Эксенатид инструкция по применению цена отзывы аналоги

Содержание

  • Русское название

  • Английское название

  • Латинское название

  • Брутто формула

  • Фармакологическая группа вещества Эксенатид

  • Нозологическая классификация

  • Фармакологическое действие

  • Характеристика

  • Фармакология

  • Применение вещества Эксенатид

  • Противопоказания

  • Применение при беременности и кормлении грудью

  • Побочные действия вещества Эксенатид

  • Взаимодействие

  • Передозировка

  • Способ применения и дозы

  • Меры предосторожности

  • Торговые названия с действующим веществом Эксенатид

Русское название

Эксенатид

Английское название

Exenatide

Латинское название

Exenatidum (род. Exenatidi)

Брутто формула

C184H282N50O60S

Фармакологическая группа вещества Эксенатид

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие

—

гипогликемическое, инкретиномиметическое.

Характеристика

39-аминокислотный амидопептид, молекулярная масса 4186,6 Да. По химической структуре эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Фармакология

Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), улучшают функцию бета-клеток, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично совпадает с последовательностью человеческого ГПП-1. Показано, что эксенатид связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека in vitro, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза инсулина, а in vivo — и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет нескольких механизмов.

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи (и у животных, и у человека).

У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c), улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследовании канцерогенности эксенатида, проведенном на мышах и крысах, при п/к введении доз 18, 70 и 250 мкг/кг/сут, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без признаков малигнизации у самок крыс при всех исследованных дозах (в 5, 22 и 130 раз превышающих МРДЧ у человека). У мышей при введении тех же доз канцерогенного действия не выявлено.

Мутагенного и кластогенного действия эксенатида при проведении ряда тестов не обнаружено.

В исследованиях фертильности у мышей, у самок, получавших п/к дозы 6, 68 или 760 мкг/кг/сут, начиная с периода за 2 нед до спаривания и в течение 7 дней беременности, не было зафиксировано неблагоприятного действия на плод в дозах до 760 мкг/кг/сут (системное воздействие до 390 раз превышает МРДЧ — 20 мкг/сут, при расчете по AUC).

Фармакокинетика

Всасывание. После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается, Сmax (211 пг/мл) достигается через 2,1 ч. AUCo-inf составляет 1036 пг·ч/мл. Экспозиция (AUC) эксенатида возрастает пропорционально дозе в диапазоне доз от 5 до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.

Распределение. Vd эксенатида после однократного п/к введения составляет 28,3 л.

Метаболизм и выведение. Выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации с последующей протеолитической деградацией. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2,4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек. У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–80 мл/мин) экспозиция эксенатида значимо не отличалась от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, экспозиция была выше в 3,37 раза, чем у здоровых субъектов.

Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью не проведено.

Раса. Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется.

Индекс массы тела (ИМТ). Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ИМТ ≥30 кг/м2 и <30 кг/м2 показал, что не наблюдается заметной корреляции между ИМТ и фармакокинетикой эксенатида.

Применение вещества Эксенатид

Сахарный диабет типа 2 в качестве дополнения к терапии метформином, производным сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, комбинацией метформина и производного сульфонилмочевины, или комбинацией метформина и тиазолидиндиона в случае неадекватного гликемического контроля.

Противопоказания

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, панкреатит в анамнезе, почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

У беременных мышей, получавших п/к дозы 6, 68, 460 или 760 мкг/кг/сут в период органогенеза, с 6 по до 15 день беременности, были отмечены расщелина неба и неравномерное окостенение скелета плода (ребра и кости черепа) при дозах 6 мкг/кг/сут (системное воздействие 3 раза превышает МРДЧ).

У беременных кроликов, получавших п/к дозы 0,2; 2; 22, 156 или 260 мкг/кг/сут в период органогенеза с 6 по 18 день беременности, неравномерное окостенение скелета плода наблюдалось при 2 мкг/кг/сут (системное воздействие в 12 раз превышает МРДЧ).

У беременных мышей, получавших п/к дозы 6, 68 или 760 мкг/кг/сут с 6 дня беременности и 20 дней периода лактации, отмечено увеличение числа смертей новорожденных на 2–4 нед после родов при дозе 6 мкг/кг/сут (системное воздействие 3 раза превышает МРДЧ).

Категория действия на плод по FDA — C.

Побочные действия вещества Эксенатид

Применение с метформином и/или производным сульфонилмочевины

В таблице представлены побочные реакции (кроме гипогликемии), встречавшиеся с частотой ?5%, и превышающей плацебо, отмеченные в трех 30-недельных контролируемых испытаниях эксенатида в дополнение к метформину и/или производному сульфонилмочевины.

Побочные эффекты Плацебо (N=483), % Эксенатид (N=963), %
Тошнота 18 44
Рвота 4 13
Диарея 6 13
Ощущение беспокойства 4 9
Головокружение 6 9
Головная боль 6 9
Диспепсия 3 6

Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой >1%, но <5% у пациентов, получавших эксенатид, и более частые, чем в группе плацебо, включают следующие: астения (чаще отмечаемая как слабость), снижение аппетита, гастро-эзофагеальный рефлюкс, гипергидроз.

Частота отмены лечения в связи с развитием неблагоприятных реакций в группе пациентов, получавших эксенатид, составила 7%, в группе плацебо — 3%. Наиболее частыми реакциями, вызвавшими отмену лечения, были: тошнота (3%) и рвота (1%), в группе плацебо — <1% и 0% соответственно.

Применение с тиазолидиндионом

В 16-недельном плацебо-контролируемом испытании эксенатида как дополнения к тиазолидиндиону с/без метформина частота и тип побочных эффектов были сходны с наблюдавшимися в 30-недельных контролируемых клинических испытаниях эксенатида с метформином и/или производным сульфонилмочевины. В данном исследовании было отмечено 2 серьезных неблагоприятных случая — боль в груди (привела к отмене лечения) и хронический пневмонит вследствие гиперчувствительности.

Частота отмены лечения в связи с развитием неблагоприятных реакций в группе пациентов, получавших эксенатид, составила 16% (19/121), в группе плацебо — 2% (2/112). Наиболее частыми реакциями, вызвавшими отмену лечения, были: тошнота (9%) и рвота (5%), в группе плацебо — <1% (тошнота). Озноб (n=4) и реакции в месте введения (n=2) были отмечены только у пациентов, получавших эксенатид. У 2-х пациентов, у которых наблюдались реакции в месте введения, определялся высокий титр антител к эксенатиду.

Постмаркетинговые сообщения

Общие: реакции в месте введения, нарушение вкусовых ощущений, сонливость, повышение МНО при одновременном применении с варфарином (несколько случаев сопровождалось кровотечениями).

Аллергические реакции: сыпь и/или крапивница, макулярная или папулярная сыпь, ангионевротический отек, редкие сообщения об анафилактических реакциях.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота и/или диарея, приводящая к дегидратации, боль в животе, вздутие живота, отрыжка, запор, метеоризм, острый панкреатит (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, ухудшение состояния при хронической почечной недостаточности, повышение креатинина сыворотки (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие

Эксенатид необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, он может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводится.

Дигоксин. При одновременном назначении дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз/сут) с эксенатидом (10 мкг 2 раза в сутки) снижается Сmах дигоксина на 17%, а Тmах увеличивается на 2,5 ч. Однако общее фармакокинетическое воздействие (AUC) в равновесном состоянии не изменяется.

Ловастатин. При однократном приеме ловастатина (40 мг) на фоне приема эксенатида (10 мкг 2 раза в сутки) AUC и Сmах ловастатина уменьшались приблизительно на 40 и 28% соответственно, а Тmах увеличивалось на 4 ч. В 30-недельном контролируемом клиническом исследовании назначение эксенатида пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови.

Лизиноприл. У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5–20 мг/сут), эксенатид не изменял AUC и Сmах лизиноприла в равновесном состоянии. Тmах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного сАД и дАД.

Варфарин. В контролируемых клинических испытаниях у здоровых добровольцев отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после эксенатида Тmах варфарина увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения Сmах и AUC не наблюдалось. В период постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нескольких случаях повышения МНО, иногда сопровождавшихся кровотечениями при одновременном применении эксенатида с варфарином (необходим мониторинг ПВ, особенно в начале лечения и при изменении дозы).

Применение препарата эксенатида в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Передозировка

Симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии (при приеме дозы в 10 раз выше максимальной рекомендованной).

Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.

Способ применения и дозы

П/к, в область бедра, живота или предплечья. Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы. Через 1 мес после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.

Меры предосторожности

В связи с тем, что частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении эксенатида с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приемом углеводов.

Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.

Острый панкреатит

В период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи развития острого панкреатита у пациентов, принимавших эксенатид. Пациентов следует проинформировать, что продолжительная сильная боль в животе, которая может сопровождаться рвотой — признак панкреатита. Если есть подозрения на развитие панкреатита, следует отменить эксенатид или другие потенциально подозреваемые лекарства, провести подтверждающие тесты и начать соответствующее лечение. Если диагноз панкреатита подтвердился, возобновление лечения эксенатидом в дальнейшем не рекомендуется.

Почечная недостаточность

За период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи нарушения функции почек, включая повышение креатинина сыворотки, ухудшение состояния при хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность, иногда требовавшую проведение гемодиализа. Некоторые из этих случаев отмечались у пациентов, которые принимали один или более препаратов с известным влиянием на почечную функцию и/или у пациентов, у которых были тошнота, рвота и/или диарея с/без гидратации, при одновременном применении ЛС, в т.ч. ингибиторов АПФ, НПВС, диуретиков. Нарушение почечной функции было обратимым при поддерживающей терапии и отмене ЛС, потенциально влияющих на почечную функцию, включая эксенатид. В доклинических и клинических исследованиях эксенатид не проявлял прямого нефротоксического действия.

На фоне терапии эксенатидом могут появляться антитела к эксенатиду.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение эксенатидом может привести к снижению аппетита и/или массы тела и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

Торговые названия с действующим веществом Эксенатид

Источник

Фармакологическое действие

Гипогликемическое средство, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1.

В условиях in vitro было показано, что эксенатид связывается с рецепторами ГПП-1 и активирует их, а в механизме действия участвует циклический АМФ и/или других внутриклеточные сигнальные пути.

Эксенатид подавляет секрецию глюкагона, концентрация которого, как известно, неадекватно повышена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Снижение концентрации глюкагона в крови приводит к снижению скорости высвобождения глюкозы печенью. При этом эксенатид не нарушает нормальную секрецию глюкагона и других гормонов на снижение концентрации глюкозы в крови.

Эксенатид замедляет процесс опорожнения желудка, снижая, тем самым скорость поступления глюкозы из пищи в кровоток. Способствует уменьшению объема потребляемой пищи вследствие снижения аппетита и усиления чувства насыщения.

У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание, Сmax, Tmax в плазме, AUC и ряд других фармакокинетических параметров зависят от применяемой лекарственной формы.

После п/к введения Vd эксенатида составляет около 28.3 л. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Выводится в процессе клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим расщеплением.

Показания активного вещества
ЭКСЕНАТИД

Сахарный диабет 2 типа — в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля (для лекарственной формы обычной продолжительности действия).

Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля (для лекарственной формы обычной продолжительности действия).

Сахарный диабет 2 типа — в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона в случае отсутствия адекватного гликемического контроля.

Режим дозирования

Вводят п/к в область бедра, живота или предплечья.

Доза и частота введения зависят от показаний, эффективности лечения, применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: при монотерапии (для лекарственной формы с обычной продолжительностью действия) — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита; при комбинированной терапии — тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм, острый панкреатит. Возможно — отрыжка, запор, метеоризм; редко — острый панкреатит.

Со стороны нервной системы: при монотерапии (для лекарственной формы с обычной продолжительностью действия) — головокружение; при комбинированной терапии — головокружение, головная боль, сонливость. Возможно — дисгевзия, сонливость.

Со стороны эндокринной системы: возможна гипогликемия; при комбинированной терапии — гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины).

Со стороны обмена веществ: при комбинированной терапии — гипергидроз, дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), уменьшение массы тела.

Со стороны мочевыделительной системы: при комбинированной терапии — нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение содержания сывороточного креатинина.

Аллергические реакции: при комбинированной терапии возможно — ангионевротический отек, анафилактическая реакция, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: возможно — макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, алопеция.

Прочие: при комбинированной терапии — дрожь, слабость; возможно — уменьшение массы тела, повышение МНО (при комбинации с варфарином), в некоторых случаях сопровождавшееся развитием кровотечений), образование антител к эксенатиду.

Противопоказания к применению

Сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим парезом желудка; беременность; острый панкреатит; период лактации (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эксенатиду; для лекарственной формы пролонгированного действия — панкреатит в анамнезе, совместное применение с инсулином, медуллярный рак щитовидной железы в личном или семейном анамнезе, синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) II типа, не рекомендуется применение при нарушении функции почек средней тяжести.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Не вводить в/в или в/м.

С осторожностью следует применять эксенатид в лекарственной форме обычной продолжительности действия при указании анамнезе на панкреатит.

Эксенатид в лекарственной форме пролонгированного действия не рекомендуется качестве первой линии терапии сахарного диабета 2 типа у пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне диеты и физических нагрузок.

Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии эксенатидом возможна выработка антител к активному веществу. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.

Эффект эксенатида в лекарственной форме пролонгированного действия после его отмены может сохраняться длительное время, поскольку концентрация активного вещества в плазме крови снижается в течение 10 недель. Это следует учитывать при назначении в данный период других лекарственных средств и выборе их доз, поскольку возникновение побочных реакций и оказываемые эффекты, хотя бы частично, могут быть обусловлены присутствием эксенатида в плазме крови.

Лекарственное взаимодействие

Эксенатид в лекарственной форме обычной продолжительности действия следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. эксенатид способен вызывать задержку опорожнения желудка.

Эксенатид в лекарственной форме пролонгированного действия незначительно замедляет процесс опорожнения желудка, и поэтому не предполагается, что при этом эксенатид способен вызывать клинически значимое снижение скорости и степени всасывания пероральных лекарственных средств при одновременном применении.

В связи с повышенным риском развития гипогликемии на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины может потребоваться коррекция дозы препарата сульфонилмочевины.

На фоне введения эксенатида в лекарственной форме обычной продолжительности действия AUC и Сmax ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Тmax увеличивалось приблизительно на 4 ч; при одновременном применении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с эксенатидом снижается Сmax дигоксина на 17%, а Тmax увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется; у пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизирующейся на фоне приема лизиноприла (5-20 мг/сут), эксенатид не изменял AUC и Сmax лизиноприла в равновесном состоянии, Тmax лизиноприла в равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч; при введении варфарина через 30 мин после эксенатида Тmax увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения Сmax и AUC не наблюдалось. Рекомендуется контролировать МНО на начальной стадии терапии препаратами эксенатида.

Источник

Баета — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛС-002221

Торговое название препарата:

Баета®

Международное непатентованное название (МНН):

Эксенатид

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения.

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество: эксенатид 250 мкг;

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат 1,59 мг, уксусная кислота 1,10 мг, маннитол 43,0 мг, метакрезол 2,20 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Описание

Бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство — агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида.

Код АТХ: [А10ВХ04]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эксенатид (эксендин-4) представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты,присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенной концентрации глюкозы. По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счёт следующих механизмов.

Глюкозозависимая секреция инсулина: при гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентрации глюкозы в крови и приближения её к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Первая фаза инсулинового ответа: секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Секреция глюкагона: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако, эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Потребление пищи: введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи.

Опорожнение желудка: было показано, что введение эксенатида подавляет моторику желудка, что приводит к замедлению его опорожнения. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в монотерапии и в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной концентрации глюкозы крови, а также показателя HbA1c улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних максимальных концентраций в плазме через 2,1 часа. Средняя максимальная концентрация (Сmax) составляет 211 пг/мл и полная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-int) составляет 1036 пг х ч/мл после подкожного введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmax. Одинаковое воздействие наблюдалось при подкожном введении эксенатида в область живота, бедра или плеча.

Распределение

Объём распределения эксенатида после подкожного введения составляет 28,3 л.

Метаболизм и выведение

Эксенатид преимущественно выводится за счёт клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч и конечный период полувыведения составляет 2,4 часа. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 часов после введения дозы.

Особые группы пациентов


Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением почечной функции (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у субъектов с нормальной почечной функцией; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0,9 л/ч (по сравнению с 9,1 л/ч у здоровых субъектов).

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение печёночной функции не изменяет концентрации эксенатида в крови. Пожилые Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Дети Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.

Подростки (от 12 до 16 лет)

В фармакокинетическом исследовании, проводившемся с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрастной категории от 12 до 16 лет, назначение эксенатида в дозе 5 мкг сопровождалось фармакокинетическими показателями, сходными с таковыми, наблюдавшимися во взрослой популяции.

Пол

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается. Раса Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учётом этнического происхождения проводить не требуется.

Пациенты с ожирением

Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учётом ИМТ проводить не требуется.

Показания к применению

Монотерапия

Сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.

Комбинированная терапия
Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона в случае отсутствия адекватного гликемического контроля. Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата
  • Сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза
  • Тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
  • Наличие тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта с сопутствующим парезом желудка
  • Беременность и грудное вскармливание
  • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата БАЕТА® у детей не установлена)
  • Острый панкреатит

С осторожностью: панкреатит в анамнезе.

Способ применения и дозы

Препарат БАЕТА® вводится подкожно в область бедра, живота или плеча.

Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят два раза в сутки в любой момент в течение 60-минутного периода времени перед утренним и вечерним приёмом пищи. Не следует вводить препарат после приёма пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.

Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата БАЕТА® можно увеличить до 10 мкг два раза в сутки.

При совместном назначении препарата БАЕТА® с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходная доза метформина и/или тиазолидиндиона может не меняться. В случае комбинации препарата БАЕТА® с производным сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

В случае комбинации препарата БАЕТА® с препаратом инсулина может потребоваться снижение дозы препарата инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Побочное действие

Монотерапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%); редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Очень часто кожная реакция в месте инъекции (зуд);
Часто- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение;
Редко- кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение). При применении препарата БАЕТА® в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными.

Комбинированная терапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%); редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины), кожная реакция в месте инъекции (зуд);
Часто — диспепсия, дрожь, головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гастроэзофагеальный рефлюкс;
Нечасто — боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм;
Редко — сонливость, кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), ангионевротический отек, острый панкреатит, нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови);
Очень редко— анафилактическая реакция. Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свёртывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями. Так как частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата БАЕТА® с производным сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приёмом углеводов. В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.

Спонтанные постмаркетинговые сообщения

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция (очень редко).

Нарушения питания и обмена веществ: дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия, сонливость.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:
отрыжка, запор, метеоризм, острый панкреатит (редко; в том числе, в очень редких случаях – некротизирующий или геморрагический).

Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
изменение функции почек, в том числе острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
макулезные кожные высыпания, папулезные кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях:
повышение международного нормализованного отношения (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений. <

Передозировка

При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжёлая тошнота и рвота, а также быстрое снижение концентрации глюкозы в крови (гипогликемия).

Лечение: симптоматическое, включая внутривенное введение раствора декстрозы в случае выраженной гипогликемии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат БАЕТА® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте, так как БАЕТА® может вызывать задержку опорожнения желудка.

Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 час до введения эксенатида. Если такие препараты нужно принимать с пищей, следует принимать их во время тех приёмов пищи, когда БАЕТА® не вводится.

Дигоксин
При одновременном назначении дигоксина (0,25 мг один раз в сутки) с препаратом БАЕТА® снижается Сmax дигоксина на 17 %, а Tmax увеличивается на 2,5 часа. Однако, общее фармакокинетическое воздействие при равновесном состоянии (AUC) не изменяется.

Ловастатин
На фоне введения препарата БАЕТА® AUC и Сmax ловастатина снижались приблизительно на 40 % и 28 % соответственно, а Tmax увеличивалось приблизительно на 4 часа. Совместное назначение препарата БАЕТА® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов).

Лизиноприл
У пациентов с лёгкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5-20 мг/ сутки), препарат БАЕТА® не изменял AUC и Сmax лизиноприла при равновесном состоянии. Tmax лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 часа. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического артериального давления крови.

Варфарин
Отмечено, что при введении варфарина через 35 минут после препарата БАЕТА® Tmax увеличивалось примерно на 2 часа. Клинически значимого влияния на Сmax или AUC не наблюдалось.

Другие гипогликемические препараты
Применение препарата БАЕТА® в сочетании с производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Особые указания

Препарат БАЕТА® не следует вводить после приёма пищи. Не рекомендуется внутривенное или внутримышечное введение препарата.

Препарат БАЕТА® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы, если раствор мутный или имеет окрашивание.

Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом БАЕТА® возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом БАЕТА® может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования. Потеря массы тела более чем на 1,5 кг в неделю наблюдалась примерно у 5% пациентов, принимавших эксенатид в клинических исследованиях. Такая интенсивность потери массы тела может быть опасной.

В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение сывороточной концентрации креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея.

Сопутствующие медикаменты включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его непосредственной нефротоксичности, не обнаружено.

Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне применения препарата БАЕТА®. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в области живота. В случае подозрения на панкреатит, лечение эксенатидом должно быть остановлено.

При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита, но отмечались также очень редкие случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита. Лечение эксенатидом не рекомендуется при наличии у пациента подтвержденного панкреатита.

Пациенты перед началом лечения препаратом БАЕТА® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату «Руководством по использованию шприц-ручки».

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 250 мкг/мл в шприц-ручке по 1,2 мл или 2,4 мл. По одной шприц-ручке вместе с инструкцией по применению препарата и руководством по использованию шприц-ручки в пачке картонной.

Инструкция по применению шприц-ручки 5 мг

Инструкция по применению шприц-ручки 10 мг

Условия хранения

При температуре 2-8 °С.

Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке хранить при температуре не выше 25 °С не более 30 дней. Не замораживать. Предохранять от воздействия света.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

НАИМЕНОВАНИЕ И ЮРИДИЧЕСКИЙ АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ (ВЛАДЕЛЬЦА) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ


АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания 2 Кингдом Стрит, Лондон W2 6BD, Великобритания AstraZeneca UK Limited, United Kingdom 2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Бакстер Фармасьютикал Солюшнс ЭлЭлСи, США
927 Саут Карри Пайк, Блумингтон, Индиана, 47403, США
Baxter Pharmaceutical Solutions LLC, USA
927 South Curry Pike, Bloomington, Indiana 47403, USA

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА)

1. Бакстер Фармасьютикал Солюшнс ЭлЭлСи, США 927 Саут Карри Пайк, Блумингтон, Индиана, 47403, США Baxter Pharmaceutical Solutions LLC, USA 927 South Curry Pike, Bloomington, Indiana 47403, USA (заполнение картриджа)

2. Шарп Корпорейшн, США 7451 Киблер Вей, Аллентаун, Пенсильвания, 18106, США Sharp Corporation, USA 7451 Keebler Way, Allentown, Pennsylvania, 18106, USA (сборка картриджа в шприц-ручку)

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА)

Энестия Бельджиум Эн-Ви, Бельгия
Клокнерстраат 1, Хамонт-Ахель, В-3930,
Бельгия Enestia Belgium NV, Belgium
Klocknerstraat 1, Hamont-Achel, B-3930, Belgium

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания
Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир, SK10 2NA, Великобритания
AstraZeneca UK Limited, United Kingdom brSilk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания,
в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
125284 Москва, ул. Беговая д. 3, стр. 1

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

действующее вещество: 1 мл 250 мкг эксенатида;

Вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, маннит (Е 421), метакрезол, вода для инъекций.

Гипогликемизирующие средства. Код АТС A10В Х04.

Лечение сахарного диабета II типа у взрослых больных, принимающих метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндион, метформин и сульфонилмочевины, метформин и тиазолидиндион, в т.ч. в случаях, когда адекватного гликемического контроля при приеме их в максимально возможных дозах не было достигнуто.

Препарат Баета также показан как адъювантной терапии при применении базального инсулина с или без применения метформина и/или пиоглитазона для взрослых больных, не достигших адекватного гликемического контроля этими препаратами.

Эксенатид противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Для улучшения переносимости терапии эксенатид следует начинать с дозы 5 мкг, которую назначают дважды в сутки на период не менее в течение 1 месяца. Через 1 месяц после начала лечения для дальнейшего улучшения гликемического контроля дозу эксенатида можно повысить до 10 мкг дважды в сутки. Дозы, выше 10 мкг дважды в сутки, не рекомендуются.

Эксенатид назначают в виде подкожной инъекции в бедро, живот или плечо.

Инъекции проводят не ранее чем за 60 мин до утреннего или вечернего приема пищи (или двух основных приемов пищи в течение дня, между которыми есть 6-часовой или больший промежуток времени). Эксенатид нельзя применять после еды. Если инъекцию пропущено, следует вводить следующую по графику дозу.

Эксенатид рекомендуется для применения у пациентов с сахарным диабетом II типа, принимающих метформин, сульфонилмочевины, пиоглитазон и / или базальный инсулин. При добавлении эксенатида к терапии метформином и / или пиоглитазоном дозы метформина и / или пиоглитазона могут оставаться неизменными, поскольку увеличение риска развития гипогликемии в результате такого применения не превышает таковой при применении отдельно пиоглитазона или метформина.

Если эксенатид добавляется к терапии сульфонилмочевины, следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины для предотвращения риска гипогликемии. При применении эксенатида в комбинации с базальным инсулином следует рассмотреть возможность снижения дозы базального инсулина для предотвращения риска гипогликемии. При ежедневном применении доза эксенатида не требует коррекции на основании самоконтроля уровня сахара в крови. Однако самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые группы пациентов .

Пациенты пожилого возраста. Эксенатид назначают с осторожностью и с постепенным повышением дозы с 5 мкг до 10 мкг пациентам старше 70 лет. Клинические данные по пациентов старше 75 лет, ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с легкой степенью почечной (КК 50-80 мл / мин) или печеночной недостаточности не требуется коррекции дозы эксенатида. Пациентам со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) необходимо постепенное повышение дозы с 5 мкг до 10 мкг. Эксенатид не рекомендуется для применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

Дети . Безопасность и эффективность эксенатида для пациентов в возрасте до 18 лет не изучали, поэтому не следует применять препарат детям.

Наиболее часто наблюдались побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея). Наиболее частой побочной реакцией была тошнота, ассоциированная с началом лечения, со временем уменьшалась. Гипогликемия могла возникнуть у пациентов, принимающих эксенатид в сочетании с сульфонилмочевины. Большинство побочных реакций, связанных с приемом эксенатида, были легкой и средней тяжести.

Острый панкреатит и острая почечная недостаточность отмечались редко.

Ниже приведены основные побочные реакции и их частота, которые были определены в ходе клинических исследований

Очень часто (≥ 10%) — гипогликемия (при применении в комбинации с метформином и сульфонилмочевины), гипогликемия (при применении в комбинации с сульфонилмочевины), тошнота, рвота, диарея.

Часто (≥ 1% и <10%) — снижение аппетита, головная боль, головокружение, диспепсия, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота, гипергидроз, ощущение дрожи, астения, реакции в месте инъекции, снижение массы тела.

Нечасто (<1% и ≥0,1%) — дисгевзия, отрыжка, запор, метеоризм.

Редко (≥ 0,1% и <1%) — дегидратация, ассоциированная с тошнотой, рвотой и / или диареей, сонливость, острый панкреатит, алопеция, пятнистые или папулезные высыпания, зуд и / или крапивница, ангионевротический отек, изменения почечных показателей, включая острую почечную недостаточность, ухудшение течения хронической почечной недостаточности, почечная недостаточность, повышение креатинина сыворотки.

Очень редко (<0,01%) — анафилактические реакции.

Частота неизвестна — повышение INR (международный коэффициент нормализации) при одновременном применении варфарина, несколько сообщений о кровотечения.

Описание выборочных побочных реакций.

Гипогликемия.

В ходе клинических исследований при применении комбинации эксенатида с сульфонилмочевины (с / без метформина), частота случаев гипогликемии по сравнению с таковой при применении плацебо росла (23,5% и 25,2% по сравнению с 12,6% и 3,3%) и была выявлена ​​зависимость частоты от дозы обоих препаратов, эксенатида и сульфонилмочевины.

Не было клинически значимых различий в частоте и тяжести гипогликемии при применении эксенатида в комбинации с Тиазолидиндионы (с / без метформина) по сравнению с плацебо.

Гипогликемия была отмечена у 11% и 7% пациентов, принимавших эксенатид и плацебо соответственно.

Тошнота.

Наиболее часто среди побочных реакций отмечали тошноту. В основном 40-50% пациентов, принимавших эксенатид в дозе 5 или 10 мг, отмечали по крайней мере один случай тошноты. Большинство случаев тошноты были легкой и средней тяжести и зависели от дозы препарата. При продолжении терапии эксенатид частота возникновения и тяжесть проявлений тошноты уменьшилась у большинства пациентов, которые сначала испытывали тошноту.

Реакции в месте инъекции.

Долгосрочные контролируемые исследования (16 недель и более) показали, что примерно в 5,1% пациентов были отмечены реакции в месте инъекции. Эти реакции, как правило, протекали в легкой форме и не приводили к прекращению лечения эксенатид.

Иммуногенность.

Через потенциальные иммуногенные свойства белковых и пептидных компонентов в составе препарата у пациентов в результате лечения эксенатид могут вырабатываться антитела к эксенатида. У большинства пациентов, у которых вырабатывались антитела, со временем титры антител снижались.

Признаки и симптомы передозировки включали тяжелую тошноту, тяжелая рвота и быстрое снижение концентрации глюкозы в крови. В случае передозировки необходимо начинать симптоматическую терапию (возможно, парентерально) в соответствии с клинических признаков и симптомов.

Если женщина забеременела или беременность ожидается, применение эксенатида необходимо прекратить.

Нет достоверных данных по применению Баеты беременным. Эксенатид нельзя назначать беременным; следует применять инсулин.

Неизвестно, проникает эксенатид в грудное молоко. Кормления грудью не следует применять эксенатид.

Безопасность и эффективность эксенатида для пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Эксенатид не следует применять пациентам с диабетом 1 типа или для терапии диабетического кетоацидоза.

Эксенатид не проходит следует вводить или внутримышечно.

Почечная недостаточность.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе, разовые дозы эксенатида 5 мкг вызывали повышение частоты и тяжести нежелательных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Эксенатид не рекомендуется для применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин). Клинический опыт по пациентов с умеренной почечной недостаточностью ограничен. Сообщалось о единичных случаях изменения почечных показателей, включая повышение креатинина сыворотки, ухудшение течения хронической почечной недостаточности и острой почечной недостаточностью, иногда требовала диализа.

Некоторые из этих случаев наблюдались у пациентов, получающих препараты, влияющие на функцию почек / гидратацию, такие как ингибиторы АПФ, НПВП и диуретики, ингибиторы рецепторов ангиотензина II и / или у пациентов, состояние которых может приводить к дегидратации, в т. ч. в результате тошноты, рвоты и диареи. Номрализация почечных показателей наблюдалась при назначении поддерживающей терапии и прекращении применения препаратов, которые могут вызвать эти явления, в т.ч. эксенатида.

Тяжелые желудочно-кишечные заболевания.

Не изучалось действие эксенатида на состояние пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, в т.ч. с гастропарезом. Применение эксенатида обычно ассоциируемое с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, такими как тошнота, рвота и диарея. Поэтому применение эксенатида не рекомендуется пациентам с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями.

Острый панкреатит.

Сообщалось о единичных случаях острых панкреатитов. Пациентов нужно проинформировать о характерного симптома острого панкреатита — постоянного острой боли в животе. Улучшение состояния наблюдалось при назначении поддерживающей терапии, но известно о единичных случаях некротического или геморрагического панкреатита и летальный исход. При подозрении на панкреатит применение эксенатида и других потенциально опасных препаратов необходимо прекратить. Лечение эксенатид не следует восстанавливать, если был диагностирован панкреатит.

Одновременное применение лекарственных препаратов.

Влияние эксенатида на замедление опорожнения желудка может снижать степень и скорость всасывания лекарственных препаратов. Эксенатид следует применять с осторожностью пациентам, принимающим лекарственные средства, требующие быстрой желудочно-кишечной абсорбции, и лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном.

Комбинированное применение эксенатида с производными D-фенилаланина (меглитинидамы), ингибиторами альфа-глюкозидазы, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 или другими агонистами рецепторов ГПП-1 — не изучали.

Опыт применения препарата пациентам с IBM (индекс массы тела) ≤ 25 ограничен.

Быстрое снижение массы тела.

Снижение массы тела более чем на 1,5 кг в течение недели наблюдалось у 5% пациентов, получавших эксенатид. Потеря веса такого уровня может иметь негативные последствия.

Гипогликемия .

При применении комбинации эксенатида с сульфонилмочевины частота гипогликемии возрастала по сравнению с таковой при применении сульфонилмочевины в комбинации с плацебо. В ходе клинических исследований наблюдалось повышение частоты гипогликемии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших эксенатид в комбинации с сульфонилмочевины, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для предотвращения риска гипогликемии, связанной с применением сульфонилмочевины, дозу последней можно снизить.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит метакрезол, который может вызвать аллергические реакции.

Исследования о влиянии на способность управлять автомобилем или пользоваться другими техническими средствами не проводились.

При применении эксенатида в комбинации с сульфонилмочевины или базальным инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры для предотвращения гипогликемии во время управления автомобилем или работы с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными сред ствами и другие виды взаимодействий.

Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

Замедляющее влияние эксенатида на опорожнение желудка может снизить степень и скорость всасывания препаратов, применяемых перорально. Пациенты, принимающие лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном или лекарственные средства, требующие тщательного клинического наблюдения, должны находиться под пристальным наблюдением. Такие лекарственные средства следует принимать в одно и то же время в отношении приема эксенатида. Если такие препараты следует принимать с пищей, пациентам рекомендуется по возможности принимать их во время еды, но отдельно от приема эксенатида.

Ингибиторы протонной помпы нужно принимать за 1:00 до эксенатида или через 4:00 после инъекции эксенатида.

При приеме препаратов, эффективность которых зависит от предельной концентрации, таких как антибиотики, пациентам следует рекомендовать прием этих лекарств не менее чем за 1:00 перед введением эксенатида.

Наблюдалось удлинение T max варфарина, дигоксина и лизиноприла почти на 2:00 при назначении этих препаратов через 30 мин после эксенатида. Никаких клинически значимых воздействий на C max или AUC не наблюдалось. Однако были сообщения о повышении INR во время комбинированного применения варфарина и эксенатида, поэтому INR необходимо контролировать от начала терапии эксенатид и при увеличении дозы эксенатида у пациентов, принимающих варфарин и / или производные кумаролу.

Не ожидается никаких клинически значимых воздействий эксенатида на фармакокинетику метформина и сульфонилмочевины. Таким образом, нет никаких временных ограничений по приему этих лекарственных средств вместе с введением эксенатида.

Парацетамол был использован в качестве модели лекарственного средства для оценки влияния эксенатида на опорожнение желудка. При приеме 1000 мг парацетамола вместе с эксенатид в дозе 10 мкг через (0 ч), 1 ч, 2 ч и 4 ч после введения эксенатида кривая AUC парацетамола была снижена на 21%, 23%, 24% и 14% соответственно; C max снижалось соответственно на 37%, 56%,

54% и 41%; T max . возрастала с 0,6 ч в контрольный период до 0,9 ч, 4,2 ч, 3,3 ч и 1,6 ч соответственно. AUC, C max и T max парацетамола не изменялись при применении его по 1:00 до инъекции эксенатида. Коррекция дозы парацетамола не нужна.

AUC и C max ловастатина снижались примерно на 40% и 28% соответственно, а T max удлинялся на 4 ч при назначении эксенатида (10 мкг) одновременно с одной дозой ловастатина (40 мг) по сравнению с применением ловастатина отдельно.

Одновременное применение эксенатида и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы НЕ ассоциировалось со значительными изменениями липидных профилей. Хотя коррекция доз не требуется, рекомендуется регулярно контролировать возможные изменения ЛПНП или изменения общего холестерина.

Применение комбинации оральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) по 1:00 до введения эксенатида (10 мкг дважды в сутки) не изменяло кривую AUC, C max или С m и n этинилэстрадиола или левоноргестрела. Назначение оральных контрацептивов через 30 мин после эксенатида не меняло AUC, но снижало C max этинилэстрадиола на 45% и C maxлевоноргестрела на 27-41% и задерживало T max на 2-4 часа вследствие задержки опорожнения желудка. Снижение C max не является клинически значимым, поэтому коррекция дозы оральных контрацептивов не нужна.

Фармакологические .

Эксенатид является миметиков инкретинов, что усиливает несколько гипогликемизирующих воздействий глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Последовательность аминокислот в эксенатид подобная последовательности человеческого ГПП-1. Эксенатид проявляет способность связываться и активировать рецепторы ГПП-1 у человека с участием циклического АМФ и / или других внутриклеточных сигнальных путей.

Эксенатид усиливает глюкозозависимый секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Как только концентрация глюкозы в крови снижается, секреция инсулина ослабляется.

Эксенатид подавляет чрезмерно повышенную секрецию глюкагона во время периодов гипергликемии у пациентов с диабетом II типа. При применении эксенатида в комбинации с метформином не наблюдалось роста частоты гипогликемии по сравнению с таковой при применении плацебо в комбинации с метформином.

Низкая концентрация глюкагона приводит к снижению высвобождение глюкозы из печени.

Эксенатид замедляет опорожнение желудка, тем самым снижая скорость попадания глюкозы в кровь. Однако эксенатид не затрагивает нормальной глюкагоновых ответы и ответы других гормонов на гипогликемию.

Эксенатид улучшает гликемический контроль путем быстрого и устойчивого эффектов снижения как постпрандиального уровня глюкозы в крови, так и концентрации глюкозы в крови натощак у пациентов с диабетом II типа.

Эксенатид не имеет негативного влияния на липидные параметры. Снижение уровня триглицеридов рассматривается на фоне потери массы тела.

Клинические исследования эксенатида с применением таких мер, как оценка гомеостаза функции бета-клеток (HOMA-B) и соотношение проинсулина к инсулину показали улучшение функции бета-клеток. Фармакодинамические исследования показали восстановление первой фазы секреции инсулина и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы у пациентов с диабетом II типа.

Долгосрочные контролируемые исследования (до 52 недель) показали снижение массы тела у пациентов, лечившихся эксенатид, независимо от появления тошноты, более значительное снижение веса наблюдалось в группе, в которой тошнота присутствовала (среднее снижение веса 2,4 кг против 1,7 кг ).

Во время приема эксенатида было отмечено уменьшение потребления пищи благодаря снижению аппетита и увеличению ощущение сытости.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После подкожного введения пациентам с диабетом II типа эксенатид достигает средней максимальной концентрации в плазме через 2:00. Максимальная концентрация эксенатида (C max ) составляла 211 пг / мл, а общая площадь под кривой (AUC 0-inf ) — 1036 пг • ч / мл после подкожного введения 10 мкг эксенатида. Экспозиция эксенатида (AUC) растет пропорционально колебаниям терапевтической дозы с 5 мкг до 10 мкг. Одинаковые влияния достигаются при подкожном введении в живот, бедро или плечо.

Распределение. С ередний объем распределения эксенатида после подкожного введения одной дозы составляет 28 л.

Метаболизм и выведение . Доклинические исследования показали, что эксенатид выводится преимущественно клубочковой фильтрации с последующей протеолитической деградацией. В ходе клинических исследований средний клиренс эксенатида у человека — 9 л / час, а средний конечный период полувыведения — 2,4 часа. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависящие от дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) или среднего (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) степени тяжести клиренс эксенатида лишь незначительно снижался по сравнению с пациентами лиц с нормальной функцией почек (на 13% снижался у пациентов с легкой и на 36% — у пациентов со средней степенью тяжести почечной недостаточности). Клиренс существенно снижался, до 84%, у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые находились на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетические исследования не были представлены по пациентов с печеночной недостаточностью. Эксенатид в основном выводится почками, поэтому нарушение функции печени не будет влиять на концентрацию эксенатида в крови.

Пол и раса не оказывают существенного влияния на фармакокинетику эксенатида.

Пациенты пожилого возраста.

Долгосрочные контролируемые данные по пожилых пациентов ограничены, но изменения в экспозиции эксенатида с увеличением возраста до 75 лет не были отмечены.

прозрачный бесцветный раствор.

Эксенатид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами через отсутствия данных о совместимости этих лекарственных средств.

3 года.

При применении шприц-ручки с эксенатид срок годности — 30 дней.

Хранить при температуре 2-8 °C. Шприц-ручку, которая находится в использовании можно хранить при температуре 25 ° C в течение 30-дневного периода применения.

Не хранить с присоединенной иглой.

Не замораживать.

Защищать от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор для инъекций 250 мкг / мл в стеклянной картриджи по 1,2 мл или 2,4 мл, укомплектованном в шприц-ручку. Одна шприц-ручка в картонной пачке.

Источник

У многих пациентов, страдающих сахарным диабетом, с большим трудом удается поддерживать показатели гликемического контроля (3 – 5) по причине прогрессирующей утраты функции (1) и массы (2) β-клеток. К патогенетическим звеньям сахарного диабета 2 типа относятся такие факторы, как неадекватная компенсация инсулинорезистентности и ожирение как одна из основных причин инсулинорезистентности. Тем не менее, у большинства пациентов с ожирением имеется адекватная компенсация со стороны β-клеток. У таких пациентов не развивается сахарный диабет, в связи с чем многие авторы делают вывод о генетической предрасположенности к недостаточности β-клеток.

Рисунок 1. Эффекты ГПП-1 на ЖКТ и ЦНС

Рисунок 1. Эффекты ГПП-1 на ЖКТ и ЦНС

Рисунок 2. Эксенатид: терапевтический потенциал при сахарном диабете 2 типа

Рисунок 2. Эксенатид: терапевтический потенциал при сахарном диабете 2 типа

Рисунок 3. Технология длительного высвождения

Рисунок 3. Технология длительного высвождения

Сахарный диабет является постоянно прогрессирующим заболеванием, при котором:

  • дисфункция β-клеток вначале приводит к нарушению глюкозотолерантности, которое у некоторых индивидуумов далее прогрессирует в сахарный диабет 2 типа;

  • дисфункция β-клеток начинается задолго до повышения показателей гликемии и ухудшается после манифестации сахарного диабета.

Механизмы, ответственные за изменения уровней инсулина:

  • нормальная адаптация β-клеток к инсулинорезистентности способствует увеличению секреции инсулина каждой клеткой и увеличению массы
    β-клеток;

  • нарушенная адаптация β-клеток при сахарном диабете 2 типа развивается в результате снижения секреции инсулина из каждой клетки и уменьшения массы β-клеток

Таким образом, одной из основных задач при лечении сахарного диабета 2 типа является сохранение или замедление утраты функции β-клеток.

Инсулинотерапия всегда считалась и считается до настоящего времени методом выбора терапии у этой группы пациентов, когда диетотерапия, физические упражнения и терапия пероральными сахароснижающими препаратами более не могут поддерживать нормальные показатели сахара в крови. В настоящее время считается, что более раннее назначение инсулина способствует сохранению и замедлению утраты функции и массы
b-клеток. Инсулинотерапию обычно начинают с назначения инсулинов или инсулиновых аналогов длительного действия или с назначения готовых инсулиновых смесей, содержащих как базальный, так и короткодействующий инсулиновые компоненты (6, 7, 8). Однако интенсификация инсулинотерапии часто сопровождается набором веса и увеличением частоты встречаемости гипогликемических состояний, представляющих собой известные барьеры для улучшения гликемического контроля (9, 10). Так, примерно у 60-90% пациентов с сахарным диабетом 2 типа ко времени установления диагноза имеется избыточный вес или ожирение. Большинство вариантов сахароснижающей терапии, за исключением бигуанида, метформина гидрохлорида, приводят к увеличению веса. Таким образом, избыточный вес приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и одновременно является препятствием для эффективной терапии сахарного диабета.

Эксенатид является первым препаратом из класса миметиков инкретина, который рекомендован для комбинированного назначения с метформином или препаратами сульфонилмочевины, но никогда ранее не рекомендовался в качестве средства замещения инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которым показана инсулинотерапия. Важно, что механизм действия эксенатида значительно отличается от механизма действия инсулина. Эксенатид стимулирует секрецию эндогенного инсулина по глюкозозависимому механизму, подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка и снижает потребление пищи (11, 12). Исследования с включением (13, 14) пациентов, которые не могут поддерживать удовлетворительные показатели гликемии на терапии пероральными сахароснижающими препаратами, показали, что возможно достигать аналогичных показателей улучшения контроля гликемии при оценке по уровню HbA1c при назначении как эксенатида, так и инсулина. Назначение эксенатида также способствует снижению постпрандиальной гликемии и гликемии натощак, но, в отличие от инсулинотерапии, ассоциируется со снижением веса тела. Однако в настоящее время очень мало данных в поддержку возможного замещения инсулина эксенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
(15, 16, 17). На рисунке 1 (адаптировано из Keffer et al, J Clin Invest, 1998, 101:515-20) представлено два основных эффекта ГПП-1 на желудочно-кишечный тракт и ЦНС.

На основании данных преклинических и клинических исследований, при назначении эксенатида были получены следующие результаты. При исследованиях животных отмечалось снижение веса у крыс, карликовых свиней и макак-резусов. По данным клинических исследований, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа отмечалось снижение показателей гликемии и веса, при этом снижение веса было дозозависимым. Влияние терапии эксенатидом на вес пациентов является неоспоримым преимуществом терапии. Возникали вопросы о том, что снижение веса у пациентов может быть обусловлено развитием осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, но впоследствии было показано, что назначение эксенатида приводило к снижению веса вне зависимости от развития побочных эффектов.

Обзор исследований эксенатида по материалам Европейского конгресса по изучению сахарного диабета, который был проведен в Амстердаме
18-21 сентября 2007 года.

В последнее время появилось много новых данных о терапии эксе­натидом, часть из которых была описана на последнем Европейском конгрессе по изучению сахарного диабета и которые будут приведены ниже. Okerson T. и коллеги (18) привели данные о влиянии эксенатида на маркеры печеночной функции в течение 3 лет у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Авторы сделали вывод о том, что у пациентов с сахарным ди­абетом
2 типа, которым проводилась терапия эксенатидом, отмечалось улучшение биохимических показателей печеночной функции с одновременным снижением показателей HbA1c и веса. Авторы предлагают проведение последующих исследований о возможности улучшения течения жирового гепатоза не алкогольного происхождения. Также Gedulin B. и коллеги (19) проводили сравнительное исследование по эффектам ситаглиптина и эксенатида на потребление пищи, вес тела, глюкозозависимую секрецию инсулина и опорожнение желудка у грызунов. Были получены данные о более выраженной in vivo эффективности эксенатида по сравнению с ситаглиптином по эффектам некоторых физиологических параметров, вносящих вклад в улучшение глюкорегуляции. D. Parkes и коллеги (20) впервые получили данные о длительном антигипертензивном эффекте эксенатида на примере модели глюкокортикоид-индуцированного метаболическо­го синдрома без влияния на потребление пищи или вес тела. Высказывались различные предположения о возможных механизмах действия эксенатида, один из которых был предположен Ionut V. (21), и заключался в гормонально независимой гликемии, обусловленной панкреатическим эффектом посредством эффектов на рецепторы ГПП-1 в портальной системе печени. Активация этих портальных рецепторов посредством нейтрального механизма может увеличить клиренс глюкозы вне зависимости от островковых гормонов. Работа MacConell L. и коллег (22) была посвящена оценке фармакокинетики и фармакодинамики эксенатида с механизмом длительного высвобождения препарата после однократного и многократного дозирования. Авторы сделали вывод о том, что фармакокинетика препарата при однократном введении предопределяла фармакокинетику еженедельной дозы. Недельная доза эксенатида при еженедельном введении с поддержанием терапевтических доз препарата в крови хорошо переносилась. Дозозависимые эффекты на постпрандиальные показатели гликемии и вес тела, но не на показатели гликемии натощак, свидетельствуют о дифференцированных взаимосвязях дозы и ответной реакции при оценке фармакологии эксенатида. Эти данные показывают, что эксенатид с пролонгированным механизмом высвобождения (Exenatide LAR) обеспечивает адекватную концентрацию в кровотоке с сохранением основного фармакодинамического действия эксенатида.

По данным ряда клинических исследований, было показано, что монотерапия эксенатидом приводит к снижению веса и когда добавляется к терапии сахароснижающей терапии метформином, препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами (24-26). Наибольшее снижение веса отмечалось при дополнительном назначении эксенатида к терапии метформином. Данные двухлетних открытых исследований с продлением времени терапии показали, что снижение веса, достигаемое при терапии эксенатидом, сохраняется, и вес продолжает снижаться, что приводит к улучшению показателей риска со стороны сердечно-сосудистой системы (27).

Побочные эффекты и безопасность терапии эксенатидом

При терапии эксенатидом отмечалась умеренная тошнота (33,2%) и рвота (15%). Частота встречаемости побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта в группе терапии эксенатидом была выше по сравнению с группой терапии инсулином аспарт. Средние уровни частоты встречаемости побочных эффектов были аналогичными между группами терапии. Одним из преимуществ эксенатида при терапии пациентов с сахарным диабетом
2 типа является улучшение показателей контроля гликемии без сопутствующего развития гипогликемических состояний. По данным других авторов (28), терапия эксенатидом хорошо переносилась и не было выявлено тяжелых побочных эффектов, за исключением единственного случая развития тяжелой гипогликемии на фоне комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином. Наиболее часто встречавшимся побочным эффектом также была тошнота (45-51%). Частота тошноты была наибольшей, когда доза эксенатида титровалась от 5 до 10 mг в фазы инициации исследований, начиная от четвертой до восьмой недели при 30-недельных плацебо-контролируемых исследованиях. Частота встречаемости тошноты снижалась у пациентов по мере удлинения времени терапии эксенатидом. Эпизоды гипогликемии в этих исследованиях были обычно от легких до умеренных по своей интенсивности. Не отмечалось повышения частоты встречаемости гипогликемий у пациентов на терапии эксенатидом в сочетании с метформином. Однако частота гипогликемий возрастала, когда одновременно назначали препараты сульфонилмочевины. В одном из трех плацебо-контролируемых исследований III фазы было отмечено, что снижение дозы препаратов сульфонилмочевины снижало частоту гипогликемий у пациентов, находившихся на терапии эксенатидом (26). В дополнение к вышеизложенному, данные аналогичного исследования показали, что исходный уровень HbA1c близкий к 7%, ассоциировался с более высокой частотой встречаемости гипогликемий. Низкие титры антител к эксенатиду и в некоторых случаях высокие титры антител к эксенатиду были выявлены у некоторых пациентов при терапии эксенатидом. Тем не менее, присутствие этих антител не обладало предопределяющим эффектом на показатели гликемического контроля или на частоту встречаемости побочных эффектов (29). Влияние терапии эксенатидом на вес пациентов также является неоспоримым преимуществом терапии. Возникали вопросы о том, что снижение веса у пациентов может быть обусловлено развитием осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, но впоследствии было показано, что назначение эксенатида приводило к снижению веса вне зависимости от развития побочных эффектов.

Терапевтический потенциал при сахарном диабете 2 типа

В рисунке 2 приводятся основные эффекты эксенатида при сахарном диабете 2 типа.

Также инкретины, включая эксенатид, обладают потенциальными положительными эффектами на сердечно-сосудистую систему. Эти эффекты обусловлены рядом важных факторов и приводятся ниже (по данным доклада Holst JJ на заседании EASD 2007 в Амстердаме):

1) рецепторы к ГПП-1 есть в сердце;

2) у мышей с нокаутированным рецептором ГПП-1 нарушена сократимость левого желудочка и отмечается нарушение диастолической функции;

3) антигипертензивные эффекты ГПП-1 были выявлены у крыс Dahl c повышенной солевой чувствительностью;

4) ГПП-1 улучшает кардиальную функцию у собак с сердечной недостаточностью;

5) ГПП-1 защищает миокард крыс от ишемического/реперфузионного повреждения (а.и. является средством профилактики);

6) назначение ГПП-1 пациентам с острым инфарктом миокарда и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) равной 29% после ангиопластики улучшало ФВЛЖ до 39%;

7) ГПП-1 улучшает эндотелиальную дисфункцию у пациентов с СД 2 типа с ишемической болезнью сердца.

Заключение

Внедрение в клиническую практику эксенатида дает клиницистам уникальное средство лечения популяций пациентов с недостаточным контролем гликемии. По современным оценкам только 36% пациентов достигают целевых показателей гликемии и гликированного гемоглобина. Помимо этого, приверженность терапии ограничивается развитием нежелательных побочных эффектов, таких как: увеличение веса и гипогликемии при терапии препаратами сульфонилмочевины и инсулинотерапии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при терапии метформином и увеличение веса и периферические отеки при терапии тиазолидиндионами. С учетом этих эффектов, такие свойства эксенатида как влияние на постпрандиальную гипергликемию и показатель гликированного гемоглобина, а также отсутствие гипогликемий с одновременным снижением веса, приобретают большое значение в клинической практике. Можно также отметить, что терапия с дополнительным назначением миметиков инкретина для лечения сахарного диабета 2 типа является клинически оправданной и эффективной и обычно хорошо переносится пациентами. Миметики инкретинов становятся все более заметными в качестве средства эффективного улучшения контроля гликемии. К явным преимуществам такой терапии можно отнести улучшение показателей контроля гликемии, веса, функции b-клеток и снижение риска осложнений, обусловленных сахарным диабетом. Несомненно, что все эти преимущества будут активно изучаться в последующие годы, наряду с возможными отрицательными эффектами и осложнениями терапии.

В заключение хотелось бы сказать несколько слов о новой форме эксенатида продленного действия, которая может вводиться пациентам один раз в неделю. На рисунке 3 представлена схема технологии длительного высвобождения препарата, позволяющая применять его один раз в неделю с сохранением всех положительных свойств препарата, данные об этом уже приводились в этой статье ранее.

Также считаем необходимым привести доводы известного профессора D. Matthews – одного из вдохновителей и главных исследователей UKPDS, которые были представлены в ходе его дебатов на EASD-2007 в Амстердаме по поводу того, смогут ли новые препараты – миметики инкретинов и ингибиторы ДПП-4 – заменить терапию другими препаратами при сахарном диабете 2 типа и согласимся с тем, что на данном этапе дополнительное назначение новых препаратов к проверенным старым препаратам лучше полного их замещения. Приведем доводы профессора D. Matthews без комментариев с нашей стороны:

  • не было проведено долговременных исследований по изучению эффектов препаратов;

  • не было исследований по изучению сердечно-сосудистых клинических исходов такой терапии;

  • снижение веса при терапии – это хороший эффект в краткосрочной перспективе, но как обстоит дело в долгосрочной перспективе у этой группы пациентов – недостаточно известно;

  • сахарный диабет 2 типа – гетерогенное заболевание и в ряде случаев пациентам показаны только препараты сульфонилмочевины.

Также добавим, что в свете новых работ по успешному сочетанию с инсулинотерапией и по возможности замещения инсулина на эксенатид, можно рассматривать достаточно перспективной возможность постепенного замещения инсулина на эксенатид у ряда пациентов с неадекватным контролем сахарного диабета 2 типа, находящихся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (23).

Таким образом, можно сказать, что необходимо проведение исследований по длительному изучению эффективности и безопасности препаратов, и в то же время в последние 10 лет прогресс в изучении сахарного диабета и создание новых, перспективных препаратов дают врачам и пациентам много прекрасных надежд на будущее.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:
  • Ацигерпин мазь инструкция по применению цена
  • Стиральная машина indesit wisl 104 инструкция
  • Payot lait micellaire demaquillante инструкция по применению
  • Имудон инструкция как принимать взрослым таблетки
  • Инструкция по витаминизации 3 блюд в доу по новому санпин