Дутастерид инструкция по применению побочные действия

Синтетическое 4-азастероидное соединение, являющееся селективным ингибитором изоформ как 1-го, так и 2-го типов стероидной 5-альфа-редуктазы, внутриклеточного фермента, превращающего тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ).

Механизм действия

Дутастерид ингибирует превращение тестостерона в ДГТ. ДГТ — это андроген, который в основном отвечает за начальное развитие и последующее увеличение предстательной железы. Тестостерон превращается в ДГТ с помощью фермента 5-альфа-редуктазы, который существует в виде изоформ типа 1 и типа 2. Изофермент типа 2 в основном активен в репродуктивных тканях, в то время как изофермент типа 1, кроме того, отвечает за преобразование тестостерона в коже и печени.

Дутастерид является конкурентным и специфическим ингибитором изоферментов 5-альфа-редуктазы как 1-го, так и 2-го типов, с которыми он образует стабильный ферментный комплекс. Диссоциация этого комплекса была оценена в условиях in vitro и in vivo и происходит очень медленно. Дутастерид не связывается с андрогенными рецепторами человека.

Фармакодинамика

Влияние на 5-альфа-дигидротестостерон и тестостерон

Максимальный эффект дутастерида на снижение уровня ДГТ зависит от дозы и наблюдается в течение 1–2 нед. Через 1 и 2 нед ежедневного приема 0,5 мг дутастерида медиана концентрацияи ДГТ в сыворотке крови снижалась на 85 и 90% соответственно. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 4 лет, медиана снижения сывороточного уровня ДГТ составило 94% через 1 год, 93% через 2 года и 95% как через 3, так и через 4 года. Среднее повышение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% через 1 и 2 года, 26% через 3 года и 22% через 4 года, но средние и медианные значения оставались в пределах физиологического диапазона. У пациентов с ДГПЖ, получавших 5 мг/сут дутастерида или плацебо в течение 12 нед до трансуретральной резекции простаты, средняя концентрация ДГТ в ткани предстательной железы была значительно ниже в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (784 и 5793 пг/г соответственно, p<0,001). Средняя концентрация тестостерона в ткани предстательной железы была значительно выше в группе получавших дутастерид по сравнению с плацебо (2073 и 93 пг/г соответственно, p<0,001).

У взрослых мужчин с генетически унаследованной недостаточностью 5-альфа-редуктазы 2-го типа также наблюдается снижение уровня ДГТ. Эти мужчины с дефицитом 5-альфа-редуктазы на протяжении всей жизни имеют небольшую предстательную железу и не заболевают ДГПЖ. За исключением связанных с этой недостаточностью урогенитальных дефектов, присутствующих при рождении, у этих людей не наблюдалось никаких других клинических отклонений, связанных с дефицитом 5-альфа-редуктазы.

Влияние на другие гормоны

У здоровых добровольцев 52 нед лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут (n=26) не привели к клинически значимым изменениям по сравнению с плацебо (n=23) в отношении ГСПГ, эстрадиола, ЛГ, ФСГ, тироксина (свободный Т₄) и дегидроэпиандростерона. Статистически значимое, скорректированное по исходному уровню среднее увеличение по сравнению с плацебо наблюдалось для общего тестостерона через 8 нед (97,1 нг/дл, p<0,003) и ТТГ через 52 нед (0,4 мкМЕ/мл, p<0,05). Медиана процентных изменений относительно исходного уровня в группе дутастерида составила 17,9% для тестостерона через 8 нед и 12,4% для ТТГ через 52 нед. После прекращения приема дутастерида в течение 24 нед средние уровни тестостерона и ТТГ вернулись к исходному уровню в группе субъектов, данные которой были доступны во время визита. У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в большом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, средний процент увеличения уровня ЛГ составлял 12% через 6 мес и 19% как через 12, так и через 24 мес.

Прочие эффекты

Липидный профиль в плазме крови и МПКТ оценивали после 52 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, изменений в МПКТ по сравнению с плацебо или исходным уровнем не наблюдалось. Кроме того, дутастерид не влиял на липидный профиль плазмы (т.е. общий Хс, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды). Клинически значимых изменений в ответах гормонов надпочечников на стимуляцию АКТГ не наблюдалось в субпопуляции (n=13) в течение 1-летнего исследования с участием здоровых добровольцев.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема дутастерида в однократной дозе 0,5 мг T_max в сыворотке крови составляла 2–3 ч. Абсолютная биодоступность у 5 здоровых добровольцев — приблизительно 60% (в диапазоне от 40 до 94%). При приеме во время еды C_max в сыворотке крови снижалась на 10–15%. Это уменьшение не имеет клинического значения.

Распределение

Фармакокинетические данные после однократных и повторных пероральных доз показывают, что дутастерид имеет большой V_d (от 300 до 500 л). Дутастерид сильно связывается с альбумином плазмы (99%) и альфа₁-кислым гликопротеином (96,6%).

В исследовании с участием здоровых добровольцев (n=26), получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут в течение 12 мес, концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (диапазон от 0,4 до 14 нг/мл) через 12 мес и, как и в сыворотке крови, достигала равновесных значений через 6 мес. В среднем через 12 мес в сперму распределяется 11,5% от сывороточной концентрации дутастерида.

Метаболизм и выведение

Дутастерид экстенсивно метаболизируется в организме человека. Исследования in vitro показали, что дутастерид метаболизируется с участием изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Оба этих изофермента катализировали образование 4′-гидроксидутастерид, 6-гидроксидутастерида и 6,4′-дигидроксидутастерида. Кроме того, с участием CYP3A4 образуется 15-гидроксидутастеридный метаболит. Дутастерид не метаболизируется изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В сыворотке крови человека после достижения равновесного состояния, по результатам масс-спектрометрического анализа, обнаруживаются неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4′-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4′-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). Абсолютная стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 неизвестна. In vitro метаболиты 4′-гидроксидутастерид и 1,2-дигидродутастерид гораздо менее эффективны, чем дутастерид, в отношении обеих изоформ 5-альфа-редуктазы человека. Активность 6β-гидроксидутастерида сопоставима с активностью дутастерида.

Дутастерид и его метаболиты экскретируются преимущественно с калом, в т.ч. приблизительно 5% в виде неизмененного дутастерида (от ~1 до ~15%) и 40% в виде его метаболитов (от ~2 до ~90%). В моче обнаруживались только следовые количества неизмененного дутастерида (<1%).

Конечный T_1/2 дутастерида составляет примерно 5 нед в равновесном состоянии. Средняя C_ss дутастерида в сыворотке крови составила 40 нг/мл после приема в дозе 0,5 мг/сут в течение 1 года. После ежедневного приема концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от C_ss через 1 мес и примерно 90% через 3 мес. Из-за длительного T_1/2 дутастерида его сывороточные концентрации остаются определяемыми (более 0,1 нг/мл) в течение 4–6 мес после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика дутастерида не изучалась у субъектов моложе 18 лет.

Пожилой возраст. У пожилых людей коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика дутастерида были оценены у 36 здоровых мужчин от 24 до 87 лет после введения однократной дозы дутастерида 5 мг. В этом исследовании T_1/2 дутастерида увеличивался с возрастом (примерно 170 ч у мужчин от 20 до 49 лет, примерно 260 ч у мужчин от 50 до 69 лет и примерно 300 ч у мужчин старше 70 лет). Из 2167 мужчин, получавших дутастерид в трех базовых исследованиях, 60% были в возрасте 65 лет и старше и 15% — в возрасте 75 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами.

Пол. Дутастерид противопоказан при беременности и не показан для использования женщинами (см. «Противопоказания»). Фармакокинетика дутастерида у женщин не изучалась.

Раса. Влияние расы на фармакокинетику дутастерида не изучалось.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако менее 0,1% дозы дутастерида 0,5 мг в равновесном состоянии выводится с мочой человека, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью корректировки дозировки не требуется.

Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция может быть выше у пациентов с печеночной недостаточностью.

Исследования лекарственных взаимодействий

Ингибиторы CYP450

Не проводились клинические исследования лекарственного взаимодействия для оценки влияния ингибиторов изофермента CYP3A на фармакокинетику дутастерида. Однако, основываясь на данных in vitro, концентрация дутастерида в крови может увеличиваться в присутствии ингибиторов CYP3A4/5, таких как ритонавир, кетоконазол, верапамил, дилтиазем, циметидин, тролеандомицин и ципрофлоксацин.

Дутастерид не подавляет метаболизм in vitro модельных субстратов основных изоферментов CYP450 человека (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) в концентрации 1000 нг/мл, что в 25 раз выше C_ss в сыворотке крови человека.

Альфа-адреноблокаторы

В перекрестном исследовании с одной последовательностью с участием здоровых добровольцев введение тамсулозина или теразозина в комбинации с дутастеридом не влияло на стационарную фармакокинетику любого альфа-адреноблокатора. Хотя влияние введения тамсулозина или теразозина на фармакокинетические параметры дутастерида не оценивалось, процентное изменение концентрации ДГТ было аналогичным при применении дутастерида в виде монотерапии и при комбинированной терапии.

БКК

В популяционном фармакокинетическом анализе было отмечено снижение клиренса дутастерида при одновременном назначении с ингибиторами CYP3A4 верапамилом (−37%, n=6) и дилтиаземом (−44%, n=5). Напротив, уменьшение клиренса не наблюдалось при одновременном применении амлодипина, другого БКК, который не является ингибитором CYP3A4, с дутастеридом (+7%, n=4).

Уменьшение клиренса и последующее увеличение воздействия дутастерида в присутствии верапамила и дилтиазема не считается клинически значимым. Коррекция дозы не рекомендуется.

Колестирамин

Однократное применение 5 мг дутастерида с последующим приемом 12 г колестирамина через 1 ч не повлияло на относительную биодоступность дутастерида у 12 здоровых добровольцев.

Дигоксин

В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев дутастерид при одновременном приеме в дозе 0,5 мг/сут в течение 3 нед не изменял фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

Варфарин

В исследовании с участием 23 здоровых добровольцев трехнедельный курс лечения дутастеридом в дозе 0,5 мг/сут не повлиял на фармакокинетику в равновесном состоянии изомеров S- или R-варфарина и не изменял влияние варфарина на ПВ при одновременном применении.

Другая сопутствующая терапия

Хотя исследования специфического взаимодействия с другими ЛС не проводились, примерно 90% субъектов в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности и эффективности, получавших дутастерид, одновременно принимали другие ЛС. Не выявлено клинически значимого неблагоприятного взаимодействия комбинации дутастерида и сопутствующей терапии при одновременном применении гиполипидемических ЛС, ингибиторов АПФ, бета-адреноблокаторов, БКК, ГКС, диуретиков, НПВС, ингибиторов ФДЭ-5 и хинолоновых антибактериальных средств.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Было проведено двухлетнее исследование канцерогенности на мышах линии B6C3F1 при дозах 3, 35, 250 и 500 мг/кг/сут для самцов и 3, 35 и 250 мг/кг/сут для самок, повышенная частота развития доброкачественных гепатоцеллюлярных аденом была отмечена при введении 250 мг/кг/сут (кратно 290 МРДЧ, составляющей 0,5 мг/сут) только у самок мышей. Два из трех основных метаболитов человека были обнаружены у мышей. Воздействие этих метаболитов у мышей либо ниже, чем у людей, либо неизвестно.

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах линии Han Wistar при дозах 1,5; 7,5 и 53 мг/кг/сут у самцов и 0,8; 6,3 и 15 мг/кг/сут у самок наблюдалась повышенная частота аденомы из лейдиговских клеток в яичках при дозе, в 135 раз превышающей МРДЧ (53 мг/кг/сут и больше). Повышенная частота гиперплазии клеток Лейдига отмечалась при дозах, в 52 раза превышающих МРДЧ (дозы у самцов крыс 7,5 мг/кг/сут и выше). Положительная корреляция между пролиферативными изменениями в клетках Лейдига и повышением уровня циркулирующего ЛГ отмечалась при действии ингибиторов 5-альфа-редуктазы и согласуется с влиянием этого ингибирования на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. В туморогеных дозах уровень ЛГ у крыс увеличивался на 167%. В этом исследовании основные метаболиты человека были проверены на канцерогенность при экспозиции, примерно в 1–3 раза превышающей ее ожидаемый уровень в клинике.

Мутагенность

Дутастерид был протестирован на генотоксичность в бактериальном тесте Эймса, в анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и микроядерном тесте на клетках крыс. Не обнаружено генотоксического потенциала у исходного соединения. Два основных метаболита у человека также показали отрицательные результаты в тесте Эймса, либо в сокращенном тесте Эймса.

Влияние на фертильность

Введение дутастерида половозрелым самцам крыс в дозе, составляющей 0,1 МРДЧ (дозы у животных, составляющие 0,05 мг/кг/сут или более в течение до 31 нед) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, приводило к зависимому от дозы и времени снижению фертильности при всех дозах; снижение количества сперматозоидов в хвостовой части придатка яичка (абсолютное), но не концентрации сперматозоидов (при дозах 50 и 500 мг/кг/сут), уменьшению веса придатка яичка, простаты и семенных пузырьков и микроскопическим изменениям (цитоплазматическая вакуолизация канальцевого эпителия в придатках яичка и/или снижение цитоплазматического содержания эпителия, что соответствует снижению секреторной активности в предстательной железе и семенных пузырьках) в репродуктивных органах при всех дозах при отсутствии токсичности для самцов. Эти эффекты устранялись к 6-й неделе периода реабилитации при всех дозах, и количество сперматозоидов было нормальным в конце 14-недельного периода реабилитации. Микроскопические изменения больше не обнаруживались на 14-й нед восстановления при дозах, состаляющих 0,1 МРДЧ, и частично восстановились в других группах введения. Низкий уровень дутастерида (от 0,6 до 17 нг/мл) был обнаружен в сыворотке самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами (от 10 до 500 мг/кг/сут в течение 29–30 нед), что в 16–110 раз превышало МРДЧ из расчета средней концентрации в сыворотке крови. У потомства самцов самок крыс без введения препарата, скрещенных с леченными самцами, не происходило феминизации, хотя у самок крыс наблюдались определяемые уровни дутастерида в крови.

В исследовании фертильности у самок крыс, получавших дутастерид в период за 4 нед до спаривания и на ранних сроках гестации, пероральное введение дутастерида в дозах 0,05; 2,5; 12,5 и 30 мг/кг/сут приводило к уменьшению размера помета из-за увеличения резорбции и феминизации плодов мужского пола (уменьшение аногенитального расстояния) при дозах, в 2–10 раз превышающих МРДЧ (дозы у животных 2,5 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при наличии материнской токсичности (уменьшение прироста массы тела). Масса тела плода также была снижена при дозах, примерно составляющих 0,02 МРДЧ (доза для крыс 0,05 мг/кг/сут или больше) из расчета средней концентрации в сыворотке крови, при отсутствии материнской токсичности.

Клинические исследования

Монотерапия

В трех 2-летних многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях, каждое из них с 2-летним периодом дополнительного открытого лечения (n=2340), сравнивали применение дутастерида в дозе 0,5 мг/сут (n=2167) или плацебо (n=2158) у мужчин с ДГПЖ. Более 90% исследуемой популяции были представителями европеоидной расы. Возраст субъектов составлял как минимум 50 лет, уровень ПСА в сыворотке крови — ≥1,5 и <10 нг/мл, и ДГПЖ была диагностирована на основании истории болезни и физикального обследования, включая увеличение простаты (≥30 см³) и симптомы ДГПЖ от умеренных до тяжелых при оценке с помощью индекса симптомов американской урологической ассоциации (AUA-SI). Большинство из 4325 субъектов, рандомизированных для получения дутастерида или плацебо, прошли 2 года двойного слепого лечения (70 и 67% соответственно). Большинство из 2340 субъектов в период дополнительного открытого лечения завершили 2 дополнительных года открытого лечения (71%).

Влияние на оценку симптомов

Симптомы оценивали количественно с помощью опросника AUA-SI, который оценивает симптомы мочеиспускания (неполное опорожнение, частота, прерывистость, позывы, слабый поток, напряжение и никтурия) по шкале от 0 до 5 с общим возможным баллом 35, более высокая числовая оценка симптомов соответствует более серьезной тяжести симптомов. Исходный показатель AUA-SI в трех исследованиях составлял примерно 17 единиц в обеих группах лечения.

Пациенты, получавшие дутастерид, показали статистически значимое улучшение симптомов по сравнению с получавшими плацебо к 3-му мес в одном исследовании и к 12-му мес в двух других базовых исследованиях. К 12-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем общей оценки по шкале AUA-SI в пуле из трех исследований составило −3,3 единицы для дутастерида и −2 единицы для плацебо со средней разницей между двумя группами лечения −1,3 (диапазон от −1,1 до −1,5 в каждом из трех исследований, p<0,001) и было постоянным во всех трех исследованиях. К 24-му мес среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составило −3,8 у получавших дутастерид и −1,7 у получавших плацебо со средней разницей −2,1 (диапазон от −1,9 до −2,2 в каждом из трех исследований, p<0,001). Улучшение симптомов ДГПЖ, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.

Проспективный дизайн этих исследований предусматривал оценку воздействия на симптомы, основанную на исходном размере предстательной железы. У мужчин с объемом предстательной железы ≥40 см³ среднее снижение составило −3,8 единицы для получавших дутастерид и −1,6 единицы для получавших плацебо, при этом средняя разница между двумя группами лечения составила −2,2 к 24-му мес. У мужчин с объемом простаты <40 см³ среднее снижение составило −3,7 единицы для дутастерида и −2,2 единицы для плацебо, при средней разнице между двумя группами лечения −1,5 к 24-му мес.

Влияние на острую задержку мочи и необходимость хирургического вмешательства по поводу аденомы предстательной железы

Эффективность применения дутастерида также оценивали после 2 лет лечения по частоте возникновения острой задержки мочи, требующей катетеризации и связанного с ДГПЖ урологического хирургического вмешательства. По сравнению с плацебо, применение дутастерида было связано со статистически значимо более низкой частотой равития острой задержки мочи (1,8 по сравнению с 4,2%, p<0,001; снижение риска на 57% (95% ДИ: от 38 до 71%) и меньшей частотой хирургических вмешательств (2,2 по сравнению с 4,1%, p<0,001; снижение риска на 48% (95% ДИ: от 26 до 63%).

Влияние на объем предстательной железы

Для включения в исследование требовался объем простаты у пациентов не менее 30 см³, измеренный методом трансректального УЗИ. Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 54 см³.

Статистически значимые различия (дутастерид по сравнению с плацебо) были отмечены при самом раннем измерении объема простаты после лечения в каждом испытании (месяц 1, месяц 3 или месяц 6) и сохранялись до 24 мес. На 12-й мес среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −24,7% для дутастерида и −3,4% для плацебо; средняя разница (дутастерид минус плацебо) составила −21,3% (диапазон: от −21 до −21,6% в каждом из 3 исследований, p<0,001). К 24-му месяцу среднее изменение объема простаты по объединенным данным трех исследований составило −26,7% для получавших дутастерид и −2,2% для получавших плацебо со средней разницей −24,5% (диапазон от −24 до −25,1% в каждом из трех исследований, p<0,001). Уменьшение объема простаты, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось и в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.

Влияние на максимальную скорость потока мочи

Для включения в исследование требовалась средняя пиковая скорость потока мочи у пациента (Q_max) ≤15 мл/с. Q_max в трех базовых испытаниях составлял приблизительно 10 мл/с на исходном уровне. Различия между двумя группами лечения были статистически значимыми по сравнению с исходным уровнем к 3-му мес во всех трех исследованиях и сохранялись до 12 мес. К 12-му мес среднее увеличение Q_max в объединенных данных трех исследований составило 1,6 мл/с для получавших дутастерид и 0,7 мл/с для получавших плацебо, средняя разница (дутастерид минус плацебо) составляла 0,8 мл/с (диапазон 0,7–1 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). К 24-му мес среднее увеличение Q_max составило 1,8 мл/с для дутастерида и 0,7 мл/с для плацебо при средней разнице 1,1 мл/с (диапазон от 1 до 1,2 мл/с в каждом из трех исследований, p<0,001). Увеличение Q_max, наблюдаемое в течение первых 2 лет двойного слепого лечения, сохранялось в течение дополнительных 2 лет открытого лечения.

Резюме по результатам клинических исследований

Данные трех крупных, хорошо контролируемых исследований эффективности показывают, что применение дутастерида (0,5 мг 1 раз в день) снижает риск развития острой задержки мочи и хирургического вмешательства, связанного с ДГПЖ, по сравнению с плацебо, улучшает симптомы, связанные с ДГПЖ, уменьшает объем простаты и увеличивает Q_max. Эти данные позволяют предположить, что дутастерид останавливает развитие ДГПЖ у мужчин с увеличенной простатой.

Комбинированная терапия альфа-адреноблокаторами (CombAT)

Эффективность комбинированной терапии (дутастерид в дозе 0,5 мг/сут плюс тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут, n=1610) сравнивалась с монотерапией дутастеридом (n=1623) или тамсулозином (n=1611) в 4-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании. Критерии включения в исследование были аналогичны таковым в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности монотерапии. Популяция, включенная в исследование, на 88% состояла из представителей европеоидной расы. Примерно 52% субъектов ранее получали лечение ингибитором 5-альфа-редуктазы или альфа-адреноблокатором. Из 4844 пациентов, рандомизированных для получения лечения, 69% пациентов в группе комбинированной терапии, 67% в группе, получавшей дутастерид, и 61% в группе получавшей тамсулозин завершили 4 года двойного слепого лечения.

Влияние на оценку симптомов

Симптомы количественно оценивались с использованием первых 7 вопросов Международной шкалы симптомов простаты (IPSS) (идентична AUA-SI). Исходный балл составлял приблизительно 16,4 единицы для каждой группы лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый из видов монотерапии в снижении количества симптомов к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. К 24-му мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих баллов по шкале IPSS составили −6,2 (±7,14) для комбинированной терапии, −4,9 (±6,81) для монотерапии дутастеридом и −4,3 (±7,01) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −1,3 (p<0,001, 95% ДИ: −1,69; −0,86) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −1,8 (p<0,001, 95% ДИ: −2,23; −1,4). Существенная разница наблюдалась к 9-му мес и сохранялась до 48 мес. На 48-м мес средние изменения по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) общих оценок симптомов по IPSS составили −6,3 (±7,4) для комбинированной терапии, −5,3 (±7,14) для монотерапии дутастеридом и −3,8 (±7,74) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом −0,96 (p<0,001, 95% ДИ: −1,4; −0,52) и между комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −2,5 (p< 0,001, 95% ДИ: −2,96; −2,07).

После 4 лет лечения комбинированная терапия с применением дутастерида и тамсулозина не давала преимущества по сравнению с монотерапией дутастеридом в отношении снижения частоты случаев развития острой задержки мочи или необходимости хирургического вмешательств, связанного с ДГПЖ.

Влияние на Q_max

Исходный Q_max составлял приблизительно 10,7 мл/с в каждой группе лечения. Комбинированная терапия статистически превосходила каждый вид монотерапии в отношении увеличения Q_max к 24-му мес, основной временной точке для этой конечной точки. Через 24 мес среднее увеличение Q_max по сравнению с исходным уровнем (± стандартное отклонение) составило 2,4 (±5,26) мл/с для комбинированной терапии, 1,9 (±5,1) мл/с для монотерапии дутастеридом и 0,9 (±4,57) мл/с для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 0,5 мл/с (p= 0,003, 95% ДИ: 0,17; 0,84) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином 1,5 мл/с (p<0,001, 95% ДИ: 1,19; 1,86). Эта разница отмечалась к 6-му мес и сохранялась до 24 мес. Дополнительное улучшение Q_max при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией дутастеридом не было статистически значимым через 48 мес.

Влияние на объем предстательной железы

Средний объем простаты на момент включения в исследование был приблизительно 55 см³. К 24 мес, основной временной точке для этой конечной точки, среднее изменение объема простаты от исходного уровня (± стандартное отклонение) составило −26,9% (±22,57) для комбинированной терапии, −28% (±24,88) для монотерапии дутастеридом и 0% (±31,14) для монотерапии тамсулозином при средней разнице между комбинированной терапией и монотерапией дутастеридом 1,1% (p=результат недостоверен, 95% ДИ: −0,6; 2,8) и комбинированной терапией и монотерапией тамсулозином −26,9% (p<0,001, 95% ДИ: −28,9; −24,9). Аналогичные изменения наблюдались и на 48-м мес: −27,3% (±24,91), −28% (±25,74) и +4,6% (±35,45). 

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сравниваться с показателями другого клинического исследования и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Данные клинических исследований с применением дутастерида в качестве монотерапии или в комбинации с тамсулозином

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось у пациентов, получавших дутастерид, были импотенция, снижение либидо, патология молочной железы (включая увеличение и болезненность) и нарушения эякуляции. При комбинированной терапии (дутастерид + тамсулозин) наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как импотенция, снижение либидо, патология молочной железы (включая увеличение и болезненность), нарушения эякуляции и головокружение. Нарушения эякуляции значительно чаще встречались у пациентов, получавших комбинированную терапию (11%), по сравнению с применением дутастерида или тамсулозина в качестве монотерапии (соответственно 2 и 4%).

В плацебо-контролируемых исследованиях с применением дутастерида отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 4% пациентов, получавших дутастерид, и у 3% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частой причиной отмены лечения была импотенция (1%).

В клиническом исследовании по оценке комбинированной терапии отмена лечения из-за побочных реакций наблюдалась у 6% пациентов, получавших дутастерид в комбинации с тамсулозином, и у 4% пациентов, получавших дутастерид или тамсулозин в качестве монотерапии. Наиболее частой причиной отмены лечения была эректильная дисфункция (от 1 до 1,5%).

Монотерапия

В трех идентичных 2-летних плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях III стадии с последующим 2-летним открытым периодом более 4300 пациентов мужского пола с ДГПЖ были рандомизировны для получения плацебо или дутастерида в суточной дозе 0,5 мг. В течение двойного слепого исследования 2167 мужчин получали дутастерид, из них 1772 человека в течение 1 года и 1510 человек в течение 2 лет. С учетом открытого периода исследований 1009 пациентов получали дутастерид в течение 3 лет, а 812 — в течение 4 лет. Возраст популяции составлял от 47 до 94 лет (средний возраст 66 лет), более 90% из них были представителями европеоидной расы. В таблице 1 приведены клинические побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 1% субъектов, получавших дутастерид, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Побочные реакции, отмеченные у ≥1% субъектов в течение 24 мес и чаще в группах получавших дутастерид, чем в группах плацебо (объединенные данные рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований), по времени их возникновения

¹ Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в их сохранении неизвестна.

² Включая болезненность и увеличение молочной железы.

Длительное лечение (до 4 лет)

Рак предстательной железы высокой степени злокачественности

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании REDUCE участвовали мужчины (n=8231) от 50 до 75 лет с сывороточным уровнем ПСА от 2,5 до 10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии простаты в течение предыдущих 6 мес. Они были рандомизированы для получения плацебо (n=4126) или дутастерида (n=4105) в суточной дозе 0,5 мг с продолжительностью до 4 лет. Средний возраст составлял 63 года, 91% из них были представителями европеоидной расы. Проводилась плановая биопсия простаты в соответствии с протоколом через 2 и 4 года лечения или внеплановая биопсия, если это было клинически показано. У пациентов, получавших дутастерид, наблюдалась более высокая частота развития рака предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 8–10 (1%), по сравнению с получавшими плацебо (0,5%) (см. «Показания» и «Меры предосторожности»). В 7-летнем плацебо-контролируемом клиническом исследовании с другим ингибитором 5-альфа-редуктазы (финастерид в дозе 5 мг) наблюдались аналогичные результаты развития рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8–10 (финастерид — 1,8%, плацебо — 1,1%). Не обнаружено клинической эффективности применения дутастерида у пациентов с раком предстательной железы.

Нарушения репродуктивной системы и патология молочной железы

В трех базовых плацебо-контролируемых исследованиях ДГПЖ с применением дутастерида, каждое из которых было продолжительностью 4 года, не выявлено доказательств возрастания числа случаев сексуальных побочных реакций (импотенция, снижение либидо и нарушение эякуляции) или патологии молочной железы с увеличением продолжительности лечения. В ходе этих трех исследований отмечен 1 случай рака молочной железы в группе получавших дутастерид и 1 случай в группе получавших плацебо. Ни в одной группе лечения в 4-летнем исследовании CombAT или 4-летнем исследовании REDUCE не сообщалось о случаях рака молочной железы.

Взаимосвязь между длительным применением дутастерида и новообразованием молочной железы у мужчин в настоящее время неизвестна.

Комбинированная терапия с альфа-адреноблокатором (CombAT)

В 4-летнем двойном слепом исследовании более 4800 субъектов мужского пола с ДГПЖ были рандомизированы для получения 0,5 мг дутастерида, 0,4 мг тамсулозина или комбинированной терапии (0,5 мг дутастерида плюс 0,4 мг тамсулозина) 1 раз в день. В целом 1623 пациента получали монотерапию дутастеридом, 1611 — монотерапию тамсулозином и 1610 — комбинированную терапию. Возраст популяции составлял от 49 до 88 лет (средний возраст 66 лет), из них 88% были представителями европеоидной расы. В таблице 2 суммированы побочные реакции, о которых сообщалось как минимум у 1% пациентов, получавших комбинированную терапию, и чаще, чем у пациентов, получавших монотерапию дутастеридом или тамсулозином.

Таблица 2

Побочные реакции, отмеченные в течение 48-месячного периода у ≥1% субъектов и чаще у получавших комбинированную терапию, чем в группах, получавших монотерапию, по времени их возникновения

¹ Комбинированная терапия: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.

² Включает аноргазмию, ретроградную эякуляцию, уменьшение объема семенной жидкости, снижение оргазмических ощущений, аномальный оргазм, задержку эякуляции, расстройство эякуляции, неспособность к эякуляции и преждевременную эякуляцию.

³ Эти побочные реакции сексуального характера связаны с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в сохранении этих реакций неизвестна.

⁴ Включает эректильную дисфункцию и нарушение сексуального возбуждения.

⁵ Включает снижение либидо, расстройство либидо, потерю либидо, сексуальную дисфункцию и мужскую сексуальную дисфункцию.

⁶ Включает увеличение молочной железы, гинекомастию, набухание молочной железы, боль в груди, болезненность молочной железы, боль в сосках и набухание сосков.

Сердечная недостаточность

В исследовании CombAT после 4 лет лечения частота применения собирательного термина «сердечная недостаточность» у получавших комбинированную терапию (12 из 1610 пациентов, 0,7%) была выше, чем в любой группе получавших монотерапию: дутастерид — 2 из 1623 (0,1%) и тамсулозин — 9 из 1611 (0,6%). Комбинированная сердечная недостаточность также изучалась в отдельном 4-летнем плацебо-контролируемом исследовании, оценивавшем применение дутастерида у мужчин с риском развития рака предстательной железы. Частота развития сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид, составила 0,6% (26 из 4105) по сравнению с 0,4% (15 из 4126) у пациентов, получавших плацебо. Большинство пациентов с сердечной недостаточностью в обоих исследованиях имели сопутствующие заболевания, связанные с повышенным риском развития сердечной недостаточности. Таким образом, клиническое значение численного дисбаланса по случаям сердечной недостаточности неизвестно. Причинно-следственной связи между применением дутастерида в монотерапии или в комбинации с тамсулозином и сердечной недостаточностью не установлено. Ни в одном исследовании не наблюдалось дисбаланса в частоте общих сердечно-сосудистых побочных эффектов.

Результаты пострегистрационных наблюдений

Побочные реакции, выявленные при применении дутастерида после регистрации, приведены ниже. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием дутастерида. Эти реакции были выбраны для включения из-за сочетания их серьезности, частоты сообщений или потенциальной причинной связи с применением дутастерида.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек, серьезные кожные реакции и ангионевротический отек.

Новообразования: рак молочной железы у мужчин.

Нарушения психики: депрессивное настроение.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: боль в яичках и отек яичек.

Дутастерид Канон — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004686

Торговое наименование препарата

Дутастерид Бактэр

Международное непатентованное наименование

Дутастерид

Лекарственная форма

капсулы

Состав

На одну капсулу:

Действующее вещество: дутастерид 0,5 мг.

Вспомогательные вещества: глицерин монокаприлокапрат, тип I 349,465 мг, бутилгидрокситолуол 0,035 мг.

Оболочка капсулы: желатин 118,81 мг, глицерин 58,65 мг, метилпарагидроксибензоат 0,85 мг, пропилпарагидроксибензоат 0,12 мг, титана диоксид 1,47 мг, краситель железа оксид жёлтый 0,1 мг.

Описание

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, светло-желтого цвета. Содержимое капсул — маслянистая, прозрачная, бесцветная или слегка окрашенная жидкость. Допускается незначительное расслоение жидкости.

Фармакотерапевтическая группа

5-альфа редуктазы двойной ингибитор

Код АТХ

G04CB02

Фармакодинамика:

Механизм действия

Дутастерид — двойной ингибитор 5α-редуктазы. Он подавляет активность изоферментов 5α-редуктазы 1 и 2 типов, которые ответственны за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является основным андрогеном, ответственным за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Влияние на концентрацию ДГТ и тестостерона

Максимальное влияние дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается через 1-2 недели после начала лечения. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки средние значения концентрации ДГТ в сыворотке крови снижаются на 85% и 90% соответственно.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема одной дозы (0,5 мг) дутастерида максимальная концентрация дутастерида в сыворотке крови достигается в течение 1-3 ч.

Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Распределение

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 л до 500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (>99,5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от стабильного уровня через 1 месяц и примерно 90% от стабильного уровня через 3 месяца. Стабильные концентрации дутастерида в сыворотке крови (C_ss), равные примерно 40 нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5 мг этого препарата.

В сперме, как и в сыворотке крови, стабильные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляли в среднем 3,4 нг/мл (от 0,4 нг/мл до 14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5% дутастерида.

Метаболизм

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментами CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух малых моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CY02C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 этой системы.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 крупных метаболита (4′-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4′-гидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).

Выведение

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерид в суточной дозе 0,5 мг для достижения стабильной концентрации от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизменном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 крупных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3-5 недель.

Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4-6 месяцев после прекращения приема.

Линейность/ нелинейность

Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т.е. не зависящий от концентрации).

При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3-9 дням.

При концентрациях в сыворотке крови выше 3 нг/мл дутастерид выводится медленнее (0,35-0,58 л/ч), преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса элиминации с конечным периодом полувыведения 3-5 недель.

При терапевтических концентрациях конечный период полувыведения составляет 3-5 недель и на фоне ежедневного приема 0,5 мг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Содержание дутастерида в сыворотке крови (более 0,1 нг/мл) обнаруживается в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения.

Пожилые мужчины

Фармакокинетику и фармакодипамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (5 мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было статистически значимых различий по таким фармакокинетическим параметрам, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (С_mах).

Не было обнаружено также статистически значимых различий по значениям периода полувыведения (Т_1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, в которые входит большинство мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Между различными возрастными группами не было значимых отличий в степени снижения уровня ДГТ. Эти результаты демонстрируют отсутствие необходимости снижения дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Показания:

Лечение и профилактика прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы (уменьшает её размеры, улучшает мочеиспускание и снижает риск возникновения острой задержки мочи и потребности в хирургическом лечении).

Противопоказания:

Препарат Дутастерид Бактэр противопоказан пациентам с гиперчувствительностыо к дутастериду или любому компоненту препарата и другим ингибиторам 5α-редуктазы.

Применение дутастерида противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность.

Беременность и лактация:

Беременность

Дутастерид противопоказан женщинам. Дутастерид не изучался у женщин, так как доклинические данные свидетельствуют о том, что подавление уровня ДГТ может вызывать торможение развития наружных половых органов у плода мужского пола.

Лактация

Нет данных о проникновении дутастерида в грудное молоко.

Способ применения и дозы:

Дутастерид можно принимать независимо от приема пищи.

Капсулы следует глотать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызвать раздражение слизистой ротоглотки.

ДГПЖ

Взрослые мужчины (включая пожилых)

Рекомендуемая доза дутастерида составляет одну капсулу (0,5 мг) один раз в сутки перорально. Капсулы следует принимать целиком.

Хотя улучшение на фоне применения препарата наступает довольно быстро, лечение следует продолжать не менее 6 месяцев для того, чтобы объективно оценить терапевтический эффект.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При приеме 0,5 мг дутастерида в сутки с мочой выделяется менее 0,1% дозы, и поэтому коррекция доз у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В настоящее время нет данных по применению препарата Дутастерид Бактэр у пациентов с нарушением функции печени.

Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3-5 недель, и поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении дутастеридом пациентов с нарушениями функции печени.

Побочные эффекты:

¹ — комбинация = дутастерид 0,5 мг один раз в сутки + тамсулозин 0,4 мг один раз в сутки;

² — включая болезненность и увеличение молочных желез;

³ — нежелательные явления со стороны репродуктивной системы и грудных желез, связанные с применением дутастерида (как при монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Данные нежелательные явления могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на сохранение данных нежелательных явлений неизвестно.

Передозировка:

При назначении дутастерида до 40 мг/день однократно (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течении 7 дней значимых побочных эффектов не отмечалось.

Специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку достаточно проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие:

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Следовательно, в присутствии ингибиторов CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

При одновременном применении дутастерида с ингибиторами CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида.

Вместе с тем, амлодипин, другие блокаторы кальциевых каналов при одновременном применении с дутастеридом не уменьшает клиренс дутастерида.

Уменьшение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови в присутствии ингибиторов CYP3A4 не является клинически значимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида, поэтому нет необходимости корректировать его дозу.

In vitro дутастерид не метаболизируется следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

In vitro дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид.

При проведении исследований взаимодействия дутастерида с тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином и колестирамином у человека каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не отмечалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы V-го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдалось.

Особые указания:

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами, В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Фертильность

Влияние дутастерида в суточной дозе 0,5 мг на характеристики спермы изучалось у здоровых добровольцев в возрасте 18-52 лет. К 52-й неделе лечения в группе пациентов, получавших дутастерид, средние значения процентного снижения общего количества сперматозоидов, объема спермы и двигательной активности сперматозоидов составляли 23%, 26% и 18% соответственно, по сравнению с исходным уровнем в группе пациентов, получавших плацебо. Концентрация сперматозоидов и их морфология не изменялись.

Через 24 недели наблюдения среднее значение процентного изменения общего количества сперматозоидов в группе дутастерида оставалось на 23% ниже по сравнению с исходным уровнем. Среднее значение для всех параметров спермы во всех временных точках оставалось в пределах нормы и не соответствовало заданным критериям для клинически значимого изменения (30%), на 52-й неделе лечения у двух добровольцев в группе дутастерида общее количество сперматозоидов снижалось более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем, с частичным восстановлением на 24-й неделе наблюдения.

Таким образом, клиническое значение влияния дутастерида на показатели спермы и на индивидуальную фертильность пациента неизвестно.

Нарушение функции печени

В настоящее время нет данных по применению дутастерида у пациентов с нарушением функции печени. Так как дутастерид подвергается интенсивному метаболизму, а его период полувыведения составляет 3-5 недель, необходимо соблюдать осторожность при лечении дутастеридом пациентов с нарушением функции печени.

Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина

В двух 4-х летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и α₁-блокатора, главным образом тамсулозипа, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (≤ 1%) с некоторой вариабельностью между ними. Но в целом расхождений показателей частоты побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось.

Причинно-следственной связи между лечением дутастеридом (в качестве монотерапии или в виде комбинации с α₁-блокатором) и развитием сердечной недостаточности не установлено.

Влияние на выявление простат-специфического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ)

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование, а также использовать другие методы исследования предстательной железы, до начала лечения дутастеридом и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ.

Определение концентрации ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень сывороточного ПСА снижается примерно на 50%. Пациентам, принимающим дутастерид, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. В дальнейшем рекомендуется регулярно контролировать уровень ПСА.

При интерпретации значения ПСА у пациента, принимающего дутастерид, предыдущее значение ПСА следует использовать для сравнения.

Применение дутастерида не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ после определения нового базового уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении дутастеридом может свидетельствовать о развитии РПЖ (в частности, рака предстательной железы с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) или несоблюдении режима терапии дутастеридом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для данной возрастной категории пациентов, не принимающих ингибиторы 5α-редуктазы.

Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида.

Соотношение содержания свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если определение процента содержания свободной фракции ПСА дополнительно используется для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, коррекции этой величины не требуется.

РПЖ и опухоли высокой степени градации

В 4-х летнем исследовании (REDUCE) проводилось сравнение применения плацебо и дутастерида у 8231 добровольна в возрасте от 50 лет до 75 лет с отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл при первичном обследовании.

В ходе исследования 6706 пациентам проводилась пункционная биопсия предстательной железы, и на основании полученных результатов определялась степень злокачественности РПЖ по шкале Глисона. 1517 пациентам в ходе исследования был поставлен диагноз РПЖ. В большинстве случаев, как в группе дутастерида, так и в группе плацебо, был диагностирован высокодифференцировапный РПЖ (сумма баллов по шкале Глисона 5-6). Различия в количестве по шкале РПЖ с оценкой 7-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида и группе плацебо отсутствовали (р=0,81).

Через 4 года было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6%) (р = 0,15).

При оценке данных биопсии за 1-2-й годы число пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона было сравнимо в группах дутастерида (n = 17; 0,5%) и плацебо (n = 18; 0,5%).

При оценке данных биопсии за 3-4-й годы было диагностировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 12; 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1; <0,1%) (р = 0,0035).

Процентное соотношение пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона было стабильным в течение всех временных промежутков (за период 1-2 и 3-4 года) в группе дутастерида (0,5% в каждом периоде), в то время как в группе плацебо процент пациентов с диагнозом РПЖ с оценкой 8-10 баллов был ниже на протяжении 3-4 лет, чем в 1-2-й годы (<0,1% по сравнению с 0,5% соответственно).

В 4-х летнем исследовании (CombAT) пациентов с ДГПЖ, в котором проведение биопсии предстательной железы всем участникам не было определено протоколом, и все диагнозы РПЖ основывались на биопсии по показаниям, РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона был диагностирован у 8 пациентов (<0,5%) при приеме дутастерида, у 11 пациентов (<0,7%) при приеме тамсулозина и 5 пациентов (<0,3%) при комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозином.

Причинно-следственной связи между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлено.

Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровень ПСА.

Рак грудных желез у мужчин

В клинических исследованиях и во время пострегистрационного наблюдения сообщалось о возникновении рака грудных желез у мужчин, принимающих дутастерид. Следует предупреждать пациентов, что при появлении любых изменений в тканях грудных желез, таких как появление узелков или выделение из сосков, необходимо немедленно сообщать об этом своему лечащему врачу.

В клинических исследованиях, в которых проводилось изучение влияния монотерапии ДГПЖ дутастеридом (3374 пациенто-лет), выявлено 2 случая рака грудных желез на фоне терапии дутастеридом (через 10 недель и 11 месяцев) и 1 случай у пациента, получавшего плацебо.

В последующих клинических исследованиях, в которых принимали участие 8231 мужчина в возрасте от 50 до 75 лет с отрицательным результатом биопсии на РПЖ и уровнем ПСА в интервале от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (17489 пациенто-лет), которые получали дутастерид и пациентов (5027 пациенто-лет), которые получали комбинированную терапию дутастеридом и тамсулозином, не было выявлено случаев рака грудных желез ни в одной из групп сравнения.

На данный момент неясно, есть ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудных желез у мужчин и долгосрочным применением дутастерида.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Прием дутастерида не влияет на управление транспортными средствами и работу с механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 0,5 мг.

Упаковка:

По 10 или 15 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30, 60 или 90 капсул в банку полимерную для лекарственных средств, изготовленную из полиэтилена высокой плотности с крышкой из полипропилена, обеспечивающей защиту от детей или из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой, обеспечивающей контроль первого вскрытия, или из полиэтилентерефталата с крышкой из полипропилена.

По 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул или по 2. 4, 6 контурных ячейковых упаковок по 15 капсул, или по 1 банке полимерной для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С в упаковке производителя.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Канонфарма продакшн» (ЗАО «Канонфарма продакшн»), 141100, Московская обл., г. Щелково, ул. Заречная, д. 105, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «Канонфарма продакшн»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)