был сопоставим с таковым у взрослых. В числе наиболее частых побочных эффектов фигурировали конъюнктивит легкой степени тяжести и реакции в местах инъекции препарата. 
• Отмечается, что конъюнктивит, ассоциированный с терапией дупилумабом, протекает в менее тяжелой форме, чем у взрослых.
• Согласно результатам исследования, лабораторный мониторинг не требуется детям и подросткам, получающих дупилумаб. 

Источник: Cork MJ. EADV 2020, Abstract 1772.