Эндоксан® (Endoxan) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Эндоксан®
💊 Состав препарата Эндоксан®
✅ Применение препарата Эндоксан®
📅 Условия хранения Эндоксан®
⏳ Срок годности Эндоксан®
Описание лекарственного препарата
Эндоксан®
(Endoxan)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2009 года, дата обновления: 2022.05.09
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
L01AA01
(Циклофосфамид)
Лекарственные формы
| Эндоксан® |
Порошок д/пригот. р-ра д/в/в введения 200 мг: фл. 1 шт. рег. №: П N014446/02 |
|
|
Порошок д/пригот. р-ра д/в/в введения 500 мг: фл. 1 шт. рег. №: П N014446/02 |
||
|
Порошок д/пригот. р-ра д/в/в введения 1000 мг: фл. 1 шт. рег. №: П N014446/02 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Эндоксан®
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 20 мл (1) — пачки картонные.
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 50 мл (1) — пачки картонные.
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, кристаллический.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 75 мл (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.
Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.
Фармакокинетика
Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Cmax метаболитов достигает в плазме через 2-3 ч после в/в введения.
Связывание неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проникает в ограниченной степени.
Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако 5-25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T1/2 составляет 7 ч для взрослых и 4 ч — для детей.
Показания препарата
Эндоксан®
- острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз;
- лимфогранулематоз;
- неходжкинские лимфомы;
- множественная миелома;
- рак молочной железы;
- рак яичников;
- нейробластома;
- ретинобластома;
- грибовидный микоз.
Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.
В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.
Режим дозирования
Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе режима дозирования в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей при парентеральном введении:
- 50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель;
- 100-200 2 мг/м2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель, внутрь или в/в;
- 600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели в/в.
- 1500-2000мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы 6-14 г.
При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как Эндоксана,так и других препаратов.
Перед в/в введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/мл.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко — тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление показателей крови при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.
Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга, развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1-3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей.
Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит, цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.
Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4.5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).
Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.
У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.
У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается, У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.
Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.
Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд; редко — анафилактические реакции.
Прочее: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.
Противопоказания к применению
- выраженные нарушения функции костного мозга;
- цистит;
- задержка мочеиспускания;
- активные инфекции;
- беременность;
- лактация;
- повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы.
С осторожностью: при тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.
Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.
У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.
У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается, У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью: при тяжелых заболеваниях печени.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан:
- цистит;
- задержка мочеиспускания.
С осторожностью: при тяжелых заболеваниях почек.
Особые указания
Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.
При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.
При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100 000/мкл лечение Эндоксаном следует прекратить.
В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.
При применении высоких доз Эндоксана с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна.
В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.
Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.
Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как ГКС, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.
Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции
Передозировка
Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии или кардиотоксичности.
Лекарственное взаимодействие
Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность.
Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия.
При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.
При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов. Применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.
Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина.
Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.
Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.
Условия хранения препарата Эндоксан®
Список А. Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Эндоксан®
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Эндоксан — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
П N014446/01-2002
Торговое наименование препарата
Эндоксан®
Международное непатентованное наименование
Циклофосфамид
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой.
Состав
Каждая таблетка содержит:
активное вещество: циклофосфамид 50 мг.
вспомогательные вещества: кальция карбонат, кальция моногидроген фосфат, кармеллоза натрия, желатин, глицерол, лактоза, крахмал маисовый, магния стеарат, макрогол, полисорбат, поливидон, сахароза, силикона диоксид, тальк, титана диоксид.
Описание
Белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой, таблетки с белой сердцевиной.
Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство, алкилирующее соединение
Код АТХ
L01AA01
Фармакодинамика:
Циклофосфамид является алкилирующим цитостатическим препаратом, химически близким к азотным аналогам иприта.
Предполагается, что механизм действия включает образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибирование синтеза белка.
Фармакокинетика:
Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание препарата в крови после внутривенного введения и приема внутрь одинаковы. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени.
Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.
Показания:
Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз.
Эндоксан применяется также в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.
В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы.
- Выраженные нарушения функции костного мозга.
- Цистит.
- Задержка мочеиспускания.
- Беременность и период кормления грудью.
- Активные инфекции.
С осторожностью:
При тяжелых заболеваниях сердца, печени и почек, адреналэктомии, подагре (в анамнезе), нефроуролитиазе, угнетении функции костного мозга, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, предшествующей лучевой или химиотерапии.
Способ применения и дозы:
Внутрь за 30 мин до приема пищи или через 2 ч после еды, внутривенно струйно или в виде инфузии/внутримышечно:
Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей при парентеральном введении:
— 50-100 мг/м2 ежедневно в течение 2-3 недель,
— 100-200 мг/м2 2 или 3 раза в неделю в течение 3-4 недель, внутрь или внутривенно
— 600-750 мг/м2 1 раз в 2 недели внутривенно,
— 1500-2000 мг/м2 1 раз в 3-4 недели до суммарной дозы — 6-14 г.
Внутрь Эндоксан обычно назначается в дозе 1-3 мг/кг (50-200 мг) ежедневно в течение 2-3 недель.
При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы как Эндоксана, так и других препаратов.
Перед внутривенном введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/1 мл.
Побочные эффекты:
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения; редко — тромбоцитопения, анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 7-14 день лечения. Восстановление показателей крови при лейкопении обычно начинается через 7-10 дней после прекращения лечения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, желтухи.
Отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением активности печеночных трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы и содержания билирубина в сыворотке крови. У 15-50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1 -3 недели после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдается пигментация кожи и изменения ногтей.
Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический уретрит/цистит, некроз почечных канальцев. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата Месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.
Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиотоксичность наблюдалась при введении высоких доз от 4,5-10 г/м2 (120 до 270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальный легочный фиброз (при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени).
Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая в некоторых случаях может иметь необратимый характер.
У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.
У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушается. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.
Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом.
Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко — анафилактические реакции.
Прочие: описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ. Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость.
Передозировка:
Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. В случаях передозировки следует использовать поддерживающие меры, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности.
Взаимодействие:
Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к повышенному образованию аликилирующих метаболитов, снижая тем самым период полувыведения циклофосфамида и повышая его активность.
Применение циклофосфамида, вызывающего заметное и длительное подавление активности холинэстеразы, усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым, усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом, кроме того, может усиливаться токсическое действие на костный мозг.
При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.
Циклофосфамид может повышать антикоагулянтную активность в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма. Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушать активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.
Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина. Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
Лекарственные средства, вызывающие миелосупрессию, а также лучевая терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.
Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.
Особые указания:
Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.
При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.
При снижении количества лейкоцитов до 2500/мкл и/или тромбоцитов до 100000/мкл лечение Эндоксаном следует прекратить.
В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.
При применении высоких доз Циклофосфана с целью профилактики развития геморрагического цистита назначается препарат месна.
В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.
Если в течение первых десяти дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.
Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как глюкокортикостероидов, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.
Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки по 50 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в блистерах. По 5 блистеров в картонной коробке с инструкцией по применению.
Условия хранения:
При температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года
Не использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Бакстер Онкология ГмбХ, Kantstrasse 2, 33790, Halle/Westfalen, Germany, Германия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Бакстер Онкология ГмбХ
Купить Эндоксан в planetazdorovo.ru
*Цена в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Планируемое
совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных
средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов
(вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует
тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов,
получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков
токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов,
получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует
контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость
коррекции дозы.
Пониженная
активация циклофосфамида может повлиять на эффективность лечения
циклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида,
относятся:
—
апрепитант;
—
бупропион;
—
бусульфан:
сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периода
полувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем
через 24 часа после высокой дозы бусульфана;
—
ципрофлоксацин:
сообщалось о рецидивах основного заболевания при применении ципрофлоксацина до
начала лечения циклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной
трансплантацией костного мозга);
—
хлорамфеникол;
—
флуконазол;
—
итраконазол;
—
прасугрель;
—
сульфаниламиды;
—
тиотепа:
сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой в
схемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час до
циклофосфамида.
Увеличение
концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублению
нежелательных реакций, может иметь место при применении:
—
аллопуринола;
—
хлоралгидрата;
—
циметидина;
—
дисульфирама;
—
глицеринового
альдегида;
—
индукторов
микросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семейства
цитохрома P450):
·
потенциал для
индукции микросомальных ферментов печени и внепеченочных ферментов должен
учитываться в случае предыдущего или сопутствующего лечения веществами, которые
индуцируют повышенную активность таких ферментов, например рифампином,
фенобарбиталом, карбамазепином, дифенином, зверобоем и кортикостероидами;
—
ингибиторов
протеазы: сопутствующее
применение ингибиторов протеазы может привести к увеличению концентрации
цитотоксических метаболитов. Было установлено, что использование ингибиторов
протеазы связано с более высокой частотой развития инфекций и нейтропении у
пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), по
сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ (ненуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы).
Ондансетрон
Поступали
сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими
дозами циклофосфамида, приведшем к снижению AUC циклофосфамида.
Фармакодинамическое действие и действие неизвестного
механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида
Комбинированное
или последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичной
токсичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие.
Повышенная
гематоксичность и/или иммуносупрессия может стать результатом совместного
действия циклофосфамида и, например:
—
ингибиторов
АПФ: ингибиторы АПФ
могут вызывать лейкопению;
—
натализумаба;
—
паклитаксела:
сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когда
циклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;
—
тиазидных
диуретиков;
—
зидовудина.
Повышенная
кардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида
и, например:
—
антрациклинов;
—
цитарабина;
—
пентостатина;
—
лучевой терапии
в области сердца;
—
трастузумаба.
Повышенная
легочная токсичность может стать результатом совместного действия
циклофосфамида и, например:
—
амиодарона;
—
G‑CSF, GM‑CSF
(гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно‑макрофагальный
колониестимулирующий фактор):
·
в сообщениях
говорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходивших
цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и G‑CSF или GM‑CSF.
Повышенная
нефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и,
например:
—
амфотерицина B;
—
индометацина:
сообщалось о случаях острой гипергидратация при сопутствующем применении
индометацина.
Повышение
других типов токсичности:
—
азатиоприн:
повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);
—
бусульфан:
сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита
печеночных вен и мукозита;
—
ингибиторы
протеазы: повышенная
частота возникновения мукозита.
Прочие виды взаимодействия
Алкоголь
Пониженная
антиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во время
употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального применения
циклофосфамида в невысоких дозах.
У
некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную
приемом циклофосфамида.
Этанерцепт
У
пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему
лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев
некожных солидных злокачественных опухолей.
Метронидазол
Сообщалось
об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол.
Причинная связь не ясна.
В
исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась
с увеличением токсичности циклофосфамида.
Тамоксифен
Совместное
применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития
тромбоэмболических осложнений.
Взаимодействие с другими препаратами, влияющее на
фармакокинетику и/или действие других препаратов
Бупропион
Метаболизм
циклофосфамида по CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность
бупропиона падает из‑за подавления его активации.
Кумарины
У
пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как
усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных
свойств) действия варфарина.
Циклоспорин
У
пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались
более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с
пациентами, получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов
может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против
хозяина».
Деполяризующие миорелаксанты
Лечение
циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности
холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов
(например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если
пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей
анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.
Дигоксин, бета‑ацетилдигоксин
Согласно
полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает
абсорбцию дигоксина и таблеток бета‑ацетилдигоксина.
Вакцины
Ослабляет
эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании
вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты
вакцинации.
Производные сульфонилмочевины
При
параллельном введении может усиливаться эффект понижения концентрации глюкозы в
крови.
Верапамил
Сообщалось,
что применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила
перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность
верапамила.
Факторы
риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий,
описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если
препарат Эндоксан не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В
таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска
и ожидаемой пользы.
Как
и все противоопухолевые средства, препарат Эндоксан, как правило, следует
применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее
получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать
состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом,
хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием
сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом
следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.
Следует
соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как
циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.
Рекомендации по применению
Циклофосфамид
должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств.
Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально.
Выбор
режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой
химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием
здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными
показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).
При
применении в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может
потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением
препарата.
Применение
гемопоэз‑стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и
эритропоэз‑стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее
риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или
способствующее переходу на планируемую дозу.
До
начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и
инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс.
Пациенты
не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может
снизить эффективность циклофосфамида.
Во
время терапии препаратом Эндоксан необходимо проводить анализ крови и мочевого
осадка.
Необходимо
отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать
правильную гигиену полости рта.
Во
время применения или сразу после применения препарата требуется прием или
вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью
снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует
применять утром.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Лечение
препаратом Эндоксан может вызывать миелосупрессию и значительное подавление
иммунного ответа.
Миелосупрессия,
индуцированная циклофосфамидом, может вызывать лейкопению, нейтропению,
тромбоцитопению (что связано с более высоким риском кровотечения) и анемию.
Тяжелая
иммуносупрессия приводила к серьезным инфекциям, иногда с летальным исходом.
Сообщалось также о сепсисе и септическом шоке. Инфекции, которые были
зарегистрированы в связи с применением циклофосфамида, включали пневмонию, а
также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные
инфекции.
Возможна
реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных
бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
При
инфекциях следует проводить соответствующую терапию.
В
некоторых случаях при нейтропении может быть показана противомикробная
профилактика, которая проводится по решению лечащего врача.
При
развитии нейтропенической лихорадки следует назначать антибиотики и/или
противогрибковые средства.
Следует
с осторожностью применять циклофосфамид (или совсем не применять) у пациентов с
тяжелым нарушением функции костного мозга и у пациентов с тяжелой
иммуносупрессией.
У
пациентов с тяжелой имевшейся или развившейся инфекцией лечение циклофосфамидом
не следует назначать, либо следует прервать, либо снизить дозу препарата.
В
принципе, при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в периферической
крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а время, которое требуется для
восстановления, может увеличиваться.
При
уменьшении количества лейкоцитов и количества тромбоцитов надиры обычно
достигаются на 1 и 2 неделях лечения. Костномозговое кроветворение
восстанавливается относительно быстро, и количество клеток периферической крови
нормализуется, как правило, приблизительно через 20 дней.
Следует
ожидать развитие тяжелой миелосупрессии, особенно у пациентов, ранее получавших
и/или получающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.
В
процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический
мониторинг.
Количество
лейкоцитов следует определять перед каждым введением дозы и регулярно во время
лечения (с интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня,
если количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)).
При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг с
интервалом 14 дней.
Количество
тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым введением
дозы и в соответствующие интервалы после введения.
Мочевыводящие пути и нефротоксичность
В
связи с терапией циклофосфамидом были зарегистрированы геморрагический цистит,
пиелит, уретрит и гематурия. Возможно развитие язвенного поражения мочевого
пузыря/некроза, фиброза/контрактуры, вторичной малигнизации.
При
уротоксичности может потребоваться обязательное прерывание лечения.
Вследствие
развития фиброза, кровотечения или вторичной малигнизации может потребоваться
цистэктомия.
Сообщалось
о случаях уротоксичности с летальным исходом.
Уротоксичность
может наблюдаться при кратковременном и при длительном применении препарата
Эндоксан. Сообщалось о развитии геморрагического цистита после однократного
введения циклофосфамида.
Предшествующее
или сопутствующее облучение, или терапия бусульфаном могут повышать риск
циклофосфамид‑индуцированного геморрагического цистита.
В
начальной стадии цистит, как правило, является асептическим. Может последовать
вторичная бактериальная колонизация.
Перед
началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию
мочевого тракта (см. раздел «Противопоказания»).
Следует
регулярно проводить анализ осадка мочи на присутствие эритроцитов или других
признаков уро/нефротоксичности.
Циклофосфамид
следует применять с осторожностью (либо вообще не следует применять) у
пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Адекватная
терапия препаратом месна и/или интенсивная гидратация для обеспечения
форсированного диуреза могут существенно уменьшить частоту и тяжесть
токсических реакций со стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что
пациенты регулярно опустошают мочевой пузырь во время терапии.
Гематурия
обычно разрешается в течение нескольких дней после прекращения лечения
циклофосфамидом, но может и сохраняться. При возникновении цистита с микро‑
или макрогематурией во время терапии, терапию следует прекратить до
нормализации состояния.
Обычно
при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение
препаратом.
Применение
циклофосфамида также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный
некроз.
Гипонатриемия,
связанная с повышением содержания общей воды в организме, острой водной
интоксикацией и с синдромом, сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции
антидиуретического гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида.
Имеются сообщения о летальных исходах.
Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями
сердца
Миокардит
и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и
тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии циклофосфамидом и
приводили к тяжелой застойной сердечной недостаточности, иногда с летальным
исходом.
Гистопатологическое
исследование в основном продемонстрировало геморрагический миокардит.
Гемоперикард возникал вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и
миокардиальному некрозу.
Зарегистрирована
острая кардиотоксичность при применении циклофосфамида в однократной дозе менее
20 мг/кг.
После
применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, были зарегистрированы
суправентрикулярные аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий),
а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT,
связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других признаков
кардиотоксичности.
Возможно
повышение риска кардиотоксичности циклофосфамида, например, после применения
циклофосфамида в высоких дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с
предшествующей лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или
одновременной терапией другими кардиотоксическими средствами (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Особая
осторожность необходима у пациентов с факторами риска развития
кардиотоксичности и у пациентов с уже существующим заболеванием сердца.
Легочная токсичность
Во
время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы пневмонит и
легочный фиброз. Также сообщалось о веноокклюзионной болезни легких и других
формах легочной токсичности. Зарегистрирована легочная токсичность, приводящая
к дыхательной недостаточности.
Хотя
частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением циклофосфамида,
низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием неблагоприятный.
Позднее
возникновение пневмонита (более 6 месяцев
после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с особенно высоким
уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже через несколько лет после
лечения циклофосфамидом.
Острая
легочная токсичность была зарегистрирована после однократной дозы
циклофосфамида.
Вторичная малигнизация
Как
и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом сопряжено с риском
образования вторичных опухолей и предопухолевых состояний, как отдаленного
последствия.
Существует
повышенный риск рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в
некоторых случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными
новообразованиями, о которых сообщалось после применения циклофосфамида или
схем лечения, включающих циклофосфамид, были лимфомы, рак щитовидной железы и
саркомы.
В
некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования развивались через
несколько лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии
злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия.
Риск
рака мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить профилактику
геморрагического цистита.
Веноокклюзионная болезнь печени
У
пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной болезни
печени (ВОБП).
Циторедуктивная
терапия в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, состоящая из
циклофосфамида в сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими
препаратами, как оказалось, является основным фактором риска возникновения ВОБП
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При
циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1–2 недели
после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела,
болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
Также
сообщалось, что у пациентов, получающих длительную низкодозовую
иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается
постепенно.
Как
осложнение ВОБП, возможно развитие гепаторенального синдрома и полиорганной
недостаточности. Сообщалось о летальном исходе ВОБП.
Факторы
повышения риска развития ВОБП в связи с высокодозовой циторедуктивной терапией
включают:
—
уже существующее
нарушение функции печени;
—
предшествующая
лучевая терапия в области живота и низкие показатели эффективности.
Генотоксичность
Циклофосфамид
проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и половых
мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует избегать
беременности, а мужчинам — зачатия детей во время терапии циклофосфамидом.
Кроме
того, мужчины должны избегать зачатия в течение первых 6 месяцев
после окончания терапии.
Данные,
полученные в исследованиях на животных, показывают, что воздействие на
яйцеклетки в течение фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению
степени имплантации и вынашивания беременности и повышению риска мальформаций.
Этот эффект следует учитывать при вспомогательной репродукции или планируемой
беременности после отмены терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность
развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.
Сексуально
активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции
в течение этого периода времени (см. раздел «Применение при беременности и в
период грудного вскармливания»).
Влияние на фертильность
Циклофосфамид
нарушает оогенез и сперматогенез. Он может вызвать бесплодие у пациентов обоего
пола.
По‑видимому
развитие бесплодия, зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и
состояния половой функции во время терапии.
Бесплодие,
обусловленное циклофосфамидом, у некоторых пациентов может быть необратимым.
Пациенты женского пола
Аменорея
преходящая или постоянная, связанная с уменьшением продукции эстрогенов и
повышением секреции гонадотропинов, развивается у значительной части женщин,
получавших лечение циклофосфамидом.
В
частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.
В
связи с лечением циклофосфамидом также сообщалось об олигоменорее.
У
девочек, получавших циклофосфамид во время препубертатного периода, вторичные
половые признаки развивались, как правило, нормально, и устанавливалась
регулярная менструация.
У
девочек, которые получали лечение циклофосфамидом в течение препубертатного
периода, впоследствии наступала беременность.
Девочки,
получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена функция яичников
после завершения лечения, имели повышенный риск развития преждевременной
менопаузы (прекращение менструаций до 40 лет).
Пациенты мужского пола
Мужчинам
перед началом лечения циклофосфамидом рекомендуется принять решение о
консервации спермы.
У
мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или
азооспермия, которая в норме связана с повышением секреции гонадотропина, при
этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне.
У
этих пациентов, как правило, не нарушаются потенция и либидо.
У
мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение препубертатного
периода, развитие вторичных половых признаков может происходить нормально, но
возможна олигоспермия или азооспермия.
Возможна
некоторая степень атрофии яичек.
У
некоторых пациентов циклофосфамид‑индуцированная азооспермия является
обратимой, хотя и может сохраняться в течение нескольких лет после окончания
терапии.
Мужчины
с временно возникшим бесплодием вследствие лечения циклофосфамидом впоследствии
восстанавливали способность к зачатию.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с
другими алкилирующими средствами
В
связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических
реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось
о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.
Ухудшение заживления ран
Циклофосфамид
способен нарушать заживление ран.
Алопеция
Сообщалось,
что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.
Алопеция
может прогрессировать до полной потери волос.
Волосы,
как ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при продолжении
лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота
Применение
циклофосфамида может вызывать тошноту и рвоту.
Для
профилактики и лечения тошноты и рвоты следует принимать во внимание имеющиеся
в настоящее время рекомендации по использованию антиэметических средств.
Употребление
алкоголя может усиливать тошноту и рвоту, индуцированную циклофосфамидом.
Стоматит
Применение
циклофосфамида может вызывать стоматит (оральный мукозит).
Следует
принимать во внимание имеющиеся в настоящее время рекомендации по мерам
профилактики и лечения стоматита.
Применение у пациентов с адреналэктомией
Пациентам
с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы
заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего
токсичность циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.
У
пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует
уменьшать (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение
циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно
проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется
персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации
костного мозга.
Примечание:
Пациентам
с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы‑галактозы,
дефицитом сахаразы‑изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом
лактазы не следует принимать препарат Эндоксан.
Влияние на способность управлять
транспортными средствами и механизмами
Учитывая
возможность возникновения побочных эффектов при применении препарата Эндоксан,
например, головокружения, спутанности сознания, тошноты, рвоты, которые могут
приводить к недостаточности кровообращения, врачу следует принять решение о
способности пациента управлять транспортными средствами и выполнять другие
потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций.
МНН: Циклофосфамида моногидрата
Производитель: Хаупт Фарма Амарег ГмбХ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Cyclophosphamide
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№023045
Информация о регистрации в РК:
18.03.2022 — 18.03.2032
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Международное непатентованное название
Циклофосфамид
Лекарственная форма
таблетки, покрытые
сахарной оболочкой, 50 мг
Состав
Одна таблетка
содержит:
Ядро таблетки:
активное вещество
— циклофосфамида моногидрат 53.500 мг
(эквивалентно циклофосфамиду безводному 50.000 мг),
вспомогательные вещества:
крахмал кукурузный, лактозы
моногидрат, кальция гидрофосфата дигидрат, тальк, магния стеарат,
желатин, глицерол 85 %,
Состав сахарной
оболочки:
сахароза, тальк, титана
диоксид (Е171), кальция карбонат, макрогол 35000, кремния диоксид
коллоидный, повидон 25, кармеллоза натрия, полисорбат 20, воск горный
гликолевый.
Описание
Таблетки круглой
формы, покрытые сахарной оболочкой белого цвета, двояковыпуклые; ядро
таблеток от белого до бежевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые
препараты. Алкилирующие средства. Аналоги азотистого иприта.
Циклофосфамид
Код АТХ L01AA01
Фармакологические свойства
практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Наблюдаются биоэквивалентные уровни препарата в крови после
внутривенного и перорального введения.В
условиях in
vitro
циклофосфамид не активен. Биотрансформация происходит только в
организме. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается
замедление биотрансформации циклофосфамида. В случае патологического
снижения холинэстеразной активности отмечается увеличение периода
полувыведения из сыворотки крови.Циклофосфамид
выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и
его метаболиты проникают через плацентарный барьер.Средний
период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет
примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей.Для
циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками плазмы
крови. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы
крови составляет примерно 50%.Циклофосфамид
и его метаболиты экскретируются преимущественно почками. Пациентам с
почечной недостаточностью требуется коррекция дозы. Стандартной
рекомендацией является снижение дозы на 50% у пациентов со скоростью
клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.
У пациентов с уровнем
билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется
снижение дозы на 25%.
Фармакодинамика
Циклофосфамид
является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов,
химически близким к азотистому иприту.
Циклофосфамид
неактивен in
vitro, он
активируется в организме в основном в печени под действием
микросомальных ферментов в результате преобразования в
4-гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим
таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично
спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и
активные метаболиты (в частности фосфорамидный иприт и акролеин).
Цитотоксичный эффект
циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов
с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию
перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями
ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2
клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в
отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его
протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем
не менее, он является причиной побочных эффектов в отношении
мочевыводящих путей. Также существует предположение об
иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.
Невозможно исключить
перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными
противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом,
а также с другими алкилирующими агентами.
Показания к применению
Препарат Эндоксан может применяться как в
сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве
монотерапии при следующих заболеваниях:
-
острый
лимфобластный лейкоз -
хронический
лимфоцитарный лейкоз -
лимфома
Ходжкина -
множественная
миелома, макроглобулинемия -
паллиативная
терапия метастатических опухолей: рак молочной железы, рак яичников,
рак яичка, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома -
адъювантная
терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии -
прогрессирующие
аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, псориатический
артрит, системная красная волчанка (в том числе тяжелые формы
волчаночного нефрита), некоторые виды гломерулонефрита (например, с
нефротическим синдромом), аутоиммунная гемолитическая анемия,
гранулематоз Вегенера
Примечание: Если
при применении препарата Эндоксан развивается цистит с микро- или
макрогематурией, лечение препаратом Эндоксан следует отменить до
нормализации состояния.
Способ применения и дозы
Эндоксан предназначены для приема внутрь. До приема, во время и после
приема таблеток следует принимать большое количество жидкости и
регулярно опустошать мочевой пузырь.
Циклофосфамид входит в состав многих схем
химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе режима
введения и дозирования в каждом индивидуальном случае следует
руководствоваться данными специальной литературы.
Обычно перорально циклофосфамид назначается
в дозе 2-6 мг/кг/день, что эквивалентно 120-240⁰мг/м2
поверхности тела. При соответствующей противоопухолевой активности
дозировка может быть скорректирована. Для коррекции дозы необходимо
ориентироваться на уровень количества лейкоцитов в крови.
При адъювантной терапии рака молочной
железы и паллиативной терапии метастатического рака молочной железы
циклофосфамид назначается в дозировке 100 мг/м2 поверхности тела
ежедневно в течение двух недель в комбинации с метотрексатом и
5-фторурацилом. Повторять цикл каждые 4 недели.
При прогрессирующих формах волчаночного
нефрита и гранулематоза Вегенера
циклофосфамид назначается в дозировке 1-2 мг/кг ежедневно (2 мг/кг в
случае гранулематоза Вегенера).
При пероральной пульс-терапии
рекомендуется такая же дозировка, как и при
внутривенном введении (начальная доза: 500-1000 мг/м2 поверхности
тела).
Примечание: у
стабильных пациентов прием высоких доз пульс-терапии может
проводиться вне лечебного учреждения. Тем не менее, введение высоких
доз в домашних условиях должно проводиться под присмотром
компетентного работника здравоохранения и только в том случае, если
лечащий врач пациента или его представитель доступен в любое время
при необходимости.
Особые рекомендации по дозированию
Рекомендации по коррекции дозы у
пациентов с печеночной недостаточностью
Серьезное нарушение функции печени может
ассоциироваться с пониженной активацией циклофосфамида. Это может
повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом и должно
учитываться при подборе дозы и интерпретации реакции на выбранную
дозу. При сыворочной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл
(0,053 – 0,086 ммоль/л или 53 – 86 мкмоль/л)
рекомендуется снижение дозы на 25 %.
Рекомендации по коррекции дозы у
пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек, в
частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек,
пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к
увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови.
Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при
подборе дозы для таких пациентов.
У пациентов с тяжелой почечной
недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в
минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %.
Циклофосфамид и его метаболиты выводятся
при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости
от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим
диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между
применением циклофосфамида и проведением диализа.
Рекомендации по снижению дозы при
наличии миелосупрессии
|
Количество лейкоцитов [мкл] |
Количество тромбоцитов [мкл] |
Дозы циклофосфамида |
|
> |
> |
100% от предлагаемой дозы |
|
4000-2500 |
100000 до 50000 |
50% от предлагаемой дозы |
|
< |
< |
Отсрочка до нормализации или решение по |
Пожилые и ослабленные пациенты
Как правило, выбор доз для пожилых
пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание
более частое снижение функции печени, почек, сердца или других
органов, а также сопутствующее заболевание и применение других
лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более
тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция
дозы в случае необходимости.
Побочные действия
Следующие
нежелательные лекарственные реакции основаны на постмаркетинговых
данных и перечислены в таблице согласно классификации органов и
систем MedDRA и в соответствии с частотой возникновения.
Частота побочных эффектов определена в
соответствии со следующими категориями:
|
Очень часто: (≥ 1/10) |
Часто:
(≥ 1/100 до < |
|
Нечасто:
(≥ 1/1000 до < |
Редко:
(≥ 1/10000 до < |
|
Очень редко:
(< |
|
|
Неизвестно:
Неизвестно (Частоту невозможно оценить |
|
Побочные реакции на препарат |
||
|
Системно-органный класс |
Побочный эффект |
Частота |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Инфекции1 Пневмония2 Сепсис1 Септический шок |
Часто Нечасто Нечасто Очень редко |
|
Новообразования доброкачественные, |
Вторичные опухоли4 Острый лейкоз Миелодиспластический синдром Рак мочевого пузыря Рак уретры Синдром лизиса опухоли Лимфомы
Прогрессирование основных Саркомы Карцинома почек Переходно-клеточный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенные эффекты у потомства |
Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны крови и |
Миелосуппрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка ДВС синдром Гемолитический уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения |
Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Подавление иммунитета Реакция гиперчувствительности Анафилактический шок Анафилактическая/Анафилактоидная реакция |
Очень часто Нечасто Очень редко Очень редко |
|
Эндокринные нарушения |
СНСАГ (синдром неадекватной секреции Водная интоксикация |
Очень редко Неизвестно |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и |
Анорексия Обезвоживание Гипонатриемия Задержка жидкостей
Изменение (увеличение или снижение) |
Часто Редко Очень редко Очень редко Неизвестно |
|
Психические нарушения |
Спутанность сознания |
Очень редко |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Периферическая невропатия Полиневропатия Невралгия Головокружение Судороги Энцефалопатия Парестезия Изменения чувства вкуса Нейротоксичность Извращение вкусовых ощущений Подавление вкусовых ощущений Гепатоэнцефалопатия
Синдром обратимой задней Миелопатия Снижение чувствительности Тремор Паросмия |
Нечасто Нечасто Нечасто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Размытое зрение Нарушение зрения Конъюнктивит Отек глаз Увеличение слезоотделения |
Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно |
|
Нарушения со стороны органа слуха и |
Глухота Воспаление среднего уха |
Нечасто Неизвестно |
|
Нарушения со стороны сердца |
Кардиомиопатия Миокардит
Сердечная недостаточность (включая Тахикардия Аритмия
Желудочковая аритмия (в том числе Суправентрикулярная аритмия Мерцательная аритмия Остановка сердца Инфаркт миокарда Перикардит Кардиогенный шок Перикардиальный выпот / тампонада сердца Миокардиальное кровотечение Левожелудочковая недостаточность Брадикардия Нарушения сердечного ритма Удлинение интервала QT на ЭКГ Снижение фракции выброса |
Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Ощущение тепла Низкое кровяное давление Тромбоэмболия Гипертония Гипотония Легочная эмболия Тромбофлебит Васкулит Ишемия периферийных сосудов |
Нечасто Нечасто Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения дыхательной системы, органов |
Пневмонит4 Острый респираторный синдром
Хронический интерстициальный легочный Отек легких Легочная гипертония Бронхоспазм Одышка Гипоксия Кашель Неустановленные нарушения функции легких Заложенность носа Неприятные ощущения в носу Боль в носоглотке Ринорея Чихание Веноокклюзионная болезнь лёгких Облитерирующий бронхиолит Пневмония Аллергический альвеолит Плевральный выпот |
Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного |
Стоматит Диарея Рвота Запор Тошнота Геморрагический энтероколит Острый панкреатит Асцит Изъязвление слизистой оболочки Желудочно-кишечные кровотечения Боль в животе Околоушной железы воспаление Колит Энтерит Аппендицит |
Часто Часто Часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны печени и |
Печеночная недостаточность Веноокклюзионная болезнь печени4 Повышение содержания билирубина в крови
Повышение активности печеночных Активация вирусного гепатита Гепатомегалия Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Печеночная энцефалопатия
Гепатотоксичность с печеночной |
Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных |
Алопеция Экзантема Дерматит
Изменение цвета ладоней, ногтей и Синдром Стивенса-Джонсона Токсический эпидермальный некролиз Эритема Радиационное поражение кожи Радиационный ожог Зуд (в том числе воспалительный зуд) Покраснение кожи Токсичная сыпь
Синдром ладонно-подошвенной Крапивница Образование пузырей Покраснение кожи Отек лица Гипергидроз |
Очень часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны костно-мышечной |
Рабдомиолиз Склеродерма Мышечные судороги Миалгия Артралгия |
Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны почек и |
Цистит Микрогематурия
Геморрагический цистит (в том числе со Макрогематурия Субуротелиальное кровотечение Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря Почечная недостаточность Повышение уровня креатинина в крови Тубулярный некроз Тубулярное расстройство Токсическая нефропатия Геморрагический уретрит Язвенный цистит Контрактура мочевого пузыря Нефрогенный несахарный диабет
Атипичные клетки эпителия мочевого Увеличение мочевины в крови |
Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Беременность, послеродовой период и |
Преждевременные роды |
Неизвестно |
|
Нарушения со стороны репродуктивной |
Нарушение сперматогенеза Нарушение овуляции Аменорея5 Азооспермия5 Олигоспермия5 Бесплодие Угасание функции яичников Дискомфорт при овуляции Олигоменорея Атрофия яичников Снижение уровня эстрогена в крови Повышение тестостерона в крови |
Часто Нечасто Редко Редко Редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Наследственные, семейные и генетические |
Внутриутробная гибель плода Эмбриональные пороки развития Отставание в росте плода
Токсичность для плода (включая |
Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Общие реакции и нарушения в месте |
Лихорадка Озноб Астения Усталость Дискомфорт Воспаление слизистой Боль в груди Головная боль Боль Полиорганная недостаточность Флебит Реакции в месте инъекции / инфузии
(тромбоз, некроз, воспаление, боль, Отек Гриппоподобные заболевания Общая физическая нестабильность Нарушение заживления ран |
Очень часто Часто Часто Часто Часто Часто Редко Очень редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Результаты исследований |
Гиперурикемия из-за синдрома распада
Повышенный уровень лактатдегидрогеназы Повышенный C-реактивный белок |
Очень редко Неизвестно Неизвестно |
1 включая
реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных,
протозойных и паразитарных инфекций; включая вирусный гепатит,
туберкулез, JC
вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том
числе с летальными исходами), Pneumocystis
jiroveci,
Herpes
zoster,
Strongyloides,
сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами).
2 включая
летальные исходы
3 включая
острую миелоидную лейкемию и острую промиелоцитарную лейкемию
4 при
высокодозной терапии: очень часто
5 стойкое
проявление
Противопоказания
-
повышенная
чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым
вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы -
тяжелая недостаточность функции костного
мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, ранее получавших
лечение противоопухолевыми препаратами и/или лучевую терапию) -
цистит
-
задержка мочеиспускания
-
активные инфекции
-
беременность, период лактации
Лекарственные взаимодействия
Планируемое совместное или последовательное
применение других веществ или лекарственных средств, которые могут
повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие
фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует
тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У
пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный
мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить
своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих
циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует
контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и
необходимость коррекции дозы.
Взаимодействие с отрицательными
последствиями на фармакокинетические свойства препарата Эндоксан
и его метаболитов
Пониженная активация циклофосфамида может
повлиять на эффективность терапии препаратом
Эндоксан. К веществам, которые задерживают
активацию циклофосфамида, относятся: апрепитант, бупропион, бусульфан
(есть сообщения, что кроме снижения активации
циклофосфамида у пациентов, получающих
высокодозную терапию препаратом Эндоксан
менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке,
снижен клиренс препарата Эндоксан
и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин
(есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида
(применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили
вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до
лечения препаратаом Эндоксан),
флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается
о значительном снижении биоактивации циклофосфамида
тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении
тиотепы за один час до введения препарата Эндоксан).
В сочетании со следующими препаратами,
могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов,
что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов:
аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид,
индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы
цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных
метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности
микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или
одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют
повышенную активность таких энзимов, например, рифампин,
фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и
кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение
ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов
циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе
ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных
заболеваний и нейтропении у пациентов, получающих препарат Эндоксан,
доксорубицин и этопозид, в сравнении с пациентами, получающими
терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Ондансетрон.
Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между
ондансетроном и циклофосфамиом
в высоких дозах, что приводит к снижению
средней концентрации циклофосфамида
в моче.
Фармакодинамическое действие и действие
неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение
циклофосфамида
Совместное или последовательное применение
препарата Эндоксан
и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную
(повышенную) токсичность.
— Повышенная
гематоксичность и/или иммуносупресия может стать результатом
совместного действия циклофосфамида и, например: ингибиторов АПФ:
ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению; натализумаб, паклитаксел
(есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении
препарата Эндоксан
после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики,
зидовудин.
— Повышение
кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении
препарата Эндоксан,
например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином,
пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом.
— Повышение
легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении
препарата Эндоксан,
например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным
колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным
колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) — имеются данные по увеличению
риска легочной токсичности у пациентов, получающих цитотоксичную
химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ.
— Повышенная
нефротоксичность может возникнуть при одновременном применении
препарата Эндоксан,
например, со следующими препаратами: амфотерицином B,
индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном
лечении индометацином.
— Увеличение
токсичности для других органов при совместном применении с
-
азатиоприном:
увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени); -
бусульфаном:
увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений
слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение
частоты воспалений слизистой оболочки полости рта; -
аллопуринолом
и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта.
Алкоголь. У
некоторых пациентов алкоголь может также усилить тошноту и рвоту,
вызванных препаратом
Эндоксан.
Этанерцепт. У
пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в
стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось
с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных
опухолей.
Метронидазол.
Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего
циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна.
В исследовании на животных комбинация
циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности
циклофосфамиа.
Тамоксифен.
Одновременное применение тамоксифена и препарата
Эндоксан может увеличить риск осложнений в
виде тромбоэмболии.
Взаимодействия, влияющие на
фармакокинетику и (или) действие других препаратов
Бупропион. Метаболизм
циклофосфамида
посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона.
Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность
лечения,
Кумарин. У
пациентов, получающих варфарин и Эндоксан,
отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение
(снижение антикоагуляции) эффективности варфарина.
Циклоспорины. У
пациентов, получающих комбинацию из препарата
Эндоксан и циклоспорина, концентрация
циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у пациентов,
принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к
увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина.
Деполяризующие мышечные релаксанты.
Лечение циклофосфамидом
вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При
сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например,
сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент
получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии,
об этом следует предупредить анестезиолога.
Дигоксин,
бета-ацетилдигоксин. Согласно полученным
сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает
кишечную абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина.
Вакцины.
Можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов
снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к
возникновению инфекции, связанной с вакциной.
Производные
сульфонилмочевины. При параллельном введении
может усиливаться эффект понижения концентрации глюкозы в крови.
Верапамил.
Цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила,
принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект
верапрамила.
Особые указания
риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных
последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться
противопоказаниями, если препарат Эндоксан не применяется для лечения
состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном
случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.Как
и все противоопухолевые средства, препарат Эндоксан, как правило,
следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов,
которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно
контролировать состояние пациентов с ослабленной иммунной системой,
сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с
предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в
период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать
метаболизм глюкозы.
Следует соблюдать осторожность при лечении
пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает
порфирогенным эффектом.
Применение препарата
Эндоксан возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт
химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в
определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не
удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена.
При использовании в сочетании с прочими
цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может
потребоваться снижение дозы или увеличение промежутков между
применением препаратов.
Применение веществ, стимулирующих
кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества,
стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в
качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление
функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз.
Рекомендации по применению
До начала терапии необходимо исключить
закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря
и электролитный дисбаланс.
Во время применения или сразу после
применения препарата требуется прием или вливание достаточного
количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска
уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует
применять утром.
Пациенты не должны употреблять грейпфруты
или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может
снизить эффективность циклофосфамида.
Во время терапии препаратом Эндоксан
необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.
Необходимо отслеживать своевременный прием
противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости
рта.
Миелосупрессия, иммуносупрессия,
инфекции. Лечение препаратом Эндоксан может
вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции.
Миелосупрессия, вызванная препаратом
Эндоксан, может вызвать лейкопению,
нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском
кровотечения) и анемию.
Острая иммуносупрессия приводит к
серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и
септический шок. Инфекции, отмеченные с применением
препарата Эндоксан, включают
в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные,
протозойные и паразитарные инфекции.
Возможна реактивация латентных инфекций.
Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых,
вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. При инфекциях следует
проводить соответствующую терапию.
Противомикробная профилактика может
назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего
врача. В случае нейтропенической
лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты.
В основном при повышении дозы циклофосфамида количество клеток в
периферической крови и тромбоцитов может уменьшаться быстрее, а
время, которое требуется для восстановления, может увеличиваться.
Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов
обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костномозговое
кроветворение восстанавливается относительно быстро, а концентрации
периферических клеток крови нормализуются, как правило,
приблизительно через 20 дней.
Следует ожидать развитие тяжелой
миелосупресии, особенно у пациентов, ранее получавших и/или
получающих одновременную химиотерапию и/или радиотерапию.
В процессе лечения всем пациентам требуется
тщательный гематологический мониторинг.
— Количество лейкоцитов следует определять
перед каждым введением дозы и регулярно во время лечения (с
интервалом от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если
количество клеток упало ниже 3000 клеток/микролитр (клеток/мм3)).
При длительной терапии, как правило, достаточным является мониторинг
с интервалом 14 дней.
— Количество
тромбоцитов и содержание гемоглобина следует определять перед каждым
введением дозы и в соответствующие интервалы после введения.
Мочевыводящие пути и почечная
токсичность. Геморрагический цистит, пиелит,
уретрит и гематурия отмечались во время терапии препаратом Эндоксан.
Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря,
фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные
новообразования. При уротоксичности может потребоваться обязательное
прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза,
кровотечения или вторичного злокачественного новообразования.
Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
Уротоксичность может наблюдаться при кратковременном и при длительном
применении препарата Эндоксан. Сообщалось о развитии геморрагического
цистита после однократного введения циклофосфамида.. Прошедшее или
сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить
риск геморрагического цистита, вызванного препаратом
Эндоксан. Цистит является, главным образом,
асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация.
Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую
обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой
осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков
уро/нефротоксичности. Адекватная терапия препаратом месна и/или
интенсивная гидратация для обеспечения форсированного диуреза могут
существенно уменьшить частоту и тяжесть токсических реакций со
стороны мочевого пузыря. Важно удостовериться, что пациенты регулярно
опустошают мочевой пузырь во время терапии. Гематурия обычно
устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения
препаратом Эндоксан, однако
она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или
макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до
нормализации состояния. Применение циклофосфамида
также было связано с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз.
Гипонатриемия, связанная с повышением содержания
общей воды в организме, острой водной интоксикацией и с синдромом,
сходным с СНСАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического
гормона), была зарегистрирована в связи с применением циклофосфамида.
Имеются сообщения о летальных исходах.
Кардиотоксичность: применение у
пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и
миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и
тампонадой сердца, были зарегистрированы на фоне терапии
циклофосфамидом и приводили к тяжелой застойной сердечной
недостаточности, иногда с летальным исходом..
Гистопатологическое исследование в основном
продемонстрировало геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал
вторично по отношению к геморрагическому миокардиту и миокардиальному
некрозу.
Зарегистрирована острая кардиотоксичность
при применении циклофосфамида в однократной дозе менее 20 мг/кг.
После применения схем лечения, которые
включали циклофосфамид, были зарегистрированы суправентрикулярные
аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также
желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT,
связанное с желудочковыми тахиаритмиями) у пациентов с и без других
признаков кардиотоксичности.
Возможно повышение риска кардиотоксичности
циклофосфамида, например, после применения циклофосфамида в высоких
дозах у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предшествующей
лучевой терапией в области сердца и/или с предшествующей или
одновременной терапией другими кардиотоксическими средствами.
Особая осторожность необходима пациентам с
факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с уже
существующим заболеванием сердца.
Лёгочная токсичность.
Во время и после лечения циклофосфамидом были зарегистрированы
пневмонит и легочный фиброз. Также сообщалось о венооклюзионной
болезни легких и других формах легочной токсичности. Зарегистрирована
легочная токсичность, приводящая к дыхательной недостаточности. Хотя
частота случаев легочной токсичности, обусловленных применением
циклофосфамида, низкая, прогноз для пациентов с этим состоянием
неблагоприятный.
Позднее возникновение пневмонита (более 6
месяцев после начала лечения циклофосфамидом), вероятно, связано с
особенно высоким уровнем смертности. Пневмонит может развиваться даже
через несколько лет после лечения циклофосфамидом.
Острая легочная токсичность была
зарегистрирована после однократной дозы циклофосфамида.
Вторичные
злокачественные опухоли. Как
и при любой цитотоксической терапии, лечение циклофосфамидом
сопряжено с риском образования вторичных опухолей и предопухолевых
состояний, как отдаленного последствия. Существует повышенный риск
рака мочевого тракта и миелодиспластических состояний, в некоторых
случаях прогрессирующих до острой лейкемии. Другими злокачественными
новообразованиями, о которых сообщалось после применения
циклофосфамида или схем лечения, включающих циклофосфамид, были
лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. В некоторых случаях
вторичные злокачественные новообразования развивались через несколько
лет после отмены лечения циклофосфамидом. Также сообщалось о развитии
злокачественной опухоли после внутриутробного воздействия. Риск рака
мочевого пузыря может быть значительно уменьшен, если проводить
профилактику геморрагического цистита.
Веноокклюзионная
болезнь печени. У
пациентов, получающих циклофосфамид, сообщалось о веноокклюзионной
болезни печени (ВОБП).
Циторедуктивная терапия в рамках подготовки
к трансплантации костного мозга, состоящая из циклофосфамида в
сочетании с общим облучением тела, бусульфаном или другими
препаратами, как оказалось, является основным фактором риска
возникновения ВОБП. При циторедуктивной терапии клинический синдром
обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и
характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной
гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.
Также сообщалось, что у пациентов,
получающих длительную низкодозовую иммуносупрессивную терапию
циклофосфамидом, ВОБП, однако, развивается постепенно.
Как осложнение ВОБП, возможно развитие
гепаторенального синдрома и полиорганной недостаточности. Сообщалось
о летальном исходе ВОБП.
Факторы повышения риска развития ВОБП в
связи с высокодозовой циторедуктивной терапией включают:
— уже существующее нарушение функции
печени;
— предшествующая лучевая терапия в области
живота и
— низкие показатели эффективности.
Генная
токсичность. Циклофосфамид
проявляет генотоксичность и мутагенность в отношении и соматических и
половых мужских и женских клеток. Вследствие этого, женщинам следует
избегать беременности, а мужчинам – зачатия детей во время
терапии циклофосфамидом. Кроме того, мужчины должны избегать зачатия
в течение первых 6 месяцев после окончания терапии.
Данные, полученные в исследованиях на
животных, показывают, что воздействие на яйцеклетки в течение
фолликулярной фазы развития может привести к уменьшению степени
имплантации и вынашивания беременности и повышению риска
мальформаций. Этот эффект следует учитывать при вспомогательной
репродукции или планируемой беременности после отмены терапии
циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у
человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.
Сексуально активные женщины и мужчины
должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого
периода времени.
Воздействие на фертильность. Эндоксан
влияет на оогенез и сперматогенез. Циклофосфамид может вызывать
бесплодие у пациентов обоего пола. По-видимому, развитие бесплодия
зависит от дозы циклофосфамида, продолжительности лечения и состояния
половой функции во время терапии. Бесплодие, вызванное приемом
препарата Эндоксан, у некоторых пациентов может быть необратимым.
Пациенты женского пола. Преходящая
или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции
эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у
значительной части женщин, получающих лечение препаратом Эндоксан. В
частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.
Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением препаратом
Эндоксан. У девочек, получавших циклофосфамид во время
препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались, как
правило, нормально, и устанавливалась регулярная менструация.
Девочки, которые прошли курс лечения препаратом Эндоксан в течение
препубертатного периода, впоследствии наступала беременность.
Девочки, получавшие лечение циклофосфамидом, у которых была сохранена
функция яичников после завершения лечения, имели повышенный риск
развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций до 40
лет).
Пациенты мужского пола. Мужчинам,
которым предстоит лечение препаратом Эндоксан, рекомендуется принять
решение о консервации спермы. У мужчин, которые прошли лечение
препаратом Эндоксан, может развиться олигоспермия или азооспермия,
которая, как правило, связана с повышением секреции гонадотропина,
при этом секреция тестостерона находится на нормальном уровне. У
таких пациентов, как правило, потенция и либидо не нарушаются. У
мальчиков, получавших лечение циклофосфамидом в течение
препубертатного периода, развитие вторичных половых признаков может
происходить нормально, но возможна олигоспермия или азооспермия.
Возможна некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов
циклофосфамид-индуцированная азооспермия является обратимой, хотя и
может сохраняться в течение нескольких лет после окончания терапии.
Мужчины с временно возникшим бесплодием вследствие лечения
циклофосфамидом впоследствии восстанавливали способность к зачатию.
Анафилактические реакции, перекрестная
чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В
отношении препарата Эндоксан отмечались анафилактические реакции,
включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная
перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам.
Нарушение заживления ран. Эндоксан
способен нарушать заживление ран.
Алопеция Сообщалось,
что при увеличении дозы алопеция становилась более выраженной.
Алопеция может прогрессировать до полной потери волос. Волосы, как
ожидается, вырастают после лечения препаратом или даже при
продолжении лечения, но могут отличаться по текстуре и цвету.
Тошнота и рвота. Прием
препарата Эндоксан может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо
применять существующие руководства по применению противорвотных
препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием
алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную препаратом
Эндоксан.
Стоматиты. Прием
препарата Эндоксан может вызывать стоматит (воспаление слизистой
оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам
для предотвращения и снижения стоматита.
Околовенозная инъекция. Цитотоксическое
действия препарата Эндоксан происходит только после его активации,
которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск
повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок.
Если пациенту была случайно произведена околовенозная инъекция
препарата Эндоксан, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и
собрать иглой раствор препарата Эндоксан, находящийся не в вене. В
случае необходимости могут потребоваться другие меры.
Применение у пациентов с адреноэктомией.
Больным с надпочечниковой недостаточностью
может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной
терапии при стрессе из-за токсичности препарата Эндоксан или другого
цитотоксичного препарата.
У пациентов с нарушением функций печени или
почек доза препарата Эндоксан должна быть уменьшена.
Эндоксан при подготовке к пересадке
костного мозга необходимо применять исключительно в условиях
специализированных онкогематологических стационаров, в которых
имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного
мозга персонал и оборудование.
Пожилые пациенты, ослабленные пациенты.
Как и все антибластомные средства, как
правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного
возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые
прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой,
сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также
предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно
обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить
метаболизм глюкозы во время лечения препаратом
Эндоксан.
Пациенты с редкими наследственными
заболеваниями. Пациентам с редкой
наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией
глюкозы-галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы, непереносимостью
галактозы, дефицитом лактазы не следует принимать препарат Эндоксан.
Беременность и
лактация
Циклофосфамид проникает через плацентарный
барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его
применение беременными женщинами может повредить развитию плода.
Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности.
При наличии жизненно необходимых показаний
в первом триместре беременности необходима медицинская консультация
по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания
беременности.
После первого триместра беременности, если
лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии препаратом
Эндоксан может быть начато после информирования пациентки о
незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных
эффектов и потенциальной опасности для плода: применение
циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный
аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у
новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую
гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.
Сообщалось о пороках развития у детей,
родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в
течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о
рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших
лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.
Женщинам рекомендуется избегать
беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев
после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности
во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации
генетика.
Половозрелые пациенты должны использовать
контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после
завершения терапии циклофосфамидом
Особенности влияния лекарственного
средства на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами
Из-за возможных побочных эффектов,
например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том,
могут ли пациенты, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом
или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной
основе.
Передозировка
Симптомы:
Серьезные проявления передозировки
включают проявления дозозависимой токсичности, такие как
миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечную
недостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит.
Пациенты с передозировкой препарата должны быть тщательно обследованы
на развитие токсичности, особенно гематотоксичности.
Лечение:
Специфический антидот для циклофосфамида
неизвестен. Циклофосфамид и его метаболиты поддаются диализу. В этой
связи для лечения суицидальной или случайной передозировки или
интоксикации показан быстрый гемодиализ. При лечении передозировки
прием препарата Эндоксан следует прекратить, необходимо применять
соответствующие поддерживающие меры, такие как ультрасовременные
методы лечения сопутствующей инфекции, миелосупрессии или других
типов токсичности. Профилактика цистита месной может быть полезной
для предотвращения развития уротоксических эффектов при передозировке
циклофосфамидом. Месна должна быть введена сразу после явления
передозировки циклофосфамидом. Для профилактики геморрагического
цистита, месна может быть введена внутривенно в течение 24-48 часов.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые сахарной оболочкой, 50
мг. По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки
поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с
инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском
языках помещают в картонную коробку.
Условия хранения
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Хаупт Фарма Амарег ГмбХ,
Донаустауфер Штрассе 378, 93055 г.
Регенсбург, Германия
Haupt
Pharma
Amareg
GmbH,
Donaustaufer
Strasse
378, 93055 Regensburg,
Germany
Владелец регистрационного удостоверения
Бакстер Онкология ГмбХ, Германия
Кантштрассе 2, 33790 Халле/Вестфален,
Германия
Адрес организации на территории
Республики Казахстан принимающей претензии (предложения) от
потребителей по качеству лекарственных средств и ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства
Региональный представитель «Фармагейт
Лтд.» в Республике Казахстан
050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, дом 62,
оф. 11
тел/факс +7 (727) 397 31 51
моб. +7 (777) 273 33 84
| Эндоксан_каз.doc | 0.24 кб |
| Эндоксан_рус.docx | 0.07 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
активное вещество — циклофосфамида моногидрат (эквивалентно циклофосфамиду безводному) 200 мг, 500 мг или 1000 мг
Белый кристаллический порошок
Противоопухолевые препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные. Циклофосфамид
Код АТХ L01AA01
Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-ОН циклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращаются в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. Через гематоэнцефалический барьер проникает в ограниченной степени. Концентрация метаболитов достигает максимума в плазме через 2-3 часа после внутривенного введения, концентрация препарата быстро уменьшается в первые 24 ч (в крови определяется в течение 72 ч). Биодоступность — 90%. Объем распределения — 0.6 л/кг. Связь неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12-14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Циклофосфамид выводится из организма почками в основном в форме метаболитов — 60%, в неизмененном виде — 5-25% с мочой и с желчью. Период полувыведения составляет 7 часов для взрослых и 4 часа для детей.
Фармакодинамика
Антибластомное средство класса оксазафосфоринов, по химическому составу относится к азотистому иприту, оказывает также иммунодепрессивное действие. Является неактивной транспортной формой, распадающейся под действием фосфатаз с образованием активного компонента непосредственно в клетках опухоли, «атакует» нуклеофильные центры белковых молекул, нарушает синтез ДНК и РНК, включая образование поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибируя синтез белка, блокирует митотическое деление.
Эндоксан представляет собой химиотерапевтическое вещество, предназначенное для применения в сочетании с прочими антибластомными веществами в химиотерапевтическом лечении следующих типов рака:
— индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии
— хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после неэффективности стандартного лечения (хлорамбуцил/преднизон)
— Неходжкинская лимфома (также в качестве монотерапии в зависимости от гистологического типа и степени заболевания)
— индукция ремиссии при лимфосаркоме
— индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в сочетании с преднизоном)
— вспомогательная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативное лечение прогрессирующего рака молочной железы
— прогрессирующий рак яичников
— мелкоклеточный рак легкого
— саркома Юинга
— нейробластома
— рабдомиосаркома у детей
— остеогенная саркома
Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при:
— тяжелой гипопластической анемии в качестве монотерапии или в сочетании с антиагрегантным глобулином
— острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
— хронической миелоидной лейкемии в сочетании с общим облучением или бусульфаном
Примечания касательно нормализации физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга:
Показание для трансплантации костного мозга и, следовательно, для предшествующей терапевтического обусловливания с применением Эндоксана зависит от комплексной констелляции факторов и должно определяться на индивидуальной основе. Достаточные факторы включают в себя степень заболевания, прогноз (группа риска), характер и успех предыдущего лечения исходного заболевания, возраст пациентов и общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга.
В качестве иммуносупрессивного средства Эндоксан применяется при:
— «аутоиммунных заболеваниях» с опасным прогрессированием, таким как тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдром Вегенера. Лечение волчаночного нефрита и синдрома Вегенера с помощью Эндоксана должно проводиться только врачами, имеющими специальный опыт лечения таких заболеваний Эндоксаном
— для подавления реакции отторжения трансплантата.
Эндоксан применяется внутривенно в качестве болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенное применение предпочтительно выполнять в качестве инфузии. Вводить препарат в утреннее время.
Требуется индивидуальное дозирование.
Доза и продолжительность лечения, а также интервалы лечения основываются на соответствующем терапевтическом показании и режиме комбинированного лечения, зависят от общего состояния здоровья пациента и функций органов, а также лабораторных показателей (количество клеток крови, в частности).
Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе конкретного пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.
Для детей и взрослых применяются следующие рекомендации по дозированию:
Индукция ремиссионной и консолидационной терапии при острой лимфобластической лейкемии (ОЛЛ):
Эндоксан применяется у детей и взрослых в зависимости от групп риска с учетом различных комплексов полихимиотерапии. Типичная доза для индукции ремиссионной и консолидационной терапии у взрослых — 650 мг/м2 Эндоксана внутривенно (в/в) на площадь поверхности тела (ППТ), например в сочетании с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого комплексного исследования по ОЛЛ терапии у взрослых 1978-1983 гг.).
Хронический лимфоцитарный лейкоз:
600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 6-й день в сочетании с винкристином и преднизоном или
400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-5 дни также в сочетании с винкристином и преднизоном. Повторять каждые 3 недели.
Лимфосаркома:
650 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном («СОРР протокол»).
Неходжкинская лимфома:
Эндоксан может применяться при неходжскинской лимфоме (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и степени заболевания в качестве монотерапии или в сочетании с прочими антибластомными лекарственными препаратами. Следующее является стандартными терапиями для НХЛ низких и промежуточных/высоких степеней развития злокачественных опухолей:
НХЛ низкой степени развития злокачественной опухоли: 600-900 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели.
НХЛ промежуточной или высокой степени развития злокачественной опухоли: 750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP протокол»); повторять каждые 3-4 недели.
Плазмацитома:
1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с преднизоном; повторять каждые 3 недели.
Так называемый «VBMCP протокол», как указано ниже, представляет собой пример полихимиотерапии, которая доказала эффективность в лечении плазмоцитомы:
400 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.
Рак молочной железы:
Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными средствами при вспомогательном и паллиативном лечении рака молочной железы. Следующее является примером терапевтических протоколов, которые подтвердили свою эффективность:
«CMF протокол»: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана а в/в на 1-й и 8-й дни в сочетании с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
«CАF протокол»: 500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
Прогрессирующий рак яичников:
750 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с цисплатином; повторять каждые 3 недели.
500-600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.
Мелкоклеточный рак легкого:
Эндоксан применяется в сочетании с прочими антибластомными препаратами. Так называемый «CAV протокол», как указано ниже, является примером эффективной полихимиотерапии:
1000 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на 1-й день в сочетании с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.
Саркома Юинга
«VACA протокол» Межгруппового исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, которая доказала эффективность лечения саркомы Юинга:
500 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в один раз в неделю в сочетании с винкристином доксорубицином и актиномицином D.
Остеогенная саркома:
Эндоксан применяется для неоадъювантной (дооперационной) и вспомогательной (послеоперационной) терапии с учетом комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол Многоинституционального исследования остеогенной саркомы (МИИОС) является примером вспомогательной терапии: 600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в ежедневно на 2-й день на 2, 13, 26, 39 и 42 неделю терапии в сочетании с блеомецином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
Нейробластома:
В зависимости от степени заболевания и возраста пациента, Эндоксан применяется при различных химиотерапевтических протоколах. «OPEC протокол», как указано ниже, является примером комбинированного лечения прогрессирующей нейробластомы:
600 мг/м2 ППТ Эндоксана в/в на1-й день в сочетании с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.
Рабдомиосаркома у детей:
Эндоксан применяется при различных комплексных полихимиотерапевтических протоколах в зависимости от степени заболевания и гистологического типа. Типичная дозировка для пациентов с III степенью (послеоперационная макроскопическая резидуальная опухоль) и IV степенью (отдаленные метастазы) — 10 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела 3 дня подряд, повторять несколько раз в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC протокол» межгруппового исследования-II рабдомиосаркомы).
Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при острой миелоидной и острой лимфобластной лейкемии:
60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном.
Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с Эндоксаном требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.
Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при хронической миелоидной лейкемии:
60 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 2 дня подряд в сочетании с общим облучением или бусульфаном.
При хронической миелоидной лейкемии возможны обе схемы комбинации Эндоксана, приводящие к одинаковым терапевтическим результатам.
Нормализация физического состояния до аллогенной трансплантации костного мозга при тяжелой гипопластической анемии:
Следующие инструкции по дозированию применяются для нормализации физического состояния без общего облучения, которое обычно не проводится при тяжелой гипопластической анемии:
50 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд в качестве монотерапии или в сочетании с антитимоцитарным глобулином.
При наличии анемии Фанкони, ежедневную дозу необходимо снизить с 50 до 35 мг/кг Эндоксана в/в на массу тела ежедневно 4 дня подряд.
Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и синдрома Вегенера
Дозирование для внутривенного введения — первично 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана со сниженной активацией циклофосфамида. Это может изменить эффективность лечения Эндоксаном. Также это следует учитывать при выборе дозы и интерпретации реакции на выбранную дозу. При наличии печеночной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 25% для уровней сывороточного билирубина от 3.1 до 5 мг/100 мл.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью, в особенности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышенным уровням плазмы Эндоксана и метаболитов. Это может привести к повышенной токсичности и должно учитываться при определении дозировки у таких пациентов. При наличии почечной недостаточности обычно рекомендуется снизить дозу на 50% для скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту.
Эндоксан и его метаболиты поддаются диализу, хотя могут возникнуть различия в клиренсе в зависимости от используемой системы диализа. У пациентов, которым необходим диализ , необходимо соблюдать постоянный интервал времени между введением Эндоксана и проведением диализа.
Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии
| Количество лейкоцитов [µл] | Количество тромбоцитов [µл] | |
| >4000 | >100000 | 100% от предлагаемой дозы |
| 4000-2500 | 100000 до 50000 | 50% от предлагаемой дозы |
| <2500 | <50000 | Отсрочка до нормализации или отдельного решения |
Гериатрическая популяция
Пациентам пожилого возраста Эндоксан следует назначать с особой осторожностью в связи с более высокой в данной популяции частотой снижения печеночной, почечной, сердечной функции и прочих функций органов, а также сопутствующих заболеваний или прочей медикаментозной терапии у данной популяции. Необходим повышенный контроль токсичности. Может потребоваться регулировка доз.
Продолжительность инфузии должна также соответствовать объему и типу вводимой жидкости-носителя. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов.
Для парентерального введения путем прямой болюсной инъекции, Эндоксан следует восстановить с помощью 0.9% раствора хлорида натрия. Эндоксан, восстановленный в воде, является гипотоническим и не должен вводиться.
Для введения в качестве инфузии, следует восстановить Эндоксан с помощью стерилизованной воды или 0.9% раствора натрия хлорида. Добавить к рекомендуемому раствору для инфузии.
Перед применением, насколько позволяет раствор и контейнер, проверить медицинский препарат на наличие видимых твердых частиц и изменение цвета. Перед внутривенным введением, порошок необходимо полностью растворить.
Примечания по подготовке и обработке раствора
Подготовить 2% изотонический раствор. Добавить соответствующее количество 0.9% раствора натрия хлорида в сухое вещество (10 мл в Эндоксан 200 мг, 25 мл в Эндоксан 500 мг и 50 мл в Эндоксан 1 г).
Эндоксан легко растворяется во время энергичного встряхивания флакона после введения растворителя. Оставить раствор настаиваться в течение нескольких минут, при необходимости.
Для внутривенной короткой инфузии, добавить, например, раствор Рингера, 0.9% раствор натрия хлорида или раствора глюкозы в раствор Эндоксана для получения объема 500 мл.
Следующие побочные реакции на препарат приведены на основе данных постмаркетинговых исследований. Они представлены в виде таблицы по классификации системно-органных классов MedDRA и по частоте.
Частота побочных действий основана на следующих категориях:
| Очень часто: (≥1/10) |
Часто: (≥1/100 до <1/10) |
| Нечасто: (≥1/1000 до <1/100) |
Редко: (≥1/10000 до <1/1,000) |
| Очень редко: (<1/10000) |
|
| Неизвестно: Неизвестно (Частоту невозможно оценить на основе доступных данных) |
| Побочные реакции на препарат |
||
| Системно-органный класс | Побочный эффект |
Частота |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекции | Часто |
| Пневмония | Нечасто | |
| Сепсис | Нечасто | |
| Септический шок | Очень редко |
|
| Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования, включая кисты и полипы |
Вторичные опухоли |
Редко |
| Острый лейкоз | Редко | |
| Миелодиспластический синдром | Редко | |
| Рак мочевого пузыря | Редко | |
| Рак мочеточника | Редко | |
| Синдром лизиса опухоли | Очень редко |
|
| Лимфомы | Неизвестно | |
| Прогрессирование основной опухоли | Неизвестно | |
| Саркомы | ||
| Карцинома почек | Неизвестно | |
| Переходный рак почечной лоханки | Неизвестно | |
| Рак щитовидной железы | Неизвестно | |
| Канцерогенность для потомства | Неизвестно | |
| Заболевания крови и лимфатической системы | Миелосуппрессия | Очень часто |
| Лейкопения | Очень часто |
|
| Нейтропения | Очень часто |
|
| Тромбоцитопения | Очень часто |
|
| Агранулоцитоз | Очень часто |
|
| Анемия | Очень часто |
|
| Панцитопения | Очень часто |
|
| Снижение гемоглобина | Очень часто |
|
| Фебрильная нейтропения | Часто | |
| Нейтропеническая лихорадка | Часто | |
| ДВС синдром | Очень редко |
|
| Гемолитический уремический синдром | Очень редко |
|
| Гранулоцитопения | Неизвестно | |
| Лимфопения | Неизвестно | |
| Заболевания иммунной системы | Подавление иммунитета |
Очень часто |
| Реакция гиперчувствительности | Нечасто | |
| Анафилактический шок | Очень редко |
|
| Анафилактическая/Анафилактоидная реакция | Очень редко |
|
| Эндокринные нарушения | СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона) |
Очень редко |
| Водная интоксикация | Неизвестно | |
| Заболевания обмена веществ и питания | Анорексия | Часто |
| Обезвоживание | Редко | |
| Гипонатриемия | Очень редко |
|
| Задержка жидкостей | Очень редко |
|
| Изменение (увеличение или снижение) уровня сахара в крови |
Неизвестно | |
| Психиатрические расстройства | Спутанность сознания |
Очень редко |
| Нарушения нервной системы | Периферическая нейропатия |
Нечасто |
| Полинейропатия | Нечасто | |
| Невралгия | Нечасто | |
| Головокружение | Редко | |
| Судороги | Очень редко |
|
| Энцефалопатия | Очень редко |
|
| Парестезия | Очень редко |
|
| Изменения чувства вкуса | Очень редко |
|
| Нейротоксичность | Неизвестно | |
| Извращение вкусовых ощущений | Неизвестно | |
| Подавление вкусовых ощущений | Неизвестно | |
| Гепатоэнцефалопатия | Неизвестно | |
| Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии | Неизвестно | |
| Миелопатия | Неизвестно | |
| Снижение чувствительности | Неизвестно | |
| Тремор | Неизвестно | |
| Паросмия | Неизвестно | |
| Нарушение зрения | Размытое зрение |
Редко |
| Нарушение зрения | Очень редко |
|
| Конъюнктивит | Очень редко |
|
| Отек глаз | Очень редко |
|
| Увеличение слезоотделения | Неизвестно | |
| Нарушения органов слуха и равновесия | Глухота | Нечасто |
| Воспаление среднего уха | Неизвестно | |
| Заболевания сердца | Кардиомиопатия | Нечасто |
| Миокардит | Нечасто | |
| Сердечная недостаточность (в том числе со смертельным исходом) |
Нечасто | |
| Тахикардия | Нечасто | |
| Аритмия | Редко | |
| Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) |
Редко | |
| Суправентрикулярная аритмия | Редко | |
| Мерцательная аритмия | Очень редко |
|
| Остановка сердца | Очень редко |
|
| Инфаркт миокарда | Очень редко |
|
| Перикардит | Очень редко |
|
| Кардиогенный шок | Неизвестно | |
| Перикардит / тампонада сердца | Неизвестно | |
| Миокардиальное кровотечение | Неизвестно | |
| Сердечная недостаточность левых отделов | Неизвестно | |
| Брадикардия | Неизвестно | |
| Нарушения сердечного ритма | Неизвестно | |
| Удлинение интервала QT на ЭКГ | Неизвестно | |
| Снижение фракции выброса | Неизвестно | |
| Сосудистые нарушения | Ощущение тепла |
Нечасто |
| Низкое кровяное давление | Нечасто | |
| Тромбоэмболия | Очень редко |
|
| Гипертония | Очень редко |
|
| Гипотония | Очень редко |
|
| Легочная эмболия | Неизвестно | |
| Тромбофлебит | Неизвестно | |
| Васкулит | Неизвестно | |
| Ишемия периферийных сосудов | Неизвестно | |
| Нарушения дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Пневмонит | Редко |
| Острый респираторный синдром | Неизвестно | |
| Хронический интерстициальный легочный фиброз | Неизвестно | |
| Отек легких | Неизвестно | |
| Легочная гипертония | Неизвестно | |
| Бронхоспазм | Неизвестно | |
| Одышка | Неизвестно | |
| Гипоксия | Неизвестно | |
| Кашель | Неизвестно | |
| Неустановленные нарушения функции легких | Неизвестно | |
| Заложенность носа | Неизвестно | |
| Неприятные ощущения в носу | Неизвестно | |
| Боль в носоглотке | Неизвестно | |
| Ринорея | Неизвестно | |
| Чихание | Неизвестно | |
| Окклюзионное поражение лёгочных вен | Неизвестно | |
| Облитерирующий бронхиолит | Неизвестно | |
| Пневмония | Неизвестно | |
| Аллергический альвеолит | Неизвестно | |
| Плевральной выпот | Неизвестно | |
| Нарушения ЖКТ | Стоматит | Часто |
| Диарея | Часто | |
| Рвота | Часто | |
| Запор | Часто | |
| Тошнота | Часто | |
| Геморрагический энтероколит | Очень редко |
|
| Острый панкреатит | Очень редко |
|
| Асцит | Очень редко |
|
| Изъязвление слизистой | Очень редко |
|
| Желудочно-кишечные кровотечения | Очень редко |
|
| Боль в животе | Неизвестно | |
| Околоушной железы воспаление | Неизвестно | |
| Колит | Неизвестно | |
| Энтерит | Неизвестно | |
| Аппендицит | Неизвестно | |
| Болезни печени и желчевыводящих путей | Печеночная недостаточность |
Часто |
| Первичный тромбоз печеночных вен | Редко | |
| Увеличение билирубина в крови | Редко | |
| Увеличение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы) |
Редко | |
| Активация вирусного гепатита | Очень редко |
|
| Гепатомегалия | Очень редко |
|
| Желтуха | Неизвестно | |
| Гепатит | Неизвестно | |
| Холестатический гепатит | Неизвестно | |
| Цитолитический гепатит | Неизвестно | |
| Холестаз | Неизвестно | |
| Печеночная энцефалопатия | Неизвестно | |
| Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью | Неизвестно | |
| Болезни кожи и кожных покровов | Алопеция | Очень часто |
| Экзантема | Редко | |
| Дерматит | Редко | |
| Изменение цвета ладоней, ногтей и ступней ног | Редко | |
| Синдром Стивенса-Джонсона | Очень редко |
|
| Токсический эпидермальный некролиз | Очень редко |
|
| Эритема | Очень редко |
|
| Радиационное поражение кожи | Неизвестно | |
| Радиационный ожог | Неизвестно | |
| Зуд (в том числе воспалительный зуд) | Неизвестно | |
| Покраснение кожи | Неизвестно | |
| Токсичная сыпь | Неизвестно | |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Неизвестно | |
| Крапивница | Неизвестно | |
| Образование пузырей | Неизвестно | |
| Покраснение кожи | Неизвестно | |
| Отек лица | Неизвестно | |
| Гипергидроз | Неизвестно | |
| Нарушения костной, скелетной и соединительных тканей | Рабдомиолиз | Неизвестно |
| Склеродерма | Неизвестно | |
| Мышечные судороги | Неизвестно | |
| Миалгия | Неизвестно | |
| Артралгия | Неизвестно | |
| Нарушения мочевыделительной системы и почек | Цистит | Очень часто |
| Микрогематурия | Очень часто |
|
| Геморрагический цистит (в том числе со смертельным исходом) |
Часто | |
| Макрогематурия | Часто | |
| Субуротелиальное кровотечение | Часто | |
| Отек стенки мочевого пузыря | Очень редко |
|
| Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря |
Очень редко |
|
| Почечная недостаточность | Очень редко |
|
| Увеличение креатинина в крови | Очень редко |
|
| Тубулярный некроз | Очень редко |
|
| Тубулярное расстройство | Неизвестно | |
| Токсическая нефропатия | Неизвестно | |
| Геморрагический уретрит | Неизвестно | |
| Язвенный цистит | Неизвестно | |
| Контрактура мочевого пузыря | Неизвестно | |
| Нефрогенный несахарный диабет | Неизвестно | |
| Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря | Неизвестно | |
| Увеличение мочевины в крови | Неизвестно | |
| Беременность, послеродовые и перинатальные состояния |
Преждевременные роды |
Неизвестно |
| Болезни половых органов и молочной железы | Нарушение сперматогенеза |
Часто |
| Нарушение овуляции | Нечасто | |
| Аменорея | Редко | |
| Азооспермия | Редко | |
| Олигоспермия | Редко | |
| Бесплодие | Неизвестно | |
| Угасание функции яичников | Неизвестно | |
| Дискомфорт при овуляции | Неизвестно | |
| Олигоменорея | Неизвестно | |
| Атрофия яичников | Неизвестно | |
| Снижение уровня эстрогена в крови | Неизвестно | |
| Повышение тестостерона в крови | Неизвестно | |
| Врождённые, семейные и наследственные нарушения | Внутриутробная гибель плода |
Неизвестно |
| Эмбриональные пороки развития | Неизвестно | |
| Отставание в росте плода | Неизвестно | |
| Токсичность для плода (включая миелосуппрессию и гастроэнтерит) |
Неизвестно | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Лихорадка | Очень часто |
| Озноб | Часто | |
| Астения | Часто | |
| Усталость | Часто | |
| Дискомфорт | Часто | |
| Воспаление слизистой | Часто | |
| Боль в груди | Редко | |
| Головная боль | Очень редко |
|
| Боль | Очень редко |
|
| Полиорганная недостаточность | Очень редко |
|
| Флебит | Очень редко |
|
| Реакции в месте инъекции / инфузии (тромбоз, некроз, воспаление, боль, отек, покраснение кожи) |
Неизвестно | |
| Отек | Неизвестно | |
| Гриппоподобные заболевания | Неизвестно | |
| Общая физическая нестабильность | Неизвестно | |
| Нарушение заживления ран | Неизвестно | |
| Обследования | Гиперурикемия из-за синдрома распада опухоли |
Очень редко |
| Повышенный уровень лактатдегидрогеназы крови | Неизвестно | |
| Повышенный C-реактивный белок | Неизвестно |
— повышенная чувствительность к циклофосфамиду, его метаболитам или любым вспомогательным веществам препарата
— тяжелая недостаточность функции костного мозга (миелосупрессия, в частности, у пациентов, предварительно получавших лечение антибластомными средствами и/или лучевой терапией)
— цистит
— обструкция мочевых путей
— флоридные инфекции
Общие противопоказания для проведения аллогенной
трансплантации костного мозга, такие как верхний возрастной предел — 50-60 лет,
заражение костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей и
отсутствие идентичности НХЛ с предполагаемым донором при хронической миелоидной
лейкемии, должны тщательно уточняться перед началом терапевтического
обусловливания с применением Эндоксана.
Планируемое одновременное или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или серьезность токсичных побочных эффектов (посредством влияния на фармакодинамику или фармакокинетику) требует внимательного индивидуального подбора препаратов по ожидаемым рискам и положительным воздействиям. Больные, получающие такое комбинированное лечение, должны находиться под особо тщательным наблюдением, чтобы своевременно обнаруживать побочные эффекты и проводить лечение. Больных, получающих лечение Эндоксаном и препаратами, снижающими его активность, необходимо наблюдать на предмет возможного снижения эффективности терапии и необходимости корректировки дозы. В общем, необходимо осуществлять наблюдение за больными на предмет увеличения или уменьшения эффективности терапии, увеличения частоты и серьезности побочных реакций взаимодействующего вещества. Может потребоваться корректировка дозы.
Взаимодействие с отрицательными последствиями на фармакокинетические свойства Эндоксана и его метаболитов
. Снижение активации Эндоксана может снизить эффективность терапии Эндоксаном. Препараты, снижающие активацию Эндоксана и, следовательно, эффективность терапии Эндоксаном: апрепитант, бупропион, бусульфан (есть сообщения, что кроме снижения активации Эндоксана у больных, получающих высокодозную терапию Эндоксаном менее чем через 24 часа после приема бусульфана в высокой дозировке, снижен клиренс Эндоксана и повышен период его полураспада), хлорамфеникол, ципрофлоксацин (есть сообщения, что кроме снижения активации циклофосфамида (применялся для подготовки к пересадке костного мозга) происходили вспышки сопутствующих заболеваний при применении ципрофлоксацина до лечения Эндоксаном), флуконазол, итраконазол, прасугрель, сульфонамид, тиотепа (сообщается о значительном снижении биоактивации Эндоксана тиотепой при высокодозовой концентрации химиотерапии и введении тиотепы за один час до введения Эндоксана).
В сочетании со следующими препаратами, могут наблюдаться повышенные концентрации цитотоксичных метаболитов, что приводит к повышению частоты и серьезности побочных эффектов:
аллопуринол, хлорагидрат, циметидин, дисульфирам, глицеральдегид, индукторы микросомальных энзимов печени человека (например, энзимы цитохрома P450) могут увеличить концентрацию цитотоксичных метаболитов: необходимо оценить способности усиления активности микросомальных энзимов печени человека в случае с предыдущем или одновременном лечении препаратами, которые, как известно, индуцируют повышенную активность таких энзимов, например, рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, трава зверобоя и кортикостероиды, ингибиторы протеазы: сочетанное применение ингибиторов протеазы может увеличить концентрацию метаболитов циклофосфамида. Было показано, что применение химиотерапии на основе ингибиторов протеазы ассоциируется с повышенным риском инфекционных заболеваний и нейтропении у больных, получающих Эндоксан, доксорубицин и этопозид, в сравнении с больными, получающими терапию на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
Ондансетрон
. Имеются сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и Эндоксаном в высоких дозах, что приводит к снижению средней концентрации Эндоксана в моче.
Взаимодействие фармакодинамики и взаимодействия неизвестной природы, отрицательно влияющие на применение Эндоксана
. Совместное или последовательное применение Эндоксана и других веществ с таким же действием может вызвать комбинированную (повышенную) токсичность.
— Повышение токсичности для крови и (или) подавление иммунитета может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению, натализумаб, паклитаксел (есть сообщения об увеличении печеночной токсичности при применении Эндоксана после инфузионного введения паклитаксела), тиазидные диуретики, зидовудин.
— Повышение кардиотоксичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: антрациклинами, цитарабином, пентостатином, при лучевой терапии в области сердца, трастузумабом.
— Повышение легочной токсичности может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амиодароном, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) — имеются данные по увеличению риска легочной токсичности у больных, получающих цитотоксичную химиотерапию циклофосфамидом и Г-КСФ или ГМ-КСФ.
— Повышение токсичности для почек может возникнуть при одновременном применении Эндоксана, например, со следующими препаратами: амфотерицином B, индометацином: острое отравление водой было отмечено при сочетанном лечении индометацином.
Увеличение токсичности для других органов при совместном применении с азатиоприном: увеличение риска гепатотоксичности (некроз печени), бусульфаном: увеличение частоты первичного тромбоза печеночных вен и воспалений слизистой оболочки полости рта, ингибиторами протеазы: увеличение частоты воспалений слизистой оболочки полости рта, аллопуринолом и гидрохлоротиазидом: увеличение миелосуппрессивного эффекта.
У некоторых больных алкоголь может также усилить тошноту и рвоту, вызванных Эндоксаном.
У больных с синдромом Вегенера при добавлении этанерцепта к стандартному лечению Эндоксаном отмечалось увеличение частоты внекожных твердых опухолей.
У одного больного, получавшего Эндоксан и метронидазол, была отмечена острая энцефалопатия. Причинно-следственные связи неясны.
Одновременное применение тамоксифена и Эндоксана может увеличить риск осложнений в виде тромбоэмболии.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и (или) действие других препаратов
:
— бупропион: Метаболизм Эндоксана посредством CYP2B6 может ингибировать метаболизм бупропиона. Активация бупропиона может снизиться, что снизит эффективность лечения,
— кумарин — у больных, получающих варфарин и Эндоксан, отмечались как увеличение (увеличение риска кровотечений) и снижение (снижение антикоагуляции) эффективности варфарина, циклоспорины — у больных, получающих комбинацию из Эндоксана и циклоспорина, концентрация циклоспорина в сыворотке была ниже его концентрации у больных, принимающих только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению риска атаки трансплант-против-хозяина.
— деполяризующие мышечные релаксанты — Эндоксан вызывает выраженное и длительное ингибирование действия холинэстеразы, что может продлить блокировку передачи между нейронами и мышцами, создаваемую сукцинилхолином. При одновременном применении деполяризующих мышечных релаксантов (например, сукцинилхолина) может возникнуть длительная остановка дыхания. Если больной получал Эндоксан за 10 дней до плановой общей анестезии, необходимо предупредить анестезиолога.
— дигоксин, бета-ацетилдигоксин — цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником дигоксина и бета-ацетилдигоксина в таблетках, что приводит к снижению лечебного эффекта дигоксина и бета-ацетилдигоксина.
— вакцины, можно ожидать, что иммуноподавляющее воздействие циклофосфамидов снизит ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к возникновению инфекции, связанной с вакциной.
— сульфомочевина, сахароснижающее действие сульфомочевины на сахар крови может быть увеличено при одновременном применении.
— верапамил, цитотоксичная терапия нарушает абсорбцию кишечником верапрамила, принимаемого перорально, что может снизить лечебный эффект верапрамила.
Факторы риска токсичности Эндоксана и их отдаленные последствия, описанные здесь и в других разделах, могут представлять собой противопоказания, если Эндоксан не применяется для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска по сравнению с ожидаемым преимуществом.
Применение Эндоксана возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования, в т.ч. в определенное время суток (особенно при комбинированной терапии) и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена.
При использовании в сочетании с прочими цитотоксическими препаратами со схожими уровнями токсичности, может потребоваться снижение дозы или продление перерывов в применении препаратов.
Применение веществ, стимулирующих кроветворение (факторы, стимулирующие колониеобразование и вещества, стимулирующие образование эритроцитов), может рассматриваться в качестве снижения риска осложнений, направленных на подавление функции костного мозга и/или облегчение применения требуемых доз.
Необходимо до начала проведения терапии исключить и/или скорректировать любую обтурацию мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции, а также электролитный дисбаланс.
Во время или незамедлительно после применения Эндоксана, пациентам следует пройти инфузию с достаточным количеством жидкости для индуцирования диуреза и таким образом снижения риска токсичности мочевых путей. Таким образом, данный препарат следует принимать утром.
Пациенты не должны употреблять грейпфруты или пить грейпфрутовый сок во время лечения, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.
Необходимо регулярно проверять и контролировать количество клеток крови и мочевой осадок во время лечения Эндоксаном.
Важно убедиться, что противорвотные средства принимаются своевременно, и соблюдается гигиена полости рта.
Для снижения риска побочных реакций, которые появляются во время применения препарата (например, отек лица, головная боль, заложенность носа, жжение кожи головы), Эндоксан следует вводить очень медленно.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции. Лечение Эндоксаном может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунной реакции. Миелосупрессия, вызванная Эндоксаном, может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (связанную с более высоким риском кровотечения) и анемию. Острая иммуносупрессия приводит к серьезным, иногда смертельным инфекциям. Также отмечались сепсис и септический шок. Инфекции, отмеченные с применением Эндоксана, включают в себя пневмонию, а также прочие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции. Скрытые инфекции могут возобновляться. Возобновление было отмечено в отношении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, которые должны лечиться соответственно. Противомикробная профилактика может назначаться в некоторых случаях нейтропении по усмотрению лечащего врача. В случае нейтропенической лихорадки, назначаются антибиотики и/или противогрибковые препараты. В основном количество периферических клеток крови и тромбоцитов может снижаться намного быстрее, а время на восстановление может увеличиваться вместе с увеличивающимися дозами Эндоксана. Низшие уровни снижения лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов обычно достигаются на 1 и 2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, а концентрации периферических клеток крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дней. Острую миелосупрессию следует ожидать, в частности, у пациентов, прошедших предварительное лечение и/или получающих сопутствующую химиотерапию и/или лучевую терапию. Тщательный гематологический контроль требуется для всех пациентов во время лечения:
— необходимо получить лейкоцитарные формулы до введения каждой дозы и систематически во время лечения (в интервалах от 5 до 7 дней после начала лечения и каждые 2 дня в случае, если количества опустятся ниже 3000 клеток/мл (клетки/мм3)). Для длительного лечения, контроль через каждые приблизительно 14 дней будет достаточен.
— необходимо получить количество тромбоцитов и значение гемоглобина до введения каждой дозы и с соответствующими интервалами после дозирования.
Мочевые пути и почечная токсичность. Геморрагический цистит, пиелит, уретрит и гематурия отмечались во время терапии Эндоксаном. Может развиться некроз/образование язв мочевого пузыря, фиброз/контрактурные и второстепенные злокачественные новообразования. Токсичность мочи может потребовать прерывание лечения. Может потребоваться цистэктомия из-за фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования. Отмечались случаи токсичности мочи со смертельными исходами. Токсичность мочи может возникнуть при краткосрочном и долгосрочном применении Эндоксана. Отмечался геморрагический цистит после одноразовых доз Эндоксана. Прошедшее или сопутствующее излучение, либо лечение бусульфаном может увеличить риск геморрагического цистита, вызванного Эндоксаном. Цистит является, главным образом, асептическим. Может последовать вторичная бактериальная колонизация. Перед началом лечения необходимо исключить или скорректировать любую обструкцию мочевых путей. Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и прочих признаков уро/нефротоксичности. Правильное лечение с применением лекарственного препарата месна и/или резкой гидрации для ускорения диуреза может заметно снизить частоту и тяжесть реакций токсичности мочевого пузыря. Важно убедиться, что пациенты опорожняют мочевой пузырь через равные промежутки времени. Гематурия обычно устраняется в течение нескольких дней после прекращения лечения Эндоксаном, однако она может сохраниться. В случае развития цистита с микро- или макрогематурией во время лечения, необходимо прекратить лечение до нормализации состояния. Эндоксан также был связан с нефротоксичностью, включая тубулярный некроз. Гипонатриемия, связанная с повышенным общим количеством воды в организме, острой водной интоксикацией, а также симптоматической схожестью СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), отмечалась совместно с применением Эндоксана. Отмечались смертельные исходы.
Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеванием сердца. Миокардит и миоперикардит, которые могут сопровождаться перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, отмечались при лечении с применением Эндоксана и приводили к тяжелой, иногда смертельной ишемической болезни сердца. Патологогистологическое исследование первоначально показало геморрагический миокардит. Гемоперикард образовался вторым до геморрагического миокардита и некроза миокарда. Острая кардиотоксичность отмечалась при разовой дозе менее 20 мг/кг Эндоксана. Следующее воздействие на режимы лечения, включающие Эндоксан, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (включая тяжелую QT пролонгацию, связанную с желудочковой тахиаритмией), отмечались у пациентов с и без прочих признаков кардиотоксичности. Риск кардиотоксичности Эндоксана может повышаться, к примеру, высокими дозами Эндоксана у пациентов пожилого возраста и у пациентов с предварительной лучевой терапией кардиальной области и/или с предварительным или сопутствующим лечением прочими кардиотоксичными веществами. Особая осторожность необходима пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с доклинической стадией болезни сердца.
Лёгочная токсичность. Пневмонит и легочный фиброз отмечались во время и после лечения Эндоксаном. Также отмечался первичный тромбоз легочных вен и прочие формы легочной токсичности. Отмечалась легочная токсичность, приводящая к нарушению дыхания. Хотя случаи легочной токсичности, связанной с Эндоксаном, редки, прогноз у таких больных неблагоприятен. Позднее начало пневмонии (более полугода с момента начала терапии), очевидно, связано с особенно высокой смертностью. Пневмония может начаться даже годы спустя лечения Эндоксаном. Имеются сообщения об острой легочной токсичности после одной дозы Эндоксана.
Вторичные злокачественные опухоли. Как и с другими цитотоксинами, в отдаленный период после терапии Эндоксаном есть риск развития вторичных опухолей и их предшественников. Существует повышенный риск развития рака мочевого тракта и миелодисплазий, которые в некоторых случаях развиваются до острой лейкемии. Также после использования Эндоксана или комплексной терапии, включающей Эндоксан, отмечались случаи следующих опухолей: лимфомы, рак щитовидной железы, саркомы. В некоторых случаях вторичные опухоли развиваются несколько лет спустя прекращения терапии Эндоксаном. Также отмечались случаи развития опухолей у плода при введении препарата матери. Риск развития рака мочевого пузыря может быть значительно снижен посредством профилактики геморрагического цистита.
Первичный тромбоз печеночных вен. У больных, получающих Эндоксан, отмечались случаи первичного тромбоза печеночных вен (болезнь Киари). Циторедуктивная терапия при подготовке к трансплантации костного мозга, состоящая из Эндоксана в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является основным фактором риска развития болезни Киари. После циторедуктивной терапии клинические симптомы развиваются обычно в течение 1-2 недель после пересадки и, как правило, включают в себя: внезапный набор массы тела, болезненную гепатомегалию, асцит и желтуху или гипербилирубинемию. В то же время, такое состояние медленно развивается и у больных, получающих длительную низкодозовую иммуноподавлющую терапию Эндоксаном. В число осложнений болезни Киари входят гепатонефрит и полиорганная недостаточность. Имеются сообщения о болезни Киари, вызванной приемом Эндоксана, со смертельным исходом. К факторам, связанным с повышенным риском развития болезни Киари в связи с высокодозовой терапией Эндоксаном, относятся:
— уже существующие нарушения функции печени;
— предыдущее лечение радиацией органов брюшной полости и
— низкая эффективность.
Генная токсичность. Эндоксан обладает мутагенными свойствами для соматических и половых клеток, как у мужчин, так и у женщин. Таким образом, женщины не должны беременеть, а мужчины не должны зачинать ребенка в течение всего лечения Эндоксаном. Кроме того, мужчины ни при каких обстоятельствах не должны зачинать ребенка в течение первых шести месяцев после окончания терапии Эндоксаном. Данные исследований на животных показали, что воздействие Эндоксана да на ооциты во время развития фолликулов может привести к понижению процента успешных имплантаций эмбрионов и жизнеспособных эмбрионов и к увеличению риска развития отклонений у плода. Этот риск необходимо принимать во внимание при планировании беременности и искусственного оплодотворения после окончания лечения Эндоксаном. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может быть более 12 месяцев. Мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны в это время использовать эффективный метод контрацепции.
Воздействие на фертильность. Эндоксан влияет на оогенез и сперматогенез. Он может вызывать стерильность у обоих полов. Развитие стерильности, очевидно, зависит от дозы Эндоксана, продолжительности лечения и состояния функции гонад на момент начала лечения. Стерильность, вызванная приемом Эндоксана, у некоторых больных может быть необратимой.
Больные женского пола. Преходящая или постоянная аменорея, которая связана с уменьшением секреции эстрогена и увеличением секреции гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих лечение Эндоксаном. В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной. Также отмечались случаи олигоменореи, связанной с лечением Эндоксаном. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, а также месячные проходят нормально. Девочки, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, в последующем нормально беременели. У девочек, которые прошли курс лечения Эндоксаном и которые сохранили функции яичников после лечения, риск развития преждевременной менопаузы (прекращение месячных до 40-летнего возраста) повышен.
Больные мужского пола. Мужчинам, которым предстоит лечение Эндоксаном м, рекомендуется законсервировать сперму до начала терапии. У мужчин, которые прошли лечение Эндоксаном, может развиться олигоспермия или азооспермия, которая, как правило, связана с увеличением выработки гонадотропина и нормальным уровнем тестостерона. У таких больных потенция и либидо не нарушаются. У мальчиков, которые прошли курс лечения Эндоксаном во время препубертата, вторичные половые признаки развиваются нормально, но может развиться олигоспермия или азооспермия. Может произойти атрофия гонад различной степени выраженности. Азооспермия, вызванная приемом Эндоксана, обратима у некоторых больных, хотя она может обратиться лишь спустя несколько лет после окончания терапии. Мужчины, у которых Эндоксан вызвал временную стерильность, в последующем могли иметь детей.
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам. В отношении Эндоксана отмечались анафилактические реакции, включая реакции со смертельным исходом. Также отмечалась возможная перекрестная чувствительность к другим алкилирующим препаратам.
Нарушение заживления ран. Эндоксан может влиять на заживление ран.
Выпадение волос. Отмечалось выпадение волос, которое может усилиться при увеличении дозы. Выпадение волос может перерасти в облысение. Можно ожидать, что волосы отрастут снова после завершения лечения препаратом или даже в процессе лечения, но могут быть другими по цвету или по текстуре.
Тошнота и рвота. Прием Эндоксана может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо применять существующие руководства по применению противорвотных препаратов для предотвращения и снижения тошноты и рвоты. Прием алкоголя может увеличить тошноту и рвоту, вызванную Эндоксаном.
Стоматиты. Прием Эндоксана может вызывать стоматит (воспаление слизистой оболочки рта). Необходимо применять существующие руководства по мерам для предотвращения и снижения стоматита.
Околовенозная инъекция. Цитотоксическое действия Эндоксана происходит только после его активации, которая, в основном происходит в печени. Таким образом, риск повреждения тканей вследствие случайной околовенозной инъекции низок. Если больному была случайно произведена околовенозная инъекция Эндоксана, инъекцию необходимо немедленно прекратить, и собрать иглой раствор Эндоксана, находящийся не в вене. В случае необходимости могут потребоваться другие меры.
Применение у больных с адреноэктомией. Больным с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы кортикоидно-заместительной терапии при стрессе из-за токсичности Эндоксана или другого цитотоксичного препарата.
У больных с нарушением функций печени или почек доза Эндоксана должна быть уменьшена.
Эндоксан при подготовке к пересадке костного мозга необходимо применять исключительно в условиях специализированных онкогематологических стационаров, в которых имеется необходимый для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга персонал и оборудование.
Пожилые пациенты, ослабленные пациенты. Как и все антибластомные средства, как правило, Эндоксан следует осторожно применять пациентам преклонного возраста и пациентам с ослабленным состоянием здоровья, которые прошли лучевую терапию. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени и почек, а также предсуществующим заболеванием сердца также должны быть тщательно обследованы. При диабетических признаках, следует тщательно проверить метаболизм глюкозы во время лечения Эндоксаном.
Необходимо проявлять осторожность во время лечения пациентов с острой порфирией из-за порфиринового влияния Эндоксана.
Лечение Эндоксаном может повредить генетический материал у женщин. Таким образом, препарат не должен применяться во время беременности.
Если лечение показано в течение первого триместра беременности для сохранения жизни больной, обязательна медицинская консультация по потенциальной опасности для плода и прерыванию беременности.
После первого триместра беременности, в случае если лечение является неотложным и его нельзя перенести, а больная не хочет прерывать беременность, химиотерапия должна быть проведена после информирования больной о небольшом риске возникновения уродства у ребенка.
Женщины не должны беременеть во время лечения Эндоксаном и в течение 6 месяцев после его завершения. Если больная беременеет во время лечения, необходимо получить консультацию у генетика.
Поскольку Эндоксан проникает в грудное молоко, кормление грудью во время химиотерапии запрещено.
Половозрелые мужчины и женщины, ведущие половую жизнь, должны во время лечения и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после его окончания использовать эффективный метод контрацепции.
Из-за возможных побочных эффектов, например, тошноты, рвоты и ослабления кровообращения, решение о том, могут ли больные, принимающие Эндоксан, управлять автотранспортом или другими механизмами, принимает лечащий врач на индивидуальной основе.
Симптомы: серьезные последствия передозировки включают в себя проявления токсичности, зависимой от дозы, таких как миелосупрессия, токсичность мочи, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), первичный тромбоз печёночных вен и стоматит. Необходимо тщательно контролировать пациентов с передозировкой на наличие у них развития токсичностей, в частности гематоксичности.
Лечение: передозировка контролируется с помощью прерывания применения Эндоксана и поддерживающих мер, включая соответствующее, современное лечение любых смешанных инфекций, миелосупрессии или прочих токсичностей. Профилактика цистита с помощью препарата местно может помочь в предотвращении или ограничении воздействий токсичности мочи от передозировки циклофосфамидом. Местно принимается сразу же после передозировки Эндоксаном. Для предотвращения геморрагического цистита, местно в/в можно применять в течение 24-28 часов. Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен.
По 200 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 20 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск синего цвета.
По 500 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 50 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск красного цвета.
По 1000 мг препарата помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 75 мл, укупоренные резиновыми пробками серого цвета и комбинированными колпачками алюминиевыми, в верхней части которых имеется пластиковый диск серого цвета.
1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
При температуре не выше 25°С. Не замораживать!
Восстановленный раствор хранить при температуре не выше 8°С в течение 24 часов.
Хранить в недоступном для детей месте!
3 года
Не применять по истечении срока годности.
По рецепту
Производитель
Бакстер Онкология ГмбХ, Германия
Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия
Владелец регистрационного удостоверения
Бакстер Онкология ГмбХ, Германия
Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия
Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
Филиал «Бакстер Си Ай Эс Би.Ви.» в Республике Казахстан
050012, г. Алматы,
пр-т. Аль-Фараби,
комплекс «Нурлы-Тау», 7,
блок 4А, офис 68
Тел: 8 727 3110603,
Факс: 8 27 3110646