Efferencessor pnodelix инструкция по применению на русском - RukovodstvoRus.ru

Эпклюза — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-005703

Торговое наименование:

Эпклюза^®

Международное непатентованное или группировочное наименование:

велпатасвир + софосбувир

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:
действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки:

Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Описание

Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX:

J05AP55.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира – это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014-0,015 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1а; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2а и 0,081 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, lb, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана ЕС₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 4d, 4r, 5а и 6а составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC₅₀).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанными с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более, чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе 1а, А92К в генотипе 1b, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также, L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавшими препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом

В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не имел вирусологическую неудачу. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70%, 63% и 52%, соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 недель (84 ,0% в сравнении с 96,4%).
Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например, ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также, у пациентов с хроническим гепатитом С. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается и пиковая медианная концентрация в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианный пик концентрации неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдался через 3 часа после приема дозы. Медианные пиковые концентрации велпатасвира наблюдали через 3 часа после приема дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0-24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS331007) (n = 1,428) и велпатасвира (n = 1,425) составили 1,260, 13,970 и 2,970 нг•ч/мл, соответственно. Значения С_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл, соответственно. AUC_0-24 и С_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и у пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n = 331) показатели AUC_0-24 и С_max велпатасвира были, соответственно, на 37% и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи

В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34% и 21% повышению AUC_0-inf велпатасвира, соответственно, а также к 31% и 5% повышению С_max, соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0-inf софосбувира на 60% и 78%, соответственно, однако, не оказала существенного эффекта на значение С_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007), но привела к 25% и 37% снижению значения С_max, соответственно. Процент отклика в исследовании Фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза^® независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение

Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61-65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения [¹⁴С]-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация

Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой 1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной дозы 400 мг [¹⁴С]-софосбувира внутрь, доля неактивного метаболита (GS331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг [¹⁴С]-велпатасвира, большая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилось на исходную субстанцию препарата. Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир – метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение

После однократного приема внутрь [¹⁴С]-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила более 92%, из которой приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%) и лишь 3,5% выводилось в неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0,5 и 25 часов, соответственно.
После однократного приема внутрь [¹⁴С]-велпатасвира в дозе 100 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности [¹⁴С] составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой, соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с жёлчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный период полувыведения велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® приблизительно составил 15 часов.
Линейность/нелинейность

Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro

Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) – нет. Велпатасвир, также, является субстратом ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами, прежде всего, ограничивается процессом абсорбции. При клинически важной концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящая соли желчных кислот (BSEP), ко-транспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), ОАТР2В1, ОАТР1А2 или переносчика органических катионов (ОСТ) 1, почечных транспортеров ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ) 1 или цитохрома Р450, или энзимов уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров препаратов Р-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором ОАТ1, ОСТ2 и МАТЕ1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол и раса

Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC_0-inf софосбувира был выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, в то время как повышение AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC_0-inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 час до или 1 час после сеанса гемодиализа, показатель AUC_0-inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз, соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Относительно лиц с нормальной функцией почек, значение AUC_inf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Масса тела

На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети

Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
Беременность;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).

С осторожностью

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Совместное применение с дигоксином;
Совместное применение с дабигатрана этексилатом;
Совместное применение с препаратом элвитегравир/кобицистат/эмгрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз);
Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол);
Противосудорожные препараты (например, окскарбазепин);
Антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Совместное применение с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир;
Совместное применение с амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.
Софосбувир

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир

Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека.
Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 6. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

Популяция пациентов^а	Продолжительность лечения
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Эпклюза^® в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом.
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Эпклюза^® + рибавирин в течение 12 недель

а. Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. раздел «Особые указания»).

При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза^® (см, инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется прием рибавирина с разделением на две суточные дозы, с едой:

Таблица 7. Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза^® пациентам с некомпенсированным циррозом.

Пациент	Прием рибавирина
Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации	1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг
Цирроз класса С но классификации Чайлд-Пью-Туркотт до трансплантации Цирроз класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт или класса С до трансплантации	Начальную дозу 600 мг можно титровать до максимума в 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов весом <75 кг и 1200 мг для пациентов весом ≥75 кг) при хорошей переносимости. Если начальная доза плохо переносится, дозу следует уменьшить, как это показано клинически, на основании уровней гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A

Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства», «Побочное действие» и «Особые указания»).
Дети

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Побочное действие

Обзор профиля безопасности

Оценка безопасности препарата Эпклюза^® основывалась на объединенных данных клинического исследования Фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов, соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи

Частота не известна: синдром Стивенса-Джонсона.

Передозировка

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг, соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препарата Эпклюза^® заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие лекарственные средства

Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 8, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином), BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза^®

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир, также, является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений – повысился – понизился – в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 8. Взаимодействия между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ Возможный механизм взаимодействия	Влияние на уровни лекарственного средства. Среднее отношение (90% доверительный интервал)^a,b	Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза^®
Активный компонент	C_max	AUC	C_min
*СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ*
		Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира.
Антациды
Например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция (Повышение pH желудка)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается. ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Эпклюза^®.
Антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувир/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)^c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза^{® d} Циметидин^e Низатидин^e Ранитидин^e (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↔	↔		Антагонисты Н₂-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза^® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг. дважды в сутки.
Велпатасвир	↓ 0,80 (0,70, 0,91)	↓ 0,81 (0,71, 0,91)
Фамотидин (40 мг раз в сутки)/ софосбувиp/велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза)^c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюза^{® d} (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,77 (0,68, 0,87)	↓ 0,80 (0,73, 0,88)
Велпатасвир	↔	↔
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг один раз в сутки)/ софосбувиp/ велпатасвир (400/ 100 мг однократная доза, на голодный желудок)^c Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза^{® d} Лансопразол^e Рабепразол^e Пантопразол^e Эзомепразол^e (Повышение pН желудка)	Софосбувир	↓ 0,66 (0,55, 0,78)	↓ 0,71 (0,60, 0,83)		Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. В том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза^® необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола.
Велпатасвир	↓ 0,63 (0,50, 0,78)	↓ 0,64 (0,52, 0,79)
Омепразол (20 мг один раз в стуки) софосбувир/ велпатасвир (однократная доза 400/ 100 мг после еды)^c Омепразол через 4 часа после приема препарата Эпклюза^{® d} (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,79 (0,68, 0,92)	↔
Велпатасвир	↓ 0,67 (0,58, 0,78)	↓ 0,74 (0,63, 0,86)
*ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА*
Амиодарон	Взаимодействие нс исследовалось. Неизвестен эффект па концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира.	Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза^® (см. раздел «Побочное действие»).
Дигоксин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Одновременное применение препарата Эпклюза^® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза^® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
Дигоксин (0,25 мг однократная доза)^f/ велпатасвир (100 мг однократная доза) (Ингибирование Р-гликопротеина)	Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Наблюдается: Дигоксин	↑ 1,9 (1,7, 2,1)	↑ 1,3 (1,1, 1,6)
*АНТИКОАГУЛЯНТЫ*
Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир	При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза^® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не исследовалось.	При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения с применением препарата Эпклюза^®.
*ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ*
Карбамазепин Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и ферменты системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Препарат Эпклюза^® противопоказан в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, которые являются сильными индукторами P-gp и цитохрома Р450 (см. радел «Противопоказания»).
Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Считается, что совместное применение препарата Эпклюза^® с окскарбазепином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
*ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА*
Кетоконазол	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или кетоконазола не требуется.
Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/ велпатасвир (100 мг однократная доза)^d	Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол (Ингибирование Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома) Итраконазол^e Вориконазол^e Позаконазол^e Изавуконазол^e
Наблюдается: Велпатасвир	↑ 1,3 (1,0, 1,6)	↑ 1,7 (1,4, 2,2)
*АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА*
Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ софосбувир (однократная доза 400 мг)^d (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цигохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин	Совместное применение препарата Эпклюза^® с рифампицином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цигохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,23 (0,19, 0,29)	↓ 0,28 (0,24, 0,32)
Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/ велпатасвир (однократная доза 100 мг) (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин
Наблюдается: Велпатасвир	↓ 0,29 (0,23, 0,37)	↓ 0,18 (0,15, 0,22)
Рифабутин Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Совместное применение препарата Эпклюза^® с рифабутином, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Считается, что совместное применение препарата Эпклюза^® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ*
Тенофовира дизопроксила фумарат	Препарат Эпклюза^® продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и С_max) приблизительно составило 40-80% во время совместного применения с препаратом Эпклюза^® и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза^®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. раздел «Особые указания»).
Эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)^c,d	Эфавиренз	↔	↔	↔	Совместное применение препарата Эпклюза^® с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза^® в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
Софосбувир	↑ 1,4 (1,1, 1,7)	↔
Велпатасвир	↓ 0,53 (0,43, 0,64)	↓ 0,47 (0,39, 0,57)	↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)^c,d	Рилпивирин	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или эмтрицитабии/рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ*
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки)/ софосбувир / велпатасвир (400 / 100 мг один раз/сутки)^c,d	Атазанавир	↔	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,6)	Корректировка дозы препарата Эпклюза^®, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Ритонавир	↔		↑ 1,3 (1,5, 1,4)
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↑ 1,6 (1,4, 1,7)	↑ 2,4 (2,2, 2,6)	↑ 4,0 (3,6, 4,5)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)^c,d	Дарунавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза^®, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется,
Ритонавир	↔	↔	↔
Софосбувир	↓ 0,62 (0,54, 0,71)	↓ 0,72 (0,66, 0,80)
Велпатасвир	↓ 0,76 (0,65, 0,89)	↔	↔
Лопннавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг/ 50 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки )^c,d	Лопинавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза^®, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Ритонавир	↔	↔	↔
Софосбувир	↓ 0,59 (0,49 0,71)	↓ 0,7 (0,6, 0,8)
Велпатасвир	↓ 0,70 (0,59, 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4, 1,9)
*ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ*
Ралтегравир (400 мг дважды в сутки)^g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/300 мг один раз в сутки) / софосбувир/ велпатасвир (400/100 мг один раз в сутки)^c,d	Ралтегравир	↔	↔	↓ 0,79 (0,42, 1,5)	Корректировка дозы препарата Эпклюза^®, ралтегравира или эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
Элвитегравнр/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/200/ 10 мг один раз в сутки ) софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)^c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Элклюза0′ или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Кобицистат	↔	↔	↑ 2,0 (1,7, 2,5)
Тенофовира алафенамид	↔	↔
Софосбувир	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Велпатасвир	↑ 1,3 (1,2, 1,5)	↑ 1,5 (1,4, 1,7)	↑ 1,6 (1,4, 1,8)
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150/ 150/ 200/ 300 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)^c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Кобицистат	↔	↔	↑ 1,7 (1,5, 1,9)
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ софосбувир/ велпатасвир (400/ 100 мг один раз в сутки)	Долутегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или долутегравира не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
*ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ*
Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и ферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Совместное применение препарата Эпклюза^® со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
*ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА*
Розувастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Совместное применение препарата Эпклюза^® и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза^®.
Розувастатин (10 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки )^d (Ингибирование ОАТР1В и BCRP)	Наблюдается: Розувастатин	↑ 2,6 (2,3, 2,9)	↑ 2,7 (2,5, 2,9)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Правастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или правастатина не требуется.
Правастатин (40 мг однократная доза)/ велпатасвир (100 мг один раз в сутки^d (Ингибирование ОАТР1В)	Наблюдается: Правастатин	↑ 1,3 (1,1, 1,5)	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Другие статины	Ожидается: ↑ Статины	Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Эпклюза^® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов.
*НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ*
Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки])/ софосбувир (400 мг один раз/сутки )^d	R-метадон	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или метадона не требуется.
S-метадон	↔	↔	↔
Софосбувир	↔	↑ 1,3 (1,0, 1,7)
Метадон	Изучалось только взаимодействие с софосбувиром Ожидается: ↔ Велпатасвир
*ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ*
Циклоспорин (600 мг однократная доза)/ софосбувир (400 мг однократная доза)^f	Циклоспорин	↔	↔		Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или циклоспорина не требуется.
Софосбувир	↑ 2,5 (1,9, 3,5)	↑ 4,5 (3,3, 6,3)
Циклоспорин (600 мг однократная доза)^f/ велпатасвир (100 мг однократная доза)^d	Циклоспорин	↔	↓ 0,88 (0,78, 1,0)
Велпатасвир	↑ 1,6 (1,2, 2,0)	↑ 2,0 (1,5, 2,7)
Такролимус (5 мг однократная доза)^f/ софосбувир (400 мг однократная доза)^d	Такролимус	↑ 0,73 (0,59, 0,90)	↑ 1,1 (0,84, 1,4)		Корректировка дозы препарата Эпклюза^® или такролимуса не требуется.
Софосбувир	↓ 0,97 (0,65, 1,4)	↑ 1,1 (0,81, 1,6)
Такролимус	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир
*ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ*
Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ софосбувир (400 мг раз в сутки )^d	Норэлгестромин	↔	↔	↔	Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Норгестрел	↔	↑ 1,2 (0,98, 1,5)	↑ 1,2 (1,0, 1,5)
Этинилэстрадиол	↔	↔	↔
Норгэстимат/ этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ велпатасвир (100 мг раз в сутки )^d	Норэлгестромин	↔	↔	↔
Норгестрел	↔	↔	↔
Этинилэстрадиол	↑	1,4 (1,2, 1,7)↔	↓ 0,83 (0,65, 1,1)

а. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Эпюпоза^®.
d. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e. Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
g. Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.

Особые указания

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза^®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A

Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза^® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина или умеренными индукторами цитохрома Р450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие ко-инфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочное действие»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. раздел «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 75 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd, UK
Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производитель

Производство готовой лекарственной формы:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Первичная упаковка:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Патеон Инк., Канада Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Российская Федерация, 115114 Москва, ул. Летниковская, дом, 2 строение 1

Козэнтикс®

МНН: Секукинумаб

Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ

Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024318

Информация о регистрации в РК:
01.10.2019 — 01.10.2024

Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

Козэнтикс®

Международное непатентованное название

Секукинумаб

Лекарственная
форма, дозировка

Раствор
для подкожного введения,
150 мг/мл

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Интерлейкина
ингибиторы. Секукинумаб

Код
АТХ L04AC10

Показания к применению

—
Бляшечный псориаз

Лечение
бляшечного псориаза
среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым
показана системная терапия.

—
Псориатический артрит

Лечение
активного псориатического артрита в монотерапии или в комбинации с
метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на
предшествующую терапию болезнь-модифицирующими
антиревматическими препаратами (БМАРП).

—
Аксиальный спондилит

Анкилозирующий
спондилит (рентгенологический аксиальный спондилоартрит)

Лечение
активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при
недостаточном ответе на стандартную терапию.

Нерентгенологический
аксиальный спондилоартрит
(нр-аксСПА)

Лечение активного
нерентгенологического аксиального спондилоартрита с объективными
симптомами воспалительного процесса, на что указывает повышенное
содержание С-реактивного белка (СРБ) и (или)
магнитно-резонансная томография (МРТ) у
взрослых без адекватного ответа на лечение нестероидными
противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС).

Перечень
сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

гиперчувствительность
к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
клинически
значимые инфекции в стадии обострения (например, активный
туберкулез).

Необходимые
меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Чтобы
улучшить прослеживаемость биологических лекарственных средств,
следует точно записать название и номер серии вводимого препарата.

Инфекции

Секукинумаб
может увеличивать риск развития инфекций. В постмаркетинговых
исследованиях у пациентов, получавших секукинумаб, отмечалось
развитие серьезных инфекций. Следует соблюдать осторожность при
назначении секукинумаба пациентам с хроническими инфекциями или
рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

Пациенты
должны быть проинструктированы о необходимости обращения к врачу при
появлении признаков и симптомов, указывающих на развитие инфекции.
Если у пациента развивается тяжелая форма инфекции, то необходимо
обеспечить тщательное наблюдение за пациентом и отмену введения
секукинумаба до устранения симптомов инфекции.

Секукинумаб
не следует назначать пациентам с активной формой туберкулеза.
Необходимо назначить противотуберкулезную терапию пациентам
с латентной формой туберкулеза до начала приема секукинумаба.

Воспалительные
заболевания кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит)

Сообщалось
о новых эпизодах или эпизодах обострения воспалительного заболевания
кишечника при применении секукинумаба. Секукинумаб не рекомендуется
пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника. Если у пациента
появляются признаки и симптомы воспалительного заболевания кишечника
или обострение ранее существовавшего воспалительного заболевания
кишечника, секукинумаб следует прекратить и начать соответствующее
медицинское лечение.

Реакции
гиперчувствительности

В
клинических исследованиях у пациентов, получающих секукинумаб,
отмечались редкие случаи анафилактических реакций. При возникновении
анафилактических или других серьезных аллергических реакций
необходимо немедленно прекратить прием секукинумаба и инициировать
соответствующую терапию.

Чувствительность
к латексу

Съемная
крышка предварительно заполненного шприца и шприца в автоинжекторе
(ручке) с Козэнтикс®
содержит производные натурального каучукового латекса. На текущий
момент, натуральный каучуковый латекс в съемной крышке не обнаружен.
Тем не менее, использование предварительно заполненных шприцов и
шприцов в автоинжекторе (ручке) с Козэнтикс®
у пациентов с аллергией на латекс не было изучено, поэтому
существует потенциальный риск возникновения реакций
гиперчувствительности, который не может быть полностью исключен.

Вакцинация

Живые
вакцины не следует назначать одновременно с секукинумабом.

Пациенты,
получающие секукинумаб, могут одновременно получать инактивированные
или неживые вакцины.

Одновременное
применение иммуносупрессивной терапии

В
исследованиях псориаза безопасность и эффективность секукинумаба в
сочетании с иммунодепрессантами, в том числе
биологическими, или фототерапией не были оценены. Следует соблюдать
осторожность при рассмотрении вопроса об одновременном использовании
иммунодепрессантов и секукинумаба.

Взаимодействия
с другими лекарственными препаратами

Живые
вакцины не следует назначать одновременно с секукинумабом.

В
исследовании с участием пациентов с бляшечным псориазом не выявлено
взаимодействия между секукинумабом и мидазоламом (субстратом CYP3A4).

Не
выявлено лекарственного взаимодействия секукинумаба с метотрексатом
(МТХ) и/или кортикостероидами в ходе исследований артрита
(включая пациентов с псориатическим артритом и аксиальным
спондилоартритом).

Специальные
предупреждения

Применение
в педиатрии

Безопасность
и эффективность препарата Козэнтикс®
у детей в возрасте до 18 лет не изучены. Данные отсутствуют.

Женщины
детородного возраста

Женщины
детородного возраста должны использовать эффективные методы
контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 20 недель
после лечения.

Во
время беременности или лактации

Достоверные
данные об использовании секукинумаба у беременных женщин отсутствуют.

Исследования
на животных не указывают на прямое или косвенное негативное
токсическое влияние на репродуктивную функцию. В качестве меры
предосторожности желательно избегать использования Козэнтикс®
во время беременности.

Не
установлено, выделяется ли секукинумаб в материнское молоко.
Иммуноглобулины выделяются в материнское молоко, но не известно,
абсорбируется ли секукинумаб системно после приема. Из-за возможности
нежелательных реакций на секукинумаб у вскармливаемых грудным молоком
младенцев целесообразно рассмотреть возможность прекращения грудного
вскармливания во время лечения и до 20 недель после лечения или
прекращения лечения Козэнтикс®,
принимая во внимание соотношение пользы кормления грудью ребенка и
пользы лечения Козэнтикс®
для женщины.

Особенности
влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным
средством или потенциально опасными механизмами

Козэнтикс®
не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами.

Рекомендации
по применению

Режим
дозирования

Препарат Козэнтикс®
предназначен для использования под руководством и наблюдением врача,
имеющего опыт в диагностике
и лечении состояний, при которых показано применение препарата
Козэнтикс®.

Бляшечный
псориаз

Рекомендуемая
доза составляет 300 мг секукинумаба в виде подкожной инъекции в
качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 и 4 неделе с ежемесячной
коррекцией дозировки. Каждая доза 300 мг вводится в виде двух
подкожных инъекций по 150
мг.

Псориатический
артрит

У
пациентов с сопутствующим среднетяжелым или тяжелым бляшечным
псориазом или у пациентов с неадекватным ответом на терапию
ингибиторами ФНОα рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде
подкожной инъекции в качестве начальной
дозы на 0, 1, 2, 3 и 4 неделе с последующей ежемесячной коррекцией
дозировки. Каждая доза в 300 мг вводится в виде двух подкожных
инъекций по 150 мг.

У
других пациентов рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде
подкожной инъекции в качестве начальной
дозы на 0, 1, 2, 3 и 4 неделе, с ежемесячной коррекцией дозировки. На
основании клинического ответа доза может быть увеличена до 300 мг.

Аксиальный
спондилоартрит

Анкилозирующий
спондилит (рентгенологический
аксиальный спондилоартрит)

Рекомендуемая
доза составляет 150 мг в виде подкожной инъекции в качестве начальной
дозы на 0, 1, 2, 3 и 4 неделе с ежемесячной коррекцией дозировки.
На основании клинического ответа доза может быть увеличена до 300 мг.
Каждая доза в 300 мг вводится в виде двух подкожных инъекций по 150
мг.

Нерентгенологический
аксиальный спондилоартрит (нр-аксСПА)

Рекомендуемая
доза составляет 150 мг секукинумаба в виде подкожной инъекции в
качестве начальной дозы на 0, 1, 2, 3 и 4 неделю, с ежемесячной
коррекцией дозировки.

По
всем указанным выше показаниям доступные данные указывают на то, что
клинический ответ обычно достигается в течение 16 недель лечения.
Следует рассмотреть возможность отмены лечения у пациентов без ответа
на 16-недельный курс лечения. У некоторых пациентов с первоначально
частичным ответом может впоследствии улучшиться состояние после
продолжающегося лечения свыше 16 недель.

Особые
группы пациентов

Пациенты
пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше)

Коррекция
дозы не требуется.

Пациенты
с печеночной и почечной
недостаточностью

Козэнтикс®
не изучался у пациентов данной популяции. Рекомендации о дозировке
отсутствуют.

Дети

Метод
и путь введения

Козэнтикс®
следует вводить подкожно. По возможности следует избегать инъекций на
участках кожи, пораженных псориазом.
Раствор/ автоинжектор (ручку)
запрещается встряхивать.

Частота
применения с указанием времени приема

Частота
применения с указанием времени приема зависит
от вышеуказанных показаний.

Длительность
лечения

Длительность
лечения зависит от вышеуказанных показаний.

Меры,
которые необходимо принять в случае передозировки

Дозы до 30 мг/кг (приблизительно
от 2000 до 3000 мг) вводились в клинических исследованиях
внутривенно, без дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки
рекомендуется контролировать возникновение у пациента любых признаков
или симптомов нежелательных реакций и немедленно назначить
соответствующее симптоматическое лечение.

Рекомендации
по обращению за консультацией к медицинскому работнику для
разъяснения способа применения лекарственного препарата

После
надлежащего обучения технике введения препарата пациенты могут
самостоятельно вводить препарат Козэнтикс®,
если такая необходимость подтверждена врачом. Тем не менее, врач
должен обеспечить соответствующее наблюдение за пациентами. Пациенты
должны получить информацию о препарате в полном
объеме в соответствии с инструкциями,
приведенными в листке-вкладыше.

Инструкция
по применению препарата Козэнтикс®
в
предварительно
заполненном шприце с устройством для пассивной защиты иглы

Прочтите
инструкцию полностью перед инъекцией. Не пытайтесь самостоятельно
вводить препарат до тех пор, пока Вы не прошли подготовку с Вашим
врачом. В пачке находится 1 предварительно заполненный шприц в
блистере.

Описание
препарата Козэнтикс®
в предварительно заполненном шприце с устройством для пассивной
защиты иглы

После
того, как препарат был введен, автоматическое защитное устройство
шприца активируется и скрывает иглу. Предварительно заполненный шприц
с устройством для пассивной защиты иглы обеспечивает дополнительную
защиту от случайных уколов иглой для медицинских работников,
пациентов, которые самостоятельно вводят препарат по предписанию
врача, а также ухаживающих за пациентом лиц.

Что
нужно дополнительно для проведения инъекции:

Спиртовой
тампон.
Ватный
или марлевый тампон.
Контейнер
для утилизации острых предметов.

Важная
информация по безопасности

Внимание:
храните препарат в недоступном для детей месте.

Колпачок
иглы шприца может содержать сухой каучук (латекс), который не
рекомендовано использовать лицам с гиперчувствительностью к этому
веществу.

Не
открывайте запечатанную пачку, пока Вы не будете готовы использовать
препарат.

Не
используйте препарат при нарушении целостности пачки или блистера,
поскольку применение в этом случае небезопасно.

Никогда
не оставляйте препарат
в местах, доступных для других лиц.

Не
встряхивайте предварительно
заполненный шприц.

Будьте
осторожны и не прикасайтесь к защитным лапкам шприца до
использования. Прикосновение к ним может вызвать преждевременную
активацию автоматического
защитного устройства шприца.

Не
снимайте колпачок с иглы до непосредственного момента введения
препарата.

Недопустимо
повторное использование предварительно
заполненного шприца.
Утилизируйте использованный предварительно заполненный шприц с
устройством для пассивной защиты иглы
сразу после использования в контейнер для острых предметов.

Хранение
препарата Козэнтикс®

Храните
препарат Козэнтикс®
в закрытой оригинальной упаковке для защиты от света. Храните в
холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. Не замораживать!

Перед
инъекцией достаньте предварительно
заполненный шприц из
холодильника и дайте ему согреться до комнатной температуры (от 15
до 30 минут).

Не
используйте препарат после истечения срока годности, указанного на
упаковке или этикетке шприца.

Места
для инъекций

• Рекомендуемые
зоны для инъекций располагаются на передней поверхности бедер. Вы
также можете вводить препарат в нижнюю треть живота, избегая
области вокруг пупка радиусом в пять сантиметров.

Каждый
раз меняйте места инъекции.

Не
следует проводить инъекции в места с поражением кожных покровов
(истончение, покраснение, раздражение, уплотнение, шелушение).
Избегайте
введения в места с наличием рубцов и растяжек.

Если
инъекцию проводит лицо, осуществляющее уход за больным, инъекция
может быть проведена в наружную поверхность плеча.

Подготовка
к использованию
препарата
Козэнтикс®
в предварительно заполненном шприце с устройством для пассивной
защиты иглы

Примечание:
для дозы 300 мг приготовьте 2 предварительно заполненных шприца и
введите содержимое обоих.

Достаньте
упаковку с препаратом из холодильника, и оставьте его, не
вскрывая,
на 15–30 минут, чтобы он согрелся до комнатной температуры.

Вымойте
тщательно руки водой с мылом перед использованием.

Протрите
место инъекции спиртовым тампоном.

Извлеките
предварительно заполненный шприц с устройством для пассивной защиты
иглы из пачки, а затем из блистера.

Осмотрите
предварительно заполненный шприц. Жидкость в нем должна быть
прозрачной. Ее цвет может варьировать от бесцветного до слегка
желтоватого. Вы можете увидеть небольшой пузырек воздуха. НЕ
ИСПОЛЬЗУЙТЕ препарат, если жидкость содержит видимые частицы, мутная
или очевидно коричневая. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ препарат, если целостность
предварительно заполненного шприца нарушена. Во всех случаях
обратитесь к врачу.

Как
использовать препарат Козэнтикс®
в предварительно заполненном шприце с устройством для пассивной
защиты иглы

	Осторожно снимите колпачок иглы с предварительно заполненного шприца и выбросьте его. Вы можете увидеть каплю жидкости на конце иглы. Это нормально.
	Аккуратно соберите кожную складку между пальцами в месте инъекции и введите иглу, как показано на рисунке. Введите иглу на всю длину, чтобы обеспечить полное введение препарата.
	Придерживая шприц, как указано на рисунке, медленно нажимайте на поршень до тех пор, пока основание поршня не окажется между защитными боковыми лапками. Удерживайте нажатый до упора поршень вместе со шприцем в течение 5 секунд.
	Удерживайте нажатый до упора поршень, пока Вы извлекаете иглу из места инъекции.
	Медленно отпустите поршень и позвольте автоматическому защитному устройству скрыть иглу. В месте инъекции может появиться небольшое количество крови. Вы можете приложить ватный или марлевый тампон к месту инъекции и удерживать его в течение 10 секунд. Не растирайте место инъекции. При необходимости можно закрыть место инъекции небольшим пластырем.

Инструкции
по утилизации

Поместите
использованный предварительно заполненный шприц в контейнер для
острых предметов (закрывающийся, устойчивый к проколам контейнер).
В
целях Вашей безопасности и здоровья других, иглы и использованные
шприцы недопустимо
использовать повторно.

Инструкция
по применению препарата Козэнтикс®
в предварительно заполненном шприце в автоинжекторе

Препарат
Козэнтикс®
в предварительно заполненном шприце в автоинжекторе

a.
Игла

b.
Защитное устройство иглы

c.
Колпачок

d.
Смотровое окно

e.
Внутренняя крышка иглы

Предварительно
заполненный шприц в автоинжекторе
изображен
со снятым колпачком.

Не
снимайте колпачок
до тех пор, пока Вы не будете готовы ввести препарат. Храните
упаковку в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C, в
местах, недоступных для детей.

Не
замораживать.

Не
встряхивать.

Не
используйте препарат,
если автоинжектор
упал без
колпачка.

Во
избежание дискомфорта при введении, предварительно достаньте препарат
из
холодильника и оставьте при комнатной температуре в течение 15–30
минут
перед
введением.

Что
Вам необходимо для инъекции:

Включено
в упаковку:

Препарат
Козэнтикс®
в предварительно заполненном шприце в автоинжекторе (2 шприца
необходимо для дозы 300 мг).

Не
включено в упаковку:

Спиртовый
тампон.
Ватный
или марлевый тампон.
Контейнер
для утилизации острых предметов.

Перед
инъекцией:

	1. Что необходимо проверить для безопасного проведения инъекции: Жидкость должна быть прозрачной. Ее цвет может варьировать от бесцветного до слегка желтоватого. Не используйте препарат, если жидкость содержит легко видимые частицы, мутная или очевидно коричневая. Вы можете увидеть небольшой пузырек воздуха, что является нормальным. Не используйте препарат Козэнтикс®, если срок годности истек. Не используйте, если целостность контроля первичного вскрытия нарушена. Обратитесь к фармацевту, если имеется хотя бы одно из выше перечисленных нарушений.
	2a. Выберите место для инъекции: Рекомендуемые места располагаются на передней поверхности бедер. Вы также можете вводить препарат в нижнюю треть живота, избегая пятисантиметровой области вокруг пупка. Каждый раз меняйте места инъекции. Не следует проводить инъекции в места с поражением кожных покровов (истончение, покраснение, раздражение, уплотнение, шелушение). Избегайте введения в места с наличием рубцов и растяжек.
	2b. Только для лиц, осуществляющих уход за пациентом, и медицинских работников: Если инъекцию проводит медицинский работник или лицо, осуществляющее уход за пациентом, инъекция может быть проведена в наружную поверхность плеча.
	3. Обработка места инъекции: Вымойте руки горячей водой с мылом. Круговыми движениями протрите место инъекции спиртовым тампоном. Дождитесь пока поверхность кожи высохнет. Не касайтесь предварительно обработанной области до инъекции.

Инъекция:

4.
Снятие колпачка:

Снимите
колпачок с автоинжектора только когда будете готовы ввести
препарат.

Отверните
колпачок в направлении, указанном стрелкой.

После
снятия выбросьте колпачок. Не
пытайтесь повторно надеть колпачок.

Используйте
препарат в течение 5 минут после удаления колпачка.

5.
Положение автоинжектора:

Держите
предварительно
заполненный шприц в автоинжекторе
под углом 90 градусов к обработанному месту инъекции.

Правильно Неправильно

ОБЯЗАТЕЛЬНО
ПРОЧТИТЕ ДАННУЮ

ИНФОРМАЦИЮ
ПЕРЕД ИНЪЕКЦИЕЙ

Во
время инъекции Вы услышите 2 громких
щелчка.

1-й
щелчок
означает начало инъекции. Через несколько секунд 2-й щелчок укажет
на то, что инъекция почти
закончилась.

Удерживайте
автоинжектор плотно прилегающим к коже, пока зеленый индикатор
полностью заполнит

смотровое
окошко и прекратите манипуляцию.

6.
Начало инъекции:

Прижмите
автоинжектор
плотно
к коже, чтобы начать введение.

1-й
щелчок
означает, что инъекция началась.

Удерживайте
автоинжектор плотно прилегающим к коже.

Зеленый
индикатор
показывает ход выполнения инъекции.

7.
Завершение инъекции:

Прислушивайтесь
ко
2-му щелчку.
Он указывает на то, что инъекция почти
завершена.

Убедитесь,
что зеленый
индикатор
заполнил окно и перестал двигаться.

Теперь
автоинжектор можно извлечь.

После
инъекции:

8.
Убедитесь,
что зеленый индикатор заполнил окно:

Это
означает, что лекарство было введено. Обратитесь к врачу, если
зеленый индикатор не виден.

В
месте инъекции может выступить небольшое количество крови. Вы
можете приложить ватный или марлевый тампон к месту инъекции и
удерживать его в течение 10 секунд. Не
растирайте место инъекции. При необходимости можно закрыть место
инъекции небольшим пластырем.

9.
Утилизация:

Поместите
использованный автоинжектор в контейнер для острых предметов
(закрывающийся устойчивый к проколам контейнер).
Недопустимо
использовать автоинжектор повторно.

Описание
нежелательных реакций, которые
проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует
принять в этом случае (при необходимости)

Следующие
нежелательные реакции могут быть классифицированы в соответствии со
следующими обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100
до <1/10), нечасто (≥1/1,000 до <1/100), редко (≥1/10,000
до <1/1,000), очень редко (<1/10,000), или неизвестно (частота
не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой
частотной группировки нежелательные эффекты представлены в порядке
убывания серьёзности.

Очень
часто

инфекции
верхних дыхательных путей

Часто

герпетическая
инфекция полости рта, микоз стопы
ринорея
диарея

Нечасто

кандидоз
ротовой полости, наружный отит, инфекции нижних дыхательных путей
нейтропения
конъюнктивит
воспалительные
заболевания кишечника
крапивница

Редко

анафилактические
реакции
эксфолиативный
дерматит1

Неизвестно

кандидоз
слизистых и кожный кандидоз (включая кандидоз пищевода).

1
Случаи
были зарегистрированы у пациентов, страдающих псориазом

При
возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к
медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в
информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на
лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности
лекарственных препаратов

РГП
на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и
медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности
товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав
лекарственного препарата

Один
шприц содержит

активное
вещество –
секукинумаб, 150 мг,

вспомогательные
вещества —
трегалозы
дигидрат, L-гистидин/гистидина гидрохлорида моногидрат, L-метионин,
полисорбат 80 с низким содержанием пероксидов, вода для инъекций.

Описание
внешнего вида, запаха, вкуса

Прозрачный
или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Форма выпуска и упаковка

По
1 мл в стеклянный шприц с закрепленной иглой с защитным колпачком
(предварительно заполненный шприц).

По
1 предварительно заполненному шприцу с устройством для пассивной
защиты иглы в упаковке контурной ячейковой, заклеенной этикеткой,
вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и
русском языках помещают в пачку картонную с контролем первичного
вскрытия.

По
1 предварительно заполненному шприцу в автоинжекторе (ручке) с
контролем первичного вскрытия, вместе с инструкцией по медицинскому
применению на казахском и русском языках помещают в пачку картонную с
контролем первичного вскрытия.

Срок хранения

2
года

Не
применять по истечении срока годности!

Условия хранения

В
защищенном от света месте при температуре от 2 оС
до 8 оС.

Не
замораживать. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить
в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения
о производителе

Новартис
Фарма Штейн
АГ,
Швейцария

Шаффхаузерштрассе,
4332
Штейн

Держатель
регистрационного удостоверения

Новартис
Фарма АГ, Швейцария

Лихтштрассе
35, 4056 Базель

Наименование,
адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта)
организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

Филиал
Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике
Казахстан

050022
г. Алматы, ул. Курмангазы, 95

тел.:
+7 (727) 258-24-47

факс:
+7 (727) 244-26-51

drugsafety.cis@novartis.com

Козэнтикс_ЛВ_проект_27.07_.2020_каз_.docx	0.73 кб
Козэнтикс_ЛВ_проект_27.07_.2020_каз_.docx	0.73 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Источник

Симбиозис Альфлорекс — пробиотик, содержащий уникальный штамм живых бактерий Bifidobacterium longum longum 35624^®. Штамм был выделен и изучен в многочисленных исследованиях на протяжении 15 лет в г. Корке (Ирландия) компанией Алиментари Хелс Лимитед и Институтом Микробиоты Центра Алиментарной Фармабиотики (АПС), являющимся одним из ведущих институтов мира в области здоровья пищеварительного тракта.

Bifidobacterium longum longum 35624^® оказывает целенаправленное действие на кишечник. Является натуральным штаммом бактерий, приведенным в руководствах врачей по пробиотикам во всем мире. Согласно рекомендациям ВОЗ, продемонстрированные преимущества пробиотика применимы только к этому штамму, но не к общему роду или виду и не к пробиотикам в целом.

Кишечная микробиота

Симбиозис Альфлорекс помогает корректировать нарушения в организме, связанные с изменениями состава микробиоты (микрофлоры).

Микробное сообщество кишечника – мощная система, состоящая более чем из 1000 видов бактерий, которые необходимы для сбалансированной работы ЖКТ. Действуя сообща, микроорганизмы способствуют поддержанию энергетического баланса организма и улучшению общего состояния здоровья.

Это микробное сообщество получило название «кишечная микробиота» или микрофлора кишечника, она вносит существенный вклад в функции нашего организма.

Кишечная микробиота регулирует пищеварительные, метаболические, иммунные и неврологические функции организма.

Несмотря на разнообразие микробиома взрослого человека можно выделить четыре типа бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Bifidobacterium. Последние являются важной частью микробиома (микрофлоры). Бифидобактерии составляют преобладающую часть анаэробной флоры в детском возрасте и остаются с нами на протяжении жизни, постепенно уменьшаясь в количестве. Поддержание уровня бифидобактерий играет очень важную роль в обеспечении баланса кишечной микробиоты (микрофлоры) и нормального функционирования систем организма.

Уровень бифидобактерии напрямую зависит от пищевых предпочтений, степени физической активности, применения некоторых лекарственных препаратов и ряда других внешних причин.

Изменение уровня бифидобактерий может влиять на ряд заболеваний и функциональных расстройств, таких как кишечные расстройства (синдром раздраженного кишечника — СРК), метаболические синдромы (например, диабет, ожирение), воспалительные заболевания ЖКТ и даже психологические расстройства.

Бифидобактерии и диета

Бифидобактерии способны повышать активность белков, которые отвечают за подавление аппетита и снижать уровень глюкозы в крови. В то же время диета с высоким содержанием жиров в рационе может приводить к изменению баланса кишечной микрофлоры и уменьшению количества бифидобактерии. Падение уровня бифидобактерий может влиять на метаболические процессы, приводя к ожирению. Низкий уровень бифидобактерий регистрируется у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2 типа по сравнению с людьми с нормальной или пониженной массой тела.

Занятия спортом, диета с низким содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов, направленные на снижение веса, также не гарантируют баланс кишечной микробиоты (микрофлоры), а зачастую также могут приводить к снижению все тех же представителей микрофлоры и, как следствие, к проявлениям дисбиоза кишечника (дискомфорт, вздутие, газы, нарушения стула).

Биофидобактерии и стресс

Научные исследования последних лет предполагают связь между качеством сна, составом кишечного микробиома (микрофлоры) и умственными способностями у здоровых людей. Считается, что некоторые штаммы бифидобактерии положительно влияют на ежедневный психологический статус у здоровых людей, а также на восстановление после стресса.

Бифидобактерии и красота

Развитие ряда проблем с кожей, в т.ч. угревой сыпи (акне) связанно с колонизацией кишечника условно-патогенными микроорганизмами и падением уровня «полезных» лакто- и бифидобактерий. Установлено, что по мере увеличения степени тяжести акне наблюдается уменьшение содержания в кишечнике лакто- и бифидобактерий с увеличением содержания в нем условно-патогенных бактерий. Была показана обратная зависимость между содержанием лакто- и бифидобактерий в кишечнике и Propionibacterium acnes на коже, которые являются одной из основных причин угревой сыпи.

Бифидобактерии и дискомфорт в кишечнике

Периодически возникающий дискомфорт в кишечнике может существенно влиять на качество жизни человека. Дискомфорт в кишечнике может быть связан с нарушением баланса кишечной микробиоты и сопровождаться ощущением переполнения, вздутия, повышения газообразования, нарушения пищеварения. Это, в свою очередь, может указывать на то, что кишечник «раздражен». Применение пробиотиков, содержащих бифидобактерии, способствует восстановлению баланса микробиоты и снижению дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта. Использование в требуемых количествах специально отобранных штаммов микроорганизмов, таких как Bifidobacterium longum longum, штамм 35624^®, являющегося составной частью биологически активной добавки Симбиозис Альфлорекс, может помочь восстановить равновесие микробиоты и уменьшить проявления раздраженного кишечника.

Бифидобактерии и иммунитет

Исследования последних лет показали, что ряд штаммов бифидобактерий обладает иммуномодулирующим действием и способен влиять не только на локальный иммунитет, но и оказывать действие на факторы системного иммунитета, в частности был получен положительный опыт при синдроме хронической усталости, где бифидобактерии играли роль в отношении показателей системного иммунитета.

Источник

Описание препарата Мендилекс^® (таблетки, 2 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2005 году

Дата согласования: 11.03.2005

Особые отметки:

Содержание

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав и форма выпускa
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Меры предосторожности
Условия хранения
Срок годности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав и форма выпускa
Описание лекарственной формы
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Способ применения и дозы
Побочные действия
Взаимодействие
Передозировка
Меры предосторожности
Условия хранения
Срок годности
Заказ в аптеках Москвы
Отзывы

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

F95 Тики
G20 Болезнь Паркинсона
G21 Вторичный паркинсонизм
G21.1 Другие формы вторичного паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами
G24.0 Дистония, вызванная лекарственными средствами
G24.1 Идиопатическая семейная дистония
G24.9 Дистония неуточненная
G25.1 Тремор, вызванный лекарственным средством
G25.3 Миоклонус
G25.6 Тики, вызванные лекарственными средствами, и другие тики органического происхождения
R25.1 Тремор неуточненный
R25.2 Судорога и спазм
R25.8.0* Гиперкинез
R29.8 Другие и неуточненные симптомы и признаки, относящиеся к нервной и костно-мышечной системам

Состав и форма выпускa

Таблетки	1 табл.
биперидена гидрохлорид	2 мг
вспомогательные вещества: магния стеарат; лактозы моногидрат; МКЦ.

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 5 блистеров.

Описание лекарственной формы

Белые, круглые, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне.

Фармакологическое действие

—

противопаркинсоническое.

Холиноблокирующий препарат центрального действия с умеренно выраженным периферическим эффектом.

Фармакодинамика

В результате селективной блокады холинергических рецепторов происходит ослабление симптомов паркинсонизма (акатизия, мышечная ригидность, акинезия, дискинетическое дрожание, окулогирный криз).

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ. Благодаря экстенсивному метаболизму при первичном прохождении через печень биодоступность составляет 30%. Связывание с белками плазмы — 93%, объем распределения — 24±4,1 л/кг. Метаболизм биперидена полностью не изучен, но известно, что он подвергается гидроксилированию. Т_1/2 — около 20 ч, поэтому концентрацию препарата в плазме (0,1–0,2 нг/мл) можно определить и спустя 48 ч после его приема. Выводится почками и через ЖКТ.

Показания

Синдром паркинсонизма (в составе комбинированной терапии), начальные стадии болезни Паркинсона (монотерапия); экстрапирамидные нарушения (тремор, мышечная ригидность, торсионная дистония, локальные формы дистонии, в т.ч пароксизмальные дискинезии, гиперкинез хореический, тики различной формы, миоклония и гиперкинезы, дистония мышц конечностей, туловища, шеи, лица, акинезия, акатизия), вызванные ЛС, в т.ч. нейролептиками.

Противопоказания

Гиперчувствительность, миастения, закрытоугольная глаукома, кишечная непроходимость, обструкция мочевыводящих путей, паралитическая непроходимость кишечника, атония кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, неспецифический язвенный колит, токсический мегаколон, острое кровотечение.

С осторожностью: пожилым пациентам, пациентам с гипертрофией предстательной железы, тахиаритмией, застойной сердечной недостаточностью, ИБС, артериальной гипертензией, илеостомой/колостомой, эпилепсией.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение во время беременности возможно в случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода. При назначении необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку препарат выделяется с грудным молоком и у ребенка возможно развитие антихолинергических эффектов.

Способ применения и дозы

Внутрь. При болезни Паркинсона и паркинсонизме начальная доза составляет 2 мг/сут, разделенная на 2 приема. Дозу постепенно увеличивают до оптимальной, которая для большинства пациентов составляет 3–12 мг/сут, разделенных на 3–4 приема. Максимальная суточная доза — 16 мг. Взрослым при экстрапирамидных нарушениях, вызванных ЛС (в частности нейролептиками), — по 2 мг 1–3 раза в сутки.

Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: мидриаз, парез аккомодации (дозозависимые побочные действия). Редко: повышенная утомляемость, слабость, головокружение, сонливость, тревога, спутанность сознания, нарушение памяти, галлюцинации, эйфория, дезориентация во времени и пространстве, двигательное возбуждение, каталепсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тахикардия, снижение АД.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, редко — запор, диспепсия.

Со стороны мочеполовой системы: редко — задержка мочи.

Прочие: редко — лекарственная зависимость, аллергические реакции (кожная сыпь).

Взаимодействие

Усиливает действие других м-холиноблокаторов, антигистаминных, противопаркинсонических и противоэпилептических средств, ослабляет — метоклопрамида. Несовместим с этанолом. Леводопа потенцирует антипаркинсоническое действие, хинидин повышает риск развития дискинезий.

Передозировка

Симптомы (схожи с симптомами отравления атропином): мидриаз, сухость кожи, гиперемия лица, сухость во рту, сухость верхних дыхательных путей, повышение температуры тела, тахикардия, сердечные аритмии, ослабление перистальтики кишечника, задержка мочи, делирий, дезориентация, тревожность, галлюцинации, спутанность сознания, атаксия, агрессивность и судороги. При тяжелом отравлении возможны ступор, коматозное состояние, остановка дыхания и сердца и летальный исход.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В качестве специфического антагониста рекомендуется физиостигмин (по 1 мг в/м или путем медленной в/в инфузии каждые 20 мин, но не больше 4 мг/сут). Поскольку физиостигмин быстро метаболизируется, иногда необходимы дополнительные введения через каждые 1–2 ч. Для детей и пожилых пациентов рекомендуется введение половины стандартной дозы. Пациент должен находиться под контролем врача не менее 8–12 ч после последнего появления симптомов.

Меры предосторожности

Необходимо избегать внезапного прекращения лечения из-за высокой вероятности развития абстиненции.

Может вызывать нейромышечную блокаду с последующей мышечной слабостью и параличом.

В период лечения не следует употреблять алкоголь.

У восприимчивых пациентов при назначении антихолинергических ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах наблюдаются спутанность сознания, эйфория, двигательное возбуждение.

Препарат оказывает сильное влияние на психомоторные реакции, поэтому пациентам, принимающим препарат, следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих быстрых психических и двигательных реакций.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.

Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

Источник

И мы поможем вам попасть в нужный раздел

Главная
Продукты
Инкресинк

Лекарственное средство

Инкресинк

Инструкция по применению Инкресинк

Идентификация и классификация

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Инкресинк^®, 25 мг + 15 мг

Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с
надписями «A/P» и «25/15» на одной стороне.

Инкресинк^®, 25 мг + 30 мг

Светлые желто-красные, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписями «A/P» и «25/30» на одной стороне.

Состав

Действующее вещество: алоглиптина бензоат и пиоглитазона гидрохлорид

Инкресинк^®, 25 мг + 15 мг

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит алоглиптина бензоат и пиоглитазона гидрохлорид в количествах, эквивалентных 25 мг алоглиптина и 15 мг пиоглитазона.

Инкресинк^®, 25 мг + 30 мг

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит алоглиптина бензоат и пиоглитазона гидрохлорид в количествах, эквивалентных 25 мг алоглиптина и 30 мг пиоглитазона.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен ниже.

Перечень вспомогательных веществ.

Ядро таблетки

Маннитол
Целлюлоза микрокристаллическая
Гидроксипропилцеллюлоза
Кроскармеллоза натрия
Магния стеарат
Лактозы моногидрат

Пленочная оболочка

Гипромеллоза 2910
Тальк
Титана диоксид
Макрогол 8000
Краситель железа оксид красный
Краситель железа оксид желтый

Чернила серые F1

Шеллак
Краситель железа оксид черный

Фармакотерапевтическая группа

гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (дипептидилпептидазы-4 ингибитор + тиазолидиндион).

Фармакологические свойства. Фармакодинамика

Препарат Инкресинк^® представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств с взаимодополняющими и разными механизмами действия, предназначенную для улучшения контроля гликемии у пациентов с СД2: алоглиптина, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и пиоглитазона, представителя класса тиазолидиндионов. Результаты исследований на животных при лечении диабета указывали на то, что комбинированное применение алоглиптина и пиоглитазона продуцировало аддитивное и синергическое улучшение гликемического контроля, увеличение содержания панкреатического инсулина и нормализованное распределение бета-клеток поджелудочной железы.

Алоглиптин

Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4. Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации гормонов семейства инкретина: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому, повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови.

Пиоглитазон

Действие пиоглитазона опосредовано снижением инсулинорезистентности. Пиоглитазон действует путем активации специфических ядерных рецепторов (гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), приводя к увеличению чувствительности к инсулину клеток печени, жировой ткани и скелетных мышц. Лечение пиоглитазоном приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени и увеличению периферической утилизации глюкозы при инсулинорезистентности.

У пациентов с СД2 на фоне лечения пиоглитазоном снижается уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи. Улучшение гликемического контроля сопровождается снижением концентрации инсулина в плазме натощак и после приема пищи.

Результаты анализа с гомеостатической моделью оценки (индекса HOMA) указывают на то, что пиоглитазон улучшает функцию бета-клеток, а также увеличивает чувствительность к инсулину. Результаты двухлетних клинических исследований указывали на сохранение подобного эффекта.

В ходе однолетних клинических исследований выяснилось, что пиоглитазон стабильно обеспечивал статистически значимое уменьшение отношения альбумин/креатинин по сравнению с исходным уровнем.

Эффект пиоглитазона (монотерапия 45 мг по сравнению с плацебо) изучался в ходе исследования диабета 2 типа продолжительностью 18 недель. Значимое увеличение массы тела было связано с применением пиоглитазона. Количество висцерального жира значительно уменьшалось, тогда, как экстраабдоминальная жировая масса увеличивалась. Подобные изменения в распределении жировой массы в организме при приеме пиоглитазона сопровождались увеличением чувствительности к инсулину. В большинстве клинических исследований наблюдалось снижение общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышение уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, и еще незначительное повышение уровня холестерина ЛПНП.

В ходе клинического исследования продолжительностью до двух лет, пиоглитазон способствовал снижению общего уровня триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышению уровня холестерина ЛПВП по сравнению с плацебо, метформином или гликлазидом. Применение пиоглитазона не приводило к статистически значимому повышению уровня холестерина ЛПНП по сравнению с плацебо, в то время как в сравнении с метформином и гликлазидом наблюдалось его снижение. В ходе исследования продолжительностью 20 недель, выяснилось, что пиоглитазон, наряду со снижением уровня триглицеридов натощак, снижал также гипертриглицеридемию после приема пищи посредством воздействия на поглощенные и синтезированные в печени триглицериды. Данные эффекты не зависели от воздействия пиоглитазона на гликемию и статистически значимо отличались от эффектов воздействия глибенкламида.

Клиническая эффективность

Клинические исследования, проведенные с целью подтверждения эффективности препарата Инкресинк^®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали совместно в виде отдельных таблеток.

Совместный прием алоглиптина и пиоглитазона изучался в рамках двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или сульфонилмочевиной или без них), а также в рамках дополнительной терапии к метформину.

Применение 25 мг алоглиптина у пациентов с СД2 продуцировало максимальное ингибирование ДПП-4 в течение 1–2 часов и превышало 93% после однократного приема 25 мг и после 14 дней приема 25 мг один раз в сутки. Ингибирование ДПП-4 после 14 дней приема сохранялось на уровне выше 81% через 24 часа. После того, как вывели среднее значение концентрации глюкозы через 4 часа после приема пищи — завтрак, обед и ужин, по завершении 14 дней лечения алоглиптином 25 мг зафиксировали средний показатель снижения с поправкой на плацебо относительно исходных значений -35,2 мг/дл.

После приема только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона отмечалось значимое снижение уровня глюкозы и глюкагона после приема пищи, а также значимое повышение постпрандиального уровня активного ГПП-1 на 16 неделе по сравнению с плацебо (p < 0,05). Кроме того, прием только 25 мг алоглиптина и 25 мг алоглиптина в комбинации с 30 мг пиоглитазона продуцировал статистически значимое (p < 0,001) снижение общего уровня триглицеридов на 16 неделе согласно данным о постпрандиальных постепенных отклонениях AUC(0–8) относительно исходных значений по сравнению с плацебо.

В общей сложности, 3504 пациента с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, участвовали в 3 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному препарату клинических исследованиях 4 фазы, проведенных с целью оценки эффекта совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность. В этих исследованиях, возраст 312 пациентов, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном, составил ≥ 65 лет. Исследования включали 1269 пациентов с легким нарушением функции почек и 161 пациент с умеренным нарушением функции почек, проходивших лечение алоглиптином/пиоглитазоном.

В целом, лечение с приемом рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с пиоглитазоном улучшало гликемический контроль. Это доказывалось клинически значимым и статистически достоверным снижением содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и содержания глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контрольной группой, начиная с исходных и заканчивая конечными точками исследования. Снижение содержания HbA1c оказалось схожим в разных подгруппах, включая нарушение функции почек, возраст, пол и индекс массы тела, тогда как различия между расами (например, белокожие и не белокожие пациенты) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с контрольной группой, независимо от исходной фоновой дозы лекарственного препарата. Повышенное исходное содержание HbA1c было связано с более заметным снижением содержания HbA1c. Таким образом, влияние алоглиптина на массу тела и уровень липидов оказалось нейтральным.

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них) приводило к статистически значимому улучшению содержания HbA1c и содержания глюкозы в плазме натощак на 26 неделе относительно исходных значений по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 2). Также наблюдалось клинически значимое снижение содержания HbA1c по сравнению с плацебо при приеме 25 мг алоглиптина, независимо от того, проходили ли пациенты сопутствующую терапию метформином или препаратами сульфонилмочевины. У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤ 7,0% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (34,0%) на 26 неделе (p = 0,004).

Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону и метформину

Добавление 25 мг алоглиптина, принимаемого один раз в сутки, в схему терапии 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1,867,9 мг) приводило к улучшению содержания HbA1c относительно исходных значений на 52 неделе, что не уступало, а статистически превосходило показатели, получаемые при приеме 45 мг пиоглитазона в комбинации с метформином гидрохлоридом (средняя доза = 1,847,6 мг, Таблица 3). Значимое снижение содержания HbA1c, наблюдаемое при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина, оказалось сопоставимым на всем протяжении периода лечения продолжительностью 52 недели по сравнению с приемом 45 мг пиоглитазона и метформина (p < 0,001 во всех временных точках). Кроме того, среднее отклонение относительно исходных значений в содержании глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе при приеме 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина оказалась значительно больше, чем показатель при приеме 45 мг пиоглитазона и метформина (p < 0,001). У значительно большего числа пациентов, получавших 25 мг алоглиптина с 30 мг пиоглитазона и метформина (33,2%), отмечалось целевое содержание HbA1c ≤ 7,0% по сравнению с пациентами, получавшими 45 мг пиоглитазона и метформина (21,3%) на 52 неделе (p < 0,001).

Таблица 2: Изменение содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина через 26 недель в ходе плацебо-контролируемого исследования (FAS, LOCF)

Исследование	Среднее исходное содержание HbA1c (%) (SD)	Среднее отклонение относительно исходных значений в содержании HbA1c (%)† (SE)	Отклонение с поправкой на плацебо относительно исходных значений в содержании HbA1c (%)† (2-сторонний 95% ДИ)
Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг раз в сутки с пиоглитазоном ± метформином или препаратом сульфонилмочевины (n = 195)	8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)

FAS = полная выборка для анализа
LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед
† Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения
*p < 0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение

Таблица 3: Изменения содержания HbA1c (%) относительно исходных значений при приеме 25 мг алоглиптина в ходе исследования, контролируемого по активному препарату (PPS, LOCF)

Исследование	Среднее исходное содержание HbA1c (%) (SD)	Среднее отклонение относительно исходных значений в содержании HbA1c (%)†(SE)	Отклонение с поправкой на лечение относительно исходных значений в содержании HbA1c (%)† (1-сторонний ДИ)
Исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг раз в сутки с пиоглитазоном + метформин в сравнении с титруемой дозой пиоглитазона + метформина
Отклонения на 26 неделе (n = 303)	8,25 (0,820)	-0,89 (0,042)	-0,47* (-бесконечность, -0,35)
Отклонения на 52 неделе (n = 303)	8,25 (0,820)	-0,70 (0,048)	-0,42* (-бесконечность, -0,28)

PPS = выборка для анализа по протоколу
LOCF = перенос данных последнего наблюдения вперед
* Статистически доказанная не меньшая эффективность и более высокая эффективность

† Среднеквадратичное среднее с поправкой на статус ранее проведенной гипогликемической терапии и исходные значения

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Инкресинк^® не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. раздел 4.2).

Пациенты старше 65 лет

Эффективность и безопасность рекомендованных доз алоглиптина и пиоглитазона в подгруппе пациентов с СД2 ≥ 65 лет изучались и признаны соответствующими профилю для пациентов моложе 65 лет.

Клиническая безопасность

Сердечно-сосудистая безопасность

Согласно обобщенному анализу данных из 13 исследований, общая частота смертельных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальных случаев инфаркта миокарда и нелетальных случаев инсульта оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо.

Кроме того, проводилось проспективное рандомизированное исследование безопасности сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высоким риском первопричинного сердечно-сосудистого заболевания для изучения влияния алоглиптина в сравнении с плацебо (при добавлении к стандартному лечению) на серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления (СССЯ), включая время до возникновения первого явления, такого как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт, у пациентов, недавно перенесших (от 15 до 90 дней) острое коронарное явление. В начале исследования, средний возраст пациентов составил 61 год, средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,2 лет, а средний уровень HbA1c составил 8,0%.

Результаты исследования указывали на то, что алоглиптин не повышал риск возникновения СССЯ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0,96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0–1,16]. В группе, получавшей алоглиптин, у 11,3% пациентов отмечалось СССЯ по сравнению с 11,8% пациентов в группе, получавшей плацебо.

Таблица 4. СССЯ, зарегистрированные в ходе исследования сердечно-сосудистых исходов

	Количество пациентов (%)
Алоглиптин 25 мг	Плацебо
N = 2,701	N = 2,679
Первичная комбинированная конечная точка [первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального ИМ и нелетального инсульта]	305 (11,3)	316 (11,8)
Смерть от сердечно-сосудистого заболевания*	89 (3,3)	111 (4,1)
Нелетальный инфаркт миокарда	187 (6,9)	173 (6,5)
Нелетальный инсульт	29 (1,1)	32 (1,2)

* В целом, умерли 153 участника (5,7%) в группе, получавшей алоглиптин и 173 участника (6,5%) в группе, получавшей плацебо (смертность по любой причине).

Было зарегистрировано 703 пациента, перенесших явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ (первое явление смерти от сердечно-сосудистого заболевания, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и неотложной реваскуляризации вследствие нестабильной стенокардии). В группе, получавшей алоглиптин, 12,7% (344 участника) перенесли явление во вторичной комбинированной конечной точке СССЯ по сравнению с 13,4% (359 участников) в группе, получавшей плацебо [отношение рисков = 0,95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0–1,14].

В ходе контролируемых клинических исследований, частота сообщений о сердечной недостаточности при прохождении лечения пиоглитазоном была такой же, как в группах лечения плацебо, метформином и препаратами сульфонилмочевины, но повышалась при приеме препарата в рамках комбинированной терапии с инсулином. В ходе исследования исходов с участием пациентов с предсуществующим основным макрососудистым заболеванием, частота развития серьезной сердечной недостаточности была на 1,6% выше при приеме пиоглитазона, чем при приеме плацебо, в случае добавления в схему терапии, предусматривающую применение инсулина. Тем не менее, в этом исследовании это не привело к повышению показателя смертности. Сердечная недостаточность регистрировалась редко согласно опытным данным пострегистрационного применения пиоглитазона, но чаще, если пиоглитазон применялся в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе.

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов PROActive, 5238 пациентов с СД2 и основным макрососудистым заболеванием в анамнезе были рандомизированы для получения пиоглитазона или плацебо дополнительно к проводимой гипогликемической и сердечно-сосудистой терапии, в течение до 3,5 лет. Средний возраст популяции исследования составил 62 года; средняя продолжительность заболевания диабетом составила 9,5 лет. Приблизительно одна треть пациентов получала инсулин в комбинации с метформином и/или сульфонилмочевиной. Чтобы соответствовать критериям включения в исследование, пациенты должны были иметь одно или несколько следующих заболеваний: инфаркт миокарда, инсульт, чрескожное кардиологическое вмешательство или аортокоронарное шунтирование, острый коронарный синдром, коронарная болезнь сердца или обструктивное заболевание периферических артерий. Почти половина пациентов ранее перенесла инфаркт миокарда и приблизительно 20% пациентов перенесли инсульт. Приблизительно половина популяции соответствовала, по крайней мере, двум критериям включения в исследование по сердечно-сосудистым заболеваниям в анамнезе. Почти все участники (95%) принимали лекарственные средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему (бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины, фибраты).

Хотя в ходе исследования не удалось достичь первичной конечной точки, которой был показатель смертности по любой причине, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт, острый коронарный синдром, большая ампутация ноги, коронарная реваскуляризация и реваскуляризация ноги, результаты позволяют предположить отсутствие угроз для сердечно-сосудистой системы по причине продолжительного применения пиоглитазона. Тем не менее, показатель частоты возникновения отеков, увеличения массы тела и развития сердечной недостаточности был повышенным. Увеличения смертности от сердечной недостаточности не наблюдалось.

Гипогликемия

Согласно обобщенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии была ниже у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, проходивших лечение 12,5 мг алоглиптина, активным контролем или плацебо (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%, соответственно). Большинство из этих эпизодов были от легкой до умеренной степени интенсивности. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии оказалась сопоставимой у пациентов, проходивших лечение 25 мг алоглиптина или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем частота эпизодов у пациентов, проходивших лечение активным контролем или плацебо (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%, соответственно). В ходе проспективного, рандомизированного, контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов, исследователь сообщил, что частота возникновения случаев гипогликемии была схожей у пациентов, принимающих плацебо (6,5%) и пациентов, принимающих алоглиптин (6,7%), дополнительно к стандартному лечению.

Результаты клинического исследования алоглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону указывали на отсутствие клинически значимого повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с плацебо. Частота развития гипогликемии была выше, когда алоглиптин применялся в виде трехкомпонентной терапии с пиоглитазоном и метформином (по сравнению с активным контролем). Такая же ситуация наблюдалась при приеме других ингибиторов ДПП-4.

Пациентов (≥ 65 лет) с СД2 считают более подверженными эпизодам гипогликемии, чем пациентов < 65 лет. Согласно объединенному анализу данных из 12 исследований, общая частота возникновения эпизодов гипогликемии оказалась схожей у пациентов ≥ 65 лет, проходивших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), и у пациентов < 65 лет (3,6%).

Дети

Данные отсутствуют.

Фармакологические свойства. Фармакокинетика

Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированный препарат Инкресинк^® биоэквивалентен алоглиптину и пиоглитазону в аналогичных дозах, принимаемых совместно в виде монопрепаратов.

У здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов после двенадцатидневного совместного приема алоглиптина в дозе 25 мг 1 раз в день и пиоглитазона в дозе 45 мг 1 раз в день.

Одновременный прием препарата Инкресинк^® с пищей не оказывал влияния на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина или пиоглитазона. Препарат Инкресинк^® следует принимать один раз в день независимо от приема пищи (см. Способ применения и дозы).

В следующем разделе описываются фармакокинетические свойства отдельных компонентов препарата Инкресинк^® (алоглиптин/пиоглитазон).

Алоглиптин

Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с СД2.

Всасывание

Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.

У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) алоглиптина в интервале от 1 до 2 часов с момента приема.

Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с СД2 не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17
%).

Распределение

После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.

Связь с белками плазмы составляет примерно 20 — 30%.

Биотрансформация

Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.

После введения ¹⁴С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M-I (˂ 1% исходного вещества), и N- ацетилированный алоглиптин, M-II (˂ 6% исходного вещества). M-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; M-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.

Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.

Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1) и третьего (ОАТ3) типов, а также почечные транспортеры органических катионов человека 2 типа (ОСТ2).

Алоглиптин существует преимущественно в виде ^®-энантиомера (> 99%). В условиях in vivo он или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.

Элиминация

Средний терминальный период полувыведения алоглиптина (Т_1/2) составляет приблизительно 21 ч.

После перорального приема ¹⁴С — меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% — через кишечник.

Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.

Линейность (нелинейность)

AUC_(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC_(0–24) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты в соответствии с формулой Кокрофта-Голта были разделены на 4 группы: пациенты с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.

AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1,7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. раздел 4.2).

Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение трехчасового сеанса диализа. Следовательно, чтобы сохранить системное воздействие алоглиптина, схожее с воздействием, которое наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек, для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, или тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа, следует применять пониженные дозы алоглиптина (см. выше и раздел 4.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и С_max. алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы алоглиптина при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Возраст, пол, раса, масса тела

Возраст (65–81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекции дозы алоглиптина не требуется (см. раздел 4.2).

Дети

Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась (см. раздел «Способ применения и дозы»). Соответствующие данные отсутствуют (см. раздел 4.2).

Пиоглитазон

Всасывание

TC_max после перорального приема пиоглитазона составляет около 2 часов, после приема пищи — через 3–4 часа.

Пропорциональное увеличение концентрации в сыворотке крови наблюдалось при приеме доз от 2 до 60 мг. Концентрация в равновесном состоянии достигается на 4–7 день приема. Прием повторных доз не приводит к кумуляции соединения или метаболитов. Всасывание препарата не зависит от приема пищи.

Абсолютная биодоступность пиоглитазона составляет более 80%.

Распределение

Расчетный объем распределения у людей составляет 19 л.

Пиоглитазон и его активные метаболиты в значительной степени связываются с белками плазмы (> 99%).

Биотрансформация

Пиоглитазон метаболизируется в печени в значительной степени посредством гидроксилирования алифатических метиленовых групп. Это происходит в основном за счет цитохрома P450 2C8, другие изоформы могут быть вовлечены в данный процесс в меньшей степени. Три из шести идентифицированных метаболитов пиоглитазона являются активными (M-II, M-III, и M-IV). С учетом активности, концентраций и связывания с белками, пиоглитазон и метаболит M-III проявляют одинаковую эффективность. При этом метаболит M-IV проявляет трехкратную по сравнению с пиоглитазоном эффективность, а эффективность метаболита M-II минимальна.

Исследования in vitro не выявили ингибирования подтипов цитохрома P450 со стороны пиоглитазона. Не было выявлено индуцирования основных индуцированных P450 изоферментов 1A, 2C8/9 и 3A4 у человека.

В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами пиоглитазон не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона и метформина. Применение пиоглитазона с гемфиброзилом (ингибитор цитохрома P450 2C8) или с рифампицином (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит, соответственно, к увеличению и уменьшению площади под кривой (AUC) для пиоглитазона (см. раздел 4.5).

Выведение

Пиоглитазон выводится через кишечник (55%) и в меньшей степени почками (45%). Лишь небольшие количества пиоглитазона выводятся через кишечник или почками у животных в неизменном виде. Т_1/2 пиоглитазона в неизменном виде составляет от 5 до 6 часов, и от 16 до 23 часов для активных метаболитов пиоглитазона.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация пиоглитазона и его метаболитов в плазме ниже, чем у людей с нормальной функцией почек, однако клиренс при пероральном приеме исходного вещества аналогичный. Таким образом, концентрация свободного (несвязанного) пиоглитазона остается неизменной (см. раздел 4.2).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Общая концентрация пиоглитазона в плазме не меняется, но объем распределения увеличивается. Следовательно, собственный клиренс уменьшается в сочетании с несвязанной фракцией пиоглитазона (см. раздел 4.2).

Пациенты старше 65 лет

Возраст (более 65 лет) не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры пиоглитазона. Коррекции дозы пиоглитазона не требуется (см. раздел 4.2).

Дети

Фармакокинетика пиоглитазона у детей младше 18 лет не изучалась. Соответствующие данные отсутствуют (см. раздел 4.2).

Инкресинк^®

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью

Противопоказано применение препарата Инкресинк^® у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел 4.2).

Клинические характеристики

Данные доклинической безопасности

Исследования на животных продолжительностью до 13 недель проводились с использованием комбинированных субстанций препарата Инкресинк^®.

Одновременное введение алоглиптином и пиоглитазоном не оказывало нового токсического воздействия и не способствовало обострению связанных с приемом пиоглитазона явлений. Влияния на токсикокинетику какого-либо соединения не наблюдалось.

Комбинированное введение беременным крысам алоглиптина и пиоглитазона немного усиливало связанное с приемом пиоглитазона влияние на задержку развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, но не индуцировало эмбриофетальную смертность или тератогенность.

Следующие данные представляют собой результаты исследований, проведенных с применением алоглиптина или пиоглитазона по отдельности.

Алоглиптин

Данные доклинических исследований не указывают на какое-либо специфическое вредное воздействие на людей, о чем свидетельствуют стандартные фармакологические и токсикологические исследования безопасности.

При приеме дозы препарата, не вызывающей нежелательных явлений (NOAEL), в ходе исследований токсичности повторных доз у крыс и собак продолжительностью до 26 и 39 недель, соответственно, фиксировался предел воздействия, который приблизительно в 147 и 227 раз, соответственно, превышал предел воздействия у людей при приеме рекомендованной суточной дозы 25 мг алоглиптина.

Алоглиптин не проявлял генотоксичности в ходе ряда стандартных исследований генотоксичности in vitro и in vivo.

Алоглиптин не оказывал канцерогенного действия в ходе 2-летних исследований канцерогенности, проведенных на крысах и мышах. У самцов крыс наблюдалась простая переходно-клеточная гиперплазия мочевого пузыря от минимальной до легкой степени при применении минимальной дозы (в 27 раз выше дозы для человека), но четко определенная NOEL (доза препарата, не вызывающая нежелательных явлений) не была установлена.

Побочных эффектов алоглиптина на фертильность, репродуктивный потенциал или раннее эмбриональное развитие у крыс при системном воздействии, намного превышающем воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы, не наблюдалась. Хотя на фертильность влияния не оказывалось, наблюдалось статистически незначительное увеличение количества отклоняющейся от нормы спермы у самцов при воздействии намного выше воздействия на человека, при приеме рекомендованной дозы. Алоглиптин проникает через плацентарный барьер у крыс.

Алоглиптин не оказывал тератогенного действия у крыс или кроликов в случае системного воздействия при приеме NOAEL, намного превышающем воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы. Повышенные дозы алоглиптина не были тератогенными, но оказывали токсическое действие на материнский организм, а также были связаны с замедлением и/или отсутствием окостенения костей и снижением массы тела плода.

В ходе пре- и постнатального исследования внутриутробного развития на крысах, воздействие, намного превышающее воздействие на человека, при приеме рекомендованной дозы, отрицательно не влияло на развивающийся эмбрион и не затрагивало рост и развитие потомства. Повышенные дозы алоглиптина способствовали снижению массы тела потомства и оказывали некоторый эффект на внутриутробное развитие, которое считалось вторичным по отношению к низкой массе тела.

Результаты исследований на лактирующих крысах указывают на то, что алоглиптин проникает в грудное молоко.

Эффекты, связанные с приемом алоглиптина, не наблюдались у молодых особей крыс после введения повторных доз в течение 4 и 8 недель.

Пиоглитазон

В ходе исследований токсикологии, увеличение объема плазмы с гемодилюцией, анемия и обратимая эксцентрическая гипертрофия сердца выявлялись постоянно после приема повторных доз у мышей, крыс, собак и обезьян. Кроме того, наблюдалось увеличение отложения жировой ткани в организме и инфильтрация. Эти данные фиксировались при анализе видов при концентрациии в плазме в ≤ 4 раза больше клинической дозы. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявляется во время беременности, тем самым, уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода.

Пиоглитазон не имел генотоксического потенциала в ходе ряда всесторонних анализов генотоксичности in vivo и in vitro. Повышение частоты развития гиперплазии (самцы и самки) и опухолей (самцы) в эпителии мочевого пузыря наблюдалось у крыс, получавших пиоглитазон в течение 2 лет.

Предполагалось, что механизмом для наблюдаемого опухолевого ответа у самцов крыс являлось формирование и наличие мочевых камней с последующим раздражением и гиперплазией. 24-месячное механистическое исследование на самцах крыс показало, что применение пиоглитазона приводило к увеличению частоты гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Подкисление пищи значительно снизило, но не устранило повышения частоты возникновения опухолей. Наличие микрокристаллов усугубляло гиперпластический ответ, но не было признано основной причиной гиперпластических изменений. Нельзя исключать, что данные об образовании опухолей у самцов крыс могут быть значимы для человека.

У мышей обоих полов онкогенного ответа не наблюдалось. У собак или обезьян, получавших пиоглитазон в течение 12 месяцев, не регистрировалось гиперплазии мочевого пузыря.

На модели семейного аденоматозного полипоза на животных лечение двумя другими тиазолидиндионами увеличивало число множественных опухолей в толстой кишке. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Показания к применению

Препарат Инкресинк^® показан для применения у взрослых от 18 лет во второй и третьей линии терапии сахарного диабета 2 типа (СД2):

в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых монотерапия пиоглитазоном не привела к надлежащему контролю гликемии и которые не могут получать метформин в связи с наличием противопоказаний или непереносимости.
в комбинации с метформином (т. е. тройная комбинированная терапия) в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов (особенно у пациентов с избыточной массой тела), у которых не достигнут надлежащий контроль гликемии при применении максимальной переносимой дозы метформина и пиоглитазона.

Кроме того, препарат Инкресинк^® может применяться как замена таблеток алоглиптина и пиоглитазона, принимаемых отдельно, у тех взрослых пациентов (18 лет и старше) с СД2, которые ранее получали данную комбинацию.

После начала терапии препаратом Инкресинк^® следует осуществлять повторное обследование пациентов через 3–6 месяцев для оценки адекватности ответа на терапию (например, снижение содержания HbA1c). У пациентов, у которых не был достигнут адекватный ответ, применение препарата Инкресинк^® следует прекратить. Принимая во внимание потенциальные риски длительной терапии пиоглитазоном, медицинские работники, назначившие препарат, в ходе последующих стандартных обследований должны получить подтверждение, что польза от применения препарата Инкресинк^® сохраняется (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказания

гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе 6.1 или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек (см. раздел 4.8);
хроническая сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе (функциональный класс I–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, см. раздел 4.4);
печеночная недостаточность (см. раздел 4.4);
диабетический кетоацидоз;
рак мочевого пузыря или рак мочевого пузыря в анамнезе (см. раздел 4.4);
макрогематурия неясной этиологии (см. раздел 4.4).

Меры предосторожности

Общие указания

Препарат Инкресинк^® не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Препарат Инкресинк^® не заменяет инсулин пациентам, которым требуется инсулинотерапия.

Задержка жидкости и сердечная недостаточность

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости, которая в свою очередь может усугубить или спровоцировать развитие хронической сердечной недостаточности. Пациентам, имеющим по крайней мере один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (например, предшествующий инфаркт миокарда, симптоматическая ишемическая болезнь сердца (ИБС), или пожилой возраст), лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы пиоглитазона и увеличивать дозу постепенно. У пациентов необходимо оценивать в динамике наличие возможных жалоб и клинических проявлений сердечной недостаточности, увеличения веса или отеков в случае снижения сердечной функции и при одновременной терапии пиоглитазоном и инсулином. Были получены пострегистрационные случаи появления сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с инсулином или у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе. Поскольку и инсулин, и пиоглитазон вызывают задержку жидкости, одновременный прием может увеличить риск появления отеков. Были получены пострегистрационные случаи появления периферических отеков и сердечной недостаточности при терапии пиоглитазоном в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Прием препарата Инкресинк^® должен быть прекращен, если наблюдается любое ухудшение со стороны сердечно-сосудистого состояния пациента.

Исследование сердечно-сосудистых исходов при приеме пиоглитазона проводилось с участием пациентов в возрасте до 75 лет с СД2 и существующим ранее тяжелым макрососудистым заболеванием. Пиоглитазон или плацебо добавляли к уже проводимой противодиабетической и сердечно-сосудистой терапии в течение 3,5 лет. Результаты этого исследования указывали на увеличение числа сообщений о случаях сердечной недостаточности, однако, это не приводило к увеличению показателя смертности в этом исследовании.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможных рисков, связанных с возрастом (особенно, для рака мочевого пузыря, переломов и сердечной недостаточности, связанных с приемом пиоглитазона) следует оценить соотношение польза/риск применения препарата Инкресинк^® перед его назначением пожилым пациентам.

Рак мочевого пузыря

Существует риск развития рака мочевого пузыря на фоне терапии препаратом Инкресинк^® на основании данных мета-анализа контролируемых клинических исследований (19 случаев из 12506 пациентов, 0,15%) по сравнению с контрольной группой (7 случаев из 10212 пациентов, 0,07%). HR = 2,64 (95% ДИ 1,11–6,31, P = 0,029). После исключения из исследования пациентов, которые принимали лекарственный препарат меньше одного года до установления диагноза рака мочевого пузыря, было зарегистрировано 7 случаев (0,06%) в группе с пиоглитазоном и 2 случая (0,02%) в контрольной группе. Результаты эпидемиологических исследований также свидетельствуют о небольшом увеличении риска развития рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом, получавших пиоглитазон, хотя не во всех исследованиях было выявлено статистически значимое повышение риска.

Факторы риска развития рака мочевого пузыря следует оценивать до начала применения препарата Инкресинк^® (риски включают возраст, курение, в том числе в анамнезе, воздействие некоторых профессиональных заболеваний или химиотерапевтических средств, например, циклофосфамида, предшествующая лучевая терапия органов малого таза). При наличии любой макрогематурии необходимо провести обследование и установить причину до начала терапии.

Пациентам следует незамедлительно обратиться к лечащему врачу, если на фоне лечения препаратом Инкресинк^® появляется макрогематурия или другие симптомы, такие как дизурия или неотложные позывы к мочеиспусканию.

Контроль функции печени

Были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени при приеме пиоглитазона (см. раздел 4.8). Также были получены пострегистрационные сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Следовательно, рекомендуется осуществлять периодический мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, получающих препарат Инкресинк^®. Уровень ферментов печени следует проверять до начала терапии у всех пациентов. Терапию препаратом Инкресинк^® не следует начинать у пациентов, если активность АЛТ превышает в 2,5 раза верхнюю границу нормы или при наличии других симптомов печеночной недостаточности.

После начала терапии препаратом Инкресинк^®, рекомендуется периодически контролировать сывороточную активность ферментов печени в плазме крови с учетом оценки клинической ситуации. Если уровень сывороточной активности АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза во время прохождения терапии, то уровень ферментов печени следует перепроверить как можно быстрее. Если уровень сывороточной активности АЛТ остается выше верхней границы нормы в 3 раза, то терапию следует прекратить. Если у пациента развиваются симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует проверить сывороточную активность ферментов печени. Решение о возможности дальнейшего применения препарата Инкресинк^® следует принимать, руководствуясь врачебной оценкой клинической ситуации до получения результатов лабораторных тестов. При появлении желтухи прием лекарственного препарата следует прекратить.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК ≥ 50 мл/мин) не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк^®.

Препарат Инкресинк^® в дозировках 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, поскольку данным пациентам показана меньшая дозировка алоглиптина, чем представленная в фиксированной комбинации препарата Инкресинк^®. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)) до начала и периодически в течение лечения препаратом Инкресинк^® (см. раздел 4.2). Нет доступной информации о применении пиоглитазона и алоглиптина у пациентов, проходящих диализ и, следовательно, таким пациентам не следует применять комбинацию алоглиптина и пиоглитазона (см. разделы 4.2 и 5.2).

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях с применением пиоглитазона отмечено дозозависимое увеличение массы тела, что может быть связано с накоплением жировых масс, и, в некоторых случаях, с задержкой жидкости. В некоторых случаях, увеличение массы тела может быть симптомом сердечной недостаточности, поэтому массу тела следует тщательно контролировать. Пациентам с сахарным диабетом следует контролировать режим питания. Пациентов следует предупредить о необходимости строгого соблюдения низкокалорийной диеты.

Нарушения со стороны крови

Отмечалось небольшое снижение среднего уровня гемоглобина (4% относительного снижения) и гематокрита (4,1% относительного снижения) во время прохождения терапии пиоглитазоном, согласно гемодилюции. Схожие изменения наблюдались у пациентов, проходивших лечение метформином (гемоглобин 3 — 4% и гематокрит 3,6 — 4,1
% относительного снижения) и, в меньшей степени, препаратами сульфонилмочевины и инсулином (гемоглобин 1 — 2% и гематокрит 1 — 3,2% относительного снижения), в ходе сравнительных контролируемых исследований с использованием пиоглитазона.

Применение с другими гипогликемическими лекарственными препаратами и гипогликемия

Вследствие повышенного риска развития гипогликемии при приеме метформина, можно рассмотреть возможность снижения дозы метформина или пиоглитазона для уменьшения риска развития гипогликемии в случае использования этой комбинации (см. раздел 4.2).

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность препарата Инкресинк^® в качестве тройной терапии с препаратами сульфонилмочевины не установлена и, следовательно, применение такой комбинации не рекомендуется.

Препарат Инкресинк^® не следует применять в комбинации с инсулином, поскольку безопасность и эффективность данной комбинации не установлена.

Нарушения со стороны органа зрения

Пострегистрационные отчеты о новом эпизоде или ухудшении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения регистрировались при применении тиазолидиндионов, включая пиоглитазон. У многих таких пациентов одновременно развился периферический отек. Пока неясно, есть ли прямая связь между приемом пиоглитазона и появлением макулярного отека, но врачам, назначающим лечение, не следует упускать из виду вероятность развития макулярного отека, если пациенты, принимающие препарат Инкресинк^®, сообщают о нарушении остроты зрения; следует рассмотреть возможность обращения к офтальмологу за надлежащей медицинской помощью.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и полиморфную эритему, наблюдались при приеме ингибиторов ДПП-4, также поступали соответствующие спонтанные сообщения после приема алоглиптина в рамках пострегистрационного применения. В ходе клинических исследований алоглиптина, об анафилактических реакциях сообщалось редко.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. В исследовании сердечно-сосудистых исходов частота выявления острого панкреатита у пациентов, проходивших лечение алоглиптином или плацебо, составила 3 и 2 случая на 1000 пациенто-лет соответственно. В пострегистрационном периоде поступали спонтанные сообщения о неблагоприятных побочных реакциях в виде острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита, прием препарата Инкресинк^® следует прекратить; при подтверждении острого панкреатита прием препарата Инкресинк^® не возобновляют. Пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

Другие нарушения

Увеличение частоты переломов костей у женщин наблюдалась по результатам обобщенного анализа нежелательных реакций переломов костей в ходе рандомизированных, контролируемых, двойных слепых клинических исследований с участием более 8100 пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном и 7400 пациентов, проходивших лечение препаратом сравнения, в течение до 3,5 лет.

Переломы наблюдались у 2,6% женщин, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 1,7% женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось.

Рассчитанная частота переломов составила 1,9 перелом на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение пиоглитазоном и 1,1 перелом на 100 пациенто-лет у женщин, проходивших лечение препаратом сравнения. Наблюдаемый избыточный риск переломов для женщин в этом наборе данных, принимающих пиоглитазон, составляет, следовательно, 0,8 переломов на 100 пациенто-лет применения препарата.

В ходе проспективного исследования макрососудистого риска PROactive на протяжении 3,5 лет, у 44/870 (5,1%; 1,0 перелом на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение пиоглитазоном, регистрировались переломы по сравнению с 23/905 (2,5%; 0,5 переломов на 100 пациенто-лет) пациенток, проходивших лечение препаратом сравнения. Повышение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,7%) и препаратом сравнения (2,1%), не наблюдалось.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований позволяли предположить наличие схожего повышенного риска переломов у мужчин и женщин. Следует учитывать риск переломов в случае длительного лечения пациентов, принимающих препарат Инкресинк^® (см. раздел 4.8).

Как последствие усиления действия инсулина, лечение пиоглитазоном у пациентов с синдромом поликистоза яичников может привести к возобновлению овуляции. Эти пациентки могут подвергаться риску наступления беременности. Следовательно, пациентов нужно информировать о риске беременности и, если пациентка хочет забеременеть или наступает беременность, лечение препаратом Инкресинк^® следует прекратить (см. раздел 4.6).

Препарат Инкресинк^® следует применять с осторожностью во время одновременного приема ингибиторов цитохрома P450 2C8 (например, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина). Должен осуществляться тщательный гликемический контроль. Необходимо рассмотреть возможность подбора дозы пиоглитазона согласно рекомендованному режиму дозирования или внесения изменений в лечение диабета (см. раздел 4.5).

Таблетки Инкресинк^® содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность.

Нет данных о применении препарата Инкресинк^® у беременных женщин. Исследования на животных с использованием алоглиптина и пиоглитазона в виде комбинированного лечения указывали на репродуктивную токсичность (задержка развития плода и отклонения формирования внутренних органов плода, связанные с приемом пиоглитазона см. раздел 5.3). Применение препарата Инкресинк^® во время беременности противопоказано.

Риск, связанный с применением алоглиптина

Отсутствуют данные о применении алоглиптина у беременных женщин. Результаты исследований на животных не указывают на прямое или косвенное негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему (см. раздел 5.3).

Риск, связанный с применением пиоглитазона

Отсутствуют достаточные данные для установления безопасности применения пиоглитазона во время беременности у человека. Задержка внутриутробного развития оказалась выраженной в ходе исследований с использованием пиоглитазона на животных. Это объяснялось действием пиоглитазона в части ослабления гиперинсулинемии у матерей и усиления резистентности к инсулину, что проявлялось во время беременности, тем самым, уменьшая наличие метаболических субстратов для роста плода. Значимость подобного механизма у человека не определена.

Лактация.

Исследования на лактирующих животных с использованием комбинированных активных веществ препарата Инкресинк^® не проводились. В ходе исследований, проведенных с использованием отдельных активных веществ, алоглиптин и пиоглитазон проникали в молоко лактирующих крыс. Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина и пиоглитазона в грудное молоко у людей. Риск для грудного ребенка исключать нельзя.

Принимать решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании терапии препаратом Инкресинк^®, следует, учитывая ожидаемую пользу при кормлении грудью для ребенка и ожидаемую пользу при терапии для женщины.

Фертильность.

Влияние препарата Инкресинк^® на репродуктивные функции у людей не исследовалось. Побочных эффектов на репродуктивные функции в ходе исследований на животных, проведенных с использованием алоглиптина, не наблюдалось (см. раздел 5.3). В ходе исследований фертильности на животных, проведенных с использованием пиоглитазона, влияния на спаривание, оплодотворение или коэффициент плодовитости не отмечалось.

Способ применения и дозы

Режим дозирования.

Для различных режимов дозирования препарат Инкресинк^® доступен в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с дозировкой 25 мг + 15 мг, 25 мг + 30 мг.

Взрослые (18 лет и старше)

Доза препарата Инкресинк^® должна подбираться индивидуально на основании проводимого режима лечения пациента.

Для пациентов, с непереносимостью метформина или при наличии противопоказаний к приему метформина, при недостаточном контроле на фоне монотерапии пиоглитазоном рекомендуемая доза препарата Инкресинк^® составляет: одна таблетка 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.

У пациентов с недостаточным контролем на фоне двойной терапии пиоглитазоном и максимальной переносимой дозой метформина, доза метформина остается прежней, при этом одновременно назначается препарат Инкресинк^®. Рекомендуемая доза составляет: одна таблетка 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг один раз в сутки, в зависимости от дозы пиоглитазона, уже принимаемой пациентом.

Следует соблюдать осторожность при назначении алоглиптина в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, так как при данной трехкомпонентной терапии наблюдается повышенный риск гипогликемии (см. раздел 4.4). В случае гипогликемии, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы тиазолидиндиона или метформина.

Для пациентов, заменяющих отдельные таблетки алоглиптина и пиоглитазона, следует выбрать препарат с суточными дозировками алоглиптина и пиоглитазона, соответствующими уже принимаемым.

Максимальная рекомендуемая суточная доза, равная 25 мг алоглиптина и 45 мг пиоглитазона, не должна превышаться.

Особые группы пациентов.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекции дозы препарата Инкресинк^® у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной возрастной группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина > 50 мл/мин, но ≤ 80 мл/мин) коррекции дозы препарата Инкресинк^® не требуется (см. раздел 5.2).

Пациентам со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но ≤ 50 мл/мин) следует назначать половину рекомендуемой дозы алоглиптина. Следовательно, пациентам со средней степенью почечной недостаточности не рекомендуется применение препарата Инкресинк^® в дозировке 25 мг + 15 мг или 25 мг + 30 мг (см. раздел 5.2).

Не рекомендуется применение препарата Инкресинк^® у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Инкресинк^® и периодически в процессе лечения (см. раздел 4.4).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Инкресинк^® противопоказан у пациентов с печеночной недостаточностью (см. разделы 4.3, 4.4, 5.2).

Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP2C8

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») пиоглитазона приблизительно в три раза. Таким образом, максимальная рекомендуемая доза препарата Инкресинк^® при назначении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8 составляет 25 мг +15 мг в сутки (см. разделы 4.5 и 5.2).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Инкресинк^® у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения.

Препарат принимают внутрь.

Препарат Инкресинк^® следует принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой.

В случае если пациент пропустил прием препарата Инкресинк^®, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Инкресинк^® в один и тот же день.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности.

Острый панкреатит является серьезной нежелательной реакцией, приписываемой активному веществу алоглиптину препарата Инкресинк^® (см. раздел 4.4). Реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические реакции и ангионевротический отек, являются серьезными нежелательными реакциями и связаны с активным веществом алоглиптином препарата Инкресинк^® (см. раздел 4.4). Другие реакции, такие как инфекции верхних дыхательных путей, синусит, головная боль, гипогликемия, тошнота, увеличение веса и отек могут возникать часто (от ≥ 1/100 до <1/10).

Клинические исследования, проведенные для подтверждения эффективности и безопасности препарата Инкресинк^®, включали одновременный прием алоглиптина и пиоглитазона в качестве отдельных таблеток. Тем не менее, результаты исследований биоэквивалентности указывали на то, что Инкресинк^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, являются биоэквивалентными по отношению к соответствующим дозам алоглиптина и пиоглитазона, которые принимали одновременно в виде отдельных таблеток.

Приведенная информация основывается на данных анализа в общей сложности 3504 пациентов с СД2, включая 1908 пациентов, проходивших лечение алоглиптином и пиоглитазоном, которые участвовали в 4 двойных слепых, контролируемых по плацебо или активному веществу клинических исследованиях 3 фазы. В ходе этих исследований оценивался эффект совместного применения алоглиптина и пиоглитазона на гликемический контроль и их безопасность в качестве комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, первоначально проходивших лечение одним пиоглитазоном (с метформином или препаратом сульфонилмочевины или без них), а также в качестве дополнительной терапии к метформину.

Табличное резюме нежелательных реакций.

Нежелательные реакции расцениваются по классу систем органов и частоте возникновения.

Частота возникновения определяется как:

Очень часто: ≥1/10
Часто: ≥ 1/100, но < 1/10
Нечасто: ≥ 1/1000, но < 1/100
Редко: ≥ 1/10 000, но < 1/1000
Очень редко: < 1/10 000

Частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1: Нежелательные реакции

Класс систем органов Нежелательная реакция	Частота возникновения нежелательных реакций
	Алоглиптин	Пиоглитазон	Инкресинк^®
Инфекции и инвазии
инфекции верхних дыхательных путей	Часто	Часто	Часто
назофарингит	Часто
синусит		Нечасто	Часто
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
рак мочевого пузыря		Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
реакции гиперчувствительности	Частота неизвестна
реакции гиперчувствительности и аллергические реакции		Частота неизвестна
Нарушения метаболизма и питания
гипогликемия	Часто		Часто
Нарушения со стороны нервной системы
головная боль	Часто		Часто
гипестезия		Часто
бессонница		Нечасто
Нарушения со стороны органа зрения
расстройство зрения		Часто
макулярный отек		Частота неизвестна
Желудочно-кишечные нарушения
боль в животе	Часто		Часто
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Часто
диарея	Часто
диспепсия			Часто
тошнота			Часто
острый панкреатит	Частота неизвестна
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
зуд	Часто		Часто
сыпь	Часто
эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна
полиморфная эритема	Частота неизвестна
ангионевротический отек	Частота неизвестна
крапивница	Частота неизвестна
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
миалгия			Часто
перелом кости		Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения
периферический отек			Часто
увеличение массы тела			Часто
Лабораторные и инструментальные данные
увеличение массы тела		Часто
повышение уровня аланинаминотрансферазы		Частота неизвестна

Описание отдельных нежелательных реакций.

Реакции гиперчувствительности

Пострегистрационные спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, проходивших лечение пиоглитазоном, включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу.

Гипогликемия

Эпизоды гипогликемии были зафиксированы на основании уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании монотерапии частота распространенности гипогликемии составила 1,5% среди пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не повышало частоту распространенности гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии, сравнивавшем алоглиптин и производное сульфонилмочевины у пожилых пациентов, частота распространенности гипогликемии составила 5,4% для алоглиптина по сравнению с 26% для глипизида.

В клинических исследованиях пиоглитазона нежелательные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы на основании клинической оценки исследователей и не требовали подтверждения с помощью определения уровня глюкозы в периферической крови.

Нарушения зрения

Нарушения зрения отмечались в основном на ранних этапах лечения. Как и в случае других гипогликемических средств, это, как правило, связано с изменением уровня глюкозы в крови, что приводит к временному нарушению тургора и коэффициента преломления хрусталика.

Отеки

Об отеке сообщалось у 6 — 9% пациентов, принимавших пиоглитазон в течение одного года в ходе контролируемых клинических исследований. Частота возникновения отека в группах, получавших препарат сравнения (сульфонилмочевина, метформин), составила 2- 5%. В отчетах описывались случаи от легкого до умеренного отека, как правило, не требовавшие прекращения лечения.

Переломы костей

Согласно обобщенному анализу нежелательных реакций в рамках рандомизированных, двойных слепых клинических исследований с контролем по препарату сравнения у более 8100 пациентов в группах, проходивших лечение пиоглитазоном и у 7400 пациентов в группах, проходивших лечение препаратом сравнения на протяжении до 3,5 лет наблюдались переломы костей. Увеличенная частота переломов наблюдалась у женщин, принимающих пиоглитазон (2,6%) и препарат сравнения (1,7%). Чаще переломы наблюдались у пациентов в возрасте 65 лет или старше, и более высокая распространенность переломов наблюдалась после воздействия пиоглитазона от 1 до 2 лет, при этом воздействие пиоглитазона более 2 лет не было четко связано с увеличением распространенности переломов. Увеличение частоты переломов у мужчин, проходивших лечение пиоглитазоном (1,3%) и препаратом сравнения (1,5%), не наблюдалось. В ходе проактивного исследования на протяжении 3,5 лет, регистрировались переломы у 44/870 (5,1%) пациенток, принимавших пиоглитазон, по сравнению с 23/905 (2,5%) пациенток, принимавших препарат сравнения. Увеличение частоты переломов у мужчин, принимавших пиоглитазон (1,7%) и препарат сравнения (2,1%), не наблюдалось. О пострегистрационных случаях переломов костей сообщалось у пациентов мужского и женского пола (см. раздел 4.4).

Увеличение массы тела

В ходе исследований с контролем по активному препарату сравнения, средняя прибавка веса при применении пиоглитазона в качестве монотерапии составила 2–3 кг на протяжении одного года. Эти показатели схожи с данными, полученными при анализе группы, получавшей активный препарат сравнения сульфонилмочевины. В ходе исследований комбинированной терапии, при применении пиоглитазона в качестве дополнения к метформину отмечалась средняя прибавка веса 1,5 кг на протяжении одного года, а при применении в качестве дополнения к препарату сульфонилмочевины, этот показатель составил 2,8 кг. В группах, получавших препарат сравнения, в результате добавления сульфонилмочевины к метформину среднее увеличение массы тела составило 1,3 кг, а в результате добавления метформина к сульфонилмочевине, средняя потеря веса составила 1,0 кг.

Влияние на функцию печени

В ходе клинических исследований с использованием пиоглитазона, уровень АЛТ, больше чем в три раза превышающий верхнюю границу нормы, наблюдался с равной частотой в группах, получавших плацебо, но с меньшей частотой в группах, получавших препарат сравнения: метформин или сульфонилмочевину. Средний уровень ферментов печени снижался при прохождении лечения пиоглитазоном. Во время пострегистрационного применения возникали редкие случаи повышения уровня ферментов печени и нарушение функции печени. Хотя и в очень редких случаях, но сообщалось о летальных исходах; причинная связь не была установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза — риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР)

109074, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1
Телефон: 8 800 550 99 03
Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.ru

Адрес в интернете: www.roszdravnadzor.ru

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
220037, Минск, Товарищеский пер., 2a
Телефон: +375172995514
Факс: +375172995358
Электронная почта: rcpl@rceth.by
Адрес в интернете: rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
010000, г. Нур-Султан, пр. Бауыржана Момышулы, 2/3
Тел.: +77172789902
Электронная почта: farm@dari.kz
Адрес в интернете: www.ndda.kz

Республика Армения

«Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна» АОЗТ
0051, Ереван, пр. Комитаса 49/4
Телефон: +37410200505
+37496220505
Электронная почта: vigilance@pharm.am
Адрес в интернете: www.pharm.am

Кыргызская Республика

Департамент лекарственного обеспечения и медицинской техники при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики
720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25
Телефон: 08008002626
Электронная почта: dlomt@pharm.kg
Адрес в интернете: www.pharm.kg

Передозировка

Данные по передозировке комбинированного препарата Инкресинк^® отсутствуют.

Алоглиптин

Максимальная доза алоглиптина, применяемая в клинических исследованиях, составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз соответственно превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина.

Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.

Пиоглитазон

В клинических исследованиях пациенты принимали пиоглитазон в дозах, превышающих максимально рекомендованную дозу, которая составляет 45 мг.

Максимальная доза пиоглитазона, применяемая в клинических исследованиях, составляла 120 мг/сутки в течение четырех дней, затем 180 мг/сутки в течение семи дней. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали. Гипогликемия может развиться при приеме препарата Инкресинк^® в комбинации c препаратами сульфонилмочевины или инсулина.

Меры в случае передозировки

При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.

Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3 часового сеанса гемодиализа. Таким образом, гемодиализ не является эффективным методом лечения при передозировке. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Совместный прием 25 мг алоглиптина один раз в сутки и 45 мг пиоглитазона один раз в сутки в течение 12 дней у здоровых добровольцев не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина, пиоглитазона или их активных метаболитов.

Исследования специфического фармакокинетического лекарственного взаимодействия с использованием препарата Инкресинк^® не проводились. В следующем разделе описываются виды взаимодействия, наблюдаемые при использовании отдельных компонентов препарата Инкресинк^® (алоглиптин/пиоглитазон).

Взаимодействия с пиоглитазоном

Одновременный прием пиоглитазона и гемфиброзила (ингибитор цитохрома P450 2C8) приводит к 3-кратному увеличению значения AUC (площадь под кривой «концентрация- время») для пиоглитазона. Поскольку существует потенциальный риск увеличения количества дозозависимых нежелательных реакций, может понадобиться снижение дозы пиоглитазона при одновременном приеме с гемфиброзилом. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль. (см. раздел 4.4).

Одновременный прием пиоглитазона и рифампицина (индуктор цитохрома P450 2C8) приводит к 54% уменьшению AUC для пиоглитазона. Может понадобиться увеличение дозы пиоглитазона при одновременном приеме рифампицина. Должен осуществляться тщательный гликемический контроль (см. раздел 4.4).

Результаты исследований взаимодействия указывали на то, что пиоглитазон не оказывает значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина, варфарина, фенпрокумона или метформина. Совместный прием пиоглитазона с препаратами сульфонилмочевины, по-видимому, не влияет на фармакокинетику сульфонилмочевины. Результаты исследований с участием людей позволяют предположить отсутствие стимулирования основного индуцируемого цитохрома P450, 1A, 2C8/9 и 3A4. Результаты исследований in vitro указывали на отсутствие ингибирования любого подтипа цитохрома P450. Не ожидается, что будут происходить взаимодействия с субстанциями, которые метаболизируются этими ферментами, например, пероральные контрацептивы, циклоспорин, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ГМГКоА редуктазы.

Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин

Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450 (см. раздел 5.2). Таким образом, взаимодействие с ингибиторами CYP не ожидается и не демонстрировалось.

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2С8/9), флюконазол (ингибитор CYP2С9), кетоконазол (ингибитор CYP3А4), циклоспорин (ингибитор p-гликопротеина), воглибоз (ингибитор α-гликозидазы), дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.

Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты

Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрации, достигнутой при приеме рекомендованной дозы 25 мг алоглиптина (см. раздел 5.2). Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ CYP 450 не ожидается и не демонстрировалось. В ходе исследований in vitro, алоглиптин не проявлял себя ни как субстрат, ни как ингибитор основных транспортеров, связанных с распределением активного вещества в почках: транспортер органических анионов-1, транспортер органических анионов-3 или транспортер органических катионов-2 (OCT2). Более того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами p-гликопротеина или субстратами.

В ходе клинических исследований, алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, ^®-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, перорального контрацептива (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина, таким образом, подтверждая in vivo малую склонность вызывать взаимодействие с субстратами CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p- гликопротеином и OCT2.

У здоровых добровольцев, алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновый индекс или Международное нормализованное отношение (МНО) при одновременном приеме с варфарином.

Комбинация алоглиптина с другими гипогликемическими лекарственными препаратами

Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или воглибозом (ингибитором α-гликозидазы), или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Препарат Инкресинк^® не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациентам, у которых появилось расстройство зрения, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии в случае приема препарата Инкресинк^® в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными препаратами, которые, как известно, вызывают гипогликемию.

Форма выпуска

По 14 таблеток в алюминий/алюминиевый блистер. По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25 ℃.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Срок годности

Владелец регистрационного удостоверения

ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Такеда Фармасьютикалс США, Инк.
Уан Такеда Паркуэй, Дирфилд, Иллинойс 60015, США
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
One Takeda Parkway, Deerfield, IL 60015, United States

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза.

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация
ООО «Такеда Фармасьютикалс»
119048, г. Москва, ул. Усачева, д. 2, стр.1
Телефон: +7 495 933 55 11
Факс: +7 495 502 16 25
Электронная почта:russia@takeda.com
Адрес в интернете: www.takeda.com/ru-ru

Республика Армения
«Такеда Австрия ГмбХ» Представительство в Республике Армения
0010, Ереван, ул. Терьяна, 105/1, бизнес-центр «Цитадель»
Телефон: +(374 10) 51 48 80
Электронная почта: DSO-KZ@takeda.com

Республика Беларусь
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
220020, Минск, пр-т Победителей, 84, офис 27
Телефон: +375 17 240 41 20
Факс: +375 17 240 41 30
Электронная почта: DSO-BY@takeda.com

Республика Казахстан
ТОО «Такеда Казахстан»
050040, г. Алматы, ул. Шашкина 44
Телефон: + 7 727 244 40 04
Факс: + 7 727 244 40 05
Электронная почта: DSO-KZ@takeda.com

Кыргызская Республика
Представительство Компании «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрия) в Кыргызской Республике
720014, г. Бишкек, Первомайский район, ул. Кудрука, 101

Телефон: +996 312 97 68 95
Электронная почта: DSO-KZ@takeda.com

Адрес аптеки или её название

Исток, АВСЮНИНО, Ленина, д. 29, стр. Б

Планета здоровья, АНИЧКОВО, д. 1, корп. пом 20

Горздрав, АКУЛОВО, Центральная, д. 36, а

АПРЕЛЬ, АНДРЕЕВКА, стр. 22

Эврика, АПРЕЛЕВКА, Апрелевская, стр. 80

Эврика, АПРЕЛЕВКА, Горького, д. 2, а

МАГНА-ФАРМ, АПРЕЛЕВКА, Цветочная аллея, д. 11

Планета здоровья, АПРЕЛЕВКА, Цветочная аллея, д. 11

Планета здоровья, БАЛАШИХА, Андрея Белого, д. 1

ВУЛКАН-2, АФАНАСОВО, Ильинская, д. 1, а, стр. 1

Заполните форму «Сообщить о проблеме», чтобы мы связались с вами в самое ближайшее время и помогли!»

Источник

Эпклюза — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Лекарственная форма:

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа:

Код ATX:

Фармакологические свойства

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Особые указания

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Владелец регистрационного удостоверения

Производитель

Комментарии

Торговое наименование

Международное непатентованное название

Фармакотерапевтическая группа

Показания к применению

Противопоказания

Форма выпуска и упаковка

Срок хранения

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

Отправить прикрепленные файлы на почту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпускa

Описание лекарственной формы

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Применение при беременности и кормлении грудью

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Меры предосторожности

Условия хранения

Срок годности

Инкресинк

Инструкция по применению Инкресинк

Идентификация и классификация

Лекарственная форма

Состав

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства. Фармакодинамика

Фармакологические свойства. Фармакокинетика

Клинические характеристики

Показания к применению

Противопоказания

Меры предосторожности

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Владелец регистрационного удостоверения