Энбрел инструкция по применению побочные действия

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Пфайзер

Условия хранения

При температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014-2016.

Фармакологическая группа

Характеристика

Ингибитор ФНО-α.

Фармакология

Показания к применению

Противопоказания

Ограничения к применению

Демиелинизирующие заболевания; ХСН; состояния иммунодефицита; заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатит); алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения; гепатит С; дискразия крови; нервные болезни (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия

Взаимодействие

Передозировка

Способ применения и дозы

П/к, доза и кратность введения определяются врачом в зависимости от возраста пациента и вида заболевания.

Меры предосторожности

Энбрел р-р — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-006652/09

Торговое наименование препарата

Энбрел®

Международное непатентованное наименование

Этанерцепт

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество: этанерцепт 50,0 мг;

вспомогательные вещества: аргинина гидрохлорид 5,3 мг, натрия хлорид 5,8 мг, сахароза 10,0 мг, натрия гидрофосфата дигидрат 1,2 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат 2,9 мг, вода для инвенций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость. Допускается наличие мелких от прозрачного до белого цвета аморфных белковых включений.

Фармакотерапевтическая группа

иммунодепрессивное средство

Код АТХ

L04AB01

Фармакодинамика:

Фактор некроза опухоли (TNF-α, ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у больных псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальных тканях больных анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами фактора некроза опухоли (ФНОР) на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНОР присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНОР регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки ФНОР, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и, поэтому, являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование Fс-фрагмента иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет период полувыведения из сыворотки крови.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО.

У больных активным псориатическим артритом Энбрел® ингибирует прогрессирование структурных повреждений, улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

После прекращения терапии препаратом Энбрел® в течение месяца возможно обострение заболевания. Эффективность повторного назначения препарата в течение 24 месяцев после прекращения терапии сравнима с таковой для больных, не прерывавших лечение.

Фармакокинетика:

Этанерцепт медленно абсорбируется из места подкожной инъекции, достигая максимальной концентрации приблизительно через 48 часов после однократной дозы препарата Энбрел®. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении дозы Энбрел® дважды в неделю достигаются в два раза более высокие равновесные концентрации, чем те, что наблюдаются после однократной дозы. После однократного подкожного введения 25 мг препарата Энбрел® средняя максимальная концентрация этанерцепта в плазме крови была 1,65±0,66 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) — 235±96,6 мкг-час/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось.

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение объема распределения составляет 7,6 л, в то время как объем распределения при равновесном состоянии составляет 10,4 л.

Из организма этанерцепт выводится медленно. Период полувыведения (T_1/2) составляет около 70 часов. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс равен приблизительно 0,066 л/час, что несколько ниже его значения 0,11 л/час у здоровых добровольцев. Фармакокинетические характеристики этанерцепта у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом и псориазом сходны.

Доза препарата Энбрел® 50 мг, введенная однократно, биоэквивалентна дозе, полученной путем двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно. Несмотря на то, что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось увеличения концентрации этанерцепта в плазме крови. У пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью возрастания концентрации этанерцепта не наблюдается.

Явных различий в фармакокинетике этанерцепта у мужчин и женщин нет.

Пожилые пациенты

Клиренс и кажущиеся объемы распределения этанерцепта в группе пациентов от 65 до 87 лет сходны с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Ювенильный идиопатический полиартрит

Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраст (10-17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста он будет существенно ниже.

Псориаз

Равновесные концентрации этанерцепта в сыворотке крови детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиопатическим полиартритом, которые получали Энбрел®, соответственно, в дозе 0,8 мг/кг один раз в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) и 0,4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) на протяжении 48 и 12 недель, были сходными (1,6-2,1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым Энбрел® вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Показания:

Ревматоидный артрит

В комбинации с метотрексатом Энбрел® назначается взрослым при лечении активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПBП), включая метотрексат, был неадекватным. Энбрел® может назначаться в виде монотерапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата.

Энбрел® показан для лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапии метотрексатом.

Ювенильный идиопатический полиартрит

Лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита (серопозитивного и серонегативного) у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»), у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.

Лечение распространенного олигоартрита у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой гола более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»), у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.

Лечение псориатического артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»), у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата.

Лечение артрита, ассоциированного с энтезитами, у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»), у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость стандартной терапии.

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию БПВП был неадекватным.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых традиционная терапия не привела к существенному улучшению.

Дорентгенологическая стадия аксиальной формы спондилоартрита

Этанерцепт показан для лечения взрослых пациентов с тяжелым течением дорентгенологической стадии аксиальной формы спондилоартрита, у которых отмечался неадекватный ответ или резистентность к стандартной терапии, а также имеются объективные признаки активности заболевания, подтвержденные повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ-сканирования.

Псориаз

Лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степенью выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию.

Лечение детей в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения») с хроническим псориазом тяжелой степени выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата.

Сепсис или риск возникновения сепсиса.

Активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции.

Беременность и период грудного вскармливания.

Пациенты в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»).

С осторожностью:

Демиелинизирующие заболевания, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), состояния иммунодефицита, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты), алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения, гепатит С, дискразия крови, нервные болезни (рассеянный склероз, неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

Беременность и лактация:

Применение препарата Энбрел® противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность, так как нет опыта применения этого препарата у беременных женщин.

Этанерцепт проникает в плаценту.

У новорожденных, матери которых получали терапию этанерцептом во время беременности, обнаруживали его в плазме крови. Клиническое значение этого неизвестно, однако такие дети могут иметь повышенную чувствительность к инфекциям. Не рекомендуется введение живых вакцин новорожденным в течение 16 недель после того как их матери получили последнюю дозу этанерцепта.

Женщинам детородного возраста следует пользоваться надежным методом контрацепции во время терапии препаратом Энбрел®, а также в течение трех недель после его отмены. Этанерцепт выделяется с грудным молоком после подкожной инъекции. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие препараты, могут выделяться с молоком человека, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата Энбрел® во время грудного вскармливания, принимая во внимание важность терапии для матери и риск для ребенка.

Способ применения и дозы:

Подкожно.

Лечение препаратом Энбрел® должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического полиартрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита или псориаза. Энбрел® в виде готового раствора 25 мг (одноразовый шприц, содержащий 0,5 мл препарата) и 50 мг (одноразовый шприц, содержащий 1,0 мл препарата) или 50 мг (шприц-ручка, содержащая 1 мл препарата) используется для пациентов, имеющих массу тела более 62,5 кг. У пациентов с массой тела менее 62,5 кг следует использовать лиофилизат для приготовления раствора.

Перед введением препарата необходимо внимательно изучить инструкцию по его применению, которая находится в конце данного раздела.

Взрослые

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Энбрел® дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза — 50 мг один раз в неделю, которая может быть введена путем однократной подкожной инъекции 50 мг или двух инъекцией по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза — 25 мг препарата Энбрел® дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза — 50 мг один раз в неделю, которая может быть введена путем однократной подкожной инъекции 50 мг или двух инъекцией по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Анкилозирующий спондилит

Рекомендуемая доза — 25 мг препарата Энбрел® дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза — 50 мг один раз в неделю, которая может быть введена путем однократной подкожной инъекции 50 мг или двух инъекцией по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Дорентгенологическая стадия аксиальной формы спондилоартрита

Рекомендуемая доза — 25 мг препарата Энбрел® дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза — 50 мг один раз в неделю, которая может быть введена путем однократной подкожной инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориаз

Рекомендуемая доза — 25 мг препарата Энбрел® дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Возможно введение 50 мг препарата один раз в неделю путем однократной подкожной инъекции или двух инъекцией по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно. В качестве альтернативы можно применять Энбрел® по 50 мг дважды в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения Энбрел® следует вводить в дозе 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю. Терапию следует проводить до достижения ремиссии и, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов. В некоторых случаях продолжительность лечения может составить более 24 недель.

У взрослых пациентов в зависимости от оценки врача и индивидуальных особенностей пациента терапию можно проводить непрерывно или с перерывами.

При необходимости повторного назначения препарата Энбрел® следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг дважды в неделю или 50 мг один раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых больных может превышать 24 недели.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Нет необходимости корректировать дозу или способ применения.

Дети (в возрасте старше 12 лет и имеющие массу тела 62,5 кг и более)

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62,5 кг (см. раздел «Противопоказания») следует применять Энбрел® в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, который позволяет ввести дозу менее 25 мг.

Дети в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг могут применять Энбрел® в лекарственной форме раствор для подкожного введения в виде шприцев или шприц-ручек для одноразового использования.

Ювенальный идиопатический полиартрит (дети в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»))

У данной группы пациентов препарат Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» применяют как у взрослых: разовая доза 25 мг. Препарат вводится дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Возможно введение дозы 50 мг один раз в неделю.

Распространенный олигоартрит (дети в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»))

У данной группы пациентов препарат Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» применяют как у взрослых: разовая доза 25 мг. Препарат вводится дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Возможно введение 50 мг один раз в неделю.

Псориатический артрит (подростки старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»))

У данной группы пациентов препарат Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» применяют как у взрослых: разовая доза 25 мг. Препарат вводится дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Возможно введение 50 мг один раз в неделю.

Артрит, ассоциированный с энтезитами (подростки старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»))

У данной группы пациентов препарат Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» применяют как у взрослых: разовая доза 25 мг. Препарат вводится дважды в неделю с интервалом 3-4 дня. Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Возможно введение 50 мг один раз в неделю.

Псориаз (дети в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62,5 кг (для препарата Энбрел® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения»))

Разовая доза препарата составляет 50 мг. Препарат вводится один раз в неделю, длительность терапии составляет не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается ответа на проводимую терапию. При необходимости повторного назначения препарата Энбрсл® следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Разовая доза препарата составляет 50 мг один раз в неделю.

В случае пропуска дозы в положенное время, необходимо внести препарат сразу же, как только об этом вспомнили, но при условии, что следующая инъекция должна быть не ранее, чем через день. В противном случае необходимо пропустить забытую инъекцию и сделать вовремя очередную инъекцию.

Нарушение функции печени и почек: нет необходимости корректировать дозу.

Ниже представлены инструкции по подготовке и введению раствора для подкожного введения препарата Энбрел® в шприцах и в шприц-ручках.

Выбор места инъекции

— Рекомендуются три места для введения препарата Энбрел®: (1) передняя поверхность средней трети бедра; (2) живот, кроме области размером 5 см вокруг пупка; (3) наружная поверхность плеча (см. рис. 1). Если вы делаете инъекцию себе, не следует использовать наружную поверхность плеча.

— Каждую инъекцию следует выполнять в новое место. Место каждой новой инъекции должно быть на расстоянии не менее 3 см от места предыдущих инъекций. НЕ ВВОДИТЕ препарат в участки, в которых есть болезненность, покраснение кожи, кровоподтек или уплотнение. Не вводите в участки со шрамами или растяжками. (Может оказаться полезным записывать места предыдущих инъекций).

— Если ребенок болеет псориазом, старайтесь не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением («псориатические бляшки»).

1) ИНСТРУКЦИЯ ПО ПОДГОТОВКЕ И ВВЕДЕНИЮ РАСТВОРА ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА Энбрел® В ШПРИЦЕ

Пациенты или их родители / опекуны, которые будут проводить инъекции, должны быть проинформированы о том, как правильно проводить инъекцию. В случае, если в дальнейшем инъекции будут проводиться самим пациентом или его родителями / опекуном, то первое введение необходимо осуществить под контролем квалифицированного медицинского персонала.

Подготовка к инъекции

Этот препарат нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами!

— Извлеките картонную коробку с предварительно заполненными шприцами с препаратом Энбрел® из холодильника и поместите ее на чистую хорошо освещенную и ровную поверхность. Возьмите один предварительно заполненный шприц. Не встряхивайте шприц. Поместите картонную коробку с оставшимися шприцами обратно в холодильник.

— Оставьте шприц с раствором Энбрел® на 15-30 минут, чтобы он нагрелся до комнатной температуры. НЕ СНИМАЙТЕ колпачок с иглы шприца, пока он не достигнет комнатной температуры. Не подогревайте Энбрел® каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде).

— Вымойте руки с мылом в теплой воде.

— Убедитесь, что раствор в шприце прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый, может содержать небольшие полупрозрачные или белые частицы белковой природы. В противном случае не вводите раствор. Используйте другой шприц, предварительно заполненный препаратом Энбрел®.

— Вам также понадобятся: спиртовая салфетка, она входит в набор, и ватный шарик или марлевая салфетка.

Подготовка участка кожи и введение раствора Энбрел®

— Круговыми движениями протрите участок кожи, в который будете вводить Энбрел®, чистой спиртовой салфеткой. НЕ КАСАЙТЕСЬ этой области до выполнения инъекции.

— Снимите колпачок с иглы, с силой потянув его со шприца (см. рис. 2). Соблюдайте осторожность, не сгибая и не перекручивая колпачок во время удаления, чтобы не повредить иглу.

— При удалении колпачка на конце иглы может появиться капля жидкости; это допустимо.

— Не касайтесь иглы и избегайте ее соприкосновения с любой другой поверхностью. Не касайтесь поршня и не надавливайте на него. Это может привести к вытеканию жидкости из шприца.

— Когда очищенный участок кожи полностью высохнет, одной рукой соберите кожу в складку и удерживайте ее. Второй рукой держите шприц, как карандаш.

— Быстрым коротким движением направьте иглу в кожу под углом от 45° до 90° (см. рис. 3). Со временем вы найдете угол, наиболее удобный при введении. Старайтесь не вводить иглу в кожу слишком медленно или с чрезмерным усилием.

— После того, как игла полностью войдет в кожу, выпустите складку кожи, которую вы держали. Свободной рукой придерживайте основание шприца, чтобы стабилизировать его положение. Затем надавите на поршень, чтобы ввести весь раствор с медленной постоянной скоростью (см. рис. 4).

— Когда шприц станет пустым, извлеките иглу из кожи; старайтесь держать ее под тем же углом, под которым ее вводили.

— Надавите ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 секунд. Может возникнуть небольшая кровоточивость. НЕ ПРОТИРАЙТЕ место инъекции. Можно наложить повязку.

Утилизация отходов

— Предварительно заполненный шприц предназначен только для одноразового применения. НИКОГДА не используйте шприц и иглу повторно, НИКОГДА не одевайте колпачок на иглу повторно. Утилизируйте иглу и шприц в соответствии с указаниями Вашего врача или медсестры.

Если у Вас сеть вопросы, пожалуйста, обратитесь к врачу или медсестре, которые работают с препаратом Энбрел®.

2) ИНСТРУКЦИЯ ПО ПОДГОТОВКЕ и ВВЕДЕНИЮ РАСТВОРА ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА ЭНБРЕЛ® В ШПРИЦ-РУЧКЕ

— Нe пытайтесь выполнить инъекцию самостоятельно, если вы не поняли, как следует надлежащим образом использовать шприц-ручку. При наличии у вас вопросов, касающихся инъекции, пожалуйста, задайте их врачу или медицинской сестре.

Этап 1. Подготовка к введению препарата Энбрел®

— Выберите чистую, хорошо освещенную, плоскую рабочую поверхность.

Соберите следующие предметы, которые необходимы для выполнения инъекции, и поместите их па рабочую поверхность (см. рис. 5):

а. Одну предварительно наполненную шприц-ручку и одну спиртовую салфетку (извлеките их из картонной пачки со шприц-ручками, которую вы храните в холодильнике). Не встряхивайте при этом шприц-ручку.

б. Один ватный шарик или марлевую салфетку.

— Оцените состояние раствора в шприц-ручке через прозрачное смотровое окошко. Допустимо вводить только прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или бледно-желтый раствор, не содержащий видимых частиц. В противном случае следует использовать другую шприц-ручку, а затем обратиться за помощью к фармацевту.

— Не снимая белого колпачка иглы, подождите приблизительно 15-30 минут, чтобы раствор препарата Энбрел® в шприц-ручке согрелся до комнатной температуры. Это позволит повысить комфортность инъекции. Не согревайте шприц-ручку другим способом. Всегда кладите шприц-ручку в места, недоступные дли детей.

— Пока раствор в шприц-ручке согревается до комнатной температуры, прочтите сведения о мероприятиях Этапа 2 (приведенные ниже), и выберите место введения.

Этап 2. Введение препарата Энбрел®

— После согревания раствора до комнатной температуры в течение приблизительно 15-30 минут, вымойте руки мылом и водой.

— Круговыми движениями протрите участок кожи, в который будете вводить Энбрел®, чистой спиртовой салфеткой и дайте высохнуть. НЕ КАСАЙТЕСЬ этой области до выполнения инъекции.

— Достаньте шприц-ручку, снимите с нее белый колпачок, потянув его прямо на себя (см. рис. 7). Во избежание повреждения иглы, закрытой колпачком, не наклоняйте колпачок, снимая его, и не пытайтесь надеть его снова после снятия. После удаления колпачка иглы вы увидите фиолетовый защитный экран, слегка выступающий за край шприц-ручки. Сама игла будет оставаться внутри шприц-ручки до момента се активации.

— Осторожно соберите кожу в складку между большим и указательным пальцами свободной руки — это позволит упростить введение препарата и сделать его более комфортным. Старайтесь не дотрагиваться до очищенной поверхности кожи.

— Не оказывая давления на зеленую кнопку активации, расположенную в верхней части шприц-ручки, установите ее под прямым углом (90°) к месту введении и плотноприжмите ее открытый конец к коже таким образом, чтобы защитный экран полностью ушел внутрь шприц-ручки. При этом будет определяться легкое вдавление кожи (см. рис. 8). Необходимо помнить, что зеленая кнопка активации будет оставаться блокированной, что не позволит активировать шприц-ручку до тех пор, пока фиолетовый защитный экран не окажется полностью внутри шприц-ручки.

— Плотно прижмите шприц-ручку к коже и убедитесь, что фиолетовый защитный экран полностью вошел внутрь нее. Для выполнения инъекции нажмите и сразу отпустите зеленую кнопку, расположенную в верхней части шприц-ручки (см. рис. 9). После отпускания кнопки вы услышите щелчок. Продолжайте удерживать шприц-ручку плотно прижатой к коже либо до второго щелчка, либо в течение 10 секунд после первого щелчка (учитывается наиболее раннее из событий).

Примечание: после первого щелчка уберите палец с кнопки активации, поскольку в противном случае вы не услышите второго щелчка после завершения инъекции. Для полного введения препарата Энбрел® не требуется удерживать кнопку в нажатом состоянии.

— После второго щелчка (или через 10 секунд) инъекция завершается (см. рис. 10), и вы сможете ослабить давление на кожу (см. рис. 11), по мере чего фиолетовый защитный экран автоматически выдвинется и закроет иглу.

При этом цвет смотрового окошка шприц-ручки изменится на фиолетовый, что является подтверждением правильности введения дозы препарата. Если этого не произойдет, следует обратиться за помощью к врачу, медицинской сестре или фармацевту, поскольку в такой ситуации не может быть гарантировано введение полной дозы препарата Энбрел®. Не пытайтесь использовать данную шприц-ручку повторно, также не начинайте использовать новую шприц-ручку, не посоветовавшись с медицинской сестрой или фармацевтом.

— При появлении капель крови в месте введения прижмите ватный шарик или марлевую салфетку к месту инъекции и удерживайте их в течение 10 секунд. Не трите место инъекции.

Этап 3. Утилизации использованной шприц-ручки

— Шприц-ручка предназначена только для однократного использования, поэтому ее повторное применение не допускается. Утилизация использованных шприц-ручек должна производиться в соответствии с инструкциями врача, медицинской сестры или фармацевта.

При наличии у вас вопросов, пожалуйста, задайте их врачу, медицинской сестре иди фармацевту, имеющим опыт работы с препаратом Энбрел^®.

Побочные эффекты:

Побочные реакции в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), единичные случаи (частоту определить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, циститы, инфекции кожи); нечасто — серьезные инфекции (включая пневмонию, флегмону, септический артрит, сепсис и паразитарные инфекции); редко — микобактериальные инфекции, включая туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные, атипичные микобактериальные, вирусные инфекции и заболевания, вызванные Legionella): единичные случаи — инфекции, вызванные Listeria, активация гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ); редко — лимфома, меланома; единичные случаи — лейкемия, карцинома Меркеля.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения; редко — анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения; очень редко — апластическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (см. подраздел «нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»), образование аутоантител; нечасто — системный васкулит (включая АNСА-ассоциированный васкулит); редко — серьезные аллергические/анафилактические реакции (включая бронхоспазм), саркоидоз; единичные случаи — синдром активации макрофагов.

Нарушения со стороны нервной системы: редко — судороги, явления демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС), сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такими, как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. раздел «Особые указания»); очень редко — периферические демиелинизирующие заболевания (включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, мультифокальную моторную нейропатию).

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — увеит, склерит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — интерстициальные заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности «печеночных» ферментов, аутоиммунный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; нечасто — ангионевротический отек, крапивница, сыпь, псориазоподобная сыпь, псориаз (включая дебют заболевания или ухудшение и пустулезное поражение, в основном, подошв и ладоней); редко — кожные формы васкулита, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — местные реакции после инъекции (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, кожный зуд, боль, припухлость); часто — лихорадка.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — ухудшение течения XCН (см. раздел «Особые указания»).

Дополнительная информация

Побочные реакции у взрослых

Частота отмены препарата из-за развития побочных реакций в ходе контролируемых клинических исследований у больных ревматоидным артритом была одинакова у пациентов, получавших Энбрел® и получавших плацебо. На фоне лечения препаратом Энбрел® самыми распространенными были реакции в месте введения препарата. Частота этих реакций достигала пика в первый месяц применения препарата, а затем постепенно снижалась. В клинических исследованиях эти реакции были преимущественно преходящими и длились в среднем 4 дня. У некоторых пациентов, у которых наблюдалось развитие реакции в месте введения, также отмечались реакции в местах предыдущего введения. Во время пострегистрационных наблюдений препарата Энбрел® отмечали развитие кровотечений и появление гематом в местах инъекций.

Побочные реакции у детей

В целом частота и виды побочных реакций у детей были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов. Инфекции были наиболее частыми побочными реакциями. Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были мягкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных больных. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. раздел «Особые указания»), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет I типа и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

Зарегистрировано 4 сообщения о синдроме активации макрофагов у данных пациентов. Развитие реакций в месте введения в ходе контролируемых клинических исследований у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом было выше у пациентов, получавших Энбрел®, в сравнении с плацебо.

Сообщалось о случаях воспалительного заболевания кишечника у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получающих терапию препаратом Энбрел®, включая очень небольшое число наблюдений повторного развития симптоматики при возобновлении терапии. Четкой причинно-следственной связи установлено не было, так как случаи воспалительных заболеваний кишечника встречались и у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, не получавших лечение.

Частота и виды побочных реакций у детей с псориазом были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов.

Передозировка:

При передозировке препарата Энбрел® немедленно сообщите об этом врачу или фармацевту.

Сохраните картонную упаковку препарата Энбрел®, даже если она пустая.

Максимальная доза препарат Энбрел® не установлена. В рамках клинического исследования здоровым добровольцам вводилась доза 60 мг/м², однократно, что не привело к развитию лимитирующей дозу токсичности.

При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная внутривенно, составила 32 мг/м² с последующим подкожным введением 16 мг/м² дважды в неделю.

Специфический антидот для препарата Энбрел® неизвестен.

Взаимодействие:

Анакинра

На фоне комбинированной терапии этанерцептом и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только этанерцепт или только анакинру.

Совместное применение этанерцепта и анакинры не показало клинического преимущества и поэтому не рекомендуется.

Абатацепт

Одновременное применение абатацепта и этанерцепта сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинических преимуществ и поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин

У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили этанерцепт, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только этанерцепт или только сульфасалазин.

Отсутствие взаимодействия

Не наблюдалось нежелательных взаимодействий при одновременном применении этанерцепта с глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат

Метотрексат не оказывает влияния на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин

Не обнаружено клинически значимого взаимного влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Варфарин

Не обнаружено клинически значимого взаимного влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Вакцинация

Живые вакцины не следует вводить на фоне лечения этанерцептом. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам получающим этанерцепт. Рекомендуется, чтобы до начала лечения этанерцептом дети и подростки по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

У большинства пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, наблюдалось повышение В-клеточного иммунного ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину, но титры в целом были несколько ниже, двукратное увеличение титров наблюдалось у меньшего числа пациентов по сравнению с пациентами, не получающими этанерцепт.

Особые указания:

После прекращения приема препарата Энбрел® симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции

Больные должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения препарата Энбрел®, в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность периода полувыведения этанерцепта, равную примерно 70 часам (7-300 часов).

При применении препарата Энбрел® сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая вызванные простейшими организмами) и тяжелых инфекциях, в том числе оппортунистических, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез (некоторые с летальным исходом), вирусные инфекции (включая вызванные Herpes Zoster). Наиболее часто регистрируемые инвазивные грибковые инфекции были вызваны Candida Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma. Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. Во многих случаях пациенты получали терапию другими лекарственными средствами, в том числе иммунодепрессантами. При обследовании больных нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например, эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения препаратом Энбрел®, должны находиться под тщательным наблюдением. Прием препарата Энбрел® следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Применение препарата Энбрел® требует осторожности у пациентов с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющими сопутствующие заболевания, которые могут способствовать развитию инфекций (например, тяжелый или плохо контролируемый сахарный диабет).

Безопасность и эффективность препарата Энбрел® у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась.

Туберкулез

На фоне терапии препаратом Энбрел® сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации. Среди больных ревматоидным артритом, по всей видимости, отмечается более высокая частота развития туберкулезной инфекции.

Развитие туберкулезной инфекции может быть связано с реактивацией латентной инфекции, а также с развитием новой инфекции.

До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными больными в прошлом и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены необходимые скрининговые исследования, соответствующие локальным требованиям, и обязательно включающие: туберкулиновый кожный тест и рентгенографию легких. Следует учитывать возможность ложноотрицательного туберкулинового теста, особенно у больных в тяжелом состоянии или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Также необходимо учитывать возможность развития туберкулеза у пациентов, у которых до начала терапии препаратом Энбрел® не было обнаружено признаков туберкулезной инфекции. Лечащий врач должен контролировать состояние больного на предмет появления признаков туберкулеза, в т.ч. у пациентов с изначально отрицательными результатами тестов на наличие туберкулезной инфекции.

Не следует применять препарат Энбрел® при наличии у пациента активного туберкулеза. В случае наличия неактивного туберкулеза перед началом терапии препаратом Энбрел® необходимо назначение стандартной противотуберкулезной терапии в соответствии с локальными рекомендациями. В этом случае должно быть тщательно проанализировано соотношение пользы и риска лечения препаратом Энбрел®.

Вес больные должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Энбрел® или после него жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, потери веса, субфебрилитета).

Активация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у больных-носителей, которые получали ингибиторы ФНО, включая Энбрел®. Большая часть этих случаев имела место у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, которые также могут способствовать реактивации вируса гепатита В. Перед применением препарата Энбрел® у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Несмотря на то, что связь с применением препарата Энбрел® не доказана, следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Энбрел® у больных-носителей вируса гепатита В. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет признаков гепатита В. При появлении у них симптомов этого заболевания следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получавших терапию препаратом Энбрел®, однако причинно-следственная связь с применением этанерцепта не доказана. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении препарата Энбрел® у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции

Аллергические реакции часто сопутствуют приему препарата Энбрел®. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить прием препарата Энбрел® и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии ингибиторами ФНO, в том числе препаратом Энбрел®, существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых больных ревматоидным артритом на фоне лечения препаратом Энбрел® не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения уровня иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, бывшим в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить прием препарата Энбрел® и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella Zoster.

Эффективность и безопасность лечения препаратом Энбрел® у больных с иммуносупрессией не изучались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В постмаркетинговом периоде (см. раздел «Побочное действие») были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

В ряде контролируемых клинических исследований лимфома чаще диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНО, чем у пациентов, которые их нe получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за больными из плацебо-группы был короче, чем за пациентами, получающими лечение ингибиторами ФНО.

Имеются сообщения о развитии лейкемии на фоне терапии ингибиторами ФНО. Существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Последующий анализ клинических исследований этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом не подтвердил и не исключил повышения риска развития онкологических заболеваний на фоне применения этанерцепта. В соответствии с современными данными нельзя исключить возможный риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО.

Есть сообщения о развитии злокачественных новообразований (в половине случаев Ходжкинских и неходжкинских лимфом), часть которых имели летальный исход, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНО, в том числе препаратом Энбрел®. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. В других случаях имели место различные злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении препарата необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований.

Рак кожи

Меланома и рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ), были зарегистрированы у больных, получавших лечение ингибиторами ФНО, включая Энбрел®. Чаще всего РКНМ диагностируют у больных псориазом. Есть сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуются периодическое обследование кожных покровов.

Образование аутоиммунных антител

Лечение препаратом Энбрел® может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. раздел «Побочное действие»). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечено корреляции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой разлития побочных реакций. Единичные случаи формирования дополнительных аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, сходной с подострой формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (данные клиническою обследования и биопсии), отмечались у пациентов, включая больных ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших Энбрел®. Следует проявить осторожность при применении препарата Энбрел® у больных, с указаниями на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть осведомлены о том, что, если у пациента во время приема препарата Энбрел® развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания, лечение препаратом Энбрел® следует прекратить.

Поражение ЦНC

Имеются редкие сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших терапию этанерцептом. Были также очень редкие сообщения о развитии периферических демиелинизирующих полинейропатий (включая синдром Гийена-Барре). Исследований применения препарата Энбрел® у больных рассеянным склерозом проведено не было, однако исследования других ингибиторов ФНО при этом заболевании показали возможность его обострения. Перед началом терапии препаратом Энбрел® рекомендуется тщательно оценить соотношение «риск/польза», неврологический статус у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, в т.ч, недавно возникшими, а также у больных, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

Обострение ХСН

Следует соблюдать осторожность в отношении назначения Энбрел® пациентам с XCН. Данные ряда исследований позволяют предположить возможность ухудшения течения XCН у пациентов получающих Энбрел®.

Комбинированная терапия

Комбинация препарата Энбрел® и метотрексата не дала неожиданных результатов при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение этого показателя продолжается. Данные по безопасности препарата Энбрел®, который назначали в комбинации с метотрексатом, были схожи с таковыми из отчетов о применении препарата Энбрел® и метотрексата в отдельности. Долгосрочная безопасность применения препарата Энбрел® в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами не исследована. Изучения применения препарата Энбрел® в комбинации с другой системной терапией или фототерапией псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших Энбрел®, чем в контрольной группе.

Поэтому Энбрел® не рекомендуется для лечения больных гранулематозом Вегенера.

Алкогольный гепатит

Применение этанерцепта для лечения алкогольного гепатита не рекомендуется.

Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии препаратом Энбрел® у пациентов, принимающих гипогликемические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении препарата Энбрел® не проводилось. В связи с этим управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения, 50 мг/мл.

Упаковка:

1) По 0,5 мл (25 мг) или 1,0 мл (50 мг) препарата в шприцах для одноразового использования из бесцветного стекла (тип I), снабженных иглой из нержавеющей стали, закрытой двухслойным колпачком, пластиковым упором для пальцев и шток-поршнем с резиновым уплотнителем.

По 4 шприца в комплекте с 4 индивидуально упакованными спиртовыми салфетками в пластиковой упаковке, запечатанной бумагой с адгезивным слоем.

По 1, 2 или 6 пластиковых упаковок (25 мг) или по 1, 2 или 3 пластиковых упаковки (50 мг) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

2) По 1,0 мл (50 мг) препарата в шприц-ручке для одноразового использования с белым пластиковым колпачком иглы и фиолетовым защитным экраном. Шприц внутри ручки из бесцветного стекла (тип I), снабженный иглой из нержавеющей стали.

По 4 шприц-ручки в комплекте с 4 индивидуально упакованными спиртовыми салфетками в пластиковой упаковке, запечатанной бумагой с адгезивным слоем. По 1 пластиковой упаковке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Пфайзер МФГ. Бельгия Н.В., Rijksweg 12, 2870 Puurs, Belgium, Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Пфайзер Инк

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα). Фактор некроза опухоли (ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме и синовиальных тканях пациентов с анкилозирующим спондилитом. Инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки пораженных участков кожи при бляшечном псориазе, приводит к повышению в них концентрации ФНО по сравнению с кожей, не вовлеченной в патологический процесс. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами фактора некроза опухоли (ФНОР) на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНОР присутствуют в организме в связанной с мембраной и свободной форме. Растворимые ФНОР регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки ФНОР, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большее сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и, поэтому являются значительно более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с их клеточными рецепторами. Кроме того, использование области Fc-фрагмента иммуноглобулина, как элемента связывания в структуре димерного рецептора, удлиняет Т_1/2 из сыворотки.

Механизм действия

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с рецепторами ФНО на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы). И эти ответы могут либо стимулировать, либо контролировать ФНО.

Клиническая эффективность и безопасность

В данном разделе представлены данные, полученные в ходе 4 рандомизированных контролируемых исследований у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, 1 исследования у взрослых пациентов с псориатическим артритом, 1 исследования у взрослых пациентов с анкилозирующим спондилитом, 1 исследования у взрослых пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом, 4 исследований у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, 3 исследований у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом и 1 исследования у детей с бляшечным псориазом.

Взрослые пациенты с ревматоидным артритом

Оценку эффективности препарата Энбрел проводили в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В данном исследовании принимали участие 234 взрослых пациента с ревматоидным артритом в активной фазе, у которых терапия как минимум одним, но не более чем четырьмя болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами (DMARD) была неэффективной. В данном исследовании в течение 6 последовательных месяцев 2 раза в неделю вводили п/к либо Энбрел в дозе 10 мг или 25 мг, либо плацебо. Результаты данного контролируемого исследования выражались в виде процента улучшения течения ревматоидного артрита с использованием для этой цели критериев эффективности Американской коллегии ревматологов (АCR).

Показатели ответа на лечение по критериям ACR20 и ACR50 через 3 и 6 мес были выше у пациентов, получавших Энбрел, чем у пациентов, получавших плацебо (ACR20: Энбрел — 62% и 59%, плацебо — 23% и 11% через 3 и 6 мес соответственно; ACR50: Энбрел — 41% и 40%, плацебо — 8% и 5% через 3 и 6 мес, соответственно; р<0.01 Энбрел vs плацебо во всех временных точках как для ACR20, так и для ACR50). Приблизительно 15% пациентов, получавших Энбрел, достигли ответа ACR70 через 3 и 6 мес по сравнению с менее чем 5% пациентов в группе плацебо. У пациентов, получавших Энбрел, клинический ответ, как правило, проявлялся через 1-2 недели после начала лечения и практически всегда отмечался к 3 мес. Была выявлена зависимость эффекта от дозы препарата; эффект дозы 10 мг носил промежуточный (между плацебо и дозой 25 мг) характер. Энбрел значительно превосходил плацебо по всем компонентам критериев ACR, а также по другим показателям активности ревматоидного артрита, не включенным в критерии ответа ACR (например, утренняя скованность). В ходе исследования каждые 3 мес производилось заполнение опросника оценки состояния здоровья (HAQ), который включал в себя подразделы оценки нарушения жизнедеятельности, жизненного тонуса, умственного здоровья, общего состояния здоровья и состояния здоровья, связанного с артритом. У пациентов, получавших Энбрел, было отмечено улучшение по всем подразделам опросника оценки состояния здоровья (HAQ) в 3 и 6 мес по сравнению с пациентами контрольной группы.

После прекращения терапии препаратом Энбрел в течение месяца возможно обострение заболевания. По данным открытых исследований эффективность повторного назначения препарата в течение 24 мес после прекращения терапии сравнима с эффективностью препарата у больных, не прерывавших лечение. В открытых расширенных исследованиях с участием пациентов, непрерывно получавших Энбрел, продолжительный стойкий ответ наблюдался в течение 10 лет.

Сравнение эффективности препарата Энбрел и метотрексата проводили в рандомизированном исследовании с активным контролем с рентгенографической оценкой в слепом режиме в первичной конечной точке. В исследовании принимало участие 632 пациента с активным ревматоидным артритом (с длительностью заболевания <3 лет), ранее не получавших метотрексат. Энбрел в дозах 10 мг или 25 мг вводился п/к 2 раза в неделю в течение 24 мес. В течение первых 8 недель исследования доза метотрексата повышалась с 7.5 мг в неделю до максимальной — 20 мг в неделю, применение которой продолжалось до 24 мес. Клиническое улучшение, включая начало действия препарата в течение 2 недель применения Энбрела в дозе 25 мг, было схоже с клиническим улучшением, наблюдаемым в предыдущих исследованиях, и сохранялось до 24 мес. В начале исследования у пациентов имелась умеренная степень нарушения жизнедеятельности, средние значения баллов опросника HAQ варьировали от 1.4 до 1.5. Терапия препаратом Энбрел в дозе 25 мг приводила к существенному улучшению через 12 мес, причем приблизительно у 44% пациентов сумма баллов по опроснику HAQ достигла нормального значения (менее 0.5). Данный клинический результат сохранялся на 2 году исследования.

В данном исследовании оценка структурных повреждений суставов выполнялась рентгенологически и выражалась в виде изменения значения общего счета Шарпа (TSS) и его компонентов, количества эрозии и сужений суставной щели (JSN). Рентгенографическое исследование кистей рук/запястий и стоп проводилось в исходном состоянии, а также через 6, 12 и 24 мес. Энбрел в дозе 10 мг систематически оказывал меньшее влияние на структурные повреждения по сравнению с дозой 25 мг. Эффективность препарата Энбрел в дозе 25 мг значительно превышала таковую метотрексата по динамике количества эрозий в 12 и 24 мес. Различия между метотрексатом и препаратом Энбрел в дозе 25 мг в TSS и JSN не были статистически значимыми.

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем проводили сравнение клинической эффективности, безопасности и рентгенологического прогрессирования ревматоидного артрита при монотерапии препаратом Энбрел (в дозе 25 мг 2 раза в неделю), монотерапии метотрексатом (в дозе от 7.5 до 20 мг в неделю, медиана дозы препарата составляла 20 мг) и совместном применении препарата Энбрел + метотрексат у 682 взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом с продолжительностью заболевания от 6 мес до 20 лет (в среднем 5 лет), у которых ответ как минимум на 1 болезнь-модифицирующий противоревматический препарат (DMARD), кроме метотрексата, был недостаточен.

У пациентов, принимавших Энбрел в комбинации с метотрексатом, наблюдался более выраженный ответ по ACR20, 50 и 70 и улучшение индексов по шкале DAS и HAQ на 24 и 52 неделе, по сравнению с пациентами обеих групп, получавших монотерапию (полученные результаты представлены в таблице ниже). Значительное превосходство применения комбинации Энбрела и метотрексата перед монотерапией данными лекарственными средствами также отмечалось и через 24 мес.

Результаты оценки клинической эффективности через 12 мес: сравнение Энбрел vs Метотрексат vs комбинация Энбрел+метотрексат у пациентов с ревматоидным артритом с длительностью заболевания от 6 мес до 20 лет

Конечная точка	Метотрексат (n=228)	Энбрел (n=223)	Энбрел+Метотрексат (n=231)
Ответ по ACRа
ACR20	58.8%	65.5%	74.5%t,φ
ACR50	36.4%	43%	63.2%t,φ
ACR70	16.7%	22%	39.8%t,φ
Индекс активности заболевания (DAS)
Индекс в исходном состоянииб	5.5	5.7	5.5
Индекс на 52-й неделеб	3	3	2.3t,φ
Ремиссияв	14%	18%	37%t,φ
HAQ
Исходное состояние	1.7	1.7	1.8
52-я неделя	1.1	1	0.8t,φ

^а пациентов, не завершивших 12-месячный период участия в исследовании, рассматривали как пациентов, не ответивших на лечение.

^б значения индекса активности заболевания (DAS) представлены в виде средних величин.

^в ремиссия определялась как DAS <1.6.

Парное сравнение значений р: t=р<0.05 для сравнения Энбрел+метотрексат vs. метотрексат и φ=р<0.05 для сравнения Энбрел+метотрексат vs Энбрел.

Рентгенологическое прогрессирование через 12 мес было существенно менее выраженными в группе Энбрела, по сравнению с группой метотрексата, в то время как комбинированная терапия вызывала более выраженное замедление темпов рентгенологического прогрессирования.

Значительное превосходство применения комбинации препарата Энбрел и метотрексата перед монотерапией данными лекарственными средствами также отмечалось и через 24 мес. Спустя 24 мес также наблюдалось значительное превосходство монотерапии препаратом Энбрел над монотерапией метотрексатом.

В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как пациентов с прогрессированием заболевания, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение значения общего счета Шарпа [TSS] ≤0.5) через 24 мес превышала таковую в группе, принимавшей Энбрел в комбинации с метотрексатом по сравнению с группами, получавшими монотерапию Энбрелом и метотрексатом (62%, 50% и 36%, соответственно; р<0.05). Отличие между монотерапией Энбрелом и метотрексатом также было статистически значимым (р<0.05). Среди пациентов, которые полностью прошли 24-месячный курс терапии в исследовании, частота отсутствия прогрессирования заболевания составляла 78%, 70% и 61% соответственно.

Оценку безопасности применения препарата Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг) 1 раз в неделю проводили в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 420 пациентов с активным ревматоидным артритом. В данном исследовании 53 пациента получали плацебо, 214 пациентов получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю и 153 пациента — Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Профили безопасности и эффективности двух режимов применения препарата Энбрел на 8 неделе были сопоставимыми по их влиянию на симптомы ревматоидного артрита; данные на 16 неделе продемонстрировали отсутствие сопоставимости (не меньшей эффективности) между двумя режимами терапии.

Взрослые пациенты с псориатическим артритом

Оценка эффективности препарата Энбрел проводилась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 205 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с псориатическим артритом в активной фазе (>3 опухших суставов и >3 болезненных при пальпации суставов) как минимум в одной из следующих форм: (1) артрит дистальных межфаланговых суставов (АДМФС), (2) полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узелков и наличие псориаза), (3) мутилирующий артрит, (4) асимметричный псориатический артрит или (5) псориатический спондилит. У пациентов также имелся бляшковидный псориаз с очагом поражения, имеющим размер >2 см в диаметре. Пациенты ранее получали НПВС (86%), DMARD (80%) и кортикостероиды (24%). Пациенты, принимавшие в начале исследования метотрексат (в стабильной дозе в течение >2 мес) могли продолжать применение метотрексата в стабильной дозе <25 мг/неделю. Препарат Энбрел в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо вводили п/к 2 раза в неделю в течение 6 мес. По окончании двойного слепого исследования пациенты могли входить в долгосрочное открытое исследование дополнительного лечения продолжительностью до 2 лет.

Клинический ответ выражался в виде процента пациентов, достигших ACR20, 50 и 70 и процента улучшения по критериям ответа на терапию псориатического артрита (PsARC). Полученные результаты представлены в таблице ниже.

Терапевтический ответ у пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании

Терапевтический ответ при псориатическом артрите	Процент пациентов
Плацебо (n=104)	Энбрела (n=101)
ACR20
3 месяц	15	59б
6 месяц	13	50б
ACR50
3 месяц	4	38б
6 месяц	4	37б
ACR70
3 месяц	0	11б
6 месяц	1	9в
PsARC
3 месяц	31	72б
6 месяц	23	70б

^а Энбрел в дозе 25 мг п/к 2 раза в неделю.

^б р <0.001, Энбрел vs плацебо.

^в р <0.01, Энбрел vs плацебо.

У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, клинический ответ наблюдался во время первого визита (4 неделя) и сохранялся в течение 6 мес терапии. Энбрел значительно превосходил плацебо по всем показателям активности заболевания (р<0.001), причем данный ответ был одинаковым при проведении сопутствующей терапии метотрексатом, так и без нее. Качество жизни пациентов с псориатическим артритом оценивали в каждой временной точке, используя индекс нарушения жизнедеятельности oпpocника HAQ. У пациентов с псориатическим артритом, получавших Энбрел, в каждой временной точке отмечалось значительное улучшение индекса нарушения жизнедеятельности по сравнению с плацебо (р<0.001).

В исследовании псориатического артрита проводилась оценка рентгенологических изменений. Рентгенография кистей и запястий проводилась в исходном состоянии, а также через 6, 12 и 24 мес. Показатели модифицированного общего счета Шарпа (TSS) через 12 мес представлены в таблице ниже. В анализе, в котором всех пациентов, прекративших участие в исследовании по любой причине, рассматривали как пациентов с прогрессированием заболевания, процентная доля пациентов без прогрессирования (изменение общего счета Шарпа [TSS] ≤0.5) через 12 мес была больше в группе, принимавшей Энбрел, по сравнению с группой плацебо (73% vs 47%, соответственно; р≤0.001). Влияние препарата Энбрел на рентгенологическое прогрессирование заболевания сохранялось у пациентов, продолжавших лечение в течение второго года. У пациентов с полиартикулярным симметричным артритом наблюдалось замедление прогрессирования поражения периферических суставов.

Среднее (СО) годовое изменение общего счета Шарпа относительно исходной величины

Время	Плацебо (n=104)	Этанерцепт (n=101)
12 мес	1 (0.29)	-0.03 (0.09)а

СО — стандартная ошибка.

^а р=0.0001.

В ходе двойного слепого периода терапия препаратом Энбрел приводила к улучшению функционального статуса и данный эффект сохранялся при длительном (до 2 лет) применении препарата.

Данных об эффективности препарата Энбрел у пациентов с псориатическим спондлитом и мутилирующей формой псориатической артропатии недостаточно, что обусловлено небольшим количеством пациентов, участвовавших в исследовании.

У пациентов с псориатическим артритом исследование с использованием схемы приема препарата в дозе 50 мг 1 раз в неделю не проводилось. Данные об эффективности схемы применения препарата 1 раз в неделю в этой популяции пациентов были получены в исследовании у пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Взрослые пациенты с анкилозирующим спондилитом

Оценку эффективности препарата Энбрел при анкилозирующем спондилите проводили в 3 рандомизированных двойных слепых исследованиях, сравнивавших применение препарата Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю с плацебо. Всего 401 пациент был включен в данные исследования, из которых 203 пациента принимали Энбрел. Самое крупное из этих исследований (n=277) включало пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с активным анкилозирующим спондилитом, критериями которого являлись количество баллов ≥30 по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) для средней продолжительности и интенсивности утренней скованности плюс ≥30 баллов по ВАШ, по крайней мере, для 2 из 3 следующих параметров: общая оценка состояния пациента; среднее количество баллов по ВАШ для ночной и общей боли в спине; средний балл для 10 вопросов по функциональному индексу анкилозирующего спондилита (BASFI). Пациенты, получавшие DMARD, НПВС или кортикостероиды, могли продолжать их применение в стабильных дозах. Пациенты с полным анкилозом позвоночника не включались в данное исследование. 138 пациентам в течение 6 мес п/к 2 раза в неделю вводили препарат Энбрел в дозе 25 мг (на основании результатов исследований по определению диапазона доз у пациентов с ревматоидным артритом) или плацебо.

Основным показателем эффективности (ASAS20) было ≥20% улучшение, по крайней мере, по 3 из 4 разделов шкалы оценки анкилозирующего спондилита (ASAS) (общая оценка заболевания пациентом, боль в спине, индекс BASFI и воспаление) и отсутствие ухудшения по остальным доменам шкалы. Ответы по шкалам ASAS50 и 70 определяли по тем же критериям — 50% или 70% улучшение, соответственно.

Лечение препаратом Энбрел по сравнению с плацебо приводило к значительным улучшениям по показателям ASAS20, ASAS50 и ASAS70 уже через 2 недели после начала терапии.

Терапевтический ответ у пациентов с анкилозирующим спондилитом в плацебо-контролируемом исследовании

Терапевтический ответ при анкилозирующем спондилите	Процент пациентов
Плацебо (n=139)	Энбрел (n=138)
ASAS20
2 недели	22	46а
3 мес	27	60а
6 мес	23	58а
ASAS50
2 недели	7	24а
3 мес	13	45а
6 мес	10	42а
ASAS70
2 недели	2	12б
3 мес	7	29б
6 мес	5	28б

^а р<0.001, Энбрел vs плацебо

^б р=0.002, Энбрел vs плацебо

У пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших Энбрел, клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 6 мес терапии, причем выраженность этого ответа у пациентов при сопутствующем приеме лекарственных средств в начале исследования и без него была одинаковой.

Аналогичные результаты были получены в 2 меньших исследованиях пациентов с анкилозирующим спондилитом.

В четвертом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 356 пациентов с активным анкилозирующим спондилитом проводили оценку безопасности и эффективности применения препарата Энбрел в дозе 50 мг (2 п/к инъекции по 25 мг) 1 раз в неделю в сравнении с применением препарата в дозе 25 мг 2 раза в неделю. Профили безопасности и эффективности препарата при его применении в дозе 50 мг 1 раз в неделю и 25 мг 2 раза в неделю были одинаковыми.

Пациенты с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом

Оценку эффективности препарата Энбрел у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом (Нр-АСпа) выполняли в рандомизированном двойном слепом 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании. В исследование было включено 215 пациентов (модифицированная популяция пациентов, включенных в исследование) с активным Нр-АСпа (в возрасте от 18 до 49 лет). При включении пациенты должны были соответствовать критериям американской классификации аксиального спондилоартрита, но не соответствовали критериям модифицированной шкалы Нью-Йорк для анкилозирующего спондилоартрита (АС). Также одним из критериев включения было наличие неадекватного ответа или непереносимости двух и более НПВС. В течение двойного слепого периода пациентам назначали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю или плацебо в течение 12 недель. Первичным критерием эффективности (по шкале оценки при анкилозирующем спондилите ASAS40) было улучшение на 40% по не менее 3 из 4 категорий шкалы, а также отсутствие ухудшения по 4 блоку. Воспаление оценивали по результатам МРТ крестцово-подвздошного отдела и позвоночника в начале исследования и через 12 недель. После двойного слепого периода наступал открытый период, во время которого все пациенты получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю в течение дополнительных 92 недель.

По сравнению с плацебо лечение препаратом Энбрел привело к значительному улучшению ASAS40, ASAS20 и ASAS5/6, также отмечались значительные улучшения по ASAS частичная ремиссия и индекса активности заболевания анкилозирующим спондилитом (BASDAI50). В таблице ниже приведены результаты на 12 неделе исследования.

Результат для оценки эффективности в плацебо-контролируемом исследовании Нр-АСпа: % пациентов, достигших конечной точки

Двойные слепые клинические ответы через 12 недель	Плацебо (n=106-109*)	Энбрел (n=103-105*)
ASAS**40	15/7	32.4b
ASAS20	36.1	52.4c
ASAS5/6	10.4	33а
ASAS частичное восстановление	11.9	24.8c
BASDAI***50	23.9	43.8b

* Для отдельных пациентов не получено данных для всех конечных точек

** ASAS = шкала оценки при анкилозирующем спондилите

*** Индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом

а: р<0.001, b: р<0.01 и c: р<0.05 между Энбрелом и плацебо соответственно

Через 12 недель отмечалось значительное улучшение балла по шкале SPARCC (консорциум Канады по изучению спондилоартрита) для крестцово-подвздошного отдела, оценку результатов проводили по МРТ пациентов, получавших Энбрел. Скорректированное среднее изменение от исходного значения составило 3.8 для группы Энбрел (n=95) по сравнению с 0.8 в группе плацебо (n=105) (р<0.001).

Установлено, что применение препарата Энбрел позволяет получить значительное улучшение по сравнению с исходным значением и плацебо через 12 недель по таким показателям, как качество жизни, связанное с состоянием здоровья, и оценка функционального статуса пациента, включая BASFI (функциональный индекс при анкилозирующем спондилите), балл для общего состояния организма EuroQol 5D и индекс физического здоровья SF-36.

У пациентов с Нр-АСпа, получающих терапию препаратом Энбрел, отмечали явные клинические ответы уже во время первого визита (2 недели), которые сохранялись в течение 24 недель лечения.

Взрослые пациенты с бляшковидным псориазом

Препарат Энбрел рекомендуется применять у пациентов согласно указаниям в разделе «Показания». Пациенты, не отвечавшие на лечение в целевой популяции, определялись при недостаточном ответе (индекс PASI <50 или общая оценка врача (РGА) хуже чем «удовлетворительная») или усугублении заболевания в ходе лечения, а также к ним относились пациенты, получавшие в надлежащей дозе каждый из трех основных видов системных препаратов в течение достаточно длительного периода времени, чтобы произвести оценку эффективности.

Оценка эффективности препарата Энбрел в сравнении с другими видами системной терапии у пациентов с умеренным или тяжелым псориазом (реагирующих на другие виды системной терапии) в исследованиях, непосредственно сравнивающих Энбрел с другими видами системной терапии, не проводилась. Вместо этого эффективность и безопасность препарата Энбрел оценивали в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Первичной конечной точкой оценки эффективности во всех 4 исследованиях была процентная доля пациентов в каждой группе лечения, достигавших PASI 75 (т.е., по меньшей мере, 75% улучшение индекса распространенности и тяжести псориаза относительно исходного уровня) на 2 неделе исследования.

Исследование 1 представляло собой исследование 2 фазы у пациентов в возрасте ≥18 лет с активным, но клинически стабильным бляшковидным псориазом с поражением ≥10% площади поверхности тела. 112 пациентов были рандомизированы на получение препарата Энбрел в дозе 25 мг (n=57) или плацебо (n=55) 2 раза в неделю в течение 24 недель.

В исследовании 2 проводили оценку 652 пациентов с хроническим бляшковидным псориазом, используя те же самые критерии включения, что и в исследовании 1 с добавлением минимального индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI), равного 10 при скрининговом обследовании. Препарат Энбрел назначался в дозах 25 мг 1 раз в неделю, 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 2 раза в неделю в течение 6 последовательных месяцев. В течение первых 12 недель лечения пациенты в двойном слепом режиме получали плацебо или одну из трех вышеуказанных доз препарата Энбрел. Спустя 12 недель пациенты группы плацебо в слепом режиме начинали прием препарата Энбрел (в дозе 25 мг 2 раза в неделю); пациенты в активных группах лечения продолжали прием препарата до 24 недели в дозе, изначально полученной при рандомизации.

В исследовании 3 проводили оценку 583 пациентов и использовали критерии, аналогичные критериям включения в исследование 2. В этом исследовании пациенты получали Энбрел в дозе 25 мг или 50 мг либо плацебо 2 раза в неделю в течение 12 недель, после чего все пациенты в открытом режиме дополнительно получали Энбрел в дозе 25 мг 2 раза в неделю еще в течение 24 недель.

В исследовании 4 проводили оценку 142 пациентов и использовали критерии, аналогичные критериям включения в исследование 2 и 3. В данном исследовании пациенты получали Энбрел в дозе 50 мг или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 недель, после чего все пациенты в открытом режиме еще в течение 12 недель получали Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю.

В исследовании 1 на 12 неделе процент пациентов, достигших индекса PASI 75, был статистически достоверно большим в группе, получавшей Энбрел (30%), чем в группе плацебо (2%) (р<0.0001). На 24 неделе 56% пациентов в группе, получавшей Энбрел, достигли индекса PASI 75 по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Основные результаты исследований 2, 3 и 4 представлены ниже.

Терапевтический ответ у пациентов с псориазом в исследованиях 2, 3 и 4

Ответ (%)	Исследование 2
Плацебо (n=166) 12 недель	Энбрел
25 мг 2 раза/нед.	50 мг 2 раза/нед.
(n=162) 12 недель	(n=162) 24 недели	(n=164) 12 недель	(n=164) 24 недели
PASI 50	14	58*	70	74*	77
PASI 75	4	34*	44	49*	59
DSGAб, чисто или практически чисто	5	34*	39	49*	55

Ответ (%)	Исследование 3	Исследование 4
Плацебо (n=193) 12 недель	Энбрел	Плацебо (n=46) 12 недель	Энбрел
25 мг 2 раза/нед., (n=196) 12 недель	50 мг 2 раза/нед., (n=196) 12 недель	50 мг 1 раз/нед., (n=96) 12 недель	50 мг 1 раз/нед., (n=90) 24 неделиа
PASI 50	9*	64*	77*	9	69*	83
PASI 75	3*	34*	49*	2	38*	71
DSGAб,чисто или практически чисто	39*	39*	57*	4	39*	64

* р<0.0001 по сравнению с плацебо.

^а в исследованиях 2 и 4 на 24 неделе не проводили статистических сравнений с плацебо, поскольку пациенты группы,
первоначально получавшей плацебо, начинали получать Энбрел в дозе 25 мг 2 раза/нед. или 50 мг 1 раз/нед. с 13 по 24 неделю.

^б шкала статистической глобальной оценки дерматологом. «Чисто» или «пратически чисто» — 0 или 1 по шкале от 0 до 5.

У пациентов с бляшковидным псориазом, получавших Энбрел, значимый клинический ответ наблюдался во время первого визита (2 недели) и сохранялся в течение 24 недель терапии по сравнению с плацебо.

В исследовании 2 также имелся период отмены исследуемого препарата, в течение которого пациенты, достигавшие как минимум на 24 неделе значения PASI 50 (улучшения на 50%), прекращали терапию. Пациенты, не получая лечение, находились под наблюдением врача с целью выявления синдрома отмены (PASI ≥150% исходного уровня) и для определения времени до рецидива заболевания (при утрате, по крайней мере, половины улучшения, достигнутого в период между исходным уровнем и 24 неделей). В течение периода отмены препарата симптомы псориаза постепенно возвращались, при этом медиана времени до рецидива заболевания составляла 3 мес. Случаев внезапного развития синдрома отмены и серьезных нежелательных явлений, связанных с псориазом, зарегистрировано не было. Были получены данные, свидетельствующие о пользе повторного лечения препаратом Энбрел пациентов, первоначально ответивших на лечение.

В исследовании 3 у большинства пациентов (77%), первоначально рандомизированных на получение препарата Энбрел в дозе 50 мг 2 раза в неделю, при снижении дозы препарата до 25 мг 2 раза в неделю на 12 неделе сохранялся ответ PASI 75 по 36 неделю включительно. У пациентов, получавших в ходе исследования препарат в дозе 25 мг 2 раза в неделю, ответ PASI 75 продолжал улучшаться с 12 по 36 недели.

В исследовании 4 на 12 неделе процент пациентов, достигших индекса PASI 75, был статистически достоверно большим в группе, получавшей Энбрел (38%), чем в группе плацебо (2%) (р<0.0001). У пациентов, получавших Энбрел в дозе 50 мг 1 раз в неделю в ходе всего исследования, клинический эффект продолжал расти, причем 71% пациентов достигли PASI 75 на 24 неделе.

В долгосрочных (продолжительностью до 34 мес) открытых исследованиях с непрерывным приемом препарата Энбрел, клинические ответы были устойчивы, а безопасность была сопоставимой с таковой в краткосрочных исследованиях.

Анализ данных клинического исследования не выявил каких-либо исходных характеристик заболевания, которые могли бы помочь клиницистам в выборе наиболее подходящего режима дозирования (интермитирующего или непрерывного). Следовательно, выбор интермиттирующей или непрерывной схемы терапии должен оставляться на усмотрение врача и основываться на индивидуальных потребностях пациента.

Антитела к этанерцепту

В сыворотке некоторых пациентов, получавших препарат, были обнаружены антитела к этанерцепту. Все эти антитела не являлись нейтрализующими антителами, и, как правило, их появление носило транзиторный характер. Корреляция между выработкой антител и клиническим ответом или нежелательными явлениями, по-видимому, отсутствует.

У пациентов, получавших этанерцепт в утвержденных дозах в клинических исследованиях до 12 мес, суммарная частота выработки антител против этанерцепта составляла приблизительно 6% у пациентов с ревматоидным артритом, 7.5% — у пациентов с псориатическим артритом, 2% — у пациентов с анкилозирующим спондилитом, 7% — у пациентов с псориазом, 9.7% — у пациентов с детским псориазом и 4.8% — у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

Как и ожидалось, доля пациентов, у которых вырабатывались антитела к этанерцепту в долгосрочных исследованиях (продолжительностью до 3.5 лет) со временем увеличивается. Тем не менее, в связи с транзиторным характером данного явления, у пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с псориазом частота выявления антител в каждой точке проведения оценки, как правило, была меньше 7%.

В долгосрочном исследовании псориаза, в котором пациенты получали препарат в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 96 недель, частота выработки антител, наблюдаемая в каждой точке проведения оценки, составляла приблизительно до 9%.

Дети с ювенильным идиопатическим артритом

Оценку безопасности и эффективности препарата Энбрел проводили в исследовании, состоявшем из двух частей, с участием 69 детей с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита с различными типами манифестации заболевания (полиартрит, пауциартрит и системное начало). В исследование включались пациенты в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярной формой ювенильного идиопатического артрита умеренной и высокой активности, которые трудно поддавались лечению, или у которых отмечалась непереносимость метотрексата. Пациенты продолжали получать стабильную дозу одного НПВС и/или преднизона (<0.2 мг/кг/сут или 10 мг максимум). В 1 части исследования все пациенты получали Энбрел в дозе 0.4 мг/кг (максимальная разовая доза 25 мг) п/к 2 раза в неделю. Во 2 части исследования пациенты с клиническим эффектом на 90 день были рандомизированы на продолжение приема препарата Энбрел или начало приема плацебо в течение 4 мес, после чего подвергались оценке на предмет выявления обострения заболевания. Для оценки эффективности терапии использовались критерии ACR Pedi 30 (≥30% улучшение, как минимум, по трем из шести и ≥30% ухудшение не более чем по одному из шести основных критериев ЮРА, включая количество пораженных суставов, ограничение в движении, общую оценку врачом и пациентом/родителями, оценку функциональных нарушений и СОЭ. Обострение заболевания определяли как ≥30% ухудшение по трем из шести основных критериев ЮРА и ≥30% улучшение не более чем по одному из шести основных критериев ЮРА, и минимум два пораженных сустава.

В 1 части исследования 51 пациент из 69 (74%) продемонстрировал клинический ответ и был включен во 2 часть. Во 2 части исследования у 6 из 25 (24%) пациентов, продолжавших получать Энбрел, было зарегистрировано обострение заболевания по сравнению с 20 из 26 (77%) пациентов, получавших плацебо (р=0.007). С начала 2 части исследования медиана времени до обострения заболевания составляла ≥116 дней для пациентов, получавших Энбрел, и 28 дней для пациентов, получавших плацебо. Из пациентов, продемонстрировавших клинический ответ через 90 дней и включенных во 2 часть исследования, некоторые и далее получали Энбрел и продолжали демонстрировать улучшение с 3 по 7 мес, в то время как пациенты, получавшие плацебо, не демонстрировали улучшения.

В открытом расширенном исследовании безопасности 58 детей из упомянутого выше исследования (в возрасте на момент включения от 4 лет) продолжили получать Энбрел до 10 лет. При долгосрочном применении частота серьезных нежелательных явлений и серьезных инфекций не увеличивалась.

Оценку долгосрочной безопасности монотерапии препаратом Энбрел (n=103), комбинации Энбрела и метотрексата (n=294) или монотерапии метотрексатом (n=197) проводили в течение 3 лет с участием 594 детей в возрасте от 2 до 18 лет с ювенильным идиопатическим артритом (из которых 39 детей были в возрасте от 2 до 3 лет). В целом, у пациентов, получавших этанерцепт, чаще регистрировались инфекции по сравнению с монотерапией метотрексатом (3.8 vs 2%), причем инфекции, связанные с применением этанерцепта, носили более тяжелый характер.

В другом открытом несравнительном исследовании 60 пациентов с распространенным олигоартритом (15 пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, 23 пациента в возрасте от 5 до 11 лет и 22 пациента в возрасте от 12 до 17 лет), 38 пациентов с артритом, связанным с энтезитом (в возрасте от 12 до 17 лет) и 29 пациентов с псориатическим артритом (в возрасте от 12 до 17 лет) получали Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (максимальная доза составляла 50 мг) 1 раз в неделю в течение 12 недель. Большинство пациентов каждого подтипа ЮИА отвечали критериям ACR Pedi 30 и демонстрировали клиническое улучшение по вторичным конечным точкам (таким как, количество болезненных при пальпации суставов и общая оценка врача). Профиль безопасности препарата был сопоставим с профилем безопасности в других исследованиях пациентов с ЮИА.

Исследования по оценке влияния продолжительной терапии препаратом Энбрел на пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, у которых не наблюдалось терапевтического ответа в течение 3 мес после начала терапии препаратом Энбрел, не проводились. Кроме того, у пациентов с ЮИА не проводились исследования по оценке влияния прекращения применения препарата или снижения его рекомендуемой дозы после длительного применения.

Дети с бляшковидным псориазом

Оценку эффективности препарата Энбрел проводили в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 211 пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени (количество баллов по шкале РGА ≥3, включая BSA ≥10% и PASI ≥12). Пациенты, соответствовавшие критериям включения в данное исследование, ранее проходили фото- или системную терапию, или местная терапия была недостаточно эффективна.

Пациенты получали Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (до 50 мг) или плацебо 1 раз в неделю в течение 12 недель. На 12 неделе исследования положительная динамика (например, PASI 75) отмечалась у большего количества пациентов, рандомизированных на получение препарата Энбрел, по сравнению с плацебо.

Исходы бляшковидного псориаза у детей на 12 неделе терапии

	Энбрел 0.8 мг/кг 1 раз в неделю (n=106)	Плацебо (n=105)
PASI 75, n (%)	60 (57%)а	12 (11%)
PASI 50, n (%)	79 (75%)а	24 (23%)
sPGA «чисто» или «минимальные поражения», n (%)	56 (53%)а	14 (13%)

sPGA — статическая глобальная оценка врача

^а р<0.0001 по сравнению с плацебо.

По окончании 12-недельного двойного слепого периода лечения все пациенты дополнительно получали Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (до 50 мг) 1 раз в неделю в течение 24 недель. Ответы, зарегистрированные в ходе открытого периода, были аналогичны ответам, наблюдавшимся в течение двойного слепого периода.

В течение периода рандомизированной отмены препарата у значительно большего количества пациентов, повторно рандомизированных на получение плацебо, регистрировался рецидив заболевания (утрата ответа PASI 75) по сравнению с пациентами, повторно рандомизированными в группу Энбрела. При продолжении терапии ответы сохранялись в течение 48 недель.

Оценку безопасности и эффективности долгосрочного применения препарата Энбрел в дозе 0.8 мг/кг (до 50 мг) 1 раз в неделю проводили в открытом расширенном клиническом исследования с участием 181 пациента в детском возрасте с бляшковидным псориазом в течение 2 лет, которое проводилось по окончании 48-недельного исследования, описанного выше. Опыт длительного применения препарата Энбрел, как правило, был сопоставим с таковым, полученным в первоначальном 48-недельном исследовании, и не выявил каких-либо новых сведений по безопасности.