Эфавиренз 600 мг инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Эфавиренз

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Эфавиренз

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Эфавиренз

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Особые указания

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Эфавиренз

(4S)-6-Хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2H-3,1-бензоксазин-2-он

—

ингибирующее обратную транскриптазу ВИЧ, противовирусное.

Является селективным ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ−1. Противовирусная активность опосредована преимущественно неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).

Клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ−1 к эфавирензу, полученных in vitro, не установлено. Антивирусная активность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая на 90–95% концентрация (IC_90–95) эфавиренза для лабораторно-адаптированных диких штаммов и клинических изолятов вируса варьировала от 1,7 до ≤25 нМ. Активность эфавиренза против вариантов с мутациями S48T, V108I, V179D, Y181C, P236L и вариантов с замещениями аминокислот в гене протеазы была такой же, как против дикого типа. Наблюдалась умеренная устойчивость (менее чем 9-кратная) против вариантов, содержащих мутации A98G, K101E, V106A, Y188C и G190A. Точковыми мутациями, которые приводили к наиболее высокой кажущейся устойчивости к ингибированию эфавирензом in vitro, были L101I (17–22-кратная устойчивость) и K103N (18–33-кратная устойчивость). Следующие варианты, мутировавшие по нескольким парам оснований, кодирующие обратную транскриптазу с замещением одной или более аминокислот, проявляли повышенную устойчивость к эфавирензу in vitro по сравнению с диким типом: S48T + G190S (97-кратная), Y181C + K103N (133-кратная), G190A + K103N (130-кратная), Y188L (140–150-кратная), K101E + K103N (500-кратная) и L101I + K103N (более чем 1000-кратная).

В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.

Активность эфавиренза в культуре клеток против вариантов вируса с замещениями аминокислот в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в обратной транскриптазе или вариантов с замещениями аминокислот в протеазе была такой же, как против штаммов вируса дикого типа. Одиночные замещения, которые приводили к наиболее высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, соответствовали замене лейцина на изолейцин в положении 100 (L101I, 17–22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18–33-кратная устойчивость). Наблюдалась более чем 100-кратная потеря чувствительности у вариантов ВИЧ, которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.

K103N была наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе в изолятах вируса от больных, у которых наблюдался выраженный эффект «отдачи» вирусной нагрузки в ходе клинических испытаний эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином+ламивудин. Наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 100, 101, 108, 138, 188 и 190, хотя и с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. В образцах от больных, взятых до лечения эфавирензом, замещения K103N не наблюдалось. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, сопровождающихся устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других антивирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

В экспериментах in vitro выявлены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к эфавирензу (более чем 380-кратное увеличение IC₉₀). У отобранных пациентов, леченных эфавирензом в комбинации с индинавиром или с зидовудином в сочетании с ламивудином, контролировали изменения фенотипа (N = 26) в оцениваемых изолятах ВИЧ−1 и изменения генотипа (N = 104) в вирусах из плазмы. У 102 из 104 пациентов наблюдалась одна или более мутаций обратной транскриптазы в положениях аминокислот 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, 190 и 225 с частотой, по крайней мере, 9% по сравнению с исходной линией. Наиболее часто (≥90%) отмечалась мутация в положении 103 (лизин на аспарагин). В 26 клинических изолятах наблюдалась 47-кратная потеря чувствительности (IC₉₀) к эфавирензу. Пять клинических изолятов оценивали на изменения и в генотипе, и в фенотипе по сравнению с исходной линией. В экспериментах in vitro для этих изолятов наблюдалось снижение чувствительности к эфавирензу (в пределах от 9-ти до более чем 312-кратного увеличения IC₉₀). Все 5 изолятов имели, по крайней мере, одну мутацию обратной транскриптазы, связанную с эфавирензом. Клиническое значение фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией эфавирензом, не определено.

Профили перекрестной устойчивости для эфавиренза, невирапина и делавирдина в культуре клеток показывают, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех изученных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, были перекрестно-устойчивыми к эфавирензу и содержали замещение K103N. Третий изолят, имевший замену в положении 236 обратной транскриптазы, не был перекрестно-устойчивым к эфавирензу.

На чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы оценивали вирусные изоляты из МКПК больных, участвовавших в клинических испытаниях по эфавирензу и имевших признаки неудачного лечения («отдача» вирусной нагрузки). Тринадцать изолятов, предварительно охарактеризованных как устойчивые к эфавирензу, были также резистентны к невирапину и делавирдину in vitro. Было обнаружено, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов имели K103N или замену валина на изолейцин в обратной транскриптазе в положении 108 (V108I). Три из проверенных изолятов от больных, которым не помогло лечение эфавирензом, оставались чувствительными к эфавирензу в культуре и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.

Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.

Эфавиренз не проявлял мутагенных свойств и генотоксичности in vitro и генотоксичности in vivo (в мутационных тестах на бактериях S. typhimuricum и E. coli и клетках яичников китайских хомячков, в тестах на хромосомную аберрацию в лимфоцитах периферической крови человека или клетках яичников китайских хомячков и на микронуклеарных клетках костного мозга мышей).

Эфавиренз не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс и сперму самцов крыс. Влияния на репродуктивную функцию самок крыс, получавших эфавиренз, не установлено.

В исследованиях на токсичность на обезьянах выявлены пороки развития плода/новорожденного (в 3 случаях из 20 исследовавшихся) по сравнению с контрольной группой (0 из 20). Во время беременности обезьяны получали эфавиренз в дозе 60 мг/кг/сут, при которой плазменная концентрация препарата была такой же, как у человека при приеме эфавиренза в дозе 600 мг/сут.

Показано, что эфавиренз проходит через плаценту у крыс и кроликов и концентрация его в крови плода такая же, как и в крови самки. Увеличение абсорбции эфавиренза тканями плода наблюдалось у самок крыс, получавших его в дозах, приводящих к таким значениям C_max и AUC, которые достигались у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут. Эфавиренз не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию у беременных кроликов, получавших его в дозах, при которых C_max и AUC составляли приблизительно 1/2 значений этих параметров у человека при приеме препарата в дозе 600 мг/сут.

После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600 мг C_max достигалась через 5 ч и составляла 1,6–9,1 мкМ. При дозах до 1600 мг наблюдалось дозозависимое увеличение C_max и AUC; это увеличение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при высоких дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения С_max, C_min и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600 мг/сут. Время до достижения пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5 ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.

У 35 больных, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесные значения C_max, C_min и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.

При приеме эфавиренза в разовой дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (894 ккал, 54 г жира, 54% калорийности за счет жиров) или с пониженным/нормальным содержанием жиров (440 ккал, 2 г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось увеличение AUC на 22 и 17% и C_max на 39 и 51% соответственно.

Степень связывания с белками плазмы, преимущественно с альбумином, высокая (приблизительно 99,5–99,75%). У ВИЧ−1-инфицированных больных (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой жидкости варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответствующей плазменной концентрации.

Исследования на людях и эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что эфавиренз метаболизируется преимущественно системой цитохрома Р450 с образованием гидроксилированных метаболитов и последующим конъюгированием их с глюкуроновой кислотой. Эти метаболиты практически неэффективны против ВИЧ−1. Исследования in vitro позволяют предположить, что главными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6. Эти исследования показывают также, что эфавиренз ингибирует изоферменты P450 2C9, 2C19 и 3A4 с константой ингибирования (K_i) 8,5–17 мкМ в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций эфавиренза. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, но ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 (K_i 82–160 мкМ) только в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике.

Показано, что эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200–400 мг/сут в течение 10 дней приводил к более низкой, чем ожидалось, степени кумуляции (на 22–42% ниже) и к укорачиванию терминального T_1/2 до 40–55 ч (T_1/2 после приема разовой дозы — 52–76 ч). Исходя из результатов изучения фармакокинетических взаимодействий, согласно которым суточные дозы эфавиренза 400 и 600 мг в сочетании с индинавиром, по-видимому, не вызывают дальнейшего уменьшения AUC для индинавира по сравнению с дозой эфавиренза 200 мг, ожидаемая степень индукции CYP3A4 для доз эфавиренза 400 и 600 мг должна быть одинаковой.

Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза обнаруживается в моче и 16–61% в фекалиях. Обнаруживаемый в моче эфавиренз присутствовал главным образом в виде метаболитов, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Не проводилось адекватных исследований фармакокинетики эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась (учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, влияние почечной недостаточности на его выведение должно быть минимальным).

Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин и среди изученных расовых групп.

Число испытуемых старше 65 лет, изучавшихся в ходе клинических исследований недостаточно, чтобы установить отличается ли реакция пожилых людей от реакции более молодых людей.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. В клиническом испытании, проведенном на 57 больных детях, тип и частота побочных реакций были в целом аналогичными таковым у взрослых больных, за исключением того, что у детей чаще наблюдалось появление новой сыпи. Фармакокинетика эфавиренза у детей и взрослых не отличалась. У 48 больных детей, получавших дозу эквивалентную дозе 600 мг (доза скорректирована с учетом массы тела), равновесные значения C_max, C_min и AUC составляли 14,2±5,8 мкМ, 5,6±4,1 мкМ и 218±104 мкМ/ч соответственно.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Категория действия на плод по FDA — D.

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Исследования на крысах показали, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 больных, получавших 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, по меньшей мере, средней тяжести, связанными с лечением, были:

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение (9,2%), головная боль (6,3%), бессонница (6,1%), утомляемость (5,6%), снижение концентрации внимания (5,3%).

В контролируемых клинических испытаниях, в которых эфавиренз (600 мг) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% больных, получавших эфавиренз (600 мг/сут), и 1,3% больных в контрольной группе, у 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, как правило, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 и 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 и 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 и 0%, агрессивное поведение — 0,4 и 0,3%, параноидные реакции — 0,4 и 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 и 0%. Кроме этого, с частотой более 2% у пациентов, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: депрессия — 15,8 и 13,1%, тревога — 11,1 и 7,6%, нервозность — 6,3 и 2%.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (10,4%), диарея (6,8%), редко — диспепсия, абдоминальная боль.

Со стороны кожных покровов: сыпь (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 нед после начала лечения; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 мес, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% больных, у 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 больных).

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 in vivo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_max индинавира (доза индинавира составляла 800 мг каждые 8 ч) примерно на 31 и 16% соответственно (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 до 1000 мг каждые 8 ч, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 мг каждые 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 мг каждые 12 ч, эфавиренз — 600 мг 1 раз в сутки перед сном) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов).

Уменьшается C_max и AUC саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% соответственно.

Одновременный прием эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки) и кларитромицина (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_max и AUC кларитромицина уменьшались на 26 и 39% соответственно, а C_max и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 и 34% соответственно. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_max этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_max или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например фенобарбитал, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_max и AUC рифабутина (300 мг, эфавиренз — 600 мг/сут, в течение 14 дней) на 32 и 38%, соответственно.

Повышается C_max и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 мг каждые 8 ч, эфавиренз — 600 мг, в течение 7 дней) примерно на 21 и 20%.

Рифамицин (600 мг/сут в течение 7 дней) уменьшает С_max и AUC эфавиренза (600 мг/сут) на 20 и 26% соответственно.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (совместное применение не рекомендуется).

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 мг 2 раза в сутки. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Специфический антидот не известен. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Внутрь, независимо от приема пищи, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Взрослым — 600 мг 1 раз в сутки. Подросткам (в возрасте до 17 лет) и детям (старше 3 лет или массой тела ≥ 13 кг) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 мг; 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–32,5 кг — 350 мг, 32,5–40 кг — 400 мг 1 раз в сутки. Детям массой тела более 40 кг — 600 мг 1 раз в сутки. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Пациенты, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензом быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Не доказано, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.

1. Physicians Desk Reference.- 57-th ed.- Thomson PDR.- 2003.- P. 1129–1136.

2. Инструкция (информация для специалистов) по применению препарата Стокрин. Одобрено Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 25 марта 1999 г., пр. N 2).

Противоинфекционные препараты системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозиды – ингибиторы обратной транскриптазы. Эфавиренз.
Код АТХ J05AG03

— лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной противовирусной терапии у взрослых, подростков и детей старше 6 лет
В настоящее время нет данных по применению Эфавиренза у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, когда число CD4 <50 клеток/мм3 или при неэффективности терапии с ингибитором протеаз (ИП). Вероятность перекрестной резистентности между Эфавирензом и ИП не подтверждена, поэтому неизвестна эффективность комбинированной терапии ИП после неэффективности терапии Эфавирензом.

— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата
— пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозо-галактозы
— пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью)
— одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникновения серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций (например, сердечная аритмия, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания)
— одновременное применение с эльбасвиром и гразопревиром из-за возможного значительного снижения их концентраций в плазме
— одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) из-за риска снижения концентрации эфавиренза в плазме и снижения его клинического эффекта
— пациенты с наличием в семейном анамнезе случая внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограммах, или с любым другим клиническим состоянием, который удлиняет интервал QTc
— пациенты с наличием в анамнезе симптоматической сердечной аритмии или с клинически значимой брадикардией, или с застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка
— пациенты с серьезными нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией
— пациенты, принимающие лекарственные препараты, которые способны удлинять интервал QTc и предрасполагающие к аритмии (антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (включая макролиды, фторхинолоны), противогрибковые средства (имидазол, триазол), некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные препараты, метадон
— детский возраст до 6 лет

Эфавиренз не должен использоваться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного средства к неэффективной схеме лечения. У вируса быстро появляется резистентность, когда эфавиренз применяется в качестве монотерапии. Выбор нового антиретровирусного препарата для использования в сочетании с Эфавирензом должен принимать во внимание возможность перекрестной резистентности вируса. В случае, если прием какого-либо антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Прерываемая монотерапия с последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности селекции мутагенных вирусов, устойчивых к терапии.
На фоне проведения терапии нельзя исключить риск передачи ВИЧ-инфекции другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Ингибиторы или индукторы CYP3A4. Плазменные концентрации Эфавиренза могут изменяться под действием субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4. В свою очередь, Эфавиренз способен изменять плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами для изоферментов CYP3A4 или CYP2B6, вследствие индукции данных изоферментов. При совместном приеме Эфавиренза с субстратами CYP3A4 в первые дни терапии необходимо соблюдать меры предосторожности вследствие риска повышения концентрации уровней препаратов и развития тяжелых и жизненно угрожающих состояний (сердечная аритмия, длительный седативный эффект, угнетение дыхания). Следует проявлять осторожность при совместном применении эфавиренза с такими препаратами, как производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), мидазоламом, триазоламом, бепридилом, цизапридом и пимозидом.
Одновременный прием со средствами против ретровирусов
Фосампренавир кальция/ритонавир. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению фосампренавира кальция.
Атазанавир. Эфавиренз уменьшает эффект атазанавира. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению атазанавира для регулирования совместного назначения со Эфавирензом.
Индинавир/ритонавир. Оптимальная доза индинавира при назначении в комбинации с эфавирензом неизвестна. Увеличение дозы индинавира до 1000 мг каждые 8 часов не компенсирует повышенный метаболизм индинавира по причине приема эфавиренза. При приеме повышенной дозы индинавира (1000 мг каждые 8 часов) с эфавирензом (600 мг 1 раз/сут), AUC и Cmax индинавира снизились, в среднем, на 33-46% и 39-57%, по сравнению с приемом только одного индинавира (800 мг каждые 8 часов). При приеме Эфавиренза по 600 мг 1 раз/сут с индинавиром/ритонавиром по 800/1000 мг 2 раза/сут у пациентов с вирусом ВИЧ-1 (n=6), фармакокинетика индинавира и эфавиренза была в целом сопоставима с данными, полученными у неинфицированных добровольцев. При совместном назначении эфавиренза с индинавиром или индинавиром/ритонавиром не требуется коррекции дозы эфавиренза.
Лопинавир/ритонавир. При совместном приеме комбинации лопинавира/ритонавира со Эфавирензом наблюдается значительное снижение Cmin лопинавира по сравнению с приемом только комбинации лопинавира/ритонавира. Поэтому при комбинации со Эфавирензом необходимо увеличить назначаемую дозу комбинации лопинавира/ритонавира в виде таблеток до 500/125 мг или в виде раствора для перорального применения до 533/133 мг (4капсулы или 6.5 мл) 2 раза/сут с едой. Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лопинавира/ритонавира для коррекции совместного назначения этой комбинации со Эфавирензом.
Дарунавир/ритонавир. При приеме Эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (800/100 мг 1 раз/сут) отмечалась близкая к оптимальной Cmin дарунавира в плазме крови. Поэтому при применении дарунавира/ритонавира в комбинации со Эфавирензом следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза/сут. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира для регулирования совместного назначения со Эфавирензом.
Маравирок. При совместном назначении маравирока (100 мг 2 раза/сут) со Эфавирензом (600 мг 1 раз/сут), AUC12 и Cmax снижались на 45% и 51%, соответственно. Необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению маравирока для регулирования совместного применения со Эфавирензом.
Ралтегравир. При совместном применении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) в комбинации с ралтегравиром (400 мг разовая доза) отмечалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальной и минимальной концентрации в плазме крови (Cmax и Cmin) ралтегравира на 36%, 36% и 21%, соответственно. Механизм взаимодействия основан на индуцировании эфавирензом изоферментов печени UGT1A1. Коррекции дозы для ралтегравира не требуется.
Ритонавир. Изучение одновременного применения Эфавиренза 600 мг (1 раз/сут перед сном) и ритонавира 500 мг (каждые 12 ч) у неинфицированных добровольцев показало, что эта комбинация плохо переносилась и приводила к увеличению частоты клинических нежелательных явлений (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение печеночных ферментов). При применении Эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянный контроль уровня ферментов печени.
Саквинавир. При приеме саквинавира (1200 мг 3 раза/сут в форме мягких желатиновых капсул) вместе с Эфавирензом, AUC и Cmax саквинавира снижались на 62% и 45-50%, соответственно. Применение Эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ИП не рекомендуется.
Эфавиренз. Одновременное применение Эфавиренза с другими препаратами, содержащими эфавиренз (например, Атрипла), не рекомендовано, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, при совместном применении с рифампицином).
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Боцепревир. При приеме эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с боцепревиром (800 мг 3 раза/сут) остаточная концентрация боцепревира в плазме снижается (Cmin ↓44%). Клиническое значение данного снижения неизвестно.
Телапревир. Одновременное применение телапревира и эфавиренза приводит к снижению экспозиции телапревира и эфавиренза. При совместном применении телапревира 1125 мг каждые 8 ч и эфавиренза 600 мг 1 раз/сут, AUC, Cmax и Cmin телапревира уменьшились на 18%, 14% и 25%, соответственно, в сравнении с применением только телапревира 750 мг каждые 8 ч. AUC, Cmax и Cmin эфавиренза уменьшились на 18%, 24% и 10%, соответственно. Для дополнительной информации о совместном применении телапревира и эфавиренза необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению телапревира.
Симепревир. Совместное назначение симепревира с эфавирензом приводит к значительному снижению концентраций симепревира в плазме крови из-за индукции цитохрома P3A эфавирензом, который может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное введение симепревира с Эфавирензом не рекомендовано. Более подробную информацию см. в инструкции по медицинскому применению симепревира.
Антимикробные препараты
Рифампицины. Рифампицин снизил AUC эфавиренза на 26% и Cmax на 20% у 12 неинфицированных добровольцев. При приеме с рифампицином дозу Эфавиренза необходимо увеличить до 800 мг/сут у пациентов весом 50 кг и более. Коррекции дозы рифампицина при приеме со Эфавирензом не требуется.
У неинфицированных добровольцев эфавиренз снижал Cmax и AUC рифабутина на 32% и 38%, соответственно, и повысил клиренс рифабутина. Рифабутин значительно не влияет на фармакокинетику эфавиренза. Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при совместном применении с эфавирензом. При совместном назначении рифабутина (2-3раза в неделю) с Эфавирензом доза рифабутина может быть увеличена на 50%.
Кларитромицин. Одновременное применение Эфавиренза 400 мг 1 раз/сут с кларитромицином в дозировке 500 мг (каждые 12 ч) в течение семи дней значительно влияет на фармакокинетику кларитромицина. AUC и Cmax кларитромицина уменьшились на 39% и 26%, соответственно, однако AUC и Cmax гидроксиметаболита кларитромицина увеличились на 34% и 49%, соответственно, при применении в комплексе с Эфавирензом. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. У 46% неинфицированных добровольцев при приеме Эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При совместном применении Эфавиренза с кларитромицином коррекции дозы Эфавиренза не требуется. Кларитромицин может быть заменен на другой препарат.
Противогрибковые препараты
Вориконазол. Совместное применение Эфавиренза (400 мг внутрь 1 раз/сут) с вориконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев приводило к двустороннему взаимодействию. AUC и Cmax вориконазола в стабильном состоянии снизилась на 77% и 61%, соответственно, тогда как AUC и Cmax эфавиренза в стабильном состоянии повысились на 44% и 38%, соответственно. Совместное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано.
После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (300 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC и Cmax вориконазола понизились на 55% и 36% соответственно, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут; AUC эфавиренза был эквивалентен, но Cmax понизился на 14% в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.
После совместного введения эфавиренза (300 мг 1 раз/сут внутрь) с вориконазолом (400 мг 2 раза/сут) у неинфицированных добровольцев, AUC вориконазола понизился на 7% и Cmax увеличился на 36%, по сравнению с приемом только вориконазола в дозировке 200 мг 2 раза/сут. Такие различия не рассматривались как клинически значимые. AUC эфавиренза повысился на 17%, а Cmax был эквивалентен в сравнении с приемом только эфавиренза в дозировке 600 мг 1 раз/сут.
При совместном применении Эфавиренза с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола необходимо увеличить до 400 мг 2 раза/сут, а дозу Эфавиренза необходимо уменьшить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить первоначальную дозу Эфавиренза.
Итраконазол. Совместное применение эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с итраконазолом (200 мг внутрь каждые 12 часов) у неинфицированных добровольцев снизило стабильный уровень AUC, Cmax, и Cmin итраконазола на 39%, 37% и 44%, соответственно, а те же показатели гидроксиитраконазола на 37%, 35% и 43%, соответственно, по сравнению с приемом только итраконазола. Воздействия на фармакокинетику эфавиренза не оказывалось. Поскольку рекомендаций по дозировке итраконазола сделать нельзя, необходимо рассмотреть альтернативный вариант применения другого противогрибкового препарата.
Позаконазол. Совместное применение Эфавиренза (400 мг внутрь 1 раз/сут) с позаконазолом (400 мг внутрь 2 раза/сут) снизило AUC и Cmax позаконазола на 50% и 45%, соответственно, в сравнении с приемом только позаконазола. Следует избегать одновременного приема позаконазола и Эфавиренза, если польза для пациента не превышает риск.
Антималярийные вещества
Атоваквон и прогуанила гидрохлорид. Совместное применение Эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с атоваквоном и прогуанилом (250/100 мг 1 раз/сут) снизило AUC и Cmax на 75% и 44%, соответственно, для атоваквона и AUC на 43% для прогуанила, посредством индукции глюкуронидации. При любой возможности следует избегать одновременного приема атоваквона/прогуанила с Эфавирензом.
Артеметер-люмефантрин. Одновременное применение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с таблетками артеметер 20 мг/люмефантрин 120 мг (6 раз по 4 таблетки в течение 3 дней) приводило к снижению экспозиции артеметера, дигидроартемизинина (активного метаболита артеметера) и люмефантрина примерно на 51%, 46%, и 21%, соответственно. Экспозиция эфавиренза значительно не изменялась. Необходимо принимать во внимание то, что вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина и люмефантрина при совместном применении с Эфавирензом, противомалярийный эффект может снижаться.
Гиполипидемические вещества
Совместное применение эфавиренза с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы: аторвастатином, правастатином или симвастатином показало снижение концентрации статина в плазме крови у неинфицированных добровольцев. Необходимо проводить периодический мониторинг уровня холестерина. Может потребоваться коррекция дозы статина.
Аторвастатин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с аторвастатином (10 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax аторвастатина в стабильном состоянии на 43% и 12%, соответственно, 2-гидрокси-аторвастатина — на 35% и 13%, соответственно, 4-гидрокси-аторвастатина — на 4% и 47%, соответственно, и общих ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы — на 34% и 20%, соответственно, по сравнению с применением только аторвастатина.
Правастатин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с правастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax правастатина в стабильном состоянии на 40 % и 18 %, соответственно, в сравнении с режимом применения только правастатина.
Симвастатин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с симвастатином (40 мг внутрь 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев снизило AUC и Cmax симвастатина в стабильном состоянии на 69 % и 76 %, соответственно, активных метаболитов, таких как симвастатиновая кислота — на 58% и 51%, соответственно, общих активных ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) — на 60% и 62%, соответственно, а общих ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы — на 60% и 70%, соответственно, по сравнению с режимом приема только симвастатина. Совместное применение эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не оказало воздействия на значения AUC или Cmax эфавиренза. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.
Антикоагулянты
Варфарин/аценокумарол. Взаимодействие варфарина/аценокумарола и Эфавиренза не изучалось, хотя возможно потенциальное увеличение или уменьшение концентрации в плазме и эффективности варфарина и аценокумарола. Поэтому может потребоваться коррекция дозы варфарина и аценокумарола.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин. Совместное применение Эфавиренза (600 мг внутрь 1 раз/сут) с карбамазепином (400 мг 1 раз/сут) у неинфицированных добровольцев привело к двухстороннему взаимодействию. AUC, Cmax и Cmin карбамазепина в стабильном состоянии снизились на 27%, 20% и 35%, соответственно, тогда как AUC, Cmax и Cmin Эфавиренза в стабильном состоянии снизились на 36%, 21%, и 47%, соответственно. AUC, Cmax и Cmin карбамазепин-эпоксида (активного метаболита) в стабильном состоянии остались неизменными. Уровни карбамазепина в плазме необходимо периодически контролировать. Данные о совместном применении более высоких доз эфавиренза или карбамазепина отсутствуют; следовательно, нельзя сделать рекомендации относительно дозировки, также необходимо рассмотреть альтернативную противосудорожную терапию.
Прочие противосудорожные препараты. Данные по потенциальному взаимодействию Эфавиренза с фенитоином, фенобарбиталом и другими противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP450 отсутствуют. При применении Эфавиренза одновременно с такими препаратами существует возможность снижения или увеличения концентраций каждого вещества в плазме; следовательно, необходимо проводить периодический мониторинг уровней их содержания в плазме. Специальные исследования взаимодействия Эфавиренза с вигабатрином или габапентином не проводились. Не ожидалось наличие клинически значимых взаимодействий, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно неизменными в моче и маловероятно, что они будут конкурировать за метаболические ферменты и пути выведения, аналогичные метаболическим ферментам и путям выведения Эфавиренза.

Гормональные контрацептивы
Оральные. При совместном применении оральных контрацептивов (этинилэстрадиола 0.035 мг/норгестимата 0.25 мг 1 раз/сут) и Эфавиренса (600 мг 1 раз/сут) в течение 14 дней, Эфавиренз не оказывал воздействия на концентрации этинилэстрадиола. Концентрации в плазме норэлгестромина и левоногестрела, активных метаболитов норгестимата, значительно снижались в присутствии эфавиренза. AUC, Cmax и Cmin норэлгестромина снижались на 64%, 46% и 82%, соответственно, и AUC, Cmax и Cmin левоногестрела снижались на 83%, 80% и 86%, соответственно. Клиническая значимость этих эффектов не известна. Эффект этинилэстрадиола/норгестимата на концентрацию Эфавиренза в плазме не наблюдался.
Инъекции. Информация относительно Эфавиренза и инъекционной гормональной контрацепции ограничена. В трехмесячном исследовании лекарственного взаимодействия депо-медроксипрогестерона ацетата (ДМПА) и Эфавиренза, уровни прогестерона в плазме для всех субъектов остались ниже 5 нг/мл, с учетом подавления овуляции.
Имплантаты. Взаимодействие между этоногестрелом и Эфавирензом не изучалось. Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о неэффективности методов контрацепции этоногестрелом у пациентов, принимавших Эфавиренз. Снижение воздействия этоногестрела, возможно за счет индукции изофермента CYP3A4.
Иммунодепрессанты. При применении иммунодепрессантов, метаболизируемых CYP3A4 (например, циклоспорина, такролимуса или сиролимуса) с эфавирензом, можно ожидать понижения воздействия иммунодепрессантов вследствие индукции CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессантов. В начале и после прекращения терапии Эфавирензом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессантов в течение минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).
Метадон. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков совместное применение эфавиренза с метадоном привело к снижению концентрации метадона в плазме и развитию симптомов абстиненции. Для облегчения симптомов абстиненции требовалось повышение дозы метадона в среднем на 22%. Необходимо проводить мониторинг пациентов и при наличии симптомов абстиненции необходимо увеличивать дозу метадона.
Антидепрессанты. При совместном применении пароксетина и Эфавиренза клинически значимые эффекты на фармакокинетические параметры отсутствовали. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Эфавиренза и пароксетина. Сертралин несущественно изменяет фармакокинетику эфавиренза. При совместном применении с эфавирензом Cmax, Cmin и AUC сертралина снижались на 28.6-46.3%. Поэтому дозу сертралина необходимо увеличить при применении с эфавирензом для компенсации индукции метаболизма сертралина эфавирензом. Увеличение дозы сертралина определяется клиническим ответом. Наблюдалось снижение AUC и Cmax бупропиона с замедленным высвобождением (150 мг 1 раз/сут) при применении со Эфавирензом (600 мг 1 раз/сут) на 55% и 34%, соответственно, AUC гидроксибупропиона не изменялась, а Сmax увеличилась на 50% вследствие индукции CYP2B6. Увеличение дозы бупропиона определяется клиническим ответом и не должно превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекция дозы Эфавиренза не требуется.
Цетиризин. Цетиризин не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетические параметры эфавиренза. Эфавиренз понижал Cmax цетиризина на 24%, но не изменял AUC цетиризина. Такие изменения не рассматриваются в качестве клинически значимых. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Эфавиренза и цетиризина.
Лоразепам. Эфавиренз повышал Cmax и AUC лоразепама на 16.3% и 7.3%, соответственно. Маловероятно, что фармакокинетическое взаимодействие Эфавиренса с лоразепамом будет клинически значимым. Коррекция дозы препаратов не требуется при совместном применении Эфавиренза и лоразепама.
Антагонисты кальция. Коррекции дозы Эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) при приеме с дилтиаземом (240мг 1 раз/сут внутрь) у неинфицированных добровольцев приводили к снижению AUC, Cmax, Cmin дилтиазема на 69%, 60% и 63%, соответственно; дезацетил дилтиазема на 75%, 64% и 62%, соответственно; N-монодезметил дилтиазема на 37%, 28% и 37%, соответственно, в сравнении с введением только дилтиазема. Хотя фармакокинетические параметры эфавиренза были немного повышены (11%-16%), такие изменения не рассматриваются как клинически значимые, поэтому коррекции дозы эфавиренза при введении с дилтиаземом не требуется.
Данные по ожидаемому взаимодействию Эфавиренза с другими антагонистами кальция, кроме субстратов фермента CYP3A4 (например, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) отсутствуют. При одновременном применении Эфавиренза с одним из этих препаратов существует вероятность снижения концентрации антагониста кальция в плазме крови. Коррекция дозы антагонистов кальция определяется клиническим ответом.
Исследование взаимодействия с каннабиоидами. Эфавиренз не связывается с каннабиоидными рецепторами. У неинфицированных добровольцев, получивших Эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиоиды. Для подтверждения положительных результатов следует использовать более специфичный метод газовой хроматографии/масс-спектрометрии.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированными комбинациями, содержащими эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат не рекомендуется, если только не требуется коррекции дозы (например, при одновременном применении с рифампицином). Одновременное применение эфавиренза с софосбувиром/велпатасвиром и вельпатасвиром/софосбувиром/воксилапревиром не рекомендуется.
Одновременное применение глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом может значительно снизить концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта.
Применение эфавиренза с экстрактами Гинго Билоба не рекомендуется.
Удлинение интервала QTc
Удлинение интервала QTc наблюдалось с применением эфавиренза.
Следует рассмотреть альтернативы эфавирензу при одновременном применении с препаратом с известным риском развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» или когда пациент подвержен высокому риску развития желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Влияние приема пищи
Прием эфавиренза вместе с пищей может усилить его действие и привести к увеличению частоты нежелательных реакций. Поэтому препарат рекомендуется применять перед сном натощак.
С осторожностью:
Кожная сыпь: если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникновением волдырей (плотными, возвышающимися участками кожи), десквамацией с вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избежать появления резистентного к терапии вируса
Назначение блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов до начала терапии эфавирензом у детей с целью профилактики возникновения сыпи может быть целесообразным.
Симптомы со стороны психики: имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных явлений со стороны психики. Пациентов необходимо предупредить о том, что, если у них развиваются данные симптомы, они должны немедленно связаться со своим врачом. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата.
Симптомы со стороны нервной системы: у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг один раз в сутки часто наблюдаются следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания, патология сновидений, а также встречаются и другие нежелательные явления. Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проинформировать о том, что симптомы со стороны нервной системы, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны психики, которые встречаются реже.
Судороги: у пациентов, получавших эфавиренз, судороги наблюдались крайне редко, включая пациентов с наличием судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим судороги в анамнезе.
Синдром восстановления иммунитета:
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, подобные реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры – цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (прежнее название – Pneumocystis carinii). Любые симптомы воспаления необходимо выявлять и при необходимости назначать лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникнуть через много месяцев после начала терапии.
Липодистрофия и метаболические нарушения
Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жира тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб бизона») и гипертрофию грудных желез. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия. Расстройства со стороны уровня липидов следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.
Остеонекроз
Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска (прием кортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносуппрессия, повышенный индекс массы), ВИЧ инфекцией на поздней стадии или находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли и скованности в суставах или затруднениях при движении.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения таблеток Эфавиренза у детей до 3 лет и у детей с массой тела менее 13 кг не установлены.
Эфавиренз не был исследован в отношении детей младше 6 лет и детей с массой тела менее 40 кг, поэтому Эфавиренз не следует принимать детям младше 6 лет.
Пациенты пожилого возраста
Действие эфавиренза на пациентов пожилого возраста не отличается от такового у молодых пациентов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1 % количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза.
Опыт применения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой группы пациентов при применении препарата рекомендуется ведение мониторинга с целью оценки безопасности терапии.
Печеночная недостаточность
Эфавиренз противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) и не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза под действием системы цитохрома Р450 и ограниченным клиническим опытом применению эфавиренза у пациентов с хроническими заболеваниями печени, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы времени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени.
Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждена у пациентов со значимыми нарушениями печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, принимающие комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), входят в группу риска развития тяжелых нежелательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ.
При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печеночных» ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной терапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых препаратов для лечения гепатита В или С.
С осторожностью:
«Печеночные» ферменты: у пациентов с диагностируемым или подозреваемым гепатитом В и С в анамнезе и пациентов, принимающих препараты, ассоциирующиеся с токсическим воздействием на печень, рекомендуется проводить регулярный контроль активности «печеночных» ферментов. У пациентов с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающей в 5 раз верхнюю границу нормы, польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности.
Холестерин: у пациентов, принимающих эфавиренз должен проводиться мониторинг концентрации холестерина в крови.
Взаимодействие с тестом на каннабиноиды: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами, однако имеются сообщения о ложноположительных результатах анализа мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз. Ложноположительные результаты тестирования наблюдались только при проведении анализа CEDIA DAU Multi-Level ТНС, который используется для скрининга, и не наблюдались при проведении других анализов на каннабиноиды, включая, тесты, применяемые для подтверждения положительных результатов.
Вспомогательные вещества
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный лекарственный препарат.
Осторожно при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.

Беременность
Эфавиренз не следует использовать во время беременности, за исключением случаев, когда его применение необходимо (потенциальная польза для матери превышает риск для плода, и нет других соответствующих лечебных альтернатив). Женщинам, принимающим эфавиренз, следует избегать наступления беременности. В дополнение к пероральным или другим гормональным контрацептивам следует применять другие надежные методы контрацепции, в том числе на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом.
Кормление грудью
Эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Недостаточно информации о воздействии эфавиренза на новорожденных/младенцев. Риск для ребенка не может быть исключен. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения эфавирензом. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Эфавиренз может вызывать головокружение, нарушение концентрации внимания, и/или сонливость. Пациентов следует предупредить, что в случае появления любых из этих симптомов, им следует отказаться от управления автомобилем и проведения работ с потенциально опасными механизмами.

Режим дозирования
Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые, дети и подростки с массой тела более 40 кг
Рекомендуемая доза Эфавиренза в комбинации с ИП и/или НИОТ составляет 600 мг (1 таблетка) один раз в сутки.
Коррекция дозировки
В случае совместного применения Эфавиренза с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг (каждые 12 ч), а доза Эфавиренза уменьшена в два раза до 300 мг/сут. При прекращении терапии вориконазолом, доза Эфавиренза может быть восстановлена до первоначальной дозы. При совместном назначении Эфавиренза с рифампицином у пациентов с массой тела ≥50 кг, доза Эфавиренза может быть увеличена до 800 мг/сут.
Метод и путь введения
Для приема внутрь.
Эфавиренз рекомендуется принимать натощак. Повышение концентраций эфавиренза, наблюдавшиеся после применения Эфавиренза во время еды, могут приводить к повышению частоты возникновения побочных реакций. Для улучшения переносимости относительно побочных эффектов со стороны нервной системы, рекомендовано принимать препарат перед сном.

Меры, которые необходимо применять в случае передозировки
Симптомы: усиление симптомов со стороны нервной системы. Иногда наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.
Лечение: в случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата показано промывание желудка и прием внутрь активированного угля. Специфического антидота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значительное удаление препарата из крови.
Обратитесь к врачу за разъяснением способа применения прежде, чем применять лекарственный препарат.

Побочные реакции, классифицированные по частоте их возникновения. Частота определялась как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).
Очень часто
— сыпь
Часто
— зуд
— боли в животе, тошнота, рвота, диарея
— усталость, депрессия
— головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации внимания и необычные сновидения, беспокойство, нарушение внимания, головные боли, нарушение мозжечковой координации и равновесия
— гипертриглицеридемия
— повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
Нечасто
— реакции гиперчувствительности, включая экссудативную полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона
— острый гепатит, панкреатит
— аффективная лабильность, спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, психоз, суицидальные идеи, агрессивное поведение, параноидальные реакции, маниакальные реакции
— ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, тремор
— нечеткость зрительного восприятия
— звон в ушах, вертиго
— астения, приливы крови к кожным покровам
— гинекомастия (у мужчин и женщин)
— гиперхолестеринемия
— асимптоматическое повышение активности сывороточной амилазы
— миалгия, артралгия, миопатия, остеонекроз
Редко
— печеночная недостаточность
— бред, невроз, завершенный суицид
— одышка
— удлинение интервала QTc
— фотоаллергический дерматит
— комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жирового слоя, увеличение внутрибрюшных и висцеральных жировых отложений, гипертрофию молочных желез и накопление жировых отложений в задней части шеи (горб бизона)
— инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактацемия
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Одна таблетка содержит
активное вещество — эфавиренз 600.00 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (РН 102), натрия лаурилсульфат, магния стеарат,
состав оболочки: Опадрай 03В52055 желтый (Opadry 03В52055 Yellow) (гипромеллоза, железа (III) оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль)

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «ML 12» на одной стороне, гладкие с другой стороны

30 таблеток помещают в контейнер полиэтиленовый высокой плотности (HDPE) белого цвета. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в коробку картонную.

3 года
Не применять по истечении срока годности.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту

Сведения о производителе
Маcleods Pharmaceuticals Limited, Индия
304, Atlanta Arcade, Marol Church Road, Andheri (East), Mumbai – 400 059, India.
Тел: +91-22-66762800, факс: +91-22-2821 6599
е-mail: exports@macleodsphara.com
Держатель регистрационного удостоверения
Маcleods Pharmaceuticals Limited, Индия
304, Atlanta Arcade, Marol Church Road, Andheri (East), Mumbai – 400 059, India.
Тел: +91-22-66762800, факс: +91-22-2821 6599
е-mail: exports@macleodsphara.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан принимающей претензии (предложения) от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Филиал КОО «Macleods Pharmaceuticals Limited», Республика Казахстан
г. Алматы, ул. Тулебаева 38/61, 5 этаж
Тел./факс. +7 727 2734593, 87012420565
е-mail: regulatorykazakh@macleodspharma.com.