Дюфастон инструкция по применению при кровотечении

07.11.2022

Дата согласования: 07.11.2022

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакодинамика
• Фармакокинетика
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Производитель
• Комментарий
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Заказ в аптеках Москвы
• Отзывы

Список кодов МКБ-10

Фармакологическое действие

Дюфастон^® (дидрогестерон) — это прогестаген, активный при приеме внутрь и показанный во всех случаях эндогенной недостаточности прогестерона. Дидрогестерон обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, тем самым снижая риск гиперплазии эндометрия и/или канцерогенеза, индуцированного эстрогенами.

Не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и ГКС-активностью.

Дидрогестерон не является контрацептивом. Терапевтический эффект на фоне приема дидрогестерона достигается без подавления овуляции.

Клиническая эффективность и безопасность

В рамках рандомизированных клинических исследований (LOTUS I и LOTUS II) сравнения эффективности, безопасности и переносимости пероральной формы дидрогестерона и вагинальной формы микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах экстракорпорального оплодотворения было подтверждено следующее: в изучаемой популяции пациентов коэффициент беременности на 12-й нед гестации (10-я нед беременности) составил 37,6 и 33,1% (LOTUS I) и 36,7 и 34,7% (LOTUS II) для перорального дидрогестерона и вагинального микронизированного прогестерона соответственно. Разница в частоте наступления беременности между двумя группами составила 4,7 (95% ДИ: −1,2; 10,6) (LOTUS I) и 2,0 (95% ДИ: −4,0; 8,0) (LOTUS II).

В выборке для оценки безопасности, включавшей 1029 пациентов (LOTUS I) и 1030 пациентов (LOTUS II), которые получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата, частота развития наиболее частых нежелательных явлений была сопоставима в обеих группах лечения.

В связи с характером изучаемой популяции пациентов/показания ожидается определенное количество абортов/выкидышей на раннем сроке, особенно до 12-й нед гестации (10-я нед беременности), т.к. ожидаемая частота наступления беременности в этой временной точке составляет приблизительно 35%. Профиль безопасности, наблюдаемый в обоих исследованиях LOTUS, соответствует ожидаемому, принимая во внимание хорошо изученный профиль безопасности дидрогестерона и популяцию пациентов/показание.

Всасывание. После приема внутрь дидрогестерон быстро всасывается. C_max в плазме крови около 3,2 и 57 нг/мл достигаются через 0,5 и 1,5 ч после приема исходного препарата для дидрогестерона и его активного метаболита 20α-дигидродигестерона (ДГД) соответственно. Общее воздействие препарата во времени (AUC) составляет около 9,1 и 220 нг·ч/мл соответственно. После однократной дозы пища задерживает достижение C_max дидрогестерона в плазме примерно на 1 ч, что приводит к снижению C_max дидрогестерона в плазме примерно на 20%, не влияя на степень воздействия дидрогестерона и ДГД.

Наблюдаемое влияние одновременного приема пищи на C_max дидрогестерона в плазме считается клинически не значимым. Поэтому препарат Дюфастон^® можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. После перорального введения дидрогестерона кажущийся V_d достигает высоких значений и составляет приблизительно 22000 л. Более 90% дидрогестерона и ДГД связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется до ДГД. Уровни основного активного метаболита ДГД достигают пиковых значений в то же время, что и у дидрогестерона. Уровни ДГД в плазме крови значительно выше, чем у исходного лекарственного препарата. Соотношения AUC и C_max ДГД к дидрогестерону составляют приблизительно 25 и 20 соответственно.

Средний период полураспада окончательного выведения как дидрогестерона, так и ДГД составляет около 15 ч. Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-он-конфигурации исходного соединения и отсутствие реакции 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие у дидрогестерона эстрогенных и андрогенных эффектов.

Выведение. После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится через почки (с мочой). Кажущийся общий клиренс препарата дидрогестерона из плазмы крови высокий и составляет примерно 20 л/мин. Дидрогестерон полностью выводится из организма через 72 ч. ДГД обнаруживается в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Зависимость фармакокинетических показателей от дозы и времени. Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2,5 до 10 мг.

При сравнении фармакокинетических показателей при одно- и многократном приеме внутрь установлено, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в результате многократного применения.

Состояние равновесия достигается спустя 3 дня после начала лечения.

состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона:

— эндометриоз;

— бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы;

— угрожающий выкидыш;

— привычный выкидыш;

— предменструальный синдром;

— дисменорея;

— нерегулярные менструации;

— вторичная аменорея;

— дисфункциональные маточные кровотечения;

— поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции;

заместительная гормональная терапия (ЗГТ) (для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке).

повышенная чувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата;

диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);

кровотечения из влагалища неясной этиологии;

нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени);

злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;

непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ);

порфирия, в настоящее время или в анамнезе;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков младше 18 лет.

При комбинации с эстрогенами

При применении по показанию заместительная гормональная терапия (ЗГТ):

нелеченая гиперплазия эндометрия;

артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу);

выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

С осторожностью: депрессия, в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз.

При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак; у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчнокаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-й линии родства с раком молочной железы).

Беременность. Более 10 млн беременных женщин принимали дидрогестерон. К настоящему времени отсутствуют данные об отрицательном влиянии дидрогестерона при его использовании во время беременности.

Препарат может применяться во время беременности (см. «Показания»).

Имеются отдельные сообщения о возможной связи риска развития гипоспадии с применением некоторых прогестагенов. Однако множество различных факторов, влияющих на беременность, не позволяют сделать однозначный вывод о влиянии прогестагенов на риск возникновения гипоспадии. Результаты клинических исследований, в которых ограниченное число женщин получали дидрогестерон на ранних сроках беременности, не подтвердили увеличение риска развития гипоспадии. В настоящее время иные эпидемиологические данные отсутствуют.

Период грудного вскармливания. Отсутствуют данные относительно проникновения дидрогестерона в грудное молоко. При применении других прогестагенов установлено, что прогестагены и их метаболиты проникают в грудное молоко в небольших количествах. Наличие риска для ребенка не изучено. В связи с этим грудное вскармливание во время приема препарата Дюфастон^® не рекомендуется.

Внутрь.

Линия разлома предназначена только для упрощения разламывания таблетки и удобства проглатывания, а не для ее деления на равные дозы.

Продолжительность терапии и дозы могут быть скорректированы с учетом индивидуального клинического ответа пациентки и степени выраженности патологии в пределах режима дозирования препарата представленного ниже.

Применение дидрогестерона до менархе не показано. Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не позволяют давать рекомендации по режиму дозирования у пациенток данной возрастной группы.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию дидрогестероном по показаниям, не требующим назначения эстрогенов, наиболее часто встречались следующие побочные действия: головная боль/мигрень, тошнота, рвота, боли в области живота, нарушение менструального цикла, болезненность/чувствительность молочных желез, вагинальное кровотечение.

В клинических исследованиях с применением дидрогестерона (n=3483) по показаниям, не требующим назначения эстрогенов, в двух интервенционных исследованиях применения дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (n=1036), а также в ходе постмаркетингового применения (спонтанные сообщения) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже.

*Нежелательные явления, которые были описаны в спонтанных сообщениях, но не регистрировались в клинических исследованиях, были отнесены к категории редких нежелательных явлений на основании того, что верхний предел 95% ДИ их частоты не превышал 3/х, где x=3483 (суммарное количество участников клинических исследований).

При применении некоторых прогестагенов в сочетании с эстрогенами в рамках ЗГТ отмечены следующие нежелательные эффекты: рак молочной железы, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников, ВТЭ, инфаркт миокарда, ИБС, ишемический инсульт.

Данные, полученные in vitro, показывают, что главный путь образования основного фармакологически активного метаболита ДГД осуществляется под каталитическим действием альдокеторедуктазы 1C (АКR 1С) в цитозоле клеток человека. Затем внутри цитозоля происходит метаболическая трансформация изоферментами цитохрома P450, преимущественно с помощью CYP3A4, в результате чего образуются несколько второстепенных метаболитов. Субстратом для трансформации с помощью изофермента CYP3A4 является основной активный метаболит ДГД.

Метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при совместном применении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома P450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный.

Ритонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, напротив, обладают ферментиндуцирующими свойствами.

С клинической точки зрения, усиление метаболизма дидрогестерона может снизить его эффективность.

Результаты исследований in vitro показывают, что дидрогестерон и ДГД в клинически значимых концентрациях не ингибируют или не индуцируют ферменты системы цитохрома, которые метаболизируют лекарственные препараты.

Симптомы: данные о случаях передозировки препарата ограничены. Дидрогестерон хорошо переносился после приема внутрь (максимальная описанная суточная доза составила 360 мг). Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот отсутствует.

Перед началом лечения препаратом Дюфастон^® при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже 1 раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью ЗГТ следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов.

ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с проведением ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Вследствие низкого абсолютного риска у молодых женщин, соотношение польза/риск для них может быть более благоприятным по сравнению с таковым у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование. Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) должен быть собран полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ. Пациентка должна быть информирована, о каких изменениях в молочных железах ей следует сообщать врачу (см. Рак молочной железы). Исследования, включающие маммографию, следует проводить в соответствии с общепринятым скринингом, с учетом индивидуальных особенностей и клинической картины.

Гиперплазия и рак эндометрия. У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака  эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами.

Циклическое применение прогестагенов, в т.ч и дидрогестерона (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Рак молочной железы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также, возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. Результаты метаанализа проспективных эпидемиологических исследований и исследования WHI (исследование «Инициатива во имя здоровья женщин») подтверждают увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих лекарственные препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестерона в рамках ЗГТ. Риск возрастает примерно через 3 года (от 1 года до 4 лет) использования. Результаты обширного метаанализа показали, что после прекращения лечения избыточный риск со временем будет уменьшаться, а время, необходимое для возврата к исходному уровню, зависит от продолжительности предшествующего применения ЗГТ. Если препараты ЗГТ принимались более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников. Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного метаанализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную  терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в т.ч. WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

ВТЭ. ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска возникновения ВТЭ, т.е. ТГВ или ТЭЛА. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.

К факторам риска возникновения ВТЭ относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ нет.

При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4–6 нед до операции, возобновление приема препарата возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам с отсутствием в анамнезе случаев ВТЭ, но с указанием наличия в семейном анамнезе случаев тромбоза в молодом возрасте у ближайших родственников после проведения подробного консультирования о возможных ограничениях и недостатках терапии может быть предложен скрининг (в ходе скрининга выявляется только часть наследственных дефектов системы гемостаза).

В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов) проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.

Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

ИБС. Данные, полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований, указывают на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте, близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается с возрастом.

Ишемический инсульт. Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1,5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Дюфастон^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).

Эбботт Биолоджикалз Б.В., Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды или АО «ВЕРОФАРМ», 308013, Россия, Белгород, ул. Рабочая, 14.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Эбботт Хелскеа Продактс Б.В., С.Д. Ван Хоутенлаан 36, НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.

Упаковщик, выпускающий контроль качества. Эбботт Биолоджикалз Б.В., Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды или АО «ВЕРОФАРМ», 308013, Россия, Белгород, ул. Рабочая, 14.

Организация, принимающая претензии потребителей. ООО «Эбботт Лэбораториз». 125171, Россия, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 1.

Тел.: (495) 258-42-80; факс: (495) 258-42-81.

abbott-russia@abbott.com

RUS1253044 (v1.0)

Материал подготовлен при поддержке компании Abbott.

Контакты для обращений

ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ ООО
(Россия)

125171 Москва, Ленинградское ш., д. 16А, стр. 1 Тел.: +7 (495) 258-42-80 Факс: +7 (495) 258-42-81 E-mail: abbott-russia@abbott.com

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

В 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится:

Активное вещество:

дидрогестерон микронизированный – 10 мг;

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат – 111.1 мг, гипромеллоза 2910 – 2.8 мг, крахмал кукурузный – 14.0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный – 1.4 мг, магния стеарат – 0.7 мг;

Оболочка:

Опадрай белый Y-1-7000 (гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е171)) – 4.0 мг.

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Производные прегнадиена.
Код ATX: G03DB01

Круглая двояковыпуклая таблетка белого цвета, со скошенными краями, покрытая пленочной оболочкой, с линией разлома на одной стороне, с гравировкой «155» с обеих сторон от линии разлома.
Линия разлома предназначена для разламывания таблетки с целью облегчения глотания, но не для деления на две равные дозы.

Фармакодинамика
Дюфастон® (дидрогестерон) – это синтетический аналог прогестерона, активный при приеме внутрь. Дидрогестерон при пероральном применении селективно воздействует на эндометрий, тем самым предотвращая повышенный риск развития гиперплазии эндометрия и/или карциногенеза, индуцированного эстрогенами. Дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикостероидной активностью.
При лечении дидрогестероном терапевтический эффект достигается без подавления овуляции. Дидрогестерон делает возможным зачатие и сохранение беременности во время лечения.
У женщин с сохраненной маткой в период постменопаузы заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами приводит к увеличению риска развития гиперплазии эндометрия и рака эндометрия. Добавление прогестагена препятствует развитию дополнительных рисков.
Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Т_max – от 0.5 до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона при дозе 20 мг внутрь (при сравнении с 7.8 мг в/в) составляет 28%.
В таблице приведены фармакокинетические параметры дидрогестерона (D) и 20α-дигидродидрогестерона после приема разовой дозы 10 мг дидрогестерона:

Распределение

При в/в введении объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1400 л.
Более 90% дидрогестерона и дигидродидрогестерона связывается с белками плазмы.

Метаболизм

После приема внутрь дидрогестерон быстро метаболизируется в дигидродидрогестерон (ДГД). Концентрация основного метаболита 20α-дигидродидрогестерона достигает пика примерно через 1.5 ч после приема дозы. Концентрация ДГД в плазме крови значительно выше, чем дидрогестерона. Отношения AUC и С_max ДГД и дидрогестерона составляют примерно 40 и 25, соответственно. Т_½ дидрогестерона и ДГД составляет в среднем 5-7 ч и 14-17 ч, соответственно. Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обуславливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение

После приема внутрь меченого дидрогестерона в среднем 63% дозы выводится с мочой. Общий клиренс плазмы – 6.4 л/мин. Полное выведение дидрогестерона происходит через 72 ч. ДГД выводится с мочой преимущественно в форме конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость дозы и времени

Фармакокинетика линейна как при однократном, так и повторном применении от 2.5 до 10 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяются в результате повторного приема дозы. Стабильная концентрация достигается после 3 дней лечения.

— регулирование менструального цикла;
— эндометриоз;
— дисменорея;
— бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью;
— поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ);
— угрожающий выкидыш вследствие дефицита прогестерона;
— привычный выкидыш вследствие дефицита прогестерона.
Дюфастон® может быть использован в циклическом режиме, в дополнение к терапии эстрогенами у женщин с интактной маткой:
— для профилактики гиперплазии эндометрия в период постменопаузы;
— при дисфункциональных маточных кровотечениях;
— при вторичной аменорее.

Рекомендуются следующие схемы лечения Дюфастоном. Доза может быть скорректирована в зависимости от степени тяжести заболевания и от индивидуальной реакции на лечение.
Регуляция менструального цикла
Продолжительность цикла 28 дней может быть достигнута путем назначения 1 таблетки Дюфастона в сутки с 11-го по 25-й день цикла.
Эндометриоз
От 1 до 3 таблеток Дюфастона в сутки с 5-го по 25-й день цикла или в течение всего цикла. Дозы, кратные 10 мг/сут, следует распределить равномерно в течение дня. Рекомендуется назначить максимальную дозу на начальном этапе лечения.
Дисменорея
От 1 до 2 таблеток Дюфастона в сутки с 5-го по 25-й день цикла. Дозы, кратные 10 мг/сут, следует распределить равномерно в течение дня. Рекомендуется назначить максимальную дозу на начальном этапе лечения.
Бесплодие, обусловленное лютеиновой недостаточностью
1 таблетка Дюфастона в сутки с 14-го по 25-й день цикла.
Это лечение следует продолжать в течение минимум 6 последовательных циклов. Рекомендуется продолжить терапию в течение первого месяца беременности в тех же дозах, что и для привычного выкидыша.
Поддержка лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ):
1 таблетка Дюфастона три раза в день (30 мг в сутки). Лечение начинают со дня забора ооцитов и продолжают в течение 10 недель, если беременность подтверждается.
Угрожающий выкидыш вследствие дефицита прогестерона
Начальная доза: 4 таблетки Дюфастона однократно, затем – по 1 таблетке каждые 8 ч. Дозы, кратные 10 мг/сут, следует равномерно распределить в течение дня. Рекомендуется назначить наивысшую дозу на начальном этапе лечения.
Если симптомы не исчезают или вновь появляются во время лечения, дозу необходимо повысить на 1 таблетку Дюфастона каждые 8 ч.
После того, как симптомы исчезают, эффективную дозу необходимо сохранить в течение 1 недели, после чего ее можно постепенно снизить. Если симптомы появляются вновь, лечение должно быть немедленно восстановлено с дозировкой, которая оказалась эффективной.
Привычный выкидыш вследствие дефицита прогестерона
1 таблетка Дюфастона в сутки до 20-й недели беременности, с последующим постепенным снижением дозы. Лечение должно быть начато до зачатия. Если симптомы угрозы прерывания беременности появляются во время лечения, то лечение следует продолжить, как это рекомендовано в случае угрожающего выкидыша.
Дисфункциональные маточные кровотечения
Для остановки дисфункционального маточного кровотечения назначают 2 таблетки Дюфастона в течение 5-7 дней. Кровопотеря значительно снижается в течение нескольких дней. По прошествии нескольких дней после окончания такого лечения появится кровотечение отмены, о котором необходимо предупредить пациентку.
С целью профилактики дальнейшего возникновения кровотечения Дюфастон® назначают по 1 таблетке в сутки с 11-го по 25-й день цикла, при необходимости в сочетании с эстрогенами, на протяжении 2-3 циклов. После этого, лечение может быть прекращено для того, чтобы убедиться, что у пациентки нормализовался цикл.
Вторичная аменорея
По 1 или 2 таблетке Дюфастона в сутки с 11-го по 25 день цикла для оптимального секреторного преобразования эндометрия, который адекватно подготавливается эндогенными или экзогенными эстрогенами.
Профилактика гиперплазии эндометрия в период постменопаузы
Для каждого 28-дневного цикла терапии эстрогенами в течение первых 14 дней принимают только эстроген, а в течение следующих 14 дней, дополнительно к терапии эстрогенами, один раз в день принимают 1 или 2 таблетки, содержащие 10 мг дидрогестерона.
В случае назначения 10 мг дидрогестерона 2 раза в сутки, таблетки следует распределить равномерно в течение дня. Кровотечение отмены обычно наступает во время приема дидрогестерона.
Применение комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном у женщин в постменопаузальный период необходимо ограничить минимальной эффективной дозой и коротким сроком для достижения терапевтической цели, а также периодически следует пересматривать риски для каждой женщины (см. раздел «Меры предосторожности при медицинском применении»).
Нет соответствующих данных по использованию дидрогестерона до менархе. Безопасность и эффективность дидрогестерона у подростков в возрасте 12-18 лет не установлена.

Способ применения

Применяется внутрь.
При назначении препарата в более высоких дозах, суточную дозу препарата необходимо равномерно распределить на несколько приемов в течение дня.

Нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось наиболее часто во время клинических испытаний у пациенток при использовании дидрогестерона по показаниям без применения эстрогена, были следующими: метроррагия, болезненность/чувствительность молочных желез, мигрень/головная боль.
Следующие нежелательные побочные реакции (с указанием их частоты) наблюдались во время клинических испытаний при использовании дидрогестерона (n=3 483) по показаниям без применения эстрогена и были сообщены спонтанно:

* Нежелательные побочные реакции из спонтанных сообщений, которые не наблюдались в клинических испытаниях, были классифицированы как «редкие», основываясь на том факте, что верхний предел 95%-го доверительного интервала частоты оценки не превышает 3/х, где х =3483 (общее число субъектов в клинических испытаниях).
Исследование LOTUS I (двойное слепое, с двойной маскировкой, рандомизированное, сравнительное исследование) в двух параллельных группах перорального дидрогестерона и интравагинального микронизированного прогестерона для поддержки лютеиновой фазы при применении технологий оплодотворении in vitro (1029 субъектов с введением по крайней мере одной дозы исследуемого препарата (ограниченный ряд наблюдений по безопасности)).
Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных явлениях: вагинальное кровотечение, тошнота, боль во время проведения процедуры, головная боль, боль в животе и биохимическая беременность. Единственным нежелательным явлением, возникающим в связи с исследуемым препаратом в обеих группах, было вагинальное кровотечение, которое отмечалось у ≥ 2% субъектов.
Нежелательные побочные реакции, которые могут возникнуть во время эстроген-прогестагеновой терапии (см. также раздел «Меры предосторожности при медицинском применении», а также информацию в инструкции по медицинскому применению эстрогена):
• рак молочных желез, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, рак яичников;
• венозная тромбоэмболия;
• инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт.

— вагинальные кровотечения, причина которых не установлена;
— лечение с целью поддержки лютеиновой фазы при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) следует прекратить, если диагностирован аборт/выкидыш;
— наличие тяжелых заболеваний печени или тяжелые заболевания печени в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
— противопоказания к применению эстрогенов в сочетании с прогестагенами, такими как дидрогестерон, для комбинированной гормональной терапии;
— установленная гиперчувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата;
— известные или подозреваемые злокачественные опухоли, которые являются зависимыми от половых гормонов.

Симптомы
Дидрогестерон – препарат очень низкой токсичности. Тошнота, рвота, сонливость и головокружение являются симптомами, которые теоретически могут возникнуть в случае передозировки. О случаях, в которых передозировка дидрогестерона вызывала бы пагубные последствия, неизвестно.
Лечение
В специфическом лечении нет необходимости. В случае передозировки может рассматриваться симптоматическое лечение.

Перед началом лечения дидрогестероном дисфункциональных маточных кровотечений необходимо исключить органическую причину кровотечения.
Иногда в течение первых месяцев лечения возможно возникновение прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Если прорывные кровотечения или кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после окончания лечения, следует установить причину, в том числе, если необходимо, путем взятия биопсии эндометрия с целью исключения злокачественных изменений в эндометрии.
При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент или их ухудшении во время применения лекарственного препарата Дюфастон®, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения:
— непривычно сильная головная боль, мигрень или симптомы, которые могут предполагать ишемию головного мозга;
— значительное повышение кровяного давления;
— возникновение венозной тромбоэмболии.
В случаях привычного или угрожающего выкидыша, во время лечения следует контролировать жизнеспособность эмбриона или плода, чтобы подтвердить прогрессирование беременности.

Состояния, при которых необходимо наблюдение

Известно, что на следующие редкие состояния могут влиять половые гормоны и эти состояния могут возникать или ухудшаться во время беременности или предшествующего гормонального лечения: холестатическая желтуха, герпес беременных, сильный зуд, отосклероз или порфирия.
Пациенты с эпизодами депрессии в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача. При рецидиве тяжелой формы депрессии лечение дидрогестероном следует прекратить.

Другие состояния

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями такими, как непереносимость галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы- галактозы, не следует принимать Дюфастон®.
Меры предосторожности при применении Дюфастона для профилактики гиперплазии эндометрия в период постменопаузы.
Обратите особое внимание на раздел инструкции по медицинскому применению эстрогенного препарата «Меры предосторожности при медицинском применении».
Заместительную гормональную терапию (ЗГТ) назначают в тех случаях, когда симптомы, связанные с постменопаузой, негативно влияют на качество жизни женщины. Необходимо проводить тщательную оценку рисков и преимуществ в каждом случае, как минимум, ежегодно. Прием ЗГТ продолжают, пока ожидаемые преимущества превышают возможные риски.

Медицинское обследование/дальнейшее врачебное наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез. Медицинский осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза) проводят с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Рекомендуется динамическое наблюдение, частоту и характер исследований определяют индивидуально. Пациентки должны знать, что обо всех изменениях в молочных железах, они должны незамедлительно сообщать их лечащему врачу (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования молочных желез, включая маммографию, проводят в соответствии с принятыми нормами скрининга и с учетом клинических показаний каждой пациентки.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при длительном приеме одних эстрогенов. Риск развития рака эндометрия при монотерапии эстрогенами выше в 2-12 раз по сравнению с женщинами, не использующими ЗГТ, и в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена. После прекращения приема эстрогена риск остается высоким в течение 10 лет. Этот дополнительный риск может быть предотвращен путем комбинации лечения эстрогенами с прогестагеном, например, дидрогестероном, в течение, как минимум, 12 дней из 28-дневного цикла.
В первые месяцы лечения препаратом могут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии препаратом Дюфастон® или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Рак молочной железы

Все доступные данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестагеном и, возможно, моноэстрогеновые препараты в целях ЗГТ. Этот риск зависит от продолжительности терапии.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия: рандомизированное плацебо- контролируемое исследование WHI и эпидемиологические исследования показали повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ на протяжении 3 лет и больше. После прекращения лечения дополнительный риск сохраняется на протяжении максимум 5 лет. При приеме комбинированных препаратов ЗГТ повышается плотность маммографического изображения, что может иметь негативное влияние на рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичника

Рак яичника встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате обширного метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, применяющих монотерапию эстрогеном или эстрогеном в комбинации с прогестагеном в качестве ЗГТ, который проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения применения. Некоторые другие исследования, включая WHI, свидетельствуют, что использование комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же, или несколько меньшим риском.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциируется с повышением в 1.3-3 раза риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен и легочной тромбоэмболии. Вероятность такого осложнения выше в первый год лечения, чем в последующие.
Пациентки с диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ, и ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток.
Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются: использование эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение тяжелой степени (ИМТ более 30 кг/м²), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка, рак. Нет единого мнения касательно возможной роли варикозного расширения вен в возникновении ВТЭ.
Необходимо предпринять меры по предотвращению ВТЭ у пациенток в послеоперационном периоде. В случаях, когда предполагается длительная иммобилизация после операции, следует приостановить прием ЗГТ за 4-6 недель до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.
Женщины, у которых нет ВТЭ в анамнезе, но у родственников первой степени родства есть в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляется лишь часть тромбофилических состояний). ЗГТ противопоказана, если у членов семьи выявлен тромбофилический дефект или если дефект связан с тяжелыми нарушениями (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация дефектов).
Если пациентка уже принимает антикоагулянтную терапию, требуется тщательная оценка соотношения рисков и преимуществ назначения ЗГТ.
Если ВТЭ развилась на фоне приема ЗГТ, следует отменить прием препарата. Пациентка должна знать, что при появлении первых возможных симптомов ВТЭ (болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) ей следует немедленно обратиться к лечащему врачу.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных клинических исследованиях не получено доказательств в пользу того, что ЗГТ (только эстрогенами или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.
Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия: относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно увеличивается. Так как исходный абсолютный риск развития ИБС существенным образом зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низкое в возрасте близком к началу менопаузы, и повышается с возрастом.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при ЗГТ комбинированными препаратами или при монотерапии эстрогенами повышается в 1-1.5 раза. Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности менопаузы. Однако общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, повышается с возрастом, поскольку исходный абсолютный риск развития инсульта существенным образом зависит от возраста.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит лактозы моногидрат.
Пациентам с редкими наследственными нарушениями (непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы- галактозы) применять данный препарат не рекомендуется.

Согласно оценкам, более 9 миллионов женщин получили лечение дидрогестероном во время беременности. До настоящего времени отсутствуют какие-либо данные о неблагоприятном воздействии дидрогестерона во время беременности.
В литературе описано исследование, которое выявило, что применение некоторых прогестагенов может быть связано с повышенным риском возникновения гипоспадии. Тем не менее, поскольку это до настоящего момента не было подтверждено в других исследованиях, нельзя сделать определенное заключение относительно влияния прогестагенов на возникновение гипоспадии.
Клинические исследования, в которых ограниченное число женщин получали лечение дидрогестероном на ранних сроках беременности, не показали какого-либо увеличения риска. До настоящего времени, какие-либо другие эпидемиологические данные
отсутствуют.
Эффекты, которые были отмечены в неклинических исследованиях эмбриофетального и постнатального развития, соответствовали фармакологическому профилю. Нежелательные эффекты возникали только при воздействии доз, которые существенно превышали максимальные дозы воздействия на человека.
Дидрогестерон можно использовать во время беременности, если имеются показания к его применению.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли дидрогестерон в грудное молоко. Исследование экскреции дидрогестерона в грудное молоко не проводилось. Данные с другими прогестагенами показывают, что прогестагены и их метаболиты попадают в грудное молоко в небольших количествах. Неизвестно, имеется ли риск для ребенка, поэтому дидрогестерон не следует принимать в период кормления грудью.

Фертильность

Данные о влиянии дидрогестерона на снижение фертильности отсутствуют.

Дидрогестерон имеет незначительное воздействие на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.
В редких случаях дидрогестерон может вызывать легкую сонливость и/или головокружение, особенно в течение первых нескольких часов после приема. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и управлении механизмами.

Данные in vitro указывают на то, что основной путь метаболизма приводит к образованию основного фармакологически активного метаболита – 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) который катализируется альдо-кето редуктазой 1С (AKR 1С) в цитозоле человека. Следующее метаболическое превращение осуществляется с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYPs), практически исключительно изоферментом CYP3A4, приводя к образованию различных незначительных метаболитов. Главный активный метаболит ДГД является субстратом для метаболической трансформации изоферментом CYP3A4.
Следовательно, метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при одновременном назначении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома 450, таких как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), противоинфекционные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), шалфей или гинкго билоба.
Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как ингибиторы микросомального метаболизма, могут играть роль индукторов при одновременном приеме со стероидными гормонами.
Клинически усиленный метаболизм дидрогестерона может приводить к снижению клинической эффективности терапии и изменению характера маточного кровотечения. Исследования in vitro демонстрируют, что дидрогестерон и ДГД не ингибируют и не индуцируют CYP энзимы, которые метаболизируют препараты.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.
По 20 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги.
По 1 блистеру в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения
Эбботт Хелскеа Продакте Б.В.
С.Д. ван Хоутенлаан 36,
НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.

Производитель
Эбботт Биолоджикалз Б.В.
Юридический адрес:
С.Д. ван Хоутенлаан 36,
НЛ-1381 СП Веесп, Нидерланды.
Фактический адрес:
Веервег 12,
8121 АА Ольст, Нидерланды.

Претензии по качеству лекарственного препарата направлять по адресу: Представительство АО «Abbott Laboratories S.A.» (Швейцарская Конфедерация), Республика Беларусь, 220073 Минск, 1-ый Загородный пер., д. 20, офис 1503, тел./факс: тел.: +375 17 202 23 61, факс: +375 17 256 79 20 , e-mail: pv.belarus@abbott.com.

Также сообщить в Абботт о нежелательном явлении при применении препарата или о жалобе на качество можно по телефону +380 44 498 6080 (круглосуточно).

• Инструкция по применению Дюфастон
• Состав препарата Дюфастон
• Показания препарата Дюфастон
• Условия хранения препарата Дюфастон
• Срок годности препарата Дюфастон

Аналоги КФУ

НОРКОЛУТ^® (GEDEON RICHTER, Plc., Венгрия)

ВИЗАННА (BAYER PHARMA, AG, Германия)

СУСТЕН (SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, Ltd., Индия)

УТРОЖЕСТАН^® (BESINS HEALTHCARE, S.A., Бельгия)

УТРОЖЕСТАН (BESINS HEALTHCARE, S.A., Бельгия)

УТРОЖЕСТАН (Laboratoires BESINS INTERNATIONAL, Франция)

ОРГАМЕТРИЛ^® (ORGANON, N.V., Нидерланды)

Другие препараты этого производителя

БЕТАСЕРК^® (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)

ФЕВАРИН^® (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)

ДЮФАЛАК^® (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)

ФЕМОСТОН^® 2/10 (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)

ФЕМОСТОН^® 1/10 (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)

ФЕМОСТОН^® 1/5 КОНТИ (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)

ДЮСПАТАЛИН^® (ABBOTT HEALTHCARE PRODUCTS B.V., Нидерланды)